P R O G R E S O S D E

Obstetricia y

Revista Oficial de la Sociedad Espaola

de Ginecologa y Obstetricia
Ginecologa
Revista Oficial de la Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia
Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266
Revisin de Conjunto

Diagnstico molecular del cncer de endometrio

Molecular diagnosis of endometrial cancer
Jordi Ponce Sebasti1, Iaki Lete2, Raquel Sanz3 y Mara Dolores Diestro Tejeda4
1
Servicio de Ginecologa. Hospital Universitario de Bellvitge. IDIBELL. Universidad de Barcelona. Barcelona. 2Servicio de Ginecologa. Hospital
Universitario Araba. Bioaraba. Universidad del Pas Vasco. Vitoria-Gasteiz. 3Servicio de Ginecologa. Fundacin Jimnez Daz. Madrid. 4 Servicio de
Ginecologa. Hospital de La Paz. Madrid

Resumen
Mediante caracterizacin molecular se han identificado una combinacin de biomarcadores fuertemente rela-
cionados con la presencia de cncer de endometrio. Concretamente, se ha desarrollado un test de diagnstico
molecular asociado a un algoritmo matemtico que, con el anlisis de una simple muestra de aspirado endome-
trial, permite mejorar el diagnstico precoz del cncer de endometrio. Este test, llamado GynEC-DX, se basa
en la interpretacin de cambios moleculares que preceden las alteraciones morfolgicas asociadas al cncer de
endometrio.
La aplicabilidad del test GynEC-DX, rpido y fiable, mejora por s mismo la precisin diagnstica de las pruebas
Palabras clave: convencionales de biopsia por aspirado o dirigida por histeroscopia, minimizando la posibilidad de resultados no
Cncer concluyentes, y aporta una informacin de alto valor en determinados perfiles clnicos, que refuerza la confianza
endometrial. en la toma de decisin teraputica y en el proceso de despistaje del cncer de endometrio. Consecuentemente, se
Tcnicas de reduce el tiempo y el coste medio del diagnstico de cncer, especialmente en 5 perfiles especficos de pacientes
diagnstico caractersticos: hemorragia uterina anormal de repeticin, ecografa con lnea endometrial irregular sin dictamen
molecular. claro histolgico, diagnstico de plipo endometrial, hiperplasia endometrial sin atipias y Sndrome de Lynch.
Diagnstico
precoz del En el presente trabajo se describe el momento de aplicacin del diagnstico molecular, adaptado al algoritmo
cncer. diagnstico de la SEGO, para cada uno de los citados perfiles de alto riesgo, as como las ventajas clnicas deri-
Biomarcadores. vadas.

Abstract
Through molecular characterization, a combination of biomarkers strongly related to the presence of endometrial
cancer has been identified. Specifically, a molecular diagnostic test associated with a mathematical algorithm
has been developed which, with the analysis of a simple sample of endometrial aspirate, allows improving the
early diagnosis of endometrial cancer. This test, called GynEC-DX, is based on the interpretation of molecular
changes that precede the morphological alterations associated with endometrial cancer.
The applicability of this test, called GynEC-DX, fast and reliable, improves by itself the diagnostic accuracy of
conventional aspiration or hysteroscopy-guided biopsy tests, minimizing the possibility of inconclusive results,
Key words:
and provides high value information in certain clinical profiles, which reinforces confidence in therapeutic deci-
sion-making and in the endometrial cancer screening process. The combination of GynEC-DX with histological
Endometrial analysis on endometrial aspirate increases efficacy, sensitivity and Negative Predictive Value. Consequently, time
cancer. Molecular and average cost of cancer diagnosis is reduced, especially in 5 characteristic profiles of abnormal patients: recur-
Diagnostic rent abnormal uterine bleeding, ultrasound with irregular endometrial line without clear histological opinion,
Techniques.
diagnosis of endometrial polyp, endometrial hyperplasia without atypia and Lynch Syndrome.
Cancer early
diagnosis. The present work describes the application of endometrial cancer molecular diagnosis, adapted to the SEGO
Biomarkers. diagnostic algorithm, for the high risk profiles mentioned above, as well as the derived clinical advantages.

Correspondencia:
Jordi Ponce Sebasti.
Recibido: 25/04/2017 Servicio de Ginecologa.
Aceptado: 25/04/2017 Hospital Universitario de Bellvitge.
C/ Feixa Llarga, s/n.
Ponce Sebasti J, Lete I, Sanz R, Diestro Tejeda MA. Diagnstico molecular del cncer de 08907 LHospitalet de Llobregat, Barcelona
endometrio. Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266 e-mail: jponce@bellvitgehospital.cat
DIAGNSTICO MOLECULAR DEL CNCER DE ENDOMETRIO
INTRODUCCIN
De acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad
Espaola de Ginecologa y Obstetricia (SEGO), y segn el
algoritmo de diagnstico de las pacientes con sintoma-
tologa sospechosa de cncer endometrial (presencia de
sangrado uterino anormal, con o sin asociacin de fac-
tores de riesgo, y determinacin de lnea endometrial
superior a 3mm), se recomienda como primera lnea
diagnstica la realizacin de biopsia por aspirado endo-
metrial con cnula de Cornier o similar (1). La realizacin
de esta prueba, de bajo riesgo para las pacientes, permite
la deteccin de clulas cancerosas en la cavidad uterina, o
bien descartar este riesgo y realizar control peridico de la
paciente. No obstante, esta prueba presenta una tasa de
fallo en el proceso de obtencin de muestra del 8%, ade-
ms un porcentaje de muestras histolgicas inadecuadas
no despreciable, alrededor del 13% (2).
En el caso de que los resultados del aspirado endome-
trial no hayan resultado concluyentes, o incluso negati-
vos pero con sintomatologa persistente, se recomienda
la realizacin de una histeroscopia diagnstica con biopsia
dirigida (1) (Fig. 1).
Hemorragia uterina anmala
Valoracin de factores deriesgo
Exploracin ginecolgica y ecografa transvaginal
Endometrio < 3 mm
Clnica persistente o alta sospecha
No S
Neg
Clnica persistente o alta
sospecha
No
Control clnico
Figura 1. Algoritmo de diagnstico del cncer de endometrio. Fuente y elaboracin: Oncogua SEGO: Cncer de Endometrio 2016 (1).
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
257
Estas tcnicas de biopsia endometrial, con cnula de
Cornier o bien dirigidas por histeroscopia, se basan en cri-
terios de clasificacin histolgica, cuyo resultado depen-
der, al menos, de tres factores determinantes: El tiempo
(necesario para que se produzcan los cambios morfol-
gicos detectables por microscopio), la localizacin (lugar
elegido por el clnico para la obtencin de la muestra) y el
observador (interpretacin de los cambios morfolgicos
por el clnico). La biopsia obtenida mediante histeroscopia
es por tanto un mtodo diagnstico subjetivo y operador
dependiente.
Aunque el anlisis histolgico obtenido de muestras por
histeroscopia o biopsia dirigida ha mostrado unos valores
predictivos superiores a los de las muestras obtenidas por
aspirado, las pacientes que son sometidas a esta prueba
diagnstica presentan un riesgo mayor de posibles com-
plicaciones, como perforacin uterina, sangrado o dao
de rganos vecinos, as como problemas por el mismo
procedimiento de dilatacin cervical (3).
Ciertamente lo idneo, sera disponer de una prueba
con un valor predictivo negativo (VPN) equiparable al de
pruebas ms invasivas, pero sin los riesgos inherentes a
las mismas.
Endometrio < 3 mm
Biopsia endometrio
Pos
Histeroscopia diagnstica y
S
biopsia dirigida o legrado
Algoritmos de tratamiento del Cncer de Endometrio
258
Las pruebas de diagnstico basadas en la biologa mole-
cular han demostrado presentar un mejor VPN que la his-
teroscopia con biopsia dirigida, sin sus riesgos asociados.
En este sentido, GynEC-DX respecto a los 3 factores
determinantes para el resultado de las pruebas basadas
en la clasificacin histolgica, descritos anteriormente, se
comporta de la siguiente manera:
Respecto al tiempo nos ofrece un diagnstico ms pre-
coz ya que no depende de que se produzcan los cambios
morfolgicos a nivel celular, sino de la expresin gentica
medida por sus biomarcadores.
Con respecto de la localizacin, GynEC-DX no depende
de cmo hayamos dirigido la toma de muestra, ya que es
suficiente con la obtencin de una mnima cantidad de
exudado endometrial por cnula de Cornier (que conten-
dr una pequea cantidad de clulas tumorales desca-
madas, si existiera un carcinoma de endometrial), siendo
representativo de todo el epitelio endometrial.
Finalmente, respecto al observador, no depende de la
variabilidad en la interpretacin del clnico, sino del resul-
tado de un algoritmo matemtico, cientficamente valida-
do, para descartar el diagnstico de cncer endometrial.
Adems, para la obtencin de la muestra, se requiere una
cnula de aspirado, accesible en cualquier mbito de tra-
bajo.
Tal es as, que los actuales mtodos diagnsticos como
el anlisis anatomopatolgico sobre aspirado endome-
trial o biopsia guiada por histeroscopia no poseen una
sensibilidad del 100% ni estn exentos de potenciales
complicaciones para las pacientes. El diagnstico anato-
mopatolgico es en ocasiones es difcil y poco reprodu-
cible, especialmente en el diagnstico diferencial entre
neoplasia intraepitelial endometrial y carcioma endo-
metrioide bien diferenciado, tipos histolgicos poco fre-
cuentes, e incluso entre tumores de bajo y alto grado.
Adems, la tasa de muestras insuficientes del aspirado
endometrial alcanza un 30% y la tasa global de fracaso
en la obtencin de un diagnstico puede superar el 40%.
Un estudio multicntrico reciente liderado por la Fun-
Tabla I.
Valores diagnsticos de las principales tcnicas de cribado en cncer endometrial
Fluido aspirado
Ecografa
Mtodo diagnstico > 3 mm
Nmero de pacientes (n) 99
Sensibilidad 100
Especificidad 10.6
Valor predictivo negativo 100
Fuente: Perez-Sanchez C et al. International Journal of Cancer. 2013; 133(10): 2383-91 (4).
Elaboracin propia
J. Ponce Sebasti et al.
dacin Jimnez Daz (Madrid) ha evaluado el papel del
test molecular GynEC-DX en el diagnstico de cncer
de endometrio sobre muestras de aspirado endometrial
en las que el patlogo no pudo obtener un diagnstico
mediante anlisis histolgico. El estudio concluy que
GynEC-DX permite conseguir un resultado determinante
en el 88,9% de las muestras. Adems de que la cantidad
de muestra precisada es menor que la que requiere un
diagnstico histolgico, el alto valor predictivo negativo de
GynEC-DX permite evitar mtodos diagnstico invasivos
en gran cantidad de pacientes y supone un ahorro para el
sistema sanitario pblico (4).
En la comparacin directa de pacientes (n = 99) con
resultados en las 4 tcnicas (ecografa, histologa sobre
aspirado, GynEC-DX y histeroscopia), GynEC-DX pre-
senta una sensibilidad y VPN del 100%, superiores a
los de la histeroscopia (92% y 98.6%, respectivamente)
(Tabla I).
El objetivo de esta revisin es el de analizar el papel que
una prueba diagnstica basada en el diagnstico biomo-
lecular de biomarcadores asociados a un algoritmo mate-
mtico puede tener en el diagnstico precoz y manejo de
las mujeres con sospecha de poder presentar un cncer
de endometrio.
Para este anlisis hemos definido 5 perfiles de mujeres
con sintomatologa sospechosa de cncer endometrial,
y por ello consideradas un grupo de alto riesgo con altas
tasas de prevalencia, cuyo anlisis gnico por biomarcado-
res puede suponer una importante ventaja en la deteccin
temprana de esta patologa (Fig. 2):
- Paciente con hemorragia uterina de repeticin (peri o
postmenopusica).
- Paciente con lnea endometrial irregular sin dictamen
claro histolgico.
- Paciente con plipos endometriales (con o sin sinto-
matologa asociada).
- Paciente con hiperplasia simple o compleja (con o sin
atpias).
- Paciente con Sndrome de Lynch.
Histologa GynEC-DX Histeroscopia
99 99 99
67 100 92
100 96.6 100
95.6 100 98.6
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
DIAGNSTICO MOLECULAR DEL CNCER DE ENDOMETRIO
Figura 2. Datos de prevalencia de los principales perfiles de cncer endo-
metrial en Espaa. Fuente y elaboracin: propias.
1. PACIENTE CON HEMORRAGIA UTERINA DE
REPETICIN EN PERI O POSTMENOPAUSIA
Definicin
Cualquier patrn de sangrado que difiera del habitual
de menstruacin se considera en ginecologa como una
hemorragia uterina anormal (HUA). El sangrado uterino
anormal cobra una especial importancia durante la peri y
postmenopausia ya que la aparicin de hemorragias ute-
rinas anormales pueden ser indicativas de diversas pato-
logas: endometrio atrfico, proliferacin del endometrio,
cncer de endometrio, cncer de crvix, etc. (5).
Clasificacin
Para su clasificacin, en 2011 el grupo de trabajo de
Trastornos Menstruales (FMDG) de la FIGO publicaron la
clasificacin PALM-COEIN. En esta clasificacin se esta-
blecen nueve categoras bsicas ordenadas de acuerdo al
acrnimo PALM-COEIN: plipos, adenomiosis, leiomioma,
malignidad e hiperplasia, coagulopata, trastornos ovula-
torios, trastornos endometriales, causas iatrognicas y no
clasificadas (6,7).
Las subcategoras del sistema PALM-COEIN no son exclu-
yentes entre s, de forma que cualquier paciente podra
tener una o varias afecciones que pueden causar o con-
tribuir a las molestias del sangrado uterino anormal (7).
Epidemiologa
Determinar la epidemiologa de las hemorragias uteri-
nas de repeticin es complicado debido al alto nmero
de patologas potenciales que se encuentran englobadas
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
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dentro de esta entidad. La mayora de los estudios han
establecido la prevalencia de esta enfermedad en un 30%
de la poblacin femenina (8). Sin embargo, esta patologa
es mucho ms frecuente en mujeres mayores de 45 aos
(50% de las HUA), que en mujeres de 20 a 44 aos (30% de
las HUA) o las menores de 20 aos (20%) (9). De acuerdo
a estos datos en Espaa ms de 5 millones de mujeres
mayores de 45 aos han presentado en algn momento
de su vida sangrados uterinos anormales (10).
Los datos respecto a la incidencia de malignidad en la
HUA son muy variables, con cifras de entre el 3,7% y el
17,9% en las mujeres mayores de 45 aos (11). Ms del
90% de los tumores malignos de endometrio se producen
en mujeres mayores de 50 aos de edad, siendo la HUA un
signo presente en el 90 - 95% de los casos (12).
Diagnstico
Cualquier HUA precisa de una evaluacin ginecolgica
que incluya una anamnesis dirigida hacia la deteccin de
factores de riesgo (1). La exploracin ginecolgica asocia-
da a una ecografa transvaginal, permite detectar algunas
causas orgnicas y medir el grosor endometrial, como sig-
no de sospecha de un posible cncer de endometrio. Un
grosor endometrial inferior a 3 mm permite excluir con
cierta fidelidad la presencia de un cncer endometrial.
Contrariamente, un grosor superior a 3 mm o la presen-
cia de sintomatologa persistente (aunque la deteccin
ecogrfica haya sido negativa) indica la necesidad de rea-
lizacin de un muestreo histolgico complementario (1,5).
En primera lnea de diagnstico histolgico todas las
guas recomiendan la realizacin de una biopsia por aspi-
rado. Esta tcnica es una forma sencilla y efectiva, a la
vez que poco invasiva para la paciente, de poder obte-
ner una muestra de tejido endometrial para poder eva-
luar al microscopio. Tiene una sensibilidad del 67% y un
VPN del 95,6%, lo que permite una buena evaluacin del
estado endometrial. No obstante esta tcnica tiene sus
limitaciones. Aproximadamente un 8% de los procesos de
muestreo no logran obtener una cantidad de tejido sufi-
ciente como para poder realizar un diagnstico certero.
Aun obteniendo muestra, el 13% de los casos obtiene un
diagnstico no concluyente por ausencia de representa-
cin celular suficiente para evaluar el estado endometrial.
La presencia de sintomatologa persistente, tanto en
caso de un diagnstico negativo como inconcluyente del
aspirado endometrial, implica la realizacin de una biopsia
dirigida mediante histeroscopia. La histeroscopia, en ese
segundo escaln, se considera el patrn oro debido a su
alto potencial diagnstico (13), con una sensibilidad del
92% y un VPN del 98,6%, aunque los riesgos de las com-
plicaciones de este procedimiento no son despreciables
(2,13). Se han publicado tasas de complicaciones de un
0,3% para los procedimientos exclusivamente diagnsticos
260
de hasta un 3,7% de media entre procedimientos diagns-
ticos y quirrgicos (14).
Aportacin del diagnstico molecular
Los cambios que sufre la clula y que llevarn a trans-
formarla en una clula tumoral, empezarn a producirse
a nivel genmico y protemico; y finalmente se reflejarn
en la morfologa celular. En esta fase preclnica slo sera
diagnosticable mediante el anlisis molecular que detecte
determinados biomarcadores. Estas tcnicas diagnsticas,
adems de un diagnstico precoz del carcinoma de endo-
metrio, podran facilitar el diagnstico de tipos histol-
gicos poco frecuentes o no asociados a un endometrio
engrosado, en los que la rentabilidad diagnstica de los
mtodos habituales puede estar limitada.
En la actualidad existe una prueba diagnstica que pre-
senta tales caractersticas. Se trata de un test diagnstico
in vitro (GynEC-DX), sencillo de realizar, que presenta
tiene valores iguales o incluso superiores de sensibilidad
y VPN, y un menor riesgo de complicaciones.
GynEC-DX podra interponerse en el algoritmo diag-
nstico, como un paso previo a la realizacin de la histe-
roscopia, pudiendo incluso llegar a eludir su realizacin
gracias su alto VPN y sensibilidad. GynEC-DX ha aportado
suficiente evidencia cientfica como para realizar un
diagnstico excluyente de cncer, en mujeres con sangra-
dos irregulares cuya sintomatologa sea persistente tras
una biopsia endometrial negativa.
2. PACIENTE CON LNEA ENDOMETRIAL IRREGULAR
SIN DICTAMEN CLARO HISTOLGICO
Definicin
A lo largo de la vida de la mujer el grosor de la lnea
endometrial sufre diversas variaciones, con el fin de ade-
cuarse a un posible embarazo. Sin embargo, fuera del
periodo menstrual la lnea endometrial puede sufrir un
engrosamiento atpico que no parece obedecer a ningn
estmulo hormonal y que, en ocasiones, se encuentra
acompaado de un sangrado uterino anormal (15). Se
considera una situacin de lnea endometrial engrosada
cuando, realizando una medida del endometrio sobre el
mximo grosor endometrial, nos encontremos con un gro-
sor superior a 3 mm (1,15).
La aparicin de engrosamiento endometrial anormal
cobra una especial importancia durante la postmenopau-
sia, periodo en el cual la madurez sexual de la mujer ha
finalizado, y no debera existir ni sangrado uterino ni varia-
J. Ponce Sebasti et al.
ciones del grosor endometrial. Durante la postmenopau-
sia cualquier sangrado uterino no traumtico se considera
anormal y se recomienda su estudio (16).
Las mujeres con engrosamiento endometrial y sangra-
do uterino anormal constituyen el grupo de pacientes con
mayor riesgo de carcinoma endometrial, que se ha esti-
mado de entre un 6,7 y un 9,1% (17,18).
Epidemiologa
La incidencia en mujeres mayores de 45 aos de esta
alteracin es muy variable con datos entre el 3% y el 17%
(15). Esto se debe a que, en ausencia de sintomatologa
asociada, su deteccin es muy complicada. Segn estos
datos en Espaa aproximadamente 1.131.000 mujeres
mayores de 45 aos presentan engrosamiento endome-
trial irregular, con o sin sintomatologa asociada (10). Aun-
que no existen datos exactos, aproximadamente el 10%
de los casos de engrosamiento endometrial son un signo
precoz de cncer endometrial (14), por lo cual aproxima-
damente 113.000 de esas mujeres son susceptibles de
padecer un cncer de endometrio (10).
Diagnstico
Ante la presencia de sangrado endometrial anormal se
recomienda la realizacin de una exploracin ginecolgica
de la paciente y ecografa transvaginal para realizar una
medicin precisa del grosor endometrial que nos indique
un riesgo de otras patologas malignas ocultas (1).
Sin embargo, el diagnstico basado nicamente en las
pruebas de imagen tiene una validez limitada, hacindose
recomendable complementarlas con el diagnstico por
aspirado endometrial (19). En caso de resultado negati-
vo y sintomatologa persistente la prctica clnica indica
la realizacin de histeroscopia confirmativa (20), donde
podremos descartar de forma definitiva la presencia de
cncer endometrial, o por el contrario confirmarlo e iniciar
los protocolos especficos de tratamiento (1,21).
No es despreciable el nmero de pacientes que pre-
sentan una lnea endometrial anmala y el aspirado
no demuestra patologa alguna o es inconcluyente,
sometindose en muchas ocasiones a exmenes histe-
roscpicos innecesarios (21).
Aportacin del diagnstico molecular
De forma similar a lo que ocurre con las mujeres peri-
menopusicas con HUA, las tcnicas de diagnstico basa-
das en biologa molecular (GynEC-DX) pueden suponer
un paso previo, en incluso una alternativa, a la realizacin
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
DIAGNSTICO MOLECULAR DEL CNCER DE ENDOMETRIO
de la histeroscopia. Esto es debido a que este tipo de prue-
bas no solo presentan mayor precisin diagnstica, sino a
un perfil de seguridad y comodidad para la paciente ms
favorable, carente de las susceptibles complicaciones de
la histeroscopia.
3. PACIENTE CON PLIPOS ENDOMETRIALES
Definicin
Los plipos endometriales (PE) son protusiones nodu-
lares sobre el tejido endometrial cubiertos de epitelio, y
con una proporcin variable entre estroma, glndulas y
vasos sanguneos (22).
El PE tiene una fuerte relacin con la aparicin de
hemorragias uterinas anormales, de forma que son causa
de aproximadamente el 25% de este tipo de sangrado. El
68% de los PE cursan con este sntoma (22,23).
Epidemiologa
Por lo general suelen presentarse a partir de los 20 aos,
aumentando con la edad hasta una incidencia mxima
en la perimenopausia y postmenopausia (22). No existen
datos concretos acerca de su incidencia, pero se conside-
ra que entre el 7,8% y el 34,9% de las mujeres mayores
de 20 aos presentan PE (24,25). Ms concretamente, la
incidencia es superior en la postmenopausia (11,8%) que
en la perimenopausia (5,8%) (26).
La prevalencia a partir de los 45 aos se ha estimado en
un 17% (24,25). De acuerdo a esta cifra casi 2 millones de
mujeres espaolas mayores de 45 aos presentan PE (10).
Sin embargo, la tasa de evolucin a malignidad de los PE
es baja, del 0,8 - 4,9% (27). El perfil de mujeres con mayor
riesgo de malignidad asociada son las mujeres postme-
nopusicas sintomticas (presencia de sangrado) (29). En
general se relaciona la ausencia de sintomatologa con un
mejor pronstico del PE (23-27).
No obstante, el 64-88% de las mujeres premenopu-
sicas diagnosticadas de plipos y el 56% de las postme-
nopusicas presentan sintomatologa asociada (29,30). La
prctica clnica habitual suele recomendar la exresis de
los plipos mediante histeroscopia.
Diagnstico
Actualmente la histeroscopia es la nica tcnica que
permite la visualizacin directa de la cavidad uterina y, a
su vez, la reseccin del plipo en el mismo acto quirrgico.
Sin embargo recientes estudios han demostrado que la
histeroscopia pierde sensibilidad para deteccin de malig-
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
261
nidad en pacientes con hiperplasias atpicas o alteraciones
endometriales, como plipos (21).
Aportacin del diagnstico molecular
En este sentido los mtodos de diagnstico moleculares
han aportado un marcado avance, pues han permitido,
independientemente de si los plipos son o no sintom-
ticos, retrasar la realizacin de la histeroscopia, gracias
a un diagnstico fiable acerca del riesgo de malignidad.
As pues, y ante una paciente asintomtica, si descar-
tamos la malignidad del plipo mediante GynEC-DX,
podramos proponer el control clnico peridico, sin nece-
sidad de someter a la paciente a ninguna intervencin ms
invasiva, ni siquiera a la extirpacin del plipo.
En el caso de tratarse de una paciente sintomtica (san-
grado), GynEC-DX descarta la malignidad con una alta
fiabilidad, aunque es posible que no podamos evitar la
prctica de una histeroscopia, con finalidad excisional,
para control de los sntomas.
Por supuesto y en sentido contrario, cualquier diag-
nstico positivo con las pruebas de biologa molecular
(GynEC-DX) indicara la realizacin de una histeroscopia
con biopsia dirigida o exresis para confirmar histolgica-
mente la presencia de cncer.
4. PACIENTE CON HIPERPLASIA SIMPLE O
COMPLEJA (CON O SIN ATIPIAS)
Definicin
La hiperplasia endometrial es una proliferacin de gln-
dulas endometriales de tamao y forma irregular, con un
aumento de la razn glndula/estroma. No suele existir
un patrn de crecimiento regular, y puede focalizarse en
zonas concretas de la mucosa endometrial (31).
Se diferencia del engrosamiento endometrial, sin dicta-
men histolgico, en que en este caso existen alteraciones
morfolgicas de las clulas, detectables por microscopa
tras la toma de muestra histolgica (32).
La hiperplasia endometrial se desarrolla habitualmente
como consecuencia de una excesiva exposicin a estrge-
nos, debida a un aporte exgeno (terapia hormonal sus-
titutiva) o por causas endgenas patolgicas (tumores
ovricos funcionales de clulas de la granulosa, sndrome
de ovario poliqustico o tecoma ovrico) (33).
Actualmente existen distintas clasificaciones de la hiper-
plasia endometrial, de acuerdo a diversos criterios anato-
mopatolgicos (34), sin embargo la forma ms extendida
de clasificacin es la propuesta por la International Socie-
ty of Gynecological Pathologist y el comit de tumores
endometriales de la Organizacin Mundial de la Salud. En
262
funcin de la apariencia, aglomeracin y criterios celulares
en el epitelio glandular, se clasifica, arquitecturalmente
como simple o compleja, y celularmente en presencia o
ausencia de atipias (35). El Colegio Americano de Obs-
tetricia y Ginecologa public un nuevo sistema de cla-
sificacin de la patologa endometrial en 3 categoras:
1) benigna (hiperplasia endometrial benigna, que agru-
para las hiperplasias simples y complejas sin atipias); 2)
premaligna (neoplasia intraepitelial de endometrio, que
agruparas las hiperplasias con atipias, principalmente la
compleja) y 3) maligna (adenocarcinoma de endometrio
de tipo endometrioide bien diferenciado). Su reproduci-
bilidad y aproximacin al pronstico son mayores que con
la clasificacin en 4 grupos (36).
La hiperplasia endometrial suele detectarse principal-
mente en la menarquia y en la postmenopausia. En el caso
de la menopausia, su aparicin se ha vinculado de forma
directa con la administracin de medicacin hormonal
sustitutiva, especialmente no balanceada con gestge-
nos, aunque existen otros factores, como la obesidad o la
diabetes, que pueden favorecer el desarrollo de este tipo
de alteracin (36).
Epidemiologa
Se ha estimado que en torno al 7,3% de las mujeres
mayores de 45 aos sintomticas presentan hiperplasia
endometrial (37). Esto supone aproximadamente 825.000
mujeres en Espaa diagnosticadas de esta patologa en el
ao 2015 (10).
El riesgo de evolucin a malignidad depende principal-
mente de la presencia de atipias. Algunos estudios han
determinado que el riesgo de evolucin a cncer endome-
trial de la hiperplasia simple es del 1% en caso de ausencia
de atipias, mientras que la deteccin de atipias eleva el
riesgo hasta el 8%. Respecto a la hiperplasia compleja, el
riesgo sin atipias es del 3%, mientras que el diagnstico
de atipias asociadas indica un riesgo del 29%. En otros
estudios estos datos han llegado a ser incluso superiores,
alcanzando valores del 52% en la hiperplasia endometrial
compleja con atipias (38,39).
El tiempo medio de evolucin a carcinoma de una hiper-
plasia sin atipias es de aproximadamente 13 aos, mien-
tras que si existen atipias dicha progresin se estima que
podra producirse en menos de 4 aos (32,40).
Diagnstico
La principal manifestacin clnica de la hiperplasia endo-
metrial es la hemorragia uterina anormal, y aproximada-
mente en un 15% de pacientes con historia de hemorragia
uterina anormal se alcanza el diagnstico de alguna forma
de hiperplasia (38). Por este motivo se recomienda el
J. Ponce Sebasti et al.
control de todas las pacientes con sangrado uterino anor-
mal, en especial si existen factores de riesgo asociados
(estrgenos exgenos, menopausia, obesidad, diabetes).
Una vez ms el diagnstico de confirmacin requiere
de biopsia endometrial por aspirado para poder distinguir
si existen alteraciones histolgicas que confirmen la pre-
sencia de hiperplasia endometrial, as como la tipologa
de dicha hiperplasia y la presencia o no de atipias (1,41).
Frecuentemente tras la realizacin y confirmacin
histolgica de la biopsia por aspirado, la prctica clnica
recomienda la realizacin de una histeroscopia, bien para
confirmar y caracterizar el diagnstico, bien para segui-
miento de las pacientes tributarias de tratamiento mdico
conservador (41).
Aportacin del diagnstico molecular
El tratamiento consensuado para la hiperplasia con
presencia de atipias es la histerectoma. El lmite entre
la atipia y el cncer de endometrio bien diferenciado es
muy delgado, y con aparente variabilidad inter observador
entre distintos patlogos.
La importancia de la hiperplasia endometrial atpica
(HEA) es que sabemos que presenta un riesgo de progre-
sin a adenocarcinoma de endometrio (AE) que algunos
estudios cifran en el 25-30% (42). Por ello, el tratamiento
suele ser quirrgico mediante histerectoma. Sin embar-
go, tambin est descrito que ambas alteraciones pueden
coexistir en el momento del diagnstico, lo cual tiene un
significado bien distinto tanto para el gineclogo como
para la paciente. As, mientras que ante el diagnstico de
HEA puede ser suficiente una histerectoma simple, en el
caso del cncer de endometrio est recomendado realizar
adems una doble anexectoma e incluso la linfadenecto-
ma plvica y/o paraartica para estadificacin en algunos
casos. Esta diferencia pone de manifiesto la importancia de
realizar un buen estudio preoperatorio de estas mujeres.
En estos casos, el diagnstico molecular con GynEC-DX
podra aportar ese valor aadido, discerniendo prequi-
rrgicamente los casos ms susceptibles de obtener un
diagnstico final de cncer.
Aumentar la precisin diagnstica en las hiperplasias
complejas y atpicas de endometrio mediante GynEC-DX,
permitira diagnosticar el moderado porcentaje de casos
de cncer de endometrio en esta circunstancia, disminu-
yendo en un porcentaje notable la tasa de falsos negativos.
Al aplicar GinEC-DX en este contexto, el diagnstico de
cncer de endometrio en estadios precoces modifica la
indicacin quirrgica de histerectoma y doble anexecto-
ma, aadiendo la biopsia selectiva de ganglio centinela.
Oportunidad que perderamos si procediramos a ciru-
ga de entrada en casos de hiperplasia compleja o con
atpicas, sin diagnstico oncolgico depurado mediante
GynEC-DX.
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
DIAGNSTICO MOLECULAR DEL CNCER DE ENDOMETRIO
En sentido contrario, la hiperplasia sin atipia es tribu-
taria de tratamiento mdico y se postula el seguimiento
mediante histeroscopia con biopsia dirigida. Sin duda,
una vez ms, las tcnicas diagnsticas moleculares
(GynEC-DX) permiten descartar la progresin a cncer
con suficiente fiabilidad como para evitar la realizacin
de una histeroscopia repetida.
Por supuesto, tras diagnstico de positividad con tc-
nicas moleculares se debe recomendar la confirmacin
histolgica, preferentemente por va histeroscpica.
5. PACIENTE CON SNDROME DE LYNCH
Definicin
El sndrome de Lynch es una alteracin gentica here-
ditaria fuertemente ligada al desarrollo precoz de cncer
colorrectal, por lo que tambin recibe el nombre de cncer
colorrectal hereditario no polipsico (CCHNP). Tambin se
ha detectado muy comnmente en el desarrollo de otros
carcinomas, como el de endometrio (43).
No se ha definido de forma exacta las mutaciones de
qu genes estaran vinculados con el riesgo de desarrollo
de carcinomas en pacientes diagnosticados de sndrome de
Lynch. Tradicionalmente se han identificado alteraciones
en los genes reparadores de errores de replicacin del DNA
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 y EPCAM) e inestabili-
dad de microsatlites (43), no obstante recientes estudios
han vinculado la mutacin de otros genes con el desarrollo
de cncer endometrial (CHEK2, APC, ATM, BARD1, BRCA1,
BRCA2, BRIP1, NBN, PTEN y RAD51C ) (44).
La prevalencia de este sndrome no ha sido totalmente
definida, pues se trata de un sndrome que nicamente se
manifiesta a travs de los carcinomas que produce, per-
maneciendo latente y silente de forma habitual. Diversos
estudios han establecido una prevalencia en USA de 1 de
cada 370 ciudadanos. Debido a la ausencia de factores geo-
grficos, de raza o etnia ligados a la incidencia de este sn-
drome, podra considerarse este dato extrapolable a otros
pases (45). De acuerdo a estos datos, en Espaa existiran
aproximadamente 53.800 mujeres con sndrome de Lynch,
segn los datos poblaciones del INE correspondientes al ao
2015 (10).
Como hemos indicado, el sndrome de Lynch tiene un fuer-
te componente gentico. Tal es as que el diagnstico de este
sndrome en una persona aumenta en un 50% el riesgo de
deteccin en un familiar directo (padres, hijos o hermanos).
Diagnstico
Se considera que entre un 3 y un 5% de los cnceres de
endometrio se encuentran relacionados con la deteccin
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
263
sndrome de Lynch (46). Adems se ha podido determinar
que el diagnstico de sndrome de Lynch eleva el riesgo
de desarrollo de cncer endometrial en un 25-60% a los
48-62 aos, cuando el riesgo en la poblacin general es de
un 1,5% (47). El riesgo aumenta con la edad de la pacien-
te, llegando al 15-30% a los 70 aos (45). Una vez diagnos-
ticado el cncer endometrial existe un 25% de riesgo de
desarrollo de un segundo tumor en los prximos 10 aos,
y asciende hasta un 50% en el transcurso de 15 aos (48).
La prctica clnica respecto a la prevencin del cncer
endometrial en pacientes diagnosticadas de sndrome de
Lynch depende principalmente de la edad de diagnstico
de la paciente y del deseo gensico. En caso de que la
paciente se encuentre en la menopausia o no exista un
deseo gensico se considera recomendable la reseccin
quirrgica del tero para evitar el desarrollo de carcino-
mas. Por el contrario, si la paciente se encuentra en edad
frtil y existe un deseo gensico, la histerectoma no es
una opcin y la recomendacin es realizar control peri-
dico cada 1-2 aos, desde los 25 aos aproximadamente
hasta la menopausia. Estos controles incluyen la explo-
racin ginecolgica con ecografa transvaginal, as como
histeroscopia con biopsias, repetidamente a lo largo del
tiempo (1).
Aportacin del diagnstico molecular
Justamente este grupo de pacientes de alto riesgo de
cncer que van a requerir de la prctica repetida y peri-
dica de histeroscopia, podran beneficiarse en extremo del
uso de nuevas tcnicas diagnsticas basadas en la biolo-
ga molecular. La negatividad de GynEC-DX con alto VPN
descarta la presencia de cncer de endometrio e incluso
podra evitar la prctica de tcnicas ms invasivas como
la histeroscopia.
Quiz en un futuro, la combinacin de aspirado con
cnula de Cornier y GynEC-DX se convierta en un
estndar cmodo, fiable y seguro que permita incluso
retrasar la necesidad de realizacin de la histerectoma,
porque no, de forma indefinida.
REFLEXIN FINAL
El avance de la biologa molecular en el mbito del
diagnstico del cncer endometrial ha permitido abrir
una nueva lnea de prctica clnica, aportando una tcni-
ca sensible y con buenos valores predictivos, adems de
cmoda y segura para las pacientes.
Aunque en la actualidad ninguna gua de prctica cl-
nica ha incorporado, explcitamente, a sus algoritmos de
diagnstico este tipo de pruebas, es innegable su utilidad,
sobretodo en determinados perfiles de pacientes de alto
riesgo de presentar cncer de endometrio.
264
No se trata de competir ni relegar a los estndares de
diagnstico, centrados en la biopsia aspirativa o median-
te histeroscopia, sino de complementar su precisin. De
hecho, algunas guas clnicas, como la Oncoguia de la
Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia (SEGO)
(1) ya han comenzado a postular estas pruebas como posi-
bles complementos y alternativas a tcnicas ms invasivas
como la histeroscopia, fundamentados en un excelente
VPN y menor tasa de posibles complicaciones inherentes.
En el presente trabajo se han presentado 5 perfiles
de mujeres con sintomatologa de alto riesgo de cncer
endometrial donde la aplicacin de GynEC-DX, basado
en la expresin gnica de biomarcadores, en combinacin
con el anlisis de la biopsia por aspirado, presenta un alto
valor predictivo negativo, con un mejor perfil de seguri-
dad y comodidad para la paciente incluso superior al de
la histeroscopia. GynEC-DX abre un camino de menos
morbilidad y complicaciones e incluso podra resultar
coste-eficiente para el sistema sanitario, disminuyendo
las derivaciones hospitalarias y la reiteracin de visitas.
Figura 3. Valores de precisin de GynEC-DX en el diagnstico del Cncer Endometrial y Confianza en cada uno de los principales perfiles de CE.
Elaboracin: Propia.
J. Ponce Sebasti et al.
La aplicabilidad de este test puede mejorar la precisin
diagnstica de las pruebas convencionales de biopsia
por aspirado o dirigida por histeroscopia, minimizando
la posibilidad de resultados no concluyentes, y aporta
una informacin de alto valor en determinados perfiles
clnicos, que refuerza la confianza en la toma de decisin
teraputica y en el proceso de despistaje del CE (Fig. 3).
Confiamos que en un futuro prximo se desarrollaran
estudios especficos en cada uno de estos perfiles que
permitan demostrar de forma explcita y comparativa, la
dimensin exacta de la aportacin de biologa molecular
en este cambio de paradigma.
CONFLICTO DE INTERESES
J.P: Colaboraciones puntuales con Reig-Jofre, Medtronic
y Gedeon Richter.
I.L: Asesor de Adamed, MSD, TEVA, HRA Pharma y Exeltis.
Colaboraciones puntuales con Reig-Jofre y Gedeon Ritcher.
[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(3):256-266]
DIAGNSTICO MOLECULAR DEL CNCER DE ENDOMETRIO
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