Rev Bras Anestesiol

2000; 50: 5: 405 - 414

ARTIGO DE REVISO

Fisiopatologia da Isquemia Cerebral *

Herclia Mayumi Homi, TSA1, Bomfim Alves da Silva Jnior 2, Irineu Tadeu Velasco 3
Homi HM, Silva Jnior BA, Velasco IT - Fisiopatologia da Isque- Homi HM, Silva Jnior BA, Velasco IT - Pathophysiology of Bra-
mia Cerebral in Ischemia
UNITERMOS - COMPLICAES: isquemia cerebral; KEY WORDS - CENTRAL NERVOUS SYSTEM: brain metabo-
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: metabolismo cerebral lism; COMPLICATIONS: cerebral ischemia

A alta demanda metablica, aliada escassez de reser-

vas energticas, torna o encfalo bastante vulnervel
s alteraes do meio interno. No homem o encfalo repre- 4H+ + O2 + 4e- 2 H2O
senta aproximadamente 2% do peso corporal e recebe cer-
ca de 15 % do dbito cardaco. responsvel por 20% do
consumo de oxignio e 25% do de glicose em condies de
Nessa reao est representado o principal redutor dos ma-
repouso 1. O fluxo sangneo cerebral normal oscila em tor-
mferos (o oxignio); basicamente toda a energia em jogo no
no de 50 ml/100g/minuto 2. Quando esse valor diminui para
organismo vem desta reao que resume a complexa via me-
15 ml/100g/minuto o registro eletrocorticogrfico torna-se
tablica de utilizao de nutrientes 4 (Figura 1). Parte dessas
isoeltrico e, estima-se que, ao atingir 10 ml/100g/minuto
vias metablicas acontecem no citoplasma ou em suas orga-
acontea a perda do potencial de membrana neuronal. O
nelas at a formao de um intermedirio comum: acetil co-
encfalo utiliza glicose e oxignio como nutrientes, total-
enzima A. Na mitocndria o grupo acetil desse intermedirio
mente dependente do metabolismo aerbico e praticamen-
oxidado para CO2 atravs de uma srie de reaes conhe-
te desprovido de glicognio 3. A maior parte da energia
cidas como ciclo do cido ctrico. Nessa seqncia de rea-
utilizada pelo encfalo gasta na manuteno do potencial
es ocorre reduo da nicotina adenina dinucleotdeo
de membrana necessrio para a gerao e propagao dos
(NAD+) e flavo adenina dinucleotdeo (FAD+) com a forma-
potenciais de ao 4.
o do NADH e FADH 2. A reoxidao dessas coenzimas pelo
oxignio atravs da fosforilao oxidativa, via cadeia de
METABOLISMO CELULAR
transporte de eltrons na mitocndria, produz H2O e ATP 4, 5
(Figura 2).
Nos organismos vivos a aquisio e transferncia de energia
No metabolismo neuronal a mitocndria desempenha um
podem ser entendidas como dependente de reaes de oxi-
papel crucial na produo de energia e na homeostase do
dao e reduo e reaes cido-bsicas 5. Nas reaes de
clcio intracelular. As mitocndrias variam amplamente em
oxidao e reduo h transferncia de eltrons entre as mo-
seu tamanho, morfologia, estado metablico e quantidade
lculas (a molcula que doa eltrons oxidada, a que recebe
nas diversas regies do neurnio 6. caracteristicamente
reduzida). Nas reaes cido-bsicas ocorre troca de pr-
uma organela elipside com uma membrana externa (am-
tons entre as molculas (a molcula que doa prtons cida,
plamente permevel e no representa uma barreira ao cito-
a que recebe a base). Toda a dinmica do metabolismo ce-
plasma) e uma membrana interna que se invagina na forma
lular para a utilizao de energia pode ser condensada como
de cristas (onde se localizam as enzimas da fosforilao oxi-
a reao acoplada oxidao-reduo/ cido-bsica:
dativa e cadeia de transporte de eltrons) (Figura 3). Entre as
cristas formadas pelas membranas internas limita-se um
* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de So Pau- compartimento preenchido por uma substncia gelatinosa
lo (FMUSP), So Paulo, SP. Apoio Financeiro: Fapesp 1996/10377-7 denominada matriz mitocondrial (na matriz encontram-se as
1. Mdica Assistente da Disciplina de Anestesiologia do HC- FMUSP; M-
dica Pesquisadora do LIM 51 (Emergncias Clnicas) - FMUSP enzimas do ciclo do cido ctrico). A membrana mitocondrial
2. Mdico Pesquisador do LIM 51 (Emergncias Clnicas) - FMUSP interna impermevel s substncias hidroflicas e apresen-
3. Professor Titular da Disciplina de Emergncias Clnicas do HC-FMUSP ta sistemas especficos para o transporte do NADH, produzi-
do no citoplasma durante a gliclise, e do fsforo inorgnico,
Apresentado em 08 de fevereiro de 2000
Aceito para publicao em 05 de abril de 2000 que so utilizados dentro da mitocndria. Alm disso, apre-
senta um mecanismo para a troca do ATP produzido em sua
Correspondncia para Herclia Mayumi Homi matriz pelo ADP formado no citoplasma pela hidrlise do
Av. Dr. Arnaldo, N 455
Faculdade de Medicina- USP - 3 Andar - Sala 3132 ATP. Cada um desses sistemas representado por um com-
01246-903 So Paulo - SP plexo e eficaz mecanismo que mantm concentraes ti-
E-mail: mayumi@emercli.fm.usp.br mas de substratos para a adequao da sntese de ATP de-
2000, Sociedade Brasileira de Anestesiologia manda de sua utilizao 4.

Revista Brasileira de Anestesiologia 405

Vol. 50, N 5, Setembro - Outubro, 2000
 HOMI, SILVA JNIOR E VELASCO

Protenas Carbohidratos Lipdeos GLICOSE

2ATP 2ADP

Aminocidos Glicose cidos

Graxos Frutose 1-6 Difosfato
+
NAD NADH 2NAD
+
2NADH
ADP ATP 4ADP
4ATP
2 Piruvato
Piruvato
+ +
2NAD 2NADH

Acetil-CoA 2 Acetil-CoA
+
6NAD 6NADH
+
2FAD 2FADH2
+ NADH 2GDP 6CO2
NAD
+ Ciclo cido FADH2
FAD 2GTP
GTP CICLO CIDO CTRICO
ctrico
GDP
CO2

10 NADH 2 FADH2 6 O2
FADH2 NADH O2

+ + 34 ATP
Crista 10 NAD 2 FAD 6 H2O
mitocondrial
Figura 2 - Metabolismo aerbico da glicose. H um ganho lquido
de 38 ATP para cada molcula de glicose oxidada (produo
+ + de 40 ATP e consumo inicial de 2 molculas de ATP)
FAD NAD ATP + H2O

Figura 1 - Os nutrientes ingeridos passam para a corrente sang-
nea na forma de seus constituintes bsicos (aminocidos, gli-
cose e cidos graxos). No organismo, vias metablicas
especficas levam produo de piruvato. No metabolismo
energtico da clula o piruvato transformado em acetil coen-
zima A. A acetil-CoA transferida do citoplasma para a matriz
mitocondrial onde oxidada a CO2 e concomitante reduo de
FAD+ e NAD+ com a formao de FADH2 e NADH. Essa via me-
tablica conhecida como Ciclo do cido Ctrico. Nas cristas
mitocondriais essas coenzimas (FADH2 e NADH) so reoxida-
das com a transferncia de energia livre e formao de fosfa-
tos de alta energia (ATP)
O clcio desempenha inmeras funes na fisiologia celular
(contrao muscular, liberao de neurotransmissores, ati-
vao de enzimas oxidativas do ciclo do cido ctrico e fosfo-
lipases) e sua concentrao intracelular mantida em nveis
fisiolgicos com a ajuda dos sistemas de captao de clcio
no retculo endoplasmtico e na mitocndria 7. No neurnio
as mitocndrias representam as principais organelas que
mantm a homeostase do clcio. A membrana interna da mi-
tocndria controla de maneira diferente a entrada e sada de
clcio para sua matriz. A entrada de clcio direcionada por
uma diferena de cargas, uma vez que a matriz mitocondrial
negativa em relao ao citoplasma. A sada de clcio mito-
condrial est acoplada entrada de sdio para a mitocn-
dria, ou seja, depende do gradiente de concentrao do s-
406
dio intramitocondrial e normalmente funciona em capacida-
de mxima. Assim, quando a concentrao de clcio aumen-
ta no citoplasma ocorre sua entrada para a matriz mitocon-
drial e, como a sada de clcio da mitocndria se mantm
constante, haver um acmulo desse on na mitocndria.
Quando cai a concentrao de clcio no citoplasma diminui
sua entrada para a matriz e a manuteno da sada de clcio
da mitocndria tende a restabelecer seu nvel citoplasmtico
fisiolgico. Paralelamente a esses mecanismos intracelula-
res para a manuteno da concentrao de clcio citoplas-
mtico, existe na membrana celular uma bomba de clcio
que, utilizando ATP, ativamente leva clcio para fora da clu-
la. A calmodulina uma protena que se encontra ligada a
esta bomba tornando-a inativa; o aumento na concentrao
intracelular de clcio leva formao de um complexo cl-
cio-calmodulina e ativao da bomba de clcio 4, 5.
O sistema nervoso exerce sua funo atravs de complexas
vias de sinalizao entre suas clulas. A transmisso de in-
formaes entre as clulas nervosas depende da integrida-
de de sua maquinaria metablica e da homeostase inica. O
potencial de membrana do neurnio de aproximadamente -
60 mV e mantido estvel atravs da bomba Na+/K+ ATPase
(como nas demais clulas do organismo). Quando a resul-
tante da somatria de estmulos excitatrios e inibitrios que
atingem o neurnio capaz de desencadear o potencial de
Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 50, N 5, Setembro - Outubro, 2000
 FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA CEREBRAL
- e
-
e ++
PIRUVATO NADH +
e
- e
- cula membrana 6,8. A liberao dos neurotransmissores
+ ++
NADH FADH 2
+ Na +
ADP
NAD
ATP
- vam abertura de um canal inico na membrana ps-sinpti-
Pi H
+ ATP NAD H + Acetil-Coa
P i - ADP NAD H + Piruvato
Figura 3 - Representao esquemtica de uma crista mitocondrial
e seus mecanismos de transporte das molculas e ons atra-
vs da membrana mitocondrial interna. O fsforo inorgnico
transferido para a matriz mitocondrial pela troca com o on hi-
drognio (H+), direcionado pelo gradiente eletroqumico. Uma
protena carreadora leva o ATP para o citoplasma juntamente
com a entrada simultnea de ADP para a matriz. O clcio entra
na matriz mitocondrial levado pelo gradiente eletroqumico. A
sada do clcio da mitocndria acoplada entrada de sdio
para a matriz. Outras complexas vias metablicas so respon-
sveis pela entrada de NADH+ (via do malato) e piruvato (via
do citrato)
ao, ocorre a abertura dos canais inicos controlados por
voltagem para o Na+ e K+. Inicialmente o Na+ entra na clula
movido por seu forte gradiente eletroqumico e a clula se
despolariza at prximo neutralidade (0 mV). Essa tendn-
cia entrada de Na+ acompanhada da sada de K+, movido
por seu gradiente eletroqumico. A resultante da mobiliza-
o dessas cargas inicas a despolarizao inicial da clu-
la (at a inverso de seu potencial de membrana) seguida da
repolarizao e normalizao do potencial de repouso.
As clulas nervosas desempenham suas funes de recep-
o, integrao e transmisso de informaes atravs de re-
gies especializadas da membrana que so chamadas de si-
npses. As sinpses podem ser diferenciadas por aspectos
morfolgicos e funcionais em: sinpses eltricas e sinpses
qumicas. microscopia eletrnica as sinpses eltricas
so representadas por regies de ntimo contato entre as
membranas (junes comunicantes). Sob o ponto de vista
funcional nessas sinpses as variaes do potencial de
membrana so transmitidas sem modificaes para o neur-
nio seguinte 6. Esta caracterstica ajuda na maior rapidez da
troca de sinais entre os neurnios, porm diminui a capaci-
dade de integrar estmulos, o que representa a mais impor-
tante funo do Sistema Nervoso Central. Essa propriedade
de modificar e integrar os sinais recebidos so caractersti-
cas das sinpses qumicas. A liberao dos neurotransmis-
Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 50, N 5, Setembro - Outubro, 2000
sores a partir do neurnio pr-sinptico ocorre com a chega-
da do potencial de ao nas terminaes axnicas e fuso
das vesculas sinpticas membrana, com liberao de seu
contedo. A chegada do potencial de ao s terminaes
axnicas leva abertura de canais de clcio controlados por
voltagem presentes nesses terminais. A entrada de clcio na
clula leva liberao das vesculas sinpticas ancoradas
ao citoesqueleto do neurnio e mobilizao de protenas
estruturais da membrana que condicionam a fuso da ves-
Ca
Ca para a fenda sinptica torna possvel sua ligao com o neu-
roreceptor da membrana ps-sinptica. A resposta do neu-
Ca
++
rnio ps-sinptico depende do tipo de receptor ativado: io-
notrpico ou metabotrpico. Os receptores ionotrpicos le-
ca. A abertura direta de um canal inico ocorre com alguns
dos receptores para a acetil-colina, cido gama-amino-but-
rico (GABA), serotonina ou glutamato e controla canais de
sdio (acetil-colina, glutamato), cloreto (GABA), potssio
(serotonina) ou clcio (glutamato).
Quando ocorre ligao de um neurotransmissor a um recep-
tor metabotrpico, a resposta celular desencadeada pela
ao de um segundo mensageiro e modificao do metabo-
lismo celular. Esses receptores metabotrpicos esto liga-
dos a protenas que contm um nucleosdeo guanidina (Pro-
tena G). Em sua forma inativa, a protena G apresenta-se li-
gada a dois grupos fosfato (GDP). A ligao do neurotrans-
missor ao receptor metabotrpico leva fosforilao da pro-
tena G, e conseqente formao de GTP com ativao de
sistemas enzimticos especficos para a clula (adenila-
to-ciclase, fosfolipase C ou fosfolipase A2). A adrenalina, a
acetilcolina, o GABA, o glutamato, a serotonina e os neuro-
peptdeos apresentam receptores metabotrpicos especfi-
cos para sua ao.
Os principais neurotransmissores inibitrios do sistema ner-
voso so o cido gama-aminobutrico e a glicina, que contro-
lam a abertura de canais de cloreto ou potssio. O glutamato
o principal aminocido excitatrio das clulas nervosas e
sua liberao na fenda sinptica leva ativao de dois gru-
pos de receptores: ionotrpicos (NMDA e no-NMDA) e me-
tabotrpicos. O agonista para os receptores ionotrpicos de
glutamato que abrem canais de clcio o N-metil-D-asparta-
to (receptores NMDA). Os receptores ionotrpicos
no-NMDA abrem canais que so permeveis ao sdio e ao
potssio. A liberao de glutamato e a ativao dos recepto-
res no-NMDA desencadeiam a abertura dos canais inicos
para o sdio e leva despolarizao da membrana plasmti-
ca. Essa despolarizao da membrana leva mobilizao
do magnsio que bloqueia o receptor NMDA, abrindo os ca-
nais de clcio. A ligao do glutamato a seus receptores me-
tabotrpicos leva ativao das fosfolipases A2 e C (Figuras
4 e 6). Na hidrlise dos fosfolipdeos da membrana plasmti-
ca pela fosfolipase C formam-se o trifosfato de inositol e o di-
acil-glicerol. O trifosfato de inositol desencadeia a liberao
de clcio atravs do retculo endoplasmtico e essa ao so-
407
 HOMI, SILVA JNIOR E VELASCO

NEUROTRANSMISSOR FOSFOLIPDEO
NEURORECEPTOR NEUROTRANSMISSOR EXTRACELULAR DA MEMBRANA
INATIVO

MEMBRANA
BILIPDICA
GAMA
GAMA

GDP FOSFOLIPDEO BETA

BETA
ALFA INTRACELULAR FOSFOLIPASE A 2
FOSFOLIPASE C ATIVA
A PROTENA G INATIVA
GTP CIDO
ARAQUIDNICO
ALFA

NEURORECEPTOR
EXTRACELULAR 5 LIPO-OXIGENASE CICLO-OXIGENASE
ATIVO

MEMBRANA
BILIPDICA

GAMA PROSTAGLANDINAS
BETA LEUCOTRIENOS PROSTACICLINAS
TROMBOXANOS
ALFA INTRACELULAR
FOSFOLIPASE C
ATIVA
B GTP Figura 6 - Representao esquemtica de um receptor metabotr-
pico que leva ativao da fosfolipase A2. A ao dessa fosfo-
lipase libera o cido araquidnico da membrana plasmtica. O
Figura 4 - A: Representao esquemtica de um receptor metabo- cido araquidnico metabolizado no citoplasma por duas
trpico. B: A ligao do neurotransmissor desencadeia uma vias distintas: via das lipo-oxigenases (via linear) e via das ci-
mudana na estrutura da protena G. Ocorre a formao do clo-oxigenases
GTP que, ligado sub-unidade alfa, desprende-se do com-
plexo protico e, nesse exemplo, levam ativao da fosfoli-
pase C

mada entrada de clcio promovida pelos receptores NMDA

eleva sua concentrao no citoplasma. O aumento do clcio
intracelular favorece sua ligao com a calmodulina e o com-
plexo clcio/calmodulina leva fosforilao de enzimas ce-
lulares que so ativadas. O diacil-glicerol mantm-se ligado
membrana plasmtica, pois no hidrosolvel e, favoreci-
do pelo aumento da concentrao de clcio intracelular, ati-
va as enzimas celulares atravs de reaes de fosforilao
FOSFOLIPDEO (Figura 5). A fosfolipase A2, agindo sobre os fosfolipdeos da
membrana, libera o cido araquidnico para o citoplasma. O
FOSFOLIPASE C FOSFORILASE
ATIVA ATIVA VIA
cido araquidnico , ento, metabolizado atravs de duas
FOSFORILASE
INATIVA
DIACIL-GLICEROL vias. Uma delas utiliza lipo-oxigenases e forma molculas
TRIFOSFATO que podem agir como neuromoduladores trans-sinpticos
DE INOSITOL
(leucotrienos); a outra via utiliza ciclo-oxigenases e leva
formao de prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos
CLCIO
(Figura 6).

CALMODULINA
LIGADA AO FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA E
CLCIO
RETCULO ENDOPLASMTICO
FOSFORILASE ATIVA REPERFUSO CEREBRAL
VIA CALMODULINA

Alteraes do fluxo sangneo no sistema nervoso levam a

Figura 5 - A ao da fosfolipase C leva hidrlise do fosfatidil-inosi-
tol (fosfolipdeo da membrana plasmtica) e formao do dia-
cil-glicerol e do trifosfato de inositol. O trifosfato de inositol
uma molcula solvel e promove a liberao de Ca++ pelo ret-
culo endoplasmtico da clula. O diacil-glicerol (molcula in-
solvel) permanece ligado membrana plasmtica e
utilizando Ca++ leva ativao de fosforilases da clula. O au-
mento do Ca++ celular (ao do trifosfato de inositol) leva mo-
bilizao da calmodulina que, tambm, age ativando
fosforilases citoplamticas
408
uma seqncia de eventos que vo desde o comprometi-
mento de seu metabolismo at modificaes do meio inter-
no, causadas pela disfuno dos centros neurovegetativos.
A diminuio do fluxo sangneo cerebral leva a uma rpida
deteriorao das funes neurolgicas. A diminuio do flu-
xo sangneo ou a isquemia completa, seguida do restabele-
cimento do fluxo sangneo cerebral, desencadeia profun-
das alteraes no metabolismo neuronal/glial. A isquemia
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Vol. 50, N 5, Setembro - Outubro, 2000
 FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA CEREBRAL
cerebral completa leva morte celular pela falncia de seu
metabolismo, por falta de suprimento energtico.
A fisiopatologia da isquemia cerebral tem sido amplamente
estudada em modelos experimentais que nos permitem pro-
duzir vrias formas de leses isqumicas9. As reservas me-
tablicas do sistema nervoso so representadas por uma pe-
quena quantidade de glicognio e pela fosfocreatina. A enzi-
ma creatinoquinase cataliza a reao reversvel de fosforila-
o da creatina utilizando ATP, funcionando como um siste-
ma de reserva para a rpida regenerao de ATP:
Creatinoquinase
ATP + creatina Fosfocreatina + ADP
Durante a isquemia as reservas de energia do sistema ner-
voso so rapidamente esgotadas, e com a glicose sendo uti-
lizada anaerobicamente ocorre uma dramtica queda na
quantidade de ATP disponvel. Nessa situao a bomba
Na+/K+ ATPase entra em disfuno, levando ao acmulo de
sdio intracelular e conseqente alterao do potencial de
membrana e edema celular. O metabolismo anaerbico da
glicose leva a um acmulo de lactato dentro da clula e au-
mento na concentrao de H+ (Figura 7).
O controle do pH no sistema nervoso efetuado em trs n-
veis: neuronal, intersticial e glial. As clulas do sistema ner-
voso so bastante sensveis diminuio do pH que acom-
panha a formao de lactato. As clulas gliais na fase inicial
da isquemia apresentam pH mais cido do que o interst-
cio/neurnio. Parecem constituir um sistema captador de
lactato poupando, at certo ponto, o neurnio da diminuio
do seu pH intracelular 10.
Estudos em animais de experimentao mostram que a hi-
perglicemia exacerba as leses aps a isquemia. Esse tipo
de resposta parece ser devida maior oferta de lactato que
se segue fase inicial da isquemia nos animais hiperglicmi-
cos10. A queda do pH intracelular e a falncia do metabolismo
C H12 O 6 + 2ADP + 2Pi
6
(glicose) (Fsforo
inorgnico)
2CH3 CHO -2 + 2ATP + 2H +
OH
(lactato)
Figura 7 - Metabolismo anaerbico da glicose. H um ganho lquido
de 2 ATP para cada molcula de glicose oxidada
Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 50, N 5, Setembro - Outubro, 2000
energtico levaro leso celular irreversvel se o fluxo san-
gneo no for restabelecido.
Durante a isquemia o metabolismo celular direcionado
para reaes de catabolismo. O ADP formado no citoplasma
continua em processo de hidrlise para fornecer AMP. A hi-
drlise do ltimo grupo fosfato do AMP leva adenosina. A
adenosina uma molcula que, em condies fisiolgicas,
age como um neuromodulador nas sinpses glutamatrgi-
cas. A adenosina produzida nas terminaes sinpticas,
na fenda sinptica ou nas clulas gliais. Sua ao no terminal
pr-sinptico leva diminuio na liberao do glutamato 11.
Com o restabelecimento do fluxo sangneo cerebral a ofer-
ta de glicose e oxignio est, inicialmente, acima da capaci-
dade de sua utilizao pela clula 12. O oxignio o principal
redutor dos mamferos e, durante a reperfuso, a maior ofer-
ta de eltrons liberada pela mitocndria leva formao de
espcies reativas de oxignio (estresse oxidativo) 13,14. As
espcies reativas de oxignio so definidas como molculas
que contm O2 com um eltron no-pareado em sua rbita
mais externa 15,16. Essa caracterstica torna a molcula bas-
tante instvel e disponvel para participar de reaes que a
transformem em molcula estvel (eltrons pareados em
sua rbita externa). A reduo do oxignio por um eltron for-
ma o radical superxido (O2-) que imediatamente reage com
o on H+ (fornecido pelo NADPH ou FADH2) sob a ao enzi-
mtica da superxido dismutase (SOD) para formar perxi-
do de hidrognio (H2O2) 17,18. O perxido de hidrognio, em
condies normais, neutralizado at a formao de gua e
oxignio pela ao enzimtica da catalase e do sistema da
glutationa 19,20 (Figura 8).
Quando a capacidade desses sistemas de proteo so es-
gotadas o perxido de hidrognio (H2O2) tende a reagir com o
superxido em uma reao (Haber-Weiss) que passa pela
reduo do on Fe3+, oxidao do on Fe2+ e leva formao
do radical hidroxila (OH-) 15,21,22. Entre as espcies reativas
de oxignio o OH- pode ser considerado o mais lesivo para a
clula (Figura 9).
Durante a isquemia ocorre a seqncia progressiva de que-
bra do ATP at adenosina que, em seguida, metabolizada
at a formao de hipoxantina. A reperfuso do encfalo en-
contra uma alta concentrao de hipoxantina que, na pre-
- - -
O2 + e O2
- + Superxido
2O2 + 2H H 2 O2 + O2
dismutase
Catalase ou
2H2O2 2H2O2 + O2
glutationa
peroxidase
Figura 8 - Mecanismos enzimticos para a neutralizao do radical
superxido (O2-) e perxido de hidrognio (H2O2)
409
 HOMI, SILVA JNIOR E VELASCO

das espcies reativas de oxignio que, molculas altamente

- 3 + 2 +
instveis, vo reagir com constituintes da estrutura celular. A
O2 + Fe Fe + O2 ao das espcies reativas de oxignio sobre os lipdeos da
membrana plasmtica (bi-camada lipdica) leva mudana
H2O2 + Fe
2 + - 3 + de sua estrutura e conseqentes alteraes nos neurore-
2HO + Fe
ceptores e canais inicos. As membranas neuronais so ri-
cas em cidos graxos poli-insaturados que representam lip-
deos passveis de hidrlise. A ao dos radicais hidroxila
leva quebra das molculas de cidos graxos poli-insatura-
H2O2 +
-
O2 2HO
-
+ O2 dos da membrana e a ao do oxignio tende a perpetuar sua
hidrlise16,19,25,26 (Figura 11).
Durante a reperfuso a ao sinergstica do aminocido ex-
citatrio glutamato e das espcies reativas de oxignio leva
Figura 9 - Reao de Haber-Weiss a um aumento da liberao do cido araquidnico 15,27. Seu
metabolismo leva formao dos leucotrienos (via metabli-
ca das lipo-oxigenases), prostaciclinas, prostaglandinas e
ADENOSINA tromboxanos (via metablica das ciclo-oxigenases). O cido
araquidnico e seus metablitos esto envolvidos em res-
postas vasculares. Os leucotrienos so potentes vasocons-
tritores; as prostaciclinas so vasodilatadoras e inibem a
adesividade plaquetria; os tromboxanos so vasoconstri-
xantina
HIPO XANTINA
oxidase
XANTINA
H2O2
O2 + H2O
xantina
H + OH
O2 + H2O +
H2O
oxidase

H2O2

CIDO RICO

Figura 10 - Metabolismo da adenosina que se segue reperfuso e

leva formao do perxido de hidrognio
O2

sena de oxignio e sob ao cataltica da xantina oxidase,

reage produzindo xantina e perxido de hidrognio 19. Essa
enzima cataliza, tambm, a quebra da xantina at cido rico O
com a formao de mais uma molcula de perxido de hidro- O
gnio 4. Segundo a reao de Haber-Weiss e na presena de

Fe2+ ocorre, novamente, a produo do radical hidroxila 22 +
(Figura 10). H
As espcies reativas de oxignio so produzidas normal-
mente no metabolismo celular e o organismo dispe de me-
canismos protetores para sua neutralizao 23. A superxido
O
dismutase (O2- + H+ H2O2), a catalase e o sistema da glu-
O
tationa peroxidase (H2O2 H2O + O2) representam os sis- H
temas enzimticos envolvidos nessa neutralizao 15,21. Ou-
tro sistema de proteo so os seqestradores de espcies
Figura 11 - Peroxidao lipdica. Representao esquemtica da
reativas representados pelo cido ascrbico (vitamina C) e seqncia de reaes que levam ruptura de uma cadeia de
alfatocoferol (vitamina E) 24,25. Quando esses sistemas de cidos graxos poli-insaturados da membrana plasmtica pelo
radical hidroxila
proteo so esgotados ocorre aumento na concentrao
410 Revista Brasileira de Anestesiologia
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tores e estimulam a adesividade plaquetria 4. Durante a is-
quemia/reperfuso o aumento da concentrao dessas mo-
lculas no tecido cerebral pode estar envolvido na formao
de edema citotxico e leso das membranas plasmticas e
das organelas 28. Na circulao cerebral a produo dessas
substncias pelo endotlio e clulas sangneas podem es-
tar implicadas na formao de edema vasognico e altera-
es no dimetro dos vasos da microcirculao 29. Embora
exista uma vasta literatura disponvel sobre o assunto a im-
portncia desses eicosanides (molculas com 20 tomos
de carbono) na fisiopatologia da isquemia/reperfuso no
est plenamente estabelecida 3,28,30,31.
Os modelos experimentais de isquemia cerebral mostram
que as alteraes no metabolismo que acompanham a re-
perfuso podem desencadear leso celular em regies es-
pecficas do sistema nervoso, que so dependentes da dura-
o da isquemia (fenmeno da maturao) 31. Entre essas
regies esto o hipocampo (rea CA1), o estriado (ncleo cau-
dado e putmen) e as lminas 3, 5 e 6 do crtex cerebral 32 .
Os estudos sobre a maior vulnerabilidade do hipocampo is-
quemia/reperfuso tem sido direcionados para mecanismos
que envolvem a liberao do glutamato. Durante a isquemia
a disfuno da bomba Na+/K+ ATPase tende a despolarizar o
neurnio e a alterao da homeostase inica compromete os
sistemas de liberao/captao de neurotransmissores na
fenda sinptica 33,34. A ao do glutamato em seus recepto-
res leva ao aumento da concentrao de clcio intracelular,
que tende a ser mantido pela falncia da bomba de clcio
35,36
. Aps a reperfuso, o clcio intracelular aumentado tem
uma ao lesiva pela ativao enzimtica (proteases e fosfo-
lipases). A ao do glutamato sobre os receptores NMDA
dependente do potencial de membrana, da concentrao ci-
toplasmtica de clcio e do estado de oxidao-reduo do
meio 37. A mobilizao do on magnsio com a alterao do
RECEPTOR NMDA RECEPTOR NMDA RECPTOR NMDA
ATIVO INATIVO LESADO
CLCIO
GLUTAMATO
PROTENA
CLCIO
REGULADORA
CLCIO
FILAMENTOS DE ACTINA
A CCV B CCV C
Figura 12 - Representao esquemtica do mecanismo proposto
para a inativao do receptor NMDA pela elevada e mantida
concentrao de clcio intracelular (esquema adaptado de
MacBain & Mayer 37)
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potencial de membrana torna o receptor NMDA ativo, permi-
tindo a entrada de clcio para a clula. Esse receptor tem sua
atividade modulada por uma protena que, em forma de pon-
te, o mantm ligado cadeia de actina (citoesqueleto neuro-
nal). Quando h entrada de clcio e aumento de sua concen-
trao intracelular essa protena solta-se do receptor, tor-
nando-o inativo. Se a clula no for capaz de restabelecer
sua concentrao de clcio, haver destruio das cadeias
de actina e irreversvel inativao do receptor NMDA37 (Figu-
ra 12). O receptor NMDA tem duas molculas de cistena, cu-
jos resduos sulfidrila (SH) podem estar ligados em forma de
ponte, dependendo do estado de oxidao-reduo do
meio; quando esto oxidados (ligao presente) o canal en-
contra-se bloqueado e uma vez reduzidos (ligao desfeita)
o canal torna-se patente.
O xido ntrico (NO) um gs com caractersticas de espcie
reativa e, portanto, com meia vida extremamente curta, age
no sistema nervoso como um neuromodulador nas sinpses
glutamatrgicas 38,39. produzido no neurnio ps-sinptico
e, difundindo-se como um gs, pode agir nas terminaes
pr-sinpticas prximas. Seu mecanismo de ao parece
ser a oxidao dos resduos sulfidrila dos receptores NMDA,
tornando-os inativos. Na presena do radical superxido
(O2-) o xido ntrico reage prontamente, formando o radical
peroxinitrito (ONOO), que representa uma potente espcie
reativa de nitrognio. O radical peroxinitrito reage com o pr-
ton H+, formando o radical hidroxila 40,41.
NO + O2 - ONOO-.
ONOO- + H+ HO-. + NO2
A ao sinergstica de mltiplos fatores determina uma se-
quncia de eventos que podem levar morte celular. A dife-
rente sensibilidade dos neurnios isquemia (fenmeno da
maturao) pode estar relacionada intensidade do com-
prometimento da estrutura celular. As alteraes que se se-
guem isquemia/reperfuso podem limitar-se ao sobre
os lipdeos da membrana plasmtica e protenas celulares e,
portanto, so potencialmente reversveis. Quando essas al-
teraes tem intensidade suficiente para comprometer a
transcrio para a sntese proteica ou alterar as cadeias de
DNA ocorrer a morte celular.
O conhecimento adquirido com os modelos experimentais
torna possvel a utilizao de medidas que tentam diminuir o
dano cerebral pela isquemia/reperfuso. A maior parte delas
utilizada nos modelos de isquemia transitria (focal ou glo-
bal) e tem seus resultados avaliados em relao morte neu-
ronal. Os principais aspectos fisiopatolgicos durante a is-
quemia/reperfuso so decorrentes do consumo de ATP, al-
teraes na homeostase inica, formao de espcies reati-
vas de oxignio e ao excitotxica do glutamato. Grande
parte das medidas sugeridas como protetoras do sistema
nervoso agem sobre esses pontos. A hipotermia, os barbit-
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ricos, o manitol, a superxido dismutase, o cido ascrbico,
o alfa-tocoferol e os bloqueadores de canais de clcio so al-
gumas das muitas medidas sugeridas para reduzir o dano
cerebral pela isquemia/reperfuso.
Mesmo em condies experimentais a eficcia dessas medi-
das tem relatos controversos que podem ser atribudos ao
mtodo empregado (modelo experimental, tempo de isque-
mia/reperfuso, perodo em que foi utilizada). Na clnica en-
contram-se situaes nas quais a proteo do sistema ner-
voso desejada. Durante a ressuscitao na parada carda-
ca 42 e antes dos procedimentos cirrgicos que, intencional-
mente, diminuem ou cessam o fluxo sangneo cerebral, o
uso dessas manobras teraputicas tenta diminuir os danos
ao Sistema Nervoso Central. Dentre essas manobras, a hi-
potermia tem sua eficcia comprovada em estudos clnicos e
experimentais. Em cirurgia cardaca a hipotermia induzida
tem sido utilizada desde a dcada de 50 e, atualmente, tor-
nou-se um procedimento rotineiro e bastante seguro 44. Em
neurocirurgia o tratamento de aneurismas intracranianos
pode necessitar ocluso temporria de artrias cerebrais le-
vando a uma isquemia focal. A tolerncia desse procedimen-
to dependente da localizao da artria, do tempo de oclu-
so e presena de circulao colateral. Em algumas situa-
es especiais, onde se prev um tempo prolongado para
essa ocluso, a hipotermia leve (34 C) ou moderada (28 C)
tem sido utilizada. Considera-se que o encfalo aumente
sua resistncia falta de fluxo sangneo com a diminuio canais de clcio tipo L e, portanto, diminuem a entrada desse
da temperatura corporal. Estima-se que na temperatura cor-
poral de 38 C o sistema nervoso suportaria um perodo de 4
a 5 minutos de isquemia; esse tempo aumenta para at 80
minutos com temperatura corporal de 10 C 45. Entre os pos-
sveis mecanismos de ao da hipotermia, o mais provvel
a reduo do metabolismo celular. Isto evidenciado pela di-
minuio do consumo de oxignio (CMRO 2 ) e glicose
(CMRG). A diminuio da liberao de glutamato, da hidrli-
se de lipdeos das membranas (e seu metabolismo para leu-
cotrienos e prostaglandinas), da peroxidao lipdica e do
fluxo de ons atravs da membrana plasmtica so outros
mecanismos propostos para a ao da hipotermia 43-45.
Os barbitricos compem um grupo de agentes farmacolgi-
cos muito estudado no campo da proteo cerebral. A isque-
mia focal parece se beneficiar com o uso de barbitricos,
como mostram estudos experimentais e clnicos. Nos expe-
rimentos de isquemia global do encfalo no existem evidn-
cias de que o uso de barbitricos diminua a magnitude da le-
so neuronal. Na rea clnica um estudo multicntrico com o
uso de tiopental sdico aps parada cardaca 46 corrobora os
trabalhos experimentais que no mostram benefcio em sua
utilizao. Seu principal mecanismo de ao parece ser a di-
minuio do metabolismo celular. A vasoconstrio dos va-
sos cerebrais pelos barbitricos leva redistribuio do flu-
xo sangneo regional e pode ser responsvel pelos bons re-
sultados na isquemia cerebral focal. Outros possveis meca-
nismos de ao dos barbitricos parecem ser: estabilizao
de membranas celulares, seqestro de espcies reativas,
comprometimento da termoregulao e bloqueio de canais
de clcio 44.
412
Os mecanismos fisiopatolgicos que levam leso por is-
quemia/reperfuso sugerem a possibilidade do uso de medi-
das que poderiam agir em vrios pontos dessa seqncia
multifatorial de eventos. O manitol parece agir favoravel-
mente na isquemia focal nos modelos experimentais e du-
rante a ocluso temporria de vasos intracranianos em pro-
cedimentos neurocirrgicos 44. O manitol diminui a viscosi-
dade sangnea e o tamanho dos eritrcitos, melhorando o
fluxo sangneo na microcirculao e, alm disso, parece
atuar como seqestrador de espcies reativas de oxignio.
Apesar da importncia atribuda ao clcio na fisiopatologia
da isquemia/reperfuso, um grande nmero de estudos ava-
liando a ao de substncias que diminuem a entrada de cl-
cio para a clula no conseguiu estabelecer a eficcia dessa
abordagem na proteo neuronal. Os canais de clcio que se
abrem na dependncia do potencial de membrana (depen-
dentes de voltagem) so divididos em quatro subtipos, ca-
racterizados segundo o limiar de ativao, a condutncia e
sua localizao 33. Dois deles, tipo N e tipo L, parecem estar
envolvidos na fisiopatologia da isquemia/reperfuso. Os ca-
nais tipo N so pr-sinpticos e esto relacionados libera-
o de neurotransmissores na fenda sinptica e os canais
tipo L so ps-sinpticos e esto relacionados a alteraes
do metabolismo neuronal. Substncias derivadas da di-hi-
dropiridina (nimodipina, nifedipina e nicardipina) e difenil-al-
quilaminas (flunarazina e lidoflazina) agem bloqueando os
on para a clula. Quando utilizada nos modelos experimen-
tais de isquemia focal esto associadas a uma diminuio da
mortalidade e melhora da funo neurolgica 47. Na rea cl-
nica o uso da nimodipina parece correlacionado a um melhor
prognstico neurolgico nos casos de isquemia focal, po-
rm, esses estudos tem mtodos discutveis em relao
avaliao e diviso dos grupos de pacientes 44,47. Os mode-
los experimentais e os estudos clnicos no relatam benef-
cio no uso desses bloqueadores de canais de clcio 48,49.
Nos modelos experimentais de isquemia focal o uso de anta-
gonistas no-competitivos do glutamato para os receptores
NMDA (cetamina, fenciclidina, MK 801) associam-se a resul-
tados discretamente favorveis em relao morte celular.
Nos modelos de isquemia global o uso desses inibidores tem
relatos controversos em relao a sua eficcia. Os estudos
in vitro com esses antagonistas apresentam bons resultados
em relao manuteno da viabilidade neuronal, porm,
sujeito a crticas com relao ao mtodo 3.
O uso de medidas teraputicas com ao sobre as espcies
reativas de oxignio (diminuindo o estresse oxidativo) cau-
sou uma expectativa favorvel em relao a sua ao, prote-
gendo o neurnio durante a reperfuso cerebral. A adminis-
trao experimental de substncias como a superxido dis-
mutase, glutationa peroxidase, catalase e seqestradores
de espcies reativas como o alfa-tocoferol e o cido ascrbi-
co nos modelos de isquemia focal e global tem resultados
controversos.
A utilizao dos modelos experimentais em isquemia cere-
bral tem auxiliado a compreenso dos mecanismos respon-
sveis pela leso do sistema nervoso central. Apesar da for-
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te expectativa gerada por esses resultados, a utilizao des-
ses conhecimentos na prtica clnica ainda inicial. Muitas
vezes as medidas que minimizam a leso neuronal nas con-
dies padronizadas do laboratrio so incuas quando utili-
zadas no tratamento de seres humanos. Isso acontece por-
que, a maior parte das vezes, a isquemia cerebral ocorre de
maneira inesperada e o mdico somente pode agir aps pe-
rodos variveis da reperfuso do sistema nervoso. Situa-
es particulares durante o ato cirrgico podem exigir a ma-
nuteno de perodos de isquemia/hipoperfuso cerebral.
Nessas situaes, o anestesiologista encontra-se em uma
posio nica podendo, ativamente, preparar o sistema ner-
voso para o evento de isquemia/reperfuso.
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