A relevancia da regula¢ao do choque térmico em fungos patogénicos de humanos Apesar de ser obrigatoriamente associado a animais de sangue quente, - Candida albicans expressa uma autentica resposta a0 choque térmico, que é regulada pela conservagao evolutiva, fator essencial de transcri¢do a0 choque térmico HSF1. HSF1 pensado para agir num papel fundamental da homeostase térmica, ajustando os niveis de chaperonas essenciais para alteragdes na temperatura de crescimento, por exemplo, em pacientes febris. HSF1 também regula a expresso de HSP90, que controla a transicio de levedura-hifa em C. albicans, e argumentamos,que pode também controlar a morfogénese em ‘outros fungos patogénicos de humanos. Numerosas observasises ligam a resposta do choque térmico com a patogenicidade do principal agente patogénico fingico de seres humanos, Candida albicans. Em primeiro lugar, a morfogénese da levedura-hifa é considerada para ser um atributo de viruléncia e choque térmico suave é parte integrante de condigdes experimentais que so mais usados para estimular o desenvolvimento de hifas em vitro, Em segundo lugar, a inducdo de calor para a expresso da proteina de choque esta associado com morfogénese, 0 que no é surpreendente, dada a temperatura concomitante usada para promover o desenvolvimento de hifas. Em terceiro lugar, proteinas de choque térmico so encontradas na superficie celular de C. albicans e estas protefnas sdo imunogénicas durante infecgdes. Em quarto lugar, a Imunizago com Hsp70 parece sensibilizar animals experimentais para infeccio sistémica Candida, reduzindo o seu tempo de sobrevivéncia aparentemente pela sua hiperatividade no sistema imunolégico. Em quinto lugar, em contraste com a situago com Hsp70, auto: anticorpos contra Hsp90 séo imunoprotetores, proporcionando um grau de proteg3o contra a infecgdo intravenosa subsequente com C. albicans, e este tem apoiado o desenvolvimento de uma relevancia da regulagio de choque térmico em fungos patogénicos de humanos. Portanto proteinas de chaque térmico tem sido a muito tempo,de Interesse para a comunidade medica de micologia. Estudos da regulamentacao de outras respostas de stresse em C. albicans indicaram que os reguladores-chave de stress foram evolutivamente conservados neste agente ppatogénico em compara¢o com seu primo benigno, o modelo de levedura Saccharomyces No entanto, em alguns casos, estes reguladores de tenso foram religados de modo que seus papéis celulares mudaram. Por exemplo, o stress activated protein HOGI quinase regula principalmente a resposta de estresse osmético em S. cerevisiae, que igualmente contribui para a oxidagao de metal pesado e stresses da parede celular, e as respostas aos antifingicos e moléculas de quorum sensing em C.albicans.Além disso, os fatores de transcri¢do MSN2 e Msn4 desempenham papéis fundamentais na resposta ao estresse do nticleo em S, cerevisiae,ao contrério dos seus homélogos em C. albicans, Em contraste, os fatores de transcrigio AP-1 de tipo CAP1 e Yapl ambos desempenham papéis centrais nas respostas de estresse oxidativo em ambos C. albicans eS. cerevisiae, respectivamente. Perante este cendrio, nos tornamos intrigadas com a resposta de choque de calor em C. albicans. Um tanto ingenuamente, nos perguntamos se uma resposta ao choquetérmico genuina 6 evolutivamente conservada neste agente patogénicofungico, que aparentemente éobrigatoriamente asociado com animals de sangue quent Portanto, nbs testamos e usando uma combinagBo de genoma sehayem reduzio € abordagens,conforme qu C albicans nf expressou um chogue térmico genuina de resposta, ativando HSE- ( elemento do choque térmico lula contendo genes em resposia a uma ascendéncia térmica aguda através da transrig de choque térmico evolutivamente conservada de ator, HSFL Figura 1. Modelo especulativa que liga a regulagao da Hsp90 por HSF1 a morfogénese nos ppatégenos fungicos. HSF1 ativa Hsp90 em resposta a temperatura e promove ascendencia térmica da homeostase em C. albicans via Hsp90 e outros fatores.19 Hsp90 regula negativamente o desenvolvimento de hifas em C. albicans (Ca).24 aumento de temperatura também induzem a expresso de HSP9O em C. neoformans (Ch), H. capsulatum (He) eP, brasiliensis (Pb) 31-33 e promovem o crescimento de levedura em vez de hifas. Isso levanta a possibilidade de que Hsp90 pode também regular a morfogénese estes fungos patogénicos (ver texto). De acordo com este modelo, a 25 °C livre Hsp90 seria Inibido o desenvolvimento de hifas em C. albicans (de tal modo que cresce sob a forma de levedura), mas promover o crescimento das hifas nos outros agentes patogénicos. Na sequéncia de uma mudanga de temperatura para 37 * C, a Hsp90 seria ordenado para a proteina dobrar desse modo mediar adaptacio térmica. Esta ordem seria levar 8 dissociago de Hsp90 a partir do seu produto ainda néo identificado na via de Ras-PKA, derepressing desse modo 0 desenvolvimento de hifas em C. albicans. Em contraste, nos outros patégenos este eliminaria a aticago chefe das hifas para o seu crescimento na forma de levedura, Deve notar-se que enquanto as formas de levedura de C. neoformans, H. capsulatum e P. brasiliensis so ppatogénicas, tanto o de levedura e hifas formas de C. albicans contribuem para patogenias.34 Por que uma resposta ao choque térmico tem sido conservada em C. albicans? A resposta encontra-se em parte da observacao de que HSF1 é essencial para a viabilidade de C. albicans, quanto noutros ndo.19 Este essencialidade parece ser devido ao fato de que é necessério HSF1 ppara a expressio basal de chaperones principais que so necessérios para o dobramento de proteinas, mesmo na auséncia de shock termico.19 No entanto, esta explicagao parecia insatisfatéria no tempo, porque, dada a extensdo de religagdo de transcri¢do em C. albicans, 15,16,20-22 reguladores nao alternativos poderiam evoluiram para conduzir a expresso basal de tais chaperonas vitais? Portanto, argumentamos que o papel do poder HSF1 tem divergido em C. albicans tal que contribui para outras respostas de estresse neste patdgeno. Testamos isso apenas para ind que a HSE-repérter Hsf-dependente e no fossem ativados no C. albicans pela outra salienta oq testamos.19 Neste ponto, reconsideramos os possiveis papéis da resposta ao choque térmico no selvagem. Os bidlogos moleculares regularmente aplicam insultos agudos para provocar dramética respostas moleculares que so faceis de ensaio experimentalmente. No entanto, na realidade, 0s sistemas celulares que estudamos pode ter evoluido para manter a homeostase lem face de mudangas ambientais mais madesto. Um bom exemplo disto é a resposta ao stress ‘osmético em S. cerevisiae, que aparece perfeitamente adaptado & manutengao de homeostase quando confrontados com repetidas mudangas osmética Por analogia, 0resposta ao choque térmico pode ter evoluido em C. albicans para manter a homeostase em resposta aos desafios térmicos menos agudos de experimentalistas tendem a aplicar em vitro. Este agente patogénico, que provavelmente evolulu como um organismo comensal, ¢ provvel para ser exposto a desafios térmicos moderados, tals como, por exemplo, as impostas por um paciente febril, ou pelo impacto de temperatura ambiente sobre a pele. Nés testamos essa idéia, medindo o grau de ativaco do regulador HSF1-HSE nas diferentes temperaturas de crescimento, achamos que a atividade aumentada do presente regulador medida que a temperatura aumentada acima de crescimento 30 C.19 A luz destas observagées, sugerem que o papel principal da HSF1 em estado selvagem é de agir como um termostato que sintoniza os niveis de chaperonas essenciais para o crescimento temperatura. Neste caso, "choque térmico" é provavelmente um equivoco para este transcrigao fator, e o termo "Termémetro" pode ser mais apropriado. Hsp90 6 uma chaperona que é essencial regulado por HSF1 em C. albicans (Fig. 1), Recentemente, 0 grupo de Leah Cowen elegantemente demonstrou que a Hsp90 desempenha um papel central na regulacSo térmica de transicdo de levedura-hifas. Eles mostraram que a proteina de chaque térmico Hsp90 negativamente regula o desenvolvimento de hifas reprimindo Ras-proteina quinase A (PKA) signalling.24 A regulagio negativa da Hsp90 atividade, quer por meios genéticos ou farmacolégicos, a filamentagio descomprimida de um modo que era dependente RAS1, adenill-iclase e PKA. Hsp90 é conhecido por interagir fisicamente com reguladores (seus produtos) para modular a sua atividade, 25 e isto presumivelmente esta subjacente a capacidade deste chaperona para atuar como um "Capacitor evolutiva” que afeta 0 surgimento de resisténcia aos medicamentos em C. albicans.26,27 (Na verdade, esta propriedade fundamental da Hsp90 parece ter influenciado ’ evolugo de organismos ao longo do reino28 eucariota). Portanto, 0 impacto de Hsp90 em cima morfogénese pensa-se ser mediada através de uma interac¢o com um cliente na via de Ras-PKA, 29 ¢ este mecanismo € provavel que seja regulada por sua ver, por HSF1 (Fig, 1). De fato, chaperoninas tais como o complexo CCT ter sido previamente demonstrado para modular Ras-PKA de sinalizagdo em C. albicans, 30 sugerindo que varias classes de chaperona regulam esta via. o enigma é como Hsp90 pode inibir 0 desenvolvimento de hifas, quando os niveis de expresso de Hsp0 aumentam durante hifas O desenvolvimento da resposta provavelmente reside no sequestro de Hsp90 para o reenrolamento da proteina durante 0 aumento térmico. Este sequestro pode libertar 0 regulador de morfogenética Hsp90, permitindo assim que este produto para ativar o desenvolvimento de hifas. A temperatura também regula transig®es morfogensticas em outros fungos patogénicos Ao contrério de C. albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans & Paracoccidiodes brasiliensis s8o saprObios, ocupando nichos ambientais fora do seu hospedeiro mamifero. estes fungos todos existem em formas no flamentous ‘meio ambiente, mas crescer na forma de levedura no hospedeiro, e estas transigées morfogenéticas pode ser induzida por mudancas térmicasem vitro. Em H. capsulatum, C. neoformans e P. brasiliensis, os nivels de expresso de Hsp90 tem sido demonstrado que 0 aumento na resposta para as temperaturas elevadas que induzem seu crescimento form.31-33 Dal a levedura médulo HSF1-Hsp90 pode desempenhar um. papel na regulago da morfogénese nestes fungos (Fig. 1). No entanto, pelo menos em P. brasiliensis, o aumento da expresso de Hsp90 ¢ transiente, inferir que adicionalfatores devem desempenhar um papel na manuten¢o da forma de crescimento do fermento. sinalizagao Ras-PKA seria um candidato Sbvio. Tb, enquanto que as temperaturas elevadas induzem hifas desenvolvimento de C. albicans, promovem o crescimento das leveduras na estes agentes patogénicos. Portanto, Hsp90 presumivelmente exerce efeitos opostos sobre o desenvolvimento de hifas estas espécies (Fig. 1). Por exemplo, a interacio de Hsp90 com um regulador chave ode inibir este produto em uma espécie, mas ativar este produto em outro. Para resumir, enquanto que as proteinas de chaque térmico tem sido de interesse para a comunidade de micologia medica por varias décadas, recente trabalho ja comecou a langar luz sobre a regulamentacio desta resposta em C. albicans. Ele agora esta se tornando claro que impactos regulagao de choque térmico nao s6 sobre a homeostase térmica em C. albicans, ‘mas também sobre a morfogénese (e, portanto, patogénese fingica) e resistencia a medicamentos (E, portanto, terapia antifingica). Argumentamos que essas observagies podem ter relevancia para outros fungos clinicemente relevante patogénicos.