ALTERACIONES CROMOSMICAS: NUMRICAS YY

ESTRUCTURALES

I. IMPORTANCIA DEL ESTUDIO CROMOSOMICO

Hongos y bacterias han sido tambin genticamente seleccionados para cubrir
necesidades humanas. Un ejemplo es la levadura, que constituye la base de industrias
multimillonarias que fabrican productos de panadera, bebidas alcohlicas y combustible
a base de alcohol. Son hongos los que suministran el antibitico penicilina, la
ciclosporina, un frmaco inmunopresor que impide el rechazo de rganos trasplantados,
y todo un conjunto de compuestos de inters industrial, como el cido ctrico y la amilasa.
Las bacterias ofrecen a la ciencia mdica antibiticos como la estreptomicina. La mayora
de las industrias que utilizan hongos y bacterias se han beneficiado de la aplicacin de
postulados clsicos de mejora gentica. Pero estamos ahora en una nueva era, en la que
es posible manipular directamente el DNA para obtener en el tubo de ensayo nuevas cepas
de microbios, diseadas especficamente para cubrir nuestras necesidades. Esta tcnica
de manipulacin se conoce como ingeniera gentica molecular. Como ejemplo,
contamos hoy da con cepas bacterianas que producen sustancias de mamferos, tales
como la insulina que se utiliza en el tratamiento de la diabetes y la hormona de
crecimiento empleada para tratar el enanismo pituitario.
En ingeniera gentica molecular, se modifica la constitucin gentica de las clulas
exponindolas a fragmentos de DNA forneo, normalmente de otra especie distinta, que
contienen los genes que determinan las protenas deseadas. Las clulas toman ese DNA,
que se inserta luego en sus propios cromosomas. Las clulas modificadas de esa manera
se denominan transgnicas. De una clula transgnica puede obtenerse un organismo
transgnico. Empleando esta tcnica puede generarse un amplio rango de organismos
modificados de valor comercial. La aplicacin comercial de la ingeniera gentica
molecular recibe el nombre genrico de Biotecnologa. Se prev que esta industria
biotecnolgica basada en la Gentica se convierta en las prximas dcadas en una de las
industrias ms rentables.
n buen nmero de enfermedades humanas se deben a causas genticas. Por ejemplo, se
estima que el 30% de los ingresos peditricos en los hospitales se deben a causas genticas
directas. Sin embargo, las investigaciones actuales estn revelando un nmero cada vez
mayor de predisposiciones genticas a padecer enfermedades, tanto graves como leves,
as que con toda seguridad la cifra citada es una estimacin a la baja.
Muchas enfermedades genticas heredables (como la fibrosis cstica, la fenilcetonuria y
la distrofia muscular) se deben a formas anormales, mutaciones, de genes nicos que se
transmiten a travs de los gametos (vulos y espermatozoides). Muchos genes se han
aislado y estudiado a nivel molecular. Algunos de los que se han aislado ms
recientemente son los responsables de las formas hereditarias de la enfermedad de
Alzheimer y del cncer de mama. En ambos casos, la comprensin de cmo provocan los
genes esas raras formas familiares de una u otra enfermedad llevar, sin duda, a
comprender sus formas no familiares ms frecuentes y a descubrir terapias efectivas.
 La determinacin de algunas enfermedades humanas es muy compleja, ya que se deben
al conjunto de varios genes, sobre los que inciden, adems, factores ambientales.
Ejemplos de estas formas de herencia complejas son la diabetes y ciertas enfermedades
cardiacas. Las tcnicas genticas moleculares han abierto nuevas vas para identificar y
aislar esos genes de interaccin mltiple.
La Gentica ha demostrado que las races de un gran nmero de enfermedades estn en
los genes, pero la Gentica puede tambin aliviar los sufrimientos que provocan muchas
enfermedades. Se utilizan ya sondas moleculares para detectar genes defectuosos en
futuros padres. Adems, se estn aislando los propios genes defectuosos y
caracterizndolos mediante tcnicas genticas moleculares. En ltima instancia, tenemos
la esperanza de aplicar una terapia gnica directa para aliviar muchas enfermedades
genticas. Esta terapia consiste en insertar transgnicamente una copia del gen normal en
clulas portadoras de la correspondiente versin defectuosa.
Tambin trabajan genticos en los estudios sobre el virus de la inmunodeficiencia
adquirida (HIV). Como parte normal de su reproduccin, los virus del grupo al que
pertenece HIV insertan copias de su material gentico en los cromosomas de los
individuos infectados. As pues, el sida es tambin, en cierto sentido, una enfermedad
gentica, y la compresin de cmo se integran y actan tales genes virales sera un paso
importante para vencer la enfermedad.
La culminacin del Proyecto Genoma Humano con la secuenciacin de los millones de
pares de bases que constituyen el DNA y sus aproximadamente 30.000 genes, abre una
nueva poca no slo en la Gentica sino tambin en la historia de la humanidad. Es la era
postgenmica, con el DNA como protagonista indiscutible de la investigacin biolgica.
Este proyecto constituye un esfuerzo de colaboracin internacional en el que participan
muchos laboratorios, dedicados cada uno de ellos a una regin cromosmica concreta.
Actualmente, el DNA, la molcula de la herencia, adems de guardar en sus arcanos los
misterios de nuestra especie y de la evolucin humana, resulta que es un material
susceptible de explotacin econmica, que se quiere rentabilizar hasta sus ltimas
consecuencias.
II. CROMOSOMAS HUMANOS
2.1 Definicin de cromosoma humano y cariotipo.
Cromosoma humano: es una estructura ordenada de la DNA que existe dentro del ncleo
de todas las clulas humanas y comprende un nico encadenamiento de la DNA que es
en espiral en espiral. 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales (dos X en el caso
de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones)
Cariotipo: es el patrn cromosmico de una especie expresado a travs de un cdigo,
establecido por convenio, que describe las caractersticas de sus cromosomas. El cariotipo
es caracterstico de cada especie, al igual que el nmero de cromosomas; el ser humano
tiene 46 cromosomas (23 pares porque somos diploides o 2n) en el ncleo de cada clula,1
organizados en 22 pares autosmicos y 1 par sexual (hombre XY y mujer XX).
2.2. Identificacin Cromosmica, Tcnicas de Bandas, el ISCN.
Grupo A: Se encuentran los pares cromosmicos 1, 2 y 3. Se caracterizan por ser
cromosomas muy grandes, casi metacntricos. En concreto, 1 y 3 metacntricos; 2
submetacntrico.
Grupo B: Se encuentran los pares cromosmicos 4 y 5. Se trata de cromosomas grandes
y submetacntricos (con dos brazos muy diferentes en tamao).
Grupo C: Se encuentran los pares cromosmicos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, X. Son cromosomas
medianos submetacntricos.
Grupo D: Se encuentran los pares cromosmicos 13, 14 y 15. Se caracterizan por ser
cromosomas medianos acrocntricos con satlites.
Grupo E: Se encuentran los pares cromosmicos 16, 17 y 18. Son cromosomas pequeos,
metacntrico el 16 y submetacntricos 17 y 18.
Grupo F: Se encuentran los pares cromosmicos 19 y 20. Se trata de cromosomas
pequeos y metacntricos.
Grupo G: Se encuentran los pares cromosmicos 21, 22. Se caracterizan por ser
cromosomas pequeos y acrocntricos (21 y 22 con satlites).
2.3. Definicin de anomala cromosmica y su importancia mdica.
Anomalas cromosmicas estructurales: Se trata de alteraciones en la estructura de los
cromosomas. Dichas alteraciones pueden ser de dos tipos:
Con ganancia o prdida de material gentico: esto tendr una implicacin a nivel
fenotpico para el portador. Ejemplo: delecin, insercin, etc.
Sin ganancia ni prdida de material: normalmente no tiene ninguna consecuencia para
el portador, pero si tiene consecuencias a nivel reproductivo. Ejemplo: translocacin
equilibrada, inversin
Anomalas cromosmicas numricas: son la prdida o la ganancia de uno o varios
cromosomas. Pueden afectar tanto a autosomas (cualquier cromosoma que no sea sexual)
como a cromosomas sexuales. Existen diferentes tipos:
Monosoma: prdida de un cromosoma. Por tanto, solamente quedar una copia del
cromosoma cuando en una situacin de normalidad habra dos.
Trisoma: Existencia de tres copias de un cromosoma especfico, en lugar de dos (en una
situacin de normalidad). El sndrome de Down es un ejemplo de trisoma. Las personas
con sndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21.
2.4

III. ALTERACIONES CROMOSOMICAS EN EL HUMANO

3.1
3.2 ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES
Duplicaciones (Sndrome cat eye).

El sndrome del ojo de gato es una enfermedad poco frecuente con seales y sntomas
muy variados, que pueden incluir defectos del iris del ojo llamados colobomas que son
agujeros en la iris del ojo que pueden lucir como una segunda pupila o una ranura negra
en el borde de la pupila (esto le da a la pupila una forma irregular similar al ojo de un
gato), marcas o depresiones en la piel de la regin en frente de las orejas, estrechamiento
o cierre del orificio anal (atresia del ano), defectos del corazn o los riones
y discapacidad intelectual (limitaciones en su funcionamiento mental y en destrezas tales
como aqullas de la comunicacin, cuidado personal, y destrezas sociales). Se produce
cuando un individuo posee un pequeo cromosoma 22 adicional, adems de las dos
copias normales del cromosoma 22. El diagnstico del sndrome del ojo de gato es hecho
a travs del estudio de los cromosomas llamado cariotipo que muestra la presencia del
cromosoma 22 adicional.

Inversiones (Paracntricas, pericntricas).

Las inversiones involucran un cambio estructural en el que se afecta el orden de los genes
dentro del cromosoma. Si la reorganizacin involucra al centrmero se denomina
inversin pericntricas, si no paracntricas. Puede ser asimtrica o simtrica.
Siendo la secuencia de un cromosoma 123.456:
Pericntricas simtrica: 124.356
Pericntricas asimtrica: 14.325678
Paracntricas: 123.465
A diferencia de la duplicacin y la delecin, estas mutaciones no representan un aumento
o disminucin del contenido gentico del cromosoma involucrado. Por lo que
generalmente son viables y no representan un fenotipo caracterstico (a menos que la
ruptura ocurra en un gen esencial y se interrumpa su transcripcin). Sin embargo este tipo
de mutacin estructural puede generar una reduccin de la fertilidad del organismo que
la porte. Para entender por qu ocurre esto primero es necesario conocer cmo se
comportan cromosomas heterocigotos estructurales para la inversin en meiosis. En
ambos tipos de inversiones (para y pericntricas) cuando se aparean los homlogos se
forma un bucle denominado bucle de inversin, y los entrecruzamientos (o quiasmas)
dentro de este generan gametos inviables:
En inversiones paracntricas, el quiasma dentro del loop genera un puente entre los
dos homlogos y un fragmento sin centrmero que se pierde. Posteriormente el puente se
rompe y se segregan los homlogos. Luego de meiosis II, el resultado son 2 gametos
iguales a las parentales y viables y 2 gametos recombinantes inviables sin la dotacin
entera de genes. Es decir, la fertilidad del individuo cuando ocurre un entrecruzamiento
en esta zona se reduce a la mitad.

En inversiones pericntricas, el quiasma dentro del loop no genera ningn puente ni

rotura, pero aun as genera gametos inviables, reduciendo tambin la fertilidad a la mitad.
 Cromosomas en anillo.
Un cromosoma en anillo es un cromosoma anormal desde el punto de vista estructural,
que se forma cuando se pierden los extremos a cada brazo y los extremos libres se
fusionan.
Se forma cuando en cada brazo del cromosoma se produce una rotura que deja dos
extremos cohesivos en la porcin central y que se unen formando un anillo.
Forma de Transmisin: Los cromosomas en anillo, no tienen una transmisin
hereditaria, debido a que los anillos son muy inestables y normalmente son mutaciones
espordicas de Novo
Diagnstico: Para hacer un diagnstico de una persona que tenga un cromosoma en anillo
se tendra que hacer un examen de cariotipo.
Incidencia: En su mayora de casos se presentan ms en casos de Sndrome de Turner o
en Sndrome de Ring.

Translocaciones (recprocas, robertsonianas).

Una translocacin significa que hay modificaciones en la ubicacin del material
cromosmico. Esto puede ocurrir porque:
a. Se haya producido un cambio durante la formacin del vulo o el esperma, o bien
durante el periodo de concepcin.
b. Se haya heredado un cromosoma con ubicacin alterada del padre o de la madre.
Hay dos tipos principales de translocaciones: una translocacin RECPROCA y una
translocacin ROBERTSONIANA.
Translocaciones recprocas
Una translocacin recproca ocurre cuando dos cromosomas diferentes intercambian
segmentos entre s. Esto puede observarse en la figura 3.
Figura 3: Cmo se produce una translocacin recproca
Translocaciones robertsonianas
Una translocacin robersoniana ocurre cuando un cromosoma completo se adhiere a otro.
La figura 4 muestra una translocacin robersoniana en la que estn implicados dos
cromosomas.

Sitios frgiles (Sndrome de X frgil).

El sndrome X frgil es la forma ms comn de discapacidad intelectual hereditaria. La
enfermedad es causada por un gen especfico. Normalmente, el gen produce una protena
necesaria para el desarrollo cerebral. Pero un defecto en este gen hace que una persona
produzca poco o nada de dicha protena. Esto resulta en el sntoma de X frgil.
Las personas que tienen solamente un pequeo cambio en el gen no tienen sntomas de X
frgil. Las personas con cambios mayores pueden tener sntomas severos. Los mismos
pueden incluir:

Problemas de inteligencia, que van desde algunos problemas de aprendizaje hasta

la discapacidad intelectual grave.
Problemas emocionales y sociales, como la agresin en los nios o la timidez en
las nias.
Problemas con el habla y el lenguaje, especialmente entre los adolescentes
masculinos.
El X frgil no tiene cura. Es posible tratar algunos sntomas con terapia educativa, de la
conducta o fsica y medicinas. Obtener tratamiento con anticipacin para el X frgil puede
ser til.

Una prueba gentica puede diagnosticar el sndrome. El X frgil no tiene cura. Es posible
tratar algunos sntomas con terapia educativa, de la conducta o fsica y medicinas. Obtener
tratamiento temprano puede ser til.
3.3 ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
SNDROME DE TURNER
El sndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosmico que se caracteriza por: talla
corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminucin del ngulo
cubital, implantacin baja del cabello y monosoma parcial o total del cromosoma X.
PREVALENCIA
Al nacimiento es de 1/2000 a 1/5000 RN vivos mujeres. Cerca del 1% de todas las
concepciones presentan una monosoma X. De ellas la mayora terminan en abortos
espontneos, generalmente durante el primer trimestre del embarazo.
DIAGNOSTICO
El diagnostico lo sugiere las diversas caractersticas clnicas que hemos descrito
anteriormente. Cuando se sospecha el diagnostico de ST, debe realizarse un cariotipo.
Existen una gran variedad de anomalas cromosmicas en el ST. Cuando realizamos el
estudio cromosmico convencional en cultivo de sangre perifrica, cerca de un 50 % de
los casos muestran una monosoma X (45,X). Otros cariotipos que se encuentran en el
ST, son mosaicismos con otras lneas celulares, tales como 46,XX 46,XY 47,XXY.
Las anomalas estructurales del cromosoma X son tambin frecuentes tales como
isocromosoma de brazos largos del cromosoma X, deleciones, anillos o translocaciones.
En los casos de mosaicismo, es muy importante investigar la presencia de una lnea
celular que tenga el cromosoma Y. Una vez que hemos realizado el diagnstico de S de
Turner, debemos realizar estudios moleculares para descartar que la paciente tenga
material cromosmico del Y. Cuando un cromosoma Y est presente en mosaicismo en
las pacientes con ST, existe un riesgo incrementado de 15-25 % para desarrollar un
gonadoblastoma y disgerminoma en la glndula disgen- sica, por lo que se recomienda
gonadectoma profilctica.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las pacientes con ST requiere la valoracin y seguimiento peri- dico a
diferentes edades. Debemos siempre considerar los siguientes puntos: 1) Examen de los
pulsos perifricos y toma de TA. No debemos olvidar que la hipertensin se presenta en
el ST y deben descartarse causas cardiacas o renales. 2) Valorar en cada visita la
posibilidad de otitis media y otitis serosa que son causas frecuentes de hipoacusia. 3)
Tratamiento hormonal del fallo gonadal, es decir el tratamiento estrognico para el
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. 4) Tratamiento de la talla baja con
hormona de crecimiento (GH). 5) Considerar realizar ciruga plstica del cuello si el
paciente presenta rasgos dismrficos marcados 6) Vigilancia de la dieta y control de peso
para evitar la obesidad. 7) Vigilancia anual de glucosa en orina para descartar la
intolerancia a la glucosa y/o diabetes mellitus. 8) Apoyo psicolgico 9) Estimular la
colaboracin con las asociaciones de enfermos correspondientes. 10) Como comentamos
anteriormente, cuando existe una variedad de mosaicismo y en algunas de las lneas
celulares existe el cromosoma Y, hay que extirpar la glndula disgensica, por riesgo de
malignizacin (riesgo de gonadoblastoma).
SNDROME DE KLINEFELTER
El sndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo masculino debido a
esclerohialinosis testicular con atrofia y azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de
gonadotropinas. Es debido a una anomala de los cromosomas sexuales, de hecho, la
primera que fue descrita en humanos, y que tiene una incidencia de 1 de cada 1000
varones nacidos.
ETIOLOGA
Las aneuploidas de los cromosomas sexuales son relativamente frecuentes, y las
variaciones en los cromosomas sexuales son las mas habituales de las anomalas genticas
en humanos. El SK ocurre slo en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X
extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY. Aproximadamente un
20% son mosaicos cromosmicos, siendo el mas frecuente el 46,XY/47,XXY. Tambin
existen variantes incluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5% de casos. En
aproximadamente la mitad de las ocasiones se debe a errores en la meiosis I paterna, y el
resto a errores en la meiosis I II materna. Las alteraciones de los cromosomas sexuales
suelen aparecer como fenmenos aislados, aparentemente sin factores predisponentes, a
excepcin de la edad materna avanzada que parece jugar un papel en los casos debidos a
errores en la meiosis I materna.
DIAGNSTICO
El SK puede presentarse como: 1. Nio con retraso leve en las adquisiciones y
comportamiento inmaduro SINDROME de KLINEFELTER Merc Artigas Lpez 8 50
2. Adolescente con testculos pequeos y de menor consistencia 3. Adulto con hbito
eunucoide, ginecomastia y escaso desarrollo muscular 4. Adulto con infertilidad Sin
embargo en los ltimos aos muchos casos se diagnostican prenatalmente. El diagnstico
definitivo lo dar el estudio de los cromosomas.
TRATAMIENTO
Sin tratamiento estos nios tienen un mayor riesgo de presentar problemas en el
desarrollo. Sin embargo con una intervencin precoz facilitndoles un ambiente positivo
en casa y en la escuela, con soporte cognitivo y psicolgico, mtodos de estudio
adaptados, y seguimiento mdico que incluya el tratamiento hormonal, estos varones
pueden desarrollarse de forma normal. El tratamiento sustitutivo con testosterona debe
empezarse cuando se inicia la pubertad, alrededor de los 12 aos. ste promover el
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos, el crecimiento testicular
(pero no la funcin) y el aumento de la masa muscular siendo el resultado una apariencia
mas masculina. Ello conlleva un aumento de la autoestima, y mayor energa y
concentracin. El tratamiento debe ser monitorizado por un especialista para
individualizar la dosis en cada caso, y tambin vigilar la aparicin de posibles efectos
secundarios como hipercolesterolemia y poliglobulia. La esterilidad no se beneficia de
ningn tratamiento pero se ha descrito algn caso de varn 47,XXY que ha podido tener
descendencia.

3.3 MOSAICISMO CROMOSMICO

Se define como la presencia en un individuo o tejido de al menos dos lneas celulares que
difieren en su cariotipo, derivando ambas de un cigoto nico. Se produce bien por una
mutacin postcigtica (origen mittico), o bien por la correccin de una mutacin en un
cigoto (origen meitico y rescate de trisoma). (8) En consecuencia, el mosaicismo
somtico tiene como efectos la presencia de un fenotipo ms moderado, la distribucin
asimtrica y en parches de las manifestaciones y la posible discordancia en gemelos
monocigticos. Los mosaicos cromosmicos ms frecuentes implican anomalas
numricas que se producen como consecuencia de una no disyuncin, una prdida
anafsica postcigtica o un fenmeno de rescate de trisoma en un cigoto afectado (Figura
2). Sus repercusiones clnicas son muy variables y dependen del tipo de alteracin
gentica, la frecuencia de las lneas mutantes y los tejidos implicados.