PROGRAMA REGIONAL PNSP/91-15

DE MEDICAMENTOS ESENCIALES

MTODOS EN FARMACOLOGIA CLINICA

Programa Desarrollo de Servidos de Salud

Organizacin Panamericana de la Salud
Oficina Sanitaria Panamericana, Oficina Regional de la
Organizacin Mundial de la Salud
ENERO 1992
MTODOS EN FARMACOLOGIA CLINICA
Editores:
CLAUDIO A. NARANJO
Profesor,
Departamentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
y
Jefe,
Programa de Farmacologa Clnica
Addiction Research Foundation
Toronto, Canada

PATRICK du SOUICH
Profesor,
Departamento de Farmacologa
Universidad de Montreal
Montreal, Canada

USOA E. BUSTO
Jefe,
Departmento de Farmacia
Addiction Research Foundation
y
Profesor Asociado
Facultad de Farmacia
Universidad de Toronto
Toronto, Canada
 "Este libro est especialmente destinado a los
estudiantes de Amrica Latina y se publica dentro de los
programas de educacin de la Organizacin Panamericana de la
Salud, organismo internacional constituido por los pases de
las Amricas, para la promocin de la salud de sus habitantes.
Se deja constancia de que este programa est siendo ejecutado
con la cooperacin financiera del Banco Interamericano de
Desarrollo".

Organizacin Panamericana de la Salud, 1992

Las publicaciones de la Organizacin Panamericana de la

Salud estn acogidas a la proteccin prevista por las
disposiciones del Protocolo 2 de la Convencin Universal de
Derechos de Autor. Las entidades interesadas en reproducir o
traducir en todo o en parte alguna publicacin de la OPS
debern solicitar la oportuna autorizacin del Servicio
Editorial, Organizacin Panamericana de la Salud, Washington,
D.C. La organizacin dar a estas solicitudes consideracin
muy favorable.
Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la
forma en que aparecen presentados los datos que contiene no
implican, de parte de la Secretara de la organizacin
Panamericana de la Salud, juicio alguno sobre la condicin
jurdica de ninguno de los pases, territorios, ciudades o
zonas citados o de sus autoridades, ni respecto de la
delimitacin de sus fronteras.
La mencin de determinadas sociedades mercantiles o del
nombre comercial de ciertos productos no implica que la
Organizacin Panamericana de la Salud los apruebe o recomiende
con preferencia a otros anlogos.
De las opiniones expresadas en la presente publicacin
responden nicamente los autores.
AUTORES

Usoa E. Busto, Pharm.D.

Jefe,
Departmento de Farmacia
Addiction Research Foundation
Y
Profesor Asociado
Facultad de Farmacia
Universidad de Toronto
Toronto, Canada

Patrick du Souich, M.D.

Profesor
Departamento de Farmacologia
Universidad de Montreal
Montreal, Canada

Sergio Erill, M.D.

Director de Investigacin
Laboratorios Dr. Esteve
Av. Verge de Monserrat, 221
Barcelona 08026
Espaa

Claudio A. Naranjo, M.D.

Profesor,
Departamentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
y
Jefe,
Programa de Farmacologia Clnica
Addiction Research Foundation
Toronto, Canada

Richard I. Ogilvie, M.D.

Director,
Divisiones de Farmacologa
Clnica y de Cardiologa
Toronto Western Hospital
Y
Profesor,
Departmentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
Toronto, Canada
 PROLOGO

El uso racional de los medicamentos contribuye significativamente

al bienestar del individuo, y por ende, al de la sociedad. Sin
embargo, no es esta una situacin fcil de lograr y mantener. Abundan
estudios y testimonios que confirman el frecuente uso inapropiado de
este insumo critico, lo cual repercute negativamente en las
condiciones de salud de nuestros pueblos as como en los presupuestos
familiares e institucionales.

La Organizacin Panamericana de la Salud y la Organizacin

Mundial de la Salud han intensificado sus esfuerzos por promover el
uso racional de los medicamentos. Para el logro de esta racionalidad,
los pases requieren contar con profesionales de la salud que
comprendan y apliquen los principios bsicos de la farmacologa
clnica y de los ensayos clnicos para evaluar la eficacia de los
frmacos. La asesora y orientacin de profesionales capacitados en
esta disciplina es fundamental, en actividades de reglamentacin y
control de productos farmacuticos, en la preparacin de listados de
medicamentos y formularios teraputicos para los distintos niveles de
atencin, y en la evaluacin de la calidad de la atencin. De otra
manera, las decisiones farmacoteraputicas en estos campos podrn ser
influenciadas por criterios que carecen de slidos fundamentos
cientficos.

Reconociendo la limitada disponibilidad de textos y materiales de

enseanza en espaol sobre los temas citados, la Organizacin
Panamericana de la Salud presenta esta publicacin como un aporte
hacia la formacin de los profesionales de la salud interesados en la
farmacologa clnica, quienes, sin duda, contribuirn a mejorar las
prcticas de prescripcin y dispensacin de medicamentos en sus
respectivos pases.

Esta publicacin del Programa Regional de Medicamentos Esenciales

de la OPS, se realiz dentro del marco de actividades del Plan de
Necesidades Prioritarias de Salud en Centroamrica y Panam, y ha sido
posible gracias al apoyo financiero de la Agencia de los Estados
Unidos para el Desarrollo Internacional y del Gobierno de Francia y a
la dedicacin de los autores y editores Dres. Claudio Naranjo y Usoa
E. Busto de la Universidad de Toronto y del Dr. Patrick du Souich de
la Universidad de Montreal.

Enrique Fefer
Asesor Regional
Programa de Medicamentos Esenciales
 I

CONTENIDO PAGINA

Prefacio XI
Claudio A. Naranjo

Desarollo de medicamentos nuevos y regulaciones sobre

medicamentos

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

Introduccin 1
Mtodos para el desarrollo de medicamentos nuevos 2
Purificacin de medicamentos a partir de 2
sus fuentes naturales
Modificacin de la estructura qumica 4
Substitucin con el objeto de reducir los costos 5
Creacin "de novo" de medicamentos nuevos 5
Explotacin de los efectos colaterales de los 6
medicamentos existentes
Legislacin y regulaciones sobre medicamentos 6
Regulaciones previas a la salida de un medicamento 8
al mercado
Estudios preclnicos de medicamentos nuevos 8
Evaluacin de los efectos clnicos: ensayos
clnicos 11
Estudios Fase I 12
Estudios Fase II 13
Estudios Fase III 13
Controles de postmercadeo 14
Estudios Fase IV 14
Referencias 15

2. Mtodos de ensayos clnicos de medicamentos:

conceptos esenciales para la evaluacin de la
eficacia de los medicamentos
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
Introduccin 17
Naturaleza del problema 17
Requisitos metodolgicos de los ensayos clnicos 18
La necesidad del uso de controles 21
Medicin de los efectos del tratamiento 22
El rol del mtodo de distribucin al azar 23
Diseo doble ciego 24
 II

Mtodos estadsticos para el anlisis de los

resultados
Influencia del cumplimiento del tratamiento en
evaluacin de la eficacia de los medicamentos
Protocolo del estudio
Referencias

Como escribir un protocolo

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
Introduccin
Problema
Un protocolo completo debe incluir
Formato de un proyecto de investigacin
Titulo
Lugar
Investigadores
Comit cientfico y de tica
Resumen
Fundamentos del proyecto
Objectivos
Definicin de los pacientes
Diseo experimental y definicin del
tratamiento
Tratamiento concomitante
Pruebas clnicas y de laboratorio para
evaluar eficacia y toxicidad
Mediciones para evaluar la toxicidad
Mediciones para evaluar la eficacia
Anlisis de los datos
Aspectos administrativos
Identificacin del material del estudio
Preparacin de hojas de trabajo y
formularios para recolectar datos
Duracin del estudio
Archivo de datos
Consentimiento del paciente
Comit institucional de revisin
Confidencialidad
Confidencialidad de la informacin
sobre el medicamento
Confidencialidad de las fichas clnicas
y de investigacin de los pacientes
Reacciones indeseables
Firmas de los investigadores
Comentarios finales
 III

Metodologia de ensayos clnicos controlados:

revisin crtica de artculos publicados
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
Introduccin 46
Mtodos empleados en el estudio analizado 47
Criterios diagnsticos 47
Protocolo 47
Seguimiento de los pacientes 48
Anlisis estadistico 48
Resultados del estudio 48
Discusin 49
Referencias 50

5. Estudios de farmacologa clnica en voluntarios

sanos
Sergio Erill
Introduccin 52
Evaluacin de la seguridad en voluntarios sanos 52
Estudios farmacocinticos 54
Estudios de los efectos de los frmacos 55
Diuresis 56
Efectos antihistamnicos 59
Bloqueadores beta adrenrgicos 61
Efectos sobre el sistema nervioso central 65
Analgesia 67
Agentes antiinflamatorios 69
Otros estudios 71
Referencias 72

Farmacocintica clnica: cinticas de primer orden

y de orden cero
Patrick du Souich
Introduccin 75
Cintica de primer orden 76
Cintica de orden cero 80
Referencias 83
 IV

Farmacocintica clnica: absorcin de medicamentos

Patrick du Souich

Introduccin 84
Velocidad de absorcin 84
Cantidad de medicamento absorbido 92
Medicamentos de liberacin lenta 94
Factores que regulan la absorcin de frmacos 95
Alimentos y absorcin de frmacos 99
Factores patolgicos que afectan la absorcin
de frmacos 100
Referencias 103
Apndice 105

8. Farmacocintica clnica: Distribucin de medicamentos

Patrick du Souich

Introduccin 116
Factores que determinan el volumen de distribucin 117
Propiedades fisicoqumicas de los frmacos 117
La importancia de la fijacin del frmaco a las
protenas plasmticas 119
La importancia de la fijacin del frmaco a las
protenas tisulares 125
La perfusin sangunea tisular 130
Distribucin compartamental 131
Factores que modifican la distribucin 136
Cambios en las propiedades fisicoqumicas
de un medicamento 139
Alteraciones en la fijacin a las protenas
plasmticas 141
Alteraciones en la fijacin tisular 143
Alteraciones en la perfusin sangunea 143
Referencias 144
Apndice 14 6

9. Farmacocintica clnica: Eliminacin de frmacos

Patrick du Souich

Introduccin 157
Relacin entre distribucin, eliminacin y vida media
de un frmaco 161
Eliminacin renal 164
Eliminacin heptica 173
Efecto del primer paso 184
 V

Factores gue modifican la eliminacin de frmacos 188

Referencias 195
Apndice 197

Farmacocintica clnica: estado estacionario o de

equilibrio
Patrick du Souich
Introduccin 213
Acumulacin de un medicamento en el organismo tras
la administracin de dosis mltiples 223
Dosis de carga: concepto y utilidad 225
Efecto de la enfermedad sobre las concentraciones
plasmticas en el estado estacionario 233
Resumen de las aplicaciones prcticas de la
farmacocintica 233
Parmetros cinticos de absorcin 234
Parmetros cinticos de distribucin 235
Parmetros cinticos de eliminacin 236
Parmetros cinticos de disposicin 238
Referencias 2 39

Relacin entre la farmacocintica y la farmacodinamia

Patrick du Souich
Introduccin 240
Farmacocintica y efecto farmacolgico 242
Relacin entre la constante de eliminacin (ke-.)
de un medicamento y los cambios en su
efecto farmacolgico 243
Relacin entre dosis, constante de eliminacin y
duracin del efecto farmacolgico 247
Relacin entre las caractersticas de absorcin de
un medicamento y su efecto farmacolgico 2 50
Efecto farmacolgico despus de dosis mltiples 253
Respuesta a medicamentos cuya distribucin
es multicompartamental 257
Relacin entre el efecto farmacolgico y el logaritmo
de las dosis o concentraciones plasmticas 259
Modelo del efecto fijo 261
Modelo de E 2 61
Modelo lineal 263
Modelo sigmoideo de E m a x 263
Referencias 264
 VI

Interacciones entre medicamentos

Patrick du Souich

Introduccin 2 66
Interacciones entre medicamentos a nivel de
la absorcin 267
Efecto de los anticidos y bloqueadores de
los receptores H 2 sobre la absorcin de
los medicamentos 2 68
Efecto de los cambios de la motilidad
gstrica sobre la absorcin de frmacos 270
Efecto de sustancias adsorbentes sobre la absorcin
de medicamentos 271
Efecto de los antibiticos sobre la absorcin
de medicamentos 272
Interacciones entre medicamentos a nivel de
la distribucin 273
Desplazamiento de un medicamento de su sitio de
fijacin en las protenas plasmticas 273
Desplazamiento de un medicamento de su sitio de
fijacin en las protenas tisulares 278
Interacciones por cambios en la perfusin tisular 279
Interacciones por cambios en el transporte
al interior de la clula 280
Interacciones entre medicamentos a nivel de la
eliminacin 280
Interacciones entre medicamentos con un
coeficiente de extraccin heptico pequeo 282
Interacciones entre medicamentos con un
coeficiente de extraccin heptico elevado 285
Interacciones entre medicamentos a nivel renal 286
Interacciones entre medicamentos y efecto
farmacolgico 288
Referencias 290

Monitorizacin de niveles plasmticos de medicamentos

Patrick du Souich

Introduccin 293
Propiedades de los medicamentos a monitorizar 296
El efecto farmacolgico debe estar
directamente relacionado con las
concentraciones plasmticas 296
El medicamento debe tener un ndice teraputico
estrecho 296
El efecto farmacolgico del medicamento debe ser
difcil de medir 297
Medicamentos que exhiben una cintica dependiente
de la dosis administrada 297
Medicamentos que se administran con fines
profilcticos 298
Medicamentos con efectos indeseables difciles
de diferenciar de los sntomas de la enfermedad 2
 VII

Medicamentos cuya absorcin, distribucin y

eliminacin presentan una pronunciada
variabilidad interindividual 298
Medicamentos cuya cintica est modulada en gran
parte por factores genticos 299
Caractersticas de los pacientes para los
que la monitorizacin de medicamentos es til 299
Neonatos o pacientes geritricos 299
Embarazo 300
Obesidad 300
Pacientes con funcin renal disminuida o inestable 301
Pacientes con insuficiencia heptica avanzada 301
Pacientes con perfusin tisular ineficaz 301
Pacientes que reciben una farmacoterapia
combinada compleja 302
Pacientes que reciben medicamentos o sustancias
que pueden enmascarar el efecto farmacolgico
de otro frmaco 3 02
Otros requisitos para la monitorizacin de las
concentraciones plasmticas de los medicamentos 302
Objetivos especficos de la monitorizacin de
medicamentos 305
Verificar las concentraciones plasmticas
de un medicamento 305
Ajustar la dosis de un medicamento o
individualizar la farmacoterapia 305
Verificar el cumplimiento de tratamiento por
el paciente 306
Implementacin de la monitorizacin de las
concentraciones plasmticas de medicamentos 3 07
Limitaciones de a la monitorizacin de las
concentraciones plasmticas de medicamentos 312
Aspectos relevantes de la monitorizacin
de algunos medicamentos 313
Anticonvulsivantes 313
Antidepresivos 315
Antibiticos aminoglicsidos 316
Antiarritmicos 318
Digoxina 321
Teofilina 324
Litio 326
Referencias 328

14. Reacciones adversas a medicamentos

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

Introduccin 330
Definiciones, mecanismos y clasificacin 331
Epidemiologia de las reacciones adversas a
medicamentos 335
Mtodos de farmacovigilancia 335
Comunicacin espontnea a los centros
nacionales de farmacovigilancia 336
 VIII

Estudios de cohorte 337

Estudios caso-control 337
Frecuencia de las reacciones adversas a
medicamentos 338
Factores asociados con las reacciones
adversas a medicamentos 339
Edad 339
Sexo 340
Otros Factores 340
Reacciones adversas importantes detectadas
despus del caso de la talidomida 341
Evaluacin de causalidad en casos individuales de
reacciones adversas a medicamentos 342
Determinantes del descubrimiento de eventos adversos
inducidos en humanos por un medicamento nuevo 345
Frecuencia relativa de eventos indeseables
relacionados con medicamentos y no relacionados
con medicamentos 345
Mecanismos de toxicidad inducida por medicamentos 346
Tamao de la muestra requerida para detectar la
enfermedad inducida por medicamentos 346
Mtodos para evaluar las reacciones adversas
a medicamentos 347
Conclusiones 34 8
Referencias 348

15. Utilizacin de medicamentos

Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo

Introduccin 251
Estudios de utilizacin de medicamentos orientados
a poblaciones 352
Categoras teraputicas 354
Clculo de las DDDs/1,000 hab/da 354
Estudios orientados a los pacientes 359
Definicin del programa 36i
Desarrollo de medidas apropiadas de calidad 361
Recoleccin de los datos 362
Anlisis de los datos 363
Evaluacin de los resultados 363
Iniciacin de acciones correctivas 364
Reevaluacin del uso de medicamentos 3 64
Referencias 365
Apndice 367
 IX

Importancia de la lista de medicamentos esenciales

en la promocin de una terapia racional
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
Introduccin 369
Prescripcin irracional 369
Razones de la prescripcin irracional 369
Tipos de prescripcin irracional de medicamentos 370
Prescripcin incorrecta 371
Prescripcin inadecuada 372
Prescripcin excesiva 372
Prescripcin mltiple 373
Submedicacin 373
Promocin de una prescripcin racional 374
Entrenamiento y supervisin de los trabajadores
de la salud 374
Informacin sobre medicamentos 375
Fuentes de informacin sobre medicamentos 375
Comisiones regionales y/u hospitalarias de
medicamentos 376
El concepto de una lista de medicamentos esenciales 377
Recomendaciones para establecer una lista de
medicamentos esenciales 380
Comit de medicamentos 380
Evaluacin de los beneficios y seguridad 380
Denominacin comn internacional (DCI) 380
Calidad 381
Costo 381
Nivel local de experiencia 381
Problemas locales de salud 382
Relacin Riesgo/Beneficio 382
Criterios de seleccin cuando se comparan
medicamentos equivalentes 382
Combinaciones de medicamentos a dosis fija 383
Revisin peridica de la lista de medicamentos 383
Ventajas y limitaciones de una lista de
medicamentos esenciales 383
Referencias 385

Terapia racional y formularios de medicamentos:

factores que influencian el uso de frmacos
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo
Introduccin 386
Estrategias para modificar el uso de medicamentos 387
Influencia de intervenciones especificas sobre la 388
utilizacin de medicamentos
Intervenciones educacionales 388
Intervenciones en la regulacin 389
El sistema de formulario 390
Establecimiento de un comit de seleccin de 391
medicamentos
 X

El formulario 393
Adicin y retiro de medicamentos del formulario 394
Adiciones al formularios 394
Retiro de medicamentos del formulario 395
Formato del formulario 395
Aspectos educativos de la implementacin del
formulario 398
Evaluacin del efecto de los formularios 398
Referencias 399
Apndice 401

18. Informacin sobre medicamentos

Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo

Introduccin 4 04
Evaluacin de los objectivos 4 05
Determinacin de los recursos necesarios 4 06
Espacio 406
Personal 406
Recursos de informacin 4 07
Revistas 4 08
Libros 4 09
ndices y resmenes 411
Organizacin y bsqueda de la literatura 412
Implementacin de los servicios de
informacin de medicamentos 414
Documentacin y evaluacin 415
Referencias 416
Apndice - Formulario de informacin de medicamentos 418

19. Entrenamiento en farmacologa clnica

Richard I. Ogilvie

Introduccin 420
Cuidado del paciente 421
Educacin 422
Investigacin 422
Plan para el entrenamiento 4 24
Cursos - Seminarios 426
Sugerencias de temas para cursos - seminarios 426
Resumen 4 30
 XI

PREFACIO

Este texto es el resultado de un largo proceso. En 1984, el

Dr. Enrique Fefer, Asesor Regional del Programa de Medicamentos
Esenciales de la Organizacin Panamericana de la Salud, Oficina
Regional de la Organizacin Mundial de la Salud, me solicit que
efectuara un estudio para determinar el estado actual y las
posibilidades de desarrollo de la Farmacologa Clnica en
Latinomrica. Una de las conclusiones de ese estudio fue que, si
bien haba algunos especialistas altamente calificados en esta
disciplina en los pases latinoamericanos, stos generalmente
trabajaban aislados y sin un apoyo efectivo de sus instituciones.
Adems, se hizo evidente que faltaban oportunidades para entrenar
profesionales jvenes interesados en la farmacologa clnica.
El Dr. Fefer consigui los recursos necesarios para organizar
un Curso Viajero compuesto de Farmaclogos Clnicos experimentados
que hablaban castellano y que residan en norteamrica. Se me
pidi seleccionar los miembros de la facultad de ese curso y
organizar un programa intensivo de una semana sobre el tema. Este
texto representa de manera bastante fidedigna el contenido de ese
curso.
Gracias al generoso apoyo de la Organizacin Panamericana de la
Salud, el curso se pudo efectuar entre los aos 1986 y 1989 en
varios pases incluyendo en orden cronolgico, Costa Rica, Brazil,
Argentina, El Salvador, Honduras y Chile. Han participado en l
ms de 2 50 mdicos, farmacuticos o farmaclogos que trabajan en
universidades, compaas farmacuticas o agencias reguladoras de
pases latinoamericanos. Para el desarrollo de las diversas
actividades de este curso contamos con la colaboracin generosa de
numerosos colegas en los distintos pases. Ellos se ocuparon
eficientemente de los mltiples aspectos de la organizacin local.
La ayuda del Programa de Medicamentos Esenciales de la OPS/OMS
fue decisiva y pertinente. Este Programa asesora a los gobiernos
de Latinoamrica en el desarrollo e implementacin de programas
nacionales de medicamentos. El contenido de este texto es
selectivo y refleja los aspectos metodolgicos necesarios para que
los profesionales desarrollen una labor efectiva y competente
cuando implementan formularios o cuando evalan medicamentos. As
nosotros nos preocupamos de los mtodos para evaluar la eficacia y
la toxicidad de los medicamentos, cmo evaluar la
 XII

biodisponibilidad y propiedades cinticas de los frmacos, las

modalidades de utilizacin y las fuentes de informacin sobre los
medicamentos.
Durante el desarrollo de estos cursos tuve la suerte de contar
con la ayuda de varios colegas que han sido extraordinarios
colaboradores en este projecto. El Dr. Patrick du Souich, de
manera entusiasta y efectiva ha colaborado en varios de estos
cursos y ha escrito varios captulos para el libro. La Dra. Usoa
E. Busto ha participado en varias ocasiones en estos cursos y
contribuy con su experiencia en varios captulos. Tambin el Dr.
Sergio Erill escribi el captulo sobre estudios en voluntarios
sanos. El Dr. Richard I. Ogilvie, que fue Presidente, de la
Seccin de Farmacologa de la Unin Internacional de Farmacologa
IUPHAR, contribuy con el captulo sobre entrenamiento en
Farmacologa Clnica, y tambin ayud a conseguir recursos para
desarrollar algunos cursos. Tuvimos tambin la fortuna de contar
con la ayuda los Drs. Carlos A. Dujovne y Juan Lertora en algunas
ocasiones en que se dict el curso.
Esperamos que este texto sobre Mtodos de Farmacologa Clnica,
sea una obra til para aquellos que organicen cursos similares y
tambin para despertar el inters de colegas jvenes en esta
importante disciplina. Agradeceremos a los lectores enviarnos sus
comentarios o sugerencias para mejorar el contenido o la
organizacin de este texto.
Debido a la participacin relativamente equitativa de los Drs.
Naranjo, du Souich, y Busto tanto en la ejecucin del curso como
en la preparacin de este libro, llegamos al acuerdo que el libro
sera editado por los tres. La publicacin del libro es
patrocinada por la Organizacin Panamericana de la Salud.
Agradecemos especialmente la colaboracin de la Dra. Ins Ruiz
quin tradujo varios captulos al castellano. Tambin agradecemos
la colaboracin del Dr. Luis Roldan quin tradujo algunos
captulos y que actu como corrector de copias de la versin final
del libro. Nuestros agradecimientos tambin se extienden a la
Sra. Linda Neuman quin mecanografi la edicin final de los
captulos.

Claudio A. Naranjo

Toronto, Febrero de 1991

 1

CAPITULO 1

DESARROLLO DE FRMACOS Y REGULACIONES SOBRE MEDICAMENTOS

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

El primer uso de medicamentos del que se tiene registro ocurri

hace aproximadamente 4000 aos, en las culturas babilonio-asiria y
egipcia. Documentos de esos tiempos mencionan un gran nmero de
sustancias, algunas farmacolgicamente activas y otras inertes. La
administracin de estos medicamentos fue a menudo acompaada de
rituales, indicando que la magia y lo sobrenatural jugaron un
papel importante en el desarrollo del concepto de las enfermedades
y su respectivo tratamiento. La preparacin de tales remedios y el
control de su uso estuvo generalmente en las manos de los
sacerdotes, quienes sirvieron como exorcistas, adivinos,
curanderos y adems funcionaron como agencia reguladora del uso de
los medicamentos.
Escritos mdicos publicados entre los aos 2000 y 1000 A.C. en
Egipto, contienen informacin sobre frmulas de medicamentos e
instrucciones para la preparacin de remedios. El nfasis puesto
en medicamentos y sus formulaciones, sugiere que en aquellos
tiempos se prestaba una mayor atencin al aspecto farmacutico del
cuidado mdico que en los tiempos de los griegos, poca en la
cual, el nfasis radic en el proceso de las enfermedades.
Hipcrates (en Grecia, siglo cuarto A.C.) cambi el concepto de
enfermedad y enfatizo la simplicidad del tratamiento y su
independencia de lo irracional y lo sobrenatural. Galeno (siglo
segundo D.C.) cre un sistema de patologa y teraputica que
influy la medicina y la farmacia occidentales durante 1,500 aos.
Galeno clasific los medicamentos de acuerdo con la teora
hipocrtica de los cuatro humores y describi un gran nmero de
compuestos en uso en su poca.
En la Grecia antigua y durante el imperio romano, la
responsabilidad de la manufactura de los medicamentos y la
regulacin de su uso permaneci an en manos de los mdicos,
 2

aunque algunas veces distribuidores les suministraron medicamentos

ya preparados. La primera farmacopea propiamente tal, titulada
"Dispensatorium" fue publicada en Alemania en 1546. Durante los
siglos 15, 16 y 17, se publicaron varias farmacopeas, oficiales y
no oficiales, muchas de ellas solamente de uso local. La primera
norma oficial para todo un pais se public en Inglaterra en 1618.
Ciencias como la patologa celular, biologa mdica, bacteriologa
y farmacologa experimental se originaron durante el siglo 19 y
sentaron las bases para el desarrollo de medicamentos tal como
nosotros los conocemos en el presente.
En la actualidad, la mayora de los medicamentos nuevos son
desarrollados y producidos por corporaciones internacionales con
casas matrices con sede en Suiza, Alemania y los Estados Unidos.
Nosotros no sabemos cuanto tiempo les tom a los antiguos egipcios
desarrollar sus medicamentos. Actualmente el proceso desde que un
medicamento se sintetiza hasta que se vende comercialmente dura
aproximadamente 10 aos y cuesta alrededor de 100 millones de
dlares.

MTODOS PARA EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS NUEVOS

Purificacin de medicamentos a partir de fuentes naturales

Al comienzo los productos naturales fueron la nica fuente de

medicamentos. Preparados populares han dado indicios de plantas
con actividad qumica importante. Por ejemplo, los alcaloides de
la cincona (quinina y quinidina), efedrina, y rawolfia serpentina
(cuyo principio activo constituye la reserpina) se descubrieron
todos mediante estudio qumico sistemtico de remedios populares;
de la misma manera se descubri el curare, por medio de estudios
similares de un veneno agregado a la punta de las flechas usadas
por los nativos sudamericanos.
Los antibiticos son particularmente ilustrativos de la
importancia de las fuentes naturales. El primer paso en la
identificacin y desarrollo de un nuevo antibitico implica el
empleo de sistemas de muestreo a gran escala en los que
prcticamente decenas de millares de muestras de suelos se
 3

investigan sistemticamente en busca de microorganismos con

actividad antibacteriana o antimictica. La ciclosporina, un
medicamento inmunosupresor muy importante, se descubri por una
compaia que solicitaba a sus empleados que trajesen una muestra
de suelo cada vez que ellos viajasen a un pas extranjero. Algunas
veces, el descubrimiento de la actividad de un medicamento
proviene no de un programa sistemtico, sino ms bien de una
observacin hecha con un importante componente de azar, tal es el
caso del descubrimiento por parte de Fleming de la actividad
antibitica del Penicillium notatum. En la actualidad la
purificacin de los medios de cultivo y mtodos modernos de la
qumica de productos naturales se aplica para aislar, cristalizar,
y caracterizar qumicamente los ingredientes activos a partir de
cultivos fngales crudos. Antibiticos descubiertos de esta manera
incluyen la estreptomicina, el cloranfenicol, la neomicina y la
eritromicina.
El aislamiento e identificacin de alcaloides antileucmicos en
la planta vincapervinca (Vinca rosea) provee otro ejemplo del azar
envuelto en la investigacin de medicamentos. Preparaciones crudas
de vinca se haban usado en algunas partes del mundo como agentes
antidiabticos. Extractos de la planta se ensayaron en vano en
busca de actividad hipoglicmica. Sin embargo, algunos de los
animales de experimentacin sufrieron leucopenia masiva, de tal
manera que este efecto se us como bioensayo en el proceso que
condujo al aislamiento del compuesto activo, la vinblastina.
Pruebas de rutina del extracto crudo de la planta en un programa
para el descubrimiento de medicamentos anticancerosos revel
actividad contra la leucemia experimental inducida en lauchas.
Dicha actividad antileucmica se us como bioensayo y su uso
permiti el aislamiento y la purificacin de ms de 30 alcaloides
diferentes en un lapso de 3 aos. Cuatro de ellos, incluyendo la
vinblastina, demostraron tener actividad antileucmica.
Descubrimientos en el rea de los esteroides son tambin de
inters. Como consecuencia del descubrimiento en 1949 que la
cortisona era de valor en el tratamiento de la artritis, se
produjo una intensa competencia industrial en busca de una manera
econmica de producir hormonas esteroidales sintticas. Despus de
un par de aos de bsqueda intensa, se encontr que ciertos bulbos
mexicanos contenan un esteroide, la diosgenina, la cual poda ser
 4

convertida, de manera econmica, en progesterona. El precio del

gramo de progesterona disminuy de $ 80 a $ 1.75 (dlares); el
precio actual es de alrededor de 15 centavos de dlar. Luego se
encontr que cierto rizoma podia realizar la hidroxilacin en el
carbono 11 que se requera para la produccin de corticosteroides
adrenales a partir de progesterona; de esta manera se defini una
va clara para la produccin de corticosteroides adrenales, a bajo
costo.

Modificacin de la estructura qumica

La "manipulacin molecular" se usa ampliamente para obtener

medicamentos nuevos. Con frecuencia esto se hace para producir un
producto que se pueda patentar y que compita con otro producto
existente en el mercado. Pueden, sin embargo, existir razones ms
importantes. Ellas incluyen:
1. Modificacin con el objeto de mejorar la accin deseable. Por
ejemplo, cientos de modificaciones a la molcula de la procana
se han investigado como potentiales frmacos anestsicos
locales con la intencin de producir un compuesto ms estable
con una mayor duracin de la accin anestsica local.
2. Modificacin para alterar la absorcin, distribucin o
eliminacin. Se ha invertido gran esfuerzo para encontrar
medicamentos derivados que se absorban efectivamente despus de
la administracin oral. El trabajo para desarrollar hormonas
progestacionales activas despus de la administracin oral,
result en la produccin de los anticonceptivos orales.
3. Modificacin con el objeto de mejorar la selectividad de la
accin. Por ejemplo, la conversin de un nitrgeno terciario en
la molcula de atropina, en un nitrgeno cuaternario mediante
la adicin de un grupo metilo (metatropina) , reduce la
capacidad del compuesto para cruzar la barrera
hematoenceflica, y de esta manera, mejora la selectividad por
los efectos perifricos.
La distribucin de un medicamento en el cuerpo, y por ende su
actividad farmacolgica, puede ser influida notablemente mediante
modificaciones moleculares. Por ejemplo, la sustitucin del tomo
de oxgeno en la molcula de pentobarbital por un tomo de azufre
produce el tiopental, y convierte la molcula de un agente
 5

anestsico de duracin intermedia en un agente de accin

ultracorta. Este fenmeno se explica por la marcada solubilidad
del tiopental en los lipidos, lo que le permite entrar y salir del
cerebro rpidamente.
Las modificaciones estructurales tambin pueden influir la
duracin de la accin de un medicamento. Por ejemplo, la procana
puede abolir ciertas arritmias cardacas, pero por tratarse de un
ster se hidroliza rpidamente por el hgado y las estearasas
plasmticas, limitando su valor teraputico. La simple sustitucin
del grupo ster por un grupo amida, resulta en procanamida, la
cual posee una mayor resistencia a la hidrlisis resultando en una
accin antiarrtmica ms prolongada.

Sustitucin con el objeto de reducir los costos

Ejemplos incluyen el dietilestilbestrol, un sustituto econmico

no esteroidal para los estrgenos naturales, y la metadona,
introducida durante la segunda guerra mundial por los alemanes,
quienes necesitaban de un reemplazo econmico para la morfina.

Creacin "de novo" de medicamentos nuevos

Aunque existen excepciones a la regla (por ejemplo la sntesis

de los antagonistas del receptor H 2 , tales como la cimetidina),
usualmente no se producen medicamentos nuevos como resultado de un
programa altamente racional basado en el conocimiento completo de
la relacin estructura-actividad. Generalmente, el azar y las
observaciones casuales llevan a la identificacin de la actividad
farmacolgica de una molcula especifica. En aos recientes la
mayora de compaas farmacuticas han desarrollado programas
sistemticos, utilizando modelos animales con valor predictivo
conocido, para seleccionar sustancias qumicas en busca de
actividades farmacolgicas especficas. Por ejemplo, varios
antidepresivos nuevos que no provocan los efectos anticolinrgicos
de los compuestos tricclicos, se han desarrollado utilizando este
procedimiento; tal es el caso de fluoxetina.
 6

Explotacin de los efectos colaterales de los medicamentos

existentes

El patrn ms comn en el desarrollo de medicamentos no es la

invencin "de novo", sino ms bien la explotacin de los efectos
colaterales de los medicamentos existentes. La explotacin astuta
de los efectos colaterales de la sulfonamidas condujo al
desarrollo de agentes que no son antibacterianos, sino mas bien,
diurticos (inhibidores de la anhidrasa carbnica y tiazidas) y
antidiabticos (sulfonilureas).

LEGISLACIN Y REGULACIONES SOBRE MEDICAMENTOS

Las leyes que afectan la produccin y el uso de medicamentos

varan marcadamente de un pas a otro. En general, los requisitos
para poner a la venta un medicamento nuevo son ms estrictos en
los Estados Unidos y Canad que en Europa, Asia, Africa o
Latinoamrica. En aos recientes, sin embargo, se ha desarrollado
una tendencia mundial para hacer ms estrictos los requisitos para
aprobar licencias para la venta de medicamentos nuevos. Son varios
los factores que influyen en el tipo de legislacin relativa al
registro de medicamentos que se encuentra en los diferentes
pases. En general, los siguientes grupos desempean un papel
importante: las compaas farmacuticas multinacionales; las
compaas productoras de medicamentos genricos (nacionales o
extranjeras); los gobiernos federales; y el pblico consumidor.
Con frecuencia estos grupos tienen intereses y necesidades
antagnicas que a veces son difciles de arbitrar. Algunas de las
caractersticas de la industria farmacutica en los pases en
desarrollo pueden resumirse de la siguiente manera. La industria
est dominada por compaas multinacionales que son responsables
de gran parte del volumen mundial de ventas a nivel de
productores. La influencia de los pases en desarrollo en la
comercializacin de los productos farmacuticos es mnima, debido
a que por ejemplo Latinoamrica representa slo el 7% del mercado
mundial de medicamentos y los otros pases en desarrollo otro 7%;
mientras que los Estados Unidos representa el 34%, Japn el 24% y
 7

la comunidad Europea casi el 25%.

Como sucede con la mayora de industrias pertenecientes a
capital extranjero, la industria farmacutica ejecuta nicamente
un nmero limitado de actividades en los pases en desarrollo. Las
actividades ms importantes en estos pases estn representadas
por la manufactura de productos terminados, tales como tabletas,
cpsulas, lquidos, ungentos, polvos e inyectables. La sntesis
de productos nuevos, y la investigacin y desarrollo de estos
productos se efectan raramente o de manera muy limitada. Slo una
proporcin relativamente pequea de la produccin se exporta; la
mayor parte de tal exportacin se hace por las compaas matrices.
La industria del pas en desarrollo importa virtualmente todos los
materiales qumicos bsicos para la produccin de los medicamentos
y adems una proporcin creciente de productos terminados.
En los pases en desarrollo, con muy pocas excepciones, todos
los medicamentos nuevos introducidos a partir de 1960, se han
descubierto en el extranjero y slo posteriormente se transfieren,
de la casa matriz a la subsidiaria del pas, casi en la forma de
producto terminado. La lista de innovaciones de la industria
farmacutica de pases en desarrollo es pobre en comparacin con
la de los Estados Unidos o los pases europeos, debido a que, en
general, se hace relativamente poca investigacin farmacolgica y
farmacutica bsica. En los pases en vas de desarrollo, la
produccin de medicamentos genricos, es a veces una industria
floreciente. As en algunos de estos pases, la exportacin de
medicamentos genricos es fuente importante de entrada de divisas.
Sin embargo el estado legal de esta industria es materia de
agitada controversia. Las leyes de proteccin de la patente de
medicamentos nuevos varan mucho y, en general, en los pases en
desarrollo no se respetan o son de ms corta duracin que en los
Estados Unidos o en Europa donde la legislacin protege la patente
por varios aos (7 a 10 aos).
En general, se ha expresado la opinin que la legislacin
excesiva impide el desarrollo de nuevos medicamentos. Con
frecuencia el retraso en la incorporacin de medicamentos nuevos y
la menor disponibilidad de algunos medicamentos en los Estados
Unidos en comparacin con el Reino Unido, se presenta como ejemplo
de como la legislacin excesiva puede impedir la innovacin
farmacutica. An ms, la existencia de una legislacin menos
 8

estricta en algunos pases europeos, se cita como una manera

apropiada de estimular la investigacin farmacolgica y la pronta
disponibilidad de los medicamentos nuevos. Sin embargo, estos
argumentos se ponen en duda cuando se analiza la experiencia de
los pases del tercer mundo, los cuales se caracterizan por un
limitado desarrollo de frmacos nuevos, al mismo tiempo que existe
una legislacin mnima para el registro de los medicamentos. Este
hecho se explica ms probablemente por la falta de incentivo
intelectual y la falta de las condiciones industriales y
tecnolgicas apropiadas.
El desarrollo de un medicamento nuevo es un proceso complejo,
que depende de varios factores y no slo de la legislacin. Un
anlisis detallado del tema est ms all del alcance de este
captulo.

REGULACIONES PREVIAS A LA SALIDA DE UN MEDICAMENTO AL MERCADO

Estudios preclnicos de medicamentos nuevos

En los pases desarrollados, todo medicamento que no se ha

vendido por un tiempo suficiente o en cantidades suficientes para
establecer satisfactoriamente su seguridad y efectividad se define
como "medicamento nuevo" por la legislacin pertinente. Esta misma
definicin se aplica a cualquier nueva indicacin o presentacin
de cualquier medicamento registrado. (Ver legislacin en los
Estados Unidos, segn describe W.M. Wardell, 1978). Antes de que
un medicamento se pueda administrar a los seres humanos, se debe
investigar sus actividades farmacolgicas y toxicolgicas en
sistemas in vitro y en animales. Las actividades de los
laboratorios farmacuticos dirigidas al desarrollo de los
medicamentos nuevos estn organizadas de tal manera que las
sustancias qumicas se investigan sistemticamente, dependiendo
del tipo de medicamento, utilizando sistemas de prueba
bioqumicos, fisiolgicos, conductuales y farmacolgicos, en la
bsqueda de sustancias que posean la actividad deseada. Si la
sustancia muestra dicho efecto, entonces se procede con estudios
ms detallados. De cualquier manera, se requiere una cantidad
 9

enorme de investigacin para progresar del descubrimiento inicial

hasta obtener un producto terminado. Los qumicos se ven en la
necesidad de crear o aislar hasta 5,000 sustancias diferentes para
lograr obtener un solo medicamento que se introduzca al mercado.
El nuevo principio activo se prueba en animales y en humanos,
siguiendo la secuencia mostrada en la Figura 1.1 Los estudios
preclnicos determinan las acciones farmacolgicas de la

Sntesis de un
Medicamento

Farmacologa
Investigacin Animal Estudios de Toxicidad,
Farmacutica Aguda, Subaguda y
Crnica

-SOUITOD:;;;;;;.;;;::-: :
:
:;tV\RA;::LA'';';':':':-v:;::::
Farmacologa en APROBACIN;.; i;
Humanos PRCUNICA D;;
Fase I : MEpiCAMEiSTQ;:;:
iHyo:':--;::-::?;'-':

Ensayos Clnicos
Iniciales
Fases II y III SOLICITAD: vi;
/'PARA "L;;!.':'-"
APROBACIN DE-
MEDICAMENTO;;:
Ensayos Clnicos
.fillV ::'.:':'.;::':;:"
Comparativos
Fase III
NOTIFICACIN :
:;;DE'/.:" "i;:1-
ACEPTACIN
Mercadeo
Controlado
Fase IV
REMOCIN DE LA
CONDICIN DE .
MEDICAMENTO .
NUEVO"
Mercadeo sin
Restricciones

Figura l.l
El proceso de desarrollo de medicamentos nuevos y las regulaciones
pertinentes.
 10

sustancia, al mismo tiempo que su mecanismo de accin, la

especificidad de su efecto, y la toxicidad. Puesto que todo
medicamento tiene el potencial de producir efectos txicos, se
conducen estudios de toxicidad en animales, siguiendo protocolos
bien definidos. Se usan pruebas toxicolgicas para determinar la
toxicidad de un medicamento y/o sus metabolitos en varios sistemas
biolgicos con el objeto de poder predecir el riesgo potencial en
seres humanos. Tradicionalmente, las pruebas de toxicidad
consisten de estudios agudos, subagudos y crnicos diseados para
determinar los efectos generales del compuesto sobre sistemas
animales. Actualmente existe el requisito de evaluar el efecto del
medicamento sobre la reproduccin, lo mismo que el potencial
carcinognico o de dao gentico. En la actualidad, por ejemplo,
el Ministerio de Salud y Bienestar canadiense a travs de la
Divisin de Proteccin de la Salud (HPB) y la Administracin de
Alimentos y Medicamentos en Los Estados Unidos (FDA), requieren
que para la mayora de los medicamentos estas investigaciones se
ejecuten antes de iniciar los ensayos clnicos y la promocin de
ventas.
No existe acuerdo sobre la necesidad de efectuar todas las
pruebas toxicolgicas cuando se intenta introducir una nueva forma
farmacutica o aprobar una nueva indicacin de un medicamento
previamente registrado. Esta materia es, con frecuencia, objeto de
discusin entre las agencias reguladoras y las compaas
farmacuticas.
Los estudios agudos de toxicidad son aquellos que implican la
administracin de una dosis nica, o unas pocas dosis
administradas con intervalos idnticos, en el lapso de 24 horas.
Los estudios de toxicidad de larga duracin (subagudos y crnicos)
son aquellos que involucran la administracin diaria de
medicamentos por perodos que varan de unos pocos das a varios
aos. En general, se requiere que se ejecuten investigaciones en
un mnimo de tres especies diferentes de mamferos (una de las
cuales no debe pertenecer a los roedores). Primero se determina la
dosis (dosis nica) letal mediana aguda ( L D 5 Q ) . Despus se hace
una serie de pruebas utilizando diferentes rutas de administracin
para obtener informacin sobre el espectro de dosis no txicas y
las dosis letales, lo cual provee alguna informacin sobre la
dosis aproximada en los seres humanos. Al mismo tiempo se estudia
 11

la absorcin, la distribucin, el metabolismo, y la eliminacin

del medicamento.
Los estudios de toxicidad de larga duracin estn dirigidos a
determinar los efectos txicos (conductuales, fisiolgicos e
histopatolgicos) cuando un medicamento se administra
repetidamente; lo mismo gue a determinar la relacin dosis
respuesta de tales efectos. Es importante tambin el identificar
el rgano blanco del efecto txico, evaluar la reversibilidad, y
los factores gue influyen en tal efecto txico (sexo, edad, estado
nutricional).
La primera administracin del medicamento a los seres humanos,
est fundamentada en informacin obtenida en los estudios en
animales; y por tanto, se basa en la creencia de gue la toxicidad
demostrada en animales, o la falta de la misma, es relevante para
los seres humanos (ver captulo 5 ) . Sin embargo en algunos casos
las decisiones tomadas basadas en estos criterios son bastante
inciertas. Por tanto, es comn el hacer decisiones conservadoras,
y considerar la aparicin de cualguier efecto txico serio en
animales como una razn para rechazar la administracin del
medicamento a los seres humanos. Esta decisin puede ser
equivocada, porque algunos tipos de efectos txicos son especie
especficos siendo probable que, ocasionalmente, nuevos
medicamentos potencialmente tiles, se rechacen innecesariamente.
Los estudios toxicolgicos en animales son en general buenos
indicadores de la toxicidad relacionada con la dosis en humanos;
mientras que las reacciones adversas no relacionadas con la dosis
(reacciones alrgicas o determinadas genticamente), no se
detectan normalmente durante las pruebas tradicionales de
toxicidad. De tal manera que la primera administracin de un
medicamento en seres humanos, an representa algn riesgo, gue
debe ser considerado cuidadosamente.

Evaluacin de los efectos clnicos: ensayos clnicos

Despus que un compuesto nuevo ha pasado la fase de

investigacin preclinica, se puede iniciar la investigacin
clnica. El fabricante debe llenar una solicitud para la
aprobacin preclinica de un medicamento nuevo con el organismo
regulador gubernamental correspondiente (eg. FDA en los Estados
 12

Unidos), solicitando permiso para distribuir el medicamento a

investigadores calificados para que ejecuten los ensayos clnicos,
con el objeto de obtener la evidencia necesaria con relacin a la
dosis, la eficacia y la seguridad en humanos del nuevo
medicamento. La solicitud debe contener la siguiente informacin:
objetivos de la investigacin clnica propuesta; nombre del
medicamento; estructura qumica y origen del nuevo medicamento;
informacin con relacin a toxicidad, farmacologa, y bioqumica
(metabolismo del medicamento); contraindicaciones y precauciones;
tratamiento propuesto en caso de sobredosis; mtodo, equipo, lugar
y controles usados en la manufactura, procesamiento y empacamiento
del nuevo producto; evidencias de potencia, pureza y seguridad;
los nombres y calificaciones de los investigadores; y las
instituciones donde se conducirn los estudios. Una vez que se
aprueba la solicitud el medicamento se distribuye con una etiqueta
que establece que se trata de un medicamento en investigacin y
que debe ser usado nicamente por investigadores calificados.

Estudios Fase I

Estos constituyen la primera administracin a seres humanos de

un medicamento y usualmente se inician despus de finalizados los
estudios farmacolgicos y toxicolgicos en animales (ver captulo
5). El medicamento investigado se administra a voluntarios sanos,
primero en dosis nica con incrementos graduales, y luego en dosis
mltiples hasta cubrir el rango de las posibles dosis
teraputicas. Estos estudios se efectan para obtener datos sobre
seguridad y farmacocintica, puesto que los sntomas relevantes
para investigar eficacia raramente estn presentes en los
voluntarios sanos. La seleccin de la dosis inicial es difcil.
Como se mencion anteriormente, los estudios en animales sobre el
metabolismo y la toxicidad del medicamento (por ejemplo, LD 5 0 ) son
de utilidad limitada para la seleccin de la dosis inicial. Una
regla de sentido comn es empezar con una dosis que corresponda
entre 1/10 y 1/5 de la dosis mxima tolerada (en mg/kg) por la
especie animal ms sensible, asumiendo un peso promedio de 70 kg
para un adulto. La dosis del medicamento se aumenta gradualmente
hasta que se alcanza la dosis efectiva estimada o se desarrollan
efectos colaterales. El protocolo incluye entre seis y nueve
 13

individuos por dosis. Se utiliza placebo y administracin doble-

ciego. Tambin se pueden realizar estudios de tolerancia con dosis
mltiples en voluntarios sanos, pero puede que sea ticamente ms
aceptable y ms eficiente el ejecutarlos en pacientes.
Los participantes en estudios fase I se hospitalizan y estn
sometidos a supervisin intensiva, incluyendo examen fsico
diario, determinacin de presin arterial, pulso, registro de
electrocardiograma y encefalograma, pruebas funcionales para
detectar toxicidad heptica, renal y hematolgica. Las reacciones
adversas graves durante los estudios fase I son raras. Por
ejemplo, en un total de 805 estudios efectuados entre 1964 y 1976
en 29,000 individuos, ocurrieron nicamente 55 casos de reacciones
severas, que pudieran considerarse definitiva o probablemente
reacciones adversas a los medicamentos en investigacin.

Estudios Fase II

Estos constituyen la primera administracin del medicamento a

pacientes. Se debe evaluar la eliminacin del medicamento por el
organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo de
manera diferente a los sujetos sanos. Estos ensayos se clasifican
en tempranos y tardos. Los ensayos fase II tempranos,
corresponden a la administracin del medicamento a pacientes con
el objeto de estudiar el potencial teraputico y los efectos
colaterales. Tambin se hace el intento de determinar los rangos
de la dosis para emplearla en ensayos teraputicos ms
definitivos. Los ensayos fase II tardos, estn dirigidos a
establecer la eficacia del medicamento en reducir las
manifestaciones de una enfermedad especfica y a comparar su
eficacia y efectos indeseables con aquellos de otros medicamentos
registrados con propsito similar.

Estudios Fase III

Estos estudios corresponden a los ensayos doble-ciego, controlados

con distribucin al azar ejecutados en un nmero suficiente de
pacientes con el objeto de proveer informacin que permita el
anlisis estadstico de la eficacia y seguridad del medicamento
 14

(ver captulo 2 ) . Los procedimientos utilizados para evaluar

toxicidad clnica son similares a los empleados en estudios fase
I. Sin embargo los estudios fase III proveen una mejor informacin
debido a que se utiliza una muestra de poblacin ms grande.
Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede
ser un agente teraputico eficaz y seguro, el fabricante puede
presentar una solicitud al Organismo Regulador correspondiente
(FDA en los Estados Unidos) para obtener una licencia para
comercializar el medicamento nuevo.
La solicitud presentada debe tener informacin adicional, tal
como: resultados en humanos que demuestren la eficacia; uso
recomendado; seguridad de su uso; resultados de estudios
adicionales en humanos; nombre de patente propuesto, nombre
qumico y una descripcin del medicamento; lista de todos los
ingredientes; monografa del producto, etiquetas e instrucciones
incluidas con la presentacin farmacutica; y muestras del
producto terminado. Las solicitudes de licencia contienen en
ocasiones miles de pginas. La informacin es revisada por la
oficina gubernamental correspondiente y por consultores externos.
Las licencias de nuevos medicamentos no siempre se aprueban a la
primera postulacin, y se puede requerir ms informacin o
clarificacin de la informacin presentada. Si la documentacin es
aceptable para la oficina reguladora, entonces se firma un
documento que notifica de la aprobacin. En los Estados Unidos
esta es funcin del director del FDA. Este documento indica que la
agencia reguladora ha encontrado satisfactorio el contenido de la
solicitud de licencia y que cumpla con las regulaciones vigentes.
En este momento el medicamento ingresa al mercado en la condicin
de "medicamento nuevo".

CONTROLES POSTMERCADEO

Estudios Fase IV

Estos estudios se hacen despus que el medicamento ha recibido

una licencia para su comercializacin. En los aos siguientes al
inicio de la venta, el desempeo del medicamento se evala ya que
 15

puede suceder que el uso extensivo del producto resulte en el

descubrimiento de efectos indeseables relativamente raros,
toxicidad crnica desarrollada solamente despus de aos de
exposicin (cncer por ejemplo), interacciones con medicamentos
previamente desconocidas, usos potenciales nuevos o
recomendaciones sobre esquemas de dosificacin ms apropiados. El
frmaco puede permanecer con la denominacin de "medicamento
nuevo" por varios aos hasta que la oficina reguladora tenga
confianza de que se ha acumulado informacin adicional suficiente
a partir del uso ms amplio, para justificar la liberacin del
control estricto aplicado a los medicamentos nuevos. Mientras el
producto tiene la denominacin de medicamento nuevo, el fabricante
tiene la obligacin de comunicar cualquier informacin nueva con
relacin a su seguridad o eficacia. La agencia reguladora posee el
derecho de suspender la notificacin de aceptacin concedida a un
medicamento nuevo, si el hacerlo es en beneficio pblico debido a
hallazgos tales como falta de eficacia o toxicidad frecuente y/o
seria. De tal manera que la evaluacin del desempeo de un
medicamento no se suspende cuando el producto obtiene aprobacin y
la licencia para la comercializacin. Los mdicos deben evaluar
constante y criticamente los efectos clnicos de los medicamentos,
antiguos y nuevos.
En resumen en la mayora de los pases, la disponibilidad y uso
de medicamentos est controlada por el gobierno a travs de una
agencia reguladora que mantiene un registro de los productos
disponibles y emite normas para controlar su uso.
En general, las regulaciones sobre fabricacin, prescripcin,
dispensacin, promocin y control de medicamentos son mucho ms
estrictas en los pases del hemisferio norte que en el hemisferio
sur. Una excepcin es el control de narcticos y estupefacientes,
ya que la majoria de los pases han ratificado los acuerdos
propiciados por la Organizacin Mundial de la Salud.

REFERENCIAS

1. Naranjo CA. A clinicai pharmacologic perspective on the

detection and assessment of adverse drug reactions. Drug Info J
1986; 20:387-393.
 16

2. Naranjo CA, Janecek E. Drug Development and Regulations. En:

Kalant H, WHE Roschlau, eds. Principies of Medical
Pharmacology, Fifth Edition. Toronto: B.C. Decker Inc., 1989:
723-730

3. A Survey of Pharmaceuticals. Molecules and Markets, The

Economist, February 7, 1987.

4. Wardell WM, ed. Controlling the use of therapeutic drugs. An

International comparison, Washington. DC: American Enterprise
Institute, 1978.
 17

CAPITULO 2

MTODOS DE ENSAYOS CLNICOS DE MEDICAMENTOS: CONCEPTOS ESENCIALES

PARA LA EVALUACIN DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS.
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

Este captulo es una revisin de los conceptos bsicos

relacionados con los ensayos clnicos controlados con distribucin
al azar para evaluar la eficacia de los medicamentos. Se pondr
especial nfasis en aquellos aspectos del diseo de ensayos
clnicos que generalmente son ignorados.

NATURALEZA DEL PROBLEMA

Los ensayos clnicos se ejecutan con el objeto de obtener una

evidencia cientfica slida que permita resolver dilemas
teraputicos con relacin a la eficacia de tratamientos
farmacolgicos. La mejor manera de obtener dicha evidencia es a
travs de ensayos clnicos controlados bien diseados en los que
los diferentes tratamientos a comparar han sido distribuidos al
azar.
Un ensayo clnico es un estudio prospectivo en el que se
compara, en seres humanos, el efecto y valor de una(s)
intervencin(es) con un control siendo su principal objetivo el
evaluar cual de los dos (o ms) tratamientos es ms eficaz. Dado
que el objetivo es aumentar la probabilidad de identificar el
mejor tratamiento, si existe alguno, as como convencer a otros
acerca de la validez de las conclusiones, se requiere gran cuidado
en el diseo y la conduccin del ensayo clnico.
Las propiedades de los ensayos clnicos se muestran en la Tabla
2.1. Los componentes bsicos de un ensayo clnico simple son: el
tratamiento "A" se compara con el tratamiento "control" o el
tratamiento "B". Los tratamientos a evaluar se deben administrar
concurrentemente. Despus de establecer la condicin clnica basal
de ambos grupos de individuos a estudiar, se asigna aguellos que
 18

cumplen con las condiciones necesarias para recibir los

tratamientos (de acuerdo a los criterios de inclusin y
exclusin), a los grupos, "A" y "B" de acuerdo con la distribucin
al azar. Los resultados de estos tratamientos se observan entonces
en ambos grupos. En la prctica clinica usual, el tratamiento se
escoge en base al juicio "ad hoc" del mdico con la aceptacin
tcita de parte del paciente. Sin embargo, a menudo, el uso de
estos criterios clnicos de seleccin, introduce sesgos que
afectan los resultados obtenidos. Si, por ejemplo, los pacientes
que representan alto riesgo de presentar las complicaciones de una
enfermedad se excluyen de recibir un tratamiento en particular,
este grupo de pacientes obtendr de manera regular resultados
mejores que los obtenidos por el grupo tratado con el otro
tratamiento, aunque el primer tratamiento sea completamente
inefectivo. La principal contribucin de los ensayos clnicos
controlados es que el tratamiento se asigna de manera
completamente aleatoria a los pacientes que participan, eliminando
de esta manera cualquier decisin basada en juicio personal que
pudiera sesgar la evaluacin de los tratamientos (1).

Tabla 2.1
Caractersticas de un ensayo clnico controlado de medicamentos

1- Estudio prospectivo.
2- Condiciones bsales bien definidas.
3- Una o ms intervenciones.
4- Grupo control.
5- Distribucin al azar.
6- Doble-ciego.

REQUISITOS METODOLGICOS DE LOS ENSAYOS CLNICOS

La Tabla 2.2 muestra los requisitos metodolgicos de los

ensayos clnicos controlados. Algunos de estos factores requieren
atencin especial cuando se disean estudios y se preparan
protocolos para estudiar los efectos de medicamentos. Estos
aspectos se analizarn a continuacin.
 19

Tabla 2.2
Requisitos metodolgicos de un ensayo clnico controlado con
tratamientos distribuidos al azar

I. En el protocolo
Material Descriptivo Esencial:
descripcin adecuada del mtodo de seleccin de pacientes
registro de los pacientes rechazados (considerados no
aceptables)
descripcin adecuada del rgimen teraputico
descripcin adecuada del tratamiento control
descripcin adecuada de los criterios de evaluacin de los
resultados
descripcin de sistema de seguimiento de pacientes
registro del ndice de desercin
II. En el diseo del ensayo
uso de distribucin al azar
el paciente debe ignorar que tratamiento recibe
el mdico debe ignorar que tratamiento se administra al
paciente
III. En los procedimientos de evaluacin
evidencia de haber calculado con anterioridad el nmero de
pacientes requerido
validar el procedimiento de distribucin al azar utilizado
validar el procedimiento de doble-ciego
estimaciones de cumplimiento con el tratamiento y con el
protocolo mediante el uso de mtodos objectivos y relevantes
uso de un marcador biolgico que indique respuesta al
tratamiento
evaluacin de la influencia de factores ajenos que pueden
influenciar los resultados (ej. dieta, ejercicio, etc.)

En la actualidad se acepta que cualquier aseveracin de que un

determinado tratamiento es efectivo debe estar fundamentada en los
resultados de varios estudios controlados, con tcnica de doble-
ciego y con distribucin al azar, que hayan sido bien realizados
en un nmero suficiente de pacientes (2). Debe tenerse en
consideracin que el hecho que el diseo de un estudio sea de tipo
doble-ciego y con distribucin al azar, no garantiza que los
resultados sean cientficamente vlidos o que tengan significado
clnico. Se debe poner atencin especial a la descripcin adecuada
 20

de los pacientes, de los tratamientos y de los diferentes

procedimientos usados que se listan en la Tabla 2.2.
Las caractersticas de los sujetos que participan en el estudio
deben estar claramente descritas. Los criterios de inclusin y
exclusin en el estudio deben ser suficientemente explcitos para
evitar confusiones. An ms, cuando se determina que un paciente
no puede participar en el estudio, es necesario registrar las
razones de tal decisin. Idealmente, la muestra de pacientes
incluidos en el estudio debe representar adecuadamente el curso
natural y la severidad de la enfermedad o la condicin a estudiar,
para que permita la extrapolacin de los resultados a la poblacin
general. Este objetivo se lograra mejor seleccionando al azar la
muestra a estudiar. Esto es casi imposible de obtener en la
prctica ya que, generalmente, la disponibilidad de pacientes que
acepten participar en el estudio y que cumplan con los criterios
de seleccin, impone restricciones, que pueden limitar la
generalizacin de los resultados. Cuanto ms restrictivos los
criterios de inclusin y exclusin, tanto ms difcil ser
generalizar los resultados.
Se debe especificar claramente todas las condiciones del
rgimen teraputico. Para poder hacer comparaciones que tengan
significado, se requiere que para cada medicamento investigado se
disponga de un medicamento de control. El control puede ser un
placebo o un control positivo, es decir un medicamento que es
efectivo en esa enfermedad y que generalmente es el actual
tratamiento de eleccin. Puesto que los resultados teraputicos
pueden ser influenciados por factores no farmacolgicos, el uso de
controles tratados con placebo es con frecuencia esencial. Tanto
el medicamento investigado, como el medicamento control (cuando es
un control positivo) deben ser administrados en dosis generalmente
aceptadas como efectivas. La dosis administrada puede ser fija o
variable. Una dosis fija facilita el anlisis de los datos, pero
crea dificultades en la extrapolacin de los resultados a
situaciones donde se usa una amplia gama de dosis. Si bien una
dosis variable impone la necesidad de una muestra de estudio ms
grande que permita la creacin de grupos estratificados para el
anlisis de los datos tiene, sin embargo, la ventaja de ser ms
similar a la situacin clnica real. El uso simultneo de
cualquier otra terapia (por ejemplo: cualquier tipo de
 21

intervencin psicosocial o dieta especial) , debe normalizarse con

el objeto de evitar que sea difcil detectar la diferencia de los
efectos del medicamento investigado con los del medicamento
control. Idealmente, todos los pacientes deben recibir el mismo
tratamiento concurrente, administrado con la misma diligencia. Se
debe conocer la biodisponibilidad tanto del medicamento
investigado, como del medicamento control. La falta de eficacia
puede ser el resultado de absorcin inadecuada, que conduce a la
obtencin de niveles bajos del medicamento en el sitio de accin.
Se requiere que se disponga de procedimientos para estimar el
grado de cumplimiento con el protocolo por parte del paciente.
Cuando este factor no se controla adecuadamente, los resultados
del ensayo pueden ser ms una reflexin de la falta de
cumplimiento con el protocolo o el tratamiento que con el
resultado del efecto de los medicamentos. Este problema se
revisar en mayor detalle ms adelante.

LA NECESIDAD DEL USO DE CONTROLES

Un componente bsico inherente a cualquier diseo experimental

es el uso de controles, esto es, un grupo de pacientes cuyas
respuestas se utilizan cmo referencia para evaluar los efectos
del tratamiento que se investiga. El uso de controles no implica
necesariamente que se haya utilizado distribucin al azar y que se
trate de un ensayo clnico con distribucin al azar. Los controles
pueden ser simultneos o histricos. El grupo control puede estar
constituido por pacientes que no reciben tratamiento, que reciben
placebo, o que reciben un tipo diferente de tratamiento
considerado efectivo.
La utilizacin de controles seleccionados por cualquier mtodo
diferente al de distribucin al azar se basa, ya sea en la
creencia de que los grupos control y tratado son idnticos con
respecto a todas las variables importantes para el estudio con
excepcin del tratamiento que se investiga, o en que el
investigador tiene la posibilidad de controlar por todas las
diferencias relevantes. En la ltima situacin se asume que se
conocen todos los factores que afectan el pronstico de la
enfermedad. En la prctica, sta es una condicin difcil de
satisfacer y usualmente el uso de controles no seleccionados al
 22

azar, introduce sesgos importantes en los resultados. Actualmente

se acepta en general que los pacientes del grupo control deben ser
seleccionados al azar y ser investigados simultneamente con el
grupo tratado (1).

MEDICIN DE LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO

Los criterios que se van a utilizar para determinar los efectos

del tratamiento deben estar claramente definidos y deben ser
evaluados de manera reproducibie. Cualquiera sean los criterios
usados para evaluar los efectos, es importante enfatizar que una
de las tareas ms importantes en cualquier estudio, es la
recoleccin de informacin correcta acerca de las variables
dependientes primarias y secundarias. La Tabla 2.3 contiene un
resumen de los factores que se deben considerar en la evaluacin
de las variables que miden la respuesta al tratamiento.

Tabla 2.3
Evaluacin de las variables que miden la respuesta al tratamiento

1. Se debe especificar con anticipacin las variables que se

pretende investigar, la diferencia a detectar y la magnitud de
la misma.
2. La variable primaria que mide la respuesta debe poder evaluarse
en todos los sujetos.
3. Las variables que miden respuesta deben poder evaluarse sin
sesgo.
4. La variables que miden respuesta se deben evaluar de la manera
ms completa posible.

Generalmente se pueden obtener datos razonablemente precisos y

reproducibles a travs del empleo de una serie de instrumentos
tales como: datos recolectados por el mismo paciente; informacin
obtenida de fuentes colaterales (por ejemplo, a travs de
familiares); empleo de mtodos objetivos (por ejemplo,
determinacin de la concentracin de un medicamento en sangre u
orina). Los pacientes deben evaluarse a intervalos regulares con
el objeto de determinar el posible desarrollo de efectos
beneficiosos o txicos atribuibles al rgimen teraputico. Se
 23

deben establecer claramente los procedimientos utilizados para

ejecutar el seguimiento de los pacientes. Los criterios usados
para considerar un paciente como perdido al seguimiento o que ha
abandonado el estudio deben estar claramente especificados y cada
caso particular debe documentarse. En general, una evaluacin de
todos estos datos por un investigador no involucrado en el
estudio, provee una confirmacin independiente de los resultados.

EL ROL DEL MTODO DE DISTRIBUCIN AL AZAR

Debido a que raramente se conocen todos los factores que pueden

afectar la respuesta a los tratamientos evaluados, se ha propuesto
el empleo del mtodo de distribucin al azar para asignar el
tratamiento que cada paciente va a recibir, lo cual permite hacer
inferencias estadsticas vlidas sin requerir que se hagan
consideraciones especiales. Distribucin al azar es un
procedimiento que, dentro de los lmites del diseo experimental,
asegura que todos los tratamientos disponibles tengan una
probabilidad igual de ser asignados a cada paciente.
El mtodo de distribucin al azar ofrece tres ventajas
importantes:
1. Elimina sesgos en la asignacin de los tratamientos. Esto
implica que la comparacin entre tratamientos no ser
invalidada debido a la seleccin, consciente o inconsciente, de
pacientes de un tipo determinado para recibir un tratamiento en
particular.
2. Tiende a equilibrar los grupos a comparar en las co-variables
(factores pronsticos) , ya sea que stos se conozcan o no. La
importancia de este equilibrio es que los tratamientos
investigados tienden a ser verdaderamente comparables.
3. Garantiza la validez de las pruebas de significacin
estadstica, que se usan para comparar las diferencias entre
los tratamientos.
La validez de los niveles de significacin determinados
utilizando el proceso de seleccin al azar, no requiere que los
diferentes tratamientos sean absolutamente comparables en relacin
a todos los factores que pueden afectar el pronstico (1) . Sin
embargo, si se identifica una variable que tiene un efecto
pronunciado en el pronstico pero que no se ha usado en la
 24

estratificacin, es aconsejable que los efectos de esta variable

se analicen separadamente, o bien que se aplique alguna tcnica de
ajuste durante el anlisis.

DISEO DOBLE CIEGO

Esta tcnica tiene el propsito fundamental de controlar los

diferentes factores psicolgicos que pudieran sesgar los
resultados, cuando se observa y mide la respuesta a un tratamiento
determinado. Preferencias conscientes o inconscientes,
expectativas, deseos, temores y otras condiciones emocionales
presentes en el investigador y/o en el paciente deben ser
adecuadamente controlados si se quiere detectar el efecto
teraputico real de un medicamento. Factores ajenos al efecto
teraputico son de particular importancia cuando existe un
componente subjetivo que puede afectar las comparaciones. Estos
factores pueden tener efecto positivo o negativo en el paciente,
dependiendo de la actitud, tanto del investigador como del
paciente, hacia la enfermedad. La mayoria de los pacientes quieren
complacer al investigador y recuperarse de la enfermedad. Por otra
parte, adems del deseo de beneficiar al paciente, el investigador
puede tener opiniones preconcebidas, ya sea en favor, o en contra
del tratamiento o experimento. El diseo doble ciego reduce de
manera efectiva la influencia de factores extra-teraputicos.
Tanto el investigador como el paciente, ignoran (son "ciegos") si
el paciente est recibiendo un placebo o el medicamento que se
investiga. Sin embargo, debe tenerse en consideracin que el
diseo doble-ciego per se no elimina los sesgos, mas bien lo que
hace es distribuirlos de manera equitativa, de tal manera que el
sesgo por si solo, no puede ser responsable de los resultados. El
mtodo, por tanto, evita la obtencin de resultados falsamente
positivos; pero al mismo tiempo, puede reducir la sensibilidad de
las observaciones y conducir a la obtencin de resultados
falsamente negativos (3).
 25

MTODOS ESTADSTICOS PARA EL ANLISIS DE LOS RESULTADOS

El anlisis estadstico es un requisito esencial para cualquier

estudio que pretenda evaluar la eficacia de medicamentos. En un
ensayo clnico controlado con distribucin al azar, como en
cualquier otro tipo de experimento, se investiga la probabilidad
de que la Hiptesis Nula (H0) sea verdadera (es decir, la
probabilidad que los tratamientos comparados no difieran).
Cuando nosotros aplicamos una prueba estadstica y calculamos
el nivel de significacin (el valor p ) , en verdad estamos
calculando la probabilidad de que la hiptesis nula sea cierta. La
hiptesis nula establece que no existe diferencia entre las
respuestas del grupo tratado y las del grupo control.
De esta manera:
a) H 0 : Pe - Pt = 0, donde
Pe = proporcin de pacientes que respondieron al tratamiento
control
Pt = proporcin de pacientes que respondieron al tratamiento
investigado.
b) Si p < a (la probabilidad del error tipo I ) , entonces,
rechazamos H 0 . Decimos entonces que existe una diferencia
significativa entre los tratamientos. Sin embargo, cuando se
aplica este tipo de razonamiento se puede incurrir en dos tipos
de errores. El error tipo I, que es llamado falso positivo (el
el hecho de rechazar Ho cuando es verdadera), y el error tipo
II, falso negativo (el hecho de aceptar H 0 cuando es falsa).
El error tipo I puede ocurrir cuando repetimos varias veces las
pruebas estadsticas con el objeto de establecer si existe una
diferencia estadsticamente significativa. Por ejemplo, si
repetimos veinte veces la misma prueba estadstica en el mismo
conjunto de datos, estamos aumentando del 5% al 20% la
probabilidad de detectar una diferencia significativa. Con el
objeto de mantener el mismo nivel nominal de significacin de 5%,
debemos realmente cambiar el nivel de significacin estadstica
al 1%. Este ajuste se corrige por el nmero de comparaciones (4).
El error tipo II ocurre frecuentemente debido a que se utiliza
una muestra muy pequea de pacientes para efectuar la
investigacin. La estimacin del tamao apropiado de la muestra
(es decir, el nmero apropiado de pacientes requerido para hacer
 26

comparaciones vlidas de los tratamientos), es un aspecto muy

importante durante el planeamiento de un ensayo clnico. Este
asunto generalmente recibe poca atencin, si es que no es olvidado
por completo por los investigadores. Con frecuencia se encuentran
publicaciones de ensayos clnicos con resultados negativos, en los
cuales las conclusiones no estn suficientemente fundamentadas
debido a que el pequeo tamao de la muestra de pacientes usada en
el estudio aumenta la probabilidad de error tipo II (2) .
Discutiremos brevemente los factores que se deben considerar
cuando se hace una estimacin del nmero de individuos requeridos
en cada grupo de tratamiento en un ensayo clnico de medicamentos.
Fleiss (5) ha descrito un mtodo para determinar el tamao
mnimo de la muestra necesario para detectar una diferencia entre
dos grupos de pacientes analizados como proporciones de individuos
que responden a un tratamiento. El procedimiento requiere que se
pueda estimar los siguientes valores:
P-^ = proporcin de pacientes en los que el tratamiento 1 (T-,) es
efectivo.
P2 = proporcin de pacientes en los que el tratamiento 2 (T2) es
efectivo.
f = fraccin de pacientes que no responde a T-^, pero que responde
a T2.
Entonces: P 2 = P 1 + f(1-P 1 ).
Se debe especificar la magnitud de la diferencia a investigar,
por ejemplo, f = 0.25 (una mejora del 25% con respecto a la
respuesta inducida por 1^) ; f = 0.50 (una mejora del 50% con
respecto a la respuesta inducida por T , ) .
Debemos tambin especificar :
a = la probabilidad del error tipo I;
6 = la probabilidad del error tipo II; y
1-6 = el poder de la prueba estadstica.
Los dos ejemplos mostrados en la Tabla 2.4, ilustran estos
conceptos:
a) Si se asume que P^^ = 0.50 (50% de los pacientes mejoran como
resultado del T-^) y que Tj causa una mejora adicional de 2 5%,
entonces: Pj = 0.65, a = 0.05 (queremos detectar la diferencia
con una significacin de 5%) y 1-B = 0.80 (queremos tener 80%
 27

de probabilidad de detectar la diferencia). Por lo tanto, segn

la Tabla 2.4, necesitariamos un mnimo de 182 pacientes por
grupo,
b) Si se asume que el medicamento nuevo (T2) es ms efectivo y
produce una mejora adicional del 50% en la proporcin de
pacientes que responden al tratamiento T-^, entonces P2 = 0.75.
Y si los otros factores permanecen constantes (P^ = 050, a =
0.05, 1-B = 0.80). Entonces, segn la Tabla 2.4, necesitamos un
mnimo de 65 pacientes por grupo para detectar la diferencia
existente entre los dos tratamientos.

Tabla 2.4
Ejemplo del clculo del tamao de la muestra por grupo de
experimentacin en los ensayos clnicos controlados, cuando se
calculan las diferencias estadsticas con prueba de dos colas
sobre la proporcin de pacientes que responden a tratamiento*

P1 = 0.50
Poder (1-B)
P
2
a 0.90 0.80 0.70 0.50

A. f= 0.25
0.01 334 265 221 157
0.65 0.02 294 230 189 131
0.05 239 182 146 96
B. f= 0.50
0.01 117 94 79 57
0.75 0.02 103 82 68 48
0.05 85 65 53 36

* Modificado de Fleiss JL: Statistical Methods for Rates and

Proportions, Second Edition. John Wiley & Sons, New York, 1981.

En otras palabras, cuanto ms grande la diferencia que

esperamos detectar (es decir, cuanto ms potente el medicamento
nuevo), tanto menor es el nmero de pacientes requerido para el
estudio.
Por supuesto existen otros mtodos que se pueden utilizar en el
clculo del tamao de la muestra, pero su discusin est fuera del
alcanc de este texto. El lector interesado puede consultar el
libro publicado por Colton (6) o el artculo de Clark y Downie
(1966) (7).
 28

Todava se encuentran numerosos ensayos clnicos que intentan

evaluar la eficacia de tratamientos nuevos, que no calculan el
nmero de pacientes requerido para detectar la diferencia entre
los tratamientos investigados.
Otro punto importante de considerar es que se debe verificar si
el empleo de distribucin al azar permiti la obtencin, antes del
inicio de la terapia, de grupos comparables en todas las
caractersticas que pudieran influenciar los resultados del
tratamiento. Tambin es importante probar la validez del
procedimiento doble-ciego. Si un paciente o el terapeuta adivina
que tratamiento est recibiendo el paciente, este hecho debe ser
registrado y se debe evaluar su influencia en los resultados.
Como ya se mencion con anterioridad, se debe hacer lo posible
por evaluar si los pacientes cumplieron con los regmenes
teraputicos asignados. La adherencia al protocolo se debe evaluar
de acuerdo con los relatos del mismo paciente, haciendo un
recuento del medicamento devuelto en cada visita, usando
informacin obtenida de colaterales (ej. familiares), y tambin a
travs de mtodos objetivos (ej. concentraciones plasmticas de
los medicamentos). Los resultados obtenidos se deben analizar
estadsticamente y la posible influencia de estos factores en los
resultados debe evaluarse.
Es importante tambin mencionar que en la actualidad se
considera importante ejecutar anlisis estadsticos no slo de los
pacientes que completan el estudio, sino tambin en todos aqullos
que fueron asignados al azar a los tratamientos que se comparan.
Este ltimo procedimiento se denomina anlisis por intencin de
tratamiento.

INFLUENCIA DEL CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO EN LA EVALUACIN DE LA

EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS

La calidad del cumplimiento del tratamiento debe ser

considerada cuidadosamente al interpretar los resultados de los
ensayos clnicos. Variaciones en este aspecto pueden resultar en
diferencias espreas en el efecto aparente de dos medicamentos,
que de hecho poseen igual efecto teraputico. Aun ms, cuando los
 29

pacientes que no acataron al rgimen teraputico se excluyen del

anlisis, es posible, por error, considerar eficaz un medicamento
que es inefectivo (8).

PROTOCOLO DEL ESTUDIO

Este aspecto ser considerado con ms detalle en el captulo 3.

Todo ensayo clnico bien diseado requiere de un protocolo, el
cual puede ser considerado como un acuerdo escrito entre el
investigador, el paciente que participa en la investigacin y la
comunidad cientfica. En otras palabras no se debera efectuar un
estudio clnico sin tener un protocolo. El protocolo debe contener
la informacin bsica, el objetivo especfico y una descripcin
del diseo y organizacin del ensayo (Tabla 2.5). Se debe
considerar que un protocolo bien diseado, si se implementa de
manera descuidada, puede conducir a resultados que no se pueden
interpretar. No es necesario incluir todos los detalles de como se
implementar el protocolo, si se dispone de un manual de
procedimientos que contenga dicha informacin. El protocolo
tambin sirve como un documento para ayudar en la comunicacin
entre todos aquellos que participan en un ensayo clnico. Por
supuesto, el protocolo debe permanecer accesible a otras partes
interesadas.
El protocolo se debe preparar antes de iniciar el reclutamiento
de pacientes, y debe mantenerse esencialmente sin cambios,
excepcin hecha de pequeas actualizaciones. Cualquier cambio se
debe pensar y justificar cuidadosamente. Raramente se debe iniciar
revisiones mayores que puedan alterar el curso del ensayo
clnico. La Tabla 2.5 muestra un resumen del contenido de un
protocolo sugerido por Friedman y cois (11). Mayores detalles de
como preparar un protocolo se dan en el captulo 3.
De la discusin anterior se desprende que un protocolo diseado
con el objeto de evaluar la eficacia clnica de un medicamento,
debe contener varios de los aspectos mencionados en la Tabla 2.5.
Debido a que los ensayos controlados de medicamentos son
considerados como la mejor metodologa disponible para la
evaluacin de nuevos tratamientos, es necesario familiarizarse
 30

completamente con estas tcnicas para poder analizar la literatura

publicada, as como tambin para disear nuevas investigaciones.
La experiencia nos ha enseado que es de gran ayuda el utilizar
listas de chequeo, como la publicada por Weintraub y Wardell en
1982 (Tabla 2.6), cuando se evalan estudios clnicos de
medicamentos.

Tabla 2.5
Resumen del contenido de un protocolo

A. Bases Tericas del estudio

B. Objetivos
1. Pregunta fundamental y variable primaria que mide respuesta
2. Preguntas secundarias y variables secundarias que miden
respuesta
3. Hiptesis de subgrupos
C. Diseo del estudio
1. Poblacin a estudiar
a) Criterios de Inclusin y Exclusin
b) Clculo del tamao de la muestra
2. Procedimientos para reclutar sujetos
a) Consentimiento informado
b) Evaluacin de Eligibilidad
c) Evaluacin basal (previa a tratamientos)
d) Asignacin de tratamientos
3. Intervencin
a) Descripcin y procedimientos administrativos
b) Mediciones de cumplimiento con protocolo y tratamientos
4. Visitas de seguimiento: frecuencia y contenido
5. Procedimientos para recolectar datos
a) Entrenamiento
b) Recoleccin de datos
c) Control de recoleccin de datos y control de calidad
d) Anlisis de los datos
D. Organizacin
1. investigadores participantes
2. procedimientos administrativos del estudio
a) comits y subcomits
b) comit de procedimientos y vigilancia de calidad de datos
Apndices
definicin de los criterios de entrada
definicin de la variables que miden respuesta

modificado de Friedman, Furberg y DeMets, 1985

 31

Tabla 2.6
Lista de chequeo para la evaluacin de los efectos clnicos de los
medicamentos

Caractersticas especficas Discutido Evaluacin

Titulo, autor y referencia bibliogrfica

I. Aspectos Generales
Objetivo: eficacia, toxicidad, ambos:
explicacin y aspectos
prcticos:
Estudio Fase: I, II, III, IV, otro
Tipo: experimento
estudio epidemiolgico:
prospectivo o retrospectivo
(caso-control)
teraputico
profilctico
sintomtico
Diseo: comparaciones en el mismo
paciente (entrecruzamiento,
cuadrado latino, grupos con
distribucin al azar)
comparaciones entre pacientes
(no entrecruzamiento,
direccin nica, grupos
paralelos)
Objetivo:
principal
secundario

II. Poblacin
Tipo (pacientes, voluntarios sanos)
Criterios de inclusin
Criterios de exclusin
Comparabilidad de los grupos de
tratamiento:
Aspectos demogrficos (edad, raza,
sexo)
Criterios pronsticos
Etapa de la enfermedad
Respuesta al tratamiento
Enfermedad asociada
Es posible generalizar
resultados (en base a las
similaridades de los pacientes
con la poblacin general)
Consentimiento Informado
 32

Tabla 2.6 (Continuacin)

Lista de chequeo para la evaluacin de los efectos clnicos de los

medicamentos

Caractersticas especficas Discutido Evaluacin

III. Tratamientos Comparados

Razn para seleccionar la dosis
en base al peso corporal,
cantidad/tiempo.
Fija o flexible (si flexible,
cul es la regla para el ajuste
de la dosis?) Dosis nica o varios
niveles de dosis.
Forma de dosis y/o ruta de
administracin
Intervalo entre dosis y/o horas de
administracin
Tratamientos adjuntos (prohibidos?,
o si permitidos, normalizados?)
Duracin del tratamiento
Lugar (hospital, ambulatario)
Informacin con relacin al
medicamento: lote, biodisponibilidad,
cambios en formulacin con relacin
a preparaciones previas, similaridad
entre controles y preparaciones
investigadas)

IV. Detalles del Diseo Experimental

Controlado?
Controles: Activos o inactivos
concurrentes o histricos
Asignacin de Tratamientos:
Con distribucin al Azar
(equilibrado?)
Pareado
Estratificacin o minimizacin
Con o sin perodo de limpieza
Periodicidad de las evaluaciones
(programa de visitas, exmenes de
laboratorio, evaluaciones)
Inicio y terminacin del tratamiento
 33

Tabla 2.6 (Continuacin)

Lista de chequeo para la evaluacin de los efectos clnicos de los
medicamentos

Caracteristicas especificas Discutido Evaluacin

V. Cumplimiento
Del tratamiento por parte de los
pacientes
Del protocolo por parte de los
investigadores

VI. Recoleccin de datos

Medidas usadas para evaluar el logro
de los objetivos (apropiadas?,
suficientemente sensibles?,
ejecutadas al tiempo apropiado?)
Observadores (Quienes?, constantes
o variables?)
Mtodo de recoleccin (normalizado?,
reproducible?)
Efectos Adversos
Subjetivos (reportados espontneamente
o despus de preguntas dirigidas?)
Exmenes de laboratorio investigando
toxicidad (ejecutados al tiempo
apropiado?)

Vil. Controles para minimizar sesgos

Observadores imparciales ("ciegos")
Pacientes desconocedores del
tratamiento recbido ("ciegos")
Evaluador imparcial, pero mdico
tratante informado (no "ciego")
del tratamiento que el paciente
ha recibido
Anlisis estadstico ciego (hecho sin
identificar los grupos de tratamiento)
 34

Tabla 2.6 (Continuacin)

Lista de chequeo para la evaluacin de los efectos clnicos de los
medicamentos

Caractersticas especficas Discutido Evaluacin

VIII. Anlisis de los Datos

Comparabilidad de los diferentes
grupos de tratamiento (al principio
y al final del estudio)

Datos incompletos o perdidos

Pacientes perdidos a seguimiento o
pacientes incluidos violando protocolo
Razones
Efecto en los resultados
se ha considerado el grado
de cumplimiento de tratamiento?
Pruebas estadsticas
Si se han observado diferencias,
tienen stas significado clnico?

Si no se han demostrado diferencias,

es esto debido al poder del estudio?

IX. Evaluacin General

Existe algn error "fatal"
que invalide los resultados? si no
Se justifican las conclusiones? si no
Son los resultados
significativos o extrapolables? si talvez no ___
Son ms los beneficios que
los riesgos? si talvez no

COMENTARIOS GENERALES

Adaptado de Weintraub M., Wardell W.M., Drug Therapy, 1982

 35

REFERENCIAS

1. Byar DP, Simon RM, Friedewald WT, Schlesselman JJ, DeMets DL,
Ellengerg JC, Gail MH, Ware JH: Randomized clinicai triis.
Perspectives on some recent ideas. New Engl J Med 1976; 295:
74-80.

2. Friedman JA, Chalmers TC, Smith H, Kuebler RR: The importance

of beta, the type II error and sample size in the design and
interpretation of the randomized controlled trial. New Engl J
Med 1978; 299: 690-694.

3. Modell W, Houde RW: Factors influencing clinicai evaluation

of drugs with special reference to the double-blind technique.
JAMA 1958; 167: 2190-2199.

4. McPherson K: Statistics: The problem of examining

accumulating data more than once. New Engl J Med 1974; 290:
501-502.

5. Fleiss JL: Chapter 3. Determining sample sizes needed to

detect a difference between two proportions. In: Statistical
Methods for Rates and Proportions, second edition. J. Wiley &
Sons, New York, 1981. 33-49.

6. Colton T: Chapter 4. Inference on means. In: Statistics in

Medicine. Little, Brown and Co., Inc., Boston, 1974. 142-146.

7. Clark CJ, Downie CC: A method for the rapid determination of

the number of patients to include in a controlled clinicai
trial. Lancet 1966; 2: 1356-1357.

8. Feinstein AR: Clinicai biostatistics. XXX. Biostatistical

problems in "compliance bias". Clin Pharmacol Ther 1974; 16:
846-857.

9. Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P. Clinicai Epidemiology. A

basic science for clinicai medicine. Toronto: Little Brown
and Co., 1985.
 36

10. Meinert CL. Clinicai Triis. Design, conduct and analysis.

New York: Oxford University Press, 1986.

11. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinicai

triis. Second Edition. Massachusetts: PSG Publishing
Company, 1985.
 37

CAPITULO 3

COMO ESCRIBIR UN PROTOCOLO

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

La enseanza de este tema, "como escribir un protocolo", se

desarrolla en una sesin en la que participan los dos autores
usando la tcnica de "role-playing". Uno de ellos acta como el
Director de un grupo de Farmacologia Clinica en un pas del
hemisferio sur. El otro como el Director de Investigacin de la
compaa farmacutica "Wonder Drugs Inc." de los Estados Unidos de
Amrica.
Se presenta un problema a los estudiantes y se les pide
preparar un protocolo de acuerdo con las recomendaciones
especificadas ms abajo. Despus se discute cada aspecto de este
protocolo.

PROBLEMA

Una compaa farmacutica en rpida expansin y con sede en

California (Wonder Drugs, Inc.), ha desarrollado un nuevo
medicamento ansioltico (Mercedes Benzo). En base a los
experimentos iniciales se ha concluido que el medicamento es
seguro. Los estudios de fase I y II en seres humanos, sugieren que
el medicamento es efectivo. La compaa est interesada en
comercializar el medicamento y necesita, por tanto, conducir un
estudio de fase III.
Debido a su prestigio profesional se ha sugerido su nombre como
posible investigador. Si usted est interesado en el proyecto, a
la compaa le gustara que preparara un protocolo de acuerdo con
las siguientes instrucciones.
 38

UN PROTOCOLO COMPLETO DEBE INCLUIR

1. Resumen del estudio. Incluya una descripcin sencilla del

estudio (no ms de 200 palabras).
2. Detalles del proyecto de investigacin: no ms de diez (10)
pginas mecanografiadas y no ms de dos (2) pginas de
referencias.
3. Consideraciones ticas y de seguridad del medicamento. Provea
nombre y firma del oficial administrativo correspondiente.
4. Curriculum Vitae del investigador principal y co-
investigadores .
5. Hoja del Presupuesto. Asegrese de su exactitud.
6. Lista de investigadores no asociados al projecto que puedan
revisar el proyecto.

FORMATO DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIN

Ttulo

El ttulo del protocolo debe ser claro y preciso. En el se debe

describir brevemente el estudio a conducir, incluyendo el
tratamiento con medicamentos, la condicin a estudiar y el diseo
del estudio.

Lugar

Provea el nombre y la direccin de la institucin donde se

investigar el medicamento. Incluya los nombres y direcciones de
todas las otras facilidades que estarn involucradas en el cuidado
de los pacientes (laboratorio clnico, radiologa etc.).

Investigadores

Especifique los nombres del investigador principal y de los co-

investigadores; identifique los investigadores secundarios,
secretaria y a la persona responsable de los registros clnicos y
de investigacin.
 39

Comit cientifico y de tica

Especifique quienes constituirn el comit de tica, y el

comit responsable de la aprobacin del proyecto experimental
(comit cientfico). Incluya el nombre dado por su institucin a
estos comits.

Resumen

Prepare un resumen del proyecto de investigacin que incluya

objetivos, identificacin de los pacientes y de los tratamientos,
diseo experimental y las variables clnicas y de laboratorio que
se van a determinar.

Fundamentos del proyecto

Haga una presentacin breve de las razones para conducir este

estudio clnico tomando en consideracin el conocimiento previo y
los motivos que le hacen creer que el estudio es relevante e
importante.

Objectivos

Los objetivos deben definir y establecer clara y

especficamente que es lo que el estudio pretende lograr. De esta
manera se establece el punto de referencia para las conclusiones
que se espera documentar con el presente estudio.

Definicin de los pacientes

En esta seccin se debe proveer los criterios para seleccionar

los pacientes adecuados para el propsito del estudio. Se debe
proveer una definicin precisa de los pacientes o sujetos de
investigacin, incluyendo criterios diagnsticos de la condicin a
tratarse o los criterios usados para poner en evidencia la
suceptibilidad y exposicin a cierta condicin contra la cual, se
estudiar un agente profilctico. Tambin se deben incluir los
criterios para determinar la etapa o severidad de la condicin a
 40

estudiar, la edad y el sexo de los pacientes y las pruebas de

laboratorio confirmatorias del diagnstico. D una lista clara,
especifica y precisa de los criterios para incluir y excluir
pacientes.

Diseo experimental Y definicin del tratamiento

Establezca claramente el diseo experimental a emplear

utilizando trminos que gocen de aceptacin general tales como
estudio multicntrico con distribucin al azar estratificado,
estudio completo con distribucin al azar o con entrecruzamiento
de tratamientos. Indique si el estudio es controlado, doble ciego,
simple ciego o abierto. Establezca el nmero de pacientes o
sujetos necesarios para lograr los objetivos del estudio. Defina
como se asignar los pacientes a los diferentes grupos de
investigacin de manera de reducir los sesgos. Indique si fuese
necesario, como se estratificara el estudio, para asegurar
compatiblidad, en el grupo control y tratado, de variables tales
como edad, sexo, gravedad y duracin de la enfermedad y uso de
otros medicamentos adems de los medicamentos investigados.
Indique los tratamientos que ha de recibir el paciente
incluyendo perodos de "limpieza". Establezca las condiciones
bsales, perodos de estudio y seguimiento, si es pertinente.
Establezca, para cada fase del estudio, la dosis o las diferentes
dosis, preparacin farmacutica, va de administracin, frecuencia
y duracin del tratamiento a ser administrado a los sujetos de
investigacin. Defina todos los medicamentos que deben ser
proporcionados (medicamentos de investigacin y controles), dosis
especficas, frecuencia de dosificacin, hora de administracin y
duracin del tratamiento.

Tratamiento concomitante

Especifique los medicamentos prohibidos durante el estudio

debido a incompatibilidad o interacciones medicamentosas, o
interferencia con las evaluaciones a realizar durante el estudio.
Mencione si se administrar simultaneamente algn tratamiento
especfico para la condicin objeto del estudio, si se permitir
algn tratamiento suplementario para la condicin original y
 41

administracin simultnea de tratamiento para alguna condicin

secundaria. No se debe permitir la investigacin de medicamentos
no especificados en el protocolo.

Pruebas clnicas y de laboratorio para evaluar eficacia y

toxicidad

Describa breve, pero claramente, como se evaluar la eficacia y

la toxicidad del medicamento. Se debe identificar toda prueba
clinica o de laboratorio que se utilizar para documentar la
eficacia y la toxicidad en el estudio. En general esto comprende
la definicin de que es lo que se medir, por quien y cuando se
medir. El horario de las determinaciones debe incluir hora,
relacin con la administracin del medicamento investigado, y
frecuencia de las mediciones durante el estudio.
Se deben dar instrucciones especficas por ejemplo, sobre el
uso de mediciones hechas por un observador, los mtodos de
autoevaluacin por parte del paciente, etc.
Si existen instrucciones especiales para el paciente,
relacionadas a los formularios para recolectar datos que se llevan
a la casa, stas deben ser descritas de tal manera que se
entiendan claramente.

Mediciones para evaluar la toxicidad

Esta seccin del protocolo debe describir todas las mediciones
(e.j. exmenes de laboratorio) que se tomarn para detectar
cualquier efecto txico producido por el medicamento investigado.

Mediciones para evaluar la eficacia

Especifique si los mtodos, cuantitativos o cualitativos,
usados para determinar eficacia estn basados en mediciones
objetivas. Si la evaluacin se basa en respuestas subjetivas,
explique como estn graduadas. Si se requiere de una descripcin
larga y complicada de las medidas objetivas y/o subjetivas
empleadas, incluyala en un apndice.

Anlisis de los datos

Se deben incluir las preguntas especficas que este estudio ha

tratado de responder asi como una discusin breve de los mtodos
 42

estadsticos a utilizar.
Seale las facilidades con que se cuenta para el procesamiento
y anlisis de los datos. Identifique la magnitud de la diferencia
que el tamao de la muestra permite identificar, y establezca la
probabilidad de su deteccin al nivel de significacin estadstica
especificado. Determine el nmero de pacientes a estudiar para
evitar errores de tipo II tal como se explic en el captulo 2.

Aspectos administrativos

Identificacin del material del estudio

Provea la siguiente informacin pertinente al empaque del
medicamento investigado: nmero de pacientes en cada grupo de
tratamiento; nmero de tabletas/dosis por paciente; nmero de
frascos de tabletas o unidades para inyeccin; nmero total de
tabletas/frascos/unidades de inyeccin requeridos de cada
medicamento. Si se requiere placebos, d la misma informacin.
Provea una lista de la informacin que debe imprimirse en las
etiquetas: instrucciones para el paciente, nmero del paciente,
nombre del medicamento, nmero de la semana.

Preparacin de hojas de trabajo y formularios para recolectar

datos sobre los casos.
Especifique como se recolectar la informacin sobre las
distintas variables. Incluya los formularios en los apndices.

Duracin del estudio

Indique la duracin estimada del estudio. Si se trata de un
estudio multicntrico, especifique si la duracin estimada se
aplica a todos los investigadores en el estudio.

Archivo de - datos
De acuerdo con la legislacin pertinente en la mayora de los
pases, todos los registros relacionados al estudio clnico, deben
ser retenidos por el investigador durante cierto tiempo despus de
que el estudio ha sido concluido (por ejemplo, durante 5 a 10
aos). Al momento de finalizar el estudio, el monitor clinico debe
recordar por escrito al investigador sobre su obligacin de
mantener los registros.
 43

Consentimiento del paciente

Todo protocolo debe atenerse a las normas de obtener un

"consentimiento informado" del paciente. Aun ms, todo protocolo
debe incluir un formulario de consentimiento informado. Este debe
estar escrito en lenguaje sencillo y no tcnico para facilitar la
comprensin el paciente.

Consejo Institucional de Revisin

Es necesario que todos los estudios sean aprobados por el

Comit de tica. Los estudios deben cumplir con las normas
estipuladas en la Declaracin de Helsinki. En varias
instituciones se cuenta tambin con Comits de Ensayos Clnicos
que revisan los aspectos cientficos del estudio.

Confidencialidad

Confidencialidad de la informacin sobre el medicamento

El investigador debe mantener la confidencialidad de toda la
informacin que le entregue la compaa farmacutica y transmitir
dicha informacin al comit de expertos en su institucin, en el
entendido de que se mantendr la confidencialidad. No se debe
circular ningn documento sin la autorizacin previa de la
compaa farmacutica.

Confidencialidad de las fichas clnicas y de investigacin de

los pacientes
Al firmar el protocolo, el investigador acepta que, dentro de
las restricciones de las regulaciones locales y tomando en cuenta
consideraciones de la Institucin donde se efectuar el projecto y
del Comit de Etica, la compaa farmacutica puede consultar y/o
copiar documentos (tales como: informes de laboratorio,
electrocardiogramas, informes radiolgicos, etc) con el objeto de
verificar la informacin contenida en los formularios donde se
registran los datos de los pacientes. La identidad del paciente
no se debe revelar durante estos procedimientos.
 44

Reacciones Indeseables

En vista de la importancia de informar a la agencia reguladora

nacional de todas las reacciones indeseables graves, sin importar
su relacin con el medicamento investigado, incluya en todo
protocolo de estudio clnico la siguiente peticin:

CUALQUIER REACCIN GRAVE* O ALARMANTE, INCLUYENDO MUERTE DEBIDA A

CUALQUIER CAUSA, QUE OCURRA A CUALQUIER PACIENTE O SUJETO
PARTICIPANDO EN ESTE ESTUDIO (O DENTRO DE 14 DIAS DESPUS DE LA
SUSPENSIN DEL TRATAMIENTO) , ESTE RELACIONADA O NO CON EL
MEDICAMENTO INVESTIGADO, DEBE SER INFORMADA INMEDIATAMENTE A LA
"COMPAA FARMACUTICA, QUIEN A SU VEZ TIENE LA OBLIGACIN DE
INFORMAR A LA AGENCIA REGULADORA NACIONAL.

* En la determinacin de la gravedad de una reaccin se debe

considerar lo siguiente:

Una reaccin adversa grave es aquella que constituye un riesgo

definido o incapacidad para el paciente (o su descendencia)
incluyendo, (pero no limitado) a los efectos adversos que puedan o
que realmente resultasen en uno o ms de lo siguiente:
-Muerte
-Reduccin en la expectativa de vida
-Un evento que, si bien puede responder al tratamiento sin
dejar secuelas, es agudo y representa una amenaza para la
vida.
-Incapacidad prolongada o permanente para reasumir una vida
normal.
-Interferencia con la capacidad de resolver problemas futuros
de salud.
-Todos los pacientes que han descontinuado el tratamiento
debido a una reaccin adversa seria, deben ser observados por un
tiempo razonable.

Firmas de los Investigadores

Un protocolo aprobado debe ser fechado y firmado por los

investigadores principal y asociados. Para este propsito, un
investigador asociado es una persona calificada, usualmente un
 45

mdico, que es responsable de la administracin de medicamentos;

de la firma de los formularios de investigacin clinica; de hacer
diagnsticos o evaluaciones teraputicas; l a su vez responde al
investigador principal. Esta definicin no incluye, por ejemplo,
enfermeras, tcnicos de laboratorio, estudiantes de medicina,
secretarias y personal encargado de los registros de los
pacientes.

Comentarios finales

De la descripcin del proceso involucrado en la preparacin de

un protocolo, se deduce que tanto este aspecto como la ejecucin
de un proyecto de investigacin clinica son bastante complejos.
La preparacin de un buen protocolo es una de las partes ms
importantes en la investigacin clnica de un frmaco y el tiempo
que se invierte en prepararlo produce dividendos importantes al
momento de conducir el estudio. Generalmente se necesitan varios
borradores antes de que un protocolo aparezca en su forma final.
Es importante tambin cumplir con estndares adecuados en la
prctica clinica, en los determinaciones de laboratorio y en la
mantencin de formularios de recoleccin de datos que documenten
los procedimientos experimentales. Los investigadores calificados
son responsables del cumplimiento de todas estas normas antes los
comits cientifico y tico, la compaia farmacutica y los
organismos reguladores. Estos organismos efectan auditoras
peridicas para asegurar el cumplimiento con las leyes,
regulaciones y normas ticas. Un investigador puede ser
descalificado si es negligente o incompetente y asi puede perder
su derecho a efectuar estudios clnicos.
 46

CAPITULO 4

METODOLOGIA EN ENSAYOS CLNICOS CONTROLADOS: REVISIN CRITICA DE

ARTCULOS PUBLICADOS
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

Con el objeto de proveer una oportunidad de aplicar los

conceptos presentados en captulos anteriores (ver captulos 2 y
3), se les pidi a los estudiantes que efectuasen una evaluacin
critica de un artculo publicado recientemente en una de las
revistas mdicas mas prestigiosas. Este captulo analiza dicho
articulo poniendo nfasis en los aspectos metodolgicos. La
intencin de los autores de este captulo no ha sido otra que la
de presentar un ejercicio acadmico. No se debe atribuir otra
intencin a sus comentarios, ya que se sabe bien que muchas veces
algunos datos no se incluyen en los manuscritos publicados en
revistas biomdicas por decisiones editoriales ajenas a los
autores. Razones relacionadas con la legislacin relativa a la
reproduccin de publicaciones no nos permiten reproducir el
articulo analizado. Por eso para que el lector pueda seguir los
comentarios presentados en este captulo se requiere que
previamente revise en detalle el siguiente artculo:
"Littenberg B, Gluck EH. A controlled trial of
methylprednisolone in the emergency treatment of acute asthma. N.
Eng. J. Med. 1986; 314: 150-152." Este artculo ha sido
seleccionado porque brinda la oportunidad de analizar una serie de
aspectos relativos a los ensayos clnicos controlados. Los
comentarios que se discuten a continuacin se refieren al anlisis
de dicho artculo hecho durante el ejercicio efectuado en el
curso.
La hiptesis principal en el artculo fue que el uso precoz de
glucocorticosteroides en la sala de emergencia podra eliminar la
necesidad de hospitalizacin en algunos pacientes asmticos. De
esta manera, la respuesta primaria se midi por la proporcin de
pacientes que requirieron hospitalizacin.
 47

La hiptesis secundaria fue que la funcin pulmonar evaluada

utilizando tanto escalas subjetivas como criterios objetivos (es
decir pruebas pulmonares funcionales como FVC, FEV,) , debera
mostrar una pronta mejora con la administracin de esteroides.

MTODOS EMPLEADOS EN EL ESTUDIO ANALIZADO

Criterios Diagnsticos

Participaron en el estudio analizado pacientes adultos a

quienes el mdico de emergencia haba diagnosticado que padecan
de asma aguda. Habra sido apropiado que se incluyera una
descripcin ms precisa de como se estableci el diagnstico de
asma. Si bien se provee una lista de los criterios de inclusin y
de exclusin de los pacientes, habra sido necesario dar detalles
ms precisos con respecto a la aplicacin de estos criterios.

Protocolo

El protocolo del estudio en cuestin provee una descripcin

detallada y adecuada de las condiciones bsales de los pacientes;
de la forma de evaluacin de las variables primaria y secundaria;
de la forma en que los medicamentos fueron prescritos y
administrados; del uso de los procedimientos de distribucin al
azar y doble ciego; as como tambin acerca del uso concomitante
de otros tipos de medicamentos.
Sin embargo, el artculo no muestra informacin sobre el uso
concomitante de terapia no farmacolgica, la cual es bien sabido,
puede alterar los resultados del tratamiento del asma.
Si bien es cierto que se da informacin acerca de la duracin
de la permanencia del paciente en la sala de emergencia; no se
suministra una descripcin adecuada acerca de: a) criterios de
hospitalizacin (ej.: cmo y cuando se clasific a un paciente
como refractario al tratamiento) ; y b) cul fue la conducta
teraputica seguida en los pacientes que no respondieron al
tratamiento.
 48

Seguimiento de los pacientes

Aunque en el manuscrito se deja claro que se hizo un esfuerzo

por determinar la condicin de los pacientes despus de terminado
el estudio, slo fue posible obtener esta informacin en el 58% de
los casos.

Anlisis Estadstico

Si bien se presenta una descripcin general de los mtodos

estadsticos paramtricos y no-paramtricos empleados durante el
anlisis de los datos, el artculo no provee el valor real de los
parmetros estadsticos que muestra en la Tabla 2 del manuscrito
que se est analizando, mostrando nicamente el valor de p. La
forma de calcular estos parmetros se muestra ms abajo en la
Tabla 4.1 de este captulo.

RESULTADOS DEL ESTUDIO

Las caractersticas de los participantes al inicio del estudio

se muestran en la Tabla 1 del manuscrito analizado. Los miembros
del grupo tratado (los que recibieron metilprednisolona) y los del
grupo control son comparables en todas las variables presentadas.
Habra sido apropiado presentar tambin informacin con respecto a
otras variables que pudieran haber influenciado los resultados
(ej. : frecuencia de los ataques de asma anteriores, gravedad de
tales ataques, respuesta a los tratamientos previos, uso de
tratamientos profilcticos durante las dos semanas antes de la
evaluacin). Es probable que esta informacin haya estado
disponible, pero no fue incluida en el manuscrito final
posiblemente porque el editor consider que no haba espacio
disponible en la revista.
La Tabla 2 del manuscrito analizado, entrega informacin sobre
los sujetos al momento de salida de la sala de emergencia. Todas
las variables comparadas (ej. : proporcin de pacientes admitidos,
FVC, FEV,, ndices subjetivos) mostraron que el grupo tratado con
 49

prednisolona respondi mejor que el grupo control.

Desafortunamente la Tabla 2 en el manuscrito analizado no da el
valor de cada prueba estadstica. Por esta razn durante el
ejercicio se recalculo el nmero de pacientes, en cada grupo. De
esta manera podemos calcular la proporcin de pacientes admitidos
en cada grupo. Para sto usamos un test de chi cuadrado. Los
clculos obtenidos se muestran en la tabla siguiente:

Tabla 4.1

Numero de Sujetos
Medicamento Hospitalizados No Hospitalizados Total

Metilpred-
nisolona 9 39 48
Placebo 23 26 49
Total 32 65 97

El valor obtenido para Chi cuadrado fue 9.13, grado de libertad

= 1, p<0.005. De esta manera la proporcin de pacientes
hospitalizados fue significativamente menor en el grupo que
recibi metilprednisolona. Fue de mucha utilidad para los
estudiantes el darse cuenta de que los valores pueden ser
recalculados usando los datos originales que aparecen en el
articulo original.
La Tabla 3 del manuscrito sugiere que no existi diferencia en
los otros medicamentos administrados a los pacientes.
Desafortunadamente, no se da informacin con respecto a las dosis
administradas de cada medicamento. De esta manera es imposible
hacer un juicio definitivo sobre la posible contribucin de este
factor.

DISCUSIN

Los autores del artculo analizado concluyen que sus datos

demuestran una clara mejora en el curso clnico de los pacientes
asmticos que se presentan a la sala de emergencia y son tratados
precozmente con glucocorticosteroides intravenosos. Los puntos
 50

principales en la discusin fueron la comparacin con estudios

previos, en particular con el estudio publicado por McFadden et
al, (Am. J. Med. 60:52-59, 1976), cuyos resultados negativos
pueden tener como causa probable la presencia de un error tipo II
debido al pequeo tamao de la muestra (n = 9 o 10 por grupo de
tratamiento). Los autores del artculo que hemos analizado
establecen claramente que no corrigieren los anlisis estadsticos
para permitir comparaciones mltiples; pero como la variable
dependiente principal (es decir, la proporcin de pacientes
admitidos) es altamente significativa, este problema no es tan
crucial.
Los autores tambin mencionan que la seleccin de la dosis fue
arbitraria, pero que su intencin fue asegurar que se produjera un
efecto clnicamente importante. Ellos comentan, correctamente, que
es posible extrapolar sus resultados a otros pacientes que buscan
tratamiento en las salas de emergencia.
En conclusin, los estudiantes y el moderador de la discusin
concluyeron que si ellos hubieran estado a cargo de la revisin
del artculo, habran escrito a los autores pidindoles
clarificacin de los puntos mencionados. La decisin de aceptar o
rechazar el artculo, se hubiera hecho despus de obtener
respuesta satisfactoria a dichas preguntas.
Es difcil saber si la falta de informacin que determin estas
preguntas se debi a una omisin real de los autores del
manuscrito o a que los rbitros que revisaron el artculo para
aprobar su publicacin pensaron que dicha informacin no era
importante y, as, se omiti en el manuscrito publicado. Este
ejercicio se caracteriza generalmente por una discusin animada y
prctica sobre como evaluar artculos publicados.
El lector debe revisar las referencias listadas en este
efercicio.

REFERENCIAS

1. Littenberg B, Gluck EH. A controlled trial of

methylprednisolone in the emergeney treatment of acute asthma.
N Eng J Med 1986; 314: 150-152.
 51

Hawkins C, Sorgi M. Research: How to plan, speak and write

about it. New York: Springer-Verglag, 1985.

Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinicai

triis. Second Edition. Massachussets: PSG Publishing Company
Inc., 1985.

Meinert CL. Clinicai Triis: Design, conduct and analysis.

New York: Oxford University Press, 1986.

Spilker B, Schoenfelder J. Presentation of clinicai data. New

York: Raven Press, 1990.

Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P. Clinicai epidemiology. A

basic science for clinicai medicine. Boston/Toronto: Little,
Brown and Company, 1985.
 52

CAPITULO 5

ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA EN VOLUNTARIOS SANOS

Sergio Erill

INTRODUCCIN

Los estudios en voluntarios sanos ofrecen una contribucin

sustancial al conocimiento cientfico de la farmacologa clnica.
Aunque la mayora de los frmacos se desarrollan para usarse en
sujetos enfermos (los contraceptivos orales y los agentes de
diagnstico son buenos ejemplos de posibles excepciones), la
evaluacin de los efectos o de la cintica de los medicamentos en
voluntarios sanos entrega datos muy tiles para decidir su patrn
de uso o, al menos, para disear los ensayos clnicos iniciales de
eficacia teraputica.
Hay tres tipos principales de estudios en voluntarios sanos.
Uno de ellos est especialmente centrado en la seguridad, es
decir, en la evaluacin del posible efecto lesivo de un frmaco en
el hombre, y se realiza poco despus de haber completado los
estudios farmacolgicos y toxicolgicos pertinentes. Otro tipo de
estudios se centran en la absorcin, distribucin y eliminacin de
los frmacos en el organismo y tambin se realizan tempranamente
en el estudio de un nuevo frmaco en el hombre. Finalmente
tambin hay otros estudios en que se ponen de manifiesto y se
miden los efectos farmacolgicos. Estos estudios pueden ayudar a
establecer las potencias relativas, al comparar con frmacos de
referencia, para as seleccionar las posologias adecuadas en las
evaluaciones, en pacientes.

EVALUACIN DE LA SEGURIDAD EN VOLUNTARIOS SANOS

Los estudios preclnicos de nuevos frmacos incluyen la

evaluacin de la toxicidad en diferentes especies animales y
generalmente entregan informacin considerable sobre el potencial
txico de los compuestos. Sin embargo, los resultados de los
 53

estudios no pueden extrapolarse al hombre y es necesario evaluar

la seguridad en seres humanos. La descripcin de cmo se realizan
estos estudios sobrepasa el alcance de este capitulo, pero vale la
pena mencionar que las dosis inicialmente evaluadas son pequeas y
la supervisin es extrema, para asi evitar cualquier posible
accidente. Hay muchos mtodos para calcular la primera dosis a
evaluar en el hombre y algunos de ellos se basan en datos como los
valores de la D L 5 Q y los efectos farmacolgicos del producto, en
animales de experimentacin. As en un texto clsico de
referencia (1) se establece que la primera dosis en el hombre
debera ser menor de 1/600 de la DL 5 0 ms pequea en cualquiera de
las especies utilizadas, no debera exceder 1/60 de la mayor dosis
tolerada por la especie ms sensible en el estudio de toxicidad
sub-aguda y tambin debera ser inferior a 1/60 de la DE 5 0 , en
cualquier especie, para la propiedad farmacolgica particular en
estudio.
Es importante enfatizar que no existen algoritmos definitivos
para calcular esta dosis. Probablemente, el equivalente humano a
la dosis mnima efectiva en la mayora de las especies de animales
ms sensibles, es una buena cantidad de sentido comn en el
momento de elegir la dosis inicial en el ser humano.
Consideraciones similares valen para la eleccin de la magnitud y
la frecuencia de los incrementos de la dosis en los estudios
iniciales con dosis mltiples (2). Es obvio que seguir una
progresin aritmtica de la dosis sera proceder en forma segura
pero demasiado lenta, mientras que, el duplicar las dosis entraa
el riesgo de moverse, en un solo escaln, de una dosis segura
limite a una txica. Aunque se han recomendado progresiones
sofisticadas (como la de Fibonacci), los esquemas rgidos no
pueden sustituir a las decisiones sensatas que se basan en el
patrn de la respuesta farmacolgica en los animales, los efectos
observados en el hombre y la consideracin cuidadosa de los datos
farmacocinticos disponibles. El problema planteado por la
evaluacin de la toxicidad de entidades qumicas nuevas no se
limita a la eleccin de las dosis. Hay frmacos para los que es
tan claro el potencial de toxicidad severa, que los estudios de
seguridad en los individuos que no se beneficiarn con ellos
parecen ser ticamente insostenibles. En algunos casos, por
ejemplo, los agentes alquilantes, el enfoque parece claro y la
evaluacin del potencial txico en el hombre se hace en pacientes
 54

en los que puede esperarse cierto beneficio. Sin embargo, la

situacin puede ser ms confusa y se pueden mencionar algunos
antiarrtmicos como ejemplos de casos donde hay bases para
discutir sobre la participacin de pacientes o voluntarios sanos
durante la evaluacin inicial de la seguridad.
Sera errneo presumir que los estudios iniciales de la
seguridad de los frmacos en el hombre implican un gran riesgo.
Est muy claro que el riesgo real es muy limitado si los pacientes
se seleccionan de manera adecuada y si los estudios se realizan en
forma cuidadosa (3) . Sin embargo, cabe la posibilidad de que
ocurra un accidente grave, y es obvio que es necesario mantener y
mejorar las medidas de seguridad para con los voluntarios sanos o
los pacientes que participan en estos estudios (4).

ESTUDIOS FARMACOCINETICOS

Los estudios sobre absorcin, distribucin y eliminacin de los

nuevos frmacos se realizan, rutinariamente, en voluntarios sanos.
Hace aos se daba por sentado que estas investigaciones deban
realizarse cuando haba evidencia que el frmaco era bien tolerado
por el hombre y que se haba demostrado su eficacia teraputica.
Generalmente se aceptaba tambin la validez de los datos obtenidos
en voluntarios para extrapolarlos a pacientes. Se supona,
adems, que en mayor o menor medida, los datos de poblaciones
particulares, como pacientes geritricos o con insuficiencia
renal, se obtendran durante el uso clnico. Actualmente la
situacin es muy diferente. Los investigadores de la industria
farmacutica generalmente concuerdan en que los estudios de
seguridad se disean y se conducen mejor cuando se dispone de
datos farmacocinticos en el hombre. La extrapolacin de los
datos obtenidos en estudios con voluntarios a la poblacin de
pacientes est sujeta a muchos requisitos y algunas agencias
reguladoras estn considerando que es necesario incluir estudios
farmacocinticos en varios tipos de pacientes como requerimiento
para el registro de nuevos frmacos (5).
Es obvio que los diseos de rigurosos protocolos, que
frecuentemente se requieren para los estudios farmacocinticos, y
la naturaleza misma de estos estudios, imponen limitaciones a cmo
debe estudiarse la cintica de un frmaco en ciertas poblaciones
 55

de pacientes y que siempre son necesarios los estudios en

voluntarios sanos. Sin embargo, la consideracin obligada del
paciente como sujeto ltimo, hace que los estudios
farmacocinticos en voluntarios sanos deben disearse como una
manera de obtener una fuente de datos bsicos respecto a la
cantidad absorbida y velocidad de absorcin, caractersticas
principales de la distribucin en el organismo, y de los
mecanismos y velocidad de eliminacin. Estos datos proveern una
gua para la evaluacin de la seguridad y de la eficacia
teraputica, y alertarn sobre posibles problemas durante el uso
clnico.

ESTUDIOS DE LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS

Algunos estudios en voluntarios sanos estn destinados a poner

en evidencia y medir un efecto farmacolgico, tal como: diuresis,
bloqueo beta adrenrgico, antagonismo de las ppulas producidas
por la histamina, etc. Estos estudios demostrarn que un efecto
farmacolgico descubierto en animales de experimentacin se
produce tambin en el hombre y ofrecern datos cuantitativos sobre
su intensidad y la dosis necesaria para hacerlo evidente. Cuando
se ensayan diferentes dosis de un frmaco nuevo y de otro de
referencia, las curvas dosis-respuesta pueden dar informacin
sobre las potencias relativas y, tambin, sobre el paralelismo, o
no paralelismo del aumento del efecto resultante del incremento de
la dosis. Es evidente que sto no es slo un juego acadmico,
sino una fuente de datos muy tiles para elegir las dosis de los
ensayos clnicos de eficacia teraputica o para estimar los
problemas asociados con el uso de dosis altas, como pudieran ser
necesarias en algunas condiciones.
Desafortunadamente, no son muchos los efectos farmacolgicos en
el hombre que pueden medirse en forma directa sin causar una
molestia o riesgos mnimos y en realidad, el lento progreso en
este campo puede mencionarse como un punto dbil en el desarrollo
de la farmacologa clnica. Sin embargo, pueden presentarse
suficientes ejemplos que ilustran el potencial de estos estudios.
 56

Diuresis

La medicin del volumen de orina y de los electrolitos

urinarios es tan simple que la evaluacin de los diurticos en el
hombre sano viene rpidamente a la mente como uno de los ejemplos
ms simples de estudios de efectos farmacolgicos en voluntarios
sanos. La Figura 5.1 muestra los resultados de un estudio muy
sencillo. En l, a 5 voluntarios sanos se les administr, en un
orden determinado al azar, dosis nicas de furosemida, azosemida
(un frmaco estructuralmente relacionado con la furosemida) y
placebo, a intervalos de una semana, en una comparacin doble
ciego cruzada. Se dieron dos dosis, 40 y 80 mg, de cada frmaco y
se recolect orina por 12 horas despus de su administracin.
Durante el periodo del estudio la hidratacin se mantuvo
administrando una solucin de NaCl al 0.14% en una dosis de carga
de 300 mL, seguida por 100 mL cada hora durante 6 horas. Este

mEq Na* mEq K*

325 65

300
60

275
55

250 50

225 45

o
200 40

40 80 40 80

FRMACO (mg)

Figura 5.1
Excrecin urinaria en 12 horas (promedio ES) de Na + y K + en 5
voluntarios sanos tratados con placebo (r ) y dosis de 40 y 80 mg
de furosemida ( # ) y azosemida (;;).
 57

experimento sencillo mostr que no existen diferencias importantes

entre ambos frmacos en cuanto a potencia diurtica, an cuando la
medicin del volumen de orina hecha cada hora, indic que el
efecto de la azosemida era menor.
En la Figura 5.2 se presenta otro ejemplo. En este estudio
(6) , la disociacin de las estimaciones de potencias para la
excrecin de sodio y potasio, sugieren que la bumetanida puede
causar una menor prdida de potasio que la furosemida, un aspecto
que merece evaluarse bien en el uso clnico, ya que puede
representar una ventaja en los casos en que la prdida de este
catin es particularmente indeseable, como en la enfermedad
heptica crnica.

10
2
300
C
'2o E
c 200
O)
e 2 E
3 u '-'
rH x 100
O w
> -'-//-'-
0 5 1.0 2.0 20 40 80 0.51.0 2.0 20 40 80 0 5 10 20 20 40 80
o
Dosis (mg)

u o
006 r
c o
H x
u ii
3 '3 r- 004
(0 0
o e e
Ti w
H n
flj g
o ~ 0.02
10
2
O < a
0.5 1.0 2.0"20 40 80 O 0.5 1.0 2.0 20 40 80
en
o Dosis (mg)

Figura 5.2
Curvas dosisrespuesta del logaritmo de las dosis de bumetamida
( % ) y furosemida ( O ) versus (a) logaritmo del volumen, (b)
excrecin de sodio, (c) excrecin de potasio, (d) log 10 Na/K
urinario y (e) cido rico plasmtico. Resultados expresados como
promedios ES obtenidos en 12 sujetos. Datos de Ramsay et al.
(16), reproducidos con autorizacin de Blackwell Scientific Publ.
 58

La Figura 5.3 ilustra un estudio ms sofisticado del efecto

diurtico, en el que se evaluaron las potencias relativas de dos
diurticos ahorradores de potasio, amilorida y triamtereno, en 12
voluntarios sanos pretratados con fludrocortisona para crear un
estado de exceso de mineralocorticoides (7) . La espironolactona
tiene escasa influencia cuantificable sobre la excrecin urinaria
de electrolitos en condiciones normales y se necesit de este
pretratamiento para obtener curvas dosisrespuestas a este
frmaco. Es interesante que, an cuando se obtuvieron curvas
paralelas, las estimaciones de potencia no correspondieron a los
datos clnicos, tal vez debido a la distinta naturaleza, no
competitiva y competitiva, de los antagonistas de
mineralocorticoides evaluados.

CONCENTRACIN URI NARI A LOG Na/K URINARIOS

EXCRECIN URI NARI A DE POTASI O (mmol/L)
DE SODI O (mmol)

S 10 30 13 90 100 W 30IS 30 >00 10 30 33 30 100

DOSIS (mg) ESCALA LOG DOSIS (mg) ESCALA LOG DOSIS (mg) ESCALA LOG

Figura 5.3
Curvas logaritmicas dosisrespuesta para amilorida ( # ) y espir
onolactona ( O ) 10 y 20 horas despus de tratamiento, respecto de
la excrecin urinaria de sodio; concentracin urinaria de potasio
y logaritmo 10 Na/K urinarios. Resultados promedios ES en 12
sujetos. Datos de Mclnines (7) , reproducidos con permiso de The
CV Mosby Co.
 59

Efectos antihistaminicos

Los bloqueadores de los receptores H, de la histamina son

frmacos ampliamente usados en el tratamiento sintomtico de
diversas reacciones de hipersensibilidad. Ya que la inyeccin
intradrmica de histamina produce rpidamente una trada
caracterstica de fenmenos (manchas roja localizadas, eritema y
ppula) conocida como la "respuesta triple". La inhibicin de
algunos de estos efectos, de preferencia el eritema, ofrece una
manera sencilla de estudiar los antihistaminicos en el hombre y de
evaluar el curso en el tiempo de los efectos y sus potencias
relativas.
Los antihistaminicos producen varios efectos colaterales en el
hombre y la prevencin del mareo por movimento es una propiedad
muy til de algunos derivados. Por otra parte, los efectos
sedantes, que en el caso del prurito pueden ser beneficiosos, son
a menudo considerados como indeseables ya que pueden dificultar la
realizacin de varias actividades. La Tabla 1 muestra algunos de
los resultados de un estudio (8) en que se compararon los efectos
antihistaminicos y sobre el SNC del BW 825C, un nuevo
antihistamnico, con los de un frmaco de referencia, la
triprolidina y el placebo. A unque a las dosis evaluadas ambos
frmacos activos parecieron ser aproximadamente equipotentes como
antihistaminicos, sus efectos en una prueba de vigilancia, as
como sobre otras pruebas de la actividad del SNC, fueron muy
diferentes.

Tabla 8.1

Efectos antihistaminicos (rea promedio de eritema en mm 2 ) a las 2

hrs 15 min despus del frmaco y estado de vigilancia (nmero
promedio de las seales acsticas detectadas) en el perodo de 1 a
2 horas despus de la administracin de BW 825C, triprolidina y
placebo a 12 voluntarios sanos (adaptado de Cohn et al (8)).

Frmaco y dosis Eritema por histamina Nmero de seales

(mm2) detectadas
Placebo 4.78 20.5
Triprolidina 25 mg 4.48* 16.1*
Triprolidina 5 mg 4.43* 12.7*
BW 825C 2 mg 4.40* 21.1
BW 825C 4 mg 4.33* 17.6

Estadsticamente diferente de placebo (p<0.05).

 60

05 10 1.5 2.0 05 10 15 20
1/DOSIS DE HISTAMINA 1/DOSIS DE HISTAMINA

$ ao.

5 10 15 20 5 10 15 20
1/DOSIS DE MORFINA 1 /DOSIS DE MORFINA

Figura 5.4
Grfico doble recproca que muestra el antagonismo de los efectos
de histamina (arriba) y morfina (abajo) (ppulas inducidas
mediante inyeccin intradrmica), por astemizol, 45 mg p.o. 30 min
antes (izquierda) u oxatomida, 60 mg p.o. 120 min antes (derecha).
Los crculos corresponden a placebo y los tringulos al principio
activo. Los datos son promedios ES obtenidos en 6 sujetos.
Datos de Saucedo y Erill (9), reproducidos con autorizacin de The
CV Mosby Co.
 61

Las "respuestas triples" tpicas tambin se producen por

agentes que liberan histamina desde los mastocitos. La morfina es
uno de estos frmacos y la inhibicin de sus efectos, cuando se
inyecta por va intradrmica en cantidades minsculas, puede
usarse para evidenciar los efectos en el hombre de los frmacos
que inhiben la liberacin de histamina "in vitro" o en animales de
experimentacin. Algunos de estos frmacos tambin son
bloqueadores de los receptores a la histamina y es esencial probar
que las dosis evaluadas son equipotentes como antihistamnicos,
para poner de manifiesto el efecto adicional estabilizante de los
mastocitos. La Figura 5.4 muestra los resultados de un estudio en
que se compararon en el hombre el astemizol, un antagonista de
receptores H-^ y la oxatomida, un antagonista de receptor H-^ que
adems presenta efectos estabilizantes de mastocitos (9) . A las
dosis estudiadas, los efectos inhibitorios de ambos frmacos sobre
las ppulas producidas por la histamina fueron muy parecidos,
mientras que la potencia de la oxatomida contra las ppulas
inducidas por morfina fue claramente mayor que la del astemizol.

Bloqueadores beta adrenrgicos

El bloqueo de beta adrenorreceptores es otra accin

farmacolgica que puede ser evaluada rpidamente en el hombre.
Los adrenorreceptores cardacos tienen un papel principal en el
control de la frecuencia cardaca, y por esto la inhibicin de la
taquicardia inducida por el ejercicio o por la infusin de
isoprenalina es un mtodo establecido para el estudio de los
bloqueadores beta en el hombre. La Figura 5.5 reproduce los
resultados de uno de estos estudios (10) , en el que 5 sujetos
hicieron ejercicio antes y a las 2 y 24 horas despus de la
administracin de atenolol. Se evaluaron seis dosis diferentes y
se determin al azar el orden de la dosis, manteniendo un
intervalo de al menos 10 das entre cada dosis. Es evidente que
se obtuvieron buenas curvas dosis-repuesta lo que permiti
alcanzar conclusiones slidas sobre los efectos de este frmaco en
el hombre.
 62

2 HORAS X 24 HORAS
40-1

30-

2
O
O
O
Q
20
UJ

10-

-I 1 T I
12.5 25 100 400
DOSIS (mg)
Figura 5.5
Media del porcentaje promedio de reduccin de la frecuencia
cardaca durante el ejercicio en 5 individuos que recibieron, por
via oral, 6 dosis de atenolol y realizaron pruebas de esfuerzo a
los 2 y 24 horas. Datos de Brown y cois (10) . Reproducidos con
autorizacin de The CV Mosby Co.

Comunmente se admite que, para una vasta mayoria de los

frmacos, los efectos farmacolgicos a un tiempo dado son una
funcin de la cantidad de frmaco en el plasma, y a menudo se
buscan las relaciones concentracin-efecto para agregar ms
consistencia a las observaciones farmacolgicas o a las mediciones
farmacocinticas. En la Figura 5.6 se observa un reflejo de este
tipo de observaciones, donde el efecto farmacolgico - inhibicin
de la taquicardia posterior al ejercicio - y las concentraciones
plasmticas de otro bloqueador beta adrenrgico, el bevantolol,
mostraron una clara correlacin positiva (11).
 63

y 12.21- 18.1

f 0.79

n- 133

p- < .001

30

20

Pulso

{% supresin)

-20
in 20 10
Log de la concentracin de frmaco

Figura 5.6
Relacin entre el logaritmo de la concentracin plasmtica de
bevantolol y el porcentaje de reduccin de la frecuencia cardiaca
post-ejercicio en 6 voluntarios sanos. Datos de McNeil y cois.
(11). Reproducido con permiso de Raven Press.

La consideracin cuidadosa de la relacin entre los efectos

farmacolgicos y la concentracin plasmtica de los frmacos en
voluntarios sanos, puede entregar informacin muy pertinente con
respecto a los efectos observados en el uso teraputico. La
Figura 5.7 muestra un ejemplo particularmente interesante. Se
 64

0)
U
c
nj
u
3
T3 50 Q Propranolol p.o. y = 27.96x - 12.94
(0
0 Propranolol i.v. y = 29.61x - 25.3
(0
H O Pindolol p.o. y = 16.03x + 10.78
T3
ti 40 Pindolol i.v. y = 18.34x + 10.66
(0
O

10
HM
01
c0) cH 30
3 E
u Ul
<u 0
u
4-1 T3
H 20
(0 +J
rH a
rH
0)
n
c 0 10
o - H
H
o

H

3 u
0 d)
0)
0 l-
a d)
(> 10 20 50 100 200
Concentracin plasmtica (ng ml 1)

Figura 5.7
Relacin log concentracinrespuesta tras la administracin por
va oral o intravenosa de pindolol y propranolol. Los resultados
son las medias de las observaciones en el mismo grupo de 8 sujetos
(en se expresan latidos min 1 en es el log de la
concentracin plasmtica). De Carruthers y cois (2) Reproducido
con el permiso de Blackwell Scientific Publ.

sabe, desde hace aos, que el pindolol exhibe una duracin de

accin ms larga que el propranolol, an cuando las vidas medias
de ambos medicamentos parecen ser similares. Podra argirse que
el metabolito 4hidroxi del propranolol contribuye al efecto
farmacolgico, y que ste tiene una vida media ms corta que el
frmaco, pero esto no explica, en forma completa, la observacin
farmacolgica. Para esclarecer este asunto se estudiaron, en 8
voluntarios sanos, las relaciones entre concentracin plasmtica y
respuesta a propranolol y pindolol, por va oral e intravenosa, en
un estudio cruzado doble ciego. A l representar grficamente la
disminucin de la frecuencia cardaca durante el ejercicio en
funcin de las concentraciones plasmticas de los frmacos, qued
claro que las curvas concentracinrespuesta del pindolol eran de
menor pendiente que las del propranolol y esto, podra ser la
 65

causa, al menos .en parte, de la mayor duracin del efecto del

pindolol. Adems an cuando no hay diferencias entre las curvas
concentracin-respuesta del pindolol oral e intravenoso, stas en
el caso del propranolol, fueron paralelas y la curva para el
propranolol oral estaba desplazada hacia la izquierda de la del
frmaco intravenoso. Esto podra interpretarse como un reflejo de
la actividad bloqueadora beta adrenrgica de los metabolitos del
propranolol (12).

Efectos sobre el sistema nervioso central

A veces los estudios en voluntarios sanos se llevan a cabo con
el fin de medir los efectos de los frmacos sobre el sistema
nervioso central. En la prctica clnica los frmacos pueden
usarse para aliviar la ansiedad, combatir el insomnio,
sobreponerse a la depresin o mejorar la funcin mental de los
pacientes sicticos, y es difcil pensar en estudios en
voluntarios sanos que puedan aportar informacin til sobre estos
usos. Sin embargo, el contar con datos de los efectos sobre el
sistema nervioso central puede ayudar a comprender el perfil de
los efectos farmacolgicos, tiles o adversos, de un frmaco dado
y en algunos casos, como para analgsicos similares a la morfina y
an otros agentes, puede entregar informacin valiosa sobre el
potencial de abuso.
Los estudios de actividades sobre el sistema nervioso central
pueden ser muy sencillos y en el pasado se promovi el uso de
cuestionarios para predecir efectos ansioliticos sobre la base de
sedacin, cuando se consideraron frmacos esencialmente similares
a los sedantes-hipnticos convencionales. Sin embargo,
habitualmente se prefiere usar tcnicas ms sofisticadas para
realizar este tipo de estudios en voluntarios sanos. El registro
de la actividad elctrica del cerebro de sujetos en reposo o bajo
condiciones especiales, como sueo o estimulacin sensorial
(respuestas visuales evocadas, respuestas somatosensoriales
evocadas, etc.), ofrece datos objectivos que pueden ser de
considerable inters an cuando la mayora de las veces no pueden
interpretarse en trminos de relevancia clnica inmediata. Por
ejemplo, los estudios de EEG durante el sueo en voluntarios
sanos, an cuando no sustituyen a las evaluaciones en individuos
con insomnio, ofrecen informacin valiosa sobre los efectos de
muchos frmacos que pueden o no usarse como hipnticos (Figura
 66

5.8). Por otro parte, se dice que el anlisis, mediante

ordenador, del EEG de voluntarios sanos predice cuantro tipos
diferentes de efectos farmacolgicos, con aplicaciones
teraputicas directas (neurolpticos, ansioliticos, antidepresivos
y psicoestimulates) (14) .

SOLUCIN SALINA
REM|-
mm
El
ni
n -fro-^MIi^*--***-*
o
'c I

0)
Q
ESCOPOLAMINA (.006 mg/kg)
m REM
(0
a
w
ffl - - tu i *

n
i
w
60 120 180 240 300 360 420 mm

Figura 5.8
Efectos de la escopolamina sobre la distribucin de las etapas del
sueo en el hombre (8 voluntarios sanos) . En el eje "x" se
representa el tiempo transcurrido entre el inicio del registro y
el despertar 450 minutos ms tarde. En el eje "y" se representa
el nmero de individuos en una fase determinada del sueo; cada
cuadrado representa un sujeto. Datos de Sagals y cois. (13).
Reproducido con el permiso de The CV Mosby Co.

Tal como se mencionaba a veces los estudios en voluntarios

sanos se realizan para evaluar efectos no deseados, como la
sedacin o efectos sobre el comportamiento inducidos por algunos
ansioliticos presuntamente especificos, pero la relevancia de los
 67

resultados obtenidos es muy controvertida, ya que durante el uso

clnico, el patrn y la intensidad de los efectos laterales pueden
estar relacionados con la condicin que se est tratando.
Consideraciones similares se aplican en parte, al estudio del
potencial de abuso de las benzodiacepinas en voluntarios sanos,
ya que probablemente estas propiedades son moduladas por el estado
del organismo y de la situacin en que se encuentran los
individuos cuando disponen del frmaco. Por esta razn, para este
tipo de estudio se prefieren voluntarios con historia de abuso de
sedantes. Obviamente, esto se asemeja mucho al uso de individuos
con historias de adiccin a los opiceos para el estudio del
potencial de abuso de narcticos.

Analgesia

La evaluacin de frmacos analgsicos en voluntarios sanos

puede citarse como un ejemplo de estudios de naturaleza algo
diferente a los ya mencionados. Dado que el dolor est ausente en
el hombre en condiciones normales, la necesidad de producirlo
experimentalmente lleva a una situacin en que podra ser ms
apropiado considerar el estudio como una evaluacin en un modelo
experimental, ms que como una simple puesta en evidencia de un
efecto farmacolgico en el hombre.
Los estudios de analgsicos en voluntarios sanos que usan
diferentes mtodos para producir dolor experimental se iniciaron
hace aos pero su posible utilidad fue refutada por su
incapacidad, en manos de la mayora de los investigadores, para
identificar los frmacos valiosos o para obtener relaciones dosis-
efecto apropiadas. Adems, la demostracin de que con diseo
experimental y controles adecuados la evaluacin del dolor clnico
en pacientes, era una manera confiable y reproducible para
cuantificar el poder analgsico, hizo an ms impopular el estudio
experimental del dolor provocado (15).
Sin embargo, la posibilidad de recurrir a voluntarios sanos
nuevamente ha sido motivo de discusin en aos recientes. Es
evidente que estos estudios ofrecen las ventajas tericas de
controlar mejor las variables confundentes, facilitar el
reclutamiento de los sujetos, y tambin, permitir un ensayo
rpido. Se han buscado nuevos diseos experimentales para evitar
las antiguas criticas, y conseguir modelos adecuados que permitan
 68

0.8 -,

60 120 180
TIEMPO (min)

Figura 5.9
Tolerancia al dolor cutneo inducido por electricidad en
voluntarios sanos. Cambios promedios ES a partir de datos
bsales ( A mA) 30, 60, 90, 120, 150 y 180 min despus de la
administracin de 150 mg de diclofenaco (), 75 mg de diclofenaco
( ) , 60 mg de codena (-.-) y placebo (...). Datos de Stacker y
cois. (16). Reproducidos con permiso de Blackwell Scientific Publ.

alcanzar resultados tiles decidir sobre un posible estudio

clnico posterior y seleccionar las dosis que se emplearn en
tales ensayos.
Una de las desventajas de los estudios experimentales sobre
dolor en voluntarios sanos es que algunos individuos identifican
perfectamente a los analgsicos opiceos, en tanto que no siempre
diferencian los efectos de los antiinflamatorios no esterodeos de
los de un placebo. Desde este punto de vista, parece muy
interesante la publicacin de un mtodo, basado en la induccin de
dolor cutneo por medio de electricidad que permite discriminar en
forma confiable los efectos de dosis nicas de 75 y 150 mg de
 69

diclofenaco sdico y de 60 mg de codena, de los de un placebo

(16). En este estudio (Figura 5.9), participaron 48 sujetos
sanos, y cada uno recibi, de manera doble ciego, al azar y en
cuatro experiencias, cada uno de los tratamientos. Cada
experiencia comprendi una serie de ocho mediciones, dos antes y
seis despus de administrado el frmaco, realizadas a intervalos
de 30 minutos. Es interesante sealar que el diclofenaco sdico
produjo aumentos dosis-dependientes en el umbral y tolerancia al
dolor inducido elctricamente por medio de electrodos fijados al
lbulo de la oreja, y tambin al dolor inducido trmicamente. Se
encontr tambin que 60 mg de codena fueron superiores al placebo
y que sus efectos analgsicos se situaron entre los de las dosis
de 75 y 150 mg de diclofenaco sdico.

Agentes antiinflamatorios

Tambin aqu, la medicin de la actividad farmacolgica

requiere de la presencia de un elemento patolgico, que en este
caso es la inflamacin. En el caso de animales de laboratorio se
han diseado varios modos de producir inflamacin de manera
adecuada para la evaluacin de nuevos frmacos, capaces de ofrecer
relaciones dosis-efecto cuantitativas, pero no es fcil pensar en
pruebas que puedan emplearse en el estudio de antiinflamatorios en
el hombre. No obstante, uno de los tests desarrollados en
animales puede adaptarse para el estudio de antinflamatorios en el
hombre. La irradiacin ultravioleta de la piel del cobayo albino
produce un eritema que es retardado, de manera dosis-dependiente,
por agentes antiinflamatorios no esterodeos. Varios aos atrs
se introdujo una prueba similar para el estudio de este tipo de
frmacos en el hombre y se evaluaron dosis de aspirina,
indometacina y fenoprofeno. En esta prueba (17) se hicieron 8
exposiciones a luz ultravioleta, de 10 segundos de duracin, sobre
reas de piel del abdomen anterior, y cada sitio de exposicin fue
observado a intervalos de 15 minutos, durante 7 horas. Se us una
escala emprica para evaluar las respuestas (en trminos de
ninguna, posible, definititiva, intensa, ampollas) y a las
unidades de la escala se les asign un puntaje de 0, 1, 2, 3 y 4,
respectivamente. La suma de todas las observaciones daba una
medicin de la respuesta.
Con el uso de un nmero limitado de sujetos esta prueba hizo
 70

posible diferenciar las dosis de 50 y 70 mg de indometacina, o de

650, 975 y 1300 mg de aspirina, del placebo. Cuando el estudio se
repiti en 20 individuos que recibieron placebo o tres dosis
diferentes de fenoprofeno administradas en distintos das, produjo
una relacin dosis-respuesta (Figura 5.10). El eritema que 'se
desarrolla despus de una irradiacin ultravioleta depende de una
activacin del metabolismo del cido araquidnico y de una
sntesis aumentada de prostaglandinas, y esto sugiere que usando
esta tcnica tambin puede evidenciarse el efecto en el hombre de
otros antiinflamatorios no esterodeos.

ESTIMACIN DE LOS MNIMOS CUADRADOS DE LA RESPUESTA

LINEAL AL LOG DE LA DOSIS DE FENOPROFENO

--PUNTAJE PARA PLACEBO

SO
DOSIS DE FENOPROFENO S0OICO

Figura 5.10
Eritema en respuesta a la irradiacin ultravioleta en voluntarios
sanos tratados con placebo y diferentes dosis de fenoprofeno.
Datos de Gruber y cois. (17). Reproducido con permiso de The CV
Mosby Co.
 71

Otros estudios

La induccin de estados anormales para evaluar efectos

farmacolgicos en el hombre no se limita al dolor y a la
inflamacin. Mediante diferentes maneras puede producirse
ansiedad experimental, como por ejemplo haciendo ver peliculas
desagradables o realizando clculos aritmticos bajo "estrs" por
ruido; pero a menudo es difcil cuantificar el "estrs" aplicado y
la reproducibilidad de los resultados es pobre, ya que el estmulo
del "estrs" se debilita con las repeticiones. En relacin a
sto, es interesante que se haya desarrollado una tcnica muy
sencilla, la retroalimentacin auditiva retardada, que es una
prueba til y reproducible para la evaluacin de los efectos anti-
estrs en voluntarios sanos (18). En esta tcnica el sujeto debe
leer un texto mientras escucha cada palabra dicha por l con un
retraso de 0,1 segundo o ms. Esto se experimenta como una
situacin extremadamente estresante para los voluntarios sanos, y
el estrs, que se asocia a cambios definitivos cardiovasculares y
en la resistencia elctrica cutnea, es rpidamente reversible y
reproducible.
Tambin pueden mencionarse como ejemplos los efectos
anticinetsicos en voluntarios sanos. De hecho un importante
estudio de esta condicin, sus mecanismos subyacentes y la
eficacia de los frmacos, se realiz en hombres jvenes enrolados
en la marina estadounidense que tenan respuestas vestibulares
normales a la irrigacin calrica. Se evaluaron los sujetos en
una centrfuga y en estudios acrobticos y se observaron efectos
muy claros de varios frmacos simpaticomimticos, antihistamnicos
y anticolinrgicos (19). De manera similar, se han evaluado los
efectos antiemticos de la metoclopramida en voluntarios sanos que
haban recibido apomorfina por va intravenosa (20) y en la
literatura referente a la evaluacin de efectos farmacolgicos en
el hombre abundan los ejemplos de uso de agentes biolgicamente
activos, como histamina, etanol y otros.
Es imposible o inapropiado, resumir las muchas posibilidades
ofrecidas por los estudios en voluntarios sanos al desarrollo del
conocimiento profundo sobre los efectos de los frmacos en el
hombre y consecuentemente, a la farmacologa clnica. Es evidente
que a pesar que se ha avanzado mucho, an es muy poco comparado
con lo que se podra lograr, y es obvio que an quedan muchos
 72

problemas por resolver. Estos problemas no son slo tericos,

sino tambin tcticos y ticos, pero ninguno deberia verse como
una limitante o una carga pesada. "El estudio adecuado de la
humanidad es el hombre", es una frase de Alexander Pope que Harry
Gold escogi para definir por primera vez la farmacologia clinica
(21). Esta es una senda que an vale la pena caminar.

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 75

CAPITULO 6

FARMACOCINETICA CLINICA: CINTICAS DE PRIMER ORDEN

Y DE ORDEN CERO
Patrick du Souich

INTRODUCCIN

Cuando un frmaco llega a la circulacin sistmica, despus de

su administracin enteral o parenteral, varios procesos tales como
la distribucin en los tejidos y la eliminacin por el hgado, el
rion o las heces, influenciarn la disponibilidad del frmaco en
la sangre. Estos procesos tienen lugar durante un perodo
determinado de tiempo y por esto, pueden medirse y expresarse como
velocidades. La ciencia que mide y cuantifica las velocidades de
absorcin, distribucin y eliminacin de un medicamento en el
organismo se llama farmacocintica.
La administracin de un frmaco tiene por objetivo la obtencin
de un efecto teraputico. Como se supone que la respuesta o efecto
de un frmaco est estrechamente relacionado a las concentraciones
plasmticas del frmaco, es posible predecir que los cambios en
las concentraciones plasmticas producirn, consecuentemente,
cambios en la actividad del medicamento.
Los cambios en el efecto del frmaco a travs del tiempo
tambin pueden medirse usando mtodos cinticos simples. El
conocimiento de los parmetros cinticos que gobiernan las
concentraciones plasmticas y, de esta manera, el efecto del
frmaco, es de una gran ayuda para elegir la dosis apropiada a
administrar, el intervalo y la va de administracin de un frmaco
y todo ello con el objetivo de obtener el efecto ptimo.
En los prximos tres captulos se discutirn los aspectos ms
relevantes de la absorcin, distribucin y eliminacin de los
frmacos. Para comprender cmo estos procesos afectan las
concentraciones plasmticas de un frmaco, primero deberan
recordarse los conceptos de cintica de primer orden (lineal) y de
orden cero (no lineal).
 76

CINTICA DE PRIMER ORDEN

Se dice que la cintica de un frmaco es de primer orden o

lineal cuando las velocidades de absorcin, distribucin y
eliminacin cambian en forma proporcional a las variaciones de la
dosis que falta por absorberse o las concentraciones plasmticas.
Por ejemplo, se puede representar al cuerpo humano como un
recipiente lleno de agua (Figura 6.1), en el cual se pone una
sustancia que se disuelve uniforme e instantneamente, para luego
eliminarse lentamente. As a tiempo 0, se introducen 600 mg de un
frmaco en el recipiente que contiene 10 L de aqua. Si a continua
cin, a intervalos diferentes de tiempo, se toman muestras del
contenido del recipiente y se determina la concentracin del
frmaco, se observar que las concentraciones del frmaco en
solucin disminuyen en funcin del tiempo (Tabla 6.1).

|D= 450! 600, 900

'.,.

Figura 6.1
Recipiente lleno de agua donde se introdujeron 4 50, 600 o 900 mg
de un medicamento. El medicamento se disolvi instantnea y
homogneamente en el agua y en seguida se elimin lentamente.
 77

Cuando los valores de estas concentraciones se representan

grficamente en escala decimal (Figura 6.2), es evidente que a
medida que pasa el tiempo, las disminuciones en las
concentraciones por intervalo de tiempo, se hacen ms pequeas.
Asi en las primeras 5 horas, las concentraciones disminuyen de 60
a 36.3 mg/L, una diferencia de 23.7 mg/L; en las 5 horas finales,
las concentraciones disminuyeron de 1.72 a 1.03 mg/L, una
diferencia de slo 0.69 mg/L. Estos valores demuestran que a
medida que decaen las concentraciones de frmaco, su velocidad de
eliminacin tambin disminuye. Esto es, la velocidad de cambio de
las concentraciones de frmaco en funcin del tiempo (dC/dt), tal
como lo ilustra la Tabla 6.1, tiene un valor promedio para las
primeras 5 horas de 4.74 mg/hr, mientras que para las ltimas 5
horas es de 0.14 mg/hr.

100

10 20 30 40
TIEMPO (horas)

Figura 6.2
Representacin grfica, en escala decimal, de la disminucin de
las concentraciones plasmticas del medicamento en funcin del
tiempo, despus de la administracin de 450 mg ( ), 600 mg ( )
900 mg ( A) .
 78

Tabla 6.1
Cambios en la concentracin del medicamento en funcin del tiempo
en el recipiente.

TIEMPO CONCENTRACIN DISMINUCIN DE dC/dt

(h) (mg/L) LA CONCENTRACIN (mg/h)

0,0 60,0 0,0

2,5 47,0 13,0 5,20
5,0 36,3 10,7 4,28
10,0 22,0 14,3 2,86
15,0 13,1 8,9 1,78
20,0 7,9 5,2 1,04
25,0 4,5 3,4 0,68
30,0 2,8 1,7 0,34
35,0 1,7 1,1 0,22
40,0 1,0 0,7 0,14

La cintica de primer orden tambin se puede describir usando

la relacin entre dC/dt y las concentraciones plasmticas. Cuando
la razn entre dC/dt y las concentraciones plasmticas no cambia
en el tiempo, indica que la cintica del frmaco es de primer
orden o lineal. Este mtodo es til para evaluar la linearidad de
la cintica del frmaco, pero es limitado ya que slo permite
analizar la cintica del frmaco entre el rango de concentraciones
estudiadas (esto es, en el ejemplo, 60 mg/L o menos) . Cuando la
linearidad se extrapola a concentraciones ms altas, las
conclusiones a que se llega pueden ser imprecisas y por esta
razn, ste mtodo tiene una aplicacin limitada.
Cuando las concentraciones plasmticas individuales del frmaco
de la Tabla 6.1, se presentan en un grfico semilogaritmico
(Figura 6.3), la cada de las concentraciones est representada
por una linea recta. A partir de lo expuesto previamente, se
deduce que una lnea recta sugiere que los cambios en la
concentracin del frmaco ocurren de modo proporcional a las
variaciones en dC/dt. Por este motivo, es lcito considerar la
cintica de este frmaco como lineal entre las concentraciones de
60 mg/L y de 1 mg/L.
Supongamos ahora que en el mismo recipiente se introducen 900
mg del frmaco, en vez de 600 mg, y que luego, para determinar las
concentraciones de frmaco a diferentes tiempos se analiza la
solucin tal como se ha descrito anteriormente. Cuando estos
resultados se representan grficamente en escala decimal (Figura
6.2), se puede observar que la cada inicial en las
 79

concentraciones plasmticas es ms rpida despus de la dosis de

900 mg que despus de la observada trs la dosis de 600 mg. Cuando
estas concentraciones se representan en escala semilogaritmica
(Figura 6.3), se obtiene una linea recta que es paralela a la
producida con la dosis de 600 mg. En otras palabras, las
pendientes son idnticas. Estos resultados sugieren que la
cintica del frmaco permanece lineal entre las dosis de 600 y 900
mg.

ioo ir

5 10 15 20 25 30 35 40
TIEMPO (horas)

Figura 6.3
Representacin grfica, en escala semilogaritmica, de la
disminucin de las concentraciones plasmticas de un medicamento
en funcin del tiempo, despus de la administracin de 450 mg
( ) , 600 mg ( ) 900 mg ( A ) . La apariencia de las curvas
sugiere que la cintica del medicamento es de primer orden para
concentraciones plasmticas menores de 90 mg/L.

En trminos prcticos, si alguien desea estudiar la cintica de

un frmaco a la dosis de 600 mg, es recomendable confirmar la
linearidad de la cintica administrando tambin una dosis ms alta
(por ejemplo 900 mg) y una ms baja (por ejemplo 450 mg) . En las
 80

Figuras 6.2 y 6.3 se muestra el perfil de cada de las

concentraciones del frmaco. Las pendientes son idnticas, lo que
sugiere que la cintica es lineal entre las dosis de 450 y 900 mg.
Otra manera de estimar la linearidad de la cintica de un
frmaco, es calculando la razn entre la concentracin (C) a un
tiempo dado (t) y la dosis, y luego comparar este cociente con las
razones calculadas al mismo tiempo despus de otras dosis, si las
razones son iguales, la cintica es de primer orden. Esto puede
ilustrarse matemticamente mediante la relacin:

C
t450/ D 450 = C
t600/ D 600 = C
t90o/ D 900

Otro mtodo ms seguro para estimar la linearidad se basa en el

principio de la superposicin, que establece que la cintica de un
frmaco es dosis-independiente, esto es, lineal o de primer orden,
cuando el cociente del valor del rea bajo la curva de las
concentraciones funcin del tiempo (ABC) dividido por la dosis (D)
se mantiene inalterado por el aumento o la disminucin de la
dosis. Esto puede demostrarse mediante la expresin siguiente:

ABC450/D450 = ABC600/D600 = ABC900/D900

CINTICA DE ORDEN CERO

La eliminacin del frmaco desde el recipiente hipottico

puede, a veces, implicar un proceso activo, tal como un proceso
enzimtico (por ejemplo la biotransformacin). Si la dosis de un
frmaco genera concentraciones plasmticas altas, el nmero
disponible de sitios de unin dentro del sistema enzimtico puede
estar sobrepasado o saturado, de manera que dC/dt no puede
aumentar en la misma proporcin en que se elevan las
concentraciones plasmticas. En esta situacin, las
concentraciones de frmaco aumentan, pero sin un aumento
proporcional en dC/dt.
Supongamos primero que el umbral a partir del cual se satura la
capacidad enzimtica en el recipiente se encuentra situado
alrededor de concentraciones de 60 mg/L. Despus de la
administracin de una dosis de 450 600 mg, la cintica del
frmaco modelo aparecer como lineal (Figura 6.4). Sin embargo,
 81

despus de la administracin de una dosis de 900 mg, aparecer una

fase inicial en que las concentraciones plasmticas declinan en
forma ms lenta hasta que alcanzar el umbral de 60 mg/l. A partir
de ste momento, la cada en las concentraciones ocurre mucho ms
rpidamente.

<
O

Q.

LU
O
o
<
ce

LU
O
z
o
o

0 5 10 15 20 25 30 35 40
TIEMPO (horas)

Figura 6.4
Representacin grfica, en escala semilogartmica, de la
disminucin de las concentraciones plasmticas de un medicamento
en funcin del tiempo, despus de la administracin de 450 mg
( D ) , 600 mg ( ) 900 mg ( A ) La apariencia de las curvas
sugiere que la cintica del medicamento es de orden cero a
concentraciones plasmticas mayores de 60 mg/L.

Como se puede apreciar en la F igura 6.4, la pendiente de la

fase inicial es menos pronunciada que aquella que se observa
despus de 10 horas. En este caso, la razn entre dC/dt y las
concentraciones del frmaco no es constante, siendo menor durante
las primeras 10 horas (0,63 ml/hr), para ir aumentando luego y
mantenerse constante en 0,96 ml/hr. Por esta razn, la cintica
del frmaco modelo puede describirse como de primer orden para las
 82

dosis de 450 mg y 600 mg y de orden cero o no lineal o dosis-

dependiente, para la dosis de 900 mg.
Cuando la cintica es de orden cero, las razones entre Ct o ABC
y dosis diferirn de acuerdo a la dosis. En este caso:

C
t450/ D 450 = C
t600/ D 600 < C
t90o/ D 900

ABC450/D450 = ABC600/D600 < ABC900/D900

Es importante definir si la cintica de un frmaco es o no

lineal, ya que slo es posible predecir los cambios en las
concentraciones plasmticas en funcin del tiempo, y/o las dosis,
cuando la cintica es de primer orden. Es ms, los clculos
rutinarios slo pueden aplicarse cuando la cintica de un frmaco
es de primer orden. Cuando un frmaco exhibe una cintica de orden
cero (an si con dosis bajas la cintica es de primer orden) , es
arriesgado usar los mtodos cinticos clsicos, pues el umbral de
linearidad generalmente es muy variable y est mal definido.
Adems, cuando la cintica es de orden cero es imposible
interpretar los datos calculados y la aplicacin de los principios
del ajuste posolgico genera datos muy imprecisos.
Por otro lado, an cuando la cintica sea de orden cero, a
veces el decaimiento de las concentraciones plasmticas describe
una linea recta. Por ello, suponer la linearidad de la cintica de
un frmaco basndose en la presencia de una linea recta, puede
llevar a interpretaciones errneas. Dicho de otra manera, la
linearidad de la cintica de un frmaco no debera establecerse
solamente en base a la apariencia de la cada de las
concentraciones plasmticas.
El objetivo de la administracin de frmacos es producir
efectos farmacolgicos. Se acepta que, como regla, este efecto se
alcanzar tan pronto como las concentraciones plasmticas de un
frmaco alcancen un determinado valor. Algunos frmacos, que se
administran en una sola dosis por ejemplo analgsicos,
generalmente producen su efecto teraputico sin producir efectos
adversos. Sin embargo, cuando el efecto del frmaco se tiene que
mantener durante un periodo prolongado, como es el caso de
antihipertensivos, anticonvulsivantes, broncodilatadores y
antiarrtmicos, entre otros, existe un alto riesgo de observar
efectos adversos. Esto es particularmente cierto con aquellos
 83

medicamentos que poseen un estrecho margen teraputico: es decir

que la razn entre la concentracin mnima txica (CMT) y la
concentracin mnima efectiva (CME) es pequea. Como consecuencia
de ello, para frmacos que se utilizan en forma crnica,
fluctuaciones pequeas en su absorcin, distribucin y eliminacin
pueden convertirse en factores importantes en el momento de
determinar la efectividad del frmaco. El resultado teraputico
puede depender de la seleccin cuidadosa de la dosis.
Por esto es muy importante comprender cmo los cambios en las
concentraciones plasmticas estn gobernados. Con el fin de
interpretar adecuadamente los datos cinticos, se necesita primero
establecer si la cintica del frmaco es de primer orden, al menos
para el rango de las dosis empleadas en la prctica clnica. En
los captulos siguientes se describirn los parmetros cinticos
que regulan las concentraciones plasmticas, y se discutirn
determinadas caractersticas fisiolgicas y patolgicas que
pueden determinar o modificar los procesos de absorcin,
distribucin y eliminacin de frmacos.

REFERENCIAS

1. Gibaldi M. Biopharmaceutics and clinicai pharmacokinetics.

Philadelphia: Lea & Febiger, 1984.

2. Shargel L, Yu ABC. Applied biopharmaceutics and

pharmacokinetics. Appleton Century Crofts. Connecticut:
Norwalk, 1985.

3. Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics.

Principies of therapeutic drug monitoring. Applied
Therapeutics Inc. Washington: Spokane, 1986.
 84

CAPITULO 7

FARMACOCINETICA CLINICA: ABSORCIN DE MEDICAMENTOS

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

La absorcin describe el paso de un frmaco desde el tracto

gastrointestinal, msculo, piel, mucosa bucal, pulmn, etc. hacia
la sangre. Cuando un medicamento se administra por via enteral, el
valor de las concentraciones plasmticas y consecuentemente, la
respuesta al frmaco, dependern de la velocidad con que ocurre la
absorcin y de la cantidad absorbida. Por lo tanto, existen dos
aspectos crticos en la absorcin de un medicamento: la velocidad
a la que ocurre la absorcin del medicamento y la cantidad de
medicamento absorbido que alcanza la circulacin sistmica.

VELOCIDAD DE ABSORCIN

Si se supone que la absorcin de un frmaco modelo ocurre por

difusin pasiva en el intestino delgado y que, una vez que llega a
la sangre, se distribuye hacia los tejidos y rganos en forma
instantnea, su eliminacin desde el organismo tambin comenzar
casi inmediatamente despus de su administracin. Bajo estas
condiciones tericas, la cantidad de frmaco absorbido por unidad
de tiempo o la velocidad de absorcin (dD/dt) de la dosis oral (D)
depender:
a. de la cantidad de medicamento que queda para absorberse,
b. de las propiedades fisicoqumicas del frmaco: grado de
ionizacin, liposolubilidad y peso molecular; la absorcin ser
tanto ms rpida cuanto ms liposoluble sea, ms pequea sea y
menos ionizada est la molcula,
c. de la superficie del intestino capaz de absorber el frmaco: a
mayor superficie expuesta al frmaco, ms rpida ser la
absorcin, y
d. de la presencia de una gradiente de concentracin entre el
 85

tracto gastrointestinal y la sangre; este gradiente de

concentracin depende: 1) de la fraccin no absorbida de la
dosis, 2) del tamao del volumen de distribucin (V) y 3) de la
velocidad de eliminacin del frmaco (dX/dt) (Figura 7.1).
Cuando un medicamento se administra por va oral y toda la
dosis se encuentra en el tracto gastrointestinal, la relacin
dD/dt generada ser mayor que dX/dt, por sto, la absorcin
ser rpida y las concentraciones plasmticas se elevarn
rpidamente (Figura 7.2). Sin embargo, a medida que pasa el
tiempo y se absorbe ms y ms frmaco, la D remanente por
absorberse disminuir y consecuentemente, la velocidad de
absorcin, dD/dt, disminuir. Debido a ello, el aumento en la
concentracin plasmtica ocurrir en forma ms lenta. En algn
momento, el valor de dD/dt se aproximar al de dX/dt y
entonces, las concentraciones plasmticas del frmaco cambiarn
slo levemente. En el momento en que dD/dt = dX/dt, la
velocidad de absorcin iguala a la velocidad de eliminacin

TRACTO G.I. SANGRE

/

Distribucin

Eliminacin

f'l
-^ Cp

Figura 7.1
Las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado por
va oral dependen de su velocidad de absorcin, velocidad de
eliminacin y de su volumen de distribucin.
 86

~ TIEMPO
max

Figura 7.2
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
de un medicamento administrado por via oral. Las velocidades de
absorcin y eliminacin corresponden, respectivamente, a dD/dt y
dX/dt, C m a x es la concentracin plasmtica mxima observada y tmax
es el tiempo requerido para alcanzar esa concentracin.

y as, la concentracin plasmtica permanece momentneamente

inalterada, alcanzando su valor mximo ( C m a x ) . El tiempo requerido
para alcanzar esto se llama t^^^.
Despus de alcanzada la concentracin mxima, slo queda una
pequea cantidad de la dosis por absorberse, de manera que en esta
fase, la velocidad de absorcin ser pequea. Por otro lado, a
partir de ahora, la gradiente de concentracin depende
esencialmente de la eliminacin del frmaco. Eventualmente, cuando
la totalidad de la dosis se haya absorbido, dD/dt ser igual a
cero. Entonces, los cambios en las concentraciones plasmticas
slo dependern de dX/dt. Por esta razn, esta fase final se
llama fase de eliminacin.
 87

La velocidad de absorcin, dD/dt, es igual al producto de la

dosis que queda por absorberse (D) y la constante de velocidad de
absorcin o constante de absorcin (k ) , que es especifica para
cada frmaco:

dD/dt = D (Ecuacin 7.1)

La velocidad de eliminacin del frmaco (dX/dt) es igual al

producto de la cantidad de medicamento en el cuerpo (X) y la
constante de velocidad de eliminacin del frmaco o constante de

<
o

5
a*
z
o

En
2
W
O
2
O
O

u
Q
O
s
En
H
X
<
O
o TIEMPO
max

Figura 7.3
Efectos de los cambios de la constante de absorcin (k ) sobre la
concentracin plasmtica mxima (C l n a x ), el tiempo requerido para
alcanzar esa concentracin (tInax) y la pendiente de la caida de
las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado por
via oral. k a ' y ka" representan, respectivamente, valores ms
lentos y ms rpidos que k;,.
 88

eliminacin (k e l ):

dX/dt = X k e l (Ecuacin 7.2)

Generalmente, el valor de k a es mucho mayor que el de k el .

Mientras el producto D X k a se mantenga mayor que el de X k ,,
la concentracin plasmtica aumentar. Cuando D k sea igual a X
k el , la concentracin plasmtica se mantendr sin cambios (Cinax)
y cuando D k a ser menor que X k el , la concentracin
plasmtica disminuir.
La velocidad de absorcin juega un papel importante en la
determinacin de las concentraciones plasmticas. Consideremos una
situacin donde la velocidad de absorcin aumenta, a causa de un
incremento en ka, pero en la que la constante de eliminacin
permanece constante. Poco despus de la administracin del
frmaco, el valor de dD/dt ser elevado y consecuentemente, las
concentraciones plasmticas aumentaran muy rpidamente (Figura
7.3), como tambin lo har dX/dt. Como la dosis del frmaco se
absorbe muy rpidamente, dD/dt mostrar inicialmente una elevacin
rpida pero volver a disminuir tambin rpidamente, por lo que
dentro de un pequeo lapso de tiempo, igualar a dX/dt. Por sto,
cuando k a aumenta, tambin lo hace C m a x pero el t m a x disminuye. A
la inversa, cuando k a disminuye, dD/dt y las concentraciones
plasmticas aumentan lentamente y de igual manera, dX/dt tambin
aumenta lentamente. El resultado neto ser una disminucin en C,,,,^
y un aumento en t m a x (Figura 7.3).
Generalmente el efecto farmacolgico aumenta o disminuye en
proporcin a la magnitud de ka. La relevancia clnica de los
cambios en la constante de absorcin depender del ndice
teraputico del frmaco administrado.
A partir de las relaciones matemticas antes mencionadas, est
claro que la velocidad de absorcin de un frmaco puede ser
determinada indirectamente utilizando los valores de C m = y t m = .
max 1 max
Sin embargo, debe recordarse que ^ ^ y t lnax tambin estn
influenciados por los factores que gobiernan la eliminacin y la
distribucin del frmaco. Por ejemplo, cuando aumenta el volumen
de distribucin de un frmaco (V), ello conlleva a la disminucin
de las concentraciones plasmticas observadas poco despus de su
c
absorcin (Figura 7.4). Esto es, m ax disminuir y
consecuentemente, tambin lo har dX/dt. En la prctica, a pesar
 89

<

2
O
M
u
ss
EH
2
U
O
2
O
O
V" > V

Q
O
S
EH
H
a
<
o
o

TIEMPO
max

Figura 7.4
Efectos de los cambios en el volumen de distribucin (V) sobre la
concentracin plasmtica mxima (C^^) , el tiempo para alcanzar
esa concentracin ( t m a x ) y la pendiente de la caida de las
concentraciones plasmticas de un medicamento administrado por va
oral. V y V" representan, respectivamente, valores menores y
mayores que V.

de un aumento terico en la gradiente de concentracin entre el

tracto gastrointestinal y la sangre, una disminucin en C m = N , no
afecta a la velocidad de absorcin. Ello se debe a que la cantidad
de frmaco en el tracto gastrointestinal es inmensa en comparacin
a los pocos microgramos que se encuentran presentes en la sangre,
por lo tanto, la velocidad de absorcin est determinada
esencialmente por la cantidad de frmaco remanente en el tracto
gastrointestinal y no por su destino en el organismo.
Por otro lado, al aumentar el volumen de distribucin y
disminuir las concentraciones plasmticas, dX/dt ser ms lenta,
lo que hace que dD/dt tiene que disminuir ms para igualar a
dX/dt. Por esta razn, el tiempo necesario para alcanzar la Cmax
aumentar levemente. Por el contrario, cuando el volumen de
distribucin de un frmaco disminuye, C i n a x y dX/dt se elevarn, y
se necesitar menos tiempo para que dD/dt iguale a dX/dt, es decir
 90

que tmai ser ms corto.

La importancia de los cambios en el volumen de distribucin de
un frmaco sobre C m=v , Jy tmpiv depender de la magnitud de su
"max "max
distribucin. Los cambios en tmax sern mnimos cuando el frmaco
confiere al organismo las caractersticas de un modelo de un
compartimiento, porque su distribucin es generalmente pequea y
rpida. En cambio, las variaciones en t_ sern ms signifi-
cativas cuando un frmaco confiere al cuerpo las caractersticas
de dos o ms compartimientos tericos.

<
o

2
O

2
W
CJ
2
O
CJ

w
a
o
E
E->
M
a
<
o

^ /
TIEMPO
max

Figura 7.5
Efecto de los cambios en la velocidad de eliminacin (dX/dt) sobre
la concentracin plasmtica mxima (Cmax^' e ^ tiempo requerido
para alcanzar esa concentracin (tj,,^) y la pendiente de la cada
de las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado
por va oral. X'/dt y dX"/dt representan, respectivamente,
valores ms rpidos y ms lentos que dX/dt.
 91

Por el contrario, los cambios en C__ pueden ser ms

significativos cuando el frmaco se distribuye en un volumen
pequeo que cuando lo hace en un gran volumen, de manera que an
fluctuaciones pequeas pueden ejercer una influencia considerable
sobre las concentraciones plasmticas del frmaco. A la inversa,
cuando un frmaco tiene un volumen de distribucin grande, se
necesitan grandes variaciones en el volumen para que se produzca
un efecto notorio sobre las concentraciones plasmticas.
Cuando la velocidad de eliminacin aumenta, por ejemplo como
consecuencia de una induccin enzimtica, la cantidad de frmaco
eliminado por unidad de tiempo (dX/dt) aumenta y como
resultado, C m a x disminuye (Figura 7.5). El tiempo requerido para
que dD/dt iguale a dX/dt disminuye y por esta razn, tambin se
reducir t lnax . Por otra parte, si la velocidad de eliminacin
disminuye, C m a x aumentar y dD/dt tardar ms en igualar a dX/dt
lo que conllevar un aumento en el t^,^.
max
De esta discusin puede concluirse que:
a. los valores de las concentraciones plasmticas de un frmaco
dependen de varios procesos que ocurren en forma simultnea,
tales como la absorcin, la distribucin y la eliminacin,
b. slo cuando se toman en cuenta simultneamente todos estos
procesos, es posible interpretar adecuadamente la importancia
de la absorcin sobre Cmax y t ^ ,y
c. como regla general, el proceso que genera la velocidad ms
alta, en relacin a los otros procesos, ser el que ejercer la
mayor influencia sobre las concentraciones plasmticas. Por
ejemplo, durante las primeras etapas despus de la
administracin oral, como la velocidad de absorcin es superior
a las velocidades de distribucin y de eliminacin, la
absorcin determina el aumento en las concentraciones
plasmticas.
Con el fin de obtener una informacin adecuada respecto de la
velocidad de absorcin del frmaco al interpretar C = y t,, es
necesario considerar las interrelaciones existentes entre estos
dos parmetros, las constantes de absorcin y eliminacin y los
numerosos factores implicados en la distribucin y eliminacin de
un frmaco administrado por via oral. Estas relaciones pueden
encontrarse resumidas en la Tabla 7.1.
Como lo revela la Tabla 7.1, k a no est afectada por cambios en
 92

Tabla 7.1
Influencia de la constante de absorcin (k a ), de la distribucin
(V) y de la constante de eliminacin (k el ) sobre C m a x , tmax y ABC.

k
a Cmax tmax kel* A BC

1 **
ka
l T 4-

^ T i
V

t -*

J 1
kel*
1 T T

t aumento, i disminucin, > sin cambios

cuando el frmaco se distribuye en un slo compartimiento,
en otros casos kel se designar por (5, T, o simplemente z.

la distribucin o eliminacin del medicamento. Por sto, k a es el

parmetro que refleja con mayor precisin la velocidad de
absorcin. En el apndice de este captulo, se describe como
calcular k,.

CANTIDAD DE MEDICAMENTO ABSORBI DO

Cuando la cintica de un frmaco es de primer orden, las

concentraciones plasmticas del frmaco variarn en proporcin a
la cantidad absorbida (FD). En otras palabras, cuando la cantidad
absorbida aumenta, las concentraciones plasmticas y la C m a x
aumentan; cuando la cantidad absorbida disminuye, las concentra
ciones plasmticas y la C disminuirn. Las variaciones en la
cantidad absorbida no influirn sobre el valor de t^,^. A si, la
intensidad del efecto farmacolgico puede aumentar o disminuir en
funcin de la cantidad absorbida, pero no cambiar el tiempo
requerido para alcanzar la respuesta mxima (Figura 7.6).
Como las concentraciones plasmticas de un frmaco estn
directamente relacionadas con la cantidad absorbida, los valores
de las concentraciones plasmticas pueden utilizarse para calcular
 93

<
u
M
H
<
S

2
U
u
O F"D > FD
u

M
Q

<

O

TIEMPO
max
Figura 76
Efecto de los cambios en la cantidad de medicamento absorbido
(FD) sobre la concentracin plasmtica mxima (Cjnax) e l tiempo
necesario para alcanzar esa concentracin (^max^ ^ sobre la
pendiente de la cada de las concentraciones plasmticas de un
medicamento administrado por va oral. FD' y FD" representan,
respectivamente, valores menores y mayores que FD.

la cantidad absorbida. Con el fin de lograr el mximo de precisin

es necesario considerar todas las concentraciones plasmticas.
Esto puede hacerse calculando el rea bajo la curva (ABC) de las
concentraciones plasmticas versus el tiempo.
Cuando se desea determinar la cantidad absorbida de un nuevo
frmaco o evaluar una formulacin, es necesario comparar el
ABCQJ.3^ observado despus de la administracin oral del frmaco
con la ABC v del mismo frmaco administrado por va intravenosa,
que representa la absorcin del 100% de la dosis. Si no fuera
posible administrar el medicamento por va intravenosa, el ABC o r a ^
debera compararse con la de un estndar bien establecido,
administrado por va oral, para el cual ya se conoce su absorcin.
La fraccin de una dosis de un frmaco que alcanza la
circulacin sistmica, despus de su administracin por va oral,
 94

se denomina biodisponibilidad y se designa con la letra F. De esta

manera, la cantidad de medicamento que llega a la circulacin
sistmica puede obtenerse multiplicando F por D. Cuando el valor
de F se obtiene comparando el A B C o r a l con el ABC^ , el valor
obtenido se denomina biodisponibilidad absoluta. Sin embargo, si F
se determina comparando el A B C o r a l del frmaco con el A B C o r a l de
un estndar aceptado, F se llama biodisponibilidad relativa.
En el apndice del Capitulo 7 se muestra el mtodo utilizado
generalmente para calcular F.

MEDICAMENTOS DE LIBERACIN LENTA

La duracin del efecto de un frmaco est directamente

relacionada con el tiempo que el medicamento permanece en la
sangre o con su vida media. Algunos medicamentos tienen una vida
media corta y deben administrarse frecuentemente (por ejemplo,
cada 3 a 4 horas).
Muchos pacientes no cumplen fielmente con un rgimen
teraputico que necesita de administracin frecuente. Cuando no lo
hacen, las concentraciones sanguneas del frmaco disminuyen y el
efecto teraputico se ve comprometido, al menos parcialmente.
Otros frmacos, cuyo ndice teraputico (razn entre la concen-
tracin plasmtica mxima que puede tolerarse y la concentracin
mnima necesaria para producir una respuesta satisfactoria) es muy
estrecho o bajo, requieren la administracin frecuente de dosis
bajas, a fin de evitar concentraciones demasiado elevadas o
demasiado bajas que produzcan toxicidad o disminucin del efecto,
respectivamente. Tambin en esta situacin, la disminucin en el
cumplimiento del tratamiento disminuir los beneficios
teraputicos.
Los medicamentos de liberacin sostenida pueden contribuir a
resolver estos problemas. Al liberar lentamente el frmaco (como
una infusin), la absorcin se ve enlentecida lo que disminuir la
razn entre las concentraciones mxima y mnima. Las vidas medias
de esos frmacos pueden paracer aumentadas ya que la fase de
absorcin es muy larga, coincidiendo con la de eliminacin,
prolongando as los efectos y generando concentraciones sanguneas
ms uniformes. Esta accin sostenida permite aumentar los
intervalos entre las dosis, lo que mejorar tanto el cumplimiento
 95

con el tratamiento como el riesgo-beneficio de muchos frmacos.

Existe un lmite a la ventaja terica de una formulacin de
liberacin sostenida y ste est determinado por su
biodisponibilidad. Una liberacin extremadamente lenta puede
disminuir la biodisponibilidad de un frmaco si la absorcin no
se ha completado durante el tiempo de trnsito en el intestino
delgado. Ello se debe a que la absorcin de un frmaco es ms
eficiente en el intestino delgado que desde el colon. As, si un
frmaco llega al colon antes de que su absorcin se haya
terminado, la biodisponibilidad puede verse reducida. Adems, si
la eliminacin del frmaco es rpida, la absorcin no debe ser
demasiado lenta para poder alcanzar concentraciones plasmticas
ptimas.
Bajo ciertas circunstancias, es posible que las formulaciones
de liberacin lenta produzcan mayor variabilidad en las
concentraciones plasmticas que los preparados convencionales. Las
formulaciones de liberacin lenta pueden ser ms sensibles a la
presencia de alimentos que pueden alterar el volumen y las carac-
tersticas fisicoqumicas de los fluidos intestinales o de la
flora bacteriana intestinal que puede afectar el metabolismo del
medicamento. Por otro lado, la biodisponibilidad de frmacos
administrados en formulaciones de liberacin lenta puede verse
sustancialmente alterada si stos se absorben en una superficie
especfica y limitada del tracto gastrointestinal o si son
metabolizados por la mucosa intestinal.
En conclusin, las formulaciones de liberacin lenta tienen
ventajas bien definidas, pero para ser usadas con seguridad se
requieren estudios ms extensos para identificar cualquier factor
que potencialmente pueda modificar la velocidad y la cantidad de
frmaco absorbido.

FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCIN DE FRMACOS

La absorcin de frmacos es un proceso complejo que comprende

varias etapas, pudiendo cualquiera de ellas alterar la velocidad
de absorcin y la cantidad de frmaco absorbido.
Para que un frmaco se absorba, primeramente debe disolverse en
los fluidos intestinales. Despus se deber evacuar del estmago
para poder ponerse en contacto con la mucosa del intestino delgado
 96

donde, debido a la amplia superficie, se absorbe la mayor parte de

la dosis. El tiempo necesario para que el medicamento se disuelva
y llegue a los sitios de absorcin determinar la velocidad de
absorcin (Figura 7.7).
Una forma farmacutica oral debe permitir que el frmaco entre
en contacto con los fluidos gastrointestinales para que pueda
disolverse. Por sto, la forma farmacutica debe desintegrarse y
liberar al principio activo. Cuando la forma farmacutica es
lquida, el proceso de disolucin es directo y muy rpido, pero
cuando el principio activo est en un comprimido o en una cpsula,
la disolucin ocurre a una velocidad ms lenta.
En el estmago, la velocidad de disolucin de las bases dbiles
es ms rpida que la de cidos dbiles. En el intestino delgado,
sucede lo inverso, es decir, la velocidad de disolucin es ms
lenta para las bases dbiles y ms rpida para los cidos dbiles.
Por esta razn, los cidos dbiles se absorben slo lentamente

FRMACO
A. Desintegracin
B. Disolucin
C. Vaciamiento gstrico
D. Contacto con la mucosa
E. Superficie de la mucosa
F. Peristaltismo intestinal

SANGRE

Figura 7.7
Factores que pueden afectar la velocidad de absorcin o la
cantidad absorbida de un medicamento administrado por va oral.
 97

desde el estmago, e inversamente, la disolucin de bases dbiles

poco solubles es mnima una vez que han sido evacuadas del
estmago.
Aunque una fraccin pequea de la dosis se absorber desde el
estmago, la mayor parte se absorber una vez evacuado del
estmago. Por lo tanto, la velocidad de absorcin del frmaco
depender de la velocidad de vaciamento gstrico. Cuando el
vaciamiento gstrico es rpido, el frmaco permanecer en el
estmago durante un breve perodo de tiempo, limitando as la
capacidad del estmago para absorberlo.
El vaciamiento gstrico est sujeto a enorme variabilidad
debido a que est influenciado por muchos factores, incluyendo:
a. el contenido gstrico; si ste aumenta, la velocidad de
vaciamiento disminuye, de manera que los alimentos slidos
disminuirn ms la velocidad de vaciamiento gstrico que los
lquidos; la velocidad de vaciamiento gstrico se reduce an
ms cuando el alimento slido contiene lpidos o cidos grasos,
tiene una osmolaridad alta (por ejemplo, concentracin alta de
electrolitos o hidrogeniones), tiene un pH bajo o cuando la
temperatura del alimento es alta,
b. la postura corporal; el vaciamiento gstrico parece ser ms
rpido cuando la persona est de pie que cuando est sentada o
acostada; adems, se ha teorizado que el yacer sobre el lado
izquierdo retardar ms el vaciamiento gstrico que al hacerlo
sobre el lado derecho,
c. el estado mental; la tensin o la ansiedad pueden aumentar la
velocidad de vaciamiento gstrico, pero la depresin puede
reducirla, y
d. la presencia de medicamentos; los frmacos con efectos
depresores sobre el sistema nervioso central o el alcohol,
disminuirn la velocidad de vaciamiento gstrico, mientras que
el caf, el tabaco y la metoclopramida, la aumentarn.
Como consecuencia de existir mltiples factores que influencian
la velocidad de vaciamiento gstrico es difcil predecir el estado
actual de este proceso. Es ms, el vaciamiento gstrico es el
factor que ms influye sobre la variabilidad inter e
intraindividual en la velocidad de absorcin de los frmacos.
Una vez que el frmaco disuelto se evaca del estmago, tiene
que entrar en contacto con la mucosa del intestino delgado. Sin
embargo, la presencia de alimentos o fluidos de alta osmolaridad
 98

(como Coca-Cola) aumentar la viscosidad de los fluidos

intestinales, lo que disminuye la velocidad de absorcin del
frmaco. La presencia de sustancias que pueden formar quelatos con
el frmaco (medicamentos, cationes, etc.) disminuir la
solubilidad y reducir la cantidad absorbida. Un peristaltismo
intestinal acelerado, al acortar el tiempo que el medicamento est
en contacto con la mucosa, tambin puede interferir con la
cantidad absorbida. Como los alimentos disminuyen la velocidad del
vaciamiento pero aumentan la peristalsis intestinal, el resultado
neto del efecto de los alimentos sobre la velocidad o la cantidad
de medicamento absorbido es dificilmente previsible.
Cualquiera de los factores que influyen sobre la velocidad o la
cantidad absorbida de un frmaco, potencialmente pueden tener
repercusiones clnicas. Como se discuti previamente, la velocidad
de absorcin (dD/dt) depende tanto de k a como de la cantidad de
frmaco presente en el sitio de absorcin. Por otra parte, la
cantidad de frmaco presente en el sitio de absorcin depende del
tiempo de desintegracin de la forma farmacutica, del tiempo de
disolucin del principio activo, del tiempo requerido para el
vaciamiento gstrico y de la cantidad de frmaco que est en
contacto con la mucosa intestinal. Si existe un retraso en
cualquiera de estos procesos, tambin se retardar la absorcin y
con ello, la elevacin de las concentraciones plasmticas ser
menor.
Algunos frmacos y componentes de los alimentos no se absorben
por difusin, sino por un mecanismo conocido como transporte
activo. Tales sustancias dependen de transportadores especficos
que se encuentran en lugares especficos y delimitados del
intestino delgado. La absorcin de estos frmacos puede alterarse
por saturacin de los transportadores, por inhibicin competitiva
al existir varias sustancias capaces de fijarse al transportador,
o a causa de una motilidad intestinal rpida, de manera que el
medicamento puede verse arrastrado lejos de los sitios de
absorcin. La Tabla 7.2 lista sustancias que se absorben por
transporte activo.
 99

Tabla 7.2
Sustancias absorbidas mediante transporte activo

Aminocidos Levodopa Tiamina

5-Fuorouracilo Metildopa Treonina
Galactosa Penicilamina Uracilo
Glucosa Sales biliares Vitaminas
Iones Serina

ALIMENTOS Y ABSORCIN DE FRMACOS

Como regla general, los alimentos disminuyen la velocidad de

absorcin de los frmacos al retardar el vaciamiento gstrico. La
interaccin alimento-frmaco puede, potencialmente, afectar la
actividad farmacolgica de medicamentos tal es como algunos
antibiticos, la digoxina, los antiinflamatorios no esteroidales y
el acetaminofeno.
En algunos casos, los alimentos no slo reducen la velocidad de
absorcin, sino tambin, la cantidad de frmaco absorbido, y ello
debido a una disminucin en la solubilidad del frmaco por
formacin de complejos o quelatos con los componentes de los
alimentos. Se sabe que sto sucede con frmacos anticolinrgicos,
digoxina y ciertos antibiticos, incluyendo tetraciclinas,
lincomicina, rifampicina y ketoconazol.
Por el contrario, los alimentos tambin pueden aumentar la
biodisponibilidad de algunos frmacos como la riboflavina, las
tiazidas, la griseofulvina, la eritromicina y la nitrofurantoina.
Las razones que explican el aumento en la velocidad de absorcin y
en la cantidad absorbida continan siendo poco claras, pero
podran estar relacionadas con el hecho de que alimentos que
contienen grasas facilitaran la disolucin de estos frmacos en
el contenido intestinal y adems prolongaran el contacto con la
mucosa del intestino delgado.
Los alimentos tambin aumentan la biodisponibilidad de ciertos
frmacos, cuya eliminacin depende del flujo sanguneo, como son
los beta bloqueadores, los antagonistas del calcio, ciertos
antiarrtmicos y analgsicos, la hidralazina, etc. Probablemente,
en esta situacin se hallan implicados varios factores, tales como
 100

un aumento transitorio del flujo sanguneo esplcnico, una

disminucin del metabolismo intestinal y/o cambios en el pH
gstrico, factores que contribuyen a aumentar la cantidad
absorbida de estas sustancias bsicas.
En muchos casos la variacin interindividual en las
concentraciones plasmticas, despus de la administracin de
preparados con cubierta entrica o de liberacin lenta, se asocia
con la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. Ello
se debe a que la desintegracin de estas formulaciones es
dependiente de pH, siendo ms rpida a pH elevado; los alimentos
elevarn el pH del estmago y del intestino delgado.
Es importante enfatizar que la mayora de los datos disponibles
en la literatura sobre las interacciones alimentos-frmacos, han
sido generados mediante observaciones hechas despus de la
administracin de una dosis nica de un frmaco. Poco se sabe
sobre las repercusiones de las interacciones alimentos-frmacos
tras la administracin de dosis mltiples, esto es, cuando se ha
alcanzado el estado estacionario.
De la discusin anterior pueden obtenerse dos conclusiones
importantes. La primera es que, con el objeto de alcanzar la
respuesta teraputica ptima y la ms predecible, los frmacos
deberan administrarse con el estmago vaco, es decir en ayunas.
Ahora bien, bajo ciertas circunstancias, cuando los medicamentos
pueden producir efectos adversos sobre el tubo digestivo
(antiinflamatorios, algunos antibiticos, sulfato de litio, etc.)
es recomendable administrarlos despus de las comidas. La segunda
es que debera disponerse de informacin del efecto de los
alimentos sobre la cintica del medicamento administrado una y
mltiples veces, en ayunas y tras la administracin de alimentos,
ya que en la realidad, la mayora de los frmacos no se
administran a pacientes en ayunas.

FACTORES PATOLGICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIN DE FRMACOS

La informacin disponible acerca del efecto de las enfermedades

sobre la absorcin de medicamentos es no slo escasa si no tambin
frecuentemente contradictoria. Los efectos de las condiciones
patolgicas son variables, primero porque dependen del grado de
severidad de la enfermedad, y segundo, porque la absorcin del
 101

frmaco en consideracin puede ser afectada por cualquier otro

medicamento tomado por el paciente en forma concomitante.
Cualquier cambio en el pH gstrico o duodenal puede afectar las
velocidades de desintegracin, de disolucin y la de absorcin de
un frmaco al alterar la proporcin de frmaco ionizado. Por
ejemplo, la hipo o aclorhidria, condicin frecuente en los
ancianos, el uso de anticidos, de bloqueadores H, o de
anticolinrgicos, aumentar el pH gstrico. Por el contrario, el
pH gstrico es usualmente ms bajo en los pacientes en ayunas o en
aquellos con lcera duodenal. Consecuentemente, en estas
situaciones la absorcin de medicamentos puede verse modificada.
La edad puede influenciar la velocidad de absorcin al retardar
el vaciamiento gstrico. Adems, existen datos que sugieren que
enfermedades tales como: la migraa, la depresin, el
hipotiroidismo, la gastroenteritis, la enfermedad de Crohn, la
colitis ulcerativa y la lcera gstrica retardan el vaciamiento
gstrico. Los frmacos siguientes tambin reducen la velocidad de
vaciamiento gstrico: agentes anticolinrgicos (atropnicos y
muscarinicos), hidrxido de aluminio y la mayora de los
depresores del sistema nervioso central (narcticos, hipnticos,
antidepresivos triciclicos, ansiolticos, antipsicticos), as
como el alcohol.
Cuando el vaciamiento gstrico se retarda, el frmaco permanece
ms tiempo en el estmago. En estas condiciones, frmacos como la
penicilina y la eritromicina, que son inestables en los fluidos
gstricos, son rpidamente hidrolizados. Por ello, la cantidad
absorbida de estos medicamentos disminuye si el vaciado gstrico
es lento.
La gastroenterocolitis aguda, la diarrea crnica inflamatoria o
no inflamatoria y el sindrome de malabsorcin, ejercen slo
efectos menores sobre la absorcin de frmacos, an en presencia
de diarrea severa. La velocidad de absorcin de la digoxina puede
estar disminuida en los pacientes con sndrome de malabsorcin,
pero la causa parece estar ms bien relacionada con la disminucin
en la velocidad de disolucin que en la dificultad para cruzar la
barrera intestinal.
Se dispone de poca informacin referente al efecto de la
ciruga gastrointestinal sobre la absorcin de frmacos. Se ha
demostrado que la gastrectomia parcial con vagotoma disminuye la
velocidad de absorcin de frmacos poco liposolubles, tales como
 102

sulfonamidas, tetraciclina y digoxina. La reseccin quirrgica de

porciones del intestino delgado y las operaciones de cortocircuito
para tratar la obesidad, reducen la biodisponibilidad de algunos
medicamentos. Se necesitan estudios adicionales para definir ms
precisamente el efecto de la ciruga gastrointestinal sobre la
absorcin de medicamentos, y en ausencia de estos estudios, la
administracin de medicamentos a pacientes con ciruga
gastrointestinal exige una estrecha vigilancia del efecto o de las
concentraciones plasmticas.
Se ha sugerido que la velocidad de absorcin de algunos
frmacos (por ejemplo, procainamida y furosemida) se encuentra
reducida en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva y cor
pulmonale y ello probablemente se debe al edema de la mucosa
intestinal. Se dispone de poca informacin respecto del efecto de
la hipertensin portal sobre la absorcin de frmacos en los
pacientes con cirrosis heptica.
Generalmente, los cambios fisiolgicos que afectan el flujo
sanguneo gastrointestinal no modifican la velocidad de absorcin
de sustancias poco liposolubles, ya que stas son en general
absorbidas lentamente. Sin embargo, cambios en el flujo sanguneo
gastrointestinal podran modificar la velocidad de absorcin de
frmacos liposolubles ya que su absorcin es en general rpida. El
aumento del flujo sanguneo, causado por alimentos, tericamente
puede aumentar la velocidad de absorcin de algunos frmacos
liposolubles.
Aunque no est confirmado, se puede predecir que en situaciones
que ponen en peligro la vida, tales como, septicemia, shock,
hipoxia e hipercapnia, coma, etc., la absorcin gastrointestinal
de frmacos se alterar debido a un vaciamiento gstrico lento, a
una motilidad intestinal disminuida, a cambios en el pH
gastrointestinal y a una disminucin en el flujo sanguneo
gastrointestinal. Bajo estas circunstancias, tambin puede estar
alterada la absorcin intramuscular.
Es importante recordar que la circulacin enteroheptica
depende de la integridad de la flora bacteriana intestinal. Los
antibiticos absorbidos en forma deficiente, al erradicar la flora
intestinal, interferirn con la hidrlisis de frmacos conjugados
y por sto, la reabsorcin del medicamento no podr tener lugar.
La reduccin de la circulacin enteroheptica tendr como
consecuencia el aumento del clearance y consecuentemente, tambin
 103

disminuirn la respuesta farmacolgica; esto ha sido demostrado

para los frmacos siguientes: antibiticos, anticoagulantes,
anticonceptivos, digoxina y antiinflamatorios no esteroidales.
Muchos frmacos interactan con otros en el tracto
gastrointestinal y consecuentemente, afectan su biodisponibilidad.
Por ejemplo, las mezclas de caoln-pectina, las mezclas
antidiarricas con subsalicilato de bismuto y las resinas, como la
colestiramina o el clorhidrato de colestipol, al adsorber al
frmaco, disminuirn la cantidad de frmaco absorbido. Adems, los
anticidos con aluminio, calcio y magnesio y las sales ferrosas,
al formar complejos con algunos medicamentos, pueden tambin
reducir la cantidad del medicamento absorbida. Los laxantes y los
agentes humectantes pueden afectar la absorcin de frmacos de
liberacin lenta al acortar el tiempo de trnsito y al aumentar la
velocidad de erosin de la cpsula o la permeabilidad a la
humedad.
Cuando se administran dosis elevadas de ciertos frmacos, se
pueden inducir sndromes similares a los de malabsorcion, tal como
sucede por ejemplo con la neomicina, la difenilhidantoina, el
aminosalicilato, el metotrexato y el 5-fluorouracilo.
Paralelamente, la neomicina parece disminuir la absorcin de
algunos medicamentos, mientras que el 5-fluoruracilo aumenta la
absorcin de sustancias absorbidas en forma deficiente.

REFERENCIAS

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Third edition. Philadelphia: Lea & Febiger, 1984.

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pharmacology. En: G.S. Avery ed. Drug treatment. Principies
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Adis Press, 1980: 1-61.

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1981.
 104

5. Benet LZ, Massoud N, Gambertoglio JG. Pharmacokinetic basis

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absorption and disposition: effect of surgical procedures for
gastroduodenal ulcers. Biopharm. Drug Disp 1987; 8: 115-124.
 105

APNDICE DEL CAPITULO 7

100 r

<
o

3
w
2

O
2
H
2
W
O
2
O
u

6 8 10 12 14 16 18
TIEMPO ( horas )

Figura 7.8
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
despus de la administracin intravenosa del FRMACO 1, que
confiere al organismo las caractersticas de un modelo con un
compartimiento, ti, representa la vida media y Cpg la concentracin
plasmtica extrapolada al tiempo 0.

Supngase un FRMACO 1 que se administra a una serie de

voluntarios sanos, por va intravenosa a la dosis de 1,000 mg y en
otra ocasin, por va oral a la dosis de 2,000 mg. Se obtienen
muestras sanguneas a diferentes tiempos (Tabla 7.3.) a fin de
determinar las concentraciones de FRMACO 1 (C^ . Para distinguir
las distintas fases de la cintica de FRMACO 1, de absorcin, de
distribucin y de eliminacin, primeramente los valores
individuales o promedios de C^ deben representarse grficamente en
escala semilogartmica. Tras la administracin endovenosa, la
cada de Ci se representa como una lnea recta (Figura 7.8), lo
 106

que sugiere que la distribucin del frmaco se realiza de una

manera muy rpida; esto permite suponer que el frmaco confiere al
organismo las caractersticas de un modelo con un compartimiento
abierto. Tras la administracin oral (F igura 7.9), el examen de la
curva permite obtener el valor de C m a x de 17.7 mg/L a un t m a x de 5
horas y sugiere que, despus de una dosis oral nica, la fase de
absorcin terminar en algn momento entre las 6 y 8 horas.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
TIEMPO ( horas )

Figura 7.9
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
despus de la administracin oral del F RMACO 1 ( ) , el cual
confiere al organismo las caractersticas de un modelo con un
compartimiento. t^ a y ti. son las vidas medias de absorcin y de
eliminacin. (t^a) representa la extrapolacin de la fase de
eliminacin y (D,) representa las concentraciones residuales.
 107

Tabla 7.3
Concentraciones plasmticas de FRMACO 1 (C^), despus de su
administracin a la dosis de 1,000 mg i.v. y 2,000 mg per os
(p.o.) .

TIEMPO C^ i.v. C1 p.o. C-L extrapolada C-L residual (CR)

(hr) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L)

0.25 25.7 1.2 68.4 67.2

0.5 24.8 1.8 64.9 63.1
0.75 23.5 2.5 61.9 59.1
1 22.1 3.2 58.5 55.3
1.5 19.6 5.0 52.6 47.6
2 18.0 7.2 47.4 40.2
2.5 16.2 9.7 42.6 32.9
3 14.5 12.7 38.4 25.9
4 12.0 16.5 31.1 14.6
5 9.7 17.7 25.2 7.5
6 7,9 17.5 20.4 2.9
8 5.3 13.3
10 3.5 9.0
12 2.4 5.7
14 1.6 3.8
16 1.0 2.5

Ya que el FRMACO 1 cumple con las caractersticas de un modelo

de un compartimiento abierto, puede suponerse que su distribucin
es instantnea (ver Captulo 8) . Por sto, durante la fase de
absorcin, los cambios en C^ son el resultado neto de la
absorcin, que tiende a hacer aumentar C^ y la eliminacin, que
tiende a hacerla disminuir. Asi, para caracterizar el efecto neto
de la absorcin, debe "sustraerse" la influencia de la eliminacin
del efecto de la fase de absorcin.
El mtodo ms simple de calcular los parmetros cinticos que
definen la absorcin es usar un programa de computacin, tal como.
el NONLIN. Sin embargo, si no se dispone de este medio, estos
valores pueden estimarse manualmente usando el mtodo de los
residuos. Este mtodo resuelve una curva en sus diferentes compo-
nentes exponenciales; los principios de este mtodo se detallan a
continuacin.
A cualquier tiempo (t) , Ci queda definida por la ecuacin
siguiente:
 108

lc
aFD
Ci = (e^el1 - e - ^ ) (mg/L)
V(k a - k e i) (Ecuacin 7.3)

donde, F es la fraccin de la dosis absorbida, D la dosis

administrada, V el volumen aparente de distribucin, kei la
constante de eliminacin, y k a la constante de absorcin.
Una vez pasado un cierto periodo de tiempo, e-kat tender a
cero, mientras que e-keit permanece como trmino finito. As la
ecuacin 7.3 puede reducirse a:

k
aFD
Ci = (e^el 1 ) (mg/L) (Ecuacin 7.4)
V(k a - k el )

La ecuacin 7.4 describe los cambios de C^ cuando se ha

completado la absorcin, esto es, en la fase de eliminacin.
Transformando la ecuacin 7.4 a logaritmo natural y luego a
logaritmo decimal, obtenemos:

k a FD
In C1 = In [ ] e-^!* (mg/L)
V(k a - kgi) (Ecuacin 7.5)

como In = 2.303 log 10, la ecuacin 7.5 puede ser transformada a

k a FD e" k el t
log C! = log [ ] (mg/L)
V(k a - k e i) 2.303 (Ecuacin 7.6)

Cuando el C^ se representa grficamente en el eje de las

ordenadas y el tiempo (t) en el de las abscisas, la ecuacin 7.6
definir una lnea recta (Figura 7.10), cuya pendiente ser igual
a -ke]y2.303 y cuya interseccin con el eje de las ordenadas, al
extrapolar la lnea recta hasta tiempo cero o el eje de ordenadas,
es igual a log k a FD/V(k a -k e l ).
Suponiendo que el total de la dosis se absorbe instantneamente
y que la distribucin tambin es instantnea, la lnea
extrapolada, de tiempo 0 a infinito, representa la cada de C^
resultado de la eliminacin del frmaco. La diferencia entre los
valores de C^ observados sobre la lnea extrapolada a tiempos
0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5 y 6 (valores definidos
por la ecuacin 7.6) y los valores reales o experimentales
 109

observados a los mismos tiempos (Tabla 7.3) definidos por la

ecuacin 7.3, dar como resultado una serie de concentraciones
residuales (CR). Los cambios de CR en el tiempo pueden definirse
por una ecuacin que es el resultado de sustraer de la ecuacin
7.4 la ecuacin 7.3:

k a FD
CR = (e - ^*) (mg/L) (Ecuacin 7.7)
V(ka - kei)

Transformando la ecuacin 7.7 a logaritmos decimales se obtiene:

k a FD kat
log CR = log [ ] (mg/L)
V(k a - k el ) 2.303 (Ecuacin 7.8)

Tericamente los valores de CR representan los cambios de Ci

resultado de la absorcin del FRMACO 1, sin ninguna influencia de
la eliminacin. Cuando el log CR se representa grficamente sobre
el eje de las ordenadas y el tiempo (t) en el de las abcisas, la
ecuacin 7.8 representar una lnea recta (Figura 7.10), cuya
pendiente es igual a -ka/2.303 y cuya interseccin con el eje de
las ordenadas es igual al log kaFD/V(ka-kei) . La pendiente de la
lnea puede determinarse por regresin lineal de los valores de
las concentraciones residuales en funcin del tiempo y as,
podemos calcular el valor de ka, ya que la pendiente es igual a
ka/2.303. El signo puede omitirse ya que slo indica la direccin
de la recta.
Volviendo al ejemplo, los valores de C1 que se han representado
grficamente en escala semilogartmica (Figura 7.9), forman una
lnea recta que define la fase de eliminacin (entre las 8 y 16
horas); extrapolando estos valores hasta el eje de las ordenadas
(lnea punteada), pueden determinarse los valores que corresponden
a los tiempos reales de muestreo. Los valores extrapolados de C1
para cada uno de los puntos se encuentran en la Tabla 7.3. Las
concentraciones residuales correspondientes (CR) se calculan
restando de los valores extrapolados para cada tiempo los valores
de Ci observados o experimentales. Los valores de CR as
calculados (Tabla 7.3), se representan grficamente sobre la misma
escala semilogartmica (Figura 7.10, crculos vacos). Como puede
apreciarse, los valores de CR definen una lnea, cuya pendiente es
 110

igual a ka/2.303.

TIEMPO

Figura 7.10
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo,
despus de la administracin oral de un medicamento que confiere
al organismo las caractersticas de un modelo con un
compartimiento. Las pendientes de la fase de eliminacin () y de
las concentraciones residuales (-o-) reflejan las constantes de
eliminacin y de absorcin, respectivamente.

La manera ms precisa para calcular la pendiente es por

anlisis de regresin lineal. Si no se dispone de un programa, el
valor de k a puede estimarse grficamente utilizando la relacin
entre la constante de absorcin y la vida media de absorcin
(t*a>-

0.693
ka = (h -1 ) (Ecuacin 7.9)
t^a
 111

La vida media de absorcin se define como el tiempo necesario

para que la mitad de la cantidad de frmaco remanente en el tracto
gastrointestinal sea absorbido. La cada de las concentraciones
residuales est directamente relacionada con la cantidad que falta
por absorberse, de manera que, el t^ a puede estimarse a partir de
la velocidad de cada de CR. Esto se logra, primeramente, defi-
niendo la lnea recta que se ajusta mejor a las concentraciones
residuales. Luego, se tiene que estimar el tiempo requerido para
que un cualquier concentracin disminuya a la mitad. Como se
muestra en la Figura 7.9, el tiempo necesario para que CR
descienda de 20 mg/L a 10 mg/L es de 80 minutos o 1.33 horas. Por
lo tanto, k a = 0.5198 hr-1.
Conociendo la ti.a, se puede predecir el tiempo requerido para
absorber la mayor parte del frmaco. Por definicin, despus de un
t^ a queda por absorberse el 50% de la dosis remanente; despus de
dos t;.a, queda el 2 5%; despus de tres t^ a , quedan por absorberse
el 12.5%, etc. Generalmente, se acepta que despus de cinco o seis
t!,a, casi todo el frmaco estar absorbido.
En el ejemplo discutido, despus de 8 horas queda por
absorberse menos del 2% de la dosis. Por sto, la decisin de
considerar que la fase de eliminacin comienza a las 8 horas es
aceptable.
La constante que refleja la velocidad de eliminacin (kei)
tambin es inversamente proporcional a la vida media del frmaco:

0.693
]QI = (h - 1 ) Ecuacin 7.10)
ti.

La ti, del FRMACO 1 puede calcularse grficamente, teniendo

presente que tj. es el tiempo necesario para que la cantidad de
frmaco en el cuerpo se reduzca a la mitad, es decir, para que los
valores de C^ disminuyan a la mitad. Por esta razn, es posible
estimar grficamente la tjj del FRMACO 1 utilizando la Figura 7.9:
basta con seleccionar una concentracin, por ejemplo, 8 mg/L y
determinar el tiempo transcurrido hasta que la concentracin
sejp25 reduce a 4 mg/L. En el ejemplo presente, la t^ es igual a
200 minutos o 3.33 hrs y la kei es igual a 0.2079 h - 1 . Para
aumentar la precisin, kei debera determinarse por anlisis de
regresin lineal.
 112

Para calcular la cantidad absorbida del FRMA CO 1 dado por via

oral, se comparan los valores de C1 obtenidos despus de la
administracin oral con aquellos obtenidos despus de la
administracin intravenosa. Para hacer sto, es necesario corregir
los valores de C1 por la dosis administrada. Ya que se ha supuesto
que la cintica del FRMA CO 1 es de primer orden, los valores de
C-L deberan ser proporcionales a la dosis o a la cantidad
absorbida. Despus de la administracin intravenosa del FRMA CO 1,
el 100% de la dosis entra en el organismo. Por sto, la razn
entre C1 oral corregido y C1 i.v. corregido a cualquier tiempo
indicar la fraccin de la dosis absorbida.
Sin embargo, el mtodo descrito anteriormente para calcular la
cantidad absorbida, puede ser inadecuado, ya que el valor de una
sola concentracin puede ser impreciso; por lo que se recomienda
utilizar todos los valores de Ci y esto se hace calculando el rea
bajo la curva de concentracin plasmticas versus tiempo (A BC). El
ABC se estima integrando las concentraciones plasmticas desde
tiempo cero a infinito, esto es, cuando todo el frmaco ha sido
eliminado y C^ = 0.
Es posible calcular manualmente el ABC usando el mtodo de los
trapecios, que considera que el A BC est compuesto por mltiples
trapecios, cada uno de los que queda determinado por el intervalo
de tiempo entre las muestras sanguneas. Por esta razn, la base
del trapecio es el intervalo de tiempo y su altura es el promedio
de dos concentraciones plasmticas. Existirn tantos trapecios
como valores de concentraciones plasmticas. La suma de las reas
de los trapecios determinar el ABC entre tiempo 0 y el tiempo en
que se tom la ltima muestra (16 horas) . Volviendo al ejemplo del
FRMACO 1, los clculos se hacen de la manera siguiente:
d2 + 0
> (1.2 + 1.8) (1.8 + 2.5)
RBC
016 = ' (0.25 0) + (0.5 0.25) +
2 2 2
(2.5 + 3.2) (3.2 + 5.0)
(0.75 0.5) + (1 0.75) + (1.5 1) +
2 2
(5.0 + 7.2) (7.2 + 9.7) (9.7 + 12.5)
(2 1.5) + (2.5 2) +
2 2 2
(12.5 + 16.5) (16.5 + 17.7)
' O " 2.5) + (4 3) + (5 4) +
2 2
(17.7 + 13.3) (13.3 + 9.0) (9.0 + 5.7)
+ (8 6) + (10 8) +

(12 10) + (5.7 + 3.8) (3.8 + 2.5)

(14 12) + (16 14)
2 2
= 149.45 ma h/L
 113

Es necesario estimar el ABC 0 _ >00 sumando el A B C 0 _ > 1 6 al rea

comprendida entre la ltima concentracin (C 16 ) y tiempo infinito
(ABC 16 _ >00 ), cuando las concentraciones sern iguales a cero. El
ABCj^g.xjo se calcula dividiendo la ltima concentracin (Cj^g) por
la constante de eliminacin (k e ^):

Ce
ABC 0 _ >00 = ABC 0 _ > 1 6 + (mg h r / L ) (Ecuacin 7.11)
kel

Tras la administracin oral de una dosis de 2,000 mg del

FRMACO 1, el valor del ABC 0 _ >00 es de 161.48 mg hr/L.
El paso siguiente, es calcular el ABC 0 _ >00 del FRMACO 1
administrando por via intravenosa a la dosis de 1,000 mg. Una vez
conocidos los valores de C^ es recomendable representar
grficamente los valores de Ci en escala semilogartmica, para as
ver la apariencia de la cada de C^ al administrar una dosis ms
pequea y por otra va. Como se muestra en la Figura 7.8, los
valores de Ci en funcin del tiempo determinan una lnea recta,
sugiriendo que el FRMACO 1 confiere las caractersticas de un
modelo de un compartimiento abierto y que su cintica es lineal,
al menos hasta una concentracin de 26 mg/L.
El A B C 0 _ > 1 6 del FRMACO 1, tras su administracin intravenosa,
se estima aplicando el mtodo de los trapecios entre las
concentraciones estimadas a tiempo 0 y 16 horas, tal como se ha
descrito. El A B C 0 _ > 1 6 calculado es igual a 124.71 mg hr/L.
Para estimar kej_, se procede como se dijo anteriormente. El
mtodo ms preciso consiste en calcular la pendiente por anlisis
de regresin lineal y despus multiplicar el valor absoluto de la
pendiente por 2.303. El valor de k e l tambin puede calcularse
estimando t^ a partir del grfico y usando luego la ecuacin 7.8.
A partir de la Figura 7.8, el th estimado es de 205 minutos o 3.42
horas; entonces kei ser igual a 0.2028 hr - 1 .
Una vez conocido el k el , se puede calcular el ABC0_>Oo del
FRMACO 1 administrado por va intravenosa a la dosis de 1000 mg;
el valor de ABC 0 _ >00 ser de 124.71 + 1/0.2028 = 129.64 mg hr/L.
Para calcular la cantidad absorbida o biodisponibilidad
absoluta del FRMACO 1 (F), se usa la ecuacin siguiente:
 114

ABCp.o. Di.v.
F = (Ecuacin 7.12)
ABC D
i.v. p.o.

El valor calculado de F para ei FRMACO 1 es 0.62, lo que

significa que slo el 62% de la dosis oral llega a la circulacin
sistmica. Si se supone que el FRMACO 1 no sufre metabolismo pre-
sistmico intestinal o heptico, entonces puede concluirse que
slo se absorbe el 62% de la dosis administrada.
En algunos casos, la cantidad absorbida de un frmaco puede
estimarse por medio de una sola recoleccin de orina, pero para
ello el frmaco no tiene que metabolizarse y debe ser
exclusivamente eliminado por la orina. La orina debe recogerse
durante un periodo de tiempo suficientemente largo para asegurar
que el total de la dosis se ha eliminado. La cantidad absorbida de
este frmaco puede calcularse usando la ecuacin siguiente:

Xu
F = (Ecuacin 7.13)
D

donde, X u es la cantidad de frmaco recuperada en la orina.

Cuando un frmaco se metaboliza y/o se elimina en forma
simultnea por varias vas, es necesario llevar a cabo dos
experimentos: uno, en el que el frmaco se administra por va
intravenosa y otro, en el que se da por va oral. Para calcular la
cantidad absorbida de este frmaco tambin pueden usarse los datos
urinarios:

x D
u oral i.v.
F = (Ecuacin 7.14)
x D
u i.v. oral

donde, X u o r a i y X u i.v. son las cantidades de frmaco inalterado

recuperadas en la orina tras su administracin por va oral e
intravenosa, respectivamente.
Cuando la absorcin de un frmaco es muy lenta, o cuando se
utiliza una formulacin de liberacin sostenida, el valor
calculado de F puede ser ms preciso si se emplean los datos
urinarios que utilizando las ABCs (ecuacin 7.12). En estos casos
es recomendable calcular F usando ambos mtodos.
 115

A partir de los datos obtenidos tras las administraciones oral

e intravenosa del FRMACO 1, pueden hacerse las siguientes
observaciones:
(1) la administracin del FRMACO 1 por va oral no afecta el t;..
(2) para obtener el mismo efecto, es necesario que la dosis
administrada por va oral sea casi 40% mayor que la dosis
administrada por va intravenosa.
(3) la absorcin del FRMACO 1 es lenta y el efecto mximo no
puede alcanzarse antes de las 5 horas.
Estas observaciones confirman que la va de administracin no
afecta la linearidad de la cintica del FRMACO 1. Por otra parte,
cuando la absorcin de un frmaco es lenta e incompleta, tal como
sucede con el FRMACO 1, su absorcin es ms vulnerable a los
cambios del pH gastrointestinal, de la velocidad del vaciado
gstrico y del peristaltismo intestinal, a la presencia de
alimentos, a las enfermedades o a las interacciones con otros
frmacos, factores todos ellos que incrementarn la variabilidad
interindividual. En consecuencia, cuando vaya a utilizarse un
frmaco que rene caractersticas semejantes al FRMACO 1, habr
que tener en cuenta que la presencia de estos factores pueden
modificar su absorcin y con ello la respuesta farmacolgica.
El conocer la velocidad de absorcin y la cantidad absorbida de
un medicamento ser de una gran ayuda para la seleccin de la
dosis a administrar, del intervalo de administracin y poder
predecir los factores que potencialmente podran alterar las
caractersticas de su absorcin.

REFERENCIAS

1. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. J Swarbrick ed., New

York: Mareei Dekker Inc., 1982.
 116

CAPITULO 8

FARMACOCINETICA CLINICA: DISTRIBUCIN DE MEDICAMENTOS

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

El volumen de distribucin de un frmaco (V) se define como ei

volumen terico de los fludos o tejidos corporales en los que el
frmaco se disuelve o fija, respectivamente.
Una vez que un frmaco se absorbe y llega a la circulacin, es
transportado por todo el organismo. Los frmacos, en su gran
mayora, cruzan el endotelio vascular y entonces, tericamente,
pueden distribuirse en los espacios intersticial o intracelular.
Por esta razn, para una dosis dada, la cantidad de frmaco
remanente en la sangre variar de acuerdo a la magnitud de la
distribucin del frmaco en el espacio extravascular. En otras
palabras, las concentraciones plasmticas de un frmaco sern
bajas cuando ste se acumule en los tejidos o espacios fuera del
intravascular.
El volumen de distribucin puede tambin definirse como la
constante de proporcionalidad entre las concentraciones
plasmticas de un frmaco (Cp) y la cantidad de frmaco existente
en el cuerpo (X) a un tiempo dado:

X = V Cp (mg) (Ecuacin 8.1)

La distribucin y de ah, la magnitud del volumen de

distribucin, influenciarn la respuesta a un frmaco. En general,
la respuesta guarda relacin directa con las concentraciones
plasmticas. Sin embargo, cuando las concentraciones plasmticas
cambian debido a modificaciones del volumen de distribucin,
resulta difcil predecir esta respuesta. As, cuando el volumen de
distribucin de un frmaco aumenta, las concentraciones
plasmticas disminuirn, pero los cambios en la respuesta
farmacolgica dependern del tejido a expensas del cual se realiza
el cambio en el volumen de distribucin; as, si el volumen de
 117

distribucin aumenta a expensas del rgano blanco, el efecto

farmacolgico aumentar, a pesar de que las concentraciones
plasmticas del frmaco hayan disminuido; por otro lado, si el
volumen de distribucin aumenta porque el tejido adiposo aumenta,
la respuesta farmacolgica disminuir ya que en este tejido no
existen receptores capaces de desencadenar una respuesta. Es
decir, modificaciones en el volumen de distribucin acarrearn
cambios en las concentraciones plasmticas que no forzosamente
guardarn relacin directa con los cambios en la respuesta
farmacolgica.
En la prctica clnica, las repercusiones de las variaciones en
el volumen de distribucin de un frmaco sobre la respuesta
farmacolgica son tan impredecibles, que cuando se sospechan
variaciones en la distribucin del frmaco la respuesta
farmacolgica debe monitorizarse muy estrechamente ya que los
cambios en las concentraciones pueden no ser de utilidad para
ajustar la dosis. Los factores que regulan el volumen de
distribucin son mltiples y es esencial reconocer y comprender
cada uno de ellos para as poder predecir el efecto de la
patologa sobre la distribucin de un medicamento.

FACTORES QUE DETERMINAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

El volumen de distribucin de un frmaco queda determinado por

caractersticas dependientes del frmaco y del organismo y por la
relacin entre estos dos:
1. Las propiedades fisicoqumicas del medicamento.
2. La importancia de la fijacin del frmaco a las protenas
plasmticas.
3. La importancia de la fijacin del frmaco a las protenas
tisulares.
4. La perfusin sangunea tisular.
A continuacin, estos cuatro factores van a ser discutidos
detalladamente.

Propiedades fisicoqumicas de los frmacos

Las membranas que separan los diversos espacios del organismo

 118

estn compuestas principalmente de lpidos. Por sto, cualquier

sustancia que deba cruzar estas membranas tiene que ser
liposoluble. Un frmaco altamente liposoluble se distribuye
cruzando rpidamente la barrera hemato-enceflica, la placenta, el
pericardio y las membranas peritoneales, y ser capaz de llegar y
penetrar casi cualquier clula del organismo. Tericamente,
mientras ms liposoluble es el frmaco, mayor ser su volumen de
distribucin.
La solubilidad de un frmaco tambin depende de su grado de
ionizacin. Para los cidos dbiles, la razn entre frmaco
ionizado y no ionizado disminuir cuando disminuya el pH y crecer
cuando aumente el pH corporal. Para las bases dbiles, la razn
entre frmaco no ionizado y ionizado aumentar cuando se
incremente el pH y disminuir cuando se reduzca el pH. Los cidos
y bases fuertes son poco influenciados por los cambios en el pH
corporal, a menos que, los cambios sean extremos, lo que es
dificilmente compatible con la vida. Generalmente, cuando el
cuociente entre frmaco ionizado y no ionizado disminuye, el
volumen de distribucin aumenta.
El peso molecular de un frmaco puede ser un factor limitante
de su distribucin. Los frmacos con peso molecular de hasta
4,000 a 5,000 daltons se difunden rpidamente fuera del sistema
vascular para distribuirse en el espacio intersticial. Sin embargo
y dependiendo de su liposolubilidad, medicamentos con pesos
moleculares superiores a 600 o 700 daltons llegarn con mayor
dificultad a espacios tales como, la placenta, el fluido
cerebroespinal, el fluido pericrdico, las secreciones bronquiales
y los espacios intracelulares, ya que es necesario cruzar una
barrera membranosa.
Las molculas hidrosolubles pequeas asi como los iones, se
difunden libremente a travs de los poros acuosos de las membranas
celulares. Los frmacos hidrosolubles con un peso molecular de 50
o ms daltons no pueden atravesar membranas, como por ejemplo la
cerebroespinal, y requieren de la participacin de mecanismos de
transporte.
En principio, las molculas liposolubles son capaces de
atravesar cualquier membrana. Tericamente, las sustancias con
peso molecular de hasta 2,000 daltons pueden cruzar la mayora de
las membranas, si se mantienen en contacto con ellas durante un
 119

perodo de tiempo suficientemente largo. Este intervalo de tiempo

es inversamente proporcional a la liposolubilidad del frmaco.

La importancia de la fijacin del frmaco a las protenas

plasmticas.

Cuando un frmaco se fija a una protena plasmtica, el peso

molecular del complejo aumenta dramticamente, a valores
superiores a 40,000 daltons. Obviamente, estos grandes complejos
frmaco-protena no pueden difundir fuera del sistema vascular.
Por esta razn, la fijacin a protenas plasmticas es otro factor
limitante de la distribucin de los frmacos. Slo el frmaco
libre o no fijado a protenas plasmticas puede tener acceso a los
tejidos y a los receptores ubicados fuera del sistema vascular y
as producir un efecto farmacolgico.
La unin a protenas puede implicar enlaces inicos, de Van der
Waals, de hidrgeno o hidrofbicos. La albmina (peso molecular de
69,000 daltons) es la protena a la cual se une la mayora de los
frmacos, especialmente los que son cidos o neutros. Otras
protenas plasmticas que participan en la fijacin de
medicamentos son las globulinas y la glicoprotena alfa 1 cida
(peso molecular 40,000 daltons), a las que se unen los frmacos
bsicos, y la transcortina, a la que se unen los corticosteroides,
la tiroxina y la vitamina B-^-
La interaccin frmaco-protena puede considerarse como una
reaccin simple reversible:

K
. . . . l
[DF] + [sitios de fijacin libres] < > [DB] (Ecuacin 8.2)
K
2

donde, [Dp] es la concentracin de frmaco libre o no fijado,

[sitios de fijacin libres] es la concentracin remanente de
protena libre, [DB] es la concentracin del complejo frmaco-
protena y K-L y K2 son las constantes de la velocidad de
asociacin y disociacin, respectivamente. Cuando las concen-
traciones plasmticas cambian, por ejemplo si aumentan, [Dp]
aumentar e instantneamente, tambin crecer proporcionalmente
[D B ]. Si la fijacin a la protena es un proceso de primer orden,
el equilibrio representado por la ecuacin 8.2 se mantendr
 120

siempre. En este equilibrio, la constante de afinidad o de

asociacin (KA) puede definirse mediante la ecuacin siguiente:

K
v _ l W
K - _
A " (Ecuacin 8.3)
K
2 [ D F ] [sitios de fijacin libres]

El valor de las constantes de velocidad K-^ y K 2 es en general

elevado, ya que el equilibrio se alcanza casi instantneamente. La
constante de afinidad varia desde cero, cuando todo el frmaco se
halla libre, hasta 10 cuando todo el frmaco se halla fijado a las
protenas plasmticas. Cuando la constante de afinidad es alta, el
equilibrio en la ecuacin 8.2 se desplaza hacia la derecha; cuando
los valores de la concentracin de los sitios de fijacin libres y
de la constante de afinidad son bajos, el equilibrio se desplaza
hacia la izquierda, ya que la mayor parte de la concentracin del
frmaco se halla libre.
El nmero de sitios de fijacin libres es igual a (n[P]-[D B ]),
donde n es el nmero de sitios de fijacin por mol de protena y
[P] es la concentracin molar de protena. Consecuentemente, la
ecuacin 8.3 puede transformarse en:

nv
KA - (Ecuacin 8.4)
[DF] (n[P] - [DB])

Al reorganizar la ecuacin 8.4 se obtendr:

[ D F] =
(Ecuacin 8.5)
K A (n[P] - [DB])

La ecuacin 8.5 muestra que la concentracin de sitios de

fijacin libres depende de la concentracin de frmaco fijado, de
la constante de afinidad y del nmero de sitios de fijacin an
disponibles en la protena.
Es importante recordar que, una vez alcanzado el equilibrio,
los cambios en [DF] van acompaados de variaciones proporcionales
en [D B ]; de esta manera, los factores que cambian con las
enfermedades o las interacciones de frmacos son:
1. disminucin de la concentracin de protenas y por ende del
nmero de sitios de fijacin, y
 121

2. disminucin de la afinidad de los sitios de fijacin al

medicamento, es decir una reduccin de la K A .
As, la fijacin de un medicamento a las protenas plasmticas
depende de la afinidad de la protena por el frmaco y del nmero
de sitios de fijacin. En general, la repercusin de la enfermedad
o de una interaccin medicamentosa sobre la fijacin de un
medicamento a las protenas plasmticas es un aumento de la
concentracin de medicamento libre o no fijado.
Debido a que el nmero de sitios de fijacin en una protena es
limitado, [DF] tambin depender de las concentraciones tanto del
frmaco como de la protena. La ecuacin 8.5 indica que cuando
disminuye K A o el nmero de sitios de fijacin libres o cuando
aumenta mucho la concentracin del frmaco, [DB] y (n[P]-[DB])
disminuyen y as [DF] aumenta. Por otro lado, cuando aumenta la
afinidad o los sitios de fijacin libres, [DF] disminuir.
Habitualmente, la magnitud de la fijacin de un medicamento a
las protenas plasmticas se expresa en trminos de la fraccin de
frmaco libre o no fijado en el plasma (f ) . La fraccin de
frmaco libre queda definida por la siguiente ecuacin:

[DF]
f = (Ecuacin 8.6)
[DF].+ [DB]

Sabemos que [DF] + [DB] es igual a la concentracin plasmtica

total, [D T ], por lo que la ecuacin 8.6 puede transformarse a:

[DF]
fp = (Ecuacin 8.7)
[DT]

Al sustituir, en la ecuacin 8.7, el valor de [DF] definido en

la ecuacin 8.3, se obtendr:

fp = (Ecuacin 8.8)
K A [DT] (n[P] - [DB])

Si a una determinada dosis, un frmaco no ocupa todos los

sitios de fijacin, el aumento de [DT] acarrear un incremento
proporcional en [D B ]. Por esto, de acuerdo a la ecuacin 8.8,
cuando hay un exceso de sitios de fijacin, f_ depender
 122

principalmente de la afinidad de la protena por el frmaco (KA) .

Como se discutir posteriormente, la enfermedad puede afectar
tanto la K A como el nmero de sitios de fijacin libres. Ms an,
la mayoria de las interacciones entre frmacos son competitivas y
a pesar de un exceso terico de sitios de fijacin, acarrearn una
disminucin en el nmero de sitios de fijacin disponibles. Cuando
un paciente presenta una hipoproteinemia, n[P] puede decrecer
dramticamente, relativamente ms que [DB], por lo que el nmero
de sitios de fijacin libres, (n[P]-[DB]), disminuye de una manera
todavia ms importante. El resultado neto es un incremento en f .
, t Ir
La importancia de la fijacin de un frmaco a las protenas
plasmticas sobre su distribucin, puede ilustrarse con un
ejemplo. Supongamos que se administran 100 mg de un frmaco por
va intravenosa y que el 80% de su concentracin plasmtica est
fijada a las protenas plasmticas. Por otro lado, se sabe que
este frmaco se distribuye nicamente en el compartimiento
extracelular y no se fija a las protenas del espacio
intersticial.
Fisiolgicamente, el volumen de distribucin del frmaco en el
compartimiento extravascular es 1,5 veces mayor que el volumen del
compartimiento vascular (el compartimiento vascular comprende 8
litros y ^1 espacio intersticial 12 litros). Por esta razn, del
20% de frmaco libre, 12% saldr del sistema vascular al espacio
intersticial. La cantidad de frmaco libre en el espacio
intersticial estar en equilibrio con la cantidad de frmaco no
fijado que permanece en el compartimiento vascular (Figura 8.1,
panel A ) .
Suponiendo que el frmaco no se elimina, su concentracin
(frmaco libre + fijado) en el compartimiento vascular ser 11
mg/L. Utilizando la relacin X = V Cp, donde X es igual a la
dosis y al no haber eliminacin, puede calcularse el volumen
aparente de distribucin (V): 9.1 litros.
Supongamos ahora que un proceso patolgico disminuye la
fraccin de frmaco fijado a las protenas plasmticas del 80% a
60%. Del 40% no fijado, 24% difundirn hacia el espacio
intersticial (Figura 8.1, panel B) . La concentracin sangunea
total ser de 9.5 mg/L y el volumen de distribucin estimado de
10.5 litros. Es decir, que una reduccin del 25% de la fijacin a
las protenas plasmticas ha acarreado una disminucin del 16% en
 123

la concentracin en el compartimiento vascular porque el volumen

de distribucin ha aumentado en la misma proporcin.
Resumiendo, el aumento en la fraccin libre plasmtica de un
frmaco conlleva un aumento en su volumen de distribucin. En
consecuencia, una mayor cantidad de frmaco llega a los tejidos o
a los rganos, lo cual puede, eventualmente, influenciar el efecto
farmacolgico as como el tiempo requerido para eliminar el
medicamento.

D = 100 mg 0 = 100 mg
fp = 20 % fp = 40%

i
o ( o

o o

P O
Cfp Cfi Cfp Cfi

^ 1
Unida = 8.8 mg/L Unida = 5.7 mg/L
Libre = 2.2 mg/L Libre = 3.8 mg/L
= 9.1 L V = 10.5 L

Figura 8.1
Influencia de la fijacin de un medicamento a protenas
plasmticas sobre su volumen de distribucin (V) . PANEL A: se
ponen 100 mg (D) en el plasma, al lado izquierdo de la membrana,
donde el 20% del medicamento permanecer sin fijarse (f ) ; al
estado de equilibrio, la concentracin plasmtica libre (Cf ) ser
igual a la concentracin de medicamento libre en el espacio
intersticial (Cf^) y en ese momento, el valor de V ser de 9.1 L.
PANEL B: fp ha aumentado a 40%, explicando el aumento del V a 10.5
 124

Tabla 8.1

Volumen de distribucin promedio (V) y fijacin a protenas

plasmticas de algunos frmacos.

FRMACO % FIJADO V (L/kg)

Cloroquina 55* 230

Antidepresivos tricclicos 94* 8.3-40
Fenotiazinas 97 20
Digoxina 25 10
Diltiazem 80 - 90* 5-10
Meperidina 58 4.2
Bloqueadores beta- 13 - 93 1.2-4.2
adrenrgicos
Verapamil 90* 1- 4
Amfotericina 90 4. 0
Clortalidona 75 3. 9
Benzodiazepinas 45 - 99 0 3- 3.2
Morfina 35 3. 2
Quinidina 71* 2. 7
Triamtereno 48 2 .5
Cimetidina 19 2. 1
Procainamida 16 1. 9
Trimetoprin 70 1. 8
Hidralazina 87 1. 6
Etambutol 25 1. 6
Rifampicina 89 1. 6
Carbamazepina 82 1. 4
N-acetil procainamida 10 1. 4
Lidocana 51* 1. 1
Tetraciclinas 65 - 87 4- 1.4
Nifedipina 96* 6- 1.1
Acetaminofeno 20 0. 95
Indometacina 90 0. 93
Cloramfenicol 53 0. 92
Fenobarbital 51 0. 88
Hidroclorotiazida 64 0. 83
Litio 0 0. 79
Disopiramida 68 0. 78
Eritromicina 73 0. 72
Clindamicina 94 0. 66
Fenitona 89 0. 64
Isoniazida 0 0. 61
Prazocina 93 0. 60
Penicilinas 18 - 94 0. 1-
1-1.1
Primidona 19 0. 59
Digitoxina 90 0. 51
Teofilina 56 o. 50
Prednisona 93 0. 48
Vancomicina < 10 0. 43
Metotrexato 45 0. 40
Aminoglucsidos 0-10 0.21- 0.26
Cefalosporinas 14 - 84 0.12- 0.25
Sulfonamidas 50 - 95 0.15- 0.21
Clorotiazida 95 0. 20
Tolbutamida 93 0. 15
Acido acetilsalicilico 49 0. 15
Acido valproico 93 0. 13
Clofibrato 47 0. 11
Furosemida 96 0. 11
Warfarina 99 0. 11

* fijado a la alfa-1-glicoproteina cida adems de a la

albmina
 125

Lo inverso tambin es vlido: si disminuye la fraccin de

frmaco libre en el plasma, el volumen aparente de distribucin
disminuir y las concentraciones plasmticas aumentarn en la
misma proporcin. Por sto, cabe esperar que el efecto
farmacolgico disminuya.
Los cambios en la fraccin de frmaco libre pueden tener
repercusiones importantes para los medicamentos que se fijan
altamente a las protenas plasmticas (Tabla 8.1), ya que la
cintica y la intensidad en la respuesta farmacolgica de estos
medicamentos dependen de la fraccin libre. Por ejemplo, supon-
gamos que un proceso patolgico disminuye la fraccin fijada de un
medicamento del 96% al 92%, lo que acarrear un aumento de la
fraccin libre del 4% al 8%, es decir un aumento relativo del
100%; consecuentemente, la respuesta farmacolgica se ver muy
aumentada.

Como puede apreciarse en la Tabla 8.1, la magnitud del volumen

aparente de distribucin de un frmaco no siempre guarda una
relacin inversa con la fraccin libre del medicamento. Ello se
debe a que el volumen de distribucin tambin depende de las
caractristicas fsico-qumicas del frmaco y de la importancia de
la fijacin del mismo a las protenas tisulares. Como lo revela la
tabla, los frmacos bsicos tienden a tener volmenes de
distribucin ms grandes que los acidices, debido a su mayor
liposolubilidad y a su elevada fijacin a las protenas tisulares.

La importancia de la fijacin del frmaco a las protenas

tisulares.

Por lo discutido hasta ahora, la fraccin del frmaco no fijado

a protenas plasmticas se puede difundir hacia afuera del
compartimiento vascular y as entrar en contacto con las protenas
del espacio intersticial y en una fase ulterior con los diferentes
tejidos del organismo. Una vez en contacto con protenas del
espacio intersticial (principalmente albmina) o de los tejidos,
el frmaco puede fijarse a ellas, estableciendo una reaccin
reversible, definida tambin por la ecuacin 8.2.
 126

Es decir, que una vez que el medicamento libre ha salido del

compartimiento vascular, dependiendo de su liposolubilidad, podr
entrar en contacto con mltiples tejidos y diferentes sitios de
fijacin, a los que se unir, establecindose rpidamente un
equilibrio entre la fraccin libre y la fijada (Figura 8.2). Al
cabo de un corto intervalo de tiempo, se va a alcanzar el
equilibrio global en la distribucin, de manera que la
concentracin del frmaco libre en el plasma es el resultado, por
un lado, de la competencia entre las mltiples constantes de
afinidad de las protenas ubicadas en la sangre y en los tejidos,
y por otro lado, del nmero de sitios de fijacin libres.

DOSIS

AP
SANGRE

tf
KAT
TEJIDO C + T C
FT P -* BT

Figura 8.2
Destino de un medicamento introducido a la sangre. La
concentracin plasmtica libre (CFp) se fija a las protenas del
plasma (Pp) para establecer un equilibrio con la concentracin
fijada a las protenas plasmticas (C B p). C F p se distribuye en los
tejidos ( C F T ) , "donde se fija a las protenas tisulares (TD) para
alcanzar un equilibrio con la concentracin fijada a tejidos
(C BT ) K A p y K T son las constantes de afinidad de las protenas
plasmticas y tisulares por el medicamento.
 127

Es posible concebir que cada tejido que contiene sitios de

fijacin, poseer su propia K A para un frmaco en particular.
Cuando el valor de la constante de afinidad de las protenas
plasmticas es mayor que el de las constantes de las protenas
tisulares, una proporcin significativa de la dosis administrada
del frmaco permanecer en el plasma, fijada a las protenas
plasmticas; como consecuencia de ello, el volumen de distribucin
ser relativamente pequeo, an si el frmaco es muy lipoflico.
Por otro lado, si la afinidad del frmaco por las protenas
tisulares es mayor que aquella de las protenas plasmticas, el
frmaco se desplazar hacia los tejidos y se fijar a ellos. El
resultado de ello es que las concentraciones plasmticas de este
frmaco sern bajas, pero su volumen de distribucin ser grande.
Los volmenes aparentes de distribucin muy grandes, tales como
los de la cloroquina, los antidepresivos tricclicos, la digoxina,
etc. (Tabla 8.1), se deben a una afinidad muy alta de los tejidos
por estos frmacos y a un gran nmero de sitios de fijacin
libres. La fijacin a las protenas tisulares explica por qu el
volumen aparente de distribucin de un frmaco rara vez coincide
con los volmenes fisiolgicamente definidos, tales como, el
volumen corporal de agua, la masa muscular o el peso corporal.
La cantidad total de frmaco en el organismo (X) en cualquier
momento dado ser igual a su cantidad en el plasma (Xp) ms la
existente en los tejidos (Xt) :

X = Xp + Xt (Ecuacin 8.9)

De acuerdo a la ecuacin 8.1, la ecuacin 8.9 puede transformarse

en:

V Cp = Vp Cp + Vt Ct (Ecuacin 8.10)

donde, V es el volumen total de distribucin del frmaco, Vp es el

volumen plasmtico y Vt es el volumen real de agua fuera del
plasma, que comprende los volmenes intersticial e intracelular,
en los que el frmaco puede distribuirse, y Cp y Ct son las
concentraciones promedios plasmtica y extravascular,
respectivamente. Al dividir todos los trminos de la ecuacin 8.10
por Cp obtenemos:
 128

C
t
V = Vp + Vt (L) (Ecuacin 8.11)
C
P

La ecuacin 8.7 estableca la relacin entre la fraccin de

frmaco libre en el plasma (f ) y las concentraciones de frmaco
libre [DF] y total [D T ]; esta ecuacin puede aplicarse tambin a
los tejidos, de manera que:

c
f ft
=
f-t (Ecuacin 8.12)
c
t

donde Cft es la concentracin de medicamento libre en los tejidos.

Cuando el equilibrio haya sido alcanzado, la concentracin de
frmaco libre en el plasma (Cfp) debe ser igual a la concentracin
de frmaco libre en el espacio extravascular, o sea, Cfp = Cft.
Por esta razn:

fp Cp = f t C t (Ecuacin 8.13)

Al reorganizar la ecuacin 8.13, se obtiene:

Ct f
P
= (Ecuacin 8.14)
Cp ft

Sustituyendo un trmino de la igualdad de la ecuacin 8.14 en la

ecuacin 8.11 se obtiene:

f
P
V = Vp + Vt -^- (L) (Ecuacin 8.15)
f
t

La ecuacin 8.15 predice que el volumen total de distribucin

de un frmaco aumentar cuando la fraccin de frmaco libre en el
plasma aumenta, o cuando la fraccin libre en los tejidos
disminuye, esto es, cuando aumenta la fijacin a las protenas
tisulares. An ms, si Vt est modificado por la edad, la
obesidad, el embarazo o la enfermedad, el volumen total de
distribucin de un frmaco cambiar. Por otra parte, cuando la
fijacin a las protenas plasmticas y a las protenas tisulares
 129

Z
O
o
cg
ce
i-
o
Q
LU
Q
Z
LU

O
>

fP

Figura 8.3
Volumen aparente de distribucin en funcin de la fraccin de
medicamento que no est fijado a protenas del plasma (fp). Vp es
el volumen plasmtico, Vt es el volumen del agua corporal y f t es
la fraccin de medicamento no fijado a las protenas tisulares.

cambia en igual proporcin, lo que puede ocurrir con frmacos que

se unen tanto a la albmina plasmtica como a la tisular, el
volumen de distribucin total no se ver afectado ya que fp y f t
cambian por igual.
La ecuacin 8.15 describe una lnea recta al representar
grficamente los cambios de V funcin de f (Figura 8.3). La
pendiente de esta lnea puede utilizarse para determinar el
cociente Vt/f t ; la interseccin con el eje de las ordenadas
corresponder con el volumen plasmtico. La importancia de conocer
estos parmetros radica en el hecho de que como Vt no puede ser
mayor que el agua corporal (aproximadamente 40 litros en un
adulto), un cuociente muy grande indica una elevada fijacin a
tejidos, es decir que f t es muy pequeo.
La razn Vt/f t puede determinarse de otra manera, pero para
 130

ello hay que suponer que el volumen plasmtico no est afectado

por la enfermedad o por las condiciones experimentales y que su
valor para un hombre de 70 kg es igual a 4 litros. Adems hay que
conocer el valor de la f del frmaco. Reorganizando la ecuacin
8.15 se observa:

Vt (V - 4)
= (Ecuacin 8.16)
f f
t p

Esta relacin es importante para comprender las caractersticas

de distribucin de un frmaco. Ya que el valor de Vt-no puede ser
mayor que el de agua extravascular (agua intersticial + agua
intracelular que es equivale a unos 40 litros para un adulto de 70
kg de peso), si el frmaco no penetra en las clulas, Vt debe ser
inferior a 40 litros. Cuando la razn Vt/f t es mayor que 40
litros, el frmaco debe de estar fijado a las protenas tisulares.
Cuanto mayor sea el valor de esta razn, mayor ser el grado de
fijacin del frmaco a las protenas tisulares, suponiendo que el
frmaco es liposoluble.

La perfusin sangunea tisular.

La magnitud del flujo sanguneo hacia los rganos tiene un

papel importante en la determinacin de la velocidad de
distribucin. Los frmacos alcanzarn rpidamente concentraciones
altas en los rganos bien perfundidos, tales como el corazn, el
hgado, los pulmones, los rones, el bazo y el cerebro. Por el
contrario, los mismos frmacos se acumularn mucho ms lentamente
en los rganos y tejidos poco perfundidos, tales como el msculo,
la piel, el tejido adiposo y el hueso. El flujo sanguneo puede
llegar a ser un factor limitante de la velocidad de distribucin
de los frmacos liposolubles, los que habitualmente cruzan muy
rpidamente las barreras membranosas.
Se entiende por redistribucin de un frmaco, al proceso de
salida del frmaco de unos tejidos para volver a la sangre o bien
para ir a distribuirse a otros tejidos, una vez alcanzado el
equilibrio en la distribucin. La importancia de la redistribucin
de un frmaco radica en el hecho que este proceso modula la
respuesta farmacolgica de un medicamento. La velocidad de
 131

redistribucin de un frmaco en el organismo queda determinada por

la perfusin tisular, las constantes de afinidad de los tejidos
por el frmaco y la velocidad de eliminacin del mismo. En
general, la redistribucin tiene lugar para mantener el equilibrio
entre los tejidos y la sangre cuando las concentraciones
plasmticas disminuyen debido al proceso de eliminacin.
En otras ocasiones la redistribucin de un frmaco se rige por
mecanismos ms complejos. Por ejemplo, el tiopental se une ms
firmemente al tejido adiposo que al cerebro. Sin embargo, y a
pesar de un nmero elevado de sitios de fijacin libres en el
tejido adiposo, el tiopental se distribuye rpidamente en el
cerebro por ser ste un rgano bien perfundido y al ser el
tiopental altamente liposoluble, cruza en forma rpida la barrera
hematoenceflica. Por esta razn, el tiopental ejerce un efecto
farmacolgico prcticamente inmediato. Simultneamente a la
acumulacin del tiopental en el cerebro, y gracias a la perfusin
tisular, se distribuye en el tejido adiposo. Al existir un gran
nmero de sitios de fijacin en el tejido adiposo, el tiopental
rpidamente se redistribuye desde el cerebro al tejido adiposo. El
resultado neto es un efecto muy corto en el sistema nervioso
central, efecto que es independiente de la velocidad de
eliminacin del tiopental.

DISTRIBUCIN COMPARTAMENTAL

Tal como se muestra en la Tabla 8.2, la perfusin tisular vara

mucho entre los diferentes tejidos. Algunos rganos, que
representan un pequeo porcentaje del peso corporal total, reciben
un volumen de sangre por unidad de tiempo muy grande en relacin a
su peso. As estos rganos bien perfundidos reciben entre 20 y 150
veces ms sangre por gramo de tejido que el tejido muscular, el
adiposo, la piel o los huesos. Las diferencias en la perfusin
sangunea influencian de manera significativa la velocidad de
distribucin de los frmacos y explican por qu algunos frmacos
alcanzan, casi instantneamente, altas concentraciones en ciertos
rganos.
La distribucin y acumulacin de frmacos en los diversos
tejidos se muestra en la Tabla 8. 2.
 132

La distribucin y acumulacin de frmacos en los tejidos mal

irrigados requiere ms tiempo. La cantidad total de frmaco que
llega a estos tejidos tambin depende de la velocidad de
eliminacin. Si la eliminacin es muy rpida puede que no exista
suficiente tiempo para completar la distribucin. Bajo estas
circunstancias, despus de una dosis nica, slo una pequea
cantidad del frmaco se acumular en estos rganos pobremente
perfundidos.

Tabla 8.2
Perfusin tisular y peso de los rganos

RGANO % DEL FLUJO % DEL FLUJO

VOLUMEN SANGUNEO DEBITO POR GRAMO
CORPORAL (mL/min) CARDIACO DE PESO

Msculo 42.0 750 15 0.03

Piel 18.0 300 6 0.02
Hueso 16.0 250 5 0.02
Grasa 10.0 200 4 0.03
Higado 2.3 1500 30 0.77
Cerebro 2.0 700 14 0.50
Pulmn 0.7 5000 100 3.85
Corazn 0.5 200 4 0.57
Piones 0.4 1300 25 4.64

Si un frmaco se acumula nicamente en rganos bien

perfundidos, su distribucin ser rpida y el equilibrio se
alcanzar casi inmediatamente. Por otra parte, si un frmaco se
acumula tanto en rganos bien perfundidos como en rganos poco
perfundidos, la distribucin en los primeros ser rpida, mientras
que la distribucin en los ltimos ser mucho ms lenta. El
equilibrio final se alcanzar cuando se complete la distribucin
en los rganos mal perfundidos, lo que requerir un intervalo de
tiempo mucho ms largo.
Si se supone gue un frmaco se distribuye casi exclusivamente
en la sangre y en los tejidos bien perfundidos. Despus de la
administracin intravenosa, este frmaco se distribuir casi
instantneamente y tericamente de una manera homognea entre la
sangre y estos rganos bien perfundidos. Esta distribucin rpida
tambin se realizar en los rganos de eliminacin, por lo que su
 133

eliminacin comenzar muy rpidamente trs su administracin. Para

este tipo de frmacos que se distribuyen en los rganos bien
perfundidos, la velocidad de eliminacin determina la calda de las
concentraciones plasmticas ya que la distribucin ocurre
inmediatamente despus de la administracin, es decir a tiempo
cero. Como se presupone una distribucin homognea entre la sangre
y los rganos bien perfundidos, el proceso de redistribucin no se
tomar en cuenta, por lo que la cada de las concentraciones
plasmticas refleja la fase de eliminacin.
Para un tratamiento matemtico simple, se supone que los
frmacos que se distribuyen esencialmente en los rganos bien
perfundidos, lo hacen, instantnea y homogneamente, entre los

V
DOSIS v
O

| kel TIEMPO

Figura 8.4
PANEL A: Modelo para un medicamento que confiere al organismo la
caracterstica de un compartimiento; V es el volumen aparente de
distribucin y k e l es la constante de eliminacin. PANEL B: Cada
de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo de un
medicamento administrado por va intravenosa, confiriendo al
organismo las caractersticas de un modelo abierto de un
compartimiento.
 134

rganos bien perfundidos y la sangre. Por esta razn, el modelo

farmacocintico de estos frmacos se representa mediante un
compartimiento (Figura 8.4, panel A ) , a partir del cual, tiene
lugar la eliminacin del mismo.
Cuando la cada de las concentraciones plasmticas en funcin
del tiempo, de un frmaco que se distribuye segn un modelo
monocompartimental, se representa en escala semilogartmica, se
observa una lnea recta, donde la distribucin teoricamente ocurre
a tiempo cero y la cada de las concentraciones slo se debe a la
eliminacin (Figura 8.4, panel B ) . Esta lnea recta puede descri-
birse por la ecuacin monoexponencial siguiente:

C t = C 0 e " ^ ! 1 (mg/L) (Ecuacin 8.17)

Cuando un frmaco se administra por va oral y se supone que la

distribucin ocurre instantneamente en un compartimiento, su
cintica est gobernada por dos procesos: la absorcin y la
eliminacin. En este caso, la cada de las concentraciones
plasmticas puede definirse por una ecuacin biexponencial:

FD k a
Ct = (e"1^^ e-1^) (mg/L) (Ecuacin 8.18)
v
<*a- k el )

Muchos frmacos se distribuyen tanto en rganos bien

perfundidos como en los poco irrigados. Como ya se ha mencionado,
la distribucin en los rganos bien perfundidos es instantnea,
mientras que en los mal perfundidos es mucho ms lenta. Por esta
razn, se considera que estos frmacos se distribuyen en dos
compartimientos bien definidos: 1) el central (tambin llamado
compartimiento 1) , que comprende los rganos bien perfundidos, y
2) el compartimiento perifrico (tambin denominado compartimiento
2) que incluye los tejidos poco perfundidos (Figura 8.5, panel A ) .
Generalmente, los rganos responsables de la eliminacin de
frmacos se encuentran en el compartimiento central. Otros rganos
(como el cerebro y la placenta) , que se encuentran aislados del
sistema vascular por una barrera efectiva importante y eficaz,
quedan en general incluidos en el compartimiento perifrico, a
pesar de ser rganos bien perfundidos.
 135

Fase de distribucin

12 Compartimiento Equilibrio de distribucin

DOSIS - compartimiento
central perifrico
Fase de eliminacin
21

kel TIEMPO

Figura 8.5
PANEL A: Modelo para un medicamento que confiere al organismo la
caracterstica de dos compartimientos; k e l es la constante de
eliminacin, y k ^ y k^i son las constantes de transferencia entre
los compartimientos. PA NEL B: Caida de la concentracin plasmtica
en funcin del tiempo de un medicamento administrado por via
intravenosa, que confiere al organismo las caractersticas de un
modelo abierto de dos compartimientos.

A tiempo cero, toda la dosis administrada por via intravenosa

se encuentra en el compartimiento central, lo que genera
concentraciones altas en el plasma y en los rganos bien
perfundidos. Se crea asi un importante gradiente de concentracin
entre el compartimiento central y los rganos mal perfundidos, lo
que activa la difusin del frmaco al compartimiento perifrico.
Eventualmente, se alcanzar un equilibrio de la distribucin entre
la concentracin de frmaco libre en el plasma y la de frmaco
libre en todos los tejidos perifricos.
Despus de la administracin intravenosa de un frmaco existe
 136

un periodo, la fase de distribucin, en el que las concentraciones

plasmticas totales decaen muy rpidamente debido a la difusin
hacia los tejidos perifricos y simultneamente, a la eliminacin
(Figura 8.5, panel B ) .
Una vez que se ha alcanzado el equilibrio de distribucin, la
disminucin en las concentraciones plasmticas est gobernada por
dos procesos: 1) la eliminacin, y 2) la redistribucin del
frmaco, fenmeno que depende de la magnitud del compartimiento
perifrico, esto es, de la cantidad de frmaco fijado a los
tejidos. La eliminacin progresiva del frmaco desde el
compartimiento central desplaza el equilibrio hacia la izquierda.
Asi, con el fin de mantener el equilibrio existente con el
compartimiento perifrico, el frmaco libre debe transferirse
desde el compartimiento perifrico al central. La velocidad de
transferencia queda determinada por la afinidad del frmaco por
los tejidos de manera que, cuando la constante de afinidad es
alta, la velocidad de transferencia hacia el compartimiento
central es lenta.
La acumulacin de un frmaco en el compartimiento perifrico
acarrea la existencia de una menor cantidad de frmaco en el
compartimiento central, lo que se en concentraciones plasmticas
bajas as como una velocidad de excrecin (dE/dt) baja. En
consecuencia, independiente de la capacidad del organismo en
eliminar el frmaco, cuando un frmaco se distribuye extensamente,
el tiempo requerido para la excrecin ser largo. En esta
situacin, el valor absoluto de la pendiente de la fase donde
predomina la eliminacin ser pequeo. Esto significa que la
velocidad de cada de las concentraciones plasmticas de la fase
donde predomina la eliminacin es inversamente proporcional a la
magnitud del volumen de distribucin.
Algunos frmacos (por ejemplo, el propranolol, el diltiazem, la
lidocana, etc) tienen un gran volumen de distribucin y adems se
eliminan rpidamente del organismo. Cuando la primera fase de la
cada de las concentraciones plasmticas de ese tipo de frmaco se
representa grficamente en funcin del tiempo, la pendiente ser
grande debido a la distribucin y eliminacin simultnea. La
segunda fase de la cada de las concentraciones plasmticas puede
llegar a ser casi plana debido al gran volumen de distribucin.
Frmacos que se acumulan en tejidos mal vascularizados como el
 137

msculo (digoxina) o tejido adiposo, incluyendo el cerebro y el

tejido adiposo perifrico (benzodiazepinas, antidepresivos
tricclicos, etc), se distribuyen lentamente. Por el contrario, la
velocidad de distribucin de frmacos que se distribuyen en
volmenes relativamente pequeos (teofilina, furosemida,
gentamicina, etc), ser rpida.
En resumen, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio de
distribucin depende de las caractersticas fsicoquimicas del
frmaco, de la perfusin tisular y del nmero de sitios de
fijacin ocupados por el frmaco. Cuanto mayor sea la cantidad de
frmaco distribuido en los tejidos perifricos ms tiempo tardar
en alcanzarse el equilibrio.
La representacin grfica en escala semilogartmica d las
concentraciones plasmticas de un frmaco que se distribuye de
acuerdo a un modelo de dos compartimientos, exhibe dos fases: la
primera fase llamada de distribucin y la segunda fase denominada
de eliminacin (Figura 8.5, panel B) . Debe enfatizarse que cada
fase se relaciona tanto con el proceso de eliminacin como con el
de distribucin; naturalmente, la distribucin ejerce una mayor
influencia durante la primera fase, mientras que la eliminacin
generalmente tiene un rol ms importante en la segunda.
La cada de las concentraciones plasmticas de un frmaco que
se distribuye de acuerdo a un modelo de dos compartimientos
abiertos est matemticamente definida por una ecuacin
biexponencial, en la que uno de los exponenciales representa la
fase de distribucin y el otro, la de eliminacin:

C t = A e~at + B e'P*- (mg/L) (Ecuacin 8.19)

Cuando un frmaco que se distribuye segn un modelo de dos

compartimientos abiertos se da por va oral, los cambios en las
concentraciones plasmticas se definen matemticamente con una
ecuacin triexponencial, en la que cada exponente corresponde a
cada uno de los procesos farmacocinticos: absorcin, distribucin
y eliminacin.

C t = A ' e~ k a t + B ' e~at + c' e _ ^ t (mg/L) (Ecuacin 8.20)

La mayora de los frmacos administrados por va intravenosa se

 138

definen adecuadamente mediante un modelo de dos compartimientos

abierto. Sin embargo, cuando un frmaco tiene un volumen de
distribucin muy grande, su cintica se definida mejor por un
modelo de tres compartimientos abierto. La mayora de los frmacos
que cruzan la barrera hematoenceflica y ejercen un efecto sobre
el sistema nervioso central, se distribuyen de acuerdo a un modelo
de dos compartimientos.
Cuando los frmacos se administran por va oral es ms difcil
caracterizar la fase de distribucin, ya que los tres procesos
cinticos (absorcin, distribucin y eliminacin) ocurren
simultneamente. Las fases de distribucin y de eliminacin podrn
ser individualizadas cuando sus respectivas velocidades difieran
en forma significativa. Por esta razn, la cintica de un gran
nmero de frmacos administrados por va oral en general se
representa adecuadamente por un modelo con un compartimiento
abierto.
En la prctica, el modelo cintico que mejor se adapta a los
datos experimentales es a menudo determinado por el protocolo
experimental, esto es, por el esquema de muestreo sanguneo. Como
la distribucin se completa en un lapso de tiempo generalmente
corto, poco despus de la administracin del frmaco deben tomarse
un nmero suficiente de muestras de sangre para caracterizar la
fase de distribucin, por ejemplo 5 o 6 muestras. Si el protocolo
experimental no incluye un nmero adecuado de muestras de sangre
durante la primera fase, puede ser imposible definir con precisin
la fase de distribucin. Si esto ocurre, puede que slo sea
posible tratar los datos de acuerdo a un modelo
monocompartamental, cuando en realidad, habra sido ms preciso
usar un modelo con dos compartimientos abierto.
Debera agregarse que si, en raras ocasiones, los modelos de 3
4 compartimientos abiertos describen mejor un modelo
experimental o anatmico, estos modelos complicados pocas veces
presentan una ventaja clara, por la dificultad que existe en
definir cada una de las fases cinticas del frmaco.
 139

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIN

En un adulto joven y sano, bajo condiciones normales, la

cantidad de frmaco que se acumula en cada rgano depende del
nmero de sitios de fijacin, de la afinidad de estos sitios por
el frmaco, de las caractersticas de perfusin de los tejidos y
de la fijacin del frmaco a las protenas del plasma. La suma de
los volmenes parciales, determinados para cada tejido, constituye
el volumen total de distribucin. Ciertas condiciones fisiolgicas
(senescencia, embarazo, etc) o patolgicas (obesidad,
desnutricin, shock, hipoxemia aguda, etc) pueden producir cambios
en la perfusin sangunea y en las caractersticas de fijacin del
frmaco a los tejidos o a las protenas plasmticas. Como
resultado, pueden alterarse el volumen de distribucin y el efecto
farmacolgico. Por ejemplo, como consecuencia de la
arteriesclerosis, la perfusin sangunea hacia varios rganos
puede estar disminuida en los ancianos; sin embargo, tambin se
reduce la razn entre tejido magro y tejido adiposo.
Por regla general, cualquier condicin fisiolgica o patolgica
que modifique las propiedades fisicoqumicas de un frmaco, su
fijacin a las protenas plasmticas o tisulares, o la perfusin
tisular, puede alterar la distribucin de un frmaco (Figura 8.6).

Cambios en las propiedades fisicoqumicas de un medicamento

La liposolubilidad y el peso molecular de un frmaco son

constantes que no se afectan por cambios fisiolgicos o
patolgicos. Sin embargo, el grado de ionizacin y la polaridad
del frmaco se pueden modificar por cambios en el pH sanguneo o
tisular. Un descenso en el pH plasmtico, secundario a acidosis
metablica o respiratoria, acarrear una disminucin en la razn
de frmaco ionizado sobre el no ionizado en los que son cidos
dbiles (barbitricos, fenitona, sulfonamidas, cido
acetilsaliclico, etc.), desplazando el equilibrio hacia la forma
no ionizada. El aumento de la forma no ionizada del medicamento
producir un incremento del volumen de distribucin del frmaco ya
que este puede ahora atravesar barreras lipdicas o membranas con
ms facilidad.
 140

CAMBIO EN: CAUSA: CONSECUENCIA:

Ionizacin del frmaco IIpH plasma o tejido
Unin a protenas plasm 'I Pp o <AP plasma t PD '"BP
ticas (J Pj o KAT tisular
Unin a protefnas tejidos Falla hemodinmica
Perfusin tisular
C
CFT PT BT

AT

Figura 8 . 6
Los cambios del pH plasmtico o tisular, de los sitios de fijacin
a las protenas plasmticas o tisulares (P o P T ) , de la constante
de afinidad plasmtica o tisular (Kp o K T ) , o la disminucin del
gasto cardiaco, cambiarn el grado de ionizacin del medicamento,
su fijacin a protenas plasmticas o tisulares y la perfusin de
los tejidos, respectivamente, factores que, potencialmente,
modificarn la distribucin del medicamento.

Por el contrario, un incremento en el pH plasmtico acarrear

un aumento en el cuociente del frmaco no ionizado sobre el
ionizado de bases dbiles (benzodiazepinas, quinidina, lidocaina,
anfetaminas, etc.). Tambin aumentar la fraccin de frmaco capaz
de cruzar las barreras membranosas y por sto, puede aumentar el
volumen de distribucin de un frmaco bsico. La situacin inversa
tambin es vlida: cuando el pH aumenta o desciende se reducir la
cantidad de cido o base, respectivamente, que es capaz de cruzar
una barrera membranosa, reducindose as, sus volmenes de
distribucin.
 141

Alteraciones en la fijacin a las protenas plasmticas

Muchas situaciones fisiolgicas y patolgicas afectan la

fijacin de frmacos a las protenas plasmticas, ya sea
modificando el nmero de sitios de fijacin o la constante de
afinidad. Tal como listado en la Tabla 8.3, muchas condiciones
pueden disminuir la concentracin de albmina, lo que conlleva una
disminucin del nmero de sitios de fijacin.
Estas condiciones disminuirn potencialmente el nmero de
sitios de fijacin libres de las protenas plasmticas y reducirn
as la fijacin de frmacos a la albmina. Estos cambios
producirn un aumento del volumen de distribucin de estos
frmacos. Muchos medicamentos se fijan a la albmina y por esta
razn, su cintica depende de la concentracin de la albmina.

Tabla 8.3.

Condiciones que modifican la concentracin de las protenas

plasmticas.

CONDICIN CAUSA

Dilucin Embarazo, insuficiencia

Disminucin de la sntesis
Prdidas renales
cardaca, cor pulmonale, etc.
Desnutricin, inflamacin,
tumores, cirrosis heptica,
envejecimiento, etc
Nefrosis, glomerulonefritis.

En condiciones de estrs, tales como, trauma, infarto al

miocardio y enfermedades infecciosas, la fraccin libre de
frmacos bsicos que se fijan a la alfa-1-glicoprotena cida
disminuir, pues el estrs induce un aumento en la concentracin
de esta protena reactiva.
La disminucin del nmero de sitios de fijacin tambin puede
ser relativa, como sucede cuando sustancias exgenas o endgenas
compiten con el frmaco por los sitios de fijacin; en el caso de
que la concentracin del frmaco es inferior a la de sustancia
competidora o que la protena tiene mucha mayor afinidad por sta
ltima, el frmaco ser desplazado del sitio de fijacin. Este es
 142

el mecanismo de accin de muchas interacciones medicamentosas; un

mecanismo similar puede observarse en pacientes con insuficiencia
renal que retienen sustancias endgenas que se fijan a la
albmina.
En casos excepcionales, dosis altas de frmacos pueden saturar
los sitios de fijacin y as aumentar la fraccin libre del
frmaco. Como ya se discuti previamente, un aumento en la
fraccin de frmaco libre producir un incremento en su volumen de
distribucin, lo que puede ocasionar una mayor respuesta
farmacolgica y eventualmente, producir manifestaciones txicas.
Los metabolitos de los medicamentos presentan estructuras
qumicas muy parecidas a la sustancia madre y pueden fijarse a los
mismos sitios de fijacin que los frmacos que los originaron. Si
la constante de afinidad por el metabolito es superior a la de la
sustancia madre, el primero desplazar al ltimo. Los metabolitos
acetilados de las sulfonamidas y de la dapsona, y los metabolitos
hidroxilados de los antidepresivos triciclicos, compiten y
desplazan de sus sitios de fijacin a los compuestos originales.
Este fenmeno se puede ver potenciado en los pacientes con
insuficiencia renal, ya que los metabolitos al ser ms polares,
dependen de una buena funcin renal para su eliminacin.
En algunos casos, la fraccin libre de un frmaco cambiar
debido a una alteracin en el receptor o sitio de fijacin. La
enfermedad puede modificar la estructura de los sitios de fijacin
y disminuir la afinidad del receptor por el frmaco. En los
pacientes con insuficiencia renal la afinidad de la albmina por
un gran nmero de frmacos acidices se encuentra disminuida, en
parte debido a la carbamilacin de la albmina expuesta a
concentraciones elevadas de urea.
Cuando una condicin patolgica modifica la fijacin de
frmacos a las protenas plasmticas, tambin puede cambiar la
fijacin a protenas ubicadas en otros espacios anatmicos. Se
sabe que existen grandes cantidades de albmina en el espacio
intersticial. Los frmacos que tienen acceso a este espacio se
fijarn a la albmina. Si la enfermedad altera la fijacin de un
frmaco a la albmina plasmtica, cabe suponer que cambios
similares podrn ocurrir en el espacio intersticial. De acuerdo a
la ecuacin 8.15, cambios similares en la fraccin de frmaco
libre en el plasma y en los tejidos, no afectarn el valor del
 143

volumen de distribucin. Aunque el valor del volumen de

distribucin permanezca constante, el efecto farmacolgico puede
verse modificado, ya que existen cambios en la fraccin de frmaco
libre.

Alteraciones en la fijacin tisular

Las modificaciones en el volumen de los tejidos, secundarios a

envejecimiento o enfermedad, cambiarn el nmero de sitios
tisulares de fijacin y alterarn el volumen de distribucin de un
frmaco. As, con la edad aumenta la masa de tejido adiposo y
disminuye la masa de tejido muscular; estos cambios fisiolgicos
aumentan el volumen de distribucin de frmacos que se acumulan en
el tejido adiposo (diazepam y otros frmacos liposolubles) y
disminuyen el de sustancias que se unen al msculo (digoxina).
En los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia
cardaca congestiva avanzada, existe una reduccin en la fijacin
de determinados frmacos a tejidos perifricos, tal como se ha
comunicado para la digoxina y la lidocana, respectivamente.
Consecuentemente, el volumen total de distribucin de estos
frmacos se halla reducido. La repercusin de esta situacin sobre
el efecto farmacolgico no se puede predecir, pues depende no solo
de los tejidos especficamente implicados sino tambin de los
rganos que aceptarn el medicamento durante su redistribucin.
Por ejemplo, si en pacientes con insuficiencia renal, la digoxina
que no se ha fijado al msculo esqueltico va ahora a fijarse al
corazn y al cerebro, la respuesta farmacolgica aumentar asi
como la toxicidad, pero si el exceso de digoxina se fija en
rganos que no contienen receptores activos, el efecto
farmacolgico no cambiar.

Alteraciones en la perfusin sangunea.

La perfusin sangunea tisular est modificada frecuentemente

por condiciones patolgicas agudas, tales como hipotensin, shock,
fiebre, hipoxia e hipercapnia, y por ciertas enfermedades crnicas
como insuficiencia cardiaca, cor pulmonale o arteriosclerosis.
Existe poca informacin referente a la repercusin de cambios en
 144

la perfusin tisular sobre la distribucin y el efecto farmacol-

gico de los medicamentos. Sin embargo, en clinica debe tenerse
presente que en situaciones patolgicas agudas que comprometan la
irrigacin y/o la oxigenacin tisular, como las mencionadas
arriba, la reaccin de homeostasis del organismo es asegurar una
perfusin que permita preservar los rganos vitales. Es decir,
estas condiciones patolgicas agudas van a inducir una
redistribucin de la sangre aumentando la perfusin de rganos
supradiafragmticos a expensas de los rganos infradiafragmticos
y de otras estructuras tales como la piel, el tejido subcutneo,
los huesos y los msculos. Esta redistribucin de la sangre puede
acarrear una acumulacin del frmaco en ciertos rganos (corazn y
cerebro) donde la manifestacin de efectos adversos es frecuente.

REFERENCIAS

1. Rowland M, Tozer TN. Clinicai pharmacokinetics: Concepts and

applications. Philadelphia: Lea & Febiger, 1980.

2. Gibaldi M. Biopharmaceutics and clinicai pharmacokinetics.

Philadelphia: Lea & Febiger, 1984.

3. Greenblatt DJ, Shader RI. Pharmacokinetics in clinicai

practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1985.

4. Reidenberg MM, Erill s. Drug-protein binding. New York:

Praeger, 1986.

5. Jusko WJ, Gretch M. Plasma and tissue protein binding of drugs

in pharmacokinetics. Drug Metab Rev 1976; 5: 4 3-140.

6. Gibaldi M, McNamara PJ. Apparent volumes of distribution and

drug binding to plasma proteins and tissues. Eur J Clin
Pharmacol 1978; 13: 373-378.

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decreased acidic drug protein binding in uremia. Clin
Pharmacol Ther 1980; 27: 612-618.
 145

8. Benet LZ. The effect of disease states on drug

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Association, 1976.

9. Benet LZ, Massoud N, Gambertoglio JG. Pharmacokinetic basis

for the drug treatment. New York: Raven Press, 1984.
 146

APNDICE DEL CAPITULO 8

En este Apndice se ilustrar el clculo del volumen de

distribucin de un frmaco. Cuando un frmaco se administra por
va endovenosa, es posible calcular directamente su volumen de
distribucin. Sin embargo, para calcular el volumen de
distribucin de un frmaco administrado por va oral,
primeramente, es necesario conocer la cantidad del mismo que
alcanza la circulacin sistmica, es decir la cantidad absorbida.
El volumen aparente de distribucin (V) de un frmaco es una
constante de proporcionalidad entre la concentracin plasmtica
(Cp) y la cantidad de frmaco en el organismo (X) . Es fcil
calcular V, usando la relacin que se seala a continuacin, si se
supone que el frmaco se distribuye homogneamente en un solo
compartimiento:

X
V = (L) (Ecuacin 8.21)
Cp

Sin embargo, en la relacin 8.21, es difcil calcular la

cantidad de frmaco remanente en el organismo (X) a un tiempo
determinado. Si el frmaco se distribuye en un solo
compartimiento, la distribucin es instantnea y a tiempo 0, el
frmaco ya est homogneamente distribuido en los rganos bien
perfundidos y en la sangre. Si el frmaco se administra por va
intravenosa, puede extrapolarse el valor de X, de manera que a
tiempo 0, X es igual a la dosis (D) ya gue an no ha comenzado su
eliminacin. Por esta razn, en la prctica, puede utilizarse para
calcular V la relacin siguiente:

D
V = (L) (Ecuacin 8.22)
CpO

donde CpO es la concentracin plasmtica terica a tiempo 0.

Como se muestra en la Figura 7.8, CpO se puede determinar
grficamente prolongando la lnea que representa las
concentraciones plasmticas del FRMACO 1, es decir la fase de
eliminacin, hasta su interseccin con el eje de las ordenadas.
Esta interseccin definir a CpO. En el caso del FRMACO 1, el
 147

valor extrapolado de CpO es de 27.1 mg/L. Al ser la dosis

intravenosa administrada de 1,000 mg, entonces:

V = 1,000 mg/27.1 mg/L = 36.95 L

El mtodo empleado para calcular el volumen de distribucin del

FRMACO 1 es muy simple, pero es de uso limitado ya que slo puede
aplicarse cuando el frmaco se administra por va intravenosa y se
distribuye en un solo compartimiento. Ello se debe a que a
excepcin de estas circunstancias, la interseccin de la lnea que
representa la fase de eliminacin extrapolada hasta el eje de las
ordenadas no representa CpO y la ecuacin 8.22 deja de ser vlida.
Si un frmaco se administra por va oral, an cuando se
distribuya en un solo compartimiento, la extrapolacin de la fase
de eliminacin hacia el eje de las ordenadas no representa a CpO,
sencillamente porque a tiempo 0, CpO = 0. De hecho, la
interseccin es una relacin compleja, tal como lo muestra la
ecuacin 7.3.
Usualmente, el volumen de distribucin de un frmaco se calcula
usando la ecuacin siguiente:

F D
V = (L) (Ecuacin 8.23)
ABC k e l

Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, F = 1 y

cuando se distribuye en un modelo de dos compartimientos abierto,
k e l debe reemplazarse por /3. La ecuacin 8.23 es denominada
ecuacin "modelo independiente" ya que permite calcular V cuando
el frmaco se administra ya sea por va oral o por va intra-
venosa. El modelo farmacocintico o el nmero de compartimientos
utilizados para describir la cada de las concentraciones
plasmticas no implica ningn cambio sustancial en la ecuacin.
Slo la constante de eliminacin (kg-i para un modelo de un
compartimiento) se reemplazar por el valor de la pendiente
(multiplicado por 2.303) de la ltima fase de la cada de las
concentraciones plasmticas que determina una lnea recta, fase
que se denomina /3 para un modelo de dos compartimientos, T para
uno de tres compartimientos o simplemente "z" que se utiliza
independientemente del nmero de compartimientos.
 148

Volviendo al ejemplo descrito en el capitulo 7, cuando el

FRMACO 1 se administra por via oral, es posible calcular V con
los datos disponibles, ya que el valor de F es conocido (0.62).
Asi, V ser igual a:

V = (0.62 2,000 mg)/(161.48 mg/L 0.2079 h) = 36.9 L

El valor calculado es comparable al estimado para el FRMACO 1

despus de su administracin intravenosa.

Tabla 8.4

Concentraciones plasmticas del FRMACO 2 despus de la adminis-

tracin intravenosa de 400 mg y los valores residuales
correspondientes a la fase de distribucin.

Tiempo Concentracin Concentracin Concentracin

(minutos) FRMACO 2 extrapolada residual
(mg/L) (mg/L) (mg/L)

7 5..50 0.81 4.69

10 5..40 0.80 4.60
15 4..60 0.80 3.80
20 4..10 0.79 3.31
30 3..10 0.78 2.33
40 2..50 0.76 1.74
60 1..80 0.74 1.06
90 1..21 0.72 0.50
120 0..84 0.66 0.18
150 0..63
180 0..59
210 0..56
255 0..52
300 0,.48
720 0..23

Cuando un frmaco se distribuye en un compartimiento, la

distribucin es, por definicin, instantnea. Sin embargo, cuando
un frmaco se distribuye de acuerdo a modelos
multicompartamentales se necesitar de cierto tiempo para alcanzar
el equilibrio de distribucin con los diferentes compartimientos o
tejidos. Es til determinar el tiempo requerido para alcanzar este
equilibrio, que se puede calcular estimando primero la llamada
constante de distribucin.
Supngase que el FRMACO 2 se administra por via intravenosa a
 149

la dosis de 400 mg a un voluntario sano. Se toman muestras de

sangre a 0, 7, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210,
255, 300 y 720 minutos y la orina se recolecta durante los
siguientes intervalos: 0-3, 3-6, 6-9, 9-12, 12-16, 16-24 y 24-48
horas. El F RMACO 2 se cuantifica en las muestras por
cromatografa liquida de alta presin (HPLC). Las concentraciones
plasmticas observadas se muestran en la Tabla 8.4.
Como ya se mencion, el primer paso es representar grficamente
las concentraciones plasmticas del F RMACO 2 en una escala
semilogartmica (F igura 8.7). Tal como lo muestra la figura, la
cada de las concentraciones plasmticas del F RMACO 2 exhibe dos
fases bien definidas: de 0 a 120 minutos (la fase donde predomina

0 30 60 90 120 150 1B0 210 240 270 300

TIEMPO (horas)

Figura 8.7
Concentraciones plasmticas del F RMACO 2 en funcin del tiempo
despus de su administracin intravenosa. A y B son las
intersecciones de las extrapolaciones de las concentraciones
residuales (A A) y de la fase terminal ( ) con el eje de las
ordenadas. tin es la vida media de la fase de distribucin.
 150

la distribucin) y de 150 a 720 minutos (la fase donde predomina

la eliminacin). Siempre debe recordarse que la disminucin de las
concentraciones plasmticas, en cada fase, depende tanto de la
distribucin como de la eliminacin del frmaco. Por esta razn,
para caracterizar la fase de distribucin debe restarse la
contribucin de la eliminacin sobre la cada de las concentra-
ciones plasmticas. De nuevo se aplica el principio del mtodo de
los residuos, ya descrito en el Apndice del Captulo 7.
La lnea que representa la fase de eliminacin (de 150 a 720
minutos) se extrapola al eje de las ordenadas. Los valores
tericos que quedan comprendidos entre los 7 y 12 0 minutos, pueden
determinarse sobre esta lnea (Tabla 8.4, tercera columna). Luego,
los valores extrapolados se restan de las concentraciones
obtenidas experimentalmente, generando as, las concentraciones
residuales (Tabla 8.4, cuarta columna).
Los valores residuales se representan grficamente en escala
semilogartmica (Figura 8.7). La lnea recta representa la caida
de las concentraciones plasmticas del FRMACO 2 al distribuirse
hacia el compartimiento perifrico. La vida media de desaparicin
de estas concentraciones puede ser determinada grficamente, tal
como se muestra en la figura 8.7. El valor de tj,a que resulta es
aproximadamente de 24.4 minutos. La constante de distribucin (a)
puede calcularse usando la relacin:

0,693
a = (min-1) (Ecuacin 8.24)
Ha
Para el FRMACO 2, la constante de distribucin (a) es igual a
0.0284 min. Esto significa que la fraccin de la dosis de FRMACO
2 que se distribuye en el cuerpo por cada minuto es de 0.0284. La
distribucin se completar en 190 minutos (7 veces ti. ) .
Un medio ms preciso para calcular el valor de a consiste en
estimar la pendiente de la lnea residual utilizando un programa
estadstico de anlisis de regresin lineal y multiplicar el valor
obtenido por 2.303. Entonces, tj.a puede determinarse usando la
ecuacin 8.24. A veces es til conocer la velocidad de
transferencia desde el compartimiento central hacia el perifrico
o viceversa (Figura 8.5). En primer lugar deben calcularse las
constantes de velocidad de distribucin intercompartamentales, k,,
 151

y k 21 , estimando la constante de disposicin del FRMACO. 2 (/3) .

Con este propsito, a partir de la cada de las concentraciones
plasmticas entre 150 y 720 minutos se determina la pendiente de
la fase de eliminacin. Ya que slo se conoce un nmero reducido
de concentraciones plasmticas en la fase de eliminacin, el
mtodo grfico para determinar ti.o es menos preciso. Por sto, la
pendiente debera calcularse usando un programa de regresin
lineal. Para el FRMACO 2, la pendiente es de 0.00077, que al
multiplicarla por 2.303 dar el valor de /3 = 0.0018 min - 1 .
Entonces, al usar la relacin:

0.693
tto = (min) (Ecuacin 8.25)
P
P

es posible calcular la t^o del FRMACO 2, que es igual a 385

minutos. A partir de la figura 8.7 pueden determinarse
grficamente otros dos parmetros: la interseccin de la fase de
eliminacin extrapolada con el eje de las ordenadas (B) y la
interseccin de la linea formada por las concentraciones
residuales con el eje de las ordenadas (A). En el ejemplo
presente, A = 5.79 mg/L y B = 0.82 mg/L.
Mediante las ecuaciones que se indican a continuacin, es
posible calcular las constantes de transferencia
intercompartimentales, k 1 2 y k 21 , y la constante de eliminacin,
k el :

A 13 + p a.
k =
21 (min-1) (Ecuacin 8.26)
A + B

/? a
kel (min-1) (Ecuacin 8.27)
k
21
k = + a k - k
12 ^ ~ el 21 (min-1) (Ecuacin 8.28)

donde: k 21 =0.0051 min - 1 , kel=0.0100 min - 1 y k12=0.0151 min - 1 . Ms

amplia informacin sobre la derivacin de estas ecuaciones puede
encontrarse en el libro de Gibaldi y Perrier (1).
Reordenando la ecuacin 8.27 se obtiene:
 152

k
el k 21 . -i
P = (min ) (Ecuacin 8.29)

La ecuacin 8.29 confirma que la constante de disposicin /3,

asociada a un modelo de dos compartimientos es una constante
hbrida, ya que depende tanto de la eliminacin (k el ) como de la
distribucin (kj^/a) del frmaco, razn por la que debera
denominarse constante de eliminacin sino de disposicin.
Para que el volumen de distribucin del FRMACO 2 pueda
determinarse es necesario calcular primero el ABC 0 _ >0O por medio
del mtodo de los trapecios, tal como se describi en el Apndice
del Captulo 7. Despus de haber calculado el ABC de 0 a 720
minutos, debe calcularse el ABC de 720 a o minutos. El ABC72o->oo
se calcula dividiendo el valor de la concentracin a los 720
minutos por /3:

oo C
ABC 0 _ >00 Cdt + (mg min/L) (Ecuacin 8.30)

El A B C Q _ > 0 0 calculada para el FRMACO 2 es 647 mg. min/L. Una

manera ms fcil, pero menos precisa, para calcular el ABCg_>00 es
utilizando la ecuacin siguiente:

A B
ABC 0 _ >00 = + (mg min/L) (Ecuacin 8.31)
a f3

El valor del ABCQ_>00 obtenido utilizando la ecuacin 8.31 es de

659 mg min/L.
El volumen aparente de distribucin del FRMACO 2 (V) debera
calcularse usando la ecuacin 8.22, en la cual k e l debe ser
reemplazado por /3:

V = (L) (Ecuacin 8.32)

ABC B

El volumen aparente de distribucin del FRMACO 2 que resulta,

identificado como Vg o V d r e a , es de 344 L.
Con estos datos es tambin posible calcular los volmenes
aparentes de distribucin de los compartimientos central (VI) y
 153

perifrico (V2). Adems, puede predecirse, sin administrar dosis

mltiples del frmaco, el volumen aparente de distribucin en el
estado estacionario (V s s ). Las ecuaciones que se usan son:

D
VI = (L) (Ecuacin 8.33)
A + B

* 21 "*" 12'
V s s = VI + (L) (Ecuacin 8.34)
k
21

V2 = V s s - V;,^ (L) (Ecuacin 8.35)

Para el FRMACO 2, Vj^ = 61 L, V s s = 240 L y V 2 = 179 L. El V s s

tiene importancia prctica porque representa, con mayor exactitud,
el valor real del volumen de distribucin del frmaco.
Generalmente, V s s es menor que V.
Suponiendo ahora que se administra por va oral una dosis de
400 mg del FRMACO 2 y que se toman muestras de sangre a 0
(control), 7, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 255,
300 y 720 minutos despus de la administracin.
En la Figura 8.8 se encuentran representados grficamente, en
escala semilogartmica, los valores de las concentraciones
plasmticas del FRMACO 2. Se notan tres fases bien diferenciadas:
1) una elevacin rpida entre 0 y 20 minutos, que esencialmente
representa la absorcin, pero que ciertamente est influenciada
por la distribucin y la eliminacin del frmaco, 2) una fase
entre los 20 y 120 minutos, que principalmente representa la
distribucin del FRMACO 2 que tambin est influenciada por la
eliminacin, y 3) una fase entre los 150 y 720 minutos, que
esencialmente refleja a la eliminacin del frmaco, pero tambin
su redistribucin.
Puede utilizarse el mtodo de los residuos para caracterizar
las fases de absorcin y distribucin. Para comprender el
procedimiento, hay que recordar que los cambios de las
concentraciones en funcin del tiempo estn definidas por una
ecuacin triexponencial (Ecuacin 8.20). De la ltima fase,
definida por C e-^, por regresin lineal de las
concentraciones en funcin del tiempo, se obtendr una pendiente
que multiplicada por 2.303, dar 0. Como primer paso, deben
 154

separarse las fases de distribucin y de absorcin de la fase de

eliminacin. Se procede como se indica a continuacin: se
extrapola la linea que representa la fase de eliminacin hacia el
eje de las ordenadas. Sobre esta linea extrapolada se determinan
los valores correspondientes a 7, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 y 120
minutos (Figura 8.8) y se restan de las concentraciones plasm
ticas del FRMA CO 2 observadas experimentalmente en los mismos
intervalos de tiempo. Es decir, de la ecuacin triexponencial se
ha restado el producto C'e ^ por lo que los valores residuales
son definidos por una ecuacin biexponencial, A e ^a +B e

OvJ
O
O 10 G
<
ce
<
LL
C/)
<
O

co

co
w
I1
-z.
g
o
<
ce
LU ,-*- fase de \
O absorcin .-*- fase de distribucin
\
O
O *\ ' i
.1 J_L
0 30 60 90 120 150 160 210 240 270 300
TIEMPO frtorasj

Figura 8.8
Cambio de las concentraciones plasmticas del FRMACO 2 en funcin
del tiempo, despus de su administracin oral. La extrapolacin
al eje de las ordenadas del tramo lineal terminal (D D) permite
estimar las concentraciones residuales ( A A ) de la fase de
distribucin. A l restar los valores observados de la fase de
absorcin de las concentraciones residuales, es posible estimar
las concentraciones residuales que reflejan la fase de absorcin
( 0 <>)
 155

Tabla 8.5
Concentraciones plasmticas del FRMACO 2 despus de la adminis-
tracin oral de 400 mg y los valores residuales correspondientes a
la fase de distribucin y de absorcin.

Concentracin
Tiempo FRMACO 2 extra- residual extra- residual
polada 1 polada 2
(minutos) (mq/L) (mq/L) (mq/L)

7 0.74 0.545 0.195 3.140 2.945

10 1.63 0.540 1.090 2.890 1.800
5 2.32 0.535 1.785 2.520 0.735
20 2.78 0.527 2.253
30 2.11 0.520 1.590
40 1.70 0.510 1.190
60 1.22 0.495 0.725
90 0.82 0.470 0.350
120 0.57 0.445 0.125
150 0.43
180 0.40
210 0.38
255 0.35
300 0.33
720 0.16

Estos valores residuales se representan grficamente en escala

semilogartmica. Cuando la absorcin se ha completado, la segunda
fase de esta linea residual, fase a, est definida por el
exponencial e~Q:t, por lo que a ser igual al producto de la
pendiente por 2.303. Utilizando de nuevo el mtodo de los
residuos, primero se extrapolar esta fase a hasta su interseccin
con el eje de las ordenadas y se marcarn las concentraciones a
tiempos de 7, 10, y 15 minutos; seguidamente, se van a restar
estos valores extrapolados de los observados a los mismos tiempos
en la primera residual. Es decir, de la ecuacin biexponencial se
ha restado B' e.~ , por lo que la segunda residual viene
definida por la ecuacin A' e~ k a t . Calculando la pendiente de
esta segunda residual y multiplicndola por 2.303 obtendremos k a
(Tabla 8.5 y Figura 8.8).
El paso siguiente es calcular los valores de las vidas medias
de absorcin, de distribucin y de eliminacin. Dado que las
pendientes son muy pronunciadas, el mtodo grfico es impreciso,
por lo que una vez que se conocen las pendientes, se multiplican
por 2.303 para obtener 3, a y k a (0.0017, 0.0279 y 0.1741 min - 1 ,
 156

respectivamente) . Con estos valores es fcil estimar las tj,o, ti.

y tigjjg (407, 57.3 y 3.98 minutos, respectivamente).
Cuando se interpretan estos valores se puede concluir que la
administracin oral del FRMACO 2 no afecta su distribucin o
eliminacin, pues estos resultados son muy similares a los
obtenidos despus de su administracin intravenosa. An ms,
tambin puede concluirse que la absorcin del FRMACO 2 es muy
rpida, ya que a los 20 minutos, el tiempo en que se alcanza la
Cmax, se ha absorbido casi 98% de la dosis administrada.
Para evaluar la biodisponibilidad del FRMACO 2 debe calcularse
el ABC 0 _ >00 despus de la administracin oral, mediante el mtodo
de los trapecios, y compararla al valor resultante tras la
administracin intravenosa. Despus de la administracin oral,
para el FRMACO 2, el valor del ABC 0 _ >00 es de 241 mg min/L. Por
sto, F = 0.65, es decir que 65% de la dosis administrada llega a
la circulacin sistmica.
Ahora es posible calcular el volumen aparente de distribucin
del FRMACO 2 (V) usando la ecuacin 8.32, obtenindose un volumen
de 363 L; valor muy parecido al obtenido despus de la dosis
intravenosa.
Cuando un frmaco confiere al organismo las caractersticas de
un modelo de dos compartimientos abierto y se administra por va
oral, los clculos de las constantes de transferencia y de los
volmenes de los compartimientos central y perifrico, son
complejos y bastante imprecisos. Generalmente estos valores slo
se determinarn, a menos que se use un programa computacional,
cuando el frmaco se administra por va intravenosa.

REFERENCIAS

Gibaldi M, Perrier D: Pharmacokinetics. J Swarbrick (ed), Mareei

Dekker Inc., New York, 1982.
 157

CAPITULO 9

FARMACOCINETICA CLINICA: ELIMINACIN DE FRMACOS

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

Para un frmaco administrado por via intravenosa, la

eliminacin comienza muy pronto tras su administracin, ya que la
distribucin del frmaco en el compartimiento central se realiza
muy rpidamente. Durante la fase de distribucin, la eliminacin
contribuye a la disminucin de las concentraciones plasmticas,
sin embargo, una vez que la distribucin ha llegado a un
equilibrio, el proceso de eliminacin pasa a ser la determinante
principal de la cada de las concentraciones plasmticas y del
efecto del frmaco.
Cualquier aumento en la velocidad de eliminacin conllevar una
reduccin del t inax y el C ^ ^ , y tambin producir un aumento en el
valor de la pendiente de la cada de las concentraciones
plasmticas. Cuando la velocidad de eliminacin disminuye,
aumentan tmax y Cmax, y la pendiente de la cada de las concentra-
ciones disminuye (Figura 9.1). De este modo, un aumento en la
velocidad de eliminacin reducir la intensidad y la duracin del
efecto farmacolgico; por el contrario, una disminucin en la
velocidad de eliminacin aumentar en la intensidad y la duracin
de la accin farmacolgica.
Antes de discutir los factores que regulan la eliminacin de
los frmacos, se deben entender los trminos que se usan para
caracterizar la eliminacin.
La velocidad de excrecin (dX/dt) es la cantidad de frmaco
eliminada por unidad de tiempo y se expresa en trminos de masa
por unidad de tiempo, por ejemplo, mg/hr. La velocidad de
excrecin es una variable que depende de las concentraciones del
frmaco y de la capacidad del rgano para eliminarlo es decir del
clearance. La expresin matemtica de esta relacin es:

dX/dt = C Cl (mg/hr) (Ecuacin 9.1)

 158

El clearance (Cl) se define como el volumen depurado (limpiado)

de un frmaco por unidad de tiempo y se expresa como volumen por
unidad de tiempo, por ejemplo mL/min. El clearance es el parmetro
que mejor describe la capacidad del organismo para eliminar una
sustancia, ya sea por medio de un proceso activo, por ejemplo por
metabolismo, o por un proceso pasivo, como es la filtracin
glomerular. El clearance es una constante, la que no debe ser
afectada por los cambios en las concentraciones plasmticas. El
clearance slo es variable cuando la cintica no es de primer
orden, debido a la administracin de una dosis elevada o a que la
enfermedad altera la capacidad del rgano para eliminar el
frmaco.

100r

I
*

C/3

< CT
O
h-
<
co
10
Q. \ \ . " " ^ C ME
CO
LU
z \
g s X. \
o
< N. ^ v
\ N.
\ >.
\ >v
LU \ \^
\ X.
O
z
o J il ^-l 1 ' \|
o 4 6 10
TIEMPO {horas)

Figura 9.1
Influencia de la velocidad de eliminacin sobre las
concentraciones plasmticas mximas y sobre la pendiente
determinada por la cada de las concentraciones. Un aumento en la
velocidad de eliminacin debera reducir la respuesta farmaco
lgica y una disminucin debera aumentarla. CT y CME son los
umbrales determinados, respectivamente, por las concentraciones
txica y mnima efectiva.
 159

La constante de eliminacin (k el ) es la fraccin de frmaco

eliminada por unidad de tiempo y se expresa como el valor
reciproco del tiempo (min - 1 ). La constante k e l tiene su origen en
la razn:

dX/dt (mg/min)
kel = (min-1) (Ecuacin 9.2)
X (mg)

Por definicin, kg^ es una constante y cuando la cintica es de

primer orden, no est afectada por los cambios en las
concentraciones plasmticas.
La vida media (tj.) es el tiempo requerido para eliminar la
mitad de la cantidad de frmaco existente en el organismo, o lo
que es lo mismo, el tiempo necesario para reducir las
concentraciones plasmticas a la mitad de su valor. La vida media
de un frmaco, expresada en unidades de tiempo, es una constante y
su valor no debe ser afectado por cambios en las concentraciones
plasmticas. La vida media est directamente relacionada con el
volumen de distribucin, e inversamente, con el clearance del
frmaco.
La constante de disposicin (, r, , o simplemente z) es un
parmetro hbrido que refleja los cambios en las concentraciones
plasmticas en funcin de la eliminacin y la distribucin de un
frmaco. Es una constante y se expresa como el reciproco del
tiempo ( m i n ) , y no est afectada por los cambios en las
concentraciones plasmticas. La constante de eliminacin (k el )
refleja directamente la eliminacin de medicamentos cuya
distribucin es pequea y muy rpida; la constante de disposicin
refleja en cambio el resultado neto de las influencias de la
eliminacin y de la redistribucin sobre las concentraciones
plasmticas del frmaco. La constante de disposicin slo puede
aplicarse para frmacos que se distribuyen en dos o ms
compartimientos, es decir aquellos en los que la distribucin es
grande y lenta.
Para ilustrar las diferencias entre todos estos trminos, puede
suponerse un frmaco cuya fraccin libre en plasma es igual a la
unidad y que es exclusivamente eliminado por filtracin
glomerular. En un sujeto que tiene una filtracin glomerular de
100 mL/min, el clearance del frmaco tambin ser de 100 mL/min.
 160

Esto significa que cada minuto, 100 mL de sangre sern depurados

del frmaco.
A los 5 minutos despus de la administracin intravenosa del
frmaco, la concentracin es del orden de 4 0 jug/mL, es decir que
100 mL de sangre contienen 4,000 Mg del frmaco (Figura 9.2). Por
esta razn, a los 5 minutos, el rion excretar 4,000 ^.g/minuto
del frmaco. A los 40 minutos, la concentracin plasmtica es de
8.2 /ng /mL o de 820 /g/lOO mL y el rion excretar 820 ig /min. El
clearance del medicamento, es decir la filtracin glomerular, no
ha sido afectado por los cambios en las concentraciones
plasmticas del frmaco.

uu
03
< C l = 100 mL/min
O

5
Q.

I
CO ^>N><(^^pendientex 2.303 = (3
LU *
Z 10
g
o
<
ce

LU
O N

2
O
l/2 |
o
1 1 1 1 1 l I I l l -I
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
TIEMPO (minutos)

Figura 9.2
Cambio de las concentraciones plasmticas de un medicamento en
funcin del tiempo, despus de su administracin intravenosa a un
individuo que tiene una velocidad de filtracin glomerular de 100
mL/min. El frmaco no se fija a las protenas plasmticas y slo
es eliminado a travs del rion. Cl es el clearance sistmico del
medicamento, B es la constante de disposicin y tk es la vida
media de eliminacin.
 161

La vida media y la constante de disposicin, 6, se determinan a

partir de la pendiente de la curva. Como se muestra en la figura
9.2, la ti, y R son iguales para concentraciones de 15 o de 3
Mg/mL, pues la pendiente es la misma a todo lo largo de la cada
de las concentraciones plasmticas.

RELACIN ENTRE DISTRIBUCIN, ELIMINACIN Y VIDA MEDIA DE UN

FRMACO

La distribucin, la eliminacin y la vida media de un frmaco

estn estrechamente relacionadas. Teniendo en cuenta que las
concentraciones plasmticas estn relacionadas con el volumen de
distribucin (V) y la cantidad de frmaco en el organismo (X):

X
C = - (nq/L) (Ecuacin 9.3)
V

la ecuacin 9.1 puede transformarse a:

dX X
Cl (/g/min) (Ecuacin 9.4)
dt V

Reordenando la ecuacin 9.4 se obtiene:

dX/dt Cl
(min-1) (Ecuacin 9.5)
X V

Sustituyendo el valor del primer trmino por kel (Ecuacin

9.2), se obtiene:

Cl
kel = (min 1) (Ecuacin 9.6)
V

Cuando un frmaco confiere al organismo las caractersticas de

un modelo de dos compartimientos abierto, la ecuacin 9.6 se
transforma en:
 162

Cl
6 = (min-1) (Ecuacin 9.7)
V

Tanto k e l como 6 mantienen una relacin inversa con la vida

media del frmaco, tal como fue definido por las ecuaciones 7.7 y
8.24. Por esta razn, las ecuaciones 9.6 y 9.7 pueden
transformarse en:

V 0.693
ti. = (min) (Ecuacin 9.8)
Cl

Las ecuaciones 9.6, 9.7 y 9.8 muestran que el tiempo requerido

para que un medicamento sea eliminado completamente del organismo,
ser largo si el volumen de distribucin es grande. Por ejemplo,
los frmacos como la quinacrina, los antidepresivos triciclicos y
la meperidina, tienen una t t larga a causa de un gran volumen de
distribucin, a pesar de que su clearance es elevado.
Las ecuaciones 9.6, 9.7 y 9.8 muestran que el tiempo requerido
para que un medicamento sea eliminado completamente del organismo,
ser largo si el volumen de distribucin es grande. Por ejemplo,
los frmacos como la quinacrina, los antidepresivos triciclicos y
la meperidina, tienen una ti. larga a causa de un gran volumen de
distribucin, a pesar de que su clearance es elevado.
La figura 9.3 ilustra la dependencia entre la ti. y la
distribucin. Una vez que una dosis D de frmaco se ha
distribuido, es decir, que se ha alcanzado el equilibrio de
distribucin, una fraccin de D se encontrar en el compartimiento
perifrico y el resto de D permanecer en el central; la fraccin
de la dosis que se encuentra en el compartimiento central es la
responsable del valor de la concentracin plasmtica (C-,) . Esta
concentracin plasmtica determinar la velocidad de excrecin
(dX/dt). La pendiente de la cada de las concentraciones
plasmticas depender del clearance y de la distribucin.
Cuando el volumen de distribucin es muy grande, esto es,
cuando V 2 es muy grande, la mayor parte de la dosis del frmaco se
hallar en el compartimiento perifrico y la menor, en el
compartimiento central. Del mismo modo, C-j^ y dX/dt sern ms
pequeas. Por sto, la cantidad de frmaco eliminado por unidad de
tiempo disminuir y se requerir ms tiempo para eliminar la
 163

totalidad de la dosis. Estos cambios se traducen p o r un

aplanamiento de la curva y por una prolongacin de la t^..

2
'2
l 1
l 1
i 1
L_. 1

O) 100

<

o.
10
co
LU
z V aumentado
g
o
<
tr "- control
i-
z V p disminuido
LU
O
z
o 2 4 6
o
TIEMPO (horas)

Figura 9.3
Influencia de los cambios del volumen de distribucin del
compartimiento perifrico (V2) sobre la pendiente determinada por
la cada de las concentraciones plasmticas en el compartimiento
central (C^) . V-!^ es el volumen del compartimiento central, dX-^dt
es la velocidad de eliminacin del medicamento desde el
compartimiento central, y k-^ y k 2 1 son las constantes de transfe-
rencia entre los compartimientos.
 164

Por el contrario, cuando el volumen de distribucin es pequeo,

esto es, cuando V 2 es pequeo, la mayor proporcin de la dosis del
frmaco permanecer en el compartimiento central. De este modo, C,
ser alta y dX/dt ser rpida. Cuando la velocidad de excrecin
del frmaco es ms rpida, una mayor cantidad del frmaco se
elimina por unidad de tiempo y por sto, el tiempo requerido para
eliminar la dosis disminuye. La pendiente que resulta de la cada
de las concentraciones plasmticas ser mayor y la vida media ser
ms corta. Tal como se muestra en la figura 9.3, la vida media de
un frmaco cambia si vara el volumen de distribucin; ahora
bien, el clearance no se modificar.
Siempre haciendo referencia a la relacin entre la distribucin
y la cintica de un frmaco, es importante hacer notar que, una
vez alcanzado el estado estacionario o de equilibrio tras
mltiples administraciones, los cambios en el volumen de
distribucin influenciarn las concentraciones mxima y mnima,
pero no la concentracin plasmtica promedio (ver Captulo 10) .
Adems, los cambios en el volumen de distribucin no afectan el
rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas en funcin
del tiempo (ABC), porque cualquier modificacin inicial del ABC se
compensa con variaciones que ocurren al final de la cintica (ver
figura 9.3).Esto puede confirmarse matemticamente cuando la
ecuacin 8.32 se expresa:

F D
ABC = (/g min/mL) (Ecuacin 9.9)
V
Cuando V aumenta, 6 disminuye y cuando decrece V, 6 aumenta, de
manera que el denominador no est afectado por cambios de V y as
el ABC permanece constante.

ELIMINACIN RENAL

Los rones, especficamente los nefrones funcionales, actan

como filtros selectivos para eliminar las sustancias hidrosolubles
indeseables. Los nefrones tienen la capacidad de filtrar la
sangre, extraer las sustancias nocivas que ella contiene y
reemplazar en la sangre las sustancias o fluidos necesarios.
 165

Figura 9.4
Representacin esquemtica de la excrecin renal de medicamentos,
que resulta de la filtracin glomerular (A) , secrecin tubular (B)
y reabsorcin tubular (C). La eficiencia del rion para depurar el
medicamento est asociada al flujo sanguneo renal (Q), la
concentracin de medicamento no fijado a las protenas plasmticas
(Cfp) , la actividad del sistema de transporte en el tbulo
proximal y la liposolubilidad del medicamento, que determinar su
reabsorcin tubular. P p corresponde a la concentracin de las
protenas plasmticas, c B p es la concentracin de medicamento
fijado a esas protenas y K A p es la constante de afinidad de las
protenas por el medicamento.
 166

La filtracin ocurre en el glomrulo, a travs de poros de unos

40 A de dimetro. Las sustancias con pesos moleculares inferiores
a 5,000 daltons y el agua, filtran hacia el lumen tubular por un
mecanismo de difusin pasiva. Las protenas, los frmacos unidos a
ellas y las clulas sanguneas, permanecen en la sangre, a menos
que, la membrana glomerular est daada.
El tbulo proximal, por medio de transporte activo, secreta
hacia el lumen sustancias endgenas y frmacos. La secrecin de
frmacos implica la unin de ellos a una protena, el
transportador. Esta unin se caracteriza por una constante de
afinidad del transportador tubular por el frmaco. El asa descen-
dente de Henle reabsorbe el agua y secreta rea y cloruro de
sodio; la rama ascendente reabsorbe el ion cloruro, luego hace lo
mismo con el ion sodio. En el tbulo distai sustancias
liposolubles son reabsorbidas hacia la sangre por medio de
difusin pasiva. Finalmente, agua, sodio, potasio e hidrogeniones,
son reabsorbidos en el tbulo colector como efecto de la hormona
antidiurtica y la aldosterona.
La eficiencia de los nefrones para eliminar frmacos depende de
la filtracin glomerular, la secrecin tubular y la reabsorcin
tubular (Figura 9.4).

1.- La filtracin glomerular de un sustrato est limitada por:

- la cantidad de sustrato que llega al glomrulo, esto es, por
la concentracin plasmtica y el flujo plasmtico renal,
- el grado de unin del frmaco a las protenas plasmticas
(slo un sustrato no unido puede ser filtrado), y
- el nmero de glomrulos activos.
Estos factores pueden relacionarse matemticamente como:

FG = VFG Cf (mg/min) (Ecuacin 9.10)

donde, FG es la velocidad de filtracin de un frmaco a travs del

glomrulo, VFG es la velocidad de filtracin glomerular
(aproximadamente 130 mL/min en un adulto joven) y Cf es la
concentracin de frmaco libre o no unido. Se sabe que Cf=f D -C,
donde f es la fraccin de frmaco libre en el plasma y C es la
concentracin plasmtica total del frmaco (libre + unido) . As,
la ecuacin 9.10 puede transformarse en:
 167

FG = f p VFG c (mg/min) (Ecuacin 9.11)

FG es la velocidad de filtracin o de excrecin de un frmaco

por filtracin glomerular o dE/dt. Por definicin, la razn entre
dE/dt y C define al clearance glomerular de un sustrato (C1 R ). Por
esta razn, el C 1 R de un frmaco que es filtrado por el glomrulo
(C1RG) queda definido por:

C1 = f
RG P ' V FG (mL/min) (Ecuacin 9.12)

La ecuacin 9.12 indica que el clearance renal por filtracin

glomerular de un frmaco depende tanto de la velocidad de
filtracin glomerular como de la fraccin de frmaco libre en el
plasma. Cuando un frmaco se elimina exclusivamente por filtracin
glomerular y no est unido a las protenas plasmticas, su
clearance es idntico a la velocidad de filtracin glomerular.
Como la creatinina endgena y la inulina satisfacen estos dos
criterios, estas dos sustancias se usan en clnica para evaluar la
velocidad de filtracin glomerular.

2.- La secrecin tubular de un sustrato est limitada por:

- la cantidad de frmaco que llega al tbulo proximal ( esto es,
el flujo sanguneo y la concentracin plasmtica del frmaco),
- la unin del frmaco a las protenas plasmticas, y
- la actividad del sistema de transporte, la que est
determinada por la constante de afinidad del transportador por
el frmaco y el nmero de transportadores disponibles.
Si la constante de afinidad del transportador por el frmaco es
mayor que aquella de las protenas plasmticas, el frmaco ser,
literalmente, succionado hacia el tbulo y la unin a protenas
del plasma no ser un factor limitante a la secrecin tubular. Por
otra parte, si la afinidad de las protenas plasmticas por el
sustrato es mayor que aquella del transportador, slo el frmaco
libre ser secretado por el tbulo.
La velocidad de secrecin de un frmaco por el tbulo proximal,
que puede definirse en trminos de clearance (C1 S T ), puede
representarse por medio de la siguiente ecuacin:
 168

Q fp Clj
C1ST = (mL/min) (Ecuacin 9.13)
Q + fp Clj

donde, Q es el flujo sanguneo renal y Clj es la actividad del

transportador, la que se denomina clearance intrnseco de
secrecin tubular renal.
La secrecin tubular es un proceso activo, lo que implica que
el transporte puede llegar a saturarse, hace posible la inhibicin
competitiva y por otro lado, supone que los transportadores puedan
mostrar especificidad estructural por el sustrato. De hecho,
parece que en el tbulo proximal existen transportadores
especficos para los aniones, para los cationes y para las
sustancias neutras.

3.- La reabsorcin tubular de un sustrato es un proceso pasivo,

por sto, est limitado por las caractersticas fisicoqumicas del
frmaco y por la presencia de una gradiente de concentracin. Como
a lo largo del nefrn tiene lugar una concentracin progresiva del
fluido intraluminal, los niveles de solutos aumentan de manera
considerable, por lo que, virtualmente, la gradiente de concen-
tracin entre el fluido intraluminal y la sangre existe siempre.
As, los factores que gobiernan la reabsorcin tubular de un
frmaco son su liposolubilidad y su grado de ionizacin.
Es importante recordar que el grado de ionizacin depende del
pK a del frmaco y del pH de la orina. Para los cidos dbiles, la
razn entre frmaco ionizado y no ionizado disminuir cuando el pH
de la orina sea bajo; a la inversa, para las bases dbiles, la
razn entre frmaco no ionizado y ionizado aumentar cuando se
eleve el pH urinario; en ambas situaciones se facilita as el paso
de frmaco a travs del epitelio tubular.
Para la mayora de los frmacos, el valor del clearance renal
(C1R) es el resultado neto de los tres factores descritos arriba:
la fraccin de frmaco libre que se filtra en el plasma, una
cierta cantidad del frmaco podr ser eliminado por excrecin
tubular y otra, al llegar al tbulo distai, podr ser reabsorbida.
El clearance renal de un frmaco se define por la expresin
siguiente:

C1 R = (C1 R G + C1 ST )(1 - FR) (mL/min) (Ecuacin 9.14)

 169

donde, FR es la fraccin de frmaco filtrado y secretado que es

reabsorbido.
Tomando en cuenta las ecuaciones que definen a la filtracin
(ecuacin 9.12) y a la secrecin (ecuacin 9.13), la ecuacin 9.14
puede transformarse en:

Q
fp C1I
C1 R = (f VFG + ^ ) (1 FR) (mL/min)
Q + f Clj (Ecuacin 9.15)

Al reordenar la ecuacin 9.15 se obtiene:

Q Clj
C1 R = f (VFG + ) (l FR) (mL/min) (Ecuacin 9.16)
Q + fp Clj

Si una alta proporcin del frmaco est fijada a las proteinas

del plasma y/o la actividad del transportador es baja, el producto
fp Clj es muy pequeo y mucho menor que Q. De este modo, el
trmino f Clj puede cancelarse del denominador de la ecuacin
9.16, sin que el valor de la ecuacin cambie de forma
significativa. De manera similar, Q puede anularse al encontrarse
en el numerador y en el denominador de la fraccin remanente, lo
que lleva a la expresin simplificada:

C1 R = Ep (VFG + Clj) (1 FR) (mL/min) (Ecuacin 9.17)

De ah que, para un frmaco que presenta una fijacin elevada a

las proteinas plasmticas y que se secreta en forma deficiente por
el tbulo proximal (ver tabla 9.1), el clearance renal depende de
la fraccin libre del medicamento y de la reabsorcin tubular.
Esta relacin es importante porque, en la prctica clnica, f
cambia frecuentemente. Es ms, la reabsorcin tubular tambin es
muy variable, ya que depende de los cambios en el pH urinario. En
consecuencia, los cambios en fp y en (1FR) pueden alterar
significativamente la cintica y dinmica de los frmacos o de los
metabolitos que se eliminan fundamentalmente por el rion.
Cuando la secrecin tubular es de poca importancia para la
eliminacin renal (Tabla 9.1) y la reabsorcin tubular es mnima,
debido al pH urinario o a la baja liposolubilidad del frmaco, la
 170

Tabla 9.1
Coeficiente de extraccin renal de algunos frmacos y porcentaje
promedio de compuesto no modificado excretado en la orina.

BAJO INTERMEDIO ALTO

Acebutolol (40%) Amoxicilina (52% Cefalexina (91%)
Amikacina (98%) Ampicilina (82%) Cefalotina (52%)
Atenolol (85%) Cefazolina (80%) Cefamandol (96%)
Bleomicina (68%) Cefotaxima (61%) Cefapirina (48%)
Ceftazimidina (84%) Clonidina (62%) Cefoxitin (78%)
Clortalidona (65%) Clorotiazida (92 %) Cefradina (86%)
Digoxina (60%) Dicloxacilina (6 0%) Cloxacilina (75%;
Gentamicina (90%) Furosemida (66%) Etambutol (79%)
Kanamicina (90%) Metotrexato (85% Meticilina (88%)
Litio (95%) Procainamida (67 %) Oxacilina (54%)
Moxalactam (76%) Ranitidina (69%) Penicilina (80%)
Netilmicina (90%) Ticarcilina (92%
Sulfisoxazol (50%) Trimetoprim (85%
Tetraciclina (60%)
Tobramicina (90%)

ecuacin 9.17 puede reducirse a:

C1 R = f p (VFG + Clj) (mL/min) (Ecuacin 9.18)

La capacidad de la secrecin tubular puede ser estimada

despejando, en la ecuacin 9.18, el Clj-.

Clt
C1
I = VFG (mL/min) (Ecuacin 9.19)

Es posible bloquear la secrecin tubular de determinados cidos

y bases dbiles administrando probenecid y cimetidina,
respectivamente, ya que estas sustancias se secretan por el
tbulo; la protena transportadora tubular posee una gran afinidad
por ellas. En presencia de un inhibidor, el trmino Clj puede
cancelarse de la ecuacin 9.17. Despus de reordenar la ecuacin
resultante es posible estimar la reabsorcin tubular del frmaco:

C1
R = fp VFG VFG FR (mL/min) (Ecuacin 9.20)

y:
 171

FR = 1 (Ecuacin 9.21)
fp GFR

La ecuacin 9.21 nos permite calcular la fraccin de frmaco

filtrado que se reabsorbe en el tbulo distai.
Cuando un frmaco se secreta muy activamente a travs del
tbulo proximal (Tabla 9.1), la unin a proteinas no ser un
factor limitante pues, en este caso, el transportador tubular
posiblemente presentar una mayor afinidad por el frmaco que la
que tienen las protenas plasmticas. En este caso, el valor de
Clj es mucho mayor que Q. Por esta razn, el valor de la ecuacin
9.16 no se modificar en forma sustancial si Q se suprime del
denominador, obtenindose:

Q Clj.
C1 R = f (VFG + )(1 FR) (mL/min) (Ecuacin 9.22)
f
p C1I

La ecuacin 9.22 puede simplificarse an ms, resultando:

C1 R = (f VFG + Q)(1 FR) (mL/min) (Ecuacin 9.23)

La ecuacin 9.2 3 indica que, para frmacos secretados muy

activamente por el tbulo, el clearance renal depende
principalmente del flujo sanguneo renal. Sin embargo, dependiendo
de las propiedades fisicoqumicas del frmaco (liposolubilidad y
grado de ionizacin) y del pH de la orina, la reabsorcin tubular
tambin puede ser un factor importante. La filtracin glomerular
ser un factor importante cuando la fraccin de frmaco libre en
el plasma aumenta.
Puede considerarse el ejemplo del cido paminohiprico (PA H)
que se secreta rpidamente por el tbulo proximal. Todo el PAH que
llega al tbulo se extrae de la sangre, no quedando nada de l en
la vena eferente. Por otro lado, el PA H se fija muy firmemente a
la albmina plasmtica que, tanto su f como su filtracin
glomerular, son prcticamente igual a cero. Como el PA H es poco
liposoluble,. la reabsorcin tubular ser mnima. Por esta razn,
para el PAH la ecuacin 9.2 3 se reduce a:

C1 R Q (mL/min) (Ecuacin 9.24)

 172

Esta ecuacin indica que el valor del clearance del PAH es

similar al valor del flujo plasmtico renal. Por esta razn, el
PAH se usa experimentalmente para determinar el valor de Q. Hay
muchas maneras de calcular el flujo plasmtico renal, una de ellas
consiste en administrar una dosis de carga intravenosa nica de
PAH y recolectar la orina hasta que se recupere toda la dosis de
PAH. Se toma una muestra de sangre en el punto medio del intervalo
de recoleccin de la orina. Entonces, el clearance de PAH (ClpAH)
puede calcularse usando la ecuacin siguiente:

U - v
C1 = PAH
PAH (mL/min) (Ecuacin 9.25)
C
PAH ' T

donde, U p A H y C p A H son las concentraciones de PAH en la orina y en

plasma, respectivamente, V es el volumen de orina (mL) recolectado
y T es el intervalo de tiempo (min) durante el cual se recolect
la orina.
El valor del Clp A H tambin recibe el nombre de flujo plasmtico
renal efectivo (FPRE) . En el hombre, el FPRE promedio es de 650
mL/min, y en la mujer es de 600 mL/min.
Para calcular el flujo sanguneo renal (FSR) se usa la siguiente
relacin:

FPRE
FSR = (mL/min) (Ecuacin 9.26)
1 - HCT

donde, HCT es el hematocrito.

Para la mayora de los frmacos (excepto ciertas penicilinas
que se comportan como el PAH), la excrecin renal es el resultado
neto de la filtracin glomerular ms la secrecin tubular menos la
reabsorcin tubular. Para los frmacos que no se fijan a las
protenas plasmticas, si el valor del clearance renal es inferior
al de la filtracin glomerular o clearance de inulina, ello
sugiere que el clearance renal est determinado por la reabsorcin
tubular que reduce el efecto de la filtracin glomerular y de la
secrecin tubular. Cuando el clearance renal es semejante al valor
de la filtracin glomerular, ello sugiere que la eliminacin renal
est principalmente determinada por la filtracin glomerular y.
 173

secundariamente, por la secrecin tubular cuya contribucin tiene

que ser anulada por una reabsorcin tubular de similar enver-
gadura. Finalmente, cuando el clearance renal de un frmaco es
mayor que el valor de la filtracin glomerular, la eliminacin
renal est determinada por la secrecin tubular y la filtracin
glomerular, aunque parte del frmaco pueda reabsorberse en el
tbulo distai.
Experimentalmente, modificando el pH urinario y usando
competidores tubulares (como probenecid o cimetidina), es posible
caracterizar los procesos especficos de excrecin renal de un
frmaco.

ELIMINACIN HEPTICA

El hgado contiene un nmero muy grande de unidades funcionales

llamados hepatocitos. El hgado recibe un gran volumen de sangre,
aproximadamente 1.500 mL/min en un adulto, del que 75% es sangre
venosa, que llega a travs de la vena porta, y 25% es sangre
arterial que procede de la arteria heptica. Los hepatocitos estn
en estrecho contacto con el rbol biliar, donde se secretan muchos
compuestos.
Los sistemas enzimticos en los hepatocitos metabolizan muchos
frmacos, convirtindolos en compuestos ms polares o ms
hidrosolubles, tras lo que pueden ser secretados hacia la bilis o
vuelven a la sangre.
Los frmacos y otros xenobiticos sufren tres tipos generales
de reacciones: oxidacin/reduccin, hidrlisis y conjugacin. Las
reacciones de oxidacin/ reduccin se llevan a cabo mediante
enzimas ubicadas en el retculo endoplsmico o microsomas. Estas
son las enzimas del sistema de oxidasas de funcin mixta o el
sistema citocromo P-450. Las reacciones de hidrlisis tienen lugar
en el citosol y las de conjugacin, tanto en los microsomas como
en el citosol.
La eficiencia del hgado para eliminar los frmacos depende de
tres factores (Figura 9.5):
 174

(Kp)
Q
CF + P^r CB

CF

+ (KE)
enzimas " metabolitos

Figura 9.5
Representacin grfica de la eliminacin heptica de medicamentos.
La eficiencia del hgado para depurar un medicamento est asociada
al flujo sanguneo heptico (Q) , la concentracin arterial del
medicamento (C A ), la concentracin de medicamento no fijada en el
plasma (CF) y la actividad del sistema enzimtico del hgado. P
corresponde a la concentracin de las protenas plasmticas, C B es
la concentracin de medicamento fijado a las protenas
plasmticas, Kp y K E son las constantes de afinidad de las
protenas plasmticas y de las enzimas hepticas por el
medicamento, respectivamente.

1. La cantidad de frmaco (XH) que llega al hgado por unidad de

tiempo. La X H depende del flujo sanguneo venoso y arterial al
hgado (Q) y de la concentracin de frmaco en la sangre (C A ):

X H = Q (mL/min) C (mg/mL) (mg/min) (Ecuacin 9.27)

 175

2. La concentracin de frmaco libre, o no fijado, en el plasma

(C^) capaz de entrar a los hepatocitos. La velocidad de
eliminacin de un frmaco, dX/dt, est definida por la
expresin:

dX/dt = C 1 L C L (mg/min) (Ecuacin 9.28)

donde, C 1 L es el clearance de frmaco libre. Al dividir ambos

trminos de la ecuacin 9.28 por la concentracin plasmtica
total del frmaco, libre y fijado, se obtiene:

Cl = C 1 L f (mL/min) (Ecuacin 9.29)

donde, Cl es el clearance sistmico o total del frmaco y f es

la fraccin de frmaco libre en el plasma.
3. La actividad total del sistema enzimtico implicado en la
biotransformacin heptica del frmaco. Esta capacidad se
conoce como clearance intrnseco (Clj) y su valor refleja la
capacidad real o capacidad mxima del hgado para aclarar de la
sangre un frmaco.
Cuando la actividad enzimtica del hgado es baja, el clearance
intrnseco es igual al clearance sistmico del frmaco (Cl); en
este caso, el clearance intrnseco es adecuadamente expresado por
el valor del clearance heptico. Por otra parte, cuando la
actividad enzimtica del hgado es muy alta, esto es, cuando el
hgado es altamente eficiente para aclarar un frmaco, el valor
del clearance heptico tendr un valor prximo al flujo sanguneo
heptico, pero no reflejar el valor del clearance intrnseco.
As, en la medida que el flujo sanguneo heptico no sea un factor
limitante de la velocidad, el clearance intrnseco correponder al
valor del clearance heptico. Obviamente, el valor del clearance
heptico no puede ser mayor que el flujo sanguneo heptico.
Es importante diferenciar entre el clearance sistmico, el del
rgano (heptico o renal) y el clearance intrnseco. Cuando un
frmaco es exclusivamente eliminado por el hgado (o por el
rion), el clearance sistmico es equivalente al clearance del
rgano. En cualquier otra situacin, el valor del clearance
sistmico es igual a la suma del clearance de rganos que
contribuyen, por ejemplo, clearance metablico o heptico ms el
 176

renal.
Como la biotransformacin de un frmaco implica la intervencin
de un sistema enzimtico, el metabolismo de un frmaco debe
considerarse un proceso activo. Por esta razn, la
biotransformacin puede saturarse y est sujeta a inhibicin o
induccin enzimtica. Las enzimas implicadas en la
biotransformacin poseen una constante de afinidad (KE) por el
frmaco, la que compite con la constante de afinidad de las
protenas plasmticas (K A ). Las potencias relativas de estas
constantes de afinidad determinarn si el frmaco permanece en la
sangre o si entra a los hepatocitos. Cuando K E > K A , el frmaco
libre entra rpidamente en los hepatocitos y la fijacin a las
protenas plasmticas no es un factor limitante a su
biotransformacin, ya que el frmaco fijado se libera muy
rpidamente y puede as entrar en el hepatocito. Por el contrario,
cuando K E < K A , el frmaco se libera lentamente de las protenas
plasmticas por lo que su disponibilidad a los hepatocitos es
escasa. En este caso, la fijacin a las protenas plasmticas ser
un factor limitante de su biotransformacin. El frmaco fijado
permanece en la sangre sin entrar en el hepatocito y sale del
hgado mediante la vena heptica.
La velocidad de biotransformacin de un frmaco (dXm/dt) puede
ser definida matemticamente mediante la ecuacin de Michaelis-
Menten:

V c
dXm/dt = (mg/min) (Ecuacin 9.30)
Km + C

donde, V inax es la velocidad mxima de biotransformacin del

frmaco, C es la concentracin plasmtica del medicamento y K^ es
la constante de Michaelis-Menten, que corresponde a la
concentracin a la que la velocidad de biotransformacin es la
mitad de V inax . Para la mayora de los frmacos, C es mucho menor
que KJJ,, por sto, la ecuacin 9.30 puede reducirse a:

V
j-., /o^ max
dXm/dt = C = 1^ C (mg/min) (Ecuacin 9.31)
Km

donde, k^ es la constante de primer orden de velocidad de

 177

metabolismo. En realidad, la mayora de los frmacos que son

eliminados total o parcialmente por biotransformacin, estn
descritos por constantes de primer orden, es decir que la cintica
de biotransformacin es lineal.
La velocidad de eliminacin de un frmaco desde el higado ser
igual a la cantidad de frmaco que entra al higado (ecuacin 9.27)
menos la cantidad que lo abandona:

dXm/dt = Q C A - Q C v (mg/min) (Ecuacin 9.32)

donde C v es la concentracin del frmaco en la vena heptica y C A

es la concentracin de frmaco que llega al higado via la vena
porta y la arteria heptica. Al reordenar la ecuacin 9.32, se
obtiene:

dXm/dt = Q (CA - C v ) (mg/min) (Ecuacin 9.33)

Por definicin, el clearance de un frmaco es igual a su

velocidad de eliminacin (dXm/dt) dividida por la concentracin
plasmtica. Por esta razn, al dividir ambos trminos de la
ecuacin 9.33 por C A se obtiene:

Q (C - c v )
C1 H = (mL/min) (Ecuacin 9.34)
C
A

donde, C1 H es el clearance heptico.

La razn (CA - C V )/C A refleja la eficiencia del higado para
extraer el frmaco de la sangre. Esta razn se denomina
coeficiente de extraccin heptico (E). Al substituir (CA - C V )/C A
por E en la ecuacin 9.34, se llega a:

C1 H = Q E (mL/min) (Ecuacin 9.35)

La Figura 9.5 muestra que el coeficiente de extraccin heptico

de un frmaco est estrechamente relacionado con el flujo
sanguneo heptico, con la fijacin a protenas (o ms
precisamente, la fraccin de frmaco libre) y con el clearance
intrnseco. Esta relacin puede expresarse en forma matemtica del
modo siguiente:
 178

f
p C1I
E = (Ecuacin 9.36)
Q + fp Clj

Para mayor informacin respecto de la derivacin de esta

relacin, se recomienda consultar el libro de Gibaldi y Perrier
(1982). El valor de E, definido en la ecuacin 9.36, puede
introducirse en la ecuacin 9.35, obtenindose:

Q f p Clj
C1 H = (mL/rnin) (Ecuacin 9.37)
Q + fp Clj

Cuando un frmaco no se fija a las protenas plasmticas o

cuando Kg>>>K^, el valor de f puede considerarse igual a 1 ya que
la fijacin no ser un factor limitante. Por sto, la ecuacin
9.37 puede simplificarse a:

Q Clj
C1 H = (mL/min) (Ecuacin 9.38)
Q + Clj

En el hombre, muchos frmacos son extrados en forma deficiente

por el hgado (Tabla 9.2). Esto significa que una cantidad mnima
del frmaco se extrae del plasma durante cada paso a travs del
hgado, debido a que su clearance intrnseco es bajo. Por otro
lado, la fraccin libre de muchos de estos frmacos es muy
pequea, pues pueden estar altamente fijados a las protenas
plasmticas. El resultado neto es que el producto del clearance
intrnseco (Clj) por la fraccin libre (f ) ser considerablemente
menor que el flujo sanguneo heptico (fp C1<<<Q) . Por esta
razn, el valor de la ecuacin 9.37 no se alterar
significativamente si en el producto (fp Clj) se suprime del
denominador:

Q fp clj
Cljj ~ (mL/min) (Ecuacin 9.39)

o bien:

C1 H a f Clj (mL/min) (Ecuacin 9.40)

 179

Tabla 9.2

Coeficiente de extraccin heptico de determinados medicamentos, y

fraccin (%) de su dosis que se metaboliza en el organismo.

COEFICIENTE DE EXTRACCIN
BAJO INTERMEDIO ELEVADO

alprazolam (80%) acetaminofeno (97%) alfentanil (99%)

amfotericina B (97%) c.acetilsalicilico (98%) alprenolol (100%)
cafena (99%) amiodarona (100%) amitriptilina (99 %)
carbamacepina (99%) betametasona (95%) ciclosporina (100 %)
cefoperazona (70%) captopril (50%) clorpromacina (10 0%)
clofibrato (94%) ciclofosfamida (93%) desipramina (100% )
clonacepam (99%) cimetidina (38%) difenhidramina (9 8%)
clordiacepxido (99%) clindamicina (88%) diltiazem (97%)
clorpropamida (80%) cloramfenicol (75%) doxorubicina (90%
desmetildiacepam (100%) cloroquina (45%) fentanil (92%)
diacepam (100%) dexametasona (97%) fluorouracilo (98 %)
diazxido (70%) disopiramida (45%) hidralacina (90%)
digitoxina (68%) eritromicina (88%) imipramina (98%)
doxiciclina (59%) haloperidol (100%) labetolol (96%)
fenobarbital (76%) metilprednisolona (95%) lidocana (98%)
fenilbutazona (99%) mexilitina (88%) meperidina (85%)
fenitoina (98%) pindolol (46%) metildopa (72%)
flunitracepam (99%) prednisolona (85%) metoprolol (90%)
fluracepam (99%) prednisona (97%) morfina (92%)
ibuprofeno (100%) protriptilina (82%) nafcilina (73%)
indometacina (85%) quinidina (82%) nifedipina (100%)
isoniacida (80%) ranitidina (31%) nitroglicerina (1 00%)
ketoprofeno (99%) tocainida (62%) nortriptilina (99 %)
loracepam (99%) prazosn (99%)
metadona (75%) propranolol (100% )
metronidazol (93%) salbutamol (95%)
minociclina (89%) terbutalina (60%)
naproxeno (99%) timolol (85%)
nitracepam (99%) verapamil (98%)
oxacepam (99%)
temacepam (100%)
teofilina (87%)
tolbutamida (100%0
tolmetin (100%)
valproato sdico (98%)
warfarina (100%)

La ecuacin 9.4 0 indica que, para un frmaco que es mal

extraido por el hgado, el clearance heptico depende de su
fraccin libre y del clearance intrnseco. Dicho de otra manera,
para los frmacos que se metabolizan lentamente debido a una baja
capacidad heptica, el clearance heptico o metablico ser
afectado por cambios en la fraccin libre del medicamento y/o en
el clearance intrnseco.
 180

Muchos otros frmacos son activamente extrados de la sangre

por el hgado (Tabla 9.2). Durante un solo paso por el hgado,
estos frmacos son casi enteramente extrados de la sangre. El
clearance intrnseco de estos frmacos es muy alto y en
consecuencia, el valor del Clj es mucho mayor que el del flujo
sanguneo heptico (Q). De este modo, el valor de la ecuacin 9.37
no cambiar significativamente si el trmino Q es eliminado del
denominador:

Q f p Clj
C1 H ~ (mL/min) (Ecuacin 9.41)
f
p C1I

simplificando la ecuacin 9.41 se obtiene:

C1 H Q (mL/min) (Ecuacin 9.42)

La ecuacin 9.42 confirma que, para frmacos que son extrados

activamente desde el hgado, los valores del clearance heptico y
del flujo sanguneo de ese rgano son prcticamente equivalentes,
y que el clearance heptico depende del flujo sanguneo a ese
rgano. Para un frmaco altamente extrado por el hgado, el
clearance sistmico se reducir cuando el flujo sanguneo hacia el
hgado disminuya y aumentar cuando el flujo sanguneo heptico se
eleve. Por esta razn, tales sustancias reciben el nombre de
frmacos flujo dependientes.
Tal como se muestra en la Tabla 9.2, algunos frmacos son
extrados en forma moderada por el hgado, lo que sugiere que su
clearance heptico puede ser afectado, no slo por la fijacin a
las protenas plasmticas y el Cl-p sino tambin, por el flujo
sanguneo heptico.
El propranolol, un frmaco altamente extrado, y la warfarina,
uno extrado pobremente pueden servir para ilustrar estos
conceptos. En voluntarios sanos, el clearance intrnseco promedio
del propranolol es de 2,670 mL/min. Se puede suponer que la
fraccin libre es uno, pues la K E para el propranolol es muy alta
comparada a la K A de las protenas plasmticas. El valor promedio
del flujo sanguneo heptico es de 1,500 mL/min. El clearance
heptico o sistmico puede calcularse usando la ecuacin 9.38:
 181

1,500 2,670
C1 H = = 960 mL/min
1,500 + 2,670

Supongamos que se administra rifampicina (un inductor

enzimtico poderoso) durante varios das, junto a propranolol y
que de la interaccin resultante, el Clj del propranolol aumenta
en un 100% , es decir, llega a 5,340 mL/min. El clearance heptico
resultante ser:

1,500 5,340
C1 H = = 1,171 mL/min
1,500 + 5,340

lo que representa un 22% de aumento en el clearance heptico del

propranolol. La inhibicin del metabolismo del propranolol tambin
producir cambios pequeos en su clearance heptico. Los cambios
en la fijacin del propranolol a las protenas plasmticas,
prcticamente no tendr repercusiones sobre su clearance heptico.
Por otra parte, supongamos que el flujo sanguneo heptico
aumenta en un 100%, es decir, que alcanza 3,000 mL/min, y que el
Clj permanece constante. Ahora, el valor del C1 H ser:

3,000 5,340
C1 H = = 1,413 mL/min
3,000 + 5,340

Cuando el flujo sanguneo heptico aumenta en un 100%, el C1 H

del propranolol se eleva en un 47% en relacin a su valor control.
Como se ha demostrado, los cambios en el flujo sanguneo heptico
ejercen una influencia mucho mayor sobre el Clu del propranolol
que las modificaciones del clearance intrnseco.
En el hombre, la warfarina se une extensamente a la albmina,
circulando slo el 1% de la concentracin total en forma libre (f_
= 0.01). El clearance intrnseco de la warfarina es 267 mL/min. Al
utilizar la ecuacin 9.37, el C1 H estimado para la warfarina ser:

1,500 0.01 267

C1 H = = 2.67 mL/min
1,500 + 0.01 267

Suponiendo que, debido a induccin enzimtica, el Clj aumenta

en un 100%. El valor resultante del C1 H de la warfarina ser:
 182

1,500 0.01 534

Cljj = = 5.32 mL/min
1,500 + 0.01 534

El nuevo valor dei C1 H de la warfarina representa un aumento

dei 99% en relacin a su valor control. La inhibicin del
metabolismo de la warfarina producir cambios opuestos de igual
magnitud. Por otra parte, si el flujo sanguneo heptico aumenta
en un 100%, el valor estimado del C1 H de la warfarina ser:

3,000 0.01 X 267

C1 H = =2.67 mL/min
3,000 + 0.01 X 267

Como se observa, los cambios en el flujo sanguneo heptico no

tienen efecto sobre el clearance heptico de la warfarina, frmaco
que se extrae en forma deficiente por el hgado. Cambios en la
unin de la warfarina a las protenas plasmticas, alterar el
clearance heptico de manera similar a cmo lo hacen las
modificaciones en el Clj.
El grado de extraccin heptica de un frmaco influenciar la
cantidad del mismo que alcanza la circulacin sistmica (F).
Suponiendo que un frmaco se completamente a travs de la mucosa
intestinal, la cantidad de frmaco que llegar a la circulacin
sistmica estar definida por:

F = 1 - E (Ecuacin 9.43)

El valor de E definido en la ecuacin 9.36 puede sustituirse en la

ecuacin 9.43, resultando:

C1
I ' fP
F - 1 - (Ecuacin 9.44)
+ cl
Q i fp

Al reordenar esta ecuacin se obtiene:

Q
F =
(Ecuacin 9.45)
Q + Clj f
 183

Esta ltima ecuacin permite calcular la cantidad de un frmaco

que llega a la circulacin sistmica, aunque slo cuando el
medicamento se absorbe completamente a travs de la mucosa
gastrointestinal. La cantidad de propranolol que alcanza la
circulacin sistmica es:

1,500
F = = 0.36
1,500 + 2,670

Este resultado indica que el 36% de la dosis oral de

propranolol llega a la circulacin sistmica. Si la Cl-j- del
propranolol aumenta en un 100%, la cantidad del frmaco que llega
a la circulacin sistmica pasa a ser:

1,500
F = = 0.22
1,500 + 5,430 1

De este modo, cuando el Clj aumenta en un 100%, la cantidad de

propranolol que llega a la circulacin sistmica disminuye en un
39%. Por el contrario, cuando el flujo sanguneo heptico aumenta
el 100%, la cantidad de propranolol que llega a la circulacin
sistmica ser:

3,000
F = = 0.53
3,000 + 2,670 1

lo que representa un aumento del 47% en relacin al valor control.

Suponiendo que el 100% de una dosis de warfarina administrada
por va oral se absorbe, la cantidad del frmaco que llega a la
circulacin sistmica ser:

1,500
F = = 0.998
1,500 + 267 0.01

indicando que toda la dosis administrada por via oral llega a la

circulacin sistmica. Cuando el Clj se incrementa en un 100%, la
cantidad del frmaco que llega a la circulacin sistmica pasa a
ser:
 184

1,500
F = = 0.996
1,500 + 534 0.01

Cuando se duplica el flujo sanguneo heptico, la cantidad de

warfrina que llega a la circulacin sistmica es igual a:

3,000
F = = 0.999
3,000 + 267 0.01

En conclusin, la cantidad que alcanza la circulacin sistmica

de frmacos que se absorben completamente a travs de la mucosa
intestinal y que son altamente extrados por el hgado, puede
modificarse por cambios del Clj, ya sea por induccin o por
inhibicin enzimtica, y por cambios en el flujo sanguneo
heptico. Por otra parte, la biodisponibilidad de frmacos que se
absorben completamente, pero que se extraen en forma deficiente
por el hgado, no se ver afectada por los cambios en la fijacin
a protenas, la induccin o inhibicin enzimtica, o por
modificaciones en el flujo sanguneo heptico.
Las mismas reglas se aplican a frmacos administrados por va
oral y que no se absorben completamente. Sin embargo, la ecuacin
9.45 no puede usarse para calcular la cantidad del frmaco que
llega a la circulacin sistmica, porque en este caso, F depende
tanto de la absorcin como de la extraccin heptica.

EFECTO DEL PRIMER PASO

Despus de la administracin oral de un medicamento y de su

absorcin, el frmaco pasa a la circulacin esplcnica que lo
lleva al sistema porta y asi, antes de llegar a la circulacin
sistmica, debe pasar a travs del hgado (Figura 9.6).
Si el frmaco administrado por va oral presenta un elevado
coeficiente de extraccin heptico, parte de la dosis ser
extrada de la sangre antes de llegar a la circulacin sistmica y
asi, la fraccin de la dosis que alcanza la circulacin sistmica
se ver reducida. Dicho de otra manera, la cantidad del frmaco
que alcanza la circulacin sistmica y el ABC n _ >00 disminuirn. La
 185

Figura 9.6
Representacin esquemtica del intestino donde se absorbe un
medicamento, del sistema venoso (circulacin esplcnica) que drena
el medicamento absorbido hacia el hgado y de la vena heptica que
distribuir al medicamento remanente, no biotransformado por el
hgado, hacia la circulacin sistmica y el organismo.

reduccin de la fraccin de la dosis de un medicamento que llega a

la circulacin sistmica, secundaria a su extraccin heptica tras
la administracin por via oral, se denomina efecto del primer
paso.
Por este motivo, los frmacos que en la Tabla 9.2 aparecen
listados como altamente extrados por el hgado, estn sujetos al
efecto del primer paso. Como resultado de este efecto, la cantidad
del frmaco que alcanza la circulacin sistmica es inferior al
50% y ocasionalmente, puede ser tan baja como el 10% (alprenolol).
De la dosis oral de medicamentos moderadamente extrados por el
hgado, del 50% al 90% llegan a la circulacin sistmica. En
cuanto a los medicamentos extrados deficientemente, la cantidad
que llega a la circulacin sistmica oscila entre el 80% y el
 186

100%. En este ltimo caso, cuando la cantidad del frmaco que

alcanza la circulacin sistmica se ve disminuida, cabe pensar que
la absorcin es incompleta.
La consecuencia inmediata del efecto del primer paso es que la
cintica del frmaco va a estar influenciada por la va de
administracin. La dosis oral de un frmaco sometido al primer
paso debe ser mayor que aquella administrada por via intravenosa.
Por ejemplo, la fraccin de la dosis oral de propranolol que llega
a la circulacin sistmica se estim en 0.36; por sto, se puede
predecir que para obtener el mismo efecto farmacolgico, la dosis
oral del propranolol debe ser el triple de la dosis intravenosa.
Si el coeficiente de extraccin de un frmaco determina el
ABC -i^ su Clj tambin debe relacionarse con el A B C o r a l . Tal
como se ha visto ahora, la fraccin de la dosis de un frmaco que
llega a la circulacin sistmica puede definirse de dos maneras
diferentes: en funcin del ABC estimado (Capitulo 7 ) , o en funcin
del coeficiente de extraccin del frmaco (Ecuacin 9.45). Si la
dosis oral es igual a la intravenosa, entonces :

ABC
oral Q .. Q _
F = = (Ecuacin 9.46)
ABC + cl
i.v. Q i fp

Al reordenar ambos trminos de esta ecuacin se obtiene:

Q + Clj- f p 1
: s- = (Ecuacin 9.47)
Q ABC i - V > ABCoral
Multiplicando ambos trminos de la igualdad por la dosis (D) , se
obtiene:
D (Q + Clj- f ) D
= (Ecuacin 9.48)
Q ABCi^. ABCoral

El trmino D/ABC o r a l se denomina clearance oral (Cl0) y la

razn D/ABC^ , clearance sistmico (Cl). Si la eliminacin de un
frmaco se realiza slo por biotransformacin heptica, el
clearance sistmico es igual al clearance heptico (ecuacin
9.37). Al sustituir la ecuacin 9.37 en la ecuacin 9.48 se llega
a:
 187

Q Clj. f (Q + Clj f )
Cl 0 = ^- (mL/min) (Ecuacin 9.49)
Q (Q + Clj fp)

Simplificando la ecuacin 9.9, se observa:

Clj fp = Cl 0 (mL/min) (Ecuacin 9.50)

La ecuacin 9.50 confirma que existe una relacin directa entre

el clearance intrnseco y el clearance oral. Cuando la fijacin a
las protenas plasmticas no es un factor limitante a la
biotransformacin del frmaco, el clearance intrnseco es igual al
clearance oral del frmaco. En consecuencia, suponiendo que un
frmaco es completamente absorbido, su clearance intrnseco puede
calcularse por medio de la ecuacin siguiente:

D
oral
Clj = (mL/min) (Ecuacin 9.51)
ABC
oral

Tal como se mencion previamente, el clearance sistmico de un

frmaco puede calcularse usando la siguiente relacin:

D
Cl = (mL/min) (Ecuacin 9.52)
ABC
i.v.

Por otro lado, el clearance sistmico tambin puede estimarse

usando la ecuacin:

F D
Cl = (mL/min) (Ecuacin 9.53)
ABC
oral

Reordenando la ecuacin ecuacin 9.52, se obtiene:

F D
ABC =
oral (mL/min) (Ecuacin 9.54)
Cl

Cuando un frmaco es altamente extrado por el hgado, su

clearance sistmico depende del flujo sanguneo heptico; por esta
razn, los cambios del flujo modifican al ABC 0 _ >00 . Adems, de
 188

acuerdo a la ecuacin 9.45, los cambios en el flujo sanguineo

heptico modificarn la cantidad de frmaco que alcanza la
circulacin sistmica (F). De hecho, las modificaciones del flujo
sanguneo heptico harn cambiar, en la misma proporcin, la
cantidad que alcanza la circulacin sistmica y el clearance
sistmico de un frmaco altamente extrado.
La ecuacin 9.54 postula que el A B C Q J . ^ no estar afectada por
cambios en el flujo sanguneo heptico (Q) , pues cambios en Q
tendrn el mismo efecto sobre el F y el Cl. Por ende, si el
A B C o r a l no est afectada por alteraciones en Q, el clearance oral
tampoco lo ser. Esta observacin es importante, ya que para un
frmaco altamente extrado que se absorbe completamente permite
concluir que si el clearance oral cambia se debe a un cambio en el
coeficiente de extraccin, esto es, en el clearance intrnseco.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ELIMINACIN DE FRMACOS.

Cuando la velocidad de eliminacin de un frmaco se modifica,

las concentraciones plasmticas y la respuesta teraputica tambin
cambian. Adems, si el volumen aparente de distribucin permanece
constante, la vida media del frmaco cambiar en forma inversa a
las modificaciones de la velocidad de eliminacin. Estos conceptos
son importantes, porque cuando el clearance de un medicamento se
altera la dosis debe ajustarse. Para mantener una respuesta
farmacolgica constante, cuando el clearance disminuye, la dosis
total diaria debe reducirse y cuando el clearance aumenta, la
dosis total diaria debe incrementarse.
La literatura referente a los factores que pueden afectar la
eliminacin de los frmacos es muy vasta, ya que las
caractersticas de la patologia (severidad, cronicidad y
complicaciones), del sujeto enfermo (edad y sexo) o la presencia
de otros medicamentos van a influenciar el efecto sobre la
cintica del frmaco. Por esta razn, el objetivo de sta seccin
no es el de detallar todas las circunstancias que pueden afectar
la eliminacin de un frmaco, sino el de servir de orientacin
para que el lector pueda predecir las repercusiones del efecto de
la enfermedad sobre la cintica de los medicamentos en un
 189

indivduo con una patologa determinada.

Para los frmacos eliminados principalmente por el rion, la
eficiencia del rgano est determinada por la integridad y el
nmero de nefroes y por el flujo renal. Por esta razn, la edad
ser eventualmente la causa ms frecuente de alteracin en la
eliminacin renal de un substrato. En los recin nacidos, y muy
particularmente en los prematuros, el flujo sanguneo renal se
encuentra reducido. Los valores normales de la niez slo se
alcanzan entre las 35 a 40 semanas de vida. De tal modo que cabe
esperar que los medicamentos extrados rpidamente del tbulo,
sern ms lentamente eliminados por los recin nacidos y los
prematuros que por el adulto.
En los recin nacidos, la velocidad de filtracin glomerular
tambin se encuentra reducida, por lo que la va renal de
eliminacin de un frmaco puede ser poco eficaz. Por ejemplo, se
ha documentado que en los recin nacidos la vida media de la
digoxina puede llegar a 170 horas y que la excrecin renal de los
aminoglicsidos tambin est muy disminuida.
Como en los recin nacidos el sistema de transporte tubular an
no est desarrollado totalmente, la secrecin tubular de frmacos
tambin est disminuida. De este modo, algunas penicilinas, los
conjugados glucornicos y sulfatos, se excretarn en forma mucho
ms lenta. Esta reduccin en la secrecin tubular conlleva una
disminucin en las concentraciones de frmaco en la clula
tubular, lo que explica que en los lactantes la nefrotoxicidad por
cefalotina sea menos frecuente.
Finalmente, en los recin nacidos el pH urinario es ms bajo.
Consecuentemente, los cidos dbiles se reabsorben ms
extensamente, lo que disminuye an ms su clearance renal. A pesar
de la existencia de un pH urinario bajo, en los recin nacidos el
rion no excretar las bases dbiles en forma ms eficiente; ello
es debido a la presencia de una filtracin glomerular y secrecin
tubular reducidas.
El flujo sanguneo renal disminuye levemente entre los 15 y los
50 aos de edad, y decrece notoriamente despus de los 50 aos. A
ttulo de nemotecnia, el flujo plasmtico renal efectivo (FPRE)
disminuye en un 1% por ao entre los 20 y 90 aos. Los cambios en
el FPRE pueden calcularse ms exactamente, utilizando la ecuacin
siguiente:
 190

FPRE = 840 6.44 edad (mL/min/ 1,73 m) (Ecuacin 9.55)

La velocidad de filtracin glomerular (VFG) declina de manera

idntica al FPRE, es decir, disminuye lentamente entre los 2 0 y
los 50 aos y luego declina, aproximadamente, de 10 mL/min por
cada dcada. A los 20 aos el valor de la VFG es cercano a 140
mL/min. Teniendo en cuenta la edad, se puede calcular la VFG de la
siguiente manera:

VFG = 153.2 0.96 edad (mL/min/l.73 m 2 ) (Ecuacin 9.56)

El valor real de la VFG puede calcularse en forma ms precisa

si se toma en cuenta la edad, el peso y la creatinina plasmtica:

(140 edad) peso en kg

VFG = (mL/min) (Ecuacin 9.57)
72 creatinina (mg/dL)

Debe recordarse que, debido a la disminucin de la masa

muscular, la creatinina plasmtica no aumenta con la edad. La
fraccin de filtracin (VFG/FPRE) permanece relativamente
constante, con un valor aproximado de 0.21 hasta la sexta dcada y
a continuacin se eleva lentamente a 0.28. La secrecin tubular
disminuye en forma paralela a la VFG. Esto sugiere que, con el
envejecimiento, la reduccin en la funcin renal est asociada a
una disminucin en el nmero de nefroes funcionales. Finalmente,
el anciano puede tener dificultades para excretar una sobrecarga
aguda de cidos, o en algunos casos, para bajar el pH urinario.
El resultado neto de estos cambios "fisiolgicos" en la funcin
renal del anciano es una reduccin de la excrecin renal de muchos
frmacos. La repercusin de estos cambios, sobre la cintica de
los medicamentos, depender de la importancia del clearance renal
en relacin al clearance metablico (ver Tabla 9.1).
Durante el embarazo, el clearance de creatinina aumenta en
cerca del 50%, por este motivo facilitando la depuracin de los
frmacos que son eliminados principalmente por el rion. Se
requieren estudios adicionales para definir, en forma ms precisa,
los efectos del embarazo sobre la eliminacin renal de los
frmacos.
 191

La insuficiencia renal crnica, secundaria a enfermedad renal,

aumenta la fraccin de nefroes no-funcionales; en consecuencia,
la excrecin renal de los frmacos disminuir. Por el contrario,
la nefrosis generalmente no reduce la excrecin renal de los
frmacos. An ms, si no est acompaada de insuficiencia renal,
la nefrosis puede aumentar el clearance de frmacos altamente
fijados a la albmina (por ejemplo, clofibrato, fenitona,
warfarina, etc.), pues para ellos, debido a la disminucin en las
concentraciones plasmticas de albmina, aumenta la fraccin de
frmaco libre. La nefrosis no suele afectar la cintica de
frmacos libres o de aquellos que se fijan a protenas de peso
molecular superior al de la albmina.
La fibrosis cstica aumenta la excrecin de medicamentos como
la dicloxacilina, algunas cefalosporinas, los aminoglicsidos y la
teofilina, probablemente debido a un incremento en su secrecin
tubular.
La acidosis o la alcalosis respiratoria y metablica, o la
ingestin de un anticido como el bicarbonato, al modificar el pH
urinario, pueden alterar la reabsorcin renal de los frmacos.
Las interacciones entre medicamentos tambin puede acarrear una
reduccin en la excrecin de frmacos. El probenecid inhibe
competitivamente el transporte tubular de varios frmacos de
carcter cido. Un gran nmero de trabajos sugiere que la
cimetidina inhibe el transporte de frmacos bsicos, como por
ejemplo, de la procainamida.
La eliminacin de frmacos por biotransformacin puede ser
influenciada por mltiples circunstancias, cuyo efecto depender
de la extensin y de la velocidad de extraccin heptica del
frmaco. El clearance de frmacos que son altamente extrados por
el hgado est, principalmente, modificado por los cambios en el
flujo sanguneo heptico. Por esta razn, cualquier factor que
afecte al flujo sanguneo heptico puede, potencialmente, alterar
el clearance de frmacos flujo-dependientes.
Fisiolgicamente, el clearance de los frmacos flujo-
dependientes puede ser alterado por el envejecimiento (condicin
bajo la que el flujo sanguneo heptico disminuye) y por el
embarazo (condicin que aumenta el flujo sanguneo heptico debido
a un incremento del dbito cardiaco). Tericamente, los vaso-
constrictores, como la hormona antidiurtica y la angiotensina, o
 192

frmacos que estimulan la secrecin de estos pptidos (como los

diurticos de techo alto o la nicotina), pueden disminuir el flujo
sanguneo heptico y el clearance de los medicamentos flujo-
dependientes. La cimetidina disminuye el flujo sanguneo heptico,
probablemente debido a la vasoconstriccin del sistema porta. Los
bloqueadores beta-adrenrgicos, al reducir el dbito cardiaco,
pueden ocasionar una disminucin en el flujo sanguneo heptico.
Por el contrario, los vasodilatadores, incluyendo la hidralazina,
la prazocina, el diltiazem, la nifedipina, el captopril, el
enalapril, etc., pueden potencialmente aumentar el flujo sanguneo
al hgado, lo que puede llevar a un incremento en el clearance de
frmacos de alta extraccin o flujo dependientes (ver Tabla 9.2).
Las enfermedades- crnicas, como la insuficiencia ventricular
izquierda, la insuficiencia cardaca congestiva, el cor-pulmonale
y la pericarditis, disminuyen el flujo sanguneo heptico. La
hipoxia o la hipotensin agudas, de cualquier etiologa, tambin
pueden reducir el flujo sanguneo heptico. Por el contrario, la
hipercapnia parece aumentar el flujo sanguneo del hgado.
Cualquiera de estas condiciones puede alterar el clearance de los
medicamentos flujo-dependientes causando ya sea una acumulacin
del frmaco, con la aparicin de efectos txicos, o bien, una
cada en las concentraciones plasmticas con disminucin del
efecto farmacolgico.
Los cambios en la fijacin a protenas o en el clearance
intrnseco, ejercern un efecto mnimo sobre el clearance
sistmico de frmacos flujo-dependientes. En animales, se ha
demostrado que el clearance heptico o sistmico aumenta cuando la
fijacin de frmacos flujo-dependientes a protenas plasmticas
est incrementada. Aparentemente, ello es debido a que al reducir
la distribucin, una cantidad mayor de frmaco permanece en la
sangre, y as, la cantidad de frmaco que llega al hgado ser ms
elevada.
Debe enfatizarse que la influencia de la fijacin a las
protenas plasmticas y del clearance intrnseco sobre el
clearance sistmico, depende del valor del clearance intrnseco en
relacin al flujo sanguneo heptico. Para frmacos altamente
extrados (ver Tabla 9.2), slo los cambios en el flujo sanguneo
heptico modificarn el clearance sistmico. Sin embargo, para
frmacos con un clearance intrnseco cuyo valor es similar al
 193

flujo sanguneo heptico, los tres factores: flujo sanguneo,

fijacin y clearance intrnseco, pueden, potencialmente,
influenciar su clearance sistmico. Si bien cambios en el
clearance intrnseco (por ejemplo, por induccin enzimtica)
afectan poco el clearance sistmico de un frmaco flujo-
dependiente, alterarn sin embargo, el clearance oral y la
cantidad de frmaco que alcanza la circulacin sistmica. El
clearance heptico o metablico, de frmacos que son mal extrados
por el hgado (ver Tabla 9.2), depende de la actividad del sistema
de oxidasas mixtas, esto es, del clearance intrnseco y de la
fijacin del frmaco a las protenas plasmticas.
En el anciano, muchos de los medicamentos que son metabolizados
por reacciones de la fase I (oxidaciones) parecen ser depurados
ms lentamente. Esto no parece suceder as para las reacciones de
la fase II (conjugaciones). En el recin nacido, la cantidad de
citocromo P450 en el hgado es aproximadamente la mitad de la
existente en el adulto normal, por sto, la velocidad de oxidacin
de muchos frmacos se encuentra reducida. Las reacciones de la
fase II, como las conjugaciones con sulfato y glicina, parecen no
estar alteradas en el recin nacido; sin embargo, en l las
conjugaciones con el cido glucornico se hallan reducidas
considerablemente.
El clearance intrnseco de un frmaco puede ser modificado por
varios factores, incluyendo la disminucin en la actividad por
inhibicin enzimtica. La inhibicin enzimtica puede ser
producida por la presencia de sustratos endgenos y frmacos o sus
metabolitos, tales como estrgenos, cimetidina, diltiazem,
eritromicina, trioleandomicina, disulfiram, cloramfenicol, alopu-
rinol, fenilbutazona o grandes cantidades de alcohol. Generalmente
la inhibicin enzimtica afecta a las oxidaciones microsomales,
especialmente las hidroxilaciones.
El uso de altas dosis de fenitona, saliclicos, teofilina o
alcohol, producirn concentraciones plasmticas mayores que la
constante de Michaelis-Menten (1^) y por esta razn, generan
cinticas no lineales o de orden cero. El resultado neto es una
disminucin en el clearance metablico. Las reacciones de
conjugacin, en especial con derivados sulfatos, son fcilmente
saturables. Esto puede afectar la cantidad de frmaco que alcanza
la circulacin sistmica de frmacos que se conjugan extensamente
 194

en la pared del intestino, tales como la morfina, las

catecolaminas, los agonistas beta, etc. Por otra parte, la
neutralizacin y eliminacin de metabolitos reactivos est
relacionada estrechamente con la cantidad de glutatin presente en
las clulas. Ya que las cantidades de glutatin disponibles son
pequeas, la conjugacin del metabolito reactivo con el glutatin
ser fcilmente saturable, momento en que aparecer la toxicidad.

Tabla 9.3

Sustancias y costumbres capaces de aumentar la actividad del

citocromo P-450.

Alcohol en cantidades moderadas Fenitoina

Carbamazepina Fenobarbital y otros Barbitricos
Carnes asadas al carbn Glutetimida
Compuestos rgano-clorados Progesterona
Dieta rica en protenas Rifampicina
Ejercicio Solventes orgnicos
Espironolactona Tabaco

Este parece ser el mecanismo de la toxicidad que ocurre cuando

un sujeto est expuesto a altas concentraciones de sustancias como
el acetaminofeno, furosemida o cloroformo.
La induccin enzimtica aumentar el clearance intrnseco de
frmacos extrados en forma deficiente por el hgado. En la tabla
9.3 se listan sustancias que son capaces de producir una induccin
enzimtica y por ello pueden aumentar la actividad del sistema de
oxidasas de funcin mixta.
Condiciones patolgicas que afectan el hgado pueden disminuir
la actividad del sistema de oxidasas mixtas ya sea al reducir la
masa total o al alterar la funcin del hgado. La cirrosis
heptica severa avanzada puede alterar algunas reacciones de
oxidacin, tales como, las reacciones de fase I, pero en general
no afecta las de conjugacin, especialmente la glucoronidacin. La
enfermedad heptica menos severa, ejerce efectos variables sobre
la biotransformacin de frmacos. Se ha documentado que en
pacientes con hepatitis aguda el clearance de la antipirina, del
diazepam, del clorodiacepxido y del hexobarbital estn alterados;
pero el clearance del fenobarbital, de la fenilbutazona, de la
 195

fenitona y la warfarina parecen no estar afectados. En pacientes

con hepatitis crnica activa el clearance del diazepam y de la
antipirina disminuyen.
Estas observaciones sugieren que la importancia de los cambios
de la biotransformacin de un frmaco est en relacin con la
severidad de la enfermedad heptica. Parece que la patologa
heptica, segn sus caractersticas, afecta sistemas enzimticos
especficos, lo que explica por qu slo la biotransformacin de
algunos frmacos especficos est alterada. No se dispone de la
informacin adecuada referente a los efectos de la enfermedad
heptica crnica asociada a la insuficiencia cardaca congestiva y
el cor pulmonale sobre la funcin de biotransformacin heptica;
sin embargo, tanto la hipoxia como la hipercapnia parecen
disminuir la oxidacin de ciertos medicamentos.
Los cambios en la fijacin a protenas plasmticas
influenciarn el clearance de frmacos extrados en forma
deficiente por el hgado. Un incremento en la fraccin libre
aumentar la disponibilidad del frmaco al hgado y producir un
aumento tanto en el clearance heptico como en el sistmico; esto
llevar a una reduccin en las concentraciones plasmticas totales
del frmaco. Sin embargo, una vez alcanzado el estado
estacionario, las concentraciones plasmticas de frmaco libre no
cambiarn en forma significativa, an cuando, las concentraciones
plasmticas totales estn disminuidas. Cualquier situacin donde
los sitios de fijacin libres o la afinidad de las protenas por
el frmaco estn disminuidos, llevar a un aumento en la fraccin
de frmaco libre. Los factores que afectan la fijacin de
medicamentos a las protenas plasmticas se discutieron
extensamente en el Captulo 8.

REFERENCIAS

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York: Mareei Dekker Inc., 1982: 319-353.

2. Gibaldi M: Biopharmaceutics and Clinicai Pharmacokinetics, Lea

& Febiger, Philadelphia, pp. 181-205, 1984.
 196

Rowland M, Tozer TM. Clinicai Pharmacokinetics: Concepts and

Applications. Philadelphia: Lea & Febiger, 1980: 65-76.

Wilkinson GR, Shand DG. A physiological approach to hepatic

drug clearance. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 377-390.

Gibaldi M, Prescott L. Handbook of Clinicai Pharmacokinetics

ADIS. Sidney: Health Science Press, 1983.

Schmidt RF, Thews G. Human Physiology. Berlin: Springer-Verlag,

1983.

Benet LZ, Massoud N, Gambertoglio JG: Pharmacokinetic Basis for

Drug Treatment, Raven Press, New York, 1984.

Benet LZ: The Effect of Disease States on Drug

Pharmacokinetics. American Pharmaceutical Association,
Washington, 1976.

Schrier RW. Clinicai Internai Medicine in the Aged.

Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1982.
 197

APNDICE DEL CAPITULO 9

Este apndice est destinado a mostrar, a travs del uso de

varios ejemplos, como se calcula el clearence aparente de un
frmaco.
En los apndices a los Captulos 7 y 8 se describieron los
FRMACOS 1 y 2, los que se administraron por va intravenosa y
oral. Tal como los valores de las constantes de absorcin y los
valores de C m a x y t m a x pusieron de manifiesto, la absorcin del
FRMACO 2 era ms rpida. La absorcin de ambos frmacos era
incompleta ya que la fraccin de la dosis que alcanzaba la
circulacin sistmica era de 0.62 y 0.65 para el FRMA CO 1 y 2,
respectivamente. La distribucin de estos dos frmacos difera, en
el sentido que el FRMA CO 1 confiere al organismo las
caractersticas de un modelo abierto con un compartimiento y el
FRMACO 2, el de un modelo abierto con dos compartimientos. El
volumen aparente de distribucin del FRMA CO 1 era relativamente
pequeo (36.9 L) , mientras que el del FRMA CO 2 era mucho mayor
(344 L ) .
Para calcular el clearence sistmico de un medicamento se
emplea la ecuacin 9.52 :

F D
Cl = (mL/min)
ABC
0>oo

Cuando el frmaco se administra por va intravenosa, F = 1, por

lo que el clearance de un frmaco debe calcularse con datos
obtenidos despus de su administracin intravenosa.
Considerando primero al FRMA CO 1, cuando se administr a la
dosis de 1,000 mg, por va intravenosa, el A BC 0 _ >00 era de 129.64
mg h/L. Entonces, el clearance sistmico ser:

1 1 , 0 0 0 mg
Cl = =7.71 L/h = 128,6 mL/min
1 2 9 . 6 4 mg h / L

El clearance sistmico refleja la capacidad del organismo para

eliminar un frmaco, pero no indica la va, esto es, si es por
biotransformacin o por excrecin renal. A l estimar el clearance
 198

renal (C1R) del FRMACO 1 es posible obtener informacin adicional

sobre su eliminacin. Con este fin se usa la ecuacin siguiente:

X
u
C1 R = (mL/rnin) (Ecuacin 9.58)
ABC
0->

donde, X u es la cantidad de frmaco recolectado en la orina.

Es importante recordar que la orina debe recolectarse durante
un perodo suficiente de tiempo, es decir durante al menos siete
vidas medias, para as recuperar todo el frmaco eliminado. En el
ejemplo presente, siete vidas medias representan 7-3.3 h=23.1 h.
Tambin es posible calcular el C1 R de un frmaco utilizando
valores obtenidos con recolecciones de orina fraccionadas:

x
u 0->t
C1 R = (mL/rnin) (Ecuacin 9.59)
ABC0_>t

Cuando se emplea la ecuacin 9.59, la cantidad de frmaco

recuperado en una recoleccin de orina durante un perodo limitado
de tiempo, debe dividirse por el ABC estimado durante el mismo
intervalo de tiempo. Aunque es aceptable utilizar la ecuacin
9.59, sta es menos precisa que la ecuacin 9.58, pues el
clearance renal de muchos frmacos cambia con el tiempo. La
ecuacin 9.58 genera un valor promedio, mientras que la ecuacin
9.59, dependiendo del tiempo de recoleccin de la orina, puede
llevar valores que no reflejan el valor promedio.
Despus de la administracin intravenosa de 1,000 mg, la
cantidad de FRMACO 1 recuperado al recolectar la orina durante 24
horas, es de 984 mg. De ah que el valor estimado del C 1 R del
FRMACO 1 sea:

9 8 4 mg
C1R = =7.59 L / h = 12 6 . 5 mL/min
1 2 9 . 6 4 mg h / L

La cantidad de FRMACO 1 recuperada en la orina indica que el

medicamento se elimina casi completamente por excrecin renal,
pues los valores de los clearances sistmico y renal son
prcticamente idnticos. Por esta razn, la constante de
 199

eliminacin (k el ) tambin es similar a la constante de eliminacin

urinaria (k u ). La constante de eliminacin urinaria puede
calcularse a partir de la ecuacin siguiente:

(Ecuacin 9.60)
k C1
U R

Reordenando la ecuacin 9.60 se obtiene:

k
el ' C 1 R
k = (min-1) (Ecuacin 9.61)
Cl

Es interesante hacer notar que el C1 R del FRMACO 1 es

prcticamente igual al valor promedio de clearance de la
creatinina, lo que sugiere que este frmaco se elimina por
filtracin glomerular. Sin embargo, debe recordarse que el efecto
de la secrecin tubular podra ser anulado por la reabsorcin
tubular. Por esta razn, para determinar el mecanismo exacto de la
excrecin renal del FRMACO 1, es necesario tomar en cuenta otros
factores, tales como, sus caractersticas de fijacin. Si el
frmaco no se fija a las protenas del plasma, el valor del C1 R
para el FRMACO 1, siempre que no sea secretado ni reabsorbido,
correspondera a la filtracin glomerular.
Las propiedades fisicoqumicas pueden ofrecer algunas
indicaciones preliminares sobre el mecanismo de excrecin renal.
Por ejemplo, si se conoce el pK a del FRMACO 1 y el pH de la
orina, es posible evaluar si este frmaco podra ser reabsorbido
en el tbulo. Si el FRMACO 1 se fija a las protenas
plasmticas, el valor estimado para el C1 R no resultar slo de la
filtracin glomerular, sino tambin, debe ser secretado por el
tbulo proximal, aunque sea o no sea reabsorbido en el tbulo
distai.
Para determinar el mecanismo exacto de la excrecin renal del
FRMACO 1, en el protocolo experimental hay que incluir la medida
de la fijacin del frmaco a las protenas plasmticas. Adems,
deben realizarse varios experimentos que pueden medir tanto el
efecto de la inhibicin especfica del transporte tubular, por
ejemplo, utilizando probenecid para un medicamento de carcter
 200

cido y la cimetidina para uno bsico, y el efecto de los cambios

en el pH urinario sobre el clearance.
Considerando ahora el FRMACO 2, tras la administracin
intravenosa de una dosis de 400 mg, el valor del ABC 0 _ >00 del
FRMACO 2 era de 646 mg min/L. El clearance sistmico aparente
ser:

400.mg
Cl = = 0 . 6 2 L/min = 619 mL/min
646 mg min/L

En la Tabla 9.4 se muestra la recuperacin de FRMACO 2 en la

orina.

Tabla 9.4

Recuperacin urinaria y excrecin renal del FRMACO 2, despus de

la administracin intravenosa de 4 00 mg

TIEMPO CANTIDAD DE FRMACO 2 EXCRECIN URINARIA

(h) (mg) (mg/h)
0-3 30.0 10.0
3-6 17.1 5.7
6-9 15.0 5.0
9-12 14.8 4.9
12 - 16 10.8 2.7
16 - 24 11.6 1.5
24 - 48 2.8 2.1
0-48 102.1 2.1

El clearance renal del FRMACO 2 ser:

102.1 mg
C1 R = =0.16 L/min = 158 mL/min
646 mg min/L

Ya que el valor del C1 R es mayor que la velocidad de filtracin

glomerular, se puede deducir que el FRMACO 2 no slo es filtrado
por el glomrulo, sino tambin, se secreta por el tbulo. Sin
embargo, no puede ignorarse la reabsorcin. Si el FRMACO 2 est
fijado a las protenas plasmticas, la secrecin tubular
probablemente contribuir ms extensamente al C 1 R que la
filtracin glomerular.
Tal como se mencion anteriormente, para determinar los
 201

mecanismos implicados en la excrecin renal del FRMACO 2, debera

estudiarse su fijacin a las protenas plasmticas y tambin,
realizar los experimentos descritos ms arriba. Utilizando la
ecuacin 9.61 es posible calcular la constante de eliminacin
urinaria para el FRMACO 2. Primeramente es necesario calcular el
valor de la constante de eliminacin (^ei) Al utilizar la
ecuacin 8.27 se obtiene un valor para k e l igual a 0.0100 min - 1 .
De modo que el valor de k u ser de 0.0026 min - 1 .
Al comparar los valores de Cl y C1 R se puede deducir que
aproximadamente 1/4 de la dosis del frmaco se elimina por
excrecin renal y 3/4 por una va otra que la renal, probablemente
por biotransformacin. Como el clearance sistmico es la suma de
todos los clearances que contribuyen a la eliminacin del frmaco,
el clearance metablico (C1M) puede estimarse de la siguiente
manera:
El clearance sistmico es igual a:

Cl = C1 R + C1 M (mL/min) (Ecuacin 9.62)

Por sto:

C 1 M = Cl - C1 R (mL/min) (Ecuacin 9.63)

Para el FRMACO 2, el C 1 R es igual a 4 61 mL/min.

La constante de eliminacin por metabolismo (1^) puede calcularse

usando la relacin siguiente:

kj,, = k e l - k u (min-1) (Ecuacin 9.64)

El valor de km para el FRMACO 2 es 0.0074 min - 1 .

Los parmetros cinticos obtenidos para el FRMACO 2 muestran
que su cintica no se adapta muy bien al modelo clsico de dos
compartimientos, sino que ser mejor descrita mediante un modelo
abierto con dos compartimientos y dos vas de eliminacin a partir
del compartimiento central (Figura 9.7).
 202

1
12
X

ku
X -kel

21
v km
1

' ' r

Figura 9.7
Representacin esquemtica de un medicamento que se distribuye de
acuerdo a un modelo con dos compartimientos, con vas de
eliminacin renal y por biotransformacin. V-^ y V2 son,
respectivamente, los volmenes de distribucin de los
compartimientos central y perifrico, k u y 1^ son las constantes
de eliminacin urinaria y metablica, respectivamente, X es la
cantidad de medicamento en el compartimiento central, y k-^ Y ^21
son las constantes de transferencia entre los compartimientos.

Los parmetros farmacocinticos calculados para el F RMACO 2

permiten un comentario adicional. El valor de la fraccin de la
dosis del F RMACO 2 que llega a la circulacin sistmica es igual
a 0.62 y cabe preguntarse la causa: absorcin incompleta o efecto
del primer paso ?. Con los datos disponibles se puede llegar a
obtener una orientacin sobre el mecanismo implicado. Reordenando
la ecuacin 9.38, se obtiene:
 203

C 1
H Q
Clj = (mL/min) (Ecuacin 9.65)
Q - ClH

donde, C1 H es ei clearance del rgano o del hgado y Q es el flujo

sanguneo heptico promedio (1,500 mL/min). Para el FRMACO 2, C1 H
corresponde al clearance metablico (CIM^ * Suponiendo que la
fijacin del F RMACO 2 a las protenas plasmticas es mnima y que
la absorcin es completa, el clearance intrnseco del F RMACO 2
puede ahora extrapolarse:

4 61 mL/min 1,500 mL/min

Clj 8 ~ 666 mL/min
1,500 mL/min - 461 mL/min

c\j 10tr
O

<
ce
<
LL
_l
UJ
O
<
ce O)
<
6
z
ce
Z
O
O
LU
CC
O
X
LU _L
0 12 1B 24 30 36 42
TIEMPO (horas)

F i g u r a 9.8
Representacin grfica, en escala semilogartmica, de la excrecin
urinaria del FRMACO 2 en funcin del tiempo.
 204

El valor estimado del Clj del FRMACO 2 es menor que el flujo

sanguneo heptico; por esta razn, se puede suponer que la
extraccin heptica del FRMACO 2 no es importante. Dicho de otra
manera, el FRMACO 2 no es flujo-dependiente y no est sujeto, en
forma importante, al efecto del primer paso. Por sto, se puede
especular que la causa que explica el valor de la fraccin de
frmaco que alcanza la circulacin sistmica es una absorcin
incompleta.
A partir de los datos urinarios presentados en la Tabla 9.4
pueden obtenerse datos adicionales. Cuando los valores de
excrecin urinaria del FRMACO 2 se representan graficamente en
escala semilogaritmica en funcin del tiempo (Figura 9.8), es
interesante hacer notar que si la cintica es de primer orden, la
pendiente formada por la cada de los valores de excrecin
urinaria versus el tiempo es igual a la pendiente de la curva de
concentraciones plasmticas. Por ello, multiplicando la pendiente
estimada para la cada de los valores de excrecin urinaria por
2.3 03, el resultado obtenido es igual a k el , si el frmaco se
distribuye en un solo compartimiento, o igual a 6 si se
distribuye de acuerdo a un modelo abierto con dos compartimientos.
Debe recordarse que cada valor de excrecin urinaria en la
Tabla 9.4 representa el valor promedio para un intervalo
especifico de tiempo de 3, 4, 8 24 horas. Por esta razn, los
valores de excrecin urinaria del FRMACO 2 se deben representar
en el punto medio de cada intervalo de tiempo, esto es, a las 1.5,
4.5, 7.5, 10.5, 14, 20 y 36 horas.
El S> estimado a partir de los datos de excrecin urinaria del
FRMACO 2 es de 0.0886 h r ^ y el t^g es de 7.8 horas. Estos
valores se aproximan bastante a los estimados a partir de las
concentraciones plasmticas.
Como se ha visto, los valores de excrecin urinaria pueden
emplearse para calcular el valor de la constante de eliminacin
(k el ) o de disposicin (6) y para calcular la vida media del
medicamento. Este mtodo puede aplicarse al compuesto original o a
los metabolitos resultando de especial utilidad cuando estas
sustancias no pueden cuantificarse en el plasma. Para utilizar los
datos urinarios en el clculo de los parmetros cinticos, es
imprescindible que el protocolo experimental incluya mltiples
 205

recolecciones fraccionadas de orina.

Como se aprecia en la Figura 9.8, el valor de la excrecin
urinaria del FRMACO 2 estimado para el intervalo de 24 a 48 horas
no coincide, en forma exacta, con la lnea dibujada por los puntos
4.5, 7.5, 10.5, 14 y 20. Esta discrepancia, que frecuentemente
ocurre con este mtodo, puede evitarse manteniendo intervalos,
entre las recolecciones urinarias, ms cortos que la vida media
del compuesto. En el presente ejemplo, el valor de excrecin
urinaria del FRMACO 2 a las 36 horas no debe incluirse en el
anlisis de regresin lineal.
En el ltimo ejemplo, el FRMACO 3, se administr a voluntarios
sanos, por va intravenosa a la dosis de 20 mg y luego, per os, a
la dosis de 120 mg. Mltiples muestras sanguneas se tomaron
durante un perodo de 12 horas; la orina fu recolectada durante
24 horas. En la Tabla 9.5 se muestra el esquema de la toma de
muestras sanguneas y las concentraciones plasmticas de FRMACO 3
encontradas despus de la administracin intravenosa.

Tabla 9.5

Concentrac iones plasmticas de FRMACO 3 y val ores residuales

despus de la administracin intravenosa de 20 mg.

CONC. CONC. CONC.

TIEMPO PLASMTICAS EXTRAPOLADA RESIDUALES
fmin) (nq/mL) (nq/mL) (nq/mL)
2 380 69.9 310
5 230 69.2 161
10 167 89.0 92
15 97 66.9 30
30 90
60 74
120 40
180 32
240 26
300 22
360 18
480 11
600 10
720 8
 206

O
O
10000 r
<
ce
<
LU
O
if)
<
O
\-
<

a.
w
LU
Z
O
o
<
l-
z
LU
O
z
o 0 120 240 360 480 600 720
o
TIEMPO {horas)

Figura 9.9
Concentraciones plasmticas del F RMACO 3 en funcin del tiempo
despus de su administracin intravenosa (--) y oral ( - A - ) . B
es la constante de disposicin estimada a partir de la fase
terminal lineal; a es la constante de distribucin estimada a
partir de la pendiente de las concentraciones residuales despus
de la administracin intravenosa () u oral (- -) ; k es la
constante de absorcin estimada de la pendiente de las
concentraciones residuales ( ) , derivadas a partir de las
concentraciones residuales de distribucin y de absorcin; A y B
son las intersecciones con el eje ordenadas de la fase terminal
lineal y de las concentraciones residuales obtenidas despus de la
administracin intravenosa del FRMACO 3.

Como ya se mencion anteriormente, el primer paso es

representar, en escala semilogaritmica, las concentraciones
plasmticas del F RMACO 3 en funcin del tiempo. En la F igura 9.9
se muestra la cada de las concentraciones plasmticas del F RMACO
 207

3. Mediante una simple inspeccin visual se pueden identificar

varias fases: la primera, es una fase muy bien definida entre los
0 y 15 min, y otras tres, no tan bien definidas, entre los 30 y
120 min, los 150 y 360 min, y los 480 y 720 min. Esta figura
sugiere que la distribucin del FRMACO 3 es compleja y
probablemente implica varios tejidos, cada uno con diferentes
constantes de afinidad por el FRMACO 3. Es decir, el FRMACO 3
parece conferir al organismo las caractersticas de un modelo
abierto con cuatro compartimientos.
Para calcular los parmetros cinticos del FRMACO 3 debe
aplicarse el mtodo de los residuos tres veces sucesivas. Sin
embargo, como dos de los compartimientos slo estn definidos por
tres valores de concentraciones plasmticas, la precisin de la
solucin a este modelo complejo es dudosa. Por esta razn, y con
fines prcticos, es preferible calcular los parmetros cinticos
del FRMACO 3 considerando que su distribucin ocurre en slo dos
compartimientos diferentes, definidos por los periodos incluidos
entre los 0 y 15 min y los 30 y 720 min.

Tabla 9.6
Parmetros cinticos del FRMACO 3 administrado por va endovenosa
a la dosis de 20 mg

PARMETROS PARMETROS PARMETROS

DE DISPOSICIN DE DISTRIBUCIN DE ELIMINACIN
/3=0.0037 (min-1) a=0.1713 (min-1) kel=0.0220 (min-1)
t^o=189 (min) t!5a=4.05 (min) Cl=838 (mL/min)
ABC()_>00=23.866 k21=0.0273 (min -1 )
(ng min/mL) k12=0.1255 (min-1)
V1=40.2 (L)
V2=184.8 (L)
V ss =225.0 (L)
Vg=239.3 (L)

Otra manera de resolver este modelo es usar el programa de

computacin NONLIN, el que decidir el modelo en base al que
ajusta mejor. Con el fin de simplificar y aumentar la precisin,
aqu se ha utilizado un modelo abierto con dos compartimientos,
 208

teniendo lugar la eliminacin desde el compartimiento central. Al

analizar por regresin lineal las concentraciones plasmticas del
FRMACO 3 incluidas entre los 30 y 720 min, se puede calcular la
pendiente y luego , t^ y la interseccin con el eje de las
ordenadas (B) . En la Tabla 9.5 se muestran las concentraciones
plasmticas tericas del FRMACO 3 sobre la lnea extrapolada
hasta el eje de las ordenadas, a los 2, 5, 10 y 15 min, junto con
las residuales. Por regresin lineal pueden calcularse: la
pendiente, a, y la interseccin A.
Una vez que se han calculado estas constantes sus valores
pueden introducirse en las ecuaciones 8.26, 8.27 y 8.28 para
determinar las microconstantes k 2 1 , k e l y k 12 , respectivamente. A
continuacin, usando las ecuaciones 8.33, 8.35 y 8.34, pueden
calcularse los valores del volumen aparente de distribucin de los
compartimientos central (V-jJ y perifrico (V2) , as tambin, el
volumen aparente de distribucin al estado estacionario ( V s s ) ,
respectivamente.
El paso siguiente, es calcular el ABC 0 _ >00 del FRMACO 3 utilizando
el mtodo de los trapecios y luego, empleando las ecuaciones 8.32
y 9.52, el volumen aparente de distribucin (Vo) y el clearance
sistmico, respectivamente. En la orina, el FRMACO 3 no se pudo
detectar, lo que sugiere que su eliminacin tiene lugar por
biotransformacin. En el presente caso, el clearance sistmico del
FRMACO 3 es igual al metablico.
Los valores calculados de los parmetros cinticos del FRMACO
3 se encuentran expuestos en la tabla 9.6. Estos valores indican
que el FRMACO 3 se distribuy extensa y rpidamente, y que la
distribucin fue casi completa a los 30 min (7 tia) . El
medicamento fue rpidamente depurado de la sangre mediante
biotransformacin. Como el peso corporal es una fuente frecuente
de variabilidad, es recomendable corregir los valores de la
distribucin y del clearance por el peso del sujeto.
En la figura 9.9 se han representado las concentraciones
plasmticas del FRMACO 3 despus de la administracin oral de 12 0
mg. La cada de las concentraciones plasmticas del FRMACO 3 se
ajusta a un modelo abierto con dos compartimientos. Para calcular
los parmetros cinticos del FRMACO 3 debe aplicarse, dos veces,
el mtodo de los residuos, primero para caracterizar la fase de
 209

distribucin y luego, la fase absorcin. En la tabla 9.7 se

muestran las concentraciones plasmticas del FRMACO 3.

Tabla 9.7
Concentraciones plasmticas de FRMACO 3 despus de la administra-
cin oral de una dosis de 120 mg.

CONC. CONC.
TIEMPO PLASMTICAS TIEMPO PLASMTICAS
(min) (nq/mL) (min) (nq/mL)

30 30 300 70
60 71 330 65
90 100 360 51
120 132 420 46
150 161 480 39
180 180 540 33
210 165 600 24
240 139 660 20
270 89 720 18

Por anlisis de regresin lineal de los valores residuales de

la fase de absorcin, puede calcularse la pendiente de esta lnea
y luego la constante de absorcin. Tambin es posible estimar a y
B y luego obtener las t^ de distribucin y de disposicin. Debe
recordarse que el valor de estos parmetros ser ms preciso si se
calcula despus de la administracin intravenosa del medicamento.
El ABC 0 _ >00 se calcula utilizando el mtodo de los trapecios y
para determinar la fraccin de la dosis del FRMACO 3 que alcanza
la circulacin sistmica (F) , al administrarlo por va oral, se
emplea la ecuacin 7.12.
\
65,222 ng min/mL 20 mg
F = = 0.46
23,881 ng min/mL 120 mg

El valor de F indica que slo el 46% de una dosis oral del

FRMACO 3 llega a la circulacin sistmica. Un valor de F tan bajo
se puede deber a una absorcin incompleta y/o a un efecto del
primer paso. Las caractersticas fisicoqumicas del medicamento
ayudan a interpretar estos valores: si el frmaco es liposoluble,
probablemente su absorcin ser rpida y prcticamente completa;
si es hidrosoluble y est ionizado en el pH del intestino delgado,
 210

la absorcin puede verse comprometida.

Por otra parte, si se supone que el total de la dosis es
absorbida, que el medicamento no se fija a las protenas
plasmticas y que slo es metabolizado por el hgado, es posible
estimar el valor del clearance intrnseco del FRMACO 3,
utilizando para ello la ecuacin 9.63. A este fin, se supone que
el flujo sanguneo heptico tiene un valor promedio (1.500
mL/min):

1,500 mL/min 838 mL/min

Clj ss 1,899 mL/min
1,500 mL/min - 838 mL/min

El valor del Clj del FRMACO 3 es mayor que el flujo sanguneo

heptico, lo que sugiere que este medicamento es rpidamente
extrado por el hgado y que est sujeto al efecto del primer
paso. Por esta razn, si se acepta que el FRMACO 3 se absorbe
casi completamente y es altamente extrado por el hgado, el valor
del clearance intrnseco tambin se puede estimar empleando la
ecuacin 9.54:

120,000,000 ng
Cl 0 = = 1,840 mL/min
65,222 ng min/mL

Los ejemplos que se han discutido hasta ahora ilustran que es

imperativo que el protocolo experimental incluya el estudio de la
fijacin del frmaco a las protenas del plasma, evitando asi
presunciones que pueden no ser verdaderas.
Con los datos que se conocen hasta ahora, se puede estimar el
flujo sanguneo heptico. La ecuacin a usar se deriva de la
ecuacin 9.38, que reordenada y solviendo por Q da:

C1 H Q + C 1 H Clj = Q Clj (Ecuacin 9.66)

y:

Q (Clj - C1 H ) = C 1 H Clj. (Ecuacin 9.67)

 211

Al resolver Q:

Clj Clj
Q = (mL/min) (Ecuacin 9.68)
Clj - ci H

Cuando el higado es la nica va de eliminacin, el valor del

Cljj es igual al valor del clearance sistmico (Cl), definido por
la ecuacin 9.52, trmino que puede sustituirse en la ecuacin
9.68. Por otro lado, al ser el Clj igual al Cl 0 , definido por la
ecuacin 9.51, es posible sustituir esta razn en la ecuacin
9.68. Tras estas transformaciones se obtiene:

D D
i.v. oral
ABC ABC
i.v. oral , ,.
Q = (mL/min) (Ecuacin 9.69)
D D
oral i.v.
BC ABC
oral i.v.

La ecuacin 9.69 se puede simplificar, obtenindose:

D
i.v. D oral
(mL/min) (Ecuacin 9.70)
D ABC D ABC
oral i.v. - i.v. oral

La ecuacin 9.70 puede utilizarse para estimar el flujo

sanguneo heptico; esta ecuacin es vlida si el medicamento
administrado se absorbe completamente y esta biotransformado slo
por el hgado. Adems, el frmaco debe administrarse por va oral
e intravenosa, para poder calcular el ABC 0 _ >00 tras ambas vas de
administracin. En el ejemplo, el flujo sanguneo heptico del
sujeto que recibe el FRMACO 3 es:

120,000,000 20,000,000
Q = = 1,537 mL/min
120,000,000 23,881 - 20,000.000 65,222

El valor de Q estimado se aproxima al valor promedio de la

literatura; por esta razn, las presunciones de que el frmaco se
absorbe completamente y de que la biotransformacin tiene lugar
casi exclusivamente en el hgado, son probablemente correctas.
 212

La fijacin del FRMACO 3 a las protenas del plasma es

marginalmente relevante para su cintica de eliminacin. Como el
FRMACO 3 es muy rpidamente extrado por el hgado, la afinidad
del sistema enzimtico heptico por el medicamento es
probablemente mucho mayor que la afinidad de las protenas del
plasma por el FRMACO 3. Sin embargo, la fijacin del FRMACO 3 a
las protenas del plasma modular el volumen aparente de
distribucin.

REFERENCIAS

1. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, J. Swarbrick ed. New

York: Mareei Dekker Inc., 1982.

\
 213

CAPITULO 10

FARMACOCINETICA CLINICA: ESTADO ESTACIONARIO O DE EQUILIBRIO

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

La mayora de los medicamentos que se emplean en clinica, se

utilizan durante perodos relativamente largos, lo que implica
administraciones mltiples y regulares del medicamento. La
administracin diaria de mltiples dosis de un medicamento, lleva
generalmente, a su acumulacin en el organismo. Debido a esto, las
concentraciones plasmticas se elevan y el efecto farmacolgico es
mayor. Al iniciar un rgimen teraputico y decidir la dosis total
diaria a administrar, es importante tener en cuenta esta
acumulacin, para evitar posibles efectos txicos.
Para ilustrar la importancia de la acumulacin de un
medicamento despus de la administracin de mltiples dosis,
consideremos el ejemplo de un paciente que pesa 60 kg y que
recibe, por va intravenosa, 300 mg de teofilina cada 6 horas. El
volumen aparente de distribucin de la teofilina es de 30 litros y
su vida media es de 6 horas. Inmediatamente despus de la primera
inyeccin, habr 300 mg de teofilina en el organismo, lo que
genera una concentracin plasmtica de aproximadamente 10 mg/L
(ecuacin 10.22).
Despus de 6 horas, o una vida media, la cantidad de teofilina
remanente en el organismo ser, por definicin, el 50% de la
cantidad inicial, es decir, que en este intervalo de tiempo se
habrn eliminado del organismo 150 mg. Por esta razn, cuando se
administre la segunda dosis quedarn an 150 mg de teofilina los
que generan una concentracin plasmtica de 5 mg/L. As,
inmediatamente despus de la segunda dosis, quedarn an en el
organismo 450 mg de teofilina y su concentracin plasmtica ser
de alrededor de 15 mg/L.
Despus de las siguientes 6 horas, o una vida media ms, en el
organismo quedarn 225 mg de teofilina y las concentraciones
plasmticas sern de aproximadamente 7.5 mg/L. Durante este
 214

segundo intervalo de 6 horas, se habrn eliminado 225 mg de teofi-

lina. Cuando se administre la tercera dosis, la cantidad total de
frmaco en el organismo se elevar a 525 mg, lo que generar una
concentracin plasmtica de 17.5 mg/L. Despus del tercer
intervalo de 6 horas, la mitad de esta cantidad permanece en el
organismo por lo que la concentracin plasmtica disminuir a de
8.7 mg/L. Durante este ltimo intervalo de tiempo, se eliminara
del organismo 262.5 mg de teofilina.

Tabla 10.1

Cantidades en el organismo, concentraciones plasmticas y

velocidad de excrecin de teofilina despus de la administracin
de 300 mg por via endovenosa cada 6 horas a un paciente de 60 kg.

Concen- Concen-
tracin tracin Cantidad
Dosis Cantidad Plasm- Cantidad Plasm- Eliminada
# a las 0 tica a las 6 tica
horas (mq) (mq/L) horas (mq) (mq/L) (mq)

1 300.00 10.00 155.00 5.00 150.00

2 450.00 15.00 225.00 7.50 225.00
3 525.00 17.50 262.00 8.75 262.50
4 562.50 18.75 218.25 9.38 281.25
5 581.25 19.38 290.63 9.69 290.63
6 590.63 19.69 295.31 9.84 295.31
7 595.31 19.84 297.66 9.92 297.66
8 597.66 19.92 298.83 9.96 298.83
9 598.83 19.96 299.41 9.98 299.41

n 600.00 20.00 300.00 10.00 300.00

n+1 600.00 20.00 300.00 10.00 300.00

Se asume que el volumen de distribucin de la teofilina es de 30 L

y que la vida media es de 6 horas.

Despus de cada dosis administrada, aumentar la cantidad de

medicamento en el organismo, (Tabla 10.1). Por otra parte, la
cantidad de teofilina eliminada durante cada intervalo de tiempo
tambin aumenta, de manera que la velocidad de acumulacin
disminuye a medida que se van administrando dosis sucesivas. Como
se muestra en la Tabla 10.1, la cantidad de medicamento en el
organismo contina aumentando hasta la ensima dosis, despus de
lo cual, se mantiene constante a pesar de la administracin de
 215

dosis adicionales. Como puede apreciarse, la acumulacin de

medicamento en el organismo conllevar un aumento en la velocidad
de excrecin del frmaco, hasta llegar a un momento en que la
velocidad de excrecin ser igual a la velocidad de administracin
de la teofilina (300 mg/6 horas) . En el mismo ejemplo, se puede
observar que las concentraciones plasmticas de teofilina
aumentarn proporcionalmente a la cantidad de medicamento que se
halla en el organismo. Tras la ensima dosis, el perfil de los
cambios en las concentraciones de teofilina en funcin del tiempo
ser idntico de un intervalo a otro (Figura 10.1). Este fenmeno
es debido a que la cantidad eliminada del organismo iguala a la
cantidad administrada (300 mg).

100 r

12 18 24 30 36 42 48
TIEMPO (horas)

Figura 10.1
Fluctuaciones de las concentraciones plasmticas de teofilina, en
funcin del tiempo, cuando se administra una dosis intravenosa de
300 mg cada 6 horas. CT y CME son, respectivamente, las
concentraciones txica y mnima efectiva, y Css es la
concentracin plasmtica promedio al estado estacionario, despus
de la ensima dosis.
 216

Cuando la velocidad de entrada del medicamento iguala a la

velocidad de eliminacin, las concentraciones plasmticas de la
teofilina mostrarn un perfil idntico y en un tiempo determinado,
despus de la administracin de la teofilina, siempre tendrn el
mismo valor. Esto indica que las concentraciones plasmticas han
alcanzado el estado estacionario.
Despus de la administracin de dosis mltiples, la cantidad de
medicamento acumulado en el organismo depende de su volumen de
distribucin y del clearance. Si se considera un medicamento que
confiere al organismo las caracteristicas de un modelo abierto con
dos compartimientos (Figura 10.2), despus de la primera dosis, el
medicamento se distribuir en forma instantnea en el
compartimiento central, donde generar una concentracin que
determinar las velocidades de distribucin y de excrecin
(dC/dt). Cuando se administra una segunda dosis, en el organismo
an queda cierta cantidad de la primera, de manera que, la
concentracin en el compartimiento central aumentar al igual que
las velocidades de distribucin y excrecin. Con la administracin
de dosis adicionales, nuevamente aumentarn las concentraciones en
los compartimientos central y perifrico. Sin embargo, como la
dC/dt tambin habr aumentado, la velocidad del incremento de
estas concentraciones se har progresivamente ms pequea. Despus
de la administracin de un nmero determinado de dosis, las
concentraciones plasmticas sern tales que, el valor de la dC/dt
generada ser cercano o igual al de la velocidad de administracin
(300 mg/6 horas). Cuando la velocidad de administracin sea igual
a la de eliminacin, esto es, la entrada del medicamento en el
organismo iguala a la salida del mismo del cuerpo, el perfil de
las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo ser similar
despus de cada dosis administrada. Llegado este momento, se dice
que las concentraciones plasmticas han alcanzado el estado
estacionario.
Cuando el volumen de distribucin del medicamento es grande,
habr mayor demora en alcanzar el estado estacionario. Ello se
debe a que ms medicamento se desplaza al compartimiento
perifrico, de manera que las concentraciones en el compartimiento
central aumentan ms lentamente. A consecuencia de ello, la
velocidad de excrecin ser ms lenta. Debido a que la velocidad
de excrecin aumenta ms lentamente, se requerir ms tiempo para
 217

que sta iguale a la velocidad de administracin del frmaco.

Cuando el volumen de distribucin de un medicamento es pequeo
se requiere menos tiempo para alcanzar el estado estacionario. Por

DOSIS 1

fc^T^
-T ^vw.yft^-'-^vv;'

DOSIS 2

r ^'iirfiiV- -, t r 1 - , ! - - ^

DOSIS 3

.'.'.'""i!

C
DOSIS n
IU

' : ' ; ' '

-'/
' . " . ' . ' -

S

Figura 10.2
Acumulacin del medicamento en los compartimientos central y
perifrico, despus de la administracin intravenosa de dosis
mltiples, a la velocidad K 0 . Las concentraciones plasmticas en
el compartimiento central aumentan gradualmente (C^^ a C n ) , como
tambin, la velocidad de eliminacin (dC/dt), hasta que dCn/dt =
K 0 , cuando se alcanza el estado estacionario.
 218

otro lado, como la velocidad de excrecin depende del clearance,

cualquier cambio en el clearance de un medicamento tambin
modificar el intervalo de tiempo necesario para alcanzar el
estado estacionario. De modo, que si el clearance aumenta, para
una concentracin plasmtica determinada, el valor de dC/dt ser
ms elevado y el estado estacionario ser alcanzado ms pronto, ya
que la velocidad de excrecin igualar la de administracin del
medicamento. Por el contrario, un clearance bajo generar una
dC/dt pequea y por sto, se requerir ms tiempo para alcanzar el
estado estacionario.
Es decir, que el tiempo requerido para alcanzar el estado
estacionario depende del volumen de distribucin y del clearance
del medicamento. Por otro lado, en el Captulo 9 se mostr que la
vida media de un medicamento est directamente relacionada con el
volumen de distribucin e inversamente relacionada con el
clearance del medicamento. Por esta razn, el tiempo requerido
para que los niveles plasmticos alcancen el estado estacionario
est relacionado con la vida media del medicamento.
Al examinar la Tabla 10.1 y la Figura 10.1 es evidente que las
concentraciones se mantienen constantes despus de la quinta dosis
de teofilina. Esto es, el estado estacionario de la teofilina se
alcanz aproximadamente despus de cinco vidas medias, o sea, 30
horas. Concretamente, despus de cinco vidas medias, las
concentraciones plasmticas habrn alcanzado el 97% del valor que
se alcanza despus de la ensima dosis; despus de siete vidas
medias, los niveles plasmticos sern el 99% del valor que se
alcanzar a la ensima dosis.
Por definicin, se alcanza el estado estacionario cuando la
velocidad de entrada (k0) del frmaco es igual a la de salida
(dC/dt). Por otro lado, es sabido que:

dC/dt = Cl C (mg/min) (Ecuacin 10.1)

Por esta razn, al estado estacionario:

k 0 = Cl C s s (mg/min) (Ecuacin 10.2)

donde, C s s es el valor de la concentracin plasmtica promedio al

estado estacionario, valor que corresponde al que se observara
 219

si el medicamento fuera administrado por infusin o bien a la

concentracin media entre la mxima y la mnima al ser
administrado por las vas intravenosa u oral. Al despejar C se
obtiene:

k
o
c =
ss (mg/L) (Ecuacin 10.3)
Cl

Esta ecuacin indica que la concentracin plasmtica promedio

en el estado estacionario depende de la velocidad de
administracin y del clearance del medicamento. Tal como se
describi en el Captulo 9, el clearance de un frmaco est
directamente relacionado con la constante de eliminacin y con el
volumen de distribucin:

01
= k el ' v (ml/min) (Ecuacin 10.4)

Al sustituir este valor en la ecuacin 10.3 se obtiene:

k
c
o
ss (mg/L) (Ecuacin 10.5)
k v
-- el

Cuando el volumen de distribucin vara, tambin cambia la

constante de eliminacin, pero en el sentido opuesto, de manera
que el denominador no vara. El resultado neto es que los valores
de c
ss n o s e v e r n afectados por las variaciones en el volumen de
distribucin.
Es importante enfatizar que, aunque la C s s promedio es
independiente de cambios en el volumen de distribucin, las
concentraciones mximas o mnimas no lo son. Durante el estado
estacionario, un aumento en el volumen de distribucin har
descender la concentracin mxima y aumentar la mnima. A la
inversa, una disminucin en el volumen de distribucin aumentar
la concentracin mxima y disminuir la mnima, sin alterar la
c
ss-
Si el intervalo entre cada dosis es mucho mayor que la vida
media del medicamento, el valor de la concentracin mnima medida
justo antes de la dosis siguiente se aproxima a cero. Bajo estas
condiciones, la acumulacin del medicamento no puede ocurrir y el
 220

perfil de los cambios de las concentraciones plasmticas en el

tiempo ser similar a la curva observada tras la administracin de
una dosis nica. Por otra parte, si el intervalo entre cada dosis
es ms corto que la vida media del frmaco, la acumulacin puede
ser importante. En la Figura 10.3 se muestran los cambios en las
concentraciones plasmticas de teofilina despus de dos regmenes
posolgicos. Primero se administr una dosis de 300 mg cada 18
horas y luego, cada 2 horas. Con el primer rgimen, se observa una
acumulacin marginal, pues el valor de la concentracin mxima es
de 10 mg/L despus de la primera dosis y de 11.4 3 mg/L despus de
la ensima dosis. En el segundo caso, la acumulacin es ms
significativa, ya que el valor mximo de 10 mg/L despus de la
primera dosis, aumenta a 48.36 mg/L despus de la ensima dosis.

<
100 r
o
LU
H
LU <N\J\J\NN
O
<
o
t-
<
co N
Q.
C/)
LU
z
o
o
<
ce

LU
o
z
O
O
TIEMPO (horas)

Figura 10.3
Concentraciones plasmticas de teofilina durante administraciones
repetidas con esquemas teraputicos diferentes: 3 00 mg cada 2 18
horas. Para ambos regmenes, los niveles al estado estacionario se
alcanzan despus de la ensima dosis, pero el grado de acumulacin
es muy diferente.
 221

En el ejemplo discutido, como los valores de la vida media y

del volumen de distribucin de la teofilina son conocidos, es
posible calcular el clearance sistmico de la teofilina.
Utilizando la ecuacin 9.8 y despejando el Cl:

V 0.693 30 (L) 0.693

Cl = = = 3 . 4 7 L/hr
th 6 (hr)

Para el primer rgimen, la velocidad de administracin de la

teofilina era de 300 mg cada 18 horas, o sea, 16.67 mg/hr y en el
segundo, de 300 mg cada 2 horas o 150 mg/hr. Empleando la ecuacin
10.3 se puede predecir la concentracin promedio que debe
alcanzarse en el estado estacionario (C ss ) con cada uno de los dos
regmenes. Despus del primero:

16.67 (mg/hr)
Css = = 4.8 mg/L
3.47 (L/hr)

Despus del segundo:

150 (mg/hr)
Css = = 4 3 . 2 mg/L
3.47 (L/hr)

Es importante hacer notar que, con ambos regmenes, el estado

estacionario se alcanzar tras un intervalo de tiempo igual, es
decir despus de la ensima dosis.
Cuando la cintica de un medicamento es de primer orden, al
estado estacionario, el rea bajo la curva de las concentraciones
plasmticas en funcin del intervalo tiempo entre cada dosis
(ABC s s 0 _ > T ) es igual al rea bajo la curva de las concentraciones
plasmticas en funcin del tiempo desde cero a infinito (ABC 0 _ >0O ),
calculada despus de la administracin de una dosis nica. Esto es
as porque las concentraciones plasmticas medias en el estado
estacionario se definen como:

Cdt ABC
Jo SS0->T
c = =
Ss (mg/L) (Ecuacin 10.6)
 222

Por otro lado, el valor de Cl, en la ecuacin 10.2, puede ser

sustituido por el valor definido por la ecuacin 9.5 Reordenando y
simplificando se obtiene:

k
o A B C 0->oo
Css = (mg/L) (Ecuacin 10.7)

Como el valor de k 0 es igual a la dosis (D) dividida por T, el

valor de k 0 puede ser sustituido en la ecuacin 10.7 y al
simplificar se obtiene:

ABC
0->co
Css = (mg/L) (Ecuacin 10.8)

Finalmente, sustituyendo el valor de C s s de la ecuacin 10.6

por el de la ecuacin 10.8 y multiplicando ambos trminos por T,
se obtiene:

ABC = ABC
ss0->T ss0->co (Ecuacin 10.9)

Tanto la ecuacin 10.8 como la 10.9, son tiles para confirmar

la linearidad de la cintica de un medicamento despus de la
administracin de dosis mltiples. La ecuacin 10.8 tambin
permite predecir la concentracin plasmtica promedio en el estado
estacionario. Para ello, basta con conocer el ABC 0 _ >0O despus de
una dosis nica y el intervalo de administracin de estas dosis
(T).
Suponiendo que la cintica de un medicamento es de primer
orden, a partir de la discusin previa, pueden obtenerse varias
conclusiones:

1. Cuando la velocidad de administracin de un medicamento es

constante, la concentracin plasmtica media en el estado
estacionario depende exclusivamente del clearance del frmaco.

2. Cuando la velocidad de administracin del medicamento cambia,

los valores de las concentraciones plasmticas tambin se
modificarn en la misma proporcin.
 223

3. En el estado estacionario, las concentraciones mxima y mnima

dependen del volumen aparente de distribucin y del clearance
del medicamento.

4. El tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario est

directamente relacionado con el volumen de distribucin e
inversamente con el clearance.

5. El tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario guarda

una estrecha relacin con la vida media del medicamento (de 5 a
7 vidas medias).

6. El rea bajo la curva de concentraciones plasmticas

comprendidas en el intervalo entre dos dosis, es igual al ABC
calculado despus de la administracin de una dosis nica.

7. El efecto mximo se obtendr cuando se alcancen las

concentraciones plasmticas en el estado estacionario, esto es,
despus de 5 a 7 vidas medias.

ACUMULACIN DE UN MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO TRAS LA

ADMINISTRACIN DE DOSIS MLTIPLES

Mediante la comparacin de las concentraciones plasmticas

observadas despus de la administracin nica de un medicamento,
es posible predecir la magnitud de la acumulacin de un frmaco
una vez alcanzado el estado estacionario. Esta informacin se
obtiene calculando el llamado factor de acumulacin. La ecuacin
que define los cambios en las concentraciones plasmticas entre
dos dosis, tras la administracin intravenosa de dosis mltiples
de un medicamento, es:

D (1 - e~ nk el T )
Cn = e'^el* (mg/L) (Ecuacin 10.10)
V (1 - e~ K el T )

donde, Cn es la concentracin plasmtica del medicamento a tiempo

t del intervalo r y n es el nmero de dosis administradas (Figura
10.3). En el estado estacionario, n ser igual a oo y en este
momento, en el numerador, el trmino e~ n k el T tender a cero. Por
 224

esta razn, al estado de equilibrio, la ecuacin 10.10 se reduce

a:

C^ = c -k-t
e'^-el1
- (mg/L) (Ecuacin 10.11)
- K el T )
V (1 - e"K0n T

La concentracin mxima se observar despus de la

administracin de n dosis y cuando t sea igual a 0. En
consecuencia, la expresin exponencial e - el t ser igual a 1 y la
ecuacin 10.11 se reduce a:

Cn = (mg/L) (Ecuacin 10.12)

V (1 - e~KelT)

Por otro lado, despus de una dosis intravenosa nica, la

concentracin mxima de un medicamento que confiere al organismo
las caractersticas de un solo compartimiento es igual a:

D
c =
l max ~ (ro/L) (Ecuacin 10.13)
V

El factor de acumulacin (R) se obtendr dividiendo la ecuacin

12 por la 13, es decir es el cociente entre C , ^ ^ y C l m a x :

k T
max v
d - e~ el )
R = (Ecuacin 10.14)
C
l max D
V

lo que se simplifica como:

1
(Ecuacin 10.15)
i - e-kelT

Como la ke^ guarda una relacin inversa con la vida media del
medicamento (kel=0.693/t^) , la ecuacin 10.15 puede transformarse
en:
 225

R = i-e~ 0 - 6 9 3 T (Ecuacin 10.16)

Esta ecuacin indica que cuanto menor sea la razn r/t^, mayor
ser el grado de acumulacin. En otras palabras, cuando el
intervalo entre dosis es relativamente pequeo, en relacin a la
th del medicamento, la acumulacin puede llegar a ser sustancial.
Por el contrario, cuando la razn T/tS es grande, el grado de
acumulacin puede ser pequeo.
Utilizando los datos del ejemplo de la teofilina, donde tanto
la vida media como el intervalo entre dosis eran de 6 horas, puede
predecirse que en el estado estacionario las concentraciones sern
el doble de las observadas despus de una dosis nica.

DOSIS DE CARGA: CONCEPTO Y UTILIDAD

Para medicamentos con una vida media larga se requiere un

tiempo considerable antes de alcanzar el estado estacionario. Por
ejemplo, pueden necesitarse hasta dos semanas para que las
concentraciones de digoxina alcancen el estado estacionario, o un
promedio de una semana para la fenitona, 12 das para la
warfarina y hasta 2 das para la teofilina. Por este motivo, el
efecto mximo de un medicamento administrado de manera repetida
puede tardar varios das en apreciarse.
En ciertas enfermedades, el alcanzar el efecto teraputico
mximo trs algunos das no llevar consecuencias clnicas; sin
embargo en otras situaciones patolgicas, una respuesta inicial
rpida es esencial, as sucede, por ejemplo, con la lidocana
empleada para suprimir extrastoles ventriculares.
Para evitar las concentraciones sub-teraputicas, observadas
antes de alcanzar el estado estacionario, algunos medicamentos se
administran inicialmente en una dosis mayor que la de
mantenimiento recomendada. Esta dosis inicial, llamada dosis de
carga, genera rpidamente concentraciones que son mayores que la
concentracin plasmtica mnima efectiva deseada (C00mn) en el
estado estacionario (Figura 10.4).
 226

</5
<
O dosis de carga
!<
:>
CO

CO ^

o

z \ \ < s
LU \
O
z dosis de mantenimiento
o
o

TIEMPO

Figura 10.4
Cambios en las concentraciones plasmticas de un medicamento
durante mltiples administraciones, con ( ) o sin () dosis de
carga.

Existen diferentes maneras de estimar la dosis de carga. En la

prctica, se supone que el medicamento confiere al organismo las
caractersticas de un modelo abierto de un compartimiento. Aunque
este mtodo puede no ser muy preciso para medicamentos con un gran
volumen de distribucin, es til y suficientemente preciso para
fines prcticos.
Despus de la administracin de una dosis de carga (Dc) , tras
haber transcurrido un tiempo igual al intervalo entre la
administracin de dos dosis (r) , la concentracin plasmtica del
medicamento queda definida por la ecuacin siguiente:

'1 min e ^el1- (mg/L) (Ecuacin 10.17)

V
 227

donde, C 1 m i n tiene que ser igual a C , ^ ^ , tal como se defini en

la ecuacin 10.11. As:

Dc D
e~ K el T = e~ k el T (mg/L) (Ecuacin 10.18)
K T
V V (1 - e~ el )

Al cancelar los trminos comunes se obtiene:

D
Dc = (mg) (Ecuacin 10.19)
(1 - e~ K el T )

Esta ecuacin permite calcular la dosis de carga de un

medicamento cuando se desconoce el volumen aparente de
distribucin. Sin embargo, debe conocerse la vida media (o la
constante de eliminacin). Adems, es necesario decidir la dosis
de mantenimiento (DM) y el intervalo entre las dosis (r).
Otro mtodo prctico para determinar la dosis de carga se basa
en la relacin que existe entre la dosis administrada y el
producto del volumen aparente de distribucin por la concentracin
plasmtica mxima:

D = c
C max ' v (In9) (Ecuacin 10.20)

La concentracin plasmtica mxima es la concentracin deseada

y el volumen de distribucin corresponde al valor promedio
reportado en la literatura. Si el medicamento se administra por
via intravenosa, la concentracin plasmtica seleccionada ocurrir
a tiempo cero. Si el medicamento se administra por via oral, la
concentracin plasmtica seleccionada ser la C_-v observada en el
t^max* Obviamente, cuando un medicamento se administra por va
oral, ste mtodo es inexacto, pues la ecuacin utilizada se
aplica especficamente a la cintica de un frmaco administrado
por va intravenosa. El error ser mayor cuando la velocidad de
absorcin es lenta y/o la dosis del medicamento es incompletamente
absorbida.
Cuando la dosis de carga haya sido calculada, habr que
determinar la dosis de mantenimiento (D M ). La dosis de
mantenimiento es la dosis requerida para mantener una
concentracin plasmtica promedio a un nivel seleccionado, una vez
 228

que el estado de equilibrio es alcanzado. Para calcular la dosis

de mantenimiento, puede utilizarse la ecuacin 10.3:

k
o
Css = (mg/mm) (Ecuacin 10.21)
Cl

La ecuacin 10.21 permite calcular la dosis de mantenimiento

(k0) , es decir la cantidad de medicamento a administrar.
Previamente debe seleccionarse la concentracin plasmtica
promedio que se desea alcanzar en el estado estacionario. El valor
del clearance (Cl) ser el valor promedio comunicado en la
literatura. Conociendo la dosis de mantenimiento, se puede
calcular la dosis total diaria (D T ), simplemente, multiplicando la
dosis de mantenimiento por el nmero de unidades de tiempo
incluidas en el periodo de 24 horas (expresado en horas o
minutos).
Una vez conocida la dosis diaria de mantenimiento, puede
fraccionarse y administrarse a determinados intervalos de tiempo.
Cuando el medicamento se administra por infusin, para obtener la
velocidad apropiada de infusin, la D T se dividir por el tiempo
de infusin. Cuando el medicamento se administra per os, la dosis
de mantenimiento (DM) y el intervalo entre las dosis, deben
establecerse teniendo en cuenta el valor la concentracin
plasmtica mxima (Cinax) y mnima (CInn) que se desean alcanzar
una vez alcanzado el estado estacionario, para tratar de evitar
toxicidad o un efecto sub-teraputico. Cuando el medicamento se
administra por via intravenosa, el valor de Cmax puede predecirse
mediante la ecuacin 10.12, y el valor de C m i n mediante la
ecuacin siguiente:

D
C = M -k T
ss min ~~_ 1 e~ K elnT (mg/L) (Ecuacin 10.22)
V (1 - e ^ e l 7 )

El clculo de las dosis de carga, de mantenimiento y del

intervalo entre dosis, puede ilustrare utilizando el ejemplo de la
teofilina, donde se supuso que el valor promedio del volumen
aparente de distribucin era de 0.3 L/kg 30 L, el valor del
clearance sistmico era de 3.47 L/hr y la vida media era de 6
horas. Se consider que la concentracin mnima a la que la
 229

teofilina generaba un efecto era de 10 mg/L y que la concentracin

a partir de la que la teofilina desencadenaba efectos txicos era
de 20 mg/L. Con el fin de alcanzar rpidamente la concentracin
mxima de 20 mg/L, la dosis de carga se calcular de la manera
siguiente:

D v
C = c ss max = 30
(L) 2 0 (mg/L) = 600 mg

Para mantener las concentraciones plasmticas de la teofilina

dentro del rango teraputico, la dosis de mantenimiento y el
intervalo entre cada dosis deben estimarse teniendo en cuenta que
la concentracin plasmtica deseada una vez alcanzado el estado
estacionario es de 15 mg/L. Por esta razn, la velocidad de
administracin de la teofilina debe ser:

k = c
o ss Cl = 15 (mg/L) 3.47 (L/hr) = 52 mg/hr

y la dosis total diaria ser:

D = k 0 tiempo = 52 mg/hr 24 hrs = 1,249 mg/da

Cmo debera administrarse la dosis total? Si la teofilina se

administra por infusin, la velocidad de infusin ser de 1 mg/min
y as la concentracin plasmtica media observada en el estado
estacionario ser de 15 mg/L (F igura 10.5). En la prctica, si la
teofilina se administra por va oral, el intervalo (T)
seleccionado para la teofilina podra ser 4, 6 u 8 horas; en otras
palabras, una fraccin de la dosis se administraria 6, 4 3 veces
al da, respectivamente. En la tabla 10.2 se indican, segn los
intervalos seleccionados, las dosis de mantenimiento de teofilina
y las concentraciones plasmticas obtenidas al alcanzar el estado
estacionario. Como se muestra en la Tabla 10.2 y en la F igura
10.5, la administracin de teofilina cada 8 horas generar, una
vez alcanzado el estado estacionario, una concentracin mxima
levemente superior al umbral txico terico y una concentracin
mnima levemente inferior al umbral mnimo efectivo. Con este
rgimen, el paciente tendra riesgos de presentar toxicidad y/o
una respuesta subptima, durante la ltima hora del intervalo. Por
esta razn, un rgimen ms apropiado sera la infusin o la
 230

Tabla 10.2
Concentracin plasmtica mnima y mxima una vez alcanzado el
estado estacionario en relacin al intervalo entre cada dosis y la
dosis de mantenimiento.

Intervalo (hr) 4 6 8

Numero de dosis/da 6 4 3

Dosis de mantenimiento (mg) 208 312 416

c
ss max (^/L) 18.7 20.8 23.0
c
ss med (m9/L> 15.0 15.0 15.0
c
ss min (In3/L> 11.8 10.4 9.1

administracin oral o intravenosa de teofilina cada 4 6 horas.

Alternativamente, la dosis de mantenimiento (DM) y el intervalo
entre dosis (T) pueden calcularse utilizando las ecuaciones
siguientes:

V (CMT - CME)
D
M = (mg) (Ecuacin 10.23)

donde CMT Y CME son las concentraciones mnima txica y mnima

efectiva y F es la cantidad de medicamento que alcanza la
circulacin sistmica. Por otra parte el intervalo entre dos dosis
puede calcularse utilizando la ecuacin siguiente:

T = 1.44 In (CMT/CME) (hr) (Ecuacin 10.24)

Volviendo al ejemplo de la teofilina, puede suponerse que F=l,

pues la teofilina se absorbe bien. Por esta razn, el valor de D M
corresponder a 300 mg, administrados cada 6 horas.
Para evitar concentraciones sanguneas txicas o sub-
teraputicas, los medicamentos que tienen vidas medias cortas
deben administrarse a intervalos ms cortos. Una regla prctica y
simple consiste en administrar una dosis de carga igual al doble
de la de mantenimiento, siempre y cuando esta ltima se administra
a intervalos iguales a la vida media del medicamento, utilizando
 231

<
Z. 100 r

o 1 iiii i i i iiV i i . i
u
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
TIEMPO fftorasj
Figura 1 0 . 5
Variaciones en las concentraciones plasmticas de teofilina
durante administraciones repetidas, usando diferentes esquemas
teraputicos: infusin continua (52 mg/hr) o administraciones
intravenosas mltiples, pero siempre, administrando una dosis
total diaria de 1248 mg/dia. La primera dosis fue una dosis de
carga de 600 mg.

esta regla, la dosis de carga de la teofilina seria de 600 mg y la

de mantenimiento, de 3 00 mg administrados cada 6 horas. Con este
rgimen, al estado estacionario la concentracin media tendra un
valor de 15 mg/L.
Cuando se administra una dosis de carga, es importante recordar
que la dosis de carga tiene el propsito de desencadenar
rpidamente una respuesta ptima, al generar concentraciones
plasmticas que se acercan al nivel deseado en el estado
estacionario. La dosis de carga puede acortar el tiempo requerido
para alcanzar el estado estacionario. Es decir, que la
concentracin al estado de equilibrio puede alcanzarse en menos de
 232

las 5 a 7 vidas medias requeridas sin la administracin de una

dosis de carga (Tabla 10.3). En el caso especfico de un
medicamento cuya dosis de carga es el doble de la de mantenimiento
y que se administra a intervalos iguales a la vida media, el
estado estacionario se alcanza inmediatamente tras la primera
dosis. La influencia de la dosis de carga sobre el tiempo
requerido para alcanzar el estado estacionario tiene poca
importancia prctica si la dosis de carga no es el doble de la de
mantenimiento y esta no se administra a intervalos iguales a la
vida media.
Tabla 10.3
Porcentaje (%) alcanzado del estado estacionario, en funcin del nmero de
dosis de mantenimiento de 400 mg administradas con y sin dosis de carga. La
dosis de mantenimiento se administra cada vida media.

Nmero Porcentage alcanzado del estado estacionario

ae DOSIS
de Mante- Dosis de Carga (mg)
miento 0 500 600 700 800 900 1000 1100 1200

1 50 62.5 7.5 87.5 100 87.5 75 62.5 50

2 /b 81.2 87.5 93.8 93.8 87.5 81.2 75
3 8/..6 90.6 93.8 96.9 96.9 93.8 90.6 87.5
4 9J. 8 95.3 96.9 98.4 98.4 96.9 95.3 93.8
5 96.,9 97.7 98.4 >99.1 >99.1 98.4 97.7 96.9
6 98. 4 98.8 >99 >99 98.8 98.4
7 >y9 >99 >99 >99

Por otro lado, la administracin de una dosis de carga se

justifica cuando el rgano efector (blanco) es bien perfundido y
asi el medicamento puede alcanzar rpidamente los receptores. Bajo
estas circunstancias, el equilibrio entre la concentracin en el
rgano efector y en el plasma se logra rpidamente; por esto, an
antes de alcanzar el estado estacionario puede lograrse un efecto
teraputico satisfactorio. Si los receptores son poco accesibles,
la dosis de carga producir concentraciones altas en el plasma,
pero no en el tejido blanco. Por esta razn, el efecto
farmacolgico no aumentar tan rpidamente como las
concentraciones plasmticas; en este caso, debido al riesgo de
toxicidad, no se recomienda administrar una dosis de carga.
 233

Antes de administrar una dosis de carga es importante sopesar

beneficios y riesgos. Por ejemplo, para el tratamiento de una
crisis severa de asma se justifica una dosis de carga de
teofilina; similar justificacin existe para administrar una dosis
de carga de lidocana para suprimir extrasstoles ventriculares.
En ambos casos, la condicin clnica per se es de ms alto riesgo
para el paciente que el posible efecto txico de una dosis de
carga. Por otra parte, no se justifica administrar una dosis de
carga de un antibitico para tratar un absceso retroperitoneal.
Sin embargo, una dosis de carga de un antibitico puede estar
indicada para un paciente presentando una septicemia, donde las
bacterias estn en la sangre y por esta razn, son accesibles al
antibitico.

EFECTO DE LA ENFERMEDAD SOBRE LAS CONCENTRACIONES PLASMTICAS EN

EL ESTADO ESTACIONARIO

Como se discutiera previamente, las concentraciones plasmticas

en el estado estacionario dependen de la dosis administrada, del
volumen aparente de distribucin y del clearance del medicamento,
ya sea metablico o renal. Por esta razn, todos los factores
discutidos en los Captulos 8 y 9 que potencialmente pueden
alterar la distribucin y la eliminacin de un medicamento,
tambin afectarn las concentraciones plasmticas en el estado
estacionario. Debe recordarse que una vez alcanzado el estado
estacionario, la concentracin plasmtica promedio no ser
afectada por cambios en el volumen aparente de distribucin del
medicamento, slo es afectada por alteraciones del clearance. Por
otra parte, las concentraciones mxima y mnima sern afectadas
por modificaciones de ambos parmetros, el volumen aparente de
distribucin y el clearance.

RESUMEN DE LAS APLICACIONES PRACTICAS DE LA FARMACOCINETICA

El objetivo principal de la farmacocintica es optimizar el

rgimen teraputico. Adems, la aplicacin de los principios de
 234

farmacocintica ser de gran ayuda para investigar y comprender el

destino de los medicamentos en el organismo. A continuacin se
resume la utilidad especfica de cada parmetro cintico:

Parmetros cinticos de absorcin

La constante de absorcin (ka) mide la velocidad de absorcin.

Este parmetro debera calcularse en estudios diseados para
determinar la biodisponibilidad (absoluta o relativa) de un
medicamento y las interacciones con alimentos u otros
medicamentos. El valor de k a tambin puede ayudar a detectar
velocidades anormales de desintegracin o disolucin de una
formulacin. La k a puede emplearse para estimar la vida media de
absorcin y as predecir el tiempo requerido para absorber la
dosis administrada del frmaco.
Debe recordarse que, generalmente, los valores de k, muestran
una gran variabilidad intra e interindividual, lo que, en general,
es debido fundamentalmente a variaciones en la velocidad de
vaciamiento gstrico. El valor de k a debe conocerse para predecir
los cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del
tiempo de un medicamento administrado por va oral.
Para calcular la k a , de la manera ms precisa posible, es
imperativo que el protocolo experimental incluya un nmero
adecuado de muestras sanguneas (al menos 4 5) durante la fase
de absorcin. El tratamiento de los datos con una computadora no
compensa la falta o la inexactitud de datos experimentales!
La cantidad de medicamento que alcanza la circulacin sistmica
(F) es un parmetro de extrema utilidad para la seleccin de la
dosis a administrar. Si el valor de F no es la unidad, con el
simple clculo de F no es posible distinguir si la causa es una
absorcin incompleta o bien si se trata de metabolismo
presistmico.
El trmino de biodisponibilidad de un medicamento hace
referencia a la fraccin de la dosis que llega a la circulacin
sistmica y a la velocidad en que la absorcin se realiza. Es
decir, que la biodisponibilidad define las caractersticas de la
absorcin de un medicamento, razn por la que los experimentos
orientados a caracterizar la absorcin de un medicamento, se
denominan estudios de biodisponibilidad. Estos estudios permiten
 235

comparar dos formulaciones de un mismo frmaco. Los estudios de

biodisponibilidad son, en general, exigidos por los gobiernos para
incluir un medicamento en el formulario.
La concentracin mxima (C max ) Y el tiempo requerido para
alcanzarla ( t m a x ) , son tiles para predecir la magnitud del efecto
farmacolgico y el tiempo necesario para lograrlo, despus de la
administracin de una dosis determinada. Para utilizar
adecuadamente estos parmetros, es necesario conocer la
concentracin mnima efectiva y la concentracin txica del
medicamento, esto es, el ndice teraputico. La C m a x y el t inax ,
junto con la constante de eliminacin, pueden usarse para evaluar
la velocidad de absorcin y as confirmar los cambios en k a . Debe
recordarse que tanto la C Inax como el tj,,^ son influenciados, por
la absorcin as como por las caractersticas de la distribucin y
de la eliminacin del medicamento.

Parmetros cinticos de distribucin

El valor del volumen aparente de distribucin de un medicamento

(V) ilustra indirectamente la distribucin del mismo en el espacio
extravascular, en el sentido de que cuanto mayor es V, ms
medicamento se encuentra en el espacio extravascular y menos en el
vascular. Es importante recordar que la distribucin depende,
adems de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, de la
importancia relativa de las constantes de afinidad por el
medicamento por parte de las protenas plasmticas y de las
protenas tisulares. Es decir, que un frmaco puede tener un gran
volumen de distribucin a pesar de estar altamente fijado a las
protenas plasmticas, siempre cuando la constante de afinidad
tisular sea muy elevada y mayor que la de las protenas
plasmticas y que adems, el medicamento sea liposoluble, como
ocurre, por ejemplo, con los antidepresivos tricclicos, los
bloqueadores beta, los inhibidores del transporte del calcio, etc.
La interpretacin del volumen aparente de distribucin ser ms
precisa cuando se estimen los volmenes de los compartimientos
central (V^ y perifrico (V2) . Al conocer el V-j^ de un modelo
multicompartimental, ser posible predecir la concentracin
plasmtica mxima despus de una dosis determinada. Cuando el
medicamento se administra por va intravenosa, el valor estimado
 236

para la concentracin plasmtica mxima ser preciso; pero cuando

el medicamento se administra por va oral, el valor estimado de la
concentracin mxima ser una aproximacin imprecisa. La
importancia del error introducido por la administracin oral de un
medicamento est en relacin directa con la velocidad de absorcin
y con la fraccin de la dosis que alcanza la circulacin sistmica
(F) ; si la absorcin es rpida y el valor de F es prximo a la
unidad, el error puede ser mnimo. El V-^ tambin es til para
determinar la dosis de carga.
Cuando se conocen las propiedades fisicoqumicas de un
medicamento y las caractersticas de fijacin a las protenas
plasmticas y tisulares, es posible predecir los tejidos donde el
medicamento se distribuir y as la respuesta farmacolgica,
deseada e indeseada. La magnitud del volumen aparente de distri-
bucin ser til para estimar el tiempo requerido para eliminar el
medicamento del organismo y el tiempo necesario para alcanzar el
estado estacionario.
La velocidad de distribucin (a) puede usarse para predecir
cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo y
para evaluar el tiempo requerido para completar la distribucin.
Al conocer a, es posible distinguir precisamente las fases de
distribucin y eliminacin.
Las constantes de velocidad de transferencia entre los
son
compartimientos central y perifrico (^12 Y ^21^ herramientas
de investigacin empleadas para comprender la distribucin del
medicamento. Sin embargo, generalmente, los valores estimados para
k 1 2 y ^21 Presentan gran variabilidad intra- e interindividual, lo
que frecuentemente dificulta su interpretacin.

Parmetros de cinticos de eliminacin

El clearance (Cl) refleja la capacidad del organismo para

eliminar una sustancia. El valor del Cl tiene mltiples
aplicaciones prcticas. Primeramente, permite calcular la dosis de
mantenimiento, con o sin dosis de carga. Al conocer el Cl, es
posible predecir la concentracin plasmtica promedio que se
alcanzar en el estado estacionario. Adems, si se conocen las
contribuciones relativas de la biotransformacin (C1M) y de la
excrecin renal (C1 R ), es posible predecir el efecto de la
 237

enfermedad y de las interacciones entre medicamentos sobre las

concentraciones plasmticas del frmaco. Cuando la va de
eliminacin del medicamento es conocida, los cambios en las
concentraciones plasmticas en el estado estacionario y por ende,
en el clearance, permitirn obtener informacin sobre el estado de
la funcin fisiolgica del (de los) rgano(s) implicado(s) en la
eliminacin del medicamento.
Cuando se conoce el valor del clearance intrnseco de un
medicamento (Clj), puede compararse con los valores del flujo
sanguneo heptico o renal, para as decidir si el medicamento es
flujo-dependiente o flujo-independiente. A partir de ello es
posible predecir el efecto de los cambios fisiolgicos, la
enfermedad o las interacciones, sobre el clearance del
medicamento.
Es importante recordar que, para los medicamentos flujo-
dependientes, el significado del Cl estimado despus de la
administracin intravenosa del frmaco, difiere de aqul estimado
despus de la administracin oral. Por lo tanto, los factores que
afectan al Cl sistmico o intravenoso son diferentes de aquellos
que influyen el Cl oral.
La velocidad de excrecin de un medicamento (dC/dt o Exc)
refleja la cantidad de medicamento excretado por unidad de tiempo.
Este parmetro depende del Cl del rgano y de las concentraciones
plasmticas. L a velocidad de excrecin es til cuando no puede
estimarse el valor del Cl. Teniendo presente cmo se calcula este
parmetro en el hombre, la velocidad de excrecin se usa, casi
exclusivamente, cuando un medicamento es eliminado por va renal.
El valor de la velocidad de excrecin urinaria de un medicamento
permite evaluar la vida media plasmtica del medicamento.
La constante de eliminacin (kel) mide la fraccin de
medicamento eliminado por unidad de tiempo y refleja la sumatoria
de todas las constantes de velocidad de excrecin (renal,
heptica, etc.). Cuando se trata de frmacos que se distribuyen de
acuerdo a un modelo con un compartimiento, el valor de k , puede
usarse para calcular la vida media del medicamento, el ABC 0 _ >00 , el
volumen aparente de distribucin y para predecir la magnitud de la
acumulacin del medicamento cuando se han alcanzado el estado
estacionario.
 238

Parmetros cinticos de disposicin

El rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas en

funcin del tiempo (ABC0_>oo) refleja la cantidad de medicamento
que ha alcanzado la circulacin sistmica, asi como la magnitud
del clearance. Debe recordarse, que cambios en el volumen aparente
de distribucin no influencian el valor del A B C Q _ > 0 0 . El ABC 0 _ >00 es
necesaria para estimar otros parmetros cinticos, tales como, la
fraccin de la dosis del medicamento que alcanza la circulacin
sistmica, el volumen aparente de distribucin, el clearance y el
flujo sanguineo heptico. Tambin se emplea para evaluar si la
cintica de un medicamento es de primer orden.
La vida media (ti,) indica el tiempo requerido para eliminar el
50% de la cantidad de medicamento presente en el organismo. La
vida media de un medicamento depende del volumen aparente de
distribucin y del clearance. La vida media tiene varias
aplicaciones prcticas:
- para el clculo del intervalo entre las dosis y determinar la
fraccin de la dosis total diaria que debe administrarse en
cada intervalo,
- para predecir el tiempo requerido para alcanzar el estado
estacionario,
- para predecir el tiempo necesario para eliminar totalmente el
medicamento del organismo, y
- para calcular el factor de acumulacin de un medicamento
despus de la administracin de dosis mltiples.
Debe recordarse que los cambios en la tj. de un medicamento no
son especficos y no indican variaciones particulares en la
eliminacin o en la distribucin.
Las constantes de disposicin (f), 6, r, etc.) no tienen un uso
prctico directo, excepto para calcular el ABC 0 _ >00 , el volumen
aparente de distribucin o para predecir cambios en las
concentraciones plasmticas en funcin del tiempo.
 239

REFERENCIAS

Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. J. Swarbrick ed., New

York: Mareei Dekker Inc., 1982.

Rowland M, Tozer TM: Clinicai pharmacokinetics: Concepts and

applications. Philadelphia: Lea & Febiger, 1980: 97-108.
 240

CAPITULO 11

RELACIN ENTRE LA FARMACOCINETICA Y LA FARMACODINAMIA

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

En general, la respuesta a un medicamento guarda una estrecha

relacin con las concentraciones plasmticas. Sin embargo, en el
hombre, a menudo la respuesta a un medicamento es compleja
consecuentemente, los cambios en los efectos farmacolgicos no
evolucionan como los cambios en las concentraciones plasmticas.
Son ejemplos de ello el propranolol, los antidepresivos
tricclicos, los antihipertensivos, etc. y que an teniendo una
vida media corta inducen un efecto de larga duracin.
Para determinados medicamentos, el efecto farmacolgico no
puede predecirse en base a la cintica de los mismos. Por esta
razn, para ajustar apropiadamente el rgimen teraputico es
necesario evaluar la respuesta al medicamento. El anlisis
cuidadoso de la respuesta al medicamento se justifica en las
situaciones siguientes:

1. Cuando en el hombre se den factores que puedan alterar la

cintica de un medicamento, tales como
- factores genticos (acetilacin, hidroxilacin)
- factores fisiolgicos (edad, embarazo)
- factores ambientales (alimentos, alcohol, tabaco, patrones de
ejercicio, ocupacin)
- enfermedad
En estas situaciones, la relacin entre la concentracin
plasmtica y la respuesta al medicamento puede haber cambiado, de
manera que para ajustar la dosis habr que medir la respuesta. Por
otro lado, la importancia clnica de estos diferentes factores
slo puede determinarse investigando la respuesta al medicamento.

2. Cuando se est ante factores que cambian tanto la cintica como

el efecto farmacolgico del medicamento, como puede darse en
determinadas en enfermedades de origen gentico
 241

- dislipidemias asociadas a concentraciones plasmticas

elevadas de lipo-proteinas de baja densidad,
- dficit en colinesterasa plasmtica o en glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa,
- sintetasa del cido aminolevulnico anormal,
- sensibilidad o resistencia aumentadas a la warfarina,
- resistencia a la vitamina D, y
- cuando las caractersticas (afinidad o nmero) de los
receptores se modifica, ya sea por exposicin continuada a
medicamentos o por enfermedad, tal como sucede con los los
receptores R-^ y J2 o los de insulina.
Cualquiera de estas anormalidades pueden alterar la relacin
entre la cintica de un medicamento y su efecto farmacolgico.
Por esta razn, para ofrecer recomendaciones prcticas para el
ajustamiento de un rgimen teraputico ptimo es necesario
documentar, con precisin, la respuesta al medicamento.

Cuando se utilizan medicamentos con formulaciones especiales,

empleadas para mejorar la administracin de los medicamentos,
como son los recubrimientos entricos y las formulaciones de
liberacin lenta. Estas formulaciones afectan la cintica
plasmtica, tanto de medicamento inalterado como de sus
metabolitos. El cambio ms frecuente es una disminucin de las
concentraciones plasmticas mximas y un incremento en las
mnimas. La influencia de estas formulaciones no
convencionales sobre la respuesta clnica slo puede evaluarse
determinando la respuesta farmacolgica.

Es sabido que muchos medicamentos generan metabolitos capaces

de producir un efecto farmacolgico y que, en consecuencia,
pueden contribuir de manera importante a la respuesta
farmacolgica del medicamento. En estos casos, la relacin
entre la respuesta farmacolgica y las concentraciones
plasmticas de la sustancia original puede no existir. En la
prctica clnica, las concentraciones de los metabolitos no
son determinadas. Adems, existen datos muy limitados sobre
las repercusiones de los factores genticos, fisiolgicos,
ambientales y de las enfermedades, sobre la disposicin de los
metabolitos. A causa de estos diversos factores, la
importancia clnica del efecto farmacolgico asociado a los
 242

metabolitos activos slo puede estimarse midiendo la respuesta

farmacolgica.

5. En el transcurso de los ltimos aos se han descrito muchas

interacciones cinticas entre los medicamentos. La importancia
clinica de estas interacciones se sabr cuando se demuestre el
efecto de la interaccin sobre la respuesta farmacolgica, ya
que slo un cambio del efecto obligara a modificar la
posologia.

6. Para muchos medicamentos la utilidad de la dosis de carga no

ha sido clarificada. La medida precisa de la respuesta al
medicamento definiria mejor el beneficio obtenido con esta
tcnica.

7. Cuando no se dispone de mtodos analticos para medir las

concentraciones plasmticas del medicamento o de los
metabolitos, los cambios en el efecto farmacolgico en funcin
del tiempo permiten evaluar la cintica plasmtica del (de
los) compuesto(s) activo(s).
De lo discutido, puede concluirse que determinar la respuesta
al medicamento y si es posible, los cambios en el efecto
farmacolgico en funcin del tiempo, puede ser de suma utilidad.
Es necesario evaluar estos cambios en el contexto de la evolucin
de las concentraciones plasmticas de los sustratos activos a
travs del tiempo. Este capitulo tiene por objetivo discutir la
relacin entre la cintica del medicamento y su respuesta clnica,
y como midiendo el efecto pueden extrapolarse algunos parmetros
de la cintica plasmtica del frmaco.

FARMACOCINETICA Y EFECTO FARMACOLGICO

La farmacocintica describe los procesos que gobiernan la

concentracin plasmtica a travs del tiempo. La farmacodinamia
describe la relacin entre las concentraciones plasmticas y la
respuesta clnica.
En general, la relacin entre la cintica y la dinamia de un
medicamento es simple, en otras palabras, la respuesta est
estrecha y directamente relacionada con la dosis administrada:
 243

D >C >CR+Receptor >CR-Receptor >RESPUESTA

donde, D es la dosis y Cp y C R son las concentraciones del

medicamento en el plasma y a nivel del receptor, respectivamente.
La interaccin CR-receptor es reversible.
Para numerosos medicamentos, esta relacin directa es vlida,
pero para otros la relacin es mucho ms compleja, especialmente
si el compuesto original genera metabolitos activos, o si el
efecto farmacolgico es el resultado neto entre el efecto del
medicamento y las mltiples reacciones de homeostsis que
desencadena (tal como se ve con medicamentos antihipertensivos,
hipoglucemiantes, vasodilatadores, etc.). En este caso, la
relacin entre dosis, concentracin plasmtica, y el efecto
farmacolgico no es directa.

Relacin entre la constante de eliminacin (Jcel) de un medicamento

y los cambios en su efecto farmacolgico.

Suponiendo un medicamento administrado por va intravenosa y

que tiene una actividad farmacolgica bien definida y directamente
producida por el compuesto original y que no existen otras
reacciones fisiolgicas que modifiquen su respuesta. El
medicamento es eliminado por excrecin y biotransformacin, pero
tambin se supone que todos los metabolitos son inactivos.
La intensidad del efecto farmacolgico (E) en cualquier
momento, depende de la cantidad de medicamento que an queda en el
organismo (X) . Si E se representa en funcin del logaritmo de X
(Figura 11.1), se observa que E guarda una relacin lineal con el
logaritmo de X. Esta lnea recta puede representarse por medio de
la ecuacin siguiente:

E = m log X + e (Ecuacin 11.1)

donde, m es la pendiente y e es la interseccin con el eje de los

ordenadas. Al despejar el trmino log X, se obtiene:

E - e
log X = (mg) (Ecuacin 11.2)
m
 244

Por otro lado, la eliminacin del medicamento del organismo viene

definida por:
X = X 0 e~ k el t (mg) (Ecuacin 11.3)

que en forma logartmica se expresa:

k
el *
log X = log X 0 - (mg) (Ecuacin 11.4)
2,303

O
m
O
_l
o

<
ce
<
LL

LU
LL
LU

LOG X

Figura 11.1
Relacin entre el efecto farmacolgico y el logaritmo de la
cantidad de medicamento en el organismo (X) . La pendiente es
definida por m.

Cuando los cambios de X se representan grficamente, en escala

semilogaritmica, en funcin del tiempo (Figura 11.2), se observar
una lnea recta, donde X 0 es la cantidad mxima de medicamento en
el organismo (o la dosis inyectada) y la pendiente es definida por
 245

k e l t/2.303. Al sustituir en la ecuacin 11.4 el valor de log X,

definido por la ecuacin 11.2, se obtiene:

E - e k
el t
= log X 0 - (Ecuacin 11.5)
m 2.303

Tambin puede suponerse que a tiempo igual a cero, el efecto

farmacolgico ser el mximo (E 0 ), ya que es cuando se encuentra
en el organismo toda la dosis ( X Q ) , o sea:

^O
log X 0 = (mg) (Ecuacin 11.6)

O
O

TIEMPO Choras;

Figura 11.2
Cambios de la cantidad (X) de medicamento en el organismo en
funcin del tiempo, despus de la administracin intravenosa del
medicamento. XQ es la cantidad de medicamento en el organismo a
tiempo 0, valor que corresponde a la dosis administrada. La
pendiente es igual a la constante de eliminacin (kei) dividida
por 2.303.
 246

Al sustituir, en la ecuacin 11.5 el valor de X 0 , definido por la

ecuacin 11.6, se obtiene:

E - e E0 - e kel t
= - (Ecuacin 11.7)
m m 2.303

Multiplicando ambos trminos de la igualdad definida por la

ecuacin 11.7 por m se obtiene:

k m t
el
E - e = E 0 - e - (Ecuacin 11.8)
2.303
Cancelando e en ambos trminos resulta en:

kel m t
E = E0 (Ecuacin 11.9)
2.303

Si E se representa grficamente (en escala decimal) en funcin

del tiempo, la ecuacin 11.9 definir una lnea recta, donde E 0 es
la interseccin con el eje de las ordenadas y la razn kel-m/2.303
es la pendiente (Figura 11.3).
Tal como lo ilustra la Figura 11.3, el efecto farmacolgico
decrece de manera constante, esto es, la cintica de la
disminucin del efecto farmacolgico es de orden cero. La
velocidad de la cada del efecto es proporcional a la constante de
eliminacin del medicamento y a m (la pendiente de la lnea que
define los cambios de E en funcin de X, Figura 11.1). A partir de
la Figura 11.3 es posible calcular la vida media del efecto
farmacolgico. Tal como se puede apreciar, la vida media depende
de la dosis, as a dosis ms altas el efecto farmacolgico no slo
es ms intenso, sino tambin, persistir durante un perodo de
tiempo ms largo. El aumento en la duracin del efecto no es
proporcional al cambio de la dosis.
La ecuacin 11.9 permite predecir los factores que
potencialmente pueden afectar la duracin del efecto
farmacolgico: la duracin del efecto ser prolongada cuando el
valor de k e l es bajo, o cuando el umbral para la respuesta es
bajo; por otro lado, el efecto ser intenso cuando la E 0 sea
elevada o exista un umbral bajo para el efecto.
 247

En

O \
\
O \ ^ kel m
3
o
^S 2.303
<
cr
<
LL
o -

LU
LL
LU

4 TIEMPO f/jorasj
1/2
f 1/2

Figura 11.3
Cambios en el efecto farmacolgico de un medicamento en funcin
del tiempo. La disminucin del efecto es constante, las pendientes
equivalen a k e l -111/2.303 y en consecuencia, la vida media del
efecto (tij no es constante. E 0 representa el efecto mximo.

En la prctica, la vida media y la duracin del efecto

farmacolgico pueden estimarse midiendo los cambios en E en
funcin de las modificaciones de las concentraciones plasmticas
del medicamento.

Relacin entre dosis, constante de eliminacin y duracin del

efecto farmacolgico.

La duracin del efecto se define como el tiempo transcurrido

entre el efecto farmacolgico mximo (E 0 ), producido por la
 248

cantidad mxima de medicamento (X0) , y el efecto mnimo detectado

( E min)' producido por ^min* L a duracin del efecto puede
calcularse de la manera siguiente:

k
el t
log X m n = log X 0 - (mg) (Ecuacin 11.10)

2.303

Reordenando esta ecuacin se obtiene:

k
el
t = log X 0 - log X m ^ n (Ecuacin 11.11)
2.303
Al despejar t se tiene:
2.303 2.303
t = log X 0 log X m i n (h) (Ecuacin 11.12)
k k
el el

donde t representa la duracin del efecto farmacolgico o el

tiempo transcurrido entre el efecto farmacolgico mximo y el
mnimo. La ecuacin 11.12 predice que la duracin del efecto
farmacolgico ser mayor cuanto menores sean ke-i o el umbral que
define E m i n .
Al administrar varias dosis de un medicamento a voluntarios o
animales, se generarn varios valores de X ^ ^ los que despus de
intervalos de tiempo diferentes, se transformarn en XIn^n, lo que
permitir medir los valores respectivos de E 0 y E m ^ n . Al registrar
el tiempo transcurrido entre el efecto farmacolgico producido por
x
max (E0> y a c 3 u e l producido por X m i n (Einin) , ser posible calcular
varios valores de t. Cuando los valores de t se representan
grficamente en funcin del logaritmo de la cantidad mxima de
medicamento en el organismo, es decir de las dosis administradas
(Figura 11.4), se obtendr una lnea recta con una pendiente igual
a 2.303/kel. Esta representacin grfica es muy til porque
permite estimar la k e l de un medicamento con slo medir el efecto
farmacolgico. Suponiendo que la cintica es de primer orden, ste
mtodo puede utilizarse para un medicamento administrado por va
oral, sin importar si efectivamente se absorbi o no toda la dosis
dado que la determinacin de E 0 y E inin son exactas. Este mtodo es
particularmente til cuando las concentraciones plasmticas del
 249

O
LU
LL
LU
_J
LU
Oo
Z
O
o
<

| _ J I I I I
LOG XQ

Figura 11.4
Relacin entre la duracin del efecto farmacolgico y el logaritmo
de la cantidad mxima de medicamento en el organismo, es decir la
dosis administrada (X 0 ). La pendiente equivale a 2.303 dividido
por la constante de eliminacin del medicamento ( k e l ) .

compuesto original no pueden determinarse, pero donde el efecto

farmacolgico puede medirse con precisin.
La ecuacin 7.3 describe los cambios en las concentraciones
plasmticas en funcin del tiempo cuando el medicamento se
administra por va oral. Al multiplicar ambos trminos de esa
ecuacin por el volumen aparente de distribucin se obtiene:

ka F D
x
= (e^el1 - e ^ ) (mg) (Ecuacin 11.13)
k k
(a - el>

Despus de haber transcurrido un perodo largo de tiempo, el

trmino e a tender a cero. Entonces la ecuacin 11.13 se
reducir a:
 250

k F D
X = (e - ^!^) (mg) (Ecuacin 11.14)
(ka - k el)

Al transformar la ecuacin 11.14 a logaritmos decimales, se

obtiene:

ka F D kel t
log X = log - (mg) (Ecuacin 11.15)
(ka " kel> 2
-303

Sustituyendo log X en la ecuacin 11.15 por la ecuacin 11.1 se

obtiene:

ka F D kel t
E = m [log - ] + e (Ecuacin 11.16)
(ka - k el ) 2.303

La ecuacin 11.16 describe los cambios del efecto farmacolgico

producidos por un medicamento que se administra por via oral o
intramuscular.

Relacin entre las caractersticas de absorcin de un medicamento

y su efecto farmacolgico

La cantidad de medicamento en el tracto gastrointestinal que

queda por absorberse (D ) en cualquier momento despus de su
administracin oral, se define mediante la ecuacin siguiente:

D* = D e~ k a t (mg) (Ecuacin 11.17)

donde D es la dosis administrada y t es el tiempo requerido para

que se absorba la cantidad de medicamento definida por (D - D*) .
La conversin de ambos trminos de la ecuacin 11.17 a logaritmos
naturales y luego a decimales, proporciona:

In D = In D - k a t (mg) (Ecuacin 11.18)

k
* at
log D = log D - (mg) (Ecuacin 11.19)
2.303
 251

I 1 I I I I ' '
L O G D E LA DOSIS

Figura 11.5
Relacin entre la duracin del efecto farmacolgico y el
logaritmo de la dosis oral. La pendiente equivale a 2.303 dividido
por la constante de absorcin del medicamento (k ) .

Cuando la absorcin del medicamento es rpida, puede suponerse

que la dosis (D) es similar a X 0 . Por otra parte, si la velocidad
de eliminacin es mucho ms lenta que la de absorcin, durante la
fase de absorcin slo se eliminar una cantidad mnima de
medicamento. En este caso, cuando D* iquale a X t
3
min,
corresponder a la duracin del efecto. Por esta razn, al
despejar t de la ecuacin 11.19 se obtiene:
2.303 2.303
t = lo
9 D log D* (h) (Ecuacin 11.20)
k k
a a
 252

Cuando t se representa graficamente en funcin del logaritmo de

la dosis administrada (D) , la ecuacin 11.20 definir una lnea
recta (Figura 11.5) con una pendiente igual a 2.303/ka, lo que
permite calcular la velocidad de absorcin (k a ). La pendiente
puede determinarse mediante anlisis de regresin lineal. En la
prctica, deben administrarse varias dosis del medicamento por va
oral, y estimar varios valores de t registrando el tiempo
transcurrido entre E 0 y E in n . Debe recordarse que esta tcnica es
precisa slo si la velocidad de absorcin es rpida y la de
eliminacin es lenta en relacin a la absorcin. La absorcin de
la dosis incompleta no invalida este mtodo.
Para los medicamentos que se absorben en forma ms lenta, la
constante de absorcin puede determinarse empleando la relacin
siguiente:

2.303 ka
tmax = log ( ) (h) (Ecuacin 11.21)
(k
a " k el) k
el

donde, tmax es el tiempo transcurrido entre la administracin del

medicamento y el efecto farmacolgico mximo (EQ) , y k es la
constante de eliminacin. El tmax se estima registrando el efecto
farmacolgico mximo y el k e l puede calcularse mediante la
representacin grfica de la duracin del efecto (t) versus el
logaritmo de la dosis, tal como se mostr en la Figura 11.4.
Cuando se recurre a este mtodo, uno debe estar seguro que t no
es afectado por la magnitud de la dosis administrada.
El efecto farmacolgico de un medicamento ser proporcional a
la dosis absorbida. Este concepto puede utilizarse para comparar
la cantidad absorbida de varios medicamentos, ya que dos
medicamentos bioequivalentes deberan producir el mismo efecto en
funcin del tiempo.
En resumen, se ha visto que simplemente midiendo el efecto
farmacolgico es posible documentar varios parmetros cinticos,
con bastante precisin. Estos parmetros pueden utilizarse para
realizar estudios de biodisponibilidad, donde es necesario
caracterizar:
 253

1. La biodisponibilidad relativa de dos frmacos comparando la

fraccin de la dosis absorbida y la velocidad a la que la
absorcin ocurre. La cantidad absorbida deberia producir un
efecto farmacolgico determinado, respuesta que puede
compararse con la obtenida con otras formulaciones del mismo
medicamento. La concentracin mxima (CTnax) ^ e ^ tiempo
transcurrido para alcanzarla (tj,,^) pueden evaluarse midiendo
el efecto mximo (EQ) y el tiempo necesario para observarlo. La
constante de absorcin tambin puede estimarse usando el mtodo
anteriormente descrito.

2. La constante de eliminacin o disposicin puede calcularse

representando grficamente la duracin del efecto versus el
logaritmo de la dosis.

3. Debe enfatizarse que estas tcnicas son muy tiles cuando no se

dispone de mtodos adecuados para analizar el medicamento en el
plasma. En principio, estas tcnicas se aplican slo a
medicamentos que confieren al organismo las caracteristicas de
un modelo abierto con un compartimiento, con absorcin,
distribucin y eliminacin de primer orden.

Efecto farmacolgico despus de dosis mltiples

Generalmente, los pacientes reciben dosis repetidas de un

medicamento, las que se administran a lo largo de dias o semanas.
Idealmente, la segunda dosis deberia administrarse inmediatamente
despus de transcurrido el efecto farmacolgico de la dosis
inicial, esto es, cuando slo X m ^ n queda en el organismo. En
teoria, la segunda dosis y las sucesivas, incrementarn el efecto
farmacolgico de un medicamento. La ecuacin 11.1 indica que la
intensidad del efecto farmacolgico (E) guarda una relacin
directa con el logaritmo de la cantidad de medicamento en el
organismo (X). Puede obtenerse una relacin similar si se
representa grficamente el logaritmo de la cantidad de medicamento
en el organismo, en el eje de ordenadas, en funcin del efecto
farmacolgico, en el de abcisas (Figura 11.6). Este grfico
describe una linea recta que queda definida por la ecuacin
siguiente:
 254

EFECTO FARMACOLGICO

Figura 11.6
Relacin entre el logaritmo de la cantidad de medicamento en el
organismo y el efecto farmacolgico. La pendiente es m y la
interseccin equivale al logaritmo de la cantidad mnima de
medicamento capaz de producir un efecto farmacolgico.

log X 0 = m E1 + log X^,, (mg) (Ecuacin 11.22)

donde m es la pendiente y el log X inin corresponde a la

interseccin con el eje de las ordenadas. Despejando E^^ de la
ecuacin 11.22, se obtiene:

E
l = (lo9 x
0 " lo
9 x min) " (Ecuacin 11.23)
 255

Reordenando la ecuacin 11.23:

x0 1
E-,^ = (log ) - (Ecuacin 11.24)
x m
inin

La administracin de una segunda dosis justo despus de E m n

(cuando queda Xmin en el organismo) generar un efecto
farmacolgico descrito por:

log (X0 + X m i n ) = m E 2 + log Xmin (mg) (Ecuacin 11.25)

Reordenando la ecuacin 11.24, se obtiene:

,x0 +
^in, 1
E2 = ( ) - (Ecuacin 11.26)
x In
min

y al dividir el numerador y el denominador por Xm:^n se obtiene:

X0 1
E 2 = log ( + 1) - (Ecuacin 11.27)
x n
min

Si inmediatamente despus de la desaparicin del efecto

farmacolgico, se administra una tercera dosis (cuando slo queda
x
min e n e l or ganismo), el E 3 resultante se definir por:

log (X0 + XInin) = m E3 + log Xmin (Ecuacin 11.28)

Al despejar E 3 y reordenar la ecuacin se obtiene:

x0 1
E3 = log ( + 1) - (Ecuacin 11.29)
x m
min

De las ecuaciones 11.24, 11.27 y 11.29 se deduce que cuando

justo despus que el efecto de la dosis precedente haya
desaparecido, se administra la segunda dosis, el efecto
farmacolgico aumenta, pero no trs la tercera y dosis sucesivas
 256

O
O
_l
o
o
<
ce
<

LJJ
LL
LU

X X

NUMERO DE DOSIS

Figura 11.7
Efecto farmacolgico en funcin del nmero de dosis administradas,
cuando stas se dan justo despus de desaparecer el efecto. En la
situacin ms simple, el efecto no aumenta despus de la segunda
dosis ( ) ; sin embargo, en presencia de metabolitos activos este
incremento ser mayor (Q ) , o cuando el medicamento se acumula en
sitios que no incluyen receptores activos, el efecto puede
aumentar incluso despus de varias dosis (X).

(Figura 11.7). Es importante tener presente este fenmeno, pues si

el efecto farmacolgico aumentara con las dosis sucesivas,
indicara que:
a) antes de alcanzar la respuesta mxima, es necesario saturar
tejidos sin receptores activos,
b) se acumulan metabolitos activos que producen un efecto
farmacolgico que se suma al producido por el compuesto
original, o
c) est ocurriendo un fenmeno de "sensibilizacin".
Cuanto menor sea la dosis inicial, mayor ser el aumento en el
efecto farmacolgico producido por la segunda dosis. Esta
 257

situacin ocurre con los medicamentos que presentan un estrecho

ndice teraputico.
El tiempo transcurrido entre el efecto farmacolgico mximo y
el mnimo medible tambin aumentar con la segunda dosis, pero no
con las siguientes. Para evitar este aumento en el efecto
farmacolgico, la segunda dosis y las siguientes, deberan ser
iguales a X 0 - X m i n .

Respuesta a medicamentos cuya distribucin es multicompartimental

En las secciones anteriores siempre se supuso que el

medicamento confera al organismo las caractersticas de un modelo
abierto con un compartimiento, por lo que, el efecto farmacolgico
se produca en el compartimiento en que se distribua el
medicamento. Sin embargo, en la prctica, muchos medicamentos se
distribuyen en varios compartimientos y el lugar donde se produce
el efecto puede estar ya sea en el compartimiento central o en los
perifricos.
Cuando un medicamento se distribuye en diversos tejidos del
organismo (caracterstica de varios compartimientos) pero el lugar
donde se produce el efecto farmacolgico se encuentra en el
compartimiento central, la respuesta mxima coincidir con la
concentracin plasmtica mxima despus de la administracin de
una dosis intravenosa u oral. Como las concentraciones plasmticas
declinan de manera multiexponencial durante la fase de
distribucin, la disminucin del efecto, en teora, no ser
lineal, sino ms bien, curvilneo. Representando grficamente el
efecto farmacolgico en funcin del logaritmo de la concentracin
plasmtica se observar una curva sigmoidea tpica (Figura 11.8).
La velocidad de cada de la respuesta ocurrir, tericamente, a
una velocidad constante durante la fase de post-distribucin.
Cuando el lugar dnde se produce el efecto se encuentra en el
compartimiento perifrico, la respuesta mxima no se producir
hasta que el medicamento alcance el receptor, esto es, cuando la
concentracin en el tejido perifrico haya alcanzado el mximo.
Por esta razn, debe transcurrir un lapso de tiempo antes de
observar el efecto mximo. En este caso, los cambios en las
concentraciones plasmticas en el compartimiento central no
coincidirn con los cambios de la respuesta. A medida que pasa el
 258

O

O
O
_i
O

<
ce
<

LU
LL
LU

J I _J I I I
L O G DOSIS

Figura 11.8
Relacin entre el efecto farmacolgico y la dosis de un
medicamento: una relacin directa genera una curva sigmoidea ()
y una indirecta o retardada produce una histresis en sentido
antihorario ( ) .

tiempo, mientras las concentraciones plasmticas disminuyen en el

compartimiento central, el efecto farmacolgico aumentar; slo
despus de haber alcanzado el mximo, el efecto farmacolgico
comenzar a declinar.
Cuando el efecto farmacolgico se representa grficamente en
funcin de las concentraciones tisulares en el compartimiento
perifrico, debera obtenerse una curva sigmoidea. Sin embargo,
cuando la respuesta observada se representa grficamente versus
las concentraciones plasmticas en el compartimiento central, la
curva resultante ser una histresis en el sentido contrario al de
las agujas del reloj (antihorario). Por otro lado, cuando los
puntos se unen segn la secuencia del tiempo de medida, puede
 259

observarse que el efecto farmacolgico es de poca intensidad an

cuando las concentraciones plasmticas son elevadas (Figura 11.8).
Este patrn es mucho ms aparente cuando existe un gran retraso en
producir el efecto farmacolgico. La liposolubilidad y la
perfusin tisular son factores importantes para determinar la
velocidad de aparicin del efecto farmacolgico.
La duracin del efecto de un medicamento con caractersticas de
distribucin multicompartimental, no necesariamente mantiene una
relacin lineal con el logaritmo de la dosis intravenosa. La
representacin grfica mostrar un segmento lineal, pero la
pendiente no guarda relacin con el recproco de la constante de
disposicin. Cuando se administran dosis mltiples de un
medicamento, la respuesta continuar aumentando con la tercera y
siguientes dosis; en muchos casos, el efecto farmacolgico ser
cuantificable an cuando las concentraciones plasmticas sean
cercanas a cero.

RELACIN ENTRE EL EFECTO FARMACOLGICO Y EL LOGARITMO DE LAS DOSIS

O CONCENTRACIONES PLASMTICAS

Suponiendo que existe una relacin lineal entre la cintica de

un medicamento y su dinmica, al representar graficamente el
efecto farmacolgico en funcin del logaritmo de la dosis o de las
concentraciones plasmticas, se obtendr una curva sigmoidea
clsica (Figura 11.9). Este modelo tiene la ventaja de que, para
representar dosis con valores muy distintos, la escala a utilizar
es pequea y adems, el corto segmento rectilneo permite, al usar
la ecuacin 11.1, calcular fcilmente la pendiente y la
interseccin. Adems, mediante el uso de pruebas estadsticas
sencillas, es posible evaluar el paralelismo entre curvas. Tambin
es posible evaluar el efecto de agonistas, antagonistas, etc. Sin
embargo, el modelo efecto-logaritmo de la dosis presenta una larga
lista de desventajas:
1. La lnea recta slo predice entre el 20 y el 80% del efecto
farmacolgico.
 260

O

O
O
_l
O
o
<
ce
<
LL
O
H
O
LU
LL
LU

LOG DOSIS

Figura 11.9
Curva sigmoidea dosis-respuesta. La porcin lineal de la curva se
encuentra entre el 20 y el 80% del efecto, es el efecto
mximo que puede alcanzarse. max

2. A partir de la porcin superior final de la curva, E 0 slo

puede calcularse de manera visual. Por esta razn, el clculo
de la concentracin plasmtica necesaria para generar un efecto
farmacolgico que corresponda al 50% de E 0 (EC 50 ) es impreciso.
La interseccin no tiene significado fisiolgico.
La ecuacin 11.1 no reconoce la ausencia de efecto cuando la
dosis es igual a cero.
La ecuacin 11.l no reconoce a E 0 .
La ecuacin 11.1 no toma en cuenta los valores bsales del
efecto, tal como son la glucemia, la presin arterial o la
frecuencia cardaca, cuando se mide el efecto hipoglucemiante,
hipotensor o antiarrtmico de un medicamento.
 261

7. Si la dosis seleccionada genera una efecto que es menor o mayor

que el 20 o el 80% del mximo, respectivamente, la ecuacin
11.1 no puede definir, en forma adecuada, los cambios del
efecto en funcin de la dosis.
8. Si se usa una dosis que genera una respuesta cercana a E 0 , el
valor de E 0 podra pasar desapercibido, a menos que se
conociera su valor.
En muchos casos, estas desventajas impiden el uso del modelo
efecto-logaritmo de la dosis. Afortunadamente se dispone de otros
modelos, cuya utilizacin depender de la naturaleza del efecto
farmacolgico y de cmo ste se mide.

Modelo del efecto fijo

Este modelo se emplea cuando la respuesta se evala como

presencia o ausencia de un efecto, tal como la presencia o
ausencia de convulsiones o de extrasistolia ventricular. Con este
modelo, la probabilidad (%) de observar un determinado efecto se
expresa en funcin de las concentraciones plasmticas. Este modelo
ha revelado que existe una probabilidad del 50% de observarse
signos de toxicidad con concentraciones plasmticas de digoxina
iguales a 2 ng/mL.

Modelo de __,,
max

El modelo ms simple para describir el efecto farmacolgico,

para un amplio rango de concentraciones, se basa en la relacin
hiperblica entre el efecto (E) y la concentracin (C). La
ecuacin que define este modelo es:

E c
E
max
- (Ecuacin 11.30)
EC50 + C

donde, E i n a x es el efecto mximo alcanzable y E C 5 0 es la C que

produce 50% de E Inax . Este modelo permite predecir ^max; adems,
predice un efecto igual a cero (E = 0) cuando la concentracin es
igual a cero (C = 0) . Por otra parte, si el efecto medido tiene
una valor basal (E b ), esta variable puede introducirse fcilmente
 262

en la ecuacin 11.30, resultando en:

E = E b + nnax (Ecuacin 11.31)

EC50 + C

Cuando el efecto farmacolgico se representa grficamente en

funcin de las concentraciones plasmticas, la curva es
hiperblica, comenzando en E = 0 o en E^, dependiendo de si existe
un efecto base (Figura 11.10).

O
O
_l
o max
o
<
ce

i
w
LL
LU

CONCENTRACIONES

Figura 11.10
Modelo E.max P a r a describir el efecto de un medicamento. La
hiprbola superior resulta de una respuesta que se suma al efecto
basal (Ejj) y la inferior proviene de una respuesta que inhibe al
E b . E l n a x es el efecto farmacolgico mximo observado.

El uso de este modelo ha permitido interesantes observaciones

que han aportado beneficios en el manejo de varios medicamentos,
como es una mejor caracterizacin de las concentraciones
plasmticas mnima y txica de teofilina.
 263

Modelo lineal

Cuando c es pequea en relacin a EC 5 0 , la ecuacin 11.31 puede

reducirse a:

E
max
E = Eb + c (Ecuacin ir. 32)
EC50

Esta ecuacin define una lnea recta con una pendiente igual al
cociente Emax/EC5o que representa una constante. Con este modelo
no se puede definir E inax , pero se toma en cuenta la presencia de
un efecto basal (Eb) .

Modelo sigmoideo de E m a x

El modelo de E T n a x define pobremente algunas situaciones, como

la saturacin de la hemoglobina por el oxgeno, donde la forma
hiperblica es extrema (Figura 11.11). Este problema puede
resolverse matemticamente al introducir un factor de correccin,
con lo que, la ecuacin 11.31 se transforma en:

N
E
''max L-C
E = Eb + (Ecuacin 11.33)
EC50 + CN

El aumento de N alterar la apariencia de la curva. El

significado de N es oscuro, pero se ha propuesto que podra estar
relacionado con el nmero de sitios de fijacin y con la constante
de afinidad de estos sitios por el sustrato.
El uso del modelo de Emax, o sus variaciones, para calcular
E
max y E C 50 s e facilita mucho si se dispone de una computadora con
un programa de anlisis de regresin no lineal. Este programa
puede ajustar, usando la ecuacin 11.31, los cambios en el efecto
farmacolgico, experimentalmente observados, en funcin de las
concentraciones plasmticas. Tambin pueden realizarse
simulaciones empleando una calculadora programable manualmente.
 264

O
O
O
O
_j
N= 4
O
o
<
ce
<

N = 1
O
LU

LU

CONCENTRACIN

Figura 11.11
Modelo sigmoideo: simulando el efecto de cambios en N sobre la
pendiente de la curva.

REFERENCIAS

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variability in drug response. In: Plaa G.L., P. du Souich y S.
Erill eds. Interactions of drugs and chemicals in industrial
societies. Holland: Elsevier, 1987: 1-14.

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Med. 1977; 297: 1383-1386.
 265

Levy G. Principies of clinicai pharmacology: I. An introduction

to the kinetics of pharmacologic effect. In: Lemberger L. y
M.M. Reidenberg eds. Proceedings of the II World Conference on
Clinicai Pharmacology and Therapeutics. Bethesda, Maryland:
American Society for Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1983: 1-10.

Levy G. Kinetics of pharmacologic effect. Clin Pharmacol. Ther.

1966; 7: 362-372.

Gibaldi M, Levy G, Weintraub H. Drug distribution and

pharmacologic effect. Clin. Pharmacol. Ther. 1971; 12: 734-742.

Levy G. Apparent potentiation of a second dose of drug. Nature

1965; 206: 517-518.

Holford NHG, Sheiner LB. Understanding the dose-effect

relationship: Clinicai application of pharmacokinetic-
pharmacodynamic models. Clin. Pharmacokin. 1981; 6: 429-453.

Holford NGH, Sheiner L. Kinetics of pharmacologic response.

Pharmac. Ther. 1982; 16: 143-166.

Fuseau ER, Sheiner L. Simultaneous modeling of pharmacokinetics

and pharmacodynamics with a nonparametric pharmacodynamic
model. Clin Pharmacol. Ther. 1984; 35: 733-741.
 266

CAPITULO 12

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

La administracin simultnea de dos o ms medicamentos puede

causar un efecto farmacolgico menor o mayor, o an, producir un
efecto adverso debido a uno o ms de los agentes administrados. El
nmero de interacciones potenciales entre medicamentos es
prcticamente ilimitado. Tericamente, al considerar un arsenal de
200 medicamentos, existen 20,000 pares de combinaciones.
Dependiendo de la fuente de referencia en la literatura, la
proporcin de pacientes que toma varios medicamentos capaces de
producir una interaccin, varia entre el 7.6 y el 51.7%.
De las muchas interacciones posibles entre medicamentos, la
gran mayora no acarrean consecuencias clnicas. La probabilidad
de observar una interaccin entre dos medicamentos, que genere un
efecto adverso, aumenta a medida que se eleva el nmero de
medicamentos administrados conjuntamente. La probabilidad de
producir un efecto adverso en pacientes que reciben hasta cinco
medicamentos es del 4%. Esta probabilidad aumenta al 10% para los
individuos que reciben entre 6 y 10 medicamentos, al 28% para los
expuestos a un nmero que oscila entre II y 15 agentes y llega al
54% para los que reciben entre 16 a 20 frmacos.
Aunque el trmino interaccin connota un efecto mutuo, la
mayora de las interacciones entre medicamentos es unidireccional.
La mayora de las interacciones importantes pueden predecirse y
por consiguiente, prevenirse. Son raras las interacciones que
generan reacciones adversas que ponen en peligro la vida.
La finalidad de este captulo no es hacer una revisin
exhaustiva de las interacciones posibles entre medicamentos, pues
para este propsito, ya existen en la literatura excelentes
revisiones. Ms bien, se intentar proponer algunos criterios que
ayudarn a predecir si puede ocurrir, en un determinado paciente,
una interaccin entre dos medicamentos.
Ante todo hay que considerar si alguno de los medicamentos
administrados (o de los metabolitos generados) tiene un ndice
 267

teraputico estrecho. Si todos los medicamentos tienen un ndice

teraputico amplio, es poco probable que una interaccin entre
ellos afecte, de manera significativa, la actividad farmacolgica
de cualquiera de estos medicamentos.
Para evaluar la posibilidad de que ocurra una interaccin
farmacocintica con relevancia clnica, deben tomarse en cuenta
varios aspectos de cada medicamento con un ndice teraputico
estrecho:

1. caractersticas fisicoqumicas, como son la liposolubilidad,

pK a , grado de ionizacin en los lquidos biolgicos y peso
molecular,

2. caractersticas de la absorcin, es decir la velocidad a la que

se produce la absorcin y cantidad absorbida,

3. fijacin a protenas plasmticas, o sea la fraccin libre y

protenas a las que se fija,

4. caractersticas de la distribucin del medicamento, o sea

extensin de la distribucin, rganos en los que se distribuye,
importancia de la fijacin a los tejidos,

5. caractersticas de la eliminacin del medicamento, es decir la

va de eliminacin (renal o biotransformacin) y el coeficiente
de extraccin del medicamento, para decidir si el medicamento
es flujo dependiente o no, y finalmente

6. cuando los medicamentos administrados poseen un ndice

teraputico estrecho, es importante conocer si su
administracin concomitante puede alterar la respuesta
farmacolgica de uno o ms de ellos.

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS A NIVEL DE LA ABSORCIN

A nivel de la absorcin, las interacciones ms frecuentes entre

medicamentos implican ya sea la disminucin en la solubilidad de
uno de los interactuantes, o bien, un cambio en el peristaltismo
gastrointestinal. Otros mecanismos tambin pueden contribuir a
alterar la absorcin de uno de los medicamentos (Tabla 12.1).
 268

Tabla 12.1
Parmetros potencialmente afectados por un medicamento y que
causarn un cambio en la absorcin de otros frmacos.

Velocidad de desintegracin del medicamento.

Velocidad de disolucin del medicamento
Razn entre medicamento no-ionizado y ionizado.
Vaciamiento gstrico.
Caractersticas de los fluidos intestinales.
Peristaltismo intestinal.
Flujo sanguneo esplcnico.
Transporte activo.
Metabolismo intraluminal y en la mucosa intestinal.

Los cambios en el pH gastrointestinal pueden afectar las

velocidades de desintegracin de la formulacin y de disolucin
del medicamento, porque la fragmentacin y desintegracin de la
matriz, al igual que la disolucin, son pH dependientes y slo la
fraccin ionizada se disuelve en la solucin acuosa gastroin-
testinal, respectivamente. Adems, el pH del contenido
gastrointestinal modula la velocidad del vaciamiento gstrico. Por
esta razn, un medicamento puede modificar la velocidad de
absorcin de otro medicamento si cambia las velocidades de
desintegracin, de disolucin o de vaciamiento gstrico. Si
adems, la desintegracin o la disolucin de un medicamento es
incompleta, la cantidad total absorbida del medicamento estar
disminuida.

Efecto de los anticidos y bloqueadores de los receptores H 2 sobre

la absorcin de los medicamentos

En la literatura, existen mltiples estudios documentando el

efecto de los anticidos sobre la absorcin de otros medicamentos.
Las consecuencias de este tipo de interaccin dependern de las
caractersticas de cada medicamento y de la importancia relativa
de la velocidad de absorcin en la cintica del frmaco. De ah
que, la interaccin de anticidos con otros medicamentos produce
diversos efectos (Tabla 12.2).

La velocidad de absorcin de cidos dbiles puede ser

 269

disminuida por los anticidos y tambin, por la cimetidina,

ranitidina, famotidina y omeprazol, pues el aumento del pH
favorece la ionizacin de ellos y por lo tanto, se reduce su
liposolubilidad y as el paso a travs de la mucosa (Tabla 12.2).

Tabla 12.2
Influencia de los anticidos sobre la absorcin gastrointestinal
de algunos medicamentos.

EFECTO
MEDICAMENTO VELOCIDAD DE CANTIDAD
ABSORCINABSORBIDA

Acido acetilsaliclico
Acido valproico
Atenolol
Captopril
Cimetidina
Cloracepato
Clorodiacepxido
Diazepam
Diflunisal
Digoxina
Fendosal
Fenotiazinas
Fluoruros
Indometacina (a)
Isofezolaco
Isoniazida
Ketoprofn
Levodopa
Nabutenona
Naproxeno
Nitrofurantoina
Penicilamina
Piroxicam
Procuazona
Propranolol
Quinidina
Ranitidina (a)
Tetraciclinas
Tolmentin
Trimetoprim
Warfarina

(a) Los estudios muestran resultados contradictorios; ~ ausencia

de efecto; - disminucin o + aumento de la velocidad de absorcin
y de la cantidad absorbida.
 270

Por otro lado, los anticidos y los bloqueadores H 2 tambin pueden

disminuir la velocidad de disolucin de las bases dbiles en los
fluidos intestinales y de esa manera reducir su velocidad de
absorcin.
Los anticidos que contienen aluminio pueden disminuir la
velocidad de absorcin de los medicamentos, pues el aluminio
disminuye la velocidad de vaciamiento gstrico. Por el contrario,
los anticidos con magnesio pueden aumentar la velocidad de
absorcin dado que incrementan la motilidad del tracto gastroin-
testinal. El efecto neto de los anticidos que contienen aluminio
y magnesio es difcil de predecir, pues depende de la cantidad
relativa de cada componente. Finalmente, los anticidos que
contienen cationes pueden formar complejos o quelatos con ciertos
medicamentos, lo que tendr como efecto el disminuir la
solubilidad e impedir la absorcin del frmaco.
Tal como se muestra en la Tabla 12.2, el efecto de los
anticidos sobre la absorcin de medicamentos es variable e
impredecible. El efecto neto depender, probablemente, de las
propiedades bioqumicas especficas del medicamento. Debe
enfatizarse que la mayora de los datos disponibles se obtuvieron
administrando el medicamento, aproximadamente, 20 minutos despus
de dar el anticido. El efecto exacto de los anticidos sobre la
absorcin y por ende sobre la respuesta farmacolgica cuando se ha
alcanzado el estado estacionario es mal conocido, sin embargo, es
razonable suponer que los medicamentos con ndice teraputico
estrecho no deberan administrarse inmediatamente despus de dar
un anticido. Debera transcurrir un intervalo de, al menos, dos
horas entre la administracin de un anticido y la de otro
medicamento.

Efecto de los cambios de la motilidad gstrica sobre la absorcin

de frmacos

La mayora de los medicamentos que tienen un efecto sobre el

sistema nervioso central pueden, potencialmente, afectar la
motilidad gastrointestinal y modificar la velocidad de absorcin
de otros medicamentos. Los hipnticos, los sedantes, los
antipsicticos, los antidepresivos, ciertos analgsicos y el
alcohol, son sustancias que pueden retardar el vaciamiento
 271

gstrico y as disminuir la velocidad de absorcin de otros

medicamentos. Una excepcin es la interaccin entre el alcohol y
el diazepam, ya que el primero aumenta la biodisponibilidad del
ltimo. Por el contrario, medicamentos que aceleran la velocidad
de vaciamiento gstrico, como la metoclopramida, aumentan la
velocidad de absorcin.
Por otro lado, si la velocidad de desintegracin y la de
disolucin de una formulacin determinada son lentas, como sucede
con ciertas formulaciones de digoxina y propantelina, al prolongar
la permanencia en el estmago puede incrementarse la cantidad de
medicamento absorbido. Aparentemente, los antidepresivos
tricclicos aumentan la cantidad de dicumarol absorbida.
La velocidad de vaciamiento gstrico puede influenciar el
metabolismo pre-sistmico de medicamentos en la pared del
intestino o en el hgado. El vaciamiento gstrico lento, facilita
el metabolismo intestinal de la L-Dopa o de la salicilamida; por
el contrario, el vaciamiento gstrico rpido y un aumento rpido
de las concentraciones de estos medicamentos a nivel de la mucosa
intestinal, puede saturar la capacidad de metabolismo y aumentar
la cantidad de medicamento que alcanza la circulacin sistmica.

Efecto de sustancias adsorbentes sobre la absorcin de

medicamentos

La cantidad de un medicamento absorbido puede disminuir cuando

se administra concomitantemente con agentes adsorbentes, tales
como, suspensiones de caoln-pectina o subsalicilato de bismuto.
Esta interaccin ocurre con la lincomicina, la promazina, la
tetraciclina, la digoxina, la doxiciclina y la rifampicina.
Las resinas de intercambio aninico, como la colestiramina y el
colestipol, tienen la capacidad de fijar muchos medicamentos,
incluyendo el cido acetilsaliclico, la clorotiazida, la
digitoxina, la digoxina, la fenilbutazona, el fenobarbital, la
loperamida, la tetraciclina, la tiroxina, la vitamina D y otras
vitaminas liposolubles y la warfarina. Es interesante constatar
que otros frmacos liposolubles, como los fibratos (clofibrato,
genfibrosilo, fenofibrato y bezafibrato), el probucol y el cido
nicotnico, se fijan muy poco a la colestiramina y al colestipol.
En cambio, estas resinas fijan a los inhibidores de la 3-hidrxi-
 272

3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), como son

la lovastatina y la pravastatina.
El carbn activado, por su extensa capacidad de adsorcin,
puede disminuir la cantidad absorbida de muchos medicamentos
cidos, bsicos o neutros; adems, interfiere con el ciclo entero-
heptico de determinados medicamentos impidiendo su reabsorcin.
El efecto del carbn activado sobre la absorcin o eliminacin de
muchos medicamentos justifica su uso para tratar las
intoxicaciones por sobredosificacin de medicamentos.

Efecto de los antibiticos sobre la absorcin de medicamentos

Determinados antibiticos reducen la absorcin de otros

medicamentos. La neomicina y la sulfasalasina disminuyen la
fraccin de la dosis absorbida de la digoxina en un 30%. La
ampicilina decrece la cantidad absorbida del atenolol en un 40% y
del mismo modo, afecta su actividad farmacolgica.
Administrados por va oral, algunos antibiticos son
incompletamente absorbidos y la cantidad no absorbida erradica la
flora bacteriana intestinal. En consecuencia, ciertas reacciones
matablicas que tienen lugar en el intestino, tales como
hidrlisis, no ocurrirn lo que aumentar el clearance de los
medicamentos sujetos al ciclo enteroheptico. Esto puede suceder
con los medicamentos que se eliminan en forma de conjugados a
travs de la bilis y que son reabsorbidos una vez que las
bacterias del tracto gastrointestinal han hidrolizado al
conjugado.
El efecto anticonceptivo puede no tener lugar cuando un
anticonceptivo se administra simultneamente con antibiticos, ya
que estos al erradicar la flora bacteriana impiden la hidrlisis
de los metabolitos conjugados, resultando en un aumento de su
clearance y disminucin del efecto. La reabsorcin de otros
medicamentos secretados en la bilis (nadolol, morfina,
indometacina, carbenexolona) tambin puede verse afectada por
antibiticos administrados por va oral. Por otro lado, el 10% de
los pacientes que reciben digoxina tienen una flora bacteriana
intestinal capaz de reducir la digoxina y as, disminuir la
cantidad absorbida; en esos individuos, la administracin oral de
antibiticos pobremente absorbidos, al erradicar estas bacterias,
 273

disminuir la cantidad de digoxina reducida y consecuentemente,

aumentar las concentraciones plasmticas de la digoxina.
La probabilidad de observar una interaccin entre dos
medicamentos a nivel gastrointestinal que tenga a repercusiones
cinticas o dinmicas depende de los frmacos implicados. Por
ejemplo, los medicamentos que se absorben rpida y completamente,
por difusin pasiva, son menos susceptibles que aquellos que se
absorben lentamente o en forma incompleta. Las repercusiones
clnicas estarn relacionadas con el ndice teraputico de cada
medicamento y el tipo de efecto farmacolgico esperado. Un retardo
en la absorcin puede ser problemtico para los hipnticos o los
analgsicos, pues se espera que su efecto sea rpido, pero es
menos crtico para los antiinflamatorios y los antibiticos.

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS A NIVEL DE LA DISTRIBUCIN

Una interaccin entre dos o ms medicamentos puede tener lugar

a nivel de la fijacin a protenas plasmticas o tisulares, de la
perfusin sangunea tisular o del transporte dentro de la clula.

Desplazamiento de un medicamento de su sitio de fijacin en las

protenas plasmticas

Un medicamento desplazar a otro de sus sitios de fijacin en

las protenas plasmticas o tisulares cuando el medicamento
desplazante ocupe la mayora de los sitios de fijacin. Esto
suceder cuando la constante de afinidad (KA) de la protena al
medicamento desplazante sea mayor que la K A del medicamento
desplazado, y adems, cuando la concentracin molar del
desplazante sea igual o superior a la concentracin molar de los
sitios de fijacin.
Las repercusiones cinticas y dinmicas de la interaccin entre
dos medicamentos a nivel de la fijacin a las protenas
plasmticas sern importantes si:
- el medicamento desplazado se halla altamente fijado a la
protena, esto es, su fraccin libre (f ) es baja,
- la concentracin molar de los sitios de fijacin disponibles
es limitada, y
 274

- el medicamento desplazado tiene un volumen de distribucin

pequeo, de manera que un aumento en la concentracin de
frmaco libre incida rpidamente sobre los receptores.
Un medicamento altamente fijado es aqul cuya fraccin libre es
inferior a 5% o 10%, ya que un pequeo cambio en el grado de
fijacin producir un aumento sustancial en la fraccin libre.
Por ejemplo, la warfarina se encuentra altamente fijada a la
albumina plasmtica ya que su fraccin libre es del orden del
0.5%; la disminucin de la fraccin fijada de 99.5% a 99.0%,
producir un aumento del 100% en la fraccin libre, la que
cambiar de 0.5% a 1.0%.
Las consecuencias inmediatas del aumento en la fraccin libre
de un medicamento son el incremento de su volumen de distribucin
y de su disponibilidad a las vas de eliminacin. Si la cintica
de eliminacin es de primer orden, cualquier incremento en la
fraccin libre har aumentar la velocidad de excrecin de un
medicamento con un coeficiente de extraccin bajo y por sto,
aumentar su clearance. El resultado neto de todos estos cambios
ser la disminucin en la concentracin plasmtica total del
medicamento (unido y libre).
Cuando, tanto el medicamento desplazado como el desplazante, se
administran juntos durante un largo periodo de tiempo,
inicialmente, se observar una elevacin en la concentracin de
frmaco libre desplazado. Sin embargo, una vez alcanzado el nuevo
estado estacionario, a pesar que de las concentraciones
plasmticas totales estn disminuidas, la concentracin de
medicamento libre ser idntica a la observada antes de una
interaccin (Figura 12.1). Por esta razn, en el estado
estacionario, an en presencia de una interaccin, el efecto
farmacolgico no se hallar necesariamente modificado.
El efecto farmacolgico aumenta slo durante el perodo cuando
la concentracin de medicamento libre est aumentada. En la
mayora de los casos, este perodo es breve, por lo que la
interaccin por desplazamiento no acarrea consecuencias de
importancia clnica, a menos que el paciente presente un riesgo
particular. Por ejemplo, los pacientes hipertensos que toman
warfarina presentan un riesgo elevado de padecer una hemorragia
 275

C/3
<
O
I-
<

Q.
) FRMACO TOTAL
LU

< FRMACO NO UNIDO

CC .A
LU
O
z
o
o TIEMPO
FRMACO

C
DESPLAZANTE

Figura 12.1
Efecto de la administracin de un medicamento que se une ms
fuertemente a las protenas plasmticas sobre las concentraciones
plasmticas, total y libre, de otro medicamento. Al iniciar la
administracin del medicamento desplazante, ocurrir un aumento
transitorio en la fraccin libre del medicamento desplazado; lo
mismo que en su distribucin y eliminacin. Al alcanzar el nuevo
estado estacionario, la concentracin total del medicamento
desplazado ser menor que la observada anteriormente.

intracraneana; los pacientes con lceras gastroduodenales que

reciben warfarina presentan mayores probabilidades de sufrir una
hemorragia digestiva. Una hemorragia gstrica tambin puede
ocurrir en los pacientes que reciben, conjuntamente, warfarina y
antiinflamatorios. En general, si un paciente no presenta riesgos
particulares, no es necesario modificar la dosis del medicamento
desplazado, pues su concentracin libre permanece inalterada en el
estado estacionario.
Generalmente, los medicamentos que son cidos dbiles tienen un
volumen de distribucin menor que los bsicos y por sto, cabe
 276

esperar que interacciones por desplazamiento tengan mayores

consecuencias clinicas que con frmacos bsicos.
La albmina es el principal ligando para los medicamentos
acidicos. Si el sitio de fijacin de un medicamento a la es
albmina conocido, es posible predecir si existir una entre dos
interaccin medicamentos. Actualmente, en la albmina, se han
identificado cinco sitios de fijacin. En referencia a los
medicamentos, los sitios ms importantes parecen ser los sitios I
y II. Sin embargo, determinados sustratos se fijan preferentemente
a un sitio de fijacin, pero adems se pueden fijar a una clase
secundaria de sitios (Tabla 12.3). La bilirrubina, los cidos
grasos libres y numerosos medicamentos, pueden desplazar a otro
sustrato de un sitio secundario de fijacin. Esta diversidad de
sitios fijacin de hace difcil predecir el efecto clnico exacto

Tabla 12.3
Sitios de fijacin en la albmina a los que se fijan ciertos medicamentos .

SITIO I' SITIO II1 SITIO III SITIO IV SITIO V

cidos grasos Benzodiacepinas Acido clico Ac. grasosc Bilirrubina
Azapropazona Cloxacilina Digitoxina
Bilirrubina Dicloxacilina Digoxina
Clorotiazida Dicumarol0
Dicumarol Ac-Etacrinico
Diflunisal Ac-Flufenmico
Fenilbutazona Flucloxacilina0
Fenitoina Flurbiprofen
Flucloxacilina Ibuprofen
Furosemida Indometacina
Glibenclamida Ketoprofen
c
Indometacina Methotrexato
Ketoprofenc Naproxeno
Ac-Nalidixico Probenecid
c
Naproxeno Tamoxifeno
Oxifenbutazona Tolazolamida
Salazopirina Tolbutamida
Salicilamida Triptfano
Ac-Saliclico
Sulfadimetoxina
Sulfametizol
Sulfisoxazol
Tolbutamida
Ac-Tricloroactico
Ac-Valproico
Warfarina

a. denominado tambin sitio de fijacin de la warfarina

b. denominado tambin sitio de fijacin de las benzodiacepinas
c. sitio de fijacin secundario
d. los cidos grasos pueden desplazar sustancias del SITIO I.
 277

del desplazamiento de un medicamento cuando slo uno de sus sitios

de fijacin se halla afectado. Si la interaccin por
desplazamiento no est directamente relacionada con el medicamento
desplazante, la dificultad para predecir el efecto del desplaza-
miento es todavia mayor. Por ejemplo, la heparina, un frmaco
acidico, desplaza a otros medicamentos aumentando las
concentraciones de cidos grasos libres.
La tabla 12.4 muestra varias interacciones entre medicamentos,
causadas por desplazamiento de las protenas plasmticas,
especficamente la albmina, descritas en la prctica clnica.

Tabla 12.4

Interacciones ocurridas en el hombre, por desplazamiento de medi-

camentos de la albmina plasmtica.

Medicamento desplazado Agente desplazante

Acetominofeno Fenilbutazona, clofibrato, fenitona,

salicilatos.
Benzodiacepinas Heparina
Bilirrubina Salicilatos, sulfonamidas.
Digoxina Quinidina.
Glibenclamida Fenilbutazona.
Metotrexato Salicilatos, sulfonamidas, probenecid.
Pamaquina Quinacrina.
Fenitona Amiodarona, cido valproico, salicilatos
heparina
Propranolol Heparina
Quinidina Quinacrina, pirimetamina.
Sulfaetiltiadiazol Fenilbutazona.
Sulfinpirazona (R)-Warfarina.
Sulfonamidas Fenilbutazona, oxifenbutazona, probe-
necid, salicilatos, sulfinpirazona,
tolbutamida, warfarina.
Tolbutamida Sulfafenazol, fenilbutazona, salicilatos
Warfarina Fenilbutazona, oxifenbutazona, cido
mefenmico, salicilatos, clofibrato,
fenitona, ketoprofn, indometacina,
sulfinpirazona, naproxeno, hidrato
de d o r a l , heparina

* efecto indirecto por elevacin de los cidos grasos libres

Los datos disponibles referente al posible desplazamiento de

medicamentos bsicos de su fijacin a la a^-glicoprotena, son
escasos. La fijacin in vitro de la lidocana a las protenas
plasmticas parece disminuir por la presencia de otros
medicamentos bsicos, como son la nortriptilina, la bupivacaina,
 278

la clorpromacina, el propranolol, la meperidina, la quinidina, la

disopiramida, la amitriptilina y la imipramina. No se sabe si
estas observaciones se reproducen in vivo y cules son sus
posibles repercusiones clinicas, ya que el volumen de distribucin
de estos frmacos es muy grande.

Desplazamiento de un medicamento de su sitio de fijacin en las

protenas tisulares

La situacin es an mucho ms compleja si se tiene en cuenta

que, in vivo, una gran parte de la dosis administrada de un
medicamento puede hallarse en los tejidos y que las interacciones
por desplazamiento tambin pueden ocurrir a nivel tisular. Este
fenmeno parece probable para los medicamentos que se unen a la
albmina, pues al menos el 50% de la albmina corporal total se
encuentra en el espacio intersticial. Por ello, las interacciones
por desplazamiento que ocurren en el plasma, posiblemente, tambin
ocurren con la albmina que se encuentra en el espacio
intersticial.
El desplazamiento de un medicamento de sus sitios de fijacin,
tanto en las protenas plasmticas como tisulares, aumentar su
clearance, pero no variar su volumen aparente de distribucin. El
resultado neto sobre las concentraciones plasmticas del
medicamento depender de los cambios en la velocidad de
eliminacin. Por otra parte, si el efecto del medicamento
desplazante sobre la fijacin a protenas plasmticas es diferente
de aquel sobre la fijacin a las protenas intersticiales, el
volumen aparente de distribucin cambiar. Entonces, dependiendo
de la ubicacin del receptor activo, el efecto farmacolgico podr
variar o no. La quinidina desplaza a la digoxina de sus sitios de
fijacin lo que disminuye el volumen aparente de distribucin de
la digoxina, con lo cual, aumentan las concentraciones plasm-
ticas. Aparentemente, el efecto farmacolgico de la digoxina no
aumenta, probablemente porque la quinidina tambin afecta la
cantidad de digoxina fijada al miocardio.
En general, es difcil predecir cuando una interaccin por
desplazamiento a nivel tisular ocurrir, pues los tejidos donde
los medicamentos se fijan estn an mal definidos. Se ha
propuesto, basndose en estudios in vitro, que la magnitud de la
 279

distribucin y de la fijacin a tejido adiposos u otros, estaria

regulada por el coeficiente de particin (octanol/agua) del
medicamento. Por ejemplo, los barbitricos, las sulfonamidas, la
fenitoina, la quinidina, el cido saliclico, el clorodiazepxido,
la prometazina, la desipramina, la nitrofurantona y la morfina,
son medicamentos que se unen sobre todo a tejidos no adiposos y la
magnitud de esta fijacin guarda una relacin directa con los
coeficientes de particin. Sin embargo, esta regla no parece
aplicarse a los medicamentos que se fijan al tejido adiposo. Asi,
el pentobarbital, el tiopental, la imipramina y la clorpromacina,
tienen coeficientes de particin de aproximadamente 125, 630,
40,000 y 200,000, respectivamente, y sus ndices de almacenamiento
in vivo son de 1.2, 4.1, 0.56 y 0.43, respectivamente. Aunque la
imipramina y la clorpromacina son altamente lipofilicas, estos
valores indican que, in vivo, no se acumulan slo en el tejido
adiposo.
En conclusin, basndose en la liposolubilidad del medicamento,
es posible predecir el valor de su volumen aparente de
distribucin, pero parece ser difcil predecir a que tejidos se
fijar preferentemente. En consecuencia, las implicaciones
clnicas o farmacolgicas de una interaccin por desplazamiento a
nivel tisular no pueden predecirse con precisin. Por sto, cuando
se sospecha una interaccin a nivel de la fijacin a protenas
plasmticas o tisulares, la respuesta al medicamento debe
obervarse cuidadosamente.

Interacciones por cambios en la perfusin tisular

No existen datos sobre el efecto de cambios en el dbito

cardaco inducidas por medicamentos sobre la distribucin de otros
medicamentos. Sin embargo, es razonable concebir que los
medicamentos que disminuyen el dbito cardaco (propranolol y
otros beta-bloqueadores) puedan afectar la velocidad de
distribucin o la magnitud del volumen de distribucin de otros
frmacos. No se conoce el efecto de los vasodilatadores sobre la
distribucin de otros medicamentos.
 280

Interacciones por cambios en el transporte al interior de la

clula

El transporte de los medicamentos al interior de las clulas

puede ser afectado por otros frmacos. Los antibiticos polienos
(anfotericina B y nistatina) aumentan la permeabilidad de la
membrana celular y por esta razn, aumentan el efecto
farmacolgico de algunos antineoplsicos, como el 5-fluouracilo,
la cromomicina A3, el metotrexato y la 1,3-bis(2-cloroetil)-1-
nitrosourea (BCNU). Por otra parte, la hidrocortisona, la L-
asparaginasa y la cefalotina, reducen el transporte de
metotrexato, mientras que la vincristina, produce una acumulacin
intracelular de ese medicamento.

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS A NIVEL DE LA ELIMINACIN

Cuando la eliminacin de un medicamento a travs de un rgano

especifico contribuye de manera significativa al clearance total o
sistmico, los cambios en el clearance del rgano (Cl ) afectarn
al clearance sistmico y a la disposicin del medicamento.
La probabilidad de que una interaccin entre dos medicamentos
afecte la eliminacin de uno de ellos est estrechamente
relacionada con el coeficiente de extraccin (E) del medicamento,
tal como viene definido por la ecuacin 12.1 (Figura 12.2):

Q f p Clj
Cl0 = Q E = (mL/min) (Ecuacin 12.1)
Q + f p Clj

Donde, Q es el flujo al rgano, f es la fraccin libre en el

plasma y Clj es el clearance intrnseco. De acuerdo a la de
biotransformacin de uno de los medicamentos, ste podr
acumularse en el organismo, y asi aumentar la respuesta
farmacolgica. Por ejemplo, la sulfinpirazona inhibe el
metabolismo de la S-warfarina, el enantimero ms activo, lo
que resulta en un tiempo de protrombina ms largo. En la
Tabla 12.5 se muestran medicamentos que pueden inhibir la
biotransformacin de otros sustratos. En la ecuacin 12.1, los
factores que influenciarn al Cl 0 variarn dependiendo del valor
 281

Tabla 12.5

Interacciones medicamentosas secundarias a la inhibicin de los

sistemas enzimticos microsomales humanos.

Agente inhibidor Medicamentos cuyo metabolismo se halla

inhibido

Acido isonicotnico Fenitona

Alopurinol Flecainida, 6-mercaptopurina
p-Aminosalicilato Hexobarbital, fenitona
Amiodarona Fenitona, procainamida, quinidina,
warfarina
Azlocilina Cefotaxima
Bepridil Digoxina
Bishidroxicumarina Tolbutamida
Cicloserina Fenitona
Cimetidina Antipirina, amitriptilina, benzo-
cafeina, carbamacepina, cloracepato,
clordiacepxido, clormetiazol, desmetil-
diacepam, etmozina, fenindiona,
fenitona, 5-fluorouracilo, imipramina,
labetolol, lidocaina, loracepam,
meperidina, metoprolol, midazolan,
morfina, oxacepan, pefloxacina, pirence-
pina, propranolol, ranitidina,
teofilina, tolbutamida, triamtereno,
triazolan, verapamil, warfarina
Cloramfenicol Carbamacepina, ciclofosfamida,
clorpropamida, dicumarol, fenobarbital,
fenitona, tolbutamida
Anticonceptivos orales Anticoagulantes orales, antipirina,
cloprednol, diacepan, imipramina,
metoprolol, nitrazepan, petidina,
prednisolona, promazina, teofilina
2'-Deoxicoformimicina Arabinsido
Diltiazem Antipirina, carbamacepina, digoxina,
poteofilina
Disulfiran Benzodiacepinas, etanol, fenitona,
teofilina, warfarina
Enoxacina Antipirina
Eritromicina Carbamacepina, ciclosporina, teofilina,
warfarina
Espironolactona Digoxina
Etanol* Diacepan, fenitona, hidrato de d o r a l ,
meprobamato, pentobarbital, tolbutamida,
triazolan, zimeldina
Fenilbutazona Bishidroxicumarina, tolbutamida
5-Fluoracilo Pentobarbital
Gallopamil Digoxina
Hidrocortisona Nortriptilina
Isoniazida Carbamacepina, fenitona
Ketoconazol Clordiacepxido, metilprednisolona
Metilfenidato Fenobarbital, fenitona, primidona
Mezlocilina Cefotaxima
Nifedipina Antipirina
Probenecid Tolbutamida
Proprafenona Digoxina
Propranolol Desmetildiacepan, diacepan, lidocaina
Quinidina Digoxina
Ranitidina Clormetiazol, fentanil, metoprolol,
midazolan, nifedipina, t e o f i l i n a ,
warfarina
Salicilatos Tolbutamida
Sulfafenazol Fenitona, tolbutamida
Sulfinpirazona (S)-Warfarina
Sulfonamidas Carbamacepina, fenitona, tolbutamida,
warfarina
Tetrahidrouridina Citosina arabinsido
Timidina 5-Fluoruoracilo
Triacetiloleandomicina Carbamacepina, teofilina
Triamtereno Digoxina
Verapami1 Antipirina, quinidina
 282

CAMBIOS EN LA DISPOSICIN DE FRMACO

BIOOISPONIBILIDAD CLEARANCE SISTMICO

Flujo depen. Flujo indepen. Flujo depen. Flujo indepen.

CLEARANCE INTRNSECO ti It ti
Cpr"" FRMACO LIBRE ti ti
FLUJO SANGUNEO ti ti ti
HEPTICO

Figura 12.2
Efecto de los cambios en el clearance intrinseco, la concentracin
de medicamento libre y el flujo sanguineo heptico sobre la
cantidad de medicamento que alcanza la circulacin sistmica y el
clearance sistmico de un medicamento, dependiendo de si el
medicamento es, o no, flujo-dependiente.

del coeficiente de extraccin, por lo que cabe distinguir entre

frmacos con un coeficiente de extraccin pequeo de aquellos con
uno elevado.

Interacciones entre medicamentos con un coeficiente de extraccin

pequeo

Si la eliminacin de un medicamento implica transporte activo o

biotransformacin y su coeficiente de extraccin es bajo, el
clearance en ese rgano depender de la actividad del sistema
enzimtico implicado o del clearance intrinseco y de la fraccin
libre del medicamento.
 283

El desplazamiento de un medicamento de sus sitios de fijacin

por otros compuestos, aumentar la fraccin libre del medicamento
desplazado y aumentar el Cl 0 . El resultado neto ser un aumento
en la cantidad de medicamento biotransformado. En la tabla 9.2 se
indicaron los medicamentos con un coeficiente de extraccin
heptica bajo. Varios de estos medicamentos se fijan al mismo
sitio de la albmina (Tabla 12.3), por lo que una interaccin por
desplazamiento es posible, lo que acarrear un incremento en el
C l 0 si la biotransformacin no es saturable. El desplazamiento de
un medicamento, con coeficiente de extraccin intermedio (Tabla
9.2), de sus sitios de fijacin, tendr una influencia menos
marcada sobre el Cl .
Para un medicamento con un coeficiente de extraccin pequeo,
un cambio en la actividad del sistema enzimtico o clearance
intrnseco alterar el clearance del rgano. Si la interaccin
resulta en una disminucin de la velocidad de biotransformacin
del medicamento, este se acumular en el cuerpo, a menos que se
reduzca la dosis administrada.
Si realmente se tratase de una interaccin medicamentosa, la
biotransformacin de medicamentos con un coeficiente de extraccin
bajo puede ser acelerada por un gran nmero de sustancias,
mediante una induccin enzimtica que incrementar la actividad
del citocromo P-450. Los insecticidas, herbicidas, sustancias
qumicas de uso industrial, como los solventes orgnicos,
sustancias del tipo de los bifenilos policlorinados, contaminantes
ambientales, alcohol, humo de tabaco y' colorantes alimenticios,
pueden estimular el metabolismo microsomal de medicamentos .
El efecto de la nutricin sobre la biotransformacin de
medicamentos es particularmente interesante. La desnutricin leve
parece estimular la biotransformacin de medicamentos, pero la
severa, deprime la actividad del citocromo P-450. Una dieta con
alto contenido en protenas y baja en carbohidratos produce una
induccin enzimtica, pero por otra parte, una dieta baja en
protenas y alta en carbohidratos, disminuye la actividad de la
biotransformacin heptica de medicamentos. La manera de cocinar
los alimentos tambin puede influenciar la biotransformacin de
medicamentos: la carne de vacuno asada al carbn, debido al
contenido en benzopireno e hidrocarburos policieiicos aromticos
del carbn, produce una induccin enzimtica. Las plantas
cruciferas, como las coles de bruselas, coles, nabos y coliflores.
 284

Tabla 12.6
Interacciones medicamentosas secundarias a la induccin de la
actividad del citrocromo P-450 heptico en el hombre

AGENTE INDUCTOR MEDICAMENTO AFECTADO

Alcohol Antipirina, fenitoina, meprobamato,

tolbutamida, warfarina
Antipirina Antipirina, cortisol, warfarina
Carbamacepina Carbamacepina, fenitona, warfarina
Clorcilizina Hormonas esteroidales
Clorimipramina Antipirina
Diacepan Diacepan
Espironolactona Antipirina, cortisol
Fenobarbital Adriamicina, alprenolol, aminopirina,
androsterona, barbitricos, antipirina,
barbitricos, bilirrubina, bishidroxicumarina,
carbamacepina, ciclofosfamida, cimetidina,
cloramfenicol, clorpromacina, cortisol,
desmetilimipramina, dicumarol, digitoxina,
doxiciclina, estradiol, fenilbutazona, feni-
toina, griseofulvina, metronidazol,
nortriptilina, progesterona, quinidina,
cido saliclico, testosterona, teofilina,
tiroxina, warfarina
Fenotiacinas Benzopireno
Fenilbutazona Aminopirina, digitoxina, hormonas esteroidales
Fenitona Antipirina, carbamacepina, ciclosporina,
clonacepan, cortisol, cumarina, dexametasona,
diacepan, digitoxina, disopiramida,
doxiciclina, fludrocortisona, glucocorti-
coides, 25-hidroxicolecalciferol, metadona,
mianserina, nomifensina, quinidina, teofilina,
tiroxina, valproico, warfarina
Etclorovinol Warfarina
Glutetimida Aminopirina, antipirina, etilbiscumacetato,
glutetimida, warfarina
Griseofulvina Cumarina, warfarina
Haloperidol Fenindiona, warfarina
Hidrato de doral Bishidroxicumarina, warfarina
Isoproterenol Teofilina
Meprobamato Meprobamato, warfarina
Orfenadrina Hormonas esteroidales
Prednisona Ciclofosfamida
Rifampicina Antipirina, cloramfenicol, anticonceptivos
orales, cortisol, cumarina, dexametasona,
digitoxina, digoxina, disopiramida, estradiol,
etinilestradiol, fenitona, glucocorticoides,
hexobarbital, metadona, metoprolol, mexile-
tina, nortestosterona, quinidina, rifampicina,
teofilina, tolbutamida, warfarina
Testosterona Antipirina
Antidepresivos Antipirina
tricclicos
Vitamina C Antipirina
 285

actan como inductores enzimticos. Como previamente se mencion,

la ingesta regular de pequeas cantidades de alcohol tambin
producir una induccin enzimtica. Es interesante hacer notar que
el ejercicio fsico regular aumenta la actividad metablica
heptica.
Numerosos medicamentos (Tabla 12.6), al inducir la actividad
del citocromo P-4 50, son capaces de acelerar la biotransformacin
de otros frmacos. La consecuencia ser una eliminacin ms rpida
del medicamento activo, resultando en la disminucin del efecto
farmacolgico, cuando los metabolitos son inactivos.
Ocasionalmente, al ser el metabolito responsable de la toxicidad,
los efectos indeseados pueden aumentar en presencia de una
induccin enzimtica. Por otro lado, la induccin enzimtica puede
ser utilizada en enfermedades hepticas de tipo hereditario, como
en los pacientes con un sndrome de Gilbert o de Crigler-Najjar
tipo II. En estos pacientes, la conjugacin de la bilirrubina se
halla muy reducida debido a un dficit en glucoroniltransferasa;
el fenobarbital, al inducir este sistema enzimtico, incrementar
la capacidad de estos pacientes para conjugar bilirrubina.

Interacciones entre medicamentos con un coeficiente de extraccin

heptico elevado

Cuando un medicamento con coeficiente de extraccin elevado es

desplazado de sus sitios de fijacin a protenas plasmticas, el
C l 0 virtualmente no cambiar. Por otro lado, tanto la inhibicin
como la induccin enzimtica, slo producirn cambios menores en
el clearance sistmico de los medicamentos con un coeficiente de
extraccin elevado. Cuando esos medicamentos se administran por
va intravenosa, la inhibicin o la induccin enzimtica afectarn
poco las concentraciones plasmticas, pero cuando se dan por va
oral la inhibicin enzimtica aumentar la biodisponibilidad y la
induccin, acarrear lo opuesto. Es decir, la inhibicin
enzimtica reduce el efecto del primer paso y la induccin aumenta
el efecto del primer paso en los medicamentos flujo-dependientes.
Tal como se discuti en el Captulo 9, el flujo sanguneo
determina el clearance del rgano de los medicamentos flujo-
dependientes, esto es, de aquellos con un coeficiente de
extraccin elevado. La informacin que se dispone sobre el efecto
 286

de los medicamentos sobre el flujo sanguneo heptico es limitada.

La cimetidina y el propranolol disminuyen el flujo sanguneo
heptico y por lo tanto, disminuyen el clearance sistmico de los
medicamentos flujo-dependientes. En voluntarios sanos, los
vasodilatadores, como la hidralazina, la prazocina y la
nifedipina, parecen aumentar el flujo sanguneo heptico, lo que
sugiere que los vasodilatadores podran elevar el clearance
sistmico de medicamentos flujo-dependientes. Se requieren
estudios adicionales para confirmar esta interaccin potencial y
determinar las repercusiones clnicas en pacientes.
La deplecin del volumen intravascular o cambios en las
resistencias perifricas es un tpico relativamente inexplorado.
La deplecin del volumen intravascular y el aumento de las
resistencias perifricas, pueden ser directamente inducidas por
los diurticos, o indirectamente, como respuesta homeosttica a la
deshidratacin, la hipotensin, la hipoxia, etc., que se
manifiesta con la liberacin de sustancias endgenas con efecto
vasoconstrictor (catecolaminas, angiotensina II y arginina
vasopresina).

Interacciones entre medicamentos a nivel renal

Las interacciones entre medicamentos que repercuten sobre la

eliminacin renal de uno de ellos, pueden ocurrir a varios niveles
(Figura 12.3). A nivel del glomrulo, la fijacin del medicamento
a protenas plasmticas es el factor limitante de la eficacia de
este proceso pasivo. Cambios en el flujo sanguneo en la arteriola
aferente tambin afectarn la cantidad de medicamento filtrado a
travs del glomrulo.
Numerosos medicamentos son secretados en el tbulo proximal.
Dos factores pueden modificar la secrecin tubular de los
medicamentos que son extrados lentamente por el tbulo (Tabla
9.1): 1) cambios en la fraccin libre, y 2) modificaciones en la
actividad del transportador enzimtico ubicado en el tbulo. Por
el contrario, para los medicamentos extrados rpidamente por el
 287

AFECTADO
POR LAS
fraccin libre
INTERACCIONES
flujo sanguneo
DE FRMACOS

Figura 12.3
A nivel del rion, las interacciones entre medicamentos pueden
afectar la filtracin glomerular, la secrecin o la reabsorcin
tubular de uno de los medicamentos.

tbulo, cambios en el flujo sanguneo afectarn la secrecin

tubular.
Los medicamentos pueden ser pasivamente reabsorbidos en el
tbulo distai. La magnitud de la reabsorcin depende de la
liposolubilidad del medicamento y del cociente entre medicamento
no ionizado y ionizado. Por esta razn, los cambios en el pH,
potencialmente, pueden alterar la cantidad de frmaco reabsorbido
y as modificar su clearance.
Las interacciones por desplazamiento pueden, potencialmente,
aumentar la filtracin glomerular y la secrecin de los
medicamentos extrados lentamente por el tbulo. Las condiciones
para que se produzca, un desplazamiento as como las interacciones
por desplazamiento descritas en el hombre, han sido discutidas en
pginas enteriores de ste captulo. La repercusin de una
interaccin a nivel renal depender de la contribucin del rion,
en relacin a otras vas, a la eliminacin del frmaco. Al igual
que el flujo sanguneo heptico, el flujo renal es afectado por
 288

los vasodilatadores y la dopamina, o por la liberacin de

prostaglandinas inducida por la furosemida. La ciclosporina puede
disminuir el flujo sanguneo renal y reducir la secrecin de
otros medicamentos, como las penicilinas y la digoxina.
La secrecin de algunos medicamentos por el tbulo puede verse
reducida por inhibicin competetitiva del transporte activo a
travs del tbulo. Por ejemplo, el probenecid inhibe la secrecin
de medicamentos acidices (penicilina, metotrexato, sulfinpirazona,
indometacina, etc.), mientras que la cimetidina inhibe la
secrecin de frmacos bsicos (triamtereno y procanamida), y la
quinidina y la espironolactona disminuyen la secrecin de
digoxina. Debe enfatizarse que medicamentos de tipo cido, como
son la fenilbutazona, la sulfinpirazona, la indometacina, el
sulfafenazol y el cido acetilsalicilico, pueden tambin inhibir
la secrecin de la penicilina, otro cido.
Los cambios producidos en el pH intratubular, por ejemplo, por
anticidos absorbibles, afectarn la cantidad de medicamento
resabsorbido por el tbulo distai y en consecuencia modificarn el
clearance del frmaco.
Las interacciones entre medicamentos que causen un retardo en
la eliminacin de uno de los frmacos pueden representar un efecto
deseado. Al administrar simultneamente probenecid y una
penicilina, se prolonga la vida media del antibitico, debido a
que se inhibe su secrecin tubular. En casos de intoxicacin, la
alcalinizacin de la orina ha sido empleada para aumentar el
clearance renal de medicamentos acdicos, como los barbitricos y
el cido saliclico, ya que la elevacin del pH urinario disminuye
su reabsorcin tubular distai. La alcalinizacin de la orina
aumenta la solubilidad en la orina de ciertos medicamentos
acdicos (sulfonamidas) , reduciendo as el riesgo de cristaluria.
La alcalinizacin de la orina tambin se ha usado para disminuir
la eliminacin de ciertos frmacos bsicos, como las anfetaminas.

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS Y EFECTO FARMACOLGICO

Muchas interacciones entre medicamentos resultan en un efecto

farmacolgico mayor o menor. La probabilidad de observar una
interaccin farmacodinmica aumenta en relacin al nmero de
 289

factores que regulan el efecto. Es posible anticipar que el uso

simultneo de varios anticoagulantes, hipoglicemiantes,
antihipertensivos o medicamentos con efecto sobre el sistema
nervioso central, puede producir efectos distintos del esperado al
evaluar la respuesta de cada uno de los medicamentos
administrados.
Las interacciones farmacodinmicas ms ampliamente documentadas
implican a los anticoagulantes. La respuesta a la cumarina parece
ser influenciada por hormonas que pueden alterar la cintica de
los factores de coagulacin. El efecto de la cumarina es
potenciado por los esteroides anablicos, la tiroxina y el
glucagn, pero es reducido por los adrenocorticosteroides y los
anticonceptivos orales. Los antibiticos administrados por va
oral, al interferir con la sntesis de vitamina K, tambin pueden
potenciar el efecto de la cumarina. Los antiinflamatorios no
esteroideos, al inhibir la ciclooxigenasa plaquetaria y reducir la
formacin de tromboxano A2, incrementan el tiempo de sangramiento.
Las interacciones con hipoglicemiantes orales resultando en un
cambio del efecto tambin son frecuentes. El alcohol, al aumentar
la liberacin de insulina por las clulas beta, potencia el efecto
de las sulfonilureas. Dosis elevadas de cido acetilsalicilico
tienen un efecto hipoglicemiante intrnseco y as se potencia el
efecto de las sulfonilureas. Similarmente, los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) y los bloqueadores beta-adrenrgicos, al
disminuir la glucogenolisis e inhibir la elevacin de la glicemia
inducida por catecolaminas, tambin potencia la hipoglicemia
inducida por las sulfonilureas. Los glucocorticoides y los
anticeptivos orales aumentan la glucognesis y la gluconeognesis
hepticas y disminuyen la utilizacin perifrica de glucosa por
aumento de la resistencia a la insulina; por esta razn, estos
frmacos reducen la respuesta a las sulfonilureas. Se observa un
efecto similar con las tiazidas y el diazxido, pues ambos reducen
la cantidad de insulina liberada.
Existe un gran nmero de interacciones a nivel del sistema
nervioso central. Los medicamentos con efecto central pueden
potenciar mutuamente. Se han reportado interacciones
farmacodinmicas entre el etanol, los sedantes, los
tranquilizantes, los antidepresivos, los antipsicticos, los
analgsicos, los narcticos, los anticonvulsivantes, la metildopa,
la clonidina, la reserpina y los antihistamnicos. La combinacin
 290

de litio, metildopa o alcohol con las fenotiazinas aumenta las

reacciones extrapiramidales. Los depresores del sistema nervioso
central pueden potenciar el descenso de la presin sangunea
producido por los agentes antihipertensivos. A la inversa,
ocurrirn reacciones hipertensivas cuando los IMAO se administran
conjuntamente con alimentos que contienen tiramina o dopamina,
agentes presores, descongestionantes nasales, preparados para el
resfro y levodopa. En pacientes que reciben metadona, el diazepam
aumenta los efectos subjetivos de ese analgsico.
Los medicamentos usados en el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares tambin pueden ser la causa de mltiples
interacciones farmacodinmicas. En algunos casos, la potenciacin
de un efecto, a travs de una terapia combinada, puede ser
beneficiosa, como por ejemplo, con dos agentes antihipertensivos.
En otros casos, no es as,' la hipokalemia inducida por los
diurticos aumenta la toxicidad de la dogoxina y disminuye el
efecto antiarrtmico de la fenitona, la procanamida, la
lidocana y la quinidina. Los efectos natriurtico e hipotensor de
los diurticos son disminuidos por los antiinflamatorios no
esteroideos, pues estos ltimos reducen las concentraciones
renales de prostaglandinas. Los antidepresivos tricclicos pueden
potenciar los efectos presores de las catecolaminas, pero pueden
inhibir los efectos hipotensores de la guanetidina, la betanidina
y la debrisoquina.
Por lo discutido a lo largo de este captulo, muchas de las
interacciones entre medicamentos pueden predecirse en base al
mecanismo de accin implicado. Sin embargo, esta tarea es mucho
ms difcil cuando se tiene que diferenciar los efectos de la
enfermedad de las interacciones farmacodinmicas. Por esta razn,
es imperativo que se preste mucha atencin a la respuesta
farmacolgica a los medicamentos, de manera que, cualquier cambio
en el efecto sea rpidamente detectado.

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 293

CAPITULO 13

MONITORIZACIN DE NIVELES PLASMTICOS DE MEDICAMENTOS

Patrick du Souich

INTRODUCCIN

Habitualmente, la dosis administrada de un medicamento es la

"recomendada" y cuando no se alcanza el efecto farmacolgico, la
dosis se aumenta hasta que se observan signos de toxicidad. Este
mtodo de ensayo y error puede llevar a consecuencias peligrosas
para los pacientes pues, a menudo, puede ser difcil diferenciar
los sntomas de toxicidad relacionados con el medicamento, de
aquellos signos o sntomas de la enfermedad subyacente. Si las
manifestaciones de la enfermedad se interpretan errneamente como
signos de toxicidad del medicamento, un mdico puede decidir
disminuir la dosis y, deseando proteger al paciente de los efectos
txicos, subdosificario. A la inversa, si las manifestaciones
clnicas son signos de toxicidad, pero se interpretan como debidas
a la enfermedad y la dosis no se disminuye, el paciente estar
expuesto a la toxicidad del medicamento.
La situacin clnica puede hacerse an ms compleja cuando un
paciente recibe mltiples medicamentos para controlar patologas
complejas que cursan con complicaciones, como por ejemplo, la
insuficiencia cardaca secundaria a una insuficiencia coronaria en
un paciente obeso con diabetes, hiperuricemia e hipertensin. En
esos pacientes puede ser virtualmente imposible diferenciar entre
las manifestaciones de la enfermedad y los sntomas o signos
relacionados con el tratamiento medicamentoso.
La monitorizacin de las concentraciones plasmticas de algunos
medicamentos asegura una titulacin ms precisa de la dosis y una
individualizacin de la terapia medicamentosa. Si la respuesta
clnica puede medirse de manera precisa y conveniente (por
ejemplo, presin sangunea, frecuencia cardiaca, niveles de
glucosa), la monitorizacin de la respuesta puede usarse tambin
como un medio para ajustar la posologia sin depender de muestras
sanguneas. Generalmente esta estrategia es la ms prctica para
medicamentos como los anticoagulantes, los antihipertensivos, los
vasopresores, los diurticos, los hipnticos, los analgsicos, los
 294

medicamentos como los anticoagulantes, los antihipertensivos, los

vasopresores, los diurticos, los hipnticos, los analgsicos, los
hipoglicemiantes y los uricosricos.
La respuesta clnica de algunos medicamentos no es fcilmente
cuantificable y entonces, para ajustar la dosis, es preciso
monitorizar las concentraciones plasmticas. La racionalidad del
uso de las concentraciones plasmticas yace en la suposicin de
que el efecto farmacolgico est directamente relacionado con las
concentraciones y la dosis (Figura 13.1). Tambin debe suponerse
que el efecto teraputico ptimo se alcanza cuando las
concentraciones plasmticas del medicamento se mantienen dentro de
un' cierto rango: entre la concentracin mnima efectiva y la
mxima tolerada. En consecuencia, la dosis ptima es la que
produce las concentraciones plasmticas deseadas.

DISTRIBUCIN

FORMA CONCENTRACIN
FRMACO ABSORB EFECTO
FARMAC. PLASMTICA
FRMACO UBRE FARMACOLGICO

H
CONCENTRACIN
PLASMAT. FCO. UNIDO

ELIMINACIN

Figura 13.1
Relacin entre el efecto farmacolgico y la dosis del medicamento.
 295

En la Tabla 13.1 se resumen los requisitos que justifican la

monitorizacin de las concentraciones plasmticas. En las pginas
que siguen se discutir cada uno de estos requisitos.

Tabla 13.1
Requisitos para la monitorizacin de las concentraciones plasm-
ticas en pacientes.

1. Propiedades de los medicamentos a monitorizar:

- sus efectos farmacolgicos deben estar estrechamente
relacionados con las concentraciones plasmticas,
- los medicamentos deben tener ndices teraputicos estrechos,
- el efecto farmacolgico debe ser difcil de medir,
- la cintica es dosis-dependiente,
. - el medicamento se usa con fines profilcticos,
- el medicamento presenta efectos indeseables difciles de
diferenciar de los sntomas de la enfermedad,
- la cintica presenta una gran variabilidad interindividual,
- la cintica depende en forma importante de factores
genticos.

2. Caractersticas de los pacientes para los que la

monitorizacin es til:
- neonatos y ancianos,
- mujeres embarazadas,
- pacientes obesos,
- pacientes con funcin renal disminuida o inestable,
- individuos con funcin heptica reducida o inestable,
- pacientes con perfusin tisular funcional ineficaz,
- individuos que reciben farmacoterapia combinada y/o
compleja,
- pacientes que reciben medicamentos que pueden enmascarar el
efecto de otros,
- individuos que reciben medicamentos capaces de producir
interacciones y efectos indeseables.
3. Otros requisitos:
- debe disponerse de un mtodo analtico que sea especfico y
sensible,
- el laboratorio debe ser capaz de suministrar rpidamente el
valor de la concentracin de un medicamento,
- el mdico debe estar consciente de las ventajas y
limitaciones de la monitorizacin de las concentraciones
plasmticas de los medicamentos,
- el mdico debe conocer la cintica del medicamento a
monitorizar y la influencia de la enfermedad sobre la
cintica del mismo.

4. Propsitos especficos de la monitorizacin de medicamentos:

- para ajustar la posologia de pacientes que presentan efectos
txicos o que no responden al tratamiento,
- para verificar las concentraciones plasmticas de
medicamentos de enfermos cuya enfermedad, aparentemente, se
est controlando bien,
- verificar el cumplimiento del tratamiento.
 296

PROPIEDADES DE LOS MEDICAMENTOS A MONITORIZAR

El medicamento debe presentar las siguientes caractersticas:

El efecto farmacolgico debe estar directamente relacionado con

las concentraciones plasmticas

Los cambios en las concentraciones plasmticas de un

medicamento deben de producir rpida y directamente cambios en la
respuesta. Cuando esta condicin se cumple, el ajustamiento de la
dosis, basado en las concentraciones plasmticas del medicamento,
debe de acarrear modificaciones proporcionales en el efecto. Sin
embargo, cuando el efecto farmacolgico de medicamentos, como
hipoglicemiantes o antihipertensivos, est afectado por reacciones
homeostsicas, las concentraciones plasmticas pueden no guardar
una correlacin con la respuesta, por lo que ser difcil
establecer un rango de concentraciones plasmticas ptimas. El
efecto clnico de otros frmacos, como los anticoagulantes,
depende de la razn entre la velocidad de degradacin y la
velocidad de formacin de un substrato y nuevamente, ser difcil
relacionar las concentraciones con la respuesta. En otros casos,
los medicamentos generan metabolitos activos que, dependiendo de
su concentracin y actividad, pueden enmascarar la relacin entre
las concentraciones plasmticas del medicamento original y la
respuesta clnica. Por otro lado, al tener una cintica diferente,
los metabolitos activos prolongan el efecto farmacolgico mas all
del tiempo de residencia del compuesto original, tal como sucede
por ejemplo, con el propranolol, o el minoxidil. En tales casos,
las concentraciones plasmticas pueden no guardar una correlacin
con el efecto, por lo que la monitorizacin del efecto ser de
mayor ayuda para el ajuste de la posologia que la monitorizacin
de las concentraciones plasmticas.

El medicamento debe tener un ndice teraputico estrecho

El ndice teraputico sta definido por la razn entre la

concentracin plasmtica mxima tolerada y la concentracin mnima
efectiva. Cuando un medicamento tiene un ndice teraputico
 297

estrecho, un pequeo ajuste posolgico que producir cambios en

las concentraciones plasmticas, puede acarrear alteraciones
importantes en la respuesta, manifestndose por toxicidad o por
una respuesta insuficiente. La mayora de los medicamentos tienen
ndices teraputicos mayores de 2, lo que les confiere un margen
de seguridad adecuado, ya que solo dosis extremas desencadenarn
manifestaciones txicas. Estos medicamentos incluyen a los
antibiticos, los diurticos, ciertos analgsicos, los sedantes,
etc. Un limitado nmero de medicamentos presentan un ndice
teraputico igual o inferior a 2, en cuyo caso la monitorizacin
de las concentraciones plasmticas puede ser de gran ayuda.

El efecto farmacolgico del medicamento debe ser difcil de medir

Tal como se ha mencionado, la monitorizacin de las

concentraciones plasmticas no es aconsejable cuando el efecto
farmacolgico puede medirse fcilmente.

Medicamentos que exhiben una cintica dependiente de la dosis

administrada

Cuando la eliminacin de un medicamento incluye procesos

activos, ocasionalmente la dosis administrada generar
concentraciones plasmticas cercanas o superiores a la constante
de Michaelis-Menten (1^) y en ese caso, el medicamento presentar
una cintica de orden cero. En esta condicin, es imposible
predecir la concentracin plasmtica generada por una dosis
determinada. La fenitona es un ejemplo de medicamento que
frecuentemente presenta una cintica de orden cero; adems los
valores individuales de 1^ varan entre 0.1 y 30 mg/L. Esta gran
variabilidad indica que, en algunos pacientes, la fenitona
presentar una cintica de orden cero con dosis menores que las
usuales, mientras que en otros, esto suceder con dosis mucho ms
altas. En estos casos, la monitorizacin de las concentraciones
plasmticas es de gran valor para ajustar la posologia.
 298

Medicamentos que se administran con fines profilcticos

Ciertos medicamentos (anticonvulsivantes, broncodilatadores,

antiarrtmicos) pueden usarse para prevenir la presentacin de
manifestaciones clnicas, sin embargo, si estas manifestaciones
clnicas no son frecuentes, el efecto farmacolgico no puede
emplearse como criterio para estimar si la dosis es adecuada. La
monitorizacin de las concentraciones plasmticas ser til para
determinar si las concentraciones se hallan entre los mrgenes del
rango teraputico.

Medicamentos con efectos indeseables difciles de diferenciar de

los sntomas de la enfermedad

En la prctica clnica, a veces, es difcil distinguir entre un

efecto adverso y un sntoma de enfermedad. Por ejemplo, los
pacientes con cardioangioesclerosis pueden presentar problemas de
conduccin atrioventricular, que tambin pueden ser
manifestaciones frecuentes de toxicidad de los antiarritmicos. De
manera similar, pacientes con insuficiencia cardaca pueden
quejarse de nuseas, sntoma tanto de la enfermedad como debido a
toxicidad de la digoxina. La teofilina puede producir taquicardia
e irritabilidad, manifestaciones que tambin son propias de las
infecciones pulmonares y del asma.

Medicamentos cuya absorcin, distribucin y eliminacin presentan

una pronunciada variabilidad interindividual

La variabilidad interindividual en la cintica de un

medicamento acarrear una respuesta variable que exigir un ajuste
de la dosis. Sin embargo, esta misma variabilidad dificultar la
eleccin de la dosis que producir la concentracin ptima. Dicho
de otra manera, en diferentes pacientes, una dosis determinada no
necesariamente generar concentraciones plasmticas comparables.
La absorcin gastrointestinal, el efecto del primer paso y la
unin a protenas plasmticas, son fuentes de variabilidad
interindividual. Los antidepresivos tricclicos, la fenitona y la
digoxina, son ejemplos de medicamentos cuya cintica muestra una
 299

variabilidad interindividual significativa.

Medicamentos cuya cintica esta modulada en gran parte por

factores genticos

La importancia de la repercusin de los factores genticos

sobre la cintica de un medicamento depende de la contribucin del
proceso gobernado genticamente. Si la eliminacin de un
medicamento depende principalmente de la acetilacin, el fenotipo
acetilador del paciente jugar un papel importante en la cintica
del frmaco. Dentro de esta categoria caen la procainamida, la
isoniazida, la hidralazina, la salazopirina, las sulfonamidas y la
dapsona. La toxicidad de estos medicamentos est claramente
relacionada con el fenotipo acetilador, lento o rpido.
Tericamente, la misma importancia tendr el fenotipo de
hidroxilacin, sobre todo para los sujetos con escasa capacidad
metablica para biotransformar la nitrofurantoina, los
antiarritmicos y los antidepresivos tricclicos. Puede ser
ventajoso determinar el fenotipo de los pacientes ya que los
metabolitos hidroxilados de muchos medicamentos son activos y solo
el 8% de la poblacin caucsica presenta una escasa capacidad para
hidroxilar.

CARACTERSTICAS D E L O S PACIENTES PARA LOS QUE LA MONITORIZACIN DE

MEDICAMENTOS ES TIL

Siempre que la enfermedad pueda influenciar la cintica de un

medicamento, la monitorizacin del efecto farmacolgico y/o de las
concentraciones plasmticas sern de gran ayuda para el manejo
ptimo del paciente. En varias situaciones clinicas la
monitorizacin de las concentraciones plasmticas de medicamentos
es particularmente ventajosa:

Neonatos o pacientes geritricos

La distribucin de los medicamentos puede estar alterada en los

neonatos y en los pacientes geritricos debido a alteraciones en
 300

la cantidad de fluidos en el organismo, o por causa de diferencias

en las masas de tejidos adiposo y no adiposo. La edad tambin
puede afectar la eliminacin de medicamentos; asi en el neonato
algunas vias metablicas estn poco desarrolladas, y en el anciano
la velocidad de determinadas reacciones de hidroxilaciones estn
disminuidas. La funcin renal est reducida tanto en neonatos como
en ancianos.

Embarazo

Durante el embarazo se darn tan pocos medicamentos como sea

posible, sin embargo, en raras ocasiones, la intervencin
medicamentosa es esencial (epilepsia, asma, hipertensin,
diabetes, insuficiencia cardiaca). Durante el embarazo, la
fijacin a las protenas plasmticas puede estar modificada, lo
que puede acarrear cambios en la distribucin y eliminacin de
medicamentos. Adems, la placenta y el feto constituyen un
compartimiento adicional que puede alterar la distribucin de
medicamentos. Finalmente, durante el embarazo la excrecin renal
de determinados medicamentos aumenta a causa del aumento del flujo
renal.

Obesidad

La obesidad es una condicin muy comn, donde la masa de tejido

muscular se halla disminuida y la masa de tejido adiposo
aumentada, lo que altera la distribucin de numerosos
medicamentos. En sujetos obesos con funcin renal normal, la
eliminacin renal de aminoglucsidos y la biotransformacin
heptica de la teofilina y de los corticoides se encuentran
aumentadas. Los pacientes obesos representan un desafo particular
para el mdico que debe seleccionar un rgimen medicamentoso
apropiado o ajustar la dosis, as la dosis habitualmente
recomendada puede resultar en concentraciones subteraputicas,
pero a la inversa, una dosis basada en mg/kg de peso puede ser
demasiado alta.
 301

Pacientes con funcin renal disminuida o inestable.

La funcin renal determina la eliminacin de muchos

medicamentos o de sus metabolitos activos. En los pacientes con
insuficiencia renal, la fijacin a las protenas plasmticas puede
estar alterada, lo que modificar la distribucin y eliminacin de
muchos medicamentos.

Pacientes con insuficiencia heptica avanzada.

En pacientes con insuficiencia heptica, la velocidad de

biotransformacin de numerosos medicamentos estar disminuida. Las
concentraciones plasmticas de albmina suelen estar reducidas, lo
que puede acarrear una reduccin en la fijacin de medicamentos a
esta proteina y en consecuencia, cambios en la distribucin y
eliminacin del medicamento.

Pacientes con perfusin tisular ineficaz

Pacientes con una oxigenacin tisular perifrica disminuida

debido a la insuficiencia cardaca, una enfermedad respiratoria,
un desequilibrio hemodinmico o un shock de cualquier etiologa
presentan una redistribucin del flujo sanguneo. Concretamente,
aumenta la perfusin de los rganos supradiafragmticos (corazn,
pulmones y cerebro) y disminuye la perfusin de los tejidos
perifricos (msculos, tejido adiposo, piel, huesos). Es decir,
esta redistribucin sangunea puede alterar la funcin de rganos
infradiafragmticos altamente implicados en la eliminacin de
medicamentos (hgado, rion) y as afectar la eliminacin de
frmacos.
La redistribucin de sangre hacia los diferentes tejidos
supradiafragmticos alterar la distribucin de medicamentos que
se fijan a los tejidos que ahora se encuentran subperfundidos,
como por ejemplo el msculo, el tejido adiposo, el hueso, la piel
y rganos infradiafragmticos.
 302

Pacientes que reciben una farmacoterapia combinada compleja

Los pacientes que reciben varios medicamentos tienen un mayor

riesgo de presentar interacciones entre dos o ms medicamentos. La
monitorizacin del efecto farmacolgico o de las concentraciones
plasmticas, ayudar a evitar estas interacciones y a detectar
toxicidad y as ajustar la dosis.

Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que pueden

enmascarar el efecto farmacolgico de otro frmaco

Cuando una patologa est mal controlada, ya sea a causa de una

dosis insuficiente o bien por otras causas intercurrentes, el
conocer las concentraciones plasmticas ser de gran utilidad para
decidir si se debe ajustar la dosis. As por ejemplo, en un
paciente con epilepsia cuyo cuadro convulsivo no est controlado
por los anticonvulsivantes, cabe suponer que las dosis prescritas
de anticonvulsivantes son inadecuadas, o bien que existen otros
factores que favorecen la aparicin de las crisis, como son la
ingestin de alcohol o el uso concomitante de teofilina. La
evaluacin de las concentraciones plasmticas de los anticon-
vulsivantes revelar si las dosis estn generando concentraciones
plasmticas adecuadas. Si los niveles sanguneos parecen ser
adecuados, habr que descartar factores secundarios antes de
modificar la dosis de los anticonvulsivantes.

OTROS REQUISITOS PARA LA MONITORIZACIN DE LAS CONCENTRACIONES

PLASMTICAS DE MEDICAMENTOS

Para que la implementacin de un programa de monitorizacin de

concentraciones plasmticas de medicamentos tenga xito, deben
tenerse en cuenta caractersticas del medio ambiente clnico y del
laboratorio:
 303

Debe disponerse de un mtodo analtico sensible y especfico

para la determinacin del medicamento (y de preferencia
tambin, de los metabolitos activos), especialmente cuando se
usan tcnicas de radioinmunoensayo.

El laboratorio debe ser capaz de informar sobre los valores de

las concentraciones sanguneas antes de que se tome la prxima
decisin teraputica. Cuando los medicamentos se administran
por infusin, los resultados de las concentraciones bsales o
al estado estacionario deben ser conocidos lo antes posible,
antes de modificar el rgimen o ajustar las dosis. Cuando un
medicamento se administra por va oral, el informe del
laboratorio debera recibirse antes de la administracin de la
dosis siguiente. En otras palabras, el tiempo requerido para el
anlisis debera ser igual al intervalo de administracin, el
que puede ser tan corto como la vida media del medicamento.

Tanto el responsable del programa de monitoreo, como el

farmaclogo clnico o el mdico deben conocer las ventajas y
limitaciones de la monitorizacin de medicamentos y saber
interpretar los valores de las concentraciones plasmticas con
el fin de ajustar la dosis del frmaco.

El responsable del programa de monitoreo, el farmaclogo

clnico y el mdico deben conocer los valores medios de los
principales parmetros cinticos de un medicamento monitoreado:
fraccin de la dosis absorbida (F) , tiempo necesario (tj^jj)
para alcanzar la concentracin mxima (cmax) despus de la
administracin oral, la fraccin fijada a las protenas
plasmticas (f ) , el volumen aparente de distribucin (Vd), el
clearence (Cl), la vida media (ti ) y el rango teraputico
(Tabla 13.2). Tambin deben conocer el efecto de la enfermedad
o de sus complicaciones sobre estos parmetros. Adems hay que
poder predecir el efecto de la administracin concomitante de
varios medicamentos.
 304

Tabla 13.2

Parmetros farmacocinticos importantes de medicamentos cuyas

concentraciones plasmticas se monitorean frecuentemente.

F *max vd Cl FR tis f C
P
Amikacina * 0.3 1.3+ 98 2.3 4 <7.530
Amiodarona 35 >
66 1.9 0 25++ 93 0.6 3
Amitriptilina 48 26 14 12.5 2 16 95 60220&
Amfotericina B 4 0.4 3 15++ 94 **
Carbamazepina >70 8 1.4 1.3 <1 15 74 410
Clorpropamida >90 12 0.1 0.03 20 33 87 GLICEMIA
Ciclosporina 34 18 3.5 9.3 <1 16 97 0.10.4
Desipramina 51 26 34 30 3 18 90 40160&
Digitoxina >90 13 0.54 0.06 32 7++ 97 1525&
Digoxina 70 12 7.3 2.8 + 60 39 25 0.82&
Disopiramida 83 23 0.59 1.2 55 6 50$ 37
Fenitoina 98 310 0.64 0 5 15 89 1020
Fenobarbital 100 618 0.54 0.06 24 99 51 1025
Gentamicina 0.25 1.9+ 93 1.7 8 <28
Imipramina 27 1 23 15 <2 18 95 100300&
Lidocaina 30* 1.1 9.2 2 1.8 70 1.56
Litio 100 <2 0.8 0.35+ 95 16 0 0.61.2#
Metronidazol 99 12 1.1 1.3 <10 8.5 63 36
Mexiletina 87 1.1 9.5 10.3 13 10.4 63 0.72
Primidona 92 24 0.59 0.94 42 8 19 510
Procainamida 83 1 1.9 48/ 67 3 16 312
Protriptilina 85 12 22 3.6 0 78 92 1020&
Quinidina 75 l2 2.7 4.7 18 6.2 90 26
Ac. Salicilico 100 12 0.17 0.9* 2* 3* 50 150300
Teofilina 96 13 0.5 0.65 13 8 56 1020
Tolbutamida 93 23 0.15 0.3 0 6 96 GLICEMIA
Ac. Valproico 100 14 0.13 0.11 2 14 93 55100
Warfarina 100 12 0.11 0.05 0 37 99 PTJT

F fraccin (%) de la dosis que alcanza la circulacin sistmica; txaax

tiempo (hr) requerido para alcanzar la concentracin mxima; Vd volumen de
distribucin (L/kg); Cl clearence sistmico (mL/min/kg); F R fraccin de la
dosis recuperada en la orina (%); tij vida media (hr) ; f^ fraccin fijada a
las proteinas plasmticas (%); Cp rango teraputico (/g/mL).

*: no se administra oralmente, +: dependiendo de la funcin renal, ++:

das, &: ng/mL, **: el monitoreo est supeditado a la. funcin renal, $:
dosis dependiente, : valores deben ser < 2 , #: mEq/L, <p: dosis dependiente
v
max = 7 mg/kg/dia, Km = 4 mg/L, /: acetiladores lentos y rpidos
respectivamente, *: cintica dosis dependiente, los valores pueden ser 1/10
de estos, : 48 para el gluconato de quinidina, ir: tiempo de protrombina.
 305

Finalmente, hay que comprender la patologa del paciente. Si no se

dispone de estos datos, la interpretacin de los valores de las
concentraciones plasmticas puede ser imprecisa, lo que impide el
ajuste ptimo de la posologia.

OBJETIVOS ESPECFICOS DE LA MONITORIZACIN DE MEDICAMENTOS

La monitorizacin de las concentraciones plasmticas de

medicamentos pueden tener tres objetivos primarios:

Verificar las concentraciones plasmticas de un medicamento

Frecuentemente, a pesar de que el efecto farmacolgico de un

medicamento parece ser adecuado, est indicado el determinar la
concentracin plasmtica. Esto es particularmente cierto para los
pacientes ancianos, quienes reciben medicamentos durante perodos
prolongados y en los que la funcin heptica y renal puede
modificarse. Medicamentos administrados crnicamente, como los
antiarrtmicos, los antiasmticos, los anticonvulsivantes, el
litio y los antidepresivos, tambin deberan monitorizarse
regularmente.
La posologia de un medicamento deber reajustarse por cambios
en el peso del paciente, de la edad o de los hbitos diarios
(ejercicio, consumo de tabaco, dieta, ocupacin, etc.). Adems, la
respuesta del paciente a ciertos medicamentos puede cambiar sin
ninguna modificacin aparente en la cintica de los medicamentos,
lo que tambin exigir un reajuste de la dosis. El control del
valor de las concentraciones plasmticas ayudarn a decidir si
debe o no modificar la dosis.

Ajustar la dosis de un medicamento o individualizar la

farmacoterapia

Cuando la respuesta farmacolgica es inadecuada debido a

toxicidad o a un efecto subteraputico, es til conocer las
concentraciones plasmticas, no slo para ajustar las dosis, sino
tambin, para comprender las causas de la respuesta inesperada.
 306

Sin una evaluacin escrupulosa de la evolucin clinica del

paciente no se pueden alcanzar conclusiones correctas. La
respuesta inesperada puede deberse a la evolucin clnica del
paciente o a una interaccin entre medicamentos. La respuesta
tambin puede cambiar sin alteraciones notables en las
concentraciones plasmticas de los medicamentos a causa de una
modificacin de las caractersticas de los receptores.
Concentraciones plasmticas demasiado elevadas de un
medicamento se deben a que la velocidad de administracin es
demasiado grande en relacin a la eliminacin y distribucin del
medicamento; esta situacin requerir la disminucin de la dosis,
o an, la suspensin temporal del medicamento. Generalmente, las
concentraciones plasmticas bajas se deben a cambios en la
eliminacin del medicamento, por induccin enzimtica, por un
aumento en la fraccin plasmtica libre, por una absorcin
reducida debida a interaccin con alimentos u otros medicamentos.
En este caso hay que aumentar la dosis. Es decir, la
monitorizacin de las concentraciones plasmticas tendr por
objeto determinar por un lado, si la dosis administrada es la
responsable de la toxicidad o de una respuesta subptima, o por el
otro lado, si el ajustamiento de la dosis es adecuado.

Verificar el cumplimiento del tratamiento por el paciente

El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa

frecuente de respuesta subteraputica. Si en un paciente se
sospecha un cumplimiento deficiente con el tratamiento, el valor
de las concentraciones plasmticas son buena indicacin de si el
paciente est, o no est, tomando realmente su medicamento. Sin
embargo ocasionalmente, el mdico se enfrentar al dilema de
decidir si las concentraciones plasmticas bajas son el resultado
de escaso cumplimiento con el tratamiento o de cambios en la
cintica, por ejemplo: mala absorcin, o eliminacin exagerada.
Para resolver este dilema, el mdico debe interpretar las
concentraciones plasmticas junto con la evolucin de la
enfermedad.
 307

IMPLEMENTACION DE LA MONITORIZACION DE LAS CONCENTRACIONES

PLASMTICAS DE MEDICAMENTOS

El objetivo de la monitorizacin de las concentraciones

plasmticas de medicamentos es facilitar al mdico tratante
informacin que le permitir seleccionar el rgimen teraputico
ptimo para ,sus pacientes.
El primer paso consiste en determinar que medicamentos van a
monitorizarse en el hospital. Esta seleccin depender del tipo de
pacientes admitidos y de los recursos del hospital. En segundo
lugar, el hospital debe tener los medios analticos adecuados. En
tercer lugar, hay que seleccionar los pacientes que sern
incluidos en el programa. Finalmente, debe disponerse de los
recursos para que el farmacutico clnico, el farmaclogo clnico
o el equipo responsable del programa de monitoreo de frmacos
pueda recolectar los datos pertinentes en las historias clnicas
de los pacientes. El valor de la recomendacin depender de la
precisin de esta informacin. La informacin mnima requerida
sobre el paciente se resume en la Tabla 13.3.

Tabla 13.3.
Monitorizacin de medicamentos: informacin mnima requerida sobre
el paciente.

- Medicamentos a monitorizar.
- Razn de la peticin (verificacin, toxicidad o repuesta
inadecuada, cumplimiento de tratamiento, otro).
- Nombre del paciente, raza, edad, peso, hbitos (consumo de
tabaco, dieta, ejercicio, etc.), condiciones concurrentes
(embarazo).
- Historia breve de la enfermedad y complicaciones recientes, si
las hubiera.
- Funcin renal.
- Funcin heptica.
- Historia de medicamentos a monitorizar: dosis, intervalo entre
dosis, duracin del tratamiento, cumplimiento, tolerancia,
ltimo anlisis del medicamento, fecha y hora de la ltima
dosis ingerida, fecha y hora de la muestra de sangre.
- Historia de la respuesta al medicamento (eficacia).
- Historia de todos los medicamentos actualmente usados por el
paciente: dosis, intervalo, duracin del tratamiento,
cumplimiento, tolerancia, fecha y hora de la ltima dosis
ingerida.
 308

Una vez que se ha decidido monitorizar el medicamento hay que

establecer cuando tomar las muestras de sangre. Idealmente, habra
que tomar un mnimo de tres muestras, para as conocer la
concentracin mxima, que informa sobre el efecto y la toxicidad,
la media que informa sobre el clearance y la mnima que informa
sobre la eficacia del frmaco. Si no pueden obtenerse tres
muestras, el tiempo de muestreo depender del objetivo del
monitoreo del medicamento. Por ejemplo, el mdico puede querer
verificar las concentraciones plasmticas para determinar porqu
la respuesta clnica de un paciente es menor que la esperada. Si
slo puede extraerse una muestra de sangre, la mejor informacin
puede obtenerse tomndola, tan cercanamente como sea posible, de
los valores mnimos, es decir justo antes de la prxima dosis
programada.
Es esencial saber si las concentraciones plasmticas han
alcanzado el estado estacionario (Figura 13.2); si no es as, el
efecto farmacolgico continuar aumentando en el tiempo. Es decir
hay que alcanzar el estado estacionario antes de cambiar la dosis.
Debe recordarse que puede considerarse que las concentraciones
plasmticas han alcanzado el estado estacionario despus de cinco
vidas medias. Extrayendo la muestra sangunea despus de haber
alcanzado el estado estacionario, el ajuste de la dosis ser ms
adecuado, ya que la interpretacin de los valores de las
concentraciones ser mucho ms preciso.
Si el laboratorio confirma que el valor mnimo es inferior a la
concentracin mnima eficaz terica, cabe suponer que el efecto
subteraputico se debe a una concentracin demasiado baja. El
rgimen posolgico puede modificarse de dos maneras. En primer
lugar, si la concentracin mxima se encuentra dentro del rango
teraputico deseado, puede mantenerse la misma dosis total diaria,
pero puede acortarse el intervalo entre cada dosis, tal como se
muestra en la Figura 13.2. Este cambio provocar una disminucin
de las concentraciones mximas y un aumento en los valores
mnimos. En segundo lugar, tanto si los valores mximos como los
mnimos son bajos, debe aumentarse la dosis total diaria,
manteniendo el intervalo entre cada.administracin.
Si la monitorizacin de la concentracin plasmtica de un
medicamento tiene por objeto explicar la causa de una
 309

manifestacin txica, hay que tomar una muestra coincidiendo con

el tmax ya que es en este momento cuando aparece la concentracin
plasmtica mxima, momento en el que es ms probable observar el
efecto txico. Obviamente, si se sospecha toxicidad, la muestra
debe tomarse sin esperar haber alcanzado el estado estacionario ya
que luego, tal vez habr que disminuir la dosis total diaria
administrada. Si se ha alcanzado el estado estacionario, es fcil
determinar en que proporcin la dosis debe disminuirse, ajuste que
es menos preciso si no se ha alcanzado el estado estacionario.

<
2 100

% DEL ESTADO ESTACIONARIO ALCANZADO

.- ,- o
< . o cn
(jO 00 O
o

</5

a. ^ 10
</>
LU
z
O
O
<
oc
I-
2
LU
O
Dosis: 500 mg t 1/2 : 5 h
2 Intervalo: 8 h V : 52 L
o
O F: 0.9 ka : 1.9856 h-1
i
16 24 32 40 48 56
TIEMPO (horas)

=? Muestra sangunea para estimar toxicidad

* Muestra sangunea para evaluar una respuesta deficiente

Figura 13.2
Concentraciones plasmticas de teofilina administrada cada 8
horas. La toma de una muestra para la monitorizacin de su
concentracin plasmtica debe realizarse una vez que se ha
alcanzado el estado estacionario, esto es, despus de, al menos,
cinco vidas medias.

Cuando la monitorizacin de las concentraciones plasmticas

tiene por objeto verificar el cumplimiento con el tratamiento de
un paciente, es mejor realizar el muestreo en un momento cercano
 310

al tj^jj. Para la monitorizacin de rutina de la concentracin

plasmtica de medicamentos, la toma de la muestra puede hacerse en
cualquier momento; sin embargo, en un mismo sujeto, las muestras
deberan tomarse en el mismo momento despus de la administracin
del medicamento, para as permitir la comparacin de los
diferentes valores. Para facilitar un programa de monitoreo, en
los hospitales, frecuentemente el muestreo se realiza justo antes
de una dosis, o 4-6 horas despus de la administracin de la
dosis. En cada centro, el monitoreo de las concentraciones
plasmticas de medicamentos debe desarrollarse de manera de
facilitar la coordinacin entre enfermeras, tcnicos del
laboratorio, mdicos, farmacuticos clnicos y farmaclogos
clnicos, ya que ello aumentar la precisin de la informacin.
Habitualmente, los ajustes de la posologia son fciles de
realizar, pero es esencial conocer los parmetros cinticos del
medicamento y tener en cuenta el efecto de la enfermedad sobre
esos parmetros. Se han propuesto muchos algoritmos sofisticados
para determinar la posologia de los medicamentos, pero ninguno de
ellos es perfecto. Por ello se recomienda utilizar ecuaciones muy
simples para calcular la dosis de (T) carga (Dc) , la dosis de
mantenimiento (DM) y el intervalo de administracin de la dosis de
matenimiento, tales como:

D c = C D V (mg) (Ecuacin 13.1)

T = 1.44 -ti. In (CMT/CME) (hr) (Ecuacin 13.2)

V (CMT / CME)
DM = (mg) (Ecuacin 13.3)

Donde CD es la concentracin deseada despus de la

administracin de una dosis simple de carga, V es el volumen
aparente de distribucin, ti. es la vida media del medicamento, CMT
y CME son las concentraciones mnima txica y - mnima efectiva,
respectivamente, y F es la fraccin de medicamento que alcanza la
circulacin sistmica. Los valores promedios de V, ti,, F, CMT y
CME pueden encontrarse en la Tabla 13.3. Debe tenerse siempre
presente que factores fisiolgicos, la enfermedad o la presencia
de otros medicamentos, puede modificar los valores de V o ti. y que
 311

puede ser necesario adaptar estos valores a una situacin clnica

especfica.
La monitorizacin de medicamentos ofrece ventajas adicionales.
Por ejemplo, los valores de las concentraciones plasmticas
permiten extrapolar la vida media de un medicamento. Para ello es
necesario tomar una muestra de sangre (C,) a un momento dado "t"
despus de la primera administracin del medicamento y al mismo
momento "t" despus de haber alcanzado el estado estacionario
(Css). La vida media (t^) del medicamento se calcula utilizando la
ecuacin siguiente:

-0.693 t
tj. = (hr) (Ecuacin 13.4)
2 ln
[(css " c l)/ c ss]

El valor de la concentracin plasmtica mxima puede compararse

a los valores publicados en la literatura. Si los valores de C^
son inferiores a los esperados, puede sospecharse una reduccin en
la cantidad absorbida, un volumen de distribucin o una velocidad
de eliminacin aumentados o finalmente, un escaso cumplimiento del
tratamiento. Si la muestra sangunea se extrae antes de alcanzar
el estado estacionario, la informacin resultante es de valor
limitado.
Las concentraciones plasmticas, observadas despus de
administrar la primera y la ensima dosis de un medicamento, se
pueden usar para verificar si la cintica del medicamento es de
primer orden. Para ello, el valor del cociente Css/C1 debe
compararse al factor de acumulacin (R) , calculado mediante la
ecuacin 13.5.

1
R = (Ecuacin 13.5)
1 - e~KelT

Podr considerarse la cintica de primer orden cuando el factor

R es semejante al cociente Css/C1. Si la cintica es de orden
cero, el valor del cociente C s s /C 1 ser superior al de R.
 312

LIMITACIONES DE LA MONITORIZACIN DE LAS CONCENTRACIONES

PLASMTICAS DE MEDICAMENTOS

La interpretacin del valor de las concentraciones plasmticas

puede resultar difcil por existir diversas circunstancias que
pueden dificultar la interpretacin de los datos obtenidos.

1. Pueden existir modificaciones en la relacin entre niveles

plasmticos y efecto farmacolgico. Este es un problema
frecuente, que puede estar relacionado con varios factores:
variabilidad interindividual en la disposicin del medicamento
por causa de enfermedad, presencia de metabolitos activos,
envejecimiento, alteraciones en las caractersticas de los
receptores, o de fenmenos de homeostsis.

2. Los tiempos exactos de cuando el medicamento se administr y

de cuando se realiz la toma de la muestra no estn indicados
con precisin.

3. El manejo de la muestra biolgica, desde el momento de la toma

hasta el trmino del procedimiento de ensayo, es una fuente
frecuente de error. La precisin de los ensayos puede
comprometerse si las muestras se almacenan de manera
inapropiada (por ejemplo: temperatura inadecuada, o se
mantienen en tubos que no estn hermticamente sellados) o si
se retarda o interrumpe prematuramente su centrifugacin.
Puede suceder que el control de calidad y el anlisis no sean
adecuadamente supervisados y puede existir una amplia
variacin entre los laboratorios, lo que hace difcil la
comparacin de los resultados.

4. Finalmente, algunos mdicos conocen insuficientemente la

cintica de los medicamentos que emplean y por esta razn, a
veces, la posologia se ajusta mal. Por otro lado, el personal
no mdico, que colabora en los programas de monitoreo de los
medicamentos, no conoce bien ni la patologa ni las
repercusiones de esta patologa sobre el medicamento. El
equipo responsable del programa de monitoreo de frmacos debe
recordar que la monitorizacin de medicamentos ser til slo
cuando los parmetros cinticos y dinmicos del medicamento se
 313

toman en cuenta conjuntamente con la situacin clnica global

del paciente.

ASPECTOS RELEVANTES DE LA MONITORIZACION DE ALGUNOS MEDICAMENTOS

Anticonvulsivantes

La monitorizacin de los niveles plasmticos de

anticonvulsivantes es til porque la mayora de los medicamentos
usados para prevenir las convulsiones tienen un estrecho margen
teraputico. Adems, los pacientes epilpticos slo presentan
ocasionalmente crisis convulsivas y por esta razn, es difcil
monitorizar la dosis a travs de la respuesta farmacolgica.
Los anticonvulsivantes utilizados incluyen frmacos con una
amplia variedad de propiedades farmacocinticas y txicas. Despus
de la administracin oral, la absorcin de la fenitoina, el
fenobarbital y la carbamacepina, es lenta y errtica. Las
benzodiacepinas, la carbamacepina, la fenitoina y el cido
valproico, se fijan en forma importante a las protenas
plasmticas, especialmente a la albmina. Los anticonvulsivantes
son biotransformados en el hgado, generando metabolitos activos.
El metabolismo de la fenitoina es dosis-dependiente; existe una
gran variabilidad inter-individual en los valores de K^, haciendo
imposible predecir la magnitud de la dosis que generar
concentraciones plasmticas con una cintica que ser de orden
cero. Los valores de las vidas medias de los anticonvulsivantes
varan entre tres horas (metosuccimida) y 90 horas (fenobarbital).
Los efectos txicos de la fenitoina dependen de la via de
administracin. Cuando se administra por va intravenosa, los
efectos adversos ms frecuentes son las arritmias cardiacas,
hipotensin y depresin del sistema nervioso central. Los
manifestaciones txicas que se observan con el uso crnico son
dosis-dependientes e incluyen efectos cerebro-vestibulares
(nistagmo, ataxia, diplopia, vrtigo, visin borrosa, midriasis),
cambios del comportamiento, crisis convulsivas ms frecuentes,
sntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y
anemia megaloblstica. Puede observarse nistagmo con
 314

concentraciones plasmticas de 16 mg/L, ataxia con valores

superiores a 25 mg/L y cambios mentales, con concentraciones
mayores a 40 mg/L. Con la primidona y la carbamacepina ocurren
efectos txicos similares.
Los efectos txicos del fenobarbital son sedacin y, a dosis
mayores, agitacin y confusin, particularmente en el anciano.
Tambin pueden ocurrir nistagmo y ataxia. Los efectos indeseables
ms frecuentes de la etosuccimida se relacionan con la dosis e
incluyen: nuseas, vmitos, anorexia, somnolencia, mareos,
cefalea, hipo y euforia. Los sntomas de toxicidad del cido
valproico incluyen: sntomas gastrointestinales, sedacin, temblor
y ataxia. Con las benzodiacepinas puede observarse somnolencia,
prdida de la coordinacin muscular y ataxia.
La distribucin de los anticonvulsivantes est limitada por la
fijacin a las protenas plasmticas. Su eliminacin, por
biotransformacin, depende de la fijacin a las protenas y de la
actividad del sistema enzimtico heptico que los metaboliza. Por
esta razn, en general, los cambios en la cintica de los
anticonvulsivantes estn en relacin con modificaciones en la
fijacin a las protenas o en la induccin o inhibicin
enzimtica. La fijacin a las protenas plasmticas de la mayora
de los anticonvulsivantes (excepto las benzodiacepinas) disminuye
en los pacientes con insuficiencia renal. De manera que el efecto
farmacolgico puede estar notablemente aumentado en esos
pacientes.
La insuficiencia heptica puede afectar la fijacin de los
anticonvulsivantes a las protenas plasmticas y adems disminuir
el clearence intrnseco de los anticonvulsivantes. Debe recordarse
que los pacientes epilpticos pueden necesitar cimetidina,
eritromicina o isoniazida, medicamentos que disminuirn el
clearence y aumentarn el efecto farmacolgico de los
anticonvulsivantes.
La monitorizacin de anticonvulsivantes es extremadamente til
en situaciones donde se sospecha una interaccin medicamentosa o
que la enfermedad modifica su cintica. Los clnicos deben tener
presente que los valores de las concentraciones plasmticas
transmitidos por el laboratorio, corresponden a las concen-
traciones plasmticas totales (medicamento fijado y libre). Cuando
la cintica de los anticonvulsivantes es de orden cero, un aumento
 315

en la fraccin libre puede no dar lugar a una disminucin en las

concentraciones plasmticas totales. Por esta razn, el efecto
farmacolgico puede aumentar sin cambio aparente en la cintica.
Por otro lado, el efecto puede permanecer constante an cuando la
concentracin total disminuye, como sucede cuando una interaccin
aumenta de manera pasajera la fraccin libre que vuelve a valores
normales, si la cintica es de primer orden.
Como la vida media de la mayoria de los anticonvulsivantes es
larga, las muestras sanguneas para el monitoreo de las
concentraciones no deben tomarse antes de una semana de
tratamiento continuado, excepto si aparecen manifestaciones de
toxicidad.

Antidepresivos.

Los antidepresivos tricclicos se monitorizan porque tienen un

estrecho ndice teraputico y las concentraciones plamticas
varan ampliamente entre los pacientes que reciben una misma
dosis.
Los tricclicos se absorben bien, rpida y casi completamente,
sin embargo, son medicamentos flujo-dependientes y estn sujetos
al efecto del primer paso, de manera que la fraccin de la dosis
que alcanza la circulacin sistmica vara entre 30% a 70% de la
dosis oral.
En la sangre, los antidepresivos se unen extensamente a los
eritrocitos, las alfa-1-glicoprotenas y probablemente, a otras
lipoprotenas sanguneas. Se distribuyen ampliamente en el
organismo y se unen fuertemente al cerebro y al corazn. Los
tricclicos se eliminan por biotransformacin, principalmente
heptica, y generan metabolitos activos. La cintica de los
antidepresivos es de primer orden entre los lmites de las dosis
usualmente utilizadas. La velocidad de biotransformacin vara
dentro de la poblacin, constituida por cerca de un 8% de sujetos
con escasa capacidad de hidroxilacin. Este ltimo grupo presenta
un riesgo mayor de manifestar reacciones txicas, pues una dosis
similar a la administrada a sujetos con elevada capacidad de
hidroxilacin, producir una importante acumulacin del frmaco.
Las manifestaciones txicas de los antidepresivos tricclicos
incluyen: sequedad de la boca, sabor cido o metlico, molestias
 316

epigstricas, constipacin, mareos, taquicardia, palpitaciones,

hipotensin postural, visin borrosa, sudoracin excesiva, fatiga
y exitacin manaca.
En los pacientes mayores de 65 aos, debido a una disminucin
en la velocidad de biotransformacin, las concentraciones
plasmticas de aminas terciarias, imipramina y amitriptilina,
pueden ser mayores que las pronosticadas. Los barbitricos, el
hidrato de d o r a l , el trihexifenidilo, el tabaco y el uso crnico
de alcohol, a travs de induccin enzimtica, disminuirn las
concentraciones plasmticas de los tricclicos. Por el contrario,
el haloperidol, las fenotiazinas, el metilfenidato, los
esteroides, los anticonceptivos orales, el cloranfenicol y la
intoxicacin aguda con alcohol, elevan sus concentraciones
plasmticas. Los cambios en el flujo sanguneo heptico tambin
afectan el clearance sistmico de los antidepresivos tricclicos.
Una interaccin potencialmente peligrosa implica el efecto
bloqueador de la recaptacin de las aminas bigenas por los
antidepresivos tricclicos. De modo que, en presencia de
antidepresivos tricclicos el efecto de las catecolaminas o de las
anfetaminas estar aumentado; mientras que el efecto de la
clonidina o de la guanetidina, estar bloqueado.

Antibiticos aminoglicsidos.

Los aminoglicsidos, a pesar de su cintica relativamente

simple presentan, para una misma dosis una gran variabilidad
interindividual en las concentraciones plasmticas observadas al
estado estacionario. La relacin entre las concentraciones
plasmticas y el efecto ptimo o txico no ha sido an bien
definida. Estas caractersticas, junto con el estrecho margen
teraputico de los aminoglicsidos, hacen que el manejo de estos
antibiticos se beneficie de la monitorizacin de sus
concentraciones plasmticas.
Los aminoglicsidos se administran por va intramuscular o
intravenosa, pues su absorcin por el tracto gastrointestinal es
escasa. En los pacientes crticamente enfermos, la absorcin
intramuscular puede tambin ser lenta e incompleta. Los
aminoglicsidos se fijan poco a las protenas plasmticas. Se
distribuyen rpidamente hacia los rganos altamente perfundidos
 317

donde se fijan a las membranas celulares (ti de la primera fase =

10 minutos) ; despus se distribuyen en el agua extracelular (ti. de
la segunda fase = 2 horas) y eventualmente, hacia algunas clulas
desde donde sern liberados lentamente (ti. de la tercera fase =
100 horas). La cantidad de aminoglicsido excretado en la orina
depende de la filtracin glomerular y en parte, de la reabsorcin
tubular. La cintica de los aminoglicsidos, esencialmente, queda
supeditada a la funcin renal, pues los riones almacenan estos
medicamentos y gobiernan su distribucin y excrecin. En presencia
de insuficiencia renal avanzada tanto el volumen de distribucin
como la eliminacin de los aminoglicsidos disminuyen.
En los ancianos la acumulacin renal de los aminoglicsidos
aumenta; similarmente, la orina con un pH bajo, la deplecin del
agua extracelular o la presencia de determinadas cefalosporinas
favorece la acumulacin de los aminoglicsidos en el parnquima
renal. La orina alcalina y las concentraciones urinarias altas de
sodio, reducen la acumulacin de aminoglicsidos en el tejido
renal. La toxicidad renal se manifiesta por niveles altos de
creatinina srica y presencia en la orina de beta-microglobulina,
cilindros y enzimas como la alanina aminopeptidasa y 6-D-
glucosaminidasa.
Los aminoglicsidos pueden producir una disfuncin vestibular y
trastornos en la audicin, cuya gravedad est en relacin con la
dosis y la duracin del tratamiento. En los casos severos, esta
complicacin puede llevar a sordera irreversible. El sintoma
inicial es tinnitus de alto tono, acompaado por prdida en la
percepcin de sonidos de alta frecuencia, seguido posteriormente
de prdida de los sonidos de ms baja frecuencia.
Generalmente, la toxicidad vestibular se acompaa de toxicidad
coclear que es precedida por cefalea y, durante las 48 horas
siguientes, por nuseas, vmitos y prdida del equilibrio. Esta
etapa aguda persiste durante cerca de dos semanas. La etapa
crnica se caracteriza por ataxia, sobre todo al cerrar los ojos.
Los aminoglicsidos se acumulan en las clulas tubulares
renales proximales. Esto hace que, cerca del 25% de los pacientes
tratados con estos medicamentos desarrolla signos compatibles con
lesin renal. Inicialmente, los enzimas alanina amino-peptidasa y
6-D-glucosaminidasa se excretan en la orina. Posteriormente, se
observar un defecto en la capacidad de concentracin, una
 318

proteinuria leve y aparicin de cilindros hialinos y granulosos.

Finalmente, la velocidad de filtracin glomerular disminuye. Otros
efectos txicos menos frecuentes de los aminoglicsidos son el
bloqueo neuromuscular y la neuritis perifrica.
Todava no se sabe con certeza si la toxicidad de los
aminoglicsidos est asociada a las concentraciones plasmticas
mximas (12 mg/L para la gentamicina y la tobramicina y 35 mg/L
para la amikacina) o con las mnimas ( 2 - 4 mg/L) . Cuando los
aminoglicsidos se acumulan, las concentraciones plasmticas
mnimas aumentan precozmente, por lo que estas concentraciones han
sido elegidas para la monitorizacin, con el objetivo de mantener
las concentraciones mnimas a niveles inferiores a 2 mg/L.

Antiarrtmicos

Las concentraciones plasmticas de la lidocana se monitorizan

rutinariamente debido a su estrecho ndice teraputico. Adems,
los niveles plasmticos de lidocana guardan una estrecha relacin
con el efecto antiarrtmico.
La lidocana se absorbe rpida y casi completamente cuando se da
por va oral. Sin embargo, es extrada extensamente por el hgado
(efecto del primer paso) , lo que reduce la fraccin de la dosis
que alcanza la circulacin sistmica a menos del 30%. Por esta
razn, la lidocana se administra, casi exclusivamente, por via
parenteral.
En el plasma, el 60% de la lidocana se encuentra fijada a las
protenas plasmticas, principalmente a las alfa-1-glicoprotenas
cidas. La lidocana se distribuye extensamente, generando
concentraciones en el cerebro y corazn, que son casi tan altas
como los niveles sanguneos. Slo el 5% de una dosis de lidocana
se recupera en la orina como medicamento no alterado; el resto
corresponde a productos de biotransformacin producidos por
sucesivas dealquilaciones e hidroxilaciones. Dos de los
metabolitos son activos, la monoetilglicinaxilidida y la
glicinaxilidida.
La cintica de la lidocana se caracteriza por su extraccin
heptica, es decir, que su eliminacin est supeditada a cambios
en el flujo sanguneo heptico. Varios estados patolgicos
(insuficiencia cardaca, hipotensin, cirrosis con hipertensin
 319

portal, etc.)/ medicamentos (propranolol, cimetidina, anestsicos,

norepinefrina y probablemente, los vasodilatadores) y la edad,
pueden disminuir el flujo sanguneo heptico y as alterar la
cintica de la lidocana.
Los efectos indeseables de mayor importancia de la lidocana,
son manifestaciones del sistema nervioso central: sensacin de
disociacin, parestesias, somnolencia, agitacin, confusin,
convulsiones e incluso, paro respiratorio.
La procanamida tiene un estrecho ndice teraputico y sus
concentraciones plasmticas guardan una estrecha relacin con el
efecto clnico. Su velocidad de biotransformacin est
genticamente determinada. Todos estos factores hacen que la
monitorizacin de la procanamida est justificada.
Cerca del 80% de una dosis oral de procanamida es absorbida.
Sin embargo, en muchos pacientes, la velocidad de absorcin se
halla reducida considerablemente, de manera que las
concentraciones plasmticas de la procanamida, despus de su
administracin oral, son imprevisibles. La procanamida se
encuentra escasamente fijada a las protenas plasmticas (20%) y
se distribuye ampliamente en numerosos tejidos. Su eliminacin
ocurre tanto por biotransformacin (acetilacin) como por
excrecin renal (filtracin glomerular y secrecin tubular). La
velocidad de acetilacin est determinada genticamente, siendo el
50% de los caucsicos acetiladores rpidos y el otro 50%,
acetiladores lentos. El metabolito acetilado, la N-
acetilprocanamida, es casi tan activo como el compuesto original.
Como la eliminacin de la procanamida depende tanto del
metabolismo como de la funcin renal, enfermedades hepticas y
renales reducirn su velocidad de eliminacin. Por la frecuencia
de utilizacin, es importante saber que la cimetidina parece
reducir la secrecin tubular de procanamida.
Las manifestaciones de toxicidad a la procanamida se
manifiestan por cardiotoxicidad, especficamente por una marcada
prolongacin del intervalo Q-T y arritmias ventriculares severas.
Otras manifestaciones txicas incluyen sntomas gastrointestinales
(anorexia, nuseas, vmitos, diarreas), como tambin, lupus y
granulocitopenia. El lupus inducido por la procanamida se asocia
al fenotipo acetilador y es ms frecuente en los acetiladores
lentos. Por esta razn, para evaluar el riesgo del paciente, es
 320

til determinar su velocidad de acetilacin. La aparicin de

anticuerpos antinucleares debera ser investigado en los pacientes
que reciben procainamida, sobre todo los que tiene un fenotipo
acetilador lento.
Los niveles plasmticos de la quinidina se monitorizan porque
este medicamento tiene un estrecho ndice teraputico y presenta
una gran variabilidad inter e intraindividual en lo que respecta a
su absorcin, distribucin y eliminacin. La cantidad de quinidina
que se absorbe (60% a 80% de la dosis) es irregular, lo que parece
estar en relacin con la velocidad de absorcin. En el plasma,
entre el 70% y el 80% de la quinidina se encuentra fijada a las
protenas plasmticas, principalmente a la albmina, pero tambin
a las lipoprotenas. Se acumula en muchos rganos altamente
perfundidos, como miocardio, rion, pulmn e hgado, alcanzando
concentraciones tisulares 10 a 40 veces superiores a las plasm-
ticas. La quinidina se elimina del organismo, principalmente, por
biotransformacin heptica (hidroxilacin), generando metabolitos
activos. La excrecin renal contribuye en alrededor del 2 0% al
clearance corporal total.
La toxicidad de la quinidina implica, principalmente,
complicaciones cardiovasculares: ampliacin del complejo QRS y del
intervalo Q-T, bloqueo sinoauricular, bloqueo atrio-ventricular,
taquiarritmia ventricular y paro cardaco. Tambin se ha observado
una respuesta ventricular "paradjica" a la fibrilacin auricular.
Raramente, se han reportado sncopes e incluso, muerte sbita.
Otros efectos txicos de la quinidina incluyen: cinconismo
(tinnitus, prdida de la audicin, visin borrosa leve),
trastornos gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad.
En pacientes con insuficiencia cardaca la cantidad absorbida
de quinidina as como su biotransformacin pueden disminuir. La
velocidad de absorcin de la quinidina se reduce en presencia de
los alimentos. Los inductores enzimticos aumentan el clearance de
la quinidina y en consecuencia, se puede esperar que los
inhibidores lo reduzcan. La alcalinizacin de la orina aumenta
considerablemente su reabsorcin tubular y por esta razn, el
clearance de la quinidina disminuye.
 321

Digoxina

La digoxina tiene un ndice teraputico muy estrecho y adems,

tanto su cintica como su efecto farmacolgico estn modificados
por la edad y la enfermedad. Consecuentemente, tanto los niveles
subteraputicos como txicos de la digoxina son frecuentes. De
hecho, sin la monitorizacin, la incidencia de toxicidad por
digitlicos puede llegar al 20%. Los beneficios de la
monitorizacin de las concentraciones plasmticas de la digoxina
son obvios.
La velocidad de absorcin de los comprimidos de digoxina es
variable y a menudo, impredecible. La presencia de alimentos u
otros medicamentos y las caracteristicas del paciente, son causas
de una absorcin incompleta de la digoxina. La fraccin de la
dosis absorbida de los comprimidos de digoxina varia entre el 55%
y el 85% de la dosis, pero se acerca al 100% cuando se administra
bajo la forma de elxir. La fijacin de la digoxina a las
protenas plasmticas oscila entre del 20%. La digoxina se
distribuye ampliamente en el corazn, los pulmones, el rion, el
pncreas, el bazo, el msculo esqueltico y el cerebro. El volumen
de distribucin flucta entre 550 litros en pacientes con funcin
renal normal y 330 litros en ancianos o pacientes con funcin
renal disminuida.
La relacin entre el clearence de la creatinina y el clearence
renal de la digoxina no es muy buena, dado que la digoxina se
secreta tambin por el tbulo renal. Por otro lado, en los
pacientes con insuficiencia renal o cardaca congestiva, el
clearance de la creatinina puede sobre estimar la depuracin renal
del medicamento. En los pacientes con insuficiencia renal
avanzada, la eliminacin renal de la digoxina es mnima y la
biotransformacin es la responsable del clearence
(189mL/min/1.73m2).
Durante la biotransformacin de la digoxina, la remocin de los
azcares reduce la actividad de los metabolitos al 75%, 65% y 20%
de aquella del compuesto original. La reduccin del anillo lactona
genera productos con cerca del 3% de la actividad de la digoxina
no alterada.
La vida media de la digoxina es de aproximadamente 36 horas o
1.5 das y oscila entre 2.2 y 5 das en los pacientes con
 322

insuficiencia renal. En los ancianos con creatininemias cercanas a

la normal, la vida media puede llegar a ser de 5.5 das.
Existe una buena correlacin entre las concentraciones
plasmticas de digoxina y la respuesta farmacolgica. Para
producir un efecto inotrpico se requieren concentraciones entre
los 0.9 y los 1.6 ng/mL, mientras que para obtener una respuesta
crontropa, se necesitan concentraciones ms altas. Ambos efectos
pueden ser enmascarados por reacciones txicas que, generalmente,
ocurren con concentraciones plasmticas superiores a 2 ng/mL. Sin
embargo, en algunos pacientes, la toxicidad puede aparecer con
concentraciones tan bajas como 1.6 ng/mL, o tan altas como 3
ng/mL. La sensibilidad del miocardio a la digoxina aumentar en
presencia de hipo o hiperkalemia, hipo o hipermagnesemia,
hipercalcemia, enfermedades cardacas subyacentes (isquemia
miocrdica, trastornos de la conduccin, problemas cardio-
angioesclerticos), hipoxia, enfermedad pulmonar, trastornos del
equilibrio cido-bsico e hipotiroidismo. Por el contrario, los
pacientes hipertirodeos son ms resistentes a la digoxina.
La intoxicacin por digitlicos es frecuente y afecta a cerca
del 25% de todos los pacientes hospitalizados que los toman. La
intoxicacin puede asemejarse a casi cualquier arritmia o
trastorno de la conduccin, incluyendo: arritmias auriculares (que
incluyen taquicardia supraventricular, bradicardia sinusal, e
incluso, bloqueo sinoauricular completo), trastornos de la conduc-
cin atrio-ventricular que generan ritmos de escape, taquicardias
de la unin atrio-ventricular, arritmias ventriculares (que varan
entre depolarizaciones prematuras y taquicardia o fibrilacin
ventricular). Es importante recordar que la incidencia y gravedad
de estas arritmias estn directamente relacionadas con la
severidad de la enfermedad cardaca subyacente. Otras
manifestaciones menos severas, pero frecuentes, de la intoxicacin
digitlica son: anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, cefalea,
malestar, somnolencia, neuralgia, visin borrosa, trastornos en la
visin de colores, ginecomastia y sntomas mentales como
desorientacin, confusin y convulsiones.
La distribucin y/o la eliminacin de la digoxina pueden
alterarse por la edad, estados patolgicos, tales como la
insuficiencia renal y por interacciones con otros medicamentos,
tal como con la quinidina, la espironolactona, los inhibidores del
 323

transporte del calcio, etc. Cuando la distribucin de la digoxina

aumenta o disminuye, las concentraciones plasmticas disminuyen o
aumentan, respectivamente. Los cambios en las concentraciones
plasmticas no necesariamente se acompaarn de modificaciones en
las concentraciones en el tejido cardiaco. Por ejemplo, la
quinidina disminuye el volumen total de distribucin de la
digoxina y en consecuencia, las concentraciones plasmticas de
digoxina aumentan. Sin embargo, el efecto farmacolgico de la
digoxina parece no cambiar, a menos que, tambin se encuentre
alterada su eliminacin. Cuando se observa slo una disminucin en
el volumen de distribucin, posiblemente las concentraciones en el
tejido cardiaco tambin disminuyen. Por esta razn, cuando el
volumen de distribucin de la digoxina se modifica, el ajuste
posolgico slo puede hacerse mediante la monitorizacin del
efecto farmacolgico.
Cuando la monitorizacin de digoxina se realiza con el fin de
verificar el cumplimiento del tratamiento o de explicar una
respuesta menor de lo previsto, las muestras de sangre no deberan
tomarse antes de 7 a 8 das de comenzado el tratamiento, o incluso
despus. Cuando se sospecha una intoxicacin, las muestras
deberan tomarse en el momento en que se espera ocurran las
concentraciones plasmticas mximas, o sea, una a dos horas
despus de administrado el medicamento. Es importante recordar que
la respuesta farmacolgica puede no estar relacionada con las
concentraciones plasmticas de la digoxina. Por sto, para ajustar
la dosis, debe evaluarse el estado de la insuficiencia cardaca
congestiva. La necesidad de monitorizar cuidadosamente el efecto
es particularmente relevante para los pacientes con enfermedad
cardaca avanzada, o en aquellos que pueden tener una sensibilidad
exagerada a los digitlicos.
Los mdicos deberan recordar que la mayora de los mtodos de
radioinmunoensayo (RIA) para la digoxina, son inespecificos, pues
distinguen mal entre digoxina y sus metabolitos. Adems, existe
una sustancia endgena que interfiere con el RIA de la digoxina,
dando valores artificialmente altos. Estos hechos refuerzan la
necesidad de monitorizar, con cuidado, la respuesta clnica a la
digoxina.
 324

Teofilina

La teofilina se monitoriza porque tiene un estrecho ndice

teraputico, su efecto farmacolgico est estrechamente
relacionado con las concentraciones plasmticas y existe una gran
variabilidad interindividual en la dosis requerida. An ms, la
enfermedad modifica la disponibilidad de la teofilina y adems es
necesario hacer frecuentes ajustes posolgicos.
Tanto los comprimidos de teofilina sin recubrimiento como
aquellos con recubrimiento entrico, se absorben rpida y casi
completamente. Los productos de liberacin sostenida se absorben
en forma lenta y a veces, errtica. Los alimentos pueden disminuir
la absorcin de todos los preparados de teofilina, en especial,
los de liberacin sostenida. La fraccin de la dosis de teofilina
absorbida es cercana a la unidad cuando se administra por va
rectal, aunque la velocidad de absorcin y el tiempo requerido
para.el inicio de la absorcin son impredecibles.
Alrededor del 50% de la concentracin total plasmtica de la
teofilina se halla fijada a las protenas plasmticas. La fraccin
fijada est influenciada por el pH plasmtico, asi un pH bajo la
reduce. La teofilina se distribuye en la mayora de los tejidos y
fluidos, incluyendo: cerebro, placenta, saliva y leche materna,
pero su distribucin es rpidamente reversible. El volumen de
distribucin de la teofilina tiene un promedio de 0.5 L/kg de peso
corporal, pero puede aumentar en los pacientes con acidosis.
Menos del 10% de la dosis del medicamento se excreta no
modificado por la orina, lo que indica que la biotransformacin es
la principal va de eliminacin. Ms exactamente, de lo recuperado
en la orina, el 8% corresponden al compuesto original, el 36% a la
3-metilxantina, el 40% al cido 1,3-dimetilrico y el 16% al cido
1-metilrico.
El clearance total de la teofilina en adultos jvenes oscila
entre 1 y 1.5 mL/min/kg. Una dosis elevada de teofilina convierte
su cintica en una de orden cero, lo que se manifiesta por una
disminucin en la velocidad de biotransformacin, particularmente
la de formacin de la 3-metilxantina. Como la teofilina es un
medicamento flujo-independiente, la velocidad de biotransformacin
tambin es influenciada por la induccin enzimtica; el consumo de
tabaco o de marihuana, la ingestin de alimentos asados al carbn.
 325

el fenobarbital y probablemente, muchos otros medicamentos

inductores, como la rifampicina y. la fenitona, la carbamacepina,
etc. son factores que aumentarn el clearance de la teofilina. Por
el contrario, otros medicamentos, como el alopurinol, la
cimetidina, la eritromicina, la triacetiloleandomicina, el
propranolol y el metoprolol, disminuyen el clearance corporal
total de la teofilina.
La enfermedad puede influenciar el clearance de la teofilina.
Las enfermedades virales y probablemente, las bacterianas,
disminuyen su velocidad de biotransformacin. La enfermedad
pulmonar obstructiva crnica, el cor pulmonale, la insuficiencia
cardiaca aguda y crnica, posiblemente la hipoxia y/o la
hipercapnia, la cirrosis heptica severa y el envejecimiento, son
condiciones que pueden disminuir el clearence corporal total de la
teofilina, por un factor que puede llegar a ser de tres. Bajo
estas condiciones patolgicas, para evitar los efectos txicos,
ser necesario ajustar las dosis de teofilina.
Los sntomas precoces de toxicidad de la teofilina consisten en
insomnio, intranquilidad, excitacin, anorexia y nuseas. Cuando
las concentraciones plasmticas de teofilina se elevan por encima
de 30 mg/L, pueden observarse: tensin, temblor muscular,
taquipnea, palpitaciones, taquicardia, irritabilidad^ agitacin,
vmitos, delirio leve, trastornos sensoriales (como campanilleo en
los odos y destellos luminosos) e incluso, convulsiones.
Existe una relacin lineal entre el FEV-^ (volumen expiratrio
forzado, 1 min) y el logaritmo de las concentraciones plasmticas
de teofilina, cuando stas se hallan entre 5 y 15 mg/L.
Concentraciones mayores, solo pueden inducir un aumento del 15%
del FEV-,, hasta alcanzar la respuesta mxima, por lo que no
siempre se justifica alcanzar concentraciones mayores ya que
tambin pueden observarse efectos indeseables. Es importante
recordar que las bebidas, alimentos o medicamentos que contienen
cafena contienen teofilina y consecuentemente, las concentra-
ciones plasmticas de teofilina sern ms elevadas de lo que
cabra esperar con slo el medicamento.
Hay que tener presente en el momento de ajustar las
concentraciones de teofilina que otros medicamentos, el consumo de
tabaco y la misma enfermedad respiratoria, pueden modificar el
clearance de la teofilina. Finalmente, en determinadas ocasiones,
 326

an cuando las concentraciones estn en el rango de 10 a 2 0 mg/L,

se observarn signos de toxicidad. Estos signos txicos pueden
atribuirse a la administracin concomitante de otros medicamentos
como efedrina y posiblemente, algunos beta-mimticos, tales como,
salbutamol y terbutalina.

Litio

El litio tiene un estrecho ndice teraputico y las dosis

requeridas varan ampliamente de un individuo a otro. El litio
puede disminuir su propia velocidad de eliminacin, lo que
favorece su acumulacin. Por esta razn, a pesar de una
correlacin pobre entre los niveles plasmticos y el efecto, la
monitorizacin es muy til para lograr un efecto teraputico
ptimo.
Cuando el litio se administra en forma de solucin o como
preparado de liberacin sostenida, se absorbe rpida y
completamente. Sin embargo, cuando se administra en forma de
comprimidos, la velocidad de absorcin y la cantidad absorbida,
estn estrechamente relacionadas con la velocidad de
desintegracin y disolucin del comprimido. Independientemente de
la formulacin, la dosis completa de litio ser absorbida en 6 a 8
horas. El litio se distribuye ampliamente en la mayora de los
rganos del cuerpo, con un volumen aparente de distribucin que
vara entre los 0.5 L/kg en los ancianos y 1.2 L/kg en los adultos
j venes.
Cerca del 95% de la eliminacin del litio se realiza por los
rones. El clearance renal del litio es aproximadamente de 30
mL/min en los pacientes con funcin renal normal. El litio, al
reducir la funcin renal potencialmente, puede inhibir su propio
clearance.
La eliminacin del litio tiene un ritmo circadiano, siendo el
clearance renal mayor durante el da. El clearance del litio
tambin aumenta al final del embarazo, de manera que, se requieren
dosis mayores de litio durante el tercer trimestre del embarazo.
En los ancianos, a causa de la disminucin de la velocidad de
filtracin glomerular y del flujo sanguneo renal, el clearance
renal del litio disminuye.
Un balance negativo en sodio o una deplecin del volumen de
 327

agua corporal, aumentarn la reabsorcin de litio y disminuirn su

clearence. El clearence renal de litio est afectado por cualquier
tipo de patologa renal. Los diurticos, debido a su efecto
natriurtico, aumentarn la reabsorcin de sodio a nivel del
tbulo proximal y al mismo tiempo, incrementarn la reabsorcin de
litio. La sobrecarga salina, al disminuir la reabsorcin de sodio
en el tbulo proximal, aumentar la excrecin urinaria de litio.
La teofilina y otros derivados de la xantina, aumentan la
excrecin urinaria del litio. Por otra parte, los medicamentos
antiinflamatorios no esteroidales, al disminuir el flujo sanguneo
renal, disminuyen la eliminacin renal del litio.
Algunos pacientes desarrollan manifestaciones de
hipotiroidismo, lo que probablemente est relacionado con la
inhibicin, inducida por el litio, de la actividad de la adenilato
ciclasa. Por otro lado, la inhibicin de la actividad de esta
enzima causa diabetes inspida nefrognica, la que cursa con
poliuria y polidipsia y hace que estos pacientes sean muy
sensibles a la deshidratacin por fiebre, diarrea, tiempo caluroso
e incluso, a la exposicin a un sauna.
El tratamiento prolongado con litio puede producir cambios en
el electrocardiograma y causar un aumento sostenido en el nmero
de leucocitos polimorfonucleares circulantes. La intoxicacin
aguda se caracteriza por nuseas, dolor abdominal, vmitos,
diarrea, temblor grueso, ataxia, confusin mental, hiperreflexia,
disartria, signos neurolgicos focales, convulsiones, coma y
muerte.
Las concentraciones plasmticas de litio varan de acuerdo al
momento del da y a la condicin del paciente. Por esta razn, los
niveles plasmticos deberan monitorizarse, al iniciar la terapia,
cada doce horas. Luego, si la funcin renal es normal,
generalmente bastar hacer un solo control diario. Es esencial
monitorizar continuamente la funcin renal, para detectar, en
forma inmediata, cualquier alteracin de su funcin. Las muestras
sanguneas deberan tomarse 12 horas despus de la administracin
oral del medicamento, pues existe la posibilidad de que el litio
se absorba lentamente.
Debe recordarse que pueden transcurrir 2 a 4 semanas antes de
que cualquier efecto clnico beneficioso sea aparente. Debe
tenerse cuidado cuando junto al litio se administra una
 328

fenotiazina, pues la combinacin puede producir un sindrome

extrapiramidal severo o un sndrome cerebral orgnico con delirio,
presumiblemente debido a un aumento del almacenamiento
intracelular de litio.
En este captulo se han resumido las caractersticas de los
medicamentos ms frecuentemente incluidos en los programas de
monitoreo. En realidad, el manejo de otros medicamentos tambin se
beneficiara del monitoreo de las concentraciones plasmticas.
Incluir un nmero mayor de frmacos en los programas de monitoreo
est supeditado al acceso a mtodos analticos confiables pero
sencillos y econmicos. A ttulo de ejemplo, recientemente se
demostr que la monitorizacin de las concentraciones plasmticas
de tetrahidroaminoacridina, un inhibidor de la colinesterasa, fue
de gran ayuda para seleccionar la dosis adecuada y mejorar la
evolucin de pacientes con demencia senil. Es decir, idealmente,
la monitorizacin de las concentraciones plasmticas podra
extenderse a todos los medicamentos con un ndice teraputico
estrecho.
Debe enfatizarse que cuando se presta "demasiada" atencin a
las concentraciones plasmticas de un frmaco, puede que se
descuide la vigilancia del efecto clnico. Por otro lado, no debe
adoptarse una actitud pasiva cuando el paciente muestra niveles
plasmticos "normales", pero una respuesta clnica inadecuada. De
estos ejemplos se deduce que no hay que olvidar que el objectivo
es alcanzar, efecto farmacolgico ptimo, por lo que siempre debe
medirse el efecto y esta respuesta es la que debe tenerse en
cuenta en el momento de ajustar la dosis.

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 330

CAPITULO 14

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

Todo medicamento tiene la capacidad de causar efectos dainos.

Si bien algunos de estos efectos adversos se detectan durante los
estudios preclinicos, otras formas de toxicidad ms grave pero
relativamente infrecuente, slo se hacen aparentes cuando el
medicamento se administra a un gran nmero de pacientes por un
perodo prolongado de tiempo. La deteccin precoz y la evaluacin
de las reacciones adversas a los medicamentos es cada vez ms
importante.
Los efectos txicos de los medicamentos se han observado desde
los tiempos en que los seres humanos usaron por primera vez
diferentes sustancias como medicinas. Se hace referencia a estos
efectos txicos en los escritos de varios mdicos famosos de la
antigedad. Hipcrates por ejemplo, (1460 A.C.) instruy a sus
estudiantes y colegas mdicos que "lo importante es no daar",
obviamente una referencia a los riesgos potenciales de los
remedios de ese tiempo. Ocasionalmente, observadores astutos como
Voltaire, en su obra "El Mdico a Palos" han expresado dudas
acerca del uso adecuado de los medicamentos por parte de los
mdicos ("Ellos prescriben medicamentos de los que saben poco a
pacientes de los que saben nada"). El balance entre los efectos
beneficiosos y txicos de los medicamentos ha sido una continua
preocupacin a medida que la medicina ha progresado. An ms, el
inters por la deteccin y prevencin de las reacciones adversas
graves a los medicamentos, se acentu despus de que ocurri el
desastre de la talidomida en 1961.
En ese ao aument sbitamente el nacimiento de nios con un
tipo de deformidad conocido como focomelia o micromelia. Mdicos
obervadores sospecharon que el desarrollo de estas anormalidades
podra estar asociado con un medicamento antiemtico nuevo y
presumiblemente seguro, la talidomida, prescrito a las madres de
estos nios durante el primer trimestre del embarazo, cuando las
 331

extremidades del feto se estn formando y desarrollando. Estudios

caso-control establecieron que la talidomida era, en efecto, el
factor responsable de las deformidades. Todos estos eventos
llevaron a la reevaluacin de la metodologa para estudiar efectos
adversos y de las regulaciones aplicadas a la investigacin de la
seguridad de los medicamentos nuevos. Como consecuencia, en varios
pases, se establecieron requisitos ms estrictos, con el objeto
de mejorar la deteccin de toxicidad grave antes de que un
medicamento se administrara a los seres humanos. En aos
recientes, ha habido avances en el conocimiento sobre el
diagnstico, la evaluacin, los mecanismos, los tratamientos y la
prevencin de las reacciones adversas a los medicamentos. En este
captulo revisamos los avances ms relevantes.

DEFINICIONES, MECANISMOS Y CLASIFICACIN

Una reaccin adversa a un medicamentos se define como todo

efecto nocivo que ste ocasiona que no es deseado por el mdico
que lo prescribi y se presenta en pacientes que lo han recibido
en dosis administradas con fines teraputicos, profilcticos o de
diagnstico.
La gravedad de una reaccin adversa a un medicamento se
clasifica generalmente como leve, moderada, severa o letal. Las
definiciones de esos trminos son las siguientes:
Leve: no necesita antdoto, tratamiento o prolongacin de la
hospitalizacin.
Moderada: requiere de cambio en el tratamiento farmacolgico,
aunque no necesariamente requiere la suspensin del medicamento
causante de la reaccin.
Grave: constituye una amenaza para la vida del paciente,
requiriendo la suspensin del medicamento causante de la
reaccin y la adminstracion de un tratamiento especifico para
la reaccin adversa.
Letal: contribuye directa o indirectamente a la muerte del
paciente.
La evaluacin y clasificacin adecuadas de las reacciones
adversas a medicamentos requiere del conocimiento de los
mecanismos por los cuales se producen tales reacciones. Las
 332

reacciones adversas a los medicamentos son el resultado de una

interaccin entre el medicamento administrado y algunas
caractersticas, inherentes o adquiridas, del paciente y que
determinan el patrn individual de respuesta a los medicamentos.
De esta manera, algunas reacciones estn determinadas
principalmente por el medicamento (caractersticas fsico-qumicas
y frmacocinticas, formulacin, dosis, frecuencia y va de
administracin), y en otras, ambas variables-el paciente y el
medicamento-son importantes.
Las reacciones adversas a los medicamentos pueden estar
relacionadas con la dosis (reacciones dosis-dependientes), como
por ejemplo la depresin del sistema nervioso central por sedantes
hipnticos. Este es el tipo de reaccin ms comn (el 95% de los
casos aproximadamente). En estos casos la frecuencia y la gravedad
de las reacciones adversas son directamente proporcionales a la
dosis administrada y por tanto se pueden prevenir y/o tratar
mediante un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y
tolerancia del paciente. En algunos de estos casos, una falla en
la eliminacin renal del medicamento, secundaria a enfermedad
renal (como en el caso de medicamentos como la digoxina, que se
excretan predominantemente por va renal) o la presencia de
disfuncin heptica (en el caso de medicamentos que se excretan
fundamentalmente por biotransformacin heptica) pueden contribuir
al desarrollo de toxicidad. Las reacciones adversas a los
medicamentos pueden representar una extensin del efecto
farmacolgico de un medicamento o una toxicidad inesperada causada
por el medicamento y/o sus metabolitos. Estas reacciones son
usualmente predecibles a partir de experimentos toxicolgicos en
animales.
Otras reacciones adversas a medicamentos no estn relacionadas
con la dosis (reacciones dosis-independientes). Estas reacciones
son menos comunes (menos de 5% de los casos) y se deben a un
incremento en la suceptibilidad del paciente. Las reaccin adversa
se manifiesta como un cambio cualitativo en la respuesta del
paciente a los medicamentos, y puede ser causado por una variante
farmacogentica o una alergia adquirida. La mayora de las
reacciones determinadas por factores farmacogenticos se detectan
solamente despus que el paciente ha estado expuesto al
medicamento y por lo tanto, son difciles de prevenir antes de la
primera administracin del medicamento. Un ejemplo de toxicidad
 333

determinada genticamente es la polineuropatia causada por

isoniacida, un medicamento que se biotransforma principalmente por
acetilacin. Existe una amplia variacin individual en la
velocidad de acetilacin para isoniacida y otros medicamentos.
Dentro de una misma poblacin existe una separacin clara en dos
grupos diferentes, los acetiladores lentos y los rpidos,
dependiendo esto de la actividad de la enzima N-acetiltransferasa
heptica. Los efectos neurotxicos de la isoniacida son ms
comunes en los acetiladores lentos. Una vez que la reaccin ocurre
y se ha determinado el fenotipo del paciente, la mayora de las
reacciones causadas genticamente se pueden prevenir evitando la
administracin del medicamento al individuo susceptible.

Tabla 14.1

Tipos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM)

Dosis Dosis
Dependientes Independiente
Naturaleza
de la Cuantitativa Cualitativa
anormalidad
Es la RAM Si No
predecible?
En presencia Aumento de No est afectada
de disfuncin la toxicidad
heptica dependiendo de la
y/o renal va de eliminacin
del medicamento
en cuestin

Prevencin Ajuste de Evitar el uso

la dosis
Tratamiento Ajuste de Discontinuar la
la dosis administracin
Mortalidad Usualmente Usualmente
baja alta

La identificacin de una reaccin adversa como dosis

dependiente o no, permite tomar decisiones prcticas con relacin
al tratamiento del individuo afectado y/o la prevencin de las
reacciones. Las caractersticas principales de estas reacciones se
resumen en la Tabla 14.1.
 334

Las reacciones alrgicas o de hipersensibilidad se han

clasificado en cuatro tipos clnicos principales: tipo 1
(anafilcticas); tipo 2 (citotxicas); tipo 3 (mediadas por
complejo inmune); tipo 4 (mediadas por clulas).
Las reacciones tipo 1 o reacciones de hipersensibilidad
inmediata comprenden la interaccin del alrgeno (el medicamento)
con anticuerpos del tipo IgE, que se encuentran en la superficie
de los basfilos y mastocitos resultando en la liberacin de
mediadores qumicos tales como la histamina, la sustancia de
reaccin lenta de anafilaxis, las cininas y las prostaglandinas,
lo que produce vasodilatacin capilar, contraccin del msculo
liso y edema. Una reaccin tipo 1 puede limitarse a producir
eritema y ppulas cutneas o, por el contrario, resultar en una
reaccin anafilctica sistmica, con amenaza para la vida del
paciente (caracterizada por choque y/o broncoconstriccin), asma o
edema angioneurtico. Reacciones anafilcticas pueden ocurrir
despus de la inyeccin de penicilina u otros antimicrobianos.
Hasta un 25% de los pacientes asmticos pueden presentar
intolerancia a la aspirina, la cual puede producir broncoespasmo
severo. El edema angioneurtico inducido por medicamentos puede
ocurrir despus de administrar la combinacin de medicamentos
trimetoprim/sulfametoxasol.
Las reacciones tipo 2 consisten en reacciones de fijacin del
complemento entre el antgeno y un anticuerpo presente en la
superficie de algunas clulas (por ejemplo, glbulos rojos,
glbulos blancos, plaquetas), produciendo lisis de la clula. Los
medicamentos son usualmente haptenos, que al unirse a las
protenas plasmticas de la superficie celular constituyen un
antigeno completo contra el cual se forma un anticuerpo. Las
reacciones posteriores antgeno-anticuerpo con fijacin de
complemento, pueden producir anemia hemoltica (despus de la
administracin de metildopa o cloropromacina), agranulocitosis
(despus de aminopirina, cefalotina o sulfonamidas), o prpura
trombocitopnico (despus de aspirina, quinidina o
difenilhidantona).
Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo inmunolgico
txico) ocurren cuando complejos antgeno-anticuerpo se depositan
en clulas de tejidos blanco. Cuando esto ocurre se activa
entonces el sistema del complemento y se produce dao tisular
mediante la liberacin de enzimas lisosomales. Este mecanismo
 335

puede producir glomerulonefritis, enfermedades del colgeno, y

vasculitits cutnea. Entre los medicamentos comnmente implicados
en este tipo de reaccin se incluyen las penicilinas, las
sulfonamidas, la eritromicina, la hidralacina y la
nitrofurantona.
Las reacciones alrgicas tipo 4, con mediacin celular,
resultan de una interaccin directa entre un alrgeno (el
medicamento) y los linfocitos sensibilizados produciendo la
liberacin de linfocinas. La mayora de los casos de eczema y
dermatitis por contacto son reacciones con mediacin celular.
Causas comunes de este tipo de reaccin son el uso tpico de
antihistamnicos, de derivados del cido para-aminobenzoico y de
derivados mercuriales. Tambin pertenecen a este tipo, reacciones
ms graves como la hepatitis inducida por halotano.

EPIDEMIOLOGIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS

Mtodos de farmacovigilancia

Farmacovigilancia es la recoleccin, registro y evaluacin

sistemticos de la informacin concerniente a las reacciones
adversas a los medicamentos. Esta informacin se recolecta con el
objeto de permitir la deteccin precoz de reacciones adversas
graves, el estudio de la posible asociacin causal entre el
medicamento y la reaccin adversa, el estudio de la frecuencia
relativa de las reacciones adversas, y la identificacin de los
factores que predisponen a su desarrollo.
La estimacin de la frecuencia de las reacciones adversas
depende de la identificacin confiable del nmero de pacientes que
presentan la reaccin (numerador) y de una estimacin adecuada del
nmero de pacientes expuestos al medicamento (denominador). La
determinacin de estos dos valores es en general difcil porque
con frecuencia el denominador no est disponible, y el numerador
puede ser sobre o subestimado. A continuacin describiremos
brevemente los mtodos utilizados para recolectar la informacin
sobre las reacciones adversas.
 336

Comunicacin espontnea a los centros nacionales de

farmacovigilancia

Despus del desastre ocurrido como consecuencia del uso de la

talidomida en los aos sesenta, varios pases establecieron
centros nacionales de farmacovigilancia para recolectar
informacin sobre las reacciones adversas a los medicamentos.
Estas agencias estimulan a los mdicos y otro personal de la salud
a informar de cualquier evento clnico sospechoso de ser una
reaccin adversa a un medicamento. El sistema ha obtenido
resultados variados. Los centros de farmacovigilancia ms activos
estn ubicados en el Reino Unido y en Sucia, y se caracterizan
por informar peridicamente de sus hallazgos. Este sistema de
farmacovigilancia se encarga principalmente de recolectar
informacin con relacin al nmero de casos de reaccin adversas;
pero no est diseado para proveer informacin con relacin al
nmero de prescripciones de los diferentes medicamentos. Sin
embargo recientemente la implantacin de estudios nacionales sobre
utilizacin de medicamentos generan datos para el denominador.
Otra de las desventajas de este mtodo de farmacovigilancia es que
la recoleccin de informacin depende de la motivacin de los
mdicos para comunicar casos de estos eventos. Por lo tanto, es
comn que el nmero de informes sea menor que los eventos
ocurridos. Sin embargo, estos sistemas han contribudo a la
deteccin precoz de reacciones adversas graves, y por lo tanto,
continan funcionando activamente en muchos pases.

Estudios de cohorte

Otro procedimiento que se usa frecuentemente ha sido la

recoleccin sistemtica de informacin prospectiva sobre los
tratamientos farmacolgicos y las reacciones adversas que ocurren
en pacientes con caractersticas particulares (sistema orientado
al paciente) o en pacientes que reciben determinados medicamentos
(sistema orientado al medicamento). Estos estudios permiten la
recoleccin de informacin relacionada con el nmero de sujetos
que han presentado las reacciones adversas y con el nmero del
sujetos que estn recibiendo el medicamento. Este procedimiento se
ha aplicado principalmente en pacientes hospitalizados. El ejemplo
ms conocido es el Programa Colaborativo de Farmacovigilancia de
 337

Boston. En ste y otros programas similares, la informacin

demogrfica y clnica de los pacientes, los medicamentos que se
les administra, y los eventos sospechosos de ser reacciones
adversas a medicamentos se recolectan por enfermeras o
farmacuticos entrenados. Posteriormente, se analizan los datos
para establecer los medicamentos que causan con mayor frecuencia
reacciones adversas, la frecuencia de las diferentes reacciones y
los factores que predisponen a ellas. Estos procedimientos han
proporcionado informacin con relacin al uso clnico y las
reacciones adversas de los medicamentos prescritos ms
frecuentemente. El mtodo ha sido usado tambin para determinar la
toxicidad clnica de medicamentos en sujetos con caractersticas
especiales; por ejemplo, en pacientes con disfuncin heptica o
renal. Sin embargo, los datos obtenidos tienen algunas
limitaciones, la ms importante de todas es el haber sido
recolectados en pacientes hospitalizados, haciendo difcil la
extrapolacin de los resultados a otras poblaciones.
Ms recientemente, han ganado popularidad los estudios de
cohortes de pacientes que reciben el medicamento despus que ste
se introduce en el mercado. En estos estudios se evala
estrictamente los efectos del medicamento por meses o aos,
haciendo posible que el uso amplio del medicamento pueda resultar
en el descubrimiento de efectos colaterales raros y o
interacciones medicamentosas previamente desconocidos. Estos
estudios son caros y difciles de ejecutar debido a que se deben
estudiar poblaciones grandes si se quiere determinar la frecuencia
de reacciones adversas raras pero graves.

Estudios caso-control

Estos estudios, si bien retrospectivos, son tiles porque

sugieren hiptesis sobre una posible relacin causa-efecto entre
un medicamento y una reaccin adversa. El uso relativo del
medicamento en cuestin se compara en los casos sospechosos de
presentar una reaccin adversa con un grupo control de sujetos,
adecuadamente pareados, que no presentan dicha reaccin adversa.
Si la reaccin adversa est realmente asociada con el medicamento,
se detectar en aquellos individuos que sufren de la reaccin
adversa, una mayor exposicin al medicamento sospechoso. Este
procedimiento fue el que se emple para descubrir la conexin
 338

entre la talidomida y focomelia. En su clsica publicacin en la

revista Lancet, McBride inform que "...Anormalidades congnitas
se presentan en aproximadamente 1.5% de los recin nacidos. He
observado que la incidencia de anormalidades graves en recin
nacidos de madres que han recibido talidomida . . . durante el
embarazo... (era) casi 20%." Este mtodo es muy eficiente cuando
el efecto indeseable es clnicamente tpico. Sin embargo, cuando
una reaccin adversa es semejante a una enfermedad comn como la
ictericia, la lcera pptica o la depresin, se hace difcil
sospechar que se trata de una reaccin adversa a un medicamento y
puede ser atribuda a causas diferentes. Esta es la razn por la
que tantas reacciones adversas (como el caso de sangramiento
digestivo inducido por aspirina), permanecieron sin ser
reconocidas como tales por tiempo largo. La limitacin ms obvia
de este procedimiento es que se trata de un mtodo retrospectivo
lo que hace difcil, por tanto, la corroboracin de la validez de
la historia de exposicin al medicamento. A pesar de este
problema, este es un mtodo muy til en la generacin de hiptesis
con relacin a las enfermedades inducidas por medicamentos. Estas
hiptesis pueden estudiarse posteriormente con mtodos ms
refinados.

Frecuencia de las reacciones adversas a los medicamentos

La incidencia de reacciones adversas a los medicamentos

encontrada en distintos estudios vara entre el 1% y el 3 0%. Esta
disparidad es una reflexin de las diferentes metodologas
empleadas para detectar y evaluar las reacciones adversas a los
medicamentos, las diferentes poblaciones estudiadas, los estilos
diferentes de prescripcin de medicamentos en distintos pases y
la inclusin o exclusin de las reacciones leves. Sin embargo, la
mayora de los estudios prospectivos muestran que la incidencia de
reacciones adversas a los medicamentos en los pacientes
hospitalizados (excluyendo los pacientes con reacciones leves) es
entre el 10% y el 20%. La admisin de pacientes a los hospitales
por causa de reacciones adversas a medicamentos es relativamente
comn. Varios estudios han mostrado que entre el 3% y el 7% de los
pacientes son admitidos a los hospitales debido a reacciones
adversas (por ejemplo, intoxicacin digitlica) . Alrededor del 10%
al 20% de las reacciones adversas a medicamentos en pacientes
 339

hospitalizados son graves. Las muertes inducidas por medicamentos

son raras y ocurren en el 0.5% y el 0.9% de los pacientes
hospitalizados.
Los medicamentos sealados como los causantes ms comunes de
reacciones adversas varan en los diferentes estudios. Esto
refleja diferencias en las poblaciones estudiadas y en los mtodos
empleados para recolectar la informacin. La mayora de los
estudios se han ejecutado en pacientes hospitalizados. En tales
pacientes, la mayora de las reacciones son causadas por
glucsidos digitlicos, los diurticos, los antimicrobianos, los
anticoagulantes y los agentes antiinflamatorios no esteroidales.

Factores asociados con las reacciones adversas a medicamentos

Existen muy pocos estudios bien ejecutados en los que se

identifiquen los factores que predisponen a las reacciones
adversas. Sin embargo, estudios epidemiolgicos en pacientes
hospitalizados, han identificado algunos de estos factores.

Edad

La mayora de los estudios muestran que los ancianos (mayores

de los 60 aos) son ms suceptibles a presentar reacciones
adversas. Por ejemplo, se ha demostrado consistentemente que, en
comparacin con sujetos ms jvenes, los ancianos son ms
suceptibles a sangrar durante la terapia con heparina; son ms
sensibles a los analgsicos potentes; tienen un riesgo mayor de
padecer toxicidad digitlica; y es ms probable que desarrollen
hipopotasemia durante el tratamiento con diurticos. Se ha
propuesto que el mecanismo ms probable responsable por este
incremento en suceptibilidad, sea una alteracin en la eliminacin
de los medicamentos y/o un incremento en la sensibilidad de los
receptores a las acciones de los medicamentos. An ms, los
pacientes ancianos padecen, usualmente, enfermedades concurrentes
y reciben ms medicamentos que los pacientes ms jvenes; ambos
factores estn asociados con una mayor incidencia de reacciones
adversas. El recin nacido, en particular el prematuro, es tambin
ms suceptible a las reacciones adversas, probablemente como
consecuencia de un desarrollo incompleto de las enzimas
 340

responsables en la biotransformacin de los medicamentos. El

incremento en la toxicidad de cloranfenicol en el recin nacido se
puede explicar por este mecanismo.

Sexo

Varios estudios han demostrado que la mujer tiene una

probabilidad mayor que el hombre para desarrollar reacciones
adversas, especialmente sntomas gastrointestinales inducidos por
medicamentos; tambin parece ser que es ms suceptible a los la
efectos txicos de la digoxina. En pacientes mayores de 60 aos,
la mujer tiene mayor probabilidad que el hombre de desarrollar
sangramiento inducido por heparina.

Otros Factores

Un hallazgo consistente ha sido que pacientes que reciben una

terapia con mltiple medicamentos tienen una probabilidad
incrementada de desarrollar reacciones adversas. Esto puede
deberse al riesgo adicional asociado con el hecho de recibir
varios medicamentos o a posibles interacciones medicamentos.
Un paciente con una enfermedad alrgica tiene una mayor
predisposicin a las reacciones adversas incluyendo reacciones que
no son de naturaleza alrgica. La predisposicin a reacciones de
hipersensibilidad puede ser hereditaria, y familiares cercanos
pueden tener un incremento en el riesgo (por ejemplo, reacciones
idiosincrticas a sulfonamidas). Se ha demostrado tambin que
pacientes que han presentado previamente una reaccin adversa
tienen una probabilidad mayor de presentar una nueva reaccin.
La enfermedad que padece un paciente puede afectar la
suceptibilidad a las reacciones adversas. Por ejemplo, una funcin
renal alterada, predispone al paciente a reacciones adversas
secundaria a medicamentos que se excretan principalmente por via
renal. La alteracin de la funcin heptica tiene efecto similar
en el caso de medicamentos que son inactivados fundamentalmente
por metabolismo heptico. Sin embargo, pocos estudios de
farmacovigilancia han documentado apropiadamente estas relaciones.
 341

Reacciones adversas importantes detectadas despus del caso de la

talidomida

En la Tabla 14.2 se resumen los resultados de un estudio en el

que se estudiaron las reacciones adversas a los medicamentos ms
importantes, que se han identificado despus de la deteccin de
las anormalidades congnitas causadas por la talidomida; tambin
se muestra en ella los mtodos de farmacovigilancia que
contribuyeron a su descubrimiento. Es interesante el hacer notar
que un procedimiento simple y econmico, tal como el sistema de
communicacin espontnea, a los centros de farmacovigilancia o en
publicaciones mdicas, de casos observados en la prctica clnica
permiti la identificacin de la mitad de estas reacciones.

Tabla 14.2

Diez reacciones adversas importantes registradas despus de la

reaccin adversa inducida por talidomida.

Reaccin Adversa Medicamento Mtodo de

Descubrimiento

Sndrome Practolol Comunicaciones

oculomucocutneo espontneas
Tromboembolismo Anticonceptivos Caso-control
orales
Analgsicos Caso-control
Nefropatia (fenacetina)
Fenformina Estudio de
Acidosis lctica
cohorte
Simpaticomimticos Caso-control
Muerte por asma va aerosol
Neuropata Clioquinol Communicaciones
mieloptica espontneas
subaguda
Cncer vaginal Dietiletilbestrol Caso-control
(en hijas) (adm. a la madre)
Anemia aplstica Cloranfenicol Comunicaciones
espontneas
Ictericia Halotano Caso-control
Fibrosis Metilsergida Estudio de
retroperitoneal cohorte
 342

EVALUACIN DE LA CAUSALIDAD EN CASOS INDIVIDUALES DE REACCIONES

ADVERSAS A MEDICAMENTOS

El mayor problema que el mdico enfrenta al evaluar una

reaccin adversa a un medicamento en un paciente en particular es
el determinar si existe una asociacin causal entre el efecto
indeseable y el medicamento. Esto puede ser particularmente
difcil, ya que con frecuencia las manifestaciones de una reaccin
adversa a un medicamento son inespecificas. El medicamento
sospechoso de ser el causante de la reaccin, se administra
generalmente junto con otros medicamentos, y con frecuencia, los
eventos clnicos adversos no se pueden distinguir de los sntomas
de la enfermedad subyacente. Por convencin, la probabilidad de
que un evento adverso est asociado con la administracin de un
medicamento particular se clasifica como sigue:
Probada: Una reaccin que (1) muestra una relacin temporal
razonable despus de la administracin de un medicamento o en la
que los niveles del medicamento han sido determinados en los
lquidos o tejidos corporales; (2) muestra un patrn de respuesta
que se conoce se asocia con el medicamento sospechoso; (3) se
confirma mediante mejora al suspender el medicamento, y
reaparicin despus de readministracin del medicamento; y que (4)
no se puede explicar por las caractersticas de la enfermedad del
paciente.
Probable: Una reaccin que (1) muestra una relacin temporal
razonable despus de la administracin de un medicamento; (2)
muestra un patrn de respuesta conocido; (3) se confirma al
suspender el medicamento, pero no despus de la readministracin
del medicamento; y que (4) no se puede explicar por las
caractersticas de la enfermedad del paciente.
Posible: Una reaccin que (1) muestra una relacin temporal
razonable; (2) puede o no seguir un patrn de respuesta conocido;
pero que (3) se puede explicar por las caractersticas del estado
clnico del paciente.
Dudosa: El evento est ms probablementes relacionado a otros
factores que al medicamento implicado.
 343

Tabla 14.3
Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos

Si No No se sabe/
No disponible Puntaje
1. Existen evidencia +1
previa concluyente
sobre esta reaccin?
2. Apareci la reaccin +2
adversa despus de
que se administr el
medicamento implicado?
3. Ocurri mejora +1
de la reaccin adversa
cuando se suspendi
el medicamento o cuando
se administr un
antagonista especfico?
4. Reapareci la +2 -1
reaccin adversa
cuando se readministr
el medicamento?
5. Existen causas -1 +2
alternativas que
pudieran causar
esta reaccin?
6. Ocurri la reaccin -1 +1
despus de administrar
placebo?
7. Se demostr la +1
presencia del
medicamento en los
fluidos corporales
en concentraciones
conocidas como txicas?
8. Ocurri variacin en +1
la gravedad de la
reaccin cuando se
vari la dosis
del medicamento?
9. Ha experimentado el +1
paciente una reaccin
similar en exposiciones
previas al medicamento o
a medicamentos similares?
10.Se ha confirmado +1
la reaccin adversa
mediante alguna
evidencia objetiva?
Puntaje Total

Modificado de Naranjo y cois, 1981

 344

Con frecuencia, hay desacuerdos importantes en las evaluaciones

hechas por los mdicos, con respecto a la causalidad de las
reacciones adversas a los medicamentos. Por ejemplo se sabe que
mdicos tienen desacuerdos en la evaluacin de por lo menos el 50%
de los casos. En un intento por uniformizar la evaluacin de la
causalidad de las reacciones adversas a los medicamentos, se han
desarrollados varios algoritmos con diversos grados de
complejidad. Un mtodo simple, la Escala de Probabilidad de una
Reaccin Adversa a Medicamentos, es vlida y confiable en una
variedad de situaciones clnicas. Dicha escala est constituida
por un cuestionario simple (Tabla 14.3), que analiza
sistemticamente los diferentes factores que se deben evaluar para
establecer una asociacin causal entre el (los) medicamento(s) y
las reacciones adversas observadas (como por ejemplo, patrones de
respuesta, secuencia temporal, desaparicin del evento al
suspender el medicamento, reaparicin del evento al reinstituir el
medicamento, causas alternativas, respuesta a placebo, niveles
corporales del medicamento, relacin dosis-respuesta, experiencia
previa del paciente con el medicamento, y confirmacin de la
evidencia por mtodos objectivos). Cada pregunta se puede
contestar afirmativamente (si), negativamente (no), o no se sabe/
no aplicable y se le debe asignar un puntaje. La probabilidad de
una reaccin adversa est determinada por el puntaje total, el
cual puede obtener un valor entre -4 (evento no relacionado al
medicamento) y +13 (un evento definitivamente relacionado con el
medicamento) . Se debe estimular el uso de tal procedimiento en la
evaluacin de las reacciones adversas a medicamentos observadas en
la prctica diaria, asi como tambin de aquellas comunicadas en la
literatura mdica.
Recientemente, se ha desarrollado un instrumento basado en el
teorema de Bayes, para el diagnstico de las reacciones adversas a
los medicamentos, denominado BARDI. Este mtodo considera la
evaluacin de la causalidad de una reaccin adversa como un caso
especial de una evaluacin de probabilidad condicional. La
aplicacin de este mtodo a la prctica clinica ha sido
simplificada recientemente mediante el desarrollo de un programa
computarizado denominado MacBARDI.
 345

DETERMINANTES DEL DESCUBRIMIENTO DE EVENTOS ADVERSOS INDUCIDOS EN

SERES HUMANOS POR UN MEDICAMENTO NUEVO

La toxicidad de los medicamentos nuevos se evala mediante

estudios en animales y en los seres humanos de acuerdo con las
regulaciones discutidas en el captulo 1. Sin embargo,- los
estudios toxicolgicos en animales no siempre predicen la
toxicidad en los seres humanos. An ms, el descubrimiento de
reacciones adversas durante los ensayos clnicos para evaluar la
eficacia y la seguridad de un medicamento, depende de una variedad
de factores, entre los cuales los ms importantes son: (1) la
frecuencia relativa de los eventos adversos relacionados con el
medicamento y los eventos adversos no relacionados con el
medicamento; (2). el mecanismo de la toxicidad del medicamento
(dependiente de la dosis, o no dependiente de la dosis) ; (3) el
nmero de pacientes expuestos al medicamento; y (4) la metodologa
empleada en la deteccin de las reacciones adversas. Puesto que
con frecuencia se desconoce la contribucin y las limitaciones
generadas por los factores mencionados, es importante analizar
brevemente la manera en que ellos pueden influenciar el
descubrimiento de enfermedades inducidas por medicamentos.

Frecuencia relativa de eventos adversos relacionados con

medicamentos y no relacionados con medicamentos

Las manifestaciones de las reacciones adversas a los

medicamentos son generalmente inespecficas, y la contribucin del
medicamento se debe diferenciar de otras etiologas posibles. Por
este, el descubrimiento de una reaccin adversa depende del tamao
relativo de dos riesgos del evento. El riesgo basal observado
cuando el medicamento no est presente y el riesgo agregado que se
presenta en los que usan el medicamento. En los casos en los que
la enfermedad inducida por el medicamento es frecuente y grave, la
reaccin adversa se reconoce rpidamente durante el uso clnico
del medicamento, y la identificacin se basa principalmente en
communicaciones de casos bien documentados en publicaciones
mdicas y/o comunicados a los centros de farmacovigilancia. Por el
contrario, cuando la enfermedad inducida por el medicamento es
menos frecuente, es apropiado el conducir estudios de cohortes de
 346

pacientes que reciben el medicamento y/o estudios caso-control

retrospectivos.

Mecanismos de la toxicidad inducida por medicamentos

La probabilidad de descubrir una reaccin adversa puede estar

determinada por el mecanismo que la produce. Como se describi
anteriormente, las reacciones adversas pueden ser dosis-
dependientes o independientes de la dosis. Puesto que las
reacciones adversas dosis-dependientes son las ms comunes, son
ms fciles de detectar en las fases iniciales de los estudios en
los seres humanos. Adems, los estudios en animales generalmente
pueden predecir la toxicidad en los seres humanos. Por el
contrario, las reacciones adversas independientes de la dosis
(alergia a medicamento, reacciones por causas farmacogenticas),
son peculiares a un grupo de individuos con caracteristicas
genticas o immunolgicas particulares. Por tanto, estas
reacciones se detectan solamente cuando el medicamento se
administra a individuos con tales caractersticas. Estas
reacciones se detectan raramente durante los ensayos clnicos
iniciales y en general no se pueden predecir a partir de los
estudios toxicolgicos en animales.

Tamao de la muestra requerida para detectar la enfermedad

inducida por medicamentos

Los ensayos clnicos son, generalmente, estudios a corto plazo

conducidos en unos cuantos cientos de pacientes, que se realizan
antes de que el medicamento sea puesto a la venta en el mercado.
Por tanto en la fase previa a la venta generalizada del
medicamento, se detectan solamente las reacciones adversas ms
comunes, agudas y dosis-dependientes. Un ejemplo dramtico de las
limitaciones impuestas por este factor es el caso del medicamento
antipsictico, clozapina. Este medicamento se introdujo en el
mercado de Finlandia en 1975, cuando solamente se haban tratado
previamente alrededor de 200 pacientes. En los primeros seis meses
de uso del medicamento, despus de que se haba tratado un grupo
de aproximadamente 3200 pacientes, se recibieron informes de 17
casos de reacciones hematolgicas graves (10 casos de
 347

agranulocitosis y 7 casos de neutropenia) enviados al centro

finlands de farmacovigilancia. Estos datos sugirieron que el
riesgo de desarrollar agranulocitosis o granulocitopenia durante
el tratamiento con clozapina, era aproximadamente 0.6% a 0.7% (por
razones desconocidas, esta frecuencia era 21 veces ms alta que en
otros pases). Debido a estas reacciones, el medicamento se retir
del mercado. Recientemente, otros medicamentos se han suspendido
debido a seguridad inadecuada (por ejemplo, benoxaprofeno). Estos
ejemplos ilustran la importancia de una vigilancia estrecha
despus de que un nuevo medicamento se ha puesto a la venta, sin
importar la seguridad mostrada durante los ensayos clnicos.
Tambin sugieren la importancia del mdico en la evaluacin de un
medicamento recientemente introducido, mediante el informe
voluntario a los centros nacionales de farmacovigilancia, de las
reacciones adversas observadas. Ninguno de los mtodos para
detectar reacciones adversas actualmente disponibles, podra haber
predicho tales reacciones; solamente la administracin del
medicamento a un nmero suficiente de pacientes result en su
descubrimiento.

Mtodos para evaluar las reacciones adversas a los medicamentos

Existen diversos mtodos para recolectar informacin sobre las

reacciones adversas observadas en los ensayos clnicos. Estos
procedimientos incluyen entrevistas estructuradas y no
estructuradas, exmenes fisiolgicos y fsico, y pruebas de
laboratorio. Los procedimientos utilizados ms frecuentemente son
la entrevista no estructurada, diseada para eliminar la
sugerencia de reacciones adversas al paciente, y una lista
estructurada de sntomas. La frecuencia con que se observan los
sntomas recolectados mediante el uso de estos procedimientos se
compara con los sntomas observados durante la administracin de
placebo. Los sntomas que se detectan ms comnmente con el
medicamento investigado, se consideran posibles reacciones
adversas. Sin embargo, es importante recordar que las
manifestaciones clnicas de las reacciones adversas son usualmente
inespecficas y que las asociaciones detectadas entre medicamentos
y efectos adversos, basadas exclusivemente en diferencias de
frecuencia de eventos en pacientes tratados y no tratados con el
medicamento, son difciles de interpretar. Por tanto, a pesar de
 348

los mtodos mencionadas arriba, una evaluacin ms definitiva de

los casos individuales de posibles reacciones adversas slo se
puede verificar mediante el uso de los procedimientos para evaluar
causalidad mencionados previamente.
La deteccin de las reacciones adversas tambin depende de la
frecuencia de las evaluaciones y de la validez, reproducibilidad y
sensibilidad de los mtodos empleados. Tericamente, si se
realizan evaluaciones frecuentes, utilizando un mtodo sensible,
todos los eventos adversos se deberan detectar. En la prctica,
tal procedimiento no existe. Sin embargo, el registro sistemtico
de todos los eventos adversos que ocurren durante los estudios
clnicos de un medicamento, aumenta la probabilidad de detectar
estas reacciones.

CONCLUSIONES

La deteccin y evaluacin de las reacciones adversas a los

medicamentos depende de la informacin recolectada durante los
estudios preclnicos y clnicos. Las reacciones dosis-
dependientes, agudas y ms comunes se detectan generalmente antes
de que el medicamento sea puesto a la venta en el mercado. Sin
embargo, reacciones adversas raras, o las manifestaciones de
toxicidad crnica, puede que se hagan aparentes, solamente despus
de que el medicamento se ha usado en un nmero suficiente de
pacientes por un periodo prolongado. Una evaluacin definitiva de
casos individuales de reacciones adversas debe incluir la Escala
de Probabilidad de una Reaccin Adversa a Medicamentos o mtodos
similares. Debido a que el conocimiento acerca de la toxicidad
clnica de un medicamento nuevo siempre es incompleta al momento
de introducirlo en el mercado se hace necesaria una investigacin
postmercadeo de la frecuencia y determinantes de las reacciones
adversas.

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 351

CAPITULO 15

UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo

INTRODUCCIN

El incremento en el nmero de frmacos disponibles, junto con

el creciente hbito de buscar la prescripcin de medicamentos
incluso por males menores han tenido el efecto indeseable de hacer
que los medicamentos no siempre se usen de la manera ms
apropiada. En la literatura se ha discutido detalladamente el uso
frecuente y el costo significativo de los medicamentos. Tambin
est bien documentada la relacin existente entre la morbilidad,
la mortalidad y la prescripcin irracional (1, 2).
El uso racional de medicamentos implica obtener el mejor
efecto, con el menor nmero de frmacos, durante el perodo de
tiempo ms corto posible y con un costo razonable (3) . Aunque
parece fcil lograrlo, la prctica ha demostrado que rara vez los
medicamentos se usan racionalmente. A pesar de los numerosos
esfuerzos destinados a mejorar el uso de medicamentos, an estamos
lejos de lograr soluciones satisfactorias. Una de las principales
razones de esta situacin radica en la falta, en muchos pases, de
fuentes confiables de informacin sobre el uso de frmacos. Desde
hace tiempo, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha
reconocido la necesidad de establecer una poltica nacional de
medicamentos y la importancia de una estrategia asociada de
investigacin que incluya estudios de utilizacin de medicamentos
(4).
Los estudios adecuados de utilizacin de medicamentos han
demostrado que son herramientas valiosas para observar el uso de
frmacos a travs del tiempo, identificar problemas potenciales
asociados al uso de medicamentos y evaluar los efectos de las
intervenciones reguladoras y educacionales. Tales estudios
implican la recoleccin de los datos relevantes sobre uso de
frmacos, su organizacin y anlisis por cientficos competentes y
finalmente, la toma de decisiones adecuadas destinadas a un uso
ms racional de medicamentos. El prximo paso es la
implementacin y la re-evaluacin de las decisiones, seguida por
los reajustes necesarios (4, 5).
Los estudios de utilizacin de medicamentos, han tomado
distintos caminos en Europa y en los Estados Unidos de Amrica.
 352

Cada sistema tiene sus ventajas y desventajas y se pueden usar

para propsitos diferentes. Ambos tipos de estudios son valiosos
y complementarios y uno puede validar al otro y ayudar en su
interpretacin.
El propsito de este captulo es analizar estos dos tipos de
estudios de utilizacin y discutir sus ventajas y desventajas.
Dentro de un pas o entre pases, las circunstancias individuales
o de grupo pueden variar, razn por la cual, se necesitan
diferentes maneras de abordar el problema del uso de frmacos y
sus prioridades. Se ha dejado a eleccin del lector la estrategia
metodolgica particular o las combinaciones de estrategias a
seguir para desarrollar e implementar los estudios de utilizacin
de medicamentos.

ESTUDIOS DE UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS ORIENTADOS A POBLACIONES

Como resultado de un incremento desproporcionado en el costo de

los medicamentos en relacin el aumento del producto nacional
bruto observado en los pases europeos durante la dcada de los
sesenta, se realiz en 1969, en Oslo, un Simposio de la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS/Europa) sobre utilizacin de
medicamentos. Se estableci entonces el Grupo de Investigacin de
la Utilizacin de Medicamentos de la OMS (DURG en su sigla en
ingls) y desde entonces, se ha adquirido una amplia experiencia
sobre como estudiar el uso de medicamentos (4, 5). Ese grupo
organiz varios estudios destinados a comparar la cantidad de
medicamentos empleada en diferentes pases, entre condado y
condado y/o entre otras jurisdicciones geogrficas. Se observaron
variaciones geogrficas considerables en el consumo de
medicamentos, tanto nacional como internacionalmente, y para
complicar la situacin, los datos obtenidos en los diferentes
pases no eran directamente comparables. Para resolver este
ltimo problema se desarroll una metodologa uniforme: el Nordic
Council on Medicines (Consejo Nrdico sobre Medicamentos), en
colaboracin con el Grupo de Investigacin de la Utilizacin de
Medicamentos de la OMS, estableci una medida de utilizacin de
medicamentos en unidades internacionalmente reconocidas.
Esta unidad, la Dosis Diaria Definida (DDD), sirve de base para
comparar datos y es independiente de las diferencias
internacionales en los precios y en las formas farmacuticas. La
 353

DDD se define como "la dosis promedio diaria de mantencin de un

medicamento usado para su indicacin principal en el adulto". Es
una unidad tcnica de medicin. Generalmente, el consumo de
medicamentos se expresa en DDD/por 1,000 habitantes/da y esta
expresin entrega una estimacin de los pacientes que podran
estar usando un determinado frmaco. Por est razn, la DDD se
aplica a varios tipos de estadsticas disponibles sobre
utilizacin de medicamentos, que incluyen las ventas totales de
frmacos, la venta de medicamentos a los hospitales y farmacias,
encuestas de las prescripciones y encuestas de diagnsticos y
tratamientos. La mayora de los pases dispone de alguna de estas
estadsticas o tiene un acceso razonable a ellas. El Nordic
Council on Medicines y el Grupo de Investigacin de la Utilizacin
de Medicamentos de la OMS, han preparado las DDD estndares,
definiciones de consenso para expresar las DDDs y las
recomendacciones para establecerlas.
La Tabla 15.1 muestra una pgina del Nordic Council on
Medicines, documento que publica las DDDs de la mayora de los
medicamentos disponibles en los pases nrdicos.

Tabla 15.1
Ejemplo de la clasificacin de medicamentos y sus DDDs
correspondientes hecha por el Nordic Council on Medicines

N 05 Psycholeptics
N 05 B Tranquillizers

N 05 B A Benzodiazepine derivalives
01 Diazepam Apozepam AL klysma, tabl., inj., 10 mg
mikst DFIS
Diapam Orion tabl., inj., supp., mikst.. F
Diazal Salmed tabl F
Diazemuls KabiVitrum inj DFINS
Diazepam D.A. supp., tabl D
Diazepam Delta tabl I
Diazepam Lyfjaverslun rikisins tabl. .. I
Diazepam Stefan Thorarensen tabl. . . . I
Sedipam Medica tabl., inj., supp.,
mikst F
Stesolid Dumex inj., tabl., supp.,
mikst, klysma DFINS
Stesolid Rohto tabl F
Stesolid mr Dumex inj FN
Tensopam Pharmacal inj., tabl F
Valium Roche inj., supp., tabl., mikst. . DFINS
Valium CR Roche kaps F
Vival AL inj., tabl., mikst., klysma . . . . N

02 Chlordiazepoxide Klopoxid D.A. tabl D 30 mg O

Klordiazepoxid Delta tabl I 50 mg P
Librium Roche t inj., tabl., kaps DFINS
Risolid Dumex tabl DFINS

03 Medazepam Nobrium Roche kaps D FIN 20 mg

Vegatar Orion tabl F

M o d i f i c a d o : HLH P u b l i c a t i o n No 15, Mordisk lakemedelnamden ( N o r d i c Council on Medicines) p. 151

 354

Categoras teraputicas

Para los estudios de utilizacin de medicamentos se ha usado la

clasificacin Antomo-Teraputico-Qumica (ATC). La OMS ha
recomendado este sistema para los estudios de utilizacin de
medicamentos, para as poder comparar datos provenientes de todo
el mundo.
Por ejemplo, en el contexto del esquema ATC, el diazepam (ver
Tabla 15.1) est clasificado como N 05 BA01, donde:
N = Sistema Nervioso Central
05 = Psicotrpico
B = Tranquilizante
A = Benzodiacepina
01 = Benzodiacepina particular (en este caso, diazepam)
A continuacin se listan los diferentes preparados
farmacuticos, incluyendo las diferentes formas farmacuticas
(comprimidos, inyectables, supositorios, etc.), seguidas del pas
(o pases) en que estn disponibles.
Tambin se indica la DDD para el medicamento en particular (10
mg en el caso de diazepam) y por ltimo, cuando es apropiado, se
indica la va de administracin. En la Tabla 15.1, por ejemplo,
el clorodiazepxido tiene diferentes DDDs segn sea la va de
administracin (30 mg para la va oral, 50 mg para la parenteral).

Clculo de las DDDs/1,000 hab/da

El siguiente es un ejemplo de ese clculo:

Un medicamento (X) (por ejemplo, cido acetilsaliclico) tiene
ventas anuales de 200,000,000 comprimidos (300 mg en cada
comprimido). El Nordic Council on Medicines ha establecido que la
DDD del cido acetilsaliclico es de 3 g. Entonces:

Nmero de DDDs del medicamento X = 200,000,000 300

3,000

donde, 200,000,000 es la venta anual total, 300 es la dosis

unitaria por comprimido y 3,000 es la DDD establecida (en
miligramos). Por est razn:

Nmero de DDDs del Medicamento X = 20,000,000

 355

Para calcular la utilizacin de un medicamento en DDDs/1,000

habitantes/dia:

# de DDDs/1,000 habitantes/dia = 20,000,000 1,000 =2.2

365 X 25,000,000

donde, 25,000,000 es la poblacin del pas y 365 es el nmero de

das por ao.

Tabla 15.2
Ejemplo de clculo de DDDs/1000 lab/da para una clase de
medicamentos

BARBITRICOS*
CONT. (mg) #COMP FARMACIA HOSPITAL TOTAL
CONCdns/ml) CANT (mi) #UNID. TOTAL # mg #UNID. TOTAL #mg (en millones)
AMOBARB-SECOBARB
Lilly 200 500 1.9 190.000 0.000
200 100 2.9 58.000 0.000
100 500 3.9 195.000 0.1 5.000
100 100 4.9 49.000 0.2 2.000
TOTAL 492.000 7.000 0 499.000
1
SECOBARBITAL
Lilly 100 500 5.9 295.000 0.3 15.000
100 100 6.9 69.000 0.4 4.000
50 100 7.9 39.500 0.5 2.500
50 500 8.9 222.500 0.000
30 100 7.9 23.700 0.000
Novopharm 100 100 D.9 69.000 0.000
100 1000 5.9 590.000 0.000
100 500 4.9 245.000 0.000
100 100 3.9 39.000 0.000
TOTAL 1592.700 21.500 _0 1614.200

* Las cantidades usadas en esta tabla son ficticias y no corresponden a clculos de datos reales.

Luego los datos se agrupan por cada preparado diferente del

medicamento, grupo y clase de medicamento. En las Tabla 15.2 y
Tabla 15.3 se muestran ejemplos ficticios de estos clculos para
que el lector observe la organizacin de los datos. El paso
siguiente es seguir los datos de uso del medicamentos a travs del
tiempo y hacer comparaciones entre diversas reas geogrficas
(pases o provincias).
 356

Tabla 15.3
Resumen Barbitricos - 1984

CANT. DDD/1000
MEDICAMENTO FORMA VEND.* DDD #DDD /DIA** TOTAL
amobarb-secobarb 0 499.000 100 4.990 0.542
secobarbital 0 1614.200 100 16.142 1.755
amobarbital 0 374.000 100 3.740 0.407
pentobarbital 0,R 303.072 100 3.031 0.329
pentobarbital P 0.250 100 0.002 0
fenobarbital O.P 1525.350 100 15.253 1.658
pentobarb-carbromal 0 1 0.000 0
butabarbital 0 38.700 150 0.258 0.028
mefobarbital 0 54.600 100 0.546 0.059
heptabarbital 0 46.000 200 0.230 0.025
4.803
0=oral; R=rectal; P=parenteral
* Las cantidades usadas en esta tabla son ficticias y no corresponden a clculos de datos reales.
**Factor=0.1087

La Figura 15.1 muestra claramente la utilidad de los estudios

de utilizacin de medicamentos. Esta figura muestra el uso
comparativo de las benzodiacepinas en cinco pases nrdicos,
Canad y los Estados Unidos. Algunos aspectos de estos datos son
interesantes. En primer lugar, se pueden observar grandes
variaciones internacionales en el uso de benzodiacepinas. Por
ejemplo, en 1984, en Dinamarca se us cuatro veces ms
benzodiacepinas que en los Estados Unidos. El uso racional de
benzodiacepinas (o de cualquier otro medicamento) siempre deber
interpretarse en el contexto de los sntomas (o enfermedades) para
los que se prescriben (en este caso, ansiedad, insomnio). Como
las grandes variaciones entre pases en el uso de benzodiacepinas
no pueden explicarse por diferencias en las prevalncias de la
ansiedad y el insomnio, o por las caractersticas demogrficas de
la poblacin, estos datos sugieren que el uso de benzodiacepinas
no siempre corresponde a una terapia racional.
En segundo lugar, se hace evidente al mirar la figura que los
patrones de uso de las benzodiacepinas se pueden seguir fcilmente
a travs de los aos, y que es posible detectar los cambios en
esos patrones. Por ejemplo, en Islndia, el 20% de reduccin
observado en 1980 en el uso de benzodiacepinas (ver Figura 15.1)
es, en parte, el resultado de una intervencin reguladora del
 357

gobierno. En Canad, el anlisis posterior de estos datos mostr

que el aumento en el uso entre 1983 y 1984, fue un reflejo directo
del incremento en el uso de benzodiacepinas de vida media corta
(esto es, de aquellas con vidas medias inferiores a 15 horas).
Este hallazgo tiene importancia pues se pudo relacionar este
incremento en el uso de este tipo de benzodiacepinas con aumentos
en la morbilidad (dependencia en este caso) con estos
medicamentos.

USO DE BENZODIAZEPINAS EN PASES NRDICOS Y NORTEAMERICANOS

[ T I DINAMARC A

[ T ] ISLNDIA

[ T I NORUEGA

n r i SUC IA
DDD
/1000 ["I FINLANDIA
habitantes
/dia [ " I CANADA

r l U.S.A.

i r
1978 1979 1980 1981 1982 1983
Modificada de Busto U et al. Can Med Assoc J 1989; 141: 917-921.

Figura 15.1
Uso de benzodiacepinas (expresado en DDD/1,000 hab/dia) en los
pases nrdicos y norteamericanos entre 1978 y 1983.

Aunque la figura ilustra claramente cmo los estudios de

utilizacin de medicamentos pueden ayudar a detectar y evaluar
diferencias en el uso de medicamentos, medir los efectos de
intervenciones gubernamentales e identificar reas que necesitan
estudiarse ms, es obligatorio hacer una interpretacin cuidadosa
de los datos derivados de estos estudios. Por ejemplo, cuando
 358

interpretamos la cifra de 2.2 DDDs/1,000 hab/da, siempre debera

tenerse en cuenta que el clculo de las DDDs se hace para toda la
poblacin, incluyendo grupos de todas las edades, an cuando el
uso del medicamento puede estar confinado a un solo grupo (por
ejemplo, contraceptivos orales, productos peditricos). Cuando se
usan datos de venta de medicamentos, siempre debe recordarse que
no necesariamente todos los medicamentos que se venden se consumen
y que este tipo de datos no indica cmo se us un medicamento en
particular (por ejemplo, el consumo de algunos medicamentos es
espordico, mientras que otros se usan en forma crnica).
Tambin, como no tendremos indicacin de quin usa una clase
particular de medicamentos y en qu dosis, puede ser necesario
hacer un seguimiento especfico para obtener informacin ms
precisa sobre la manera de usar el medicamento.
Por esta razn, los resultados obtenidos a partir de estos
estudios slo representan una primera aproximacin a la solucin
de problemas ms complejos de anlisis del riesgo-beneficio de los
medicamentos. Sin embargo, an con las limitaciones antes
mencionadas, las ventajas de esta metodologa son evidentes: es
internacionalmente reconocida y recomendada por la OMS porque
permite comparaciones usando un estandard comn, y los estudios
son relativamente fciles y baratos de realizar. De ah que se
necesita destinar menos recursos para la implementacion de estos
estudios. Actualmente, los estudios de utilizacin de
medicamentos orientados a la poblacin son herramientas muy
valiosas para todos aquellos que estn implicados en el desarrollo
de polticas de medicamentos y planes de salud, y en las
respectivas tomas de decisiones.
Hasta ahora, los pases en desarrollo han realizado muy pocos
estudios de utilizacin de medicamentos empleando esta
metodologa. Los problemas, aparentemente, se relacionan con el
acceso limitado a los datos ms fundamentales sobre los
medicamentos en el mercado, a las estadsticas de ventas y las
auditoras de las prescripciones. Estos problemas parecen ser de
tal magnitud que se hace muy difcil conducir este tipo de
estudios. Uno de los desafos mayores es cmo desarrollar (u
obtener acceso a) registros y estadsticas apropiadas y desar-
rollar planes realistas para metas a corto y largo plazo en las
polticas de medicamentos, incluyendo las necesidades y
posibilidades de ayuda externa (4).
 359

Otro desafo para los pases en desarrollo que presenta este

tipo de estudios de utilizacin de medicamentos es el gran nmero
de productos combinados disponibles en estos pases. Como en los
pases escandinavos hay menos productos combinados que en los
pases en desarrollo, no existen las DDDs de muchos productos en
el mercado mundial. El Nordic Council on Medicines tiene algunas
recomendaciones que sugieren como asignar las DDDs para los
preparados combinados en que, por varias razones, la DDD no puede
usarse. En estos casos debera usarse la unidad ED (dosis
simple). No se tiene an la suficiente experiencia sobre como
manejar, organizar e interpretar estos datos y ser necesario
desarrollar mtodos que subsanen estas limitaciones.
En los casos de productos combinados, tambin ser ms difcil
hacer comparaciones internacionales, ya que antes de conducir los
estudios de utilizacin de medicamentos, ser necesario
desarrollar e implementar estrategias de cmo manejar los
productos con mltiples medicamentos y otros problemas especficos
del rea geogrfica.
En cualquier caso, el creciente nmero de medicamentos nuevos,
la complejidad creciente de esos medicamentos y la prescripcin
menos que racional, asegura que los estudios de uso de
medicamentos para identificar las deficiencias y desarrollar
estrategias para corregirlas, deberan ser componentes esenciales
de las polticas de atencin en salud.

ESTUDIOS ORIENTADOS A LOS PACIENTES

En los Estados Unidos se ha empleado una metodologa diferente

para realizar estudios de utilizacin de medicamentos: el sistema
de revisin de la utilizacin de medicamentos (DUR en la sigla
inglesa). La revisin de la utilizacin de medicamentos es "un
programa autorizado, estructurado y continuo que revisa, analiza e
interpreta los patrones (tasas y costos) del uso de medicamentos
en un determinado sistema de atencin en salud, comparndolos con
estndares predeterminados" (5). A partir de esta definicin est
claro que hay diferencias esenciales entre estos estudios y el
sistema de las DDDs de los estudios, mayoritariamente europeos,
descritos ms arriba.
 360

En primer lugar, la revisin de la utilizacin de medicamentos

se centra en un nivel individual. Dependiendo del propsito, los
DUR se disean para asegurar que se seleccion la terapia ptima
para un paciente individual, con la dosis ms efectiva, esquema
poslogico, etc. Se entiende que se considera el estado de salud
del paciente, la patologa concomitante, otras terapias, alergias,
etc.
La DUR puede usarse como herramienta para examinar las
caractersticas de la prescripcin por parte de los mdicos. En
este sistema puede identificarse fcilmente los mdicos que hacen
prescripciones caras, aquellos que usan una alta proporcin de
medicamentos combinados, etc. y por sto, si se descubren
prcticas no racionales, puede servir para educar a esos mdicos.
La segunda diferencia entre DUR y estudios de utilizacin de
medicamentos a travs de DDDs, es que el DUR est destinado a "un
determinado sistema de atencin en salud". Los criterios
desarrollados para un uso amplio deben adaptarse, cuando sea
necesario, para satisfacer las necesidades de un medio en
particular. Por esta razn, los sistemas DUR variarn si estn
destinados para un hospital comunitario o un centro de atencin
crnica o si es para pacientes internados u ambulatorios, etc.
En 1960, el Health, Education and Welfare Task Force Committee
de los Estados Unidos identific los objetivos de los DUR: Las
revisiones de utilizacin apuntan primeramente hacia la
prescripcin racional de los medicamentos y la consecuente mejora
en la calidad del cuidado del paciente, y en segundo lugar, hacia
la minimizacin de los gastos innecesarios (6) . Es preciso hacer
notar que la calidad del cuidado del paciente es el objetivo
principal y que la reduccin de los costos es secundaria. Es
posible que la terapia ms apropiada pueda hacer aumentar los
costos del tratamiento con medicamentos, mientras hace reducir
otros (por ejemplo, duracin de la hospitalizacin).
Una de las ventajas de los DUR es que requiere de una activa
interaccin entre los profesionales de la salud y entrega buenas
oportunidades para el trabajo en equipo y la investigacin.
El proceso de disear y aplicar un DUR bien elaborado es
bastante complejo y siempre hay ciertos elementos que deben
considerarse. La Tabla 15.3 muestra las etapas para desarrollar
un programa DUR (7).
 361

Tabla 15.3
Etapas del desarrollo de un programa de revisin de utilizacin de
medicamentos (DUR)

1. Definicin del programa

2. Desarrollo de medidas adecuadas de calidad
3. Recoleccin de los datos
4. Anlisis de los datos
5. Evaluacin de los resultados
6. Implementacin de acciones correctivas
7. Reevaluacin del uso de medicamentos

Definicin del programa

Ningn DUR puede revisar todos los medicamentos usados en una

institucin. Por esta razn, para mantener una relacin costo-
eficacia razonable, se debera comenzar con las clases de
medicamentos que se han demostrado como causas ms posibles de
problemas, o con aquellos cuyo uso es posible mejorar. Primero
hay que seleccionar uno o dos medicamentos o clases de
medicamentos y solo expandirse cuando el DUR est bien establecido
y ha tenido una buena aceptacin.

Desarrollo de medidas apropiadas de calidad

Cmo se explic arriba, un DUR bien planeado compara el uso de

medicamentos en un centro de salud con estndares predeterminados.
Si la forma de medir la calidad de la terapia es muy vaga, o est
basada en principios teraputicos errneos o difciles de aplicar,
el proceso completo puede llegar a conclusiones incorrectas.
Generalmente se recomienda desarrollar criterios escritos
explcitos (objetivos) que se puedan aplicar, en forma sistemtica
y confiable, por diferentes personas.
Estos criterios se pueden desarrollar por una institucin en
particular, o tambin se pueden basar en criterios modificados de
los ya previamente desarrollados y publicados. En la literatura
se dispone de ejemplos de criterios publicados para los
medicamentos psicotrpicos (8) y para la profilaxis con
antibiticos en ciruga (9), entre otros. Si uno tiene que
desarrollar los criterios, es mejor hacerlo como un esfuerzo de
 362

equipo que incluye a mdicos, farmacuticos y otros profesionales

de la salud y administrativos. En el Apndice se da un ejemplo de
cmo se pueden desarrollar y organizar estos criterios.
La implementacin de los programas DUR es cara pues requiere de
personal calificado que desarrolle los criterios, recolecte
adecuadamente los datos y los interprete. El proceso completo es
un trabajo muy intensivo. Antes de desarrollar un programa DUR
debera hacerse una cuidadosa evaluacin del costo/beneficio de la
implementacin. Si se toma la decisin de desarrollar y llevar a
cabo un DUR, es obligatorio contar con la adecuada autorizacin
del hospital o de la administracin institucional y tambin,
debera reflejar un compromiso de facilitar recursos, tanto para
conducir el programa como para implementar las acciones
correctivas sugeridas por los hallazgos. Sin embargo, aunque el
costo de los programas DUR es alto, habr un inters creciente en
ellos, ya que se ha demostrado que permiten mejorar la calidad del
cuidados de la salud.

Recoleccin de los datos

La recoleccin de los datos para comparar patrones actuales de

uso con los criterios establecidos por el DUR, puede hacerse en
forma retrospectiva, concomitante o prospectiva. La mayora de
los DUR son retrospectivos y tienen el problema que la calidad de
los datos recolectados est limitada por la calidad de la
informacin ingresada a las fichas de los pacientes. Sin embargo,
los DUR retrospectivos son ms baratos que los prospectivos. Las
revisiones prospectivas tienen como ventaja un posible beneficio
inmediato en la calidad del cuidado de un paciente particular,
para el cual se orden una terapia sub-ptima.
El uso de computadores en los hospitales tendr un impacto
importante sobre los DUR. Est claro que un computador puede
identificar en segundos, por ejemplo, todos los pacientes que han
recibido diazepam en los ltimos 3 meses, un trabajo que necesita
de semanas cuando se hace manualmente. Sin embargo, la capacidad
de. un computador para buscar, ordenar y organizar datos, es slo
tan buena como lo permite el manejo bsico de los datos. La
capacidad de generar informes por medio de un computador permitir
que el DUR produzca datos para cualquier tipo de medicamentos,
enfermedad, paciente, mdico, etc. Sin embargo, esta capacidad
 363

slo existe con algunos sistemas y programas, y, por est razn,

esta es una caracterstica que debe investigarse antes de comprar
un computador.
Tambin puede preverse el uso de computadores para entrar
directamente los datos desde un terminal en la estacin de
enfermera. Esto eliminar la necesidad de papeleos, formularios
de recoleccin de datos, etc. Probablemente el sistema ideal
permitir programar todos los criterios del DUR directamente en la
memoria del computador y cuando aparezca un problema (esto es, una
violacin del estndar apropiado), se avisar al profesional de la
salud sobre ese evento y entonces, se tomar la accin que
corresponda.
Aunque esta tecnologa computacional an no es inminente, el
profesional de la salud bien informado debera estar en
conocimiento de los adelantos en esta rea. Mientras la mayora
de los programas DUR puede comenzarse y desarrollarse con sistemas
manuales de recoleccin de datos, sera ventajoso desarrollarlos
con la flexibilidad necesaria como para adaptarlos a varios
niveles de computarizacin, tan pronto como se disponga de esta
capacidad.

Anlisis de los datos

Un vez que se han recolectado los datos, es necesario

organizarlos y analizarlos de modo que tengan significado. Esto
implica mostrar los datos de modo que revelen los patrones de uso.
Por ejemplo, podran analizarse por uso y mdico, por enfermedad y
uso, o por caractersticas de los pacientes y utilizacin de
medicamentos. En este punto, la meta es encontrar situaciones que
se desvan de los criterios establecidos.

Evaluacin de los resultados

El objetivo principal de los estudios DUR es poder recolectar

apropiadamente los datos, en una forma fue permita revisar los
patrones de uso del medicamento en cuestin.
Los resultados deberan interpretarse y examinarse en busca de
evidencia de problemas especficos. Una vez que, a travs de la
adecuada evaluacin de los resultados, se ha identificado el
problema, es importante determinar por qu existe ese problema.
 364

Esta actividad de interpretacin y evaluacin requiere de la

cooperacin estrecha de otros profesionales de la salud,
especialmente de aquellos que trabajan en un campo particular (por
ejemplo, cardiologa, pediatra).

Iniciacin de acciones correctivas

Hay muchas acciones posibles para solucionar un problema y la

ms adecuada depende de la situacin. Ocasionalmente, el solo
hecho de compartir los resultados del programa DUR puede resultar
en un cambio en el patrn de uso del medicamento. Sin embargo,
generalmente, el intento de corregir el problema incluye
intervenciones educacionales, a veces con advertencias apropiadas.
Las intervenciones reguladores (por ejemplo, aprobacin especial
de las prescripciones) es otra alternativa y generalmente implica
una implementacin de guas especficas hechas por personas o
comits con autoridad apropiada para hacerlas (por ejemplo. Comit
de Farmacia y Teraputica).

Reevaluacin del uso de medicamentos

Una vez que se completa la accin correctiva es necesario

reevaluar el xito de cualquier programa en cuanto al impacto que
tuvo sobre la utilizacin de medicamentos. Uno debe permitir que
transcurra suficiente tiempo para que las acciones correctivas
surtan efecto. An cuando no hay un intervalo ptimo de tiempo,
la mayora de los estudios de reevaluacin se hacen 3 a 12 meses
despus de aplicada la accin correctiva.
Slo despus de una reevaluacin adecuada, uno puede decir que
la accin o plan correctivo tuvo xito. Si la reevaluacin no
corrobora la eficacia del plan diseado para corregir el problema,
deberan explorarse y evaluarse planes o acciones alternativas.
Desarrollar un programa DUR de calidad es una tarea difcil y
requiere de bastante tiempo y esfuerzo de diferentes personas.
Aunque los costos pueden ser altos, los DUR entregan informacin
sobre terapias individuales de los pacientes y sobre los hbitos
de prescripcin de los diferentes mdicos, mientras que los
estudios de utilizacin con metodologa DDD son incapaces de
descubrirlas, excepto si el sistema de salud es muy amplio y est
bien organizado.
 365

En resumen, actualmente los estudios de utilizacin de

medicamentos son un componente esencial de los sistemas de salud,
pues ayudan a monitorizar el uso de medicamentos a travs del
tiempo, identificar problemas y monitorizar el efecto de
diferentes intervenciones que apuntan hacia un uso ms racional de
medicamentos. Existen varios tipos de estudios, pero los dos
usados ms frecuentemente son los estudios de utilizacin de
medicamentos orientados a las poblaciones y las revisiones de
utilizacin de medicamentos (DUR). Con el propsito de incentivar
el uso racional de medicamentos, pueden usarse ambos tipos de
estudios de utilizacin pues son complementarios. La estrategia
adecuada a seguir depender de circunstancias individuales y de
condiciones especficas de cada zona geogrfica.

REFERENCIAS

1. Gross F. Drug Utilization - Theory and Practice. Eur J Clin

Pharmacol 1981; 19: 287-394.

2. Silverman M, Lee FR, Lydecker M. Pilis and the public purse.

Berkeley: University of California Press, 1981.

3. World Health Organization (1986) Conference of experts on the

rational use of drugs. Nairobi, Kenya, 25-29 November 1985.
Report of the Director General A 39/12, February 10, WHO.

4. Baksaas I, Lunde KM. National drug policies: The need for

drug utilization studies. Trends in Pharmacological Sciences
(TIPS) 1986; 7: 331-334.

5. Bergman U, Grimsson A, Walika AHW, Westerholm B (eds.).

Studies in drug utilization: methods and applications. WHO
Ref Publ Euro Ser 1984; No. 8; pp. 1-1850.

6. Brodie DC, Smith WE. Constructing a conceptual model of drug

utilization review. Hospitais 1976; 50: 143-144.
 366

7. Department of Health, Education and Welfare. Final report,

Task Force on Prescription Drugs. Washington, DC, US
Government Printing Office 1969.

8. Kirking DM. Utilization Review. In: Brown TR, Smith MC, eds.
Handbook of Institutional Pharmacy Practice: second edition.
Baltimore: Williams and Wilkins, 1986: 449-463.
 367

APNDICE
REVISIN DE LA UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS
NITROGLICERINA

Fecha de admisin_ Paciente

Servicio Fecha de nacimiento_
Pieza Sexo

1. Indicacin del uso: Indique la respuesta

apropriada
Angina (ver resumen de Si - No -
Alta o las rdenes mdicas)
2. Administracin:
a) Nitroglicerina indicada en:
Dosis Fecha de
administracin
(revisar la orden mdica)
b) Nitroglicerina recibida en:
Dosis Frecuencia de
administracin

c) Se administr la Nitroglicerina
tal como se indic? Si - No
d) Se dio por va sub- Si - No
linqual?

3. Monitorizacin del paciente

Se hizo lo siguiente?
a) Al menos una vez?
-Electrocardiograma? Si No
-Hemoglobina? Si No
b) Una vez a la semana y cada
vez que se us nitroglicerina?
-Presin sangunea? Si No
-Pulso? Si No
c) El episodio de angina, se
seal en la ficha del
paciente cada vez que en la
hoja de administracin se
anot la nitroglicerina? Si - No -

Problemas posibles
a) 1. El dolor al pecho dur 5 o ms
minutos despus de administrar
la nitroglicerina? Si - No -
 368

2. Hubo ocasiones en que la nitro

glicerina no alivi el dolor
anginoso? Si No

3. Hubo aumento en la frecuencia

o gravedad de los ataques de
angina? Si No
Si en la parte a de la pregunta 3 hubo alguna respuesta
afirmativa, por favor contine, si no fue as, detngase aqui.
b) Es el paciente diabtico o tiene
signos de reaccin a la insulina?
(revisar las notas mdicas y de
enfermera) Si No

c) Tiene el paciente una condicin

tiroidea? (revisar las notas m
dicas y ^e alta) Si No
d) Est recibiendo el paciente alguno
de los siguientes medicamentos?
(revisar las rdenes mdicas y las
hojas de medicamentos)
Propranolol (Inderal) Si - N o
Hidralazina (A presolina) si - N o
Dtiroxina si - N o
Agentes simpaticomimticos
como isoprotenerol, epine
frina, medicamentos para
el resfrio, etc. si No
e) Se almacenaron adecuadamente los
comprimidos de nitroglicerina?
(revisar el estante de medi
camentos) Si No

La nitroglicerina se reemplaz
apropiadamente por un stock
nuevo? (revisar la fecha de
vencimiento en el frasco) Si No
Iniciales de quien responde Firma

Modificado de: Kabat et al. Drug Utilization Review en Skilled

Nursing Facilites. Washington D.C. US Government Printing Office,
November 1975.
 369

CAPITULO 16

IMPORTANCIA DE LA LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES EN LA PROMOCIN

DE UNA TERAPIA RACIONAL.
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto

INTRODUCCIN

El objetivo de la enseanza de la farmacologia clnica es el

promover la prescripcin y el uso racional de los medicamentos. La
seleccin y el uso de los medicamentos se debe hacer de acuerdo
con la informacin cientfica disponible acerca de la farmacologia
clnica del (de los) medicamento(s) en consideracin y despus de
la evaluacin de la relacin entre los efectos teraputicos y
txicos de tal medicamento. Sin embargo, la prescripcin
irracional o inadecuada de medicamentos ocurre muy a menudo. En
este captulo analizaremos los tipos y causas de la prescripcin
irracional; las formas en que se puede promover la prescripcin
racional y el papel que la lista de los medicamentos esenciales
puede jugar en el logro de este objetivo.

PRESCRIPCIN IRRACIONAL

Razones de la prescripcin irracional

Los mdicos y otros trabajadores de salud , tanto en pases en

desarrollo como en pases desarrollados, pueden prescribir
medicamentos de manera irracional debido a una variedad de
razones, que incluyen las siguentes:
1. Formacin inadecuada en farmacologa clnica y en los
principios bsicos fundamentales necesarios para entender la
prescripcin racional de medicamentos.
2. Falta de educacin continuada, de supervisin y de revisin
crtica de la forma de prescribir medicamentos. De esta manera
los efectos indeseables de un medicamento nuevo o sus
interacciones indeseables con otros medicamentos o nutrientes
 370

pueden no ser reconocidos por el mdico tratante o pueden

merecer su atencin, solamente despus un retraso considerable.
3. Las actividades promocionales de las compaas farmacuticas
pueden promover la prescripcin irracional. Esta situacin se
agrava porque algunas revistas mdicas dependen de los
actividades promocionales de las compaas farmacuticas como
fuente de ingresos. Es posible, entonces que parte de la
informacin que reciben los mdicos carezca de objetividad.
4. El deseo de prestigio por parte del trabajador de salud. En
algunas zonas el patrocinio continuo de la poblacin local
depende de la disposicin a prescribir medicamentos, estn o no
indicados clnicamente.
5. Cuando la carga de pacientes es muy grande, la prescripcin de
medicamentos puede usarse como un mecanismo para terminar la
visita del paciente y de esta manera, puede ser que se
prescriban cantidades excesivas para evitar la necesidad de
retornos demasiado frecuentes.
6. Los pacientes pueden ejercer presin sobre el mdico para que
les prescriba medicamentos para tratar cada sntoma. Debido a
que la educacin del paciente es una tarea que consume tiempo,
muchos clnicos deciden en vez, escoger el camino de menor
resistencia y prescriben medicamentos.
7. En aquellos casos en los que existe incertidumbre con relacin
al diagnstico, los trabajadores de salud pueden tratar de
cubrir todos los posibles diagnsticos mediante la prescripcin
de, por ejemplo, antibiticos de espectro amplio o de
preparaciones que contienen varios medicamentos.
8. La tendencia del profesional que prescribe basado solamente en
su propia y limitada experiencia personal y que no toma en
consideracin la evidencia cientfica. Esta actitud puede
deberse a su incapacidad de entender la metodologa y la
naturaleza de un ensayo clnico.

Tipos de prescripcin irracional de medicamentos

La prescripcin irracional de medicamentos puede ocurrir cuando

el medicamento prescrito es incorrecto, inapropiado, excesivo,
innecesario o inadecuado para la enfermedad a tratar.
 371

Las consecuencias de tales formas de prescribir son importantes

tanto en pases desarrollados, como en los pases en desarrollo y
pueden incluir: manejo clnico inapropiado del paciente debido a
ignorancia o equivocacin; exposicin innecesaria del paciente a
efectos adversos inducidos por medicamentos o al riesgo de abuso;
excesivo gasto en medicamentos cuando el presupuesto de salud
puede ser muy limitado; y uso excesivo de medicamentos cuando las
cantidades disponibles son limitadas.

Prescripcin incorrecta

La prescripcin incorrecta ocurre cuando se receta al paciente el

medicamento equivocado, como por ejemplo:
1. Diagnstico equivocado o conocimiento inadecuado del
medicamento. La seleccin de un medicamento basada en un
diagnstico incorrecto es un error que puede ocurrir cuando se
cuenta con limitaciones en el uso del laboratorio clnico u
otras facilidades diagnsticas o cuando la historia clnica es
demasiado incompleta. En tales situaciones, el clnico se puede
sentir obligado a prescribir un medicamento en base a un
diagnstico presuntivo, por ejemplo, proceso febril debido a
malaria o fiebre tifoidea.
2. La prescripcin incorrecta de un medicamento puede deberse a la
falta de conocimiento del clnico sobre las indicaciones
teraputicas apropiadas para determinado medicamento o al
desconocimiento de la disponibilidad de alternativas que son
claramente ms seguras o ms efectivas. El uso rutinario de
penicilina en el tratamiento del resfrio comn, dolores de
cabeza o de espalda, o el uso de inyecciones de vitamina B,, e n
el tratamiento de fatiga o anemia por deficiencia de hierro
puede fundamentarse en ignorancia o en el deseo de complacer al
paciente mediante la prescripcin de medicamentos.
3. La administracin de un medicamento por una va inadecuada
puede resultar en falta de eficacia del medicamento o puede ser
peligroso o an poner en riesgo la vida del paciente.
4. Preparacin incorrecta de medicamentos o condiciones de
almacenamiento inadecuadas (por ejemplo: falta de facilidades
de refrigeracin para las vacunas) puede resultar en el
deterioro o la prdida de potencia y efectividad del
 372

medicamento.

Prescripcin inadecuada
Prescripcin inadecuada resulta cuando no se selecciona el
medicamento ms apropiado para tratar la enfermedad. Ejemplos de
esta situacin son:
1. Un medicamento costoso, raro o escaso es prescrito en vez de
uno menos costoso y/o fcilmente disponible que es igualmente
seguro y efectivo. Por ejemplo, se dispone de numerosos
antihistamnicos y glucocorticosteroides orales con eficacia
clnica similar. Cuando se trata de medicamentos con amplio
margen de seguridad y niveles plasmticos efectivos, se puede
prescribir productos genricos ms baratos en vez de su
equivalente con nombre registrado. Sin embargo, se debe tener
en consideracin que se han demostrado diferencias clnicamente
importantes en la biodisponibilidad de preparaciones orales de
fenitona (difenilhidantona sdica), digoxina y
nitrofurantona.
2. Otro ejemplo es la prescripcin de un medicamento que requiere
ser administrado por una va que no es fcil de administrar y
que puede causar problemas debido al nivel de entrenamiento del
personal de salud disponible. Por ejemplo, la administracin
intravenosa del medicamento antifungal anfotericina B.
3. Problemas similares ocurren con la seleccin de un medicamento
cuya dosificacin segura y efectiva requiere de medicin
peridica de su concentracin en fluidos biolgicos (suero,
plasma), cuando no se dispone del personal o equipo apropiado
para tales anlisis (por ejemplo, la teofilina).

Prescripcin excesiva
Ejemplos de prescripcin excesiva son la prescripcin de un
medicamento que no se necesita; la prescripcin de una dosis
excesiva; prescripcin del medicamento por un perodo demasiado
largo, a menudo en un intento de reducir las visitas del paciente;
y la prescripcin de un medicamento en cantidades excesivas para
las necesidades reales del paciente. Este procedimiento puede
conducir a sobredosis, reacciones indeseables o abuso de
medicamentos.
 373

Prescripcin mltiple
La prescripcin mltiple es el uso de un nmero innecesario de
medicamentos cuando un nmero menor de ellos puede producir un
efecto beneficios equivalente. Ejemplos incluyen:
1. Prescripcin de dos o ms medicamentos (o una preparacin
conteniendo una combinacin de frmacos) cuando el uso de un
nmero menor de medicamentos podra producir un beneficio
equivalente para el paciente y a la vez reducir el riesgo de
efectos indeseables. En algunos pases, por ejemplo, todava se
puede encontrar una combinacin de medicamentos, altamente
popular, que contiene antibiticos, expectorantes,
antihistamnico y vitaminas.
2. El uso de otro medicamento para contrarrestar los efectos
indeseables producidos por el medicamento principal, cuando el
ajuste de la dosis o la sustitucin del medicamento principal
por un medicamento alternativo podra reducir o eliminar tal
efecto indeseable.
3. Falla en tratar adecuadamente la condicin mdica primaria
causante de la condicin secundaria para la cul el (los)
medicamento(s) es (son) prescrito(s). Tal es el caso del uso de
un estimulante, un laxante y hormonas sexuales femeninas en el
tratamiento de mixedema y problemas secundarios en vez del uso
apropiado de hormona tiroidea.

Submedicacin
La submedicacin ocurre cuando se receta una dosis inadecuada o
cantidad insuficiente de un frmaco o cuando no se prescribe un
medicamento necesario. Se puede citar como ejemplos:
1. La no prescripcin de un medicamento que es necesario puede
resultar en sufrimiento innecesario por parte del paciente. Por
ejemplo: alivio del dolor con morfina o analgsicos
relacionados. Algunos mdicos pueden evitar tal prescripcin,
an en enfermos terminales, por el temor infundado de producir
dependencia a opiceos.
2. La prescripcin de un medicamento en dosis insuficiente o por
un perodo demasiado corto para tratar adecuadamente el
paciente. Por ejemplo, una dosis subteraputica de antibiticos
promueve el desarrollo de resistencia bacteriana.
 374

La submedicacin puede emplearse errneamente con la idea de

conservar medicamento para usarlo en pacientes ms severamente
enfermos o para tratar un mayor nmero de personas.

PROMOCIN DE UNA PRESCRIPCIN RACIONAL

Existen varias maneras de mejorar y promover una prescripcin

racional.

Entrenamiento y supervisin de los trabajadores de salud.

Los mdicos son de importancia primordial debido a que

generalmente estn encargados de la prescripcin de medicamentos
tanto en pases desarrollados como en las reas urbanas de los
pases en desarrollo y debido a que ejercen influencia como
instructores, supervisores, consultores y modelo para personal
paramdico involucrado en la prescripcin de medicamentos. Con el
objeto de entrenar a los mdicos es necesario el suplementar los
cursos de farmacologa bsica con un mejor entrenamiento en
farmacologa clnica, lo cul desafortunadamente no se ofrece en
la mayora de pases latinoamericanos. Dicho entrenamiento debe
enfocarse en el estudio de la eficacia y riesgos asociados con el
uso de frmacos como agentes teraputicos; la farmacocintica; las
interacciones medicamento-medicamento, medicamento-nutrientes,
medicamento-enfermedad; la metodologa de los ensayos clnicos; y
los aspectos econmicos de la prescripcin de medicamentos. Los
estudiantes de medicina deben aprender los elementos del plan
nacional de medicamentos. Adems de los aspectos de seguridad y
eficacia, se debe considerar el costo del medicamento por paciente
individual y el costo para, el sistema de salud en general.
Frecuentemente en las reas rurales de varios pases en
desarrollo, los auxiliares mdicos estn a cargo de los servicios
de salud. Cuando ellos han sido entrenados adecuadamente, este
personal de salud puede prescribir medicamentos efectivamente,
disminuyendo el uso por parte del paciente de facilidades de salud
secundarias o terciarias, ms costosas. Por otra parte, el uso
inapropiado de medicamentos por parte de los auxiliares de salud,
 375

puede ser extremadamente peligroso, y puede resultar, adems, en

desperdicio de medicamentos y otros recursos limitados. Si se
pretende que los auxiliares de salud funcionen a un nivel
apropiado, se les debe proveer con un manual adecuado para la
seleccin de medicamentos y las dosis apropiadas, y debe incluir
informacin con relacin a las advertencias, las precauciones y
las contraindicaciones. La forma de prescribir de este tipo de
personal se debe revisar regularmente por un supervisor e incluir
una evaluacin de los fichas clnicas de los pacientes. Se debe
organizar cursos de refrescamiento a nivel local con la
participacin de un mdico u otro personal con adecuada
experiencia farmacolgica. Debido a la complejidad de asegurar la
calidad de estos servicios, en algunos pases, la prescripcin de
medicamentos se restringe a los mdicos.

Informacin sobre medicamentos

Con el objeto de prescribir medicamentos racionalmente, el
trabajador de la salud debe tener a su disposicin informacin con
relacin a medicamentos contenida en una monografa. Dicha
informacin debe incluir nombres genricos internacionales;
efectos farmacolgicos y mecanismo de accin; absorcin,
distribucin, biotrasformacin y eliminacin; efectividad para la
condicin a tratar y las ventajas reconocidas en comparacin con
otros medicamentos similares; efectos indeseables, precauciones,
contraindicaciones; interacciones medicamentosas y nutricionales
clnicamente relevantes; plan de dosificacin (tomando en
consideracin edad y condiciones patolgicas preexistentes en el
paciente) incluyendo la dosis usual y la dosis mxima tolerada,
intervalo entre las dosis y duracin del tratamiento; sntomas de
sobredosis y su tratamiento; costo del rgimen teraputico
prescrito y la comparacin con el costo del medicamento
alternativo y costo del tratamiento no medicamentoso.

Fuentes de informacin sobre medicamentos

Como se analiza en detalle en el captulo 16, existen diversas
fuentes de informacin sobre los medicamentos.
Dos fuentes frecuentemente usadas para obtener informacin con
relacin a la seguridad y la eficacia de medicamentos, pueden ser
altamente inadecuadas. Los testimonios con relacin a la seguridad
y la eficacia basados en experiencia e impresiones de usuarios
 376

expertos de determinados medicamentos pueden estar basadas en una

interpretacin equivocada de informacin limitada. Por otra parte,
el uso clinico excesivo o el xito en el mercado de determinado
compuesto, puede ser interpretado como una garanta de seguridad y
eficacia; se argumenta que si dicho medicamento no fuese seguro y
efectivo, no se usara ampliamente. En los pases en desarrollo,
abundan los ejemplos de compuestos inefectivos-y an peligrosos-
que son muy populares.
Tanto la comunidad cientfica, como los organismos de control
de medicamentos, consideran que los ensayos clnicos controlados
con mtodo de doble-ciego constituyen el instrumento ms confiable
para determinar la seguridad y eficacia de medicamentos. La
literatura promocional deben ser cuidadosamente evaluada mediante
un anlisis de la informacin relacionada con la eficacia y la
seguridad del medicamento, como se muestra en el captulo 2.

Comisiones regionales y/u hospitalarias de medicamentos.

Las comisiones intrahospitalarias de farmacia y teraputica

fueron inicialmemte creadas con el propsito de seleccionar los
medicamentos que deberan ser incluidos en el formulario del
hospital; en aos recientes esta funcin ha sido expandida para
incluir el establecimiento de reglas para la prescripcin de
medicamentos. En algunos pases en desarrollo que cuentan con
redes nacionales de distribucin de medicamentos, las comisiones
de medicamentos pueden realizar otras funciones, como se discute
en los captulos 16 y 17.
Algunas medidas adoptadas por los programas de salud pblica
con el objeto de reducir formas de prescripcin y distribucin de
medicamentos que pueden ser potencialmente peligrosas y a menudo
resultan antieconmicas son particularmente importantes de
analizar. Los siguientes ejemplos ilustran el problema: 1) Se
limita la duracin del tratamiento con un medicamento en base a
ciertas condiciones, tales como, el nivel especfico de
complejidad del centro de salud (e.g central, regional, local) y
el nivel de entrenamiento del profesional que lo prescribe. En
teora, este principio autoriza la prescripcin de ciertos
medicamentos nicamente al personal de salud que est ms
familiarizado con tales medicamentos y que est en condiciones de
 377

usarlos ms segura y efectivamente; 2) adopcin de un lmite en la

cantidad o las condiciones en las que un medicamento puede ser
prescrito, por ejemplo, nmero mximo de das para determinada
categora de medicamento, uso en pacientes ingresados vs pacientes
ambulatorios, lista de indicaciones aceptadas para la prescripcin
de determinado medicamento; y 3) restriccin en la prescripcin de
medicamentos no incluidos en el formulario del hospital.
Es importante el crear conciencia en el profesional la
importancia de considerar el costo de los medicamentos que
prescribe. Algunos factores a considerar son: 1) el costo de una
dosis individual (e.g. una tableta) tiene mucho menor significado
que el costo del tratamiento completo (e.g. medicamento necesario
para una semana de tratamiento con determinado antibitico); 2) si
se hace necesaria una reduccin en el costo de los medicamentos,
lo cual es el caso normal, el mismo personal responsable de
prescribir puede sugerir maneras de como se puede lograr un ahorro
de medicamentos.

El CONCEPTO DE UNA LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES.

Se entiende por medicamentos esenciales los que sirven para

satisfacer las necesidades de atencin de salud de la mayor parte
de la poblacin; por lo tanto, estos productos debern hallarse
disponibles en todo momento en las cantidades adecuadas y en las
formas farmacuticas que se requieran.
La seleccin de estos medicamentos depende de numerosos
factores, como el grado de prevalncia de ciertas enfermedades,
los medios con que se cuente para la aplicacin de los
tratamientos, la capacitacin y la experiencia del personal de que
se disponga, los recursos financieros y diversos factores
genticos, demogrficos y ambientales.
Desde que se public, en 1977, el primer informe sobre
seleccin de medicamentos esenciales, la utilidad del concepto de
medicamento esencial se ha reconocido ampliamente. Este concepto
ha aportado fundamentos de racionalidad, no slo para la
adquisicin de medicamentos en escala nacional, sino tambin para
identificar la necesidad especifica de tales medicamentos en
 378

diversos planos del sistema de atencin de salud. De hecho, en

numerosos pases en desarrollo se han seleccionado medicamentos
esenciales de acuerdo con las necesidades existentes y, en algunos
casos, los programas pertinentes se hallan en etapas avanzadas de
ejecucin.
La medida en que los diversos pases apliquen sistemas o
establezcan listas de medicamentos esenciales es una decisin de
poltica nacional de cada pas.
En lo que atae a los servicios de salud de los pases en
desarrollo, la adquisicin y el empleo sistematizados de los
medicamentos esenciales ofrece muchas ventajas en cuanto a
economa y eficacia. Sin embargo, el concepto de "listas de
medicamentos esenciales" debe adaptarse a una diversidad de
situaciones locales para que esas listas respondan a las
verdaderas necesidades sanitarias de la mayora de la poblacin.
Hay razones convincentes para justificar que la OMS proponga
listas de medicamentos esenciales, a modo de "orientacin" o
"modelo", con en fin de contribuir a resolver los problemas de los
Estados Miembros cuyas necesidades de salud exceden con muchos de
sus recursos y para los cuales puede ser difcil iniciar por s
mismos esa tarea.
Los medicamentos en esta lista deben ser seguros y efectivos,
segn evaluaciones realizadas de acuerdo con criterios cientficos
aceptados y deben adems poseer caractersticas que tomen en
consideracin las necesidades nacionales particulares (por
ejemplo, entrenamiento de los profesionales, costo, factores
ambientales).
Los formularios son una lista oficial de medicamentos aprobados
para ser usados en un ambiente determinado y han sido introducidos
tambin en muchos hospitales en pases desarrollados. La
Asociacin Americana de Farmacuticos Hospitalarios hace notar que
la preparacin de formularios debe basarse en la evaluacin
objetiva del mrito teraputico, la seguridad y el costo "con la
intencin de minimizar la duplicacin del mismo tipo de categora
teraputica, medicamento o preparado." La necesidad de seleccin
se hace imperativa debido al hecho de que actualmente existen ms
de 30,000 preparaciones farmacuticas en el mercado farmacutico
de los Estados Unidos basados en menos de 1,000 principios
 379

activos. En los paises en desarrollo el problema es similar o ms

serio.
La mayora de los medicamentos nuevos se originan en los paises
desarrollados y se adoptan por los servicios de salud de otros
paises de acuerdo con las necesidades y demandas teraputicas,
niveles de competencia profesional y consideraciones econmicas.
En un pas en desarrollo, la utilidad de un medicamento debe ser
reevaluada en trminos de las necesidades de salud especficas,
potencial para el uso apropiado y los aspectos econmicos. El
ltimo aspecto mencionado puede ser de importancia particular en
pases en desarrollo con recursos limitados, debido a que
aproximadamente 40% del presupuesto de salud se gasta en
medicamentos.
Si bien la situacin vara enormemente de un pas en desarrollo
a otro, algunos problemas son relativamente generalizados, como
por ejemplo, frecuentemente los servicios de salud estn
insuficientemente desarrollados en trminos de organizacin,
equipo y personal. Varios problemas de salud se pueden manejar
adecuadamente con medidas no farmacolgicas, tales como,
intervenciones nutricionales o medidas higinicas, que pueden
producir una mejor relacin costo/beneficio. Puesto que el uso de
los medicamentos puede compensar otros servicios de salud
deficitarios slo hasta cierto lmite, se debe considerar otros
aspectos dentro de las estrategias de salud. Por otra parte, la
falta de experiencia en el funcionamiento de servicios de
aprovisionamiento puede resultar en el pago de precios excesivos
por medicamentos tan esenciales como vacunas, analgsicos y
antimicrobianos. Otras consideraciones se relacionan a las
caractersticas locales, sociales o demogrficas, incluyendo el
nivel de educacin pblica. Las condiciones climticas y los
problemas de comunicacin pueden, tambin, dificultar la provisin
de medicamentos de buena calidad a ciertas reas de la poblacin
con las necesidades ms urgentes.
Para los pases en desarrollo, la aplicacin nacional de una
lista de aproximadamente 250 medicamentos, relativamente baratos,
puede resultar en un aprovisionamiento ms adecuado de
medicamentos para la mayora de la poblacin. En los pases
desarrollados, la introduccin de formularios, se acompaa en
general de una disminucin en el gasto en medicamentos y
 380

teoricamente puede, tambin, disminuir el nmero y gravedad de los

problemas relacionados con el uso de medicamentos (por ejemplo,
reacciones adversas, abuso de drogas, etc.).

Recomendaciones para establecer una lista de medicamentos

esenciales.
Los criterios empleados en la seleccin de los medicamentos
esenciales tienen por objeto asegurar que el proceso es imparcial
y basado en la mejor informacin cientifica disponible, al mismo
tiempo que toma en consideracin las necesidades y requerimientos
locales.

Comit de medicamentos
Existe una gran diferencia en las necesidades de medicamentos y
los requisitos para su uso entre los diferentes pases; por tanto
no es posible ni prctico el establecer una lista de medicamentos
nica que posea aplicacin y aceptacin universal. Una manera de
establecer una lista de medicamentos que se ajuste mejor a los
necesidades nacionales, es el nombrar un comit que incluya
representantes competentes de los diferentes campos de la medicina
clnica, farmacia y farmacologa, as como, trabajadores de las
reas de salud relacionadas. Otra consideracin importante es el
tener representantes de los diferentes sectores afectados por las
decisiones de este comit (por ejemplo, gobierno, industria
farmacutica, comunidad cientfica y pblico en general). Esto
puede que asegure un balance adecuado de los diferentes intereses
involucrados, as como tambin la colaboracin de los diferentes
sectores para la resolucin de diferencias y conflictos.

Evaluacin de los beneficios y seguridad

Para la resolucin de diferencias y conflictos la seleccin de
los medicamentos debe basarse en resultados objetivos obtenidos a
travs de estudios clnicos controlados y/o estudios
epidemiolgicos.

Denominacin comn internacional (DCI)

Las denominaciones comunes (genricos) internacionales se
asignan por la OMS mediante procedimientos bien establecidos y
publicados peridicamente en La Crnica Mundial de Salud. Los
 381

nombres genricos de medicamentos y sustancias qumicas, se deben

usar siempre que sea posible, y proveen una designacin
individual, sencilla e informativa para cada sustancia, son
conocidos universalmente y son independientes del origen o
fabricante de la sustancia.

Calidad
Los productos farmacuticos seleccionados deben satisfacer
adecuadamente los patrones de control de calidad, incluyendo
estabilidad y cuando necesario, biodisponibilidad. Cuando no se
dispone de patrones nacionales para este tipo de control, los
proveedores deben brindar documentacin de que el producto se ha
preparado de acuerdo con las especificaciones internacionales
aceptadas. El mtodo de la OMS, denominado "Sistema de
Certificacin de la Calidad de los Productos Farmacuticos
Disponibles para el Comercio Internacional", establecido en 1975,
garantiza que el producto se elabora bajo condiciones apropiadas,
es decir, segn buenas prcticas de fabricacin y que las plantas
de fabricacin se someten a inspecciones a intervalos regulares.
Este mismo organismo suministra informacin con relacin a si el
producto ha sido aprobado para la venta en su pas de origen o no.

Costo
El costo representa una consideracin muy importante en la
seleccin de medicamentos. Debe compararse el costo total del
tratamiento completo, y no nicamente el costo por unidad. Algunas
veces, pero no siempre, existe una relacin directa entre costo y
calidad. El medicamento con el precio ms bajo puede que no sea
barato si, por ejemplo, no contiene la cantidad de medicamento que
establece la etiqueta; si est contaminado; si los preparados
slidos (tabletas, cpsulas, supositorios, ampolletas) se reciben
quebrados; si las preparaciones farmacuticas no liberan el
principio activo a la sangre en la cantidad o velocidad
adecuadas. Se debe tomar en consideracin tambin la relacin
costo/beneficio de enfoques teraputicos no farmacolgicos.

Nivel Local de Experiencia

Las autoridades locales de salud deben decidir el nivel de
experiencia requerido para prescribir, administrar y evaluar la
 382

seguridad y efectos adversos tanto de medicamentos individuales,

como de grupos de medicamentos en determinada categoria
teraputica. Se debe tomar en consideracin la competencia del
personal local para establecer un diagnstico correcto. En algunas
circunstancias, se puede necesitar de individuos con entrenamiento
especializado para establecer el diagnstico e iniciar el
tratamiento, delegando en individuos con menor entrenamiento, la
responsabilidad del trataiTiiento de irianteniniento (es decir
establecer categorias para el uso de un medicamento).

Problemas Locales de salud

En el momento de hacer la seleccin se debe tener en
consideracin la influencia de enfermedades con importancia local,
o de condiciones farmacocinticas o farmacodinmicas particulares
que afecten la respuesta teraputica de los medicamentos, como por
ejemplo, desnutricin, enfermedad heptica.

Relacin Riesgo/Beneficio
Cuando se dispone de varios medicamentos comparables para la
misma indicacin teraputica, se hace necesario el seleccionar el
medicamento que ofrece la mejor relacin riesgo/beneficio.

Criterios de seleccin cuando se comparan medicamentos

equivalentes
Cuando dos o ms medicamentos son teraputicamente
equivalentes, se le debe dar preferencia a:
1. El medicamento que ha sido ms extensamente estudiado, y cuyas
propiedades beneficiosas y sus limitaciones son mejor
conocidas.
2. El medicamento que posee utilidad clnica en el tratamiento de
ms de una condicin o enfermedad.
3. El medicamento con las propiedades farmacocinticas ms
favorables, tales que permitan una mejor adherencia al rgimen
teraputico o que reduzcan el riesgo de complicaciones en
diferentes estados fisiopatolgicos.
4. Medicamentos que permitan dosificacin flexible y facilitan su
administracin por parte del personal de salud y que puedan ser
administrados de manera segura al paciente.
5. Medicamentos que el paciente pueda tomar fcilmente.
 383

6. Preparaciones farmacuticas que posean buena estabilidad bajo

las condiciones locales de almacenamiento.
7. Medicamentos para los cuales existen facilidades de produccin
domsticas confiables.

Combinaciones de Medicamentos a dosis fija

El uso de la combinaciones de medicamentos debe ser disuadido.
Las combinaciones de medicamentos con dosis fija son aceptables
nicamente s se satisface una o ms de las siguientes
condiciones:
1. El uso concomitante de ms de un medicamento tiene valor
clnico documentado.
2. El beneficio teraputico de la combinacin de medicamentos es
mayor que la suma de los componentes individuales.
3. El uso de la combinacin de medicamentos es ms seguro que el
uso de un solo medicamento.
4. El costo del producto combinado es menor que la suma de los
costos individuales de los componentes.
5. La adherencia al rgimen teraputico se ve mejorada mediante el
uso del producto combinado.
6. Se dispone de un suficiente nmero de dosis predeterminadas que
permitan ajustes satisfactorios de la dosis de acuerdo a las
necesidades de la mayora de la poblacin.

Revisin peridica de la lista de medicamentos

La lista de medicamentos esenciales necesita de revisiones
peridicas a fin de incorporar nueva informacin y los advances
teraputicos recientes. En general, los nuevos medicamentos deben
ser introducidos en la lista nicamente si ofrecen ventajas
definitivas sobre los medicamentos seleccionados previamente. Si
en base a la informacin ms recientemente disponible, se
encuentra que los medicamentos que estn en la lista no poseen una
relacin riesgo/beneficio favorable, se les debe reemplazar con
medicamentos ms seguros.

Ventajas y limitaciones de una lista de medicamentos esenciales

Si una lista de medicamentos esenciales se implementa de
acuerdo a los conceptos y criterios analizados en este captulo, y
se toman en cuenta las condiciones y prioridades locales, las
 384

ventajas pueden superar las posibles limitaciones. Los obstculos

ms importantes para la implementacin de listas de medicamentos
esenciales, son de naturaleza psicolgica, basados en conceptos
equivocados por parte del personal de salud o los pacientes con
relacin al beneficio potencial de los medicamentos en la
prevencin, alivio y cura de toda clase de desrdenes y
enfermedades.
La aceptacin del concepto de una lista de medicamentos
esenciales por parte de la industria farmacutica, no debe
significar necesariamente una prdida material, sino ms bien una
transformacin importante de una industria con volumen de
produccin pequeo y margen de ganancia alta en una industria con
volumen de produccin grande y margen de ganancia baja. Para
algunas enfermedades, an no existen medicamentos efectivos. Los
recursos de investigacin disponibles podran ser utilizados ms
adecuadamente si se emplearan en el desarrollo de medicamentos
para el tratamiento de las enfermedades que actualmente no pueden
ser tratadas adecuadamente, en vez de emplearlos en el desarrollo
de medicamentos que permitan competir con otros productores por un
mercado sobresaturado. Ejemplo de reas teraputicas relegadas a
un segundo plano por la industria farmacutica son el alcoholismo
y las enfermedades tropicales. La OMS est apoyando esfuerzos
destinados a corregir la situacin de abandono en el desarrollo de
nuevos tratamientos para enfermedades tropicales. Obviamente se
necesita ms actividad en esta rea.
 385

REFERENCIAS

1. Grant GB, Gregory DA, Van Zwanenberg TD. Development of a

limited formulary for general practice. Lancet 1985; l: 1030-
1032.

2. Editorial: Drugs in developing countries: inching towards

rational policies. Br Med J 1986; 292: 1347-1348.

3. WHO Technical Report Series No. 722: The Use of Essential

Drugs. Model List of Essential Drugs (Fourth Revisin), 1985.

4. WHO: Draft for testing: A progranune-oriented teaching and

training unit on the essential drug concept: National Drug
Policy and Rational Drug Use. A Model Curriculum, 1985.
 386

CAPITULO 17

TERAPIA RACIONAL Y FORMULARIOS DE MEDICAMENTOS: FACTORES QUE

INFLUENCIAN EL USO DE FRMACOS
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo

INTRODUCCIN

La mayora de los estudios sobre los factores que influencian

el uso de medicamentos se han efectuado en los pases
desarrollados. Hay pocos estudios con datos que ayuden a
comprender el uso de medicamentos en pases que, adems de
frmacos preparados, confan en la medicina popular o en
medicamentos que se dispensan sin el consejo mdico o farmacutico
calificado.
Entre los factores que influencian el uso de medicamentos
estn: la cultura, la clase socio-econmica, la educacin, la
edad, el sexo, la residencia (rural versus urbana), la estructura
familiar y las caractersticas individuales de las personas. An
en los pases desarrollados, gran parte de lo que se define como
"enfermedad" es un auto-tratamiento con remedios caseros o con los
medicamentos comprados segn recomendaciones de la familia.
Muchas de estas medicinas son ineficaces, algunas son paliativas y
solo algunas sern eficaces. Lo importante es que cualquier
intento para promever la terapia racional con medicamentos debe
tomar en cuenta el hecho que lo "racional" no se define fcilmente
y est determinado por muchos factores. Ciertamente, lo que es
"racional" es muy diferente para el paciente, el mdico, el
poltico, el administrador, el distribuidor, el farmacutico o el
pblico. Los factores culturales, sociales y econmicos, como
tambin el sistema de salud, ejercen roles importantes en el uso
de frmacos(1).
Adems, no hay que olvidar que la prescripcin racional puede
ser irrelevante si el cumplimiento con el tratamiento por parte
del paciente es inadecuado debido a creencias sobre la salud,
enfermedad y costo. El uso racional de medicamentos puede
lograrse en mejor forma cuando se usa un mtodo que considere los
individuos y factores que promueven el uso apropiado de los
 387

medicamentos. Factores importantes de un sistema de salud que

promueven el uso racional de medicamentos incluyen, entre otros:
disponibilidad de los medicamentos, seguimiento y auditora de la
utilizacin de medicamentos, estndares adecuados para la
prescripcin de frmacos y programas de educacin de mdicos y
pacientes.

ESTRATEGIAS PARA MODIFICAR EL USO DE MEDICAMENTOS

Se han diseado y probado muchas formas de influenciar la

conducta individual en relacin al uso de medicamentos. Estas
incluyen, entre muchas otras: la educacin del consumidor, el
seguimiento sistemtico de las prescripciones mdicas, controles
de los anuncios sobre medicamentos, mejor educacin de los
profesionales de la salud y regulacin legal del acceso a los
medicamentos. Aunque todas son razonables, ninguna por si sola
es, a la vez, eficaz y barata. En este captulo nos preocuparemos
de cmo promover el uso racional de medicamentos, reconociendo que
hay grandes variaciones entre los pases en los patrones de uso
debido a distintas formas de empleo de medicamentos de venta
libre, es decir de aquellos que no necesitan una prescripcin
mdica para su dispensacin.
El uso de medicamentos vara considerablemente tanto dentro de
un pas, como tambin, entre los diferentes pases del mundo (ver
captulo 15) . Los estudios sobre utilizacin de medicamentos han
demostrado claramente que los patrones de prescripcin no siempre
conforman principios de terapia racional con medicamentos. Se han
demostrado diferencias sorprendentes entre pases y regiones en el
uso de agentes psicotrpicos, antihipertensivos y otros, que no
pueden explicarse por diferencias en la prevalncia de las
enfermedades o por variaciones demogrficas entre las poblaciones
(1, 2 ) .
La evidencia de prescripcin irracional, desperdicio y mal uso
de los medicamentos por los pacientes en la comunidad y por los
programas de salud pblica va en incremento. Promover el uso
racional de medicamentos es un problema complejo y a manera de
discusin, slo hemos seleccionado algunas de las formas, ya
 388

probadas, de atacar el problema. Reconocemos que para alcanzar el

objetivo deseado, siempre es necesario un esfuerzo mltiple que
contemple una serie coherente de componentes interrelacionados
(disponibilidad de medicamentos, seguimiento y auditora de la
utilizacin de medicamentos, retroalimentacion y educacin).

INFLUENCIA DE INTERVENCIONES ESPECIFICAS SOBRE LA UTILIZACIN DE

MEDICAMENTOS

En el intento de influenciar los patrones de uso de

medicamentos, se ha estudiado el efecto de varias intervenciones
educacionales y de restricciones legales. Un ejemplo tpico de
restriccin legal son las reglamentaciones internacionales que
gobiernan el uso y control de los narcticos, mientras que un
ejemplo de intervencin educacional son las campaas destinadas a
disminuir el consumo de cigarrillos. La seleccin de la
estrategia apropiada depende siempre de la situacin particular y
de la gravedad del problema. En este captulo se har una breve
revisin de los efectos de estas intervenciones sobre la
utilizacin de medicamentos.

Intervenciones educacionales

Se han publicado ms de 250 trabajos sobre el efecto de la

educacin sobre los patrones de prescripcin de los medicamentos.
Cuando estos trabajos se evalan comparndolos con estndares de
calidad predeterminados (esto es, diseo controlado, intervencin
reproducible, identificacin de los sujetos, buen anlisis de los
datos y tamao del ensayo), slo dos (Avorn et al. 1983 y Schafner
et al. 1983) cumplen con los estndares metodolgicos que permiten
llegar a alguna conclusin. A partir de estos estudios y de
informacin complementaria extrada de otros, se deduce que se
pueden alcanzar efectos sostenidos sobre el uso de medicamentos
por medio del diseo de intervenciones educacionales que:
a) se basen en los patrones reales de uso (prescripcin) de
medicamentos. Para esto se requiere la existencia de algn tipo
 389

de estudio de utilizacin (proceso de auditora),

b) se dirigan a un grupo especfico y bien definido de personas a
las que se desea educar (por ejemplo, prescriptores asiduos),
c) se centren en medicamentos especficos (por ejemplo,
antibiticos),
d) hagan uso de materiales educativos especiales para la
intervencin (por ejemplo, visitas de farmacuticos clnicos)
e) incorporen patrones individual de retroalimentacin,
f) incluyan consejo individualizado.
Las dems intervenciones educacionales que se han probado
incluyendo cintas grabadas, listas de precios, notas
recordatorias, listas de chequeo, manuales, guas, cartas o
folletos similares enviados por correo y paquetes educacionales,
no han logrado efectos significativos sobre el uso (prescripcin)
de medicamentos (1).

Intervenciones en la regulacin

En el intento de lograr el uso racional de la terapia con

medicamentos y de limitar los costos, se han probado una gran
variedad de intervenciones reguladoras (1) (Tabla 1 ) .

Tabla 17.1

Opciones en la restriccin del uso de medicamentos

I. Supresin, reduccin y cambios en los formularios.

2 Rechazo de la aprobacin de la prescripcin (por ejemplo, por
parte del Jefe de Medicina o de Enfermedades Infecciosas).
3. Justificacin de la prescripcin del medicamento.
4. Restriccin del uso de ciertos medicamentos a mdicos y
servicios autorizados.
5. Consulta requerida (por ejemplo, con el departamento de
enfermedades infecciosas, farmacia, farmacologa clnica).
6. Duracin limitada de la prescripcin (esto es: rdenes de
suspensin automtica).
7. Consentimiento del paciente.
8. Consulta de los informes de laboratorio (por ejemplo,
sensibilidad a los antibiticos).
9. Reduccin de productos teraputicos equivalentes.
10. Patrones semanales de uso de medicamentos.
II. Educacin obligatoria de los mdicos con respecto al costo de
las diferentes terapias.
 390

Virtualmente toda la literatura publicada en relacin a las

intervenciones regulatorias describe sistemas localizados en
hospitales urbanos. Se sabe muy poco sobre el efecto de las
intervenciones reguladoras a nivel nacional o en reas geogrficas
ms extensas.
La presuncin principal detrs de todos los programas
restrictivos es que la calidad del cuidado del paciente mejora, o
al menos no se altera,, con esta intervencin y que las decisiones
racionales sobre sustitucin y suspensin de los medicamentos
pueden hacerse a partir de la revisin de la literatura y de las
opiniones de los profesionales de la salud.
La segunda presuncin es que est presente un Sistema de
Formulario. Ciertamente, ste es un requisito importante pues el
primer paso en un sistema eficiente de distribucin y control de
los productos farmacuticos es el desarrollo de un Formulario.
Las otras etapas en un buen sistema de uso de medicamentos, sea en
un pais o en un hospital, son en su mayora una funcin del tipo
de medicamentos incluidos en el sistema. El Sistema de Formulario
es una ayuda importante para mejorar el uso de medicamentos y
controlar el costo. Como el sistema de Formulario es esencial
para el uso racional de medicamentos, lo discutiremos en detalle.

El Sistema de Formulario

El Sistema de Formulario es un mtodo para la evaluacin,

determinacin y seleccin de los productos farmacuticos que son
ms valiosos para un paciente comn en un determinado medio de
atencin de salud. El producto visible del sistema es el
Formulario de Medicamentos. El Sistema de Formulario es el modo
en que se desarrolla dicho Formulario.
El proceso para desarrollar el Sistema de Formulario es similar
para un hospital, una provincia o un pas. La Sociedad Americana
de Farmacuticos Hospitalarios ya ha publicado recomendaciones
claras y bien pensadas para desarrollar los Formularios de los
Hospitales (3) y tambin lo ha hecho la OPS/OMS para los
Formularios Nacionales (4, 5 ) .
La OPS/OMS enfatiza la adaptacin de los Formularios Nacionales
a las necesidades especficas de la unidad de salud: hospital,
 391

regin o pais. Tambin enfatiza que los Formularios deberan

responder a las enfermedades prevalentes en el rea. Los
documentos mencionados destacan el hecho que el Formulario es el
producto de un Sistema, que tiene que implantarse y que incluye el
apoyo adecuado por parte de las autoridades (Director del
Hospital, Director Regional, Ministro de Salud, etc. y tambin de
los profesionales de la salud que usarn el Formulario) y la
promesa de recursos especficos para conducir e implementar ese
Sistema.
Sin este aporte y sin el compromiso de las diferentes personas
que se han mencionado, los Sistemas de Formularios rara vez se han
desarrollado con xito. Las tcnicas para facilitar la
cooperacin entre las partes involucrados se han descrito en otros
artculos (5, 6) y por eso no se discutirn aqu. Sin embargo, es
esencial contar con el esfuerzo consistente de un equipo de
trabajo y, cuando se planea establecer un Sistema de Formulario
este esfuerzo debera ser prioritario.

Establecimiento de un Comit de Seleccin de Medicamentos

Despus de que existe consenso en cuanto a la forma de

desarrollo del Sistema de Formulario y de contar con el apoyo
inicial, el paso siguiente es establecer un comit encargado de la
seleccin de medicamentos.
En un hospital, las responsabilidades de desarrollar las
polticas de farmacia y teraputica y el proceso adecuado de
utilizacin de medicamentos recaen en el Comit de Farmacia y
Teraputica. Este Comit sirve como un grupo asesor del cuerpo
mdico y de la administracin del hospital en cuanto al uso
teraputico de los medicamentos y materias relacionadas.
Generalmente el comit se reelige anualmente y hay diferentes
puntos de vista en cuanto su tamao y composicin (6) . Los
comits pequeos pueden ser ms productivos, los ms grandes
tienen mayor representacin de personal. Es importante considerar
 392

que el personal mdico debe ser representativo del medio y estar

interesado en las actividades del comit. Tambin es importante
incorporar la participacin de enfermera, administradores y
farmacuticos (Tabla 17.2).

Tabla 17.2
Composicin tpica de un comit de farmacia y teraputica en un
Hospital General

Servicio Posicin en el Comit

hospital
Medicina - Jefe del Servicio o Presidente
un mdico designado
- Representante de Enfer- Miembro
medades Infecciosas
- Representante de Miembro
Pediatra
- Representante de Miembro
Ciruga
Farmacia - Jefe de Farmacia o Secretario
farmacutico designado
Farmacologa - Farmaclogo Clnico Miembro
Clnica
Enfermera - Jefe d Enfermera Miembro
o enfermera designada
Administracin - Director del Hospital Miembro
o designado

El Secretario debera tomar notas de la reunin, agregarlas a

la agenda y hacer circular ambos entre los miembros, al menos con
una semana de anticipacin, para as permitir la revisin adecuada
de los documentos. En el Apndice se muestra un modelo de agendas
y actas.
Los principios para organizar los comits de seleccin de
medicamentos a incluir en los Formularios Nacionales son nuy
similares y en su desarrollo se debera incluir a representantes
de todas las secciones de los servicios de la salud. La Tabla
17.3 muestra un modelo de comit de seleccin de medicamentos para
un Formulario Nacional.
 393

Tabla 17.3

Modelo de un comit de seleccin de medicamentos para

formulario nacional* un

Experiencia Requerida En
Miembros El Comit

-Ministro de Salud -Administracin

-Representante del Programa
de Seguridad Social
-Representante del Colegio
Mdico
-Farmaclogo Clnico
-Farmacutico Clnico
-Consultores (cuando se
requieran)
-Medicina Interna
-Pediatra
-Obstetricia y Ginecologa
-Enfermedades Infecciosas
-Farmacologa Clnica
-Farmacia Clnica
-Adquisicin de medicamentos

(*) Adaptado de "Elaboracin y Utilizacin de . Formularios

._ _ ^ 0 de
ue
Medicamentos. OPS Publicacin Cientfica No 474, Washington,
u.C., 1984

Las reuniones del comit deberan ser peridicas y ojal

trimestrales pero con frecuencia, se necesitan reuniones ms
seguidas. Generalmente el Presidente y el Secretario son los
responsables de preparar la agenda de cada reunin. Esta agenda
debera incluir el tema a discutir y los documentos necesarios.

EL FORMULARIO

El requerimiento mnimo para el Formulario es una lista escrita

de los medicamentos aprobados para ser usados en el hospital,
institucin o pas. Los medicamentos deben clasificarse de
acuerdo al uso farmacolgico/teraputico y debera proveer
informacin sobre las formas farmacuticas disponibles, principio
activo y las dosis. Un formulario debera contener, adems de la
lista de medicamentos ya mencionada, lo siguiente
a) informacin sobre el uso del Formulario,
b) regulacin de las prescripciones de medicamentos en el
hospital, regin o pas,
 394

c) polticas relevantes de farmacia y procedimientos que controlan

la distribucin de medicamentos,
d) un ndice cruzado de los medicamentos de acuerdo con los
nombres genricos y comerciales. Debera promoverse la
prescripcin utilizando el nombre genrico,
e) informacin sobre aspectos especiales del uso de medicamentos
(por ejemplo, medicamentos en investigacin, narcticos, etc.).

Adicin y retiro de medicamentos del Formulario

Adiciones al Formulario
Deberan desarrollarse polticas y procedimientos claramente
establecidos para agregar medicamentos al Formulario. La peticin
debera formalizarse a travs de una carta, un formulario especial
u otro documento similar, para as mantener un registro permanente
de quien formula la peticin y cundo se hizo. La peticin
debera incluirse en la agenda de la prxima reunin. Puede ser
necesario presentar documentacin que justifique las razones de la
inclusin. La inclusin de un nuevo producto debera basarse en
razones especficas y objetivas y los criterios de seleccin
deberan estar claramente definidos y ser uniformes.
Existen revisiones extensas sobre las recomendaciones
especficas para hacer una buena seleccin de medicamentos (6) ,
pero vale la pena enfatizar algunos conceptos:
a) la seleccin de medicamentos debera basarse en la eficacia y
un riesgo aceptable, demostrados por medio de ensayos clnicos
realizados segn estndares cientficos adecuados,
b) se debera evitar la duplicacin innecesaria de medicamentos y
de diferentes formulaciones farmacuticas,
c) se debera incluir productos nuevos slo si son ms eficaces o
tienen mayor eficacia y hay evidencia de una menor toxicidad,
d) se debera incluir productos combinados slo si se ha
demostrado que su eficacia es superior a la de los medicamentos
individuales (7),
e) se debera agregar productos nuevos por un perodo de prueba
(por ejemplo, 6 meses).
 395

Retiro de medicamentos del Formulario

A diferencia de las solicitudes de inclusiones en el
Formulario, que generalmente se reciben de manera frecuente, la
exclusin de medicamentos debe programarse pues no es automtica.
Hay tres razones bsicas para remover un medicamento de un
Formulario: 1. no se fabrica ms, 2. no se usa ms y, 3. no
debera continuar usndose.
Las dos primeras razones son claras, mientras que la tercera es
siempre controvertida. No siempre est claro cundo un
medicamento que an est en uso, debera retirarse del Formulario.
Sin embargo, cuando existe evidencia que se puede reemplazar un
medicamento del Formulario por otro de menor costo y de eficacia
similar se debe considerar esta medida. Para mantener actualizado
un Formulario, la exclusin de medicamentos debera considerarse
cada vez que el Formulario se revise en su totalidad (por ejemplo,
cada ao o cada dos aos).
Adems de las revisiones peridicas del Formulario, es
necesario efectuar, cada cierto tiempo, una revisin completa del
mismo (por ejemplo, cada dos aos). Esta revisin debera evaluar
todos los medicamentos incluidos basndose en sus mritos
teraputicos, seguridad y costos relativos. Es un esfuerzo que
consume mucho tiempo, pero que es necesario para mantener un
Formulario til.

Formato del Formulario

El formato del Formulario se debe pensar con cuidado. Muchos

de los Formularios exitosos tienen tamao de bolsillo para
facilitar que los profesionales de la salud los usen
frecuentemente. Sin embargo tienen el inconveniente de ser
difciles de leer. Para facilitar la puesta al da, la mayora de
los formularios se imprimen en hojas perforadas anilladas. Por
esta razn, cundo se hacen cambios, la pgina puede ser
fcilmente corregida y esto disminuye el costo de la impresin,
pues slo se cambian las pginas con modificaciones.
 396

Es importante que la impresin sea clara, legible, comprensible

y visualmente atractiva. En las Tablas 17.4 y 17.5 se encuentran
ejemplos de formatos y presentacin de Formularios.

Tabla 17.4
Ejemplo de formato de un formulario de hospital

Agentes Hipotensores
Clonidina
Cmp. 0.i my
Hidralazina HC1
Inyeccin i.m., i. 2 0 mg/ml, amp. 1 mi
Comp. 10 mg
Comp. 25 mg
Metildopa
Comp. 250 mg
Metoprolol
Comp. 50 mg
Agentes Vasodilatadores
Trinitrato de Glicerilo (ver Nitroglicerina ms abajo)
Dinitrato de isosorbide
Comp. 10 mg
Comp. 30 mg
Nitroglicerina
Comp., sublingual, 0.3 mg
Ungento, 2%
Medicamentos que actan sobre el sistema nervioso central
Analgsicos y Antipirticos
Acetaminofeno
Comp., 3 2 5 mg
Acido acetilsalicilico (AAS)
Comp., 3 2 5 mg
Comp., con recubrimiento entrico, 325 mg

Tabla 17,5
Ejemplo de formato de un formulario nacional

FORMULARIO DE MEDICAMENTOS EN FORMATO TABULAR

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia SocialGuatemala

C A T E G O R I A : 1-33 Sedantes Hipnticos y Tranquilizantes
Instrucciones por categora: La ansiedad es una reaccin normal y generalmente no requiere el uso de medicamentos; no obstante, cuando es intensa, est
indicado el uso temporal de un tranquilizante o sedante. El insomnio es muchas veces un sntoma de depresin y el uso de
hipnticos puede empeorarlo.
Instrucciones al paciente: Estos medicamentos pueden causar somnolencia. Useloscon cuidadoen trabajos que requieren mantenerse alerta mentalmente
Evite el uso de alcohol y de otros medicamentos que causan somnolencia.

Articulo/presentacin Adultos Observaciones

Cloral (Hidrato) Hipntico PO 50 m g / k g PO 500 mg a Duracin del tratamiento: menos de dos

500 mg cpsulas semanas.
I E- HS
Cloral (Hidrato) Hipntico PO 50 m g / k g PO 500 mg a Contraindicaciones: Pacientes con insuficien-
250 mg/5cc jarabe
I g. HS cia heptica, renal o cardaca.
Efectos adversos: Irritacin gstrica nusea;
(alta de coordinacin motora, eosinoflia.
Uso prolongado causa dependencia.
Diazepn 2 mg tabletas Tranquilizante PO ) mg PO 2-10 mg Duracin del tratamiento: Menos de dos
Hipntico (6-12 aos) (ansiedad) semanas.
PO 20-30 mg
(hipntico)
Diazepn 5 mg tabletas Tranquilizante PO 4 mg PO 2-10 mg Contraindicaciones: Psicosis, glaucoma.
Hipntico (6-12 aos) (ansiedad)
PO 20-30 mg
(hipntico) Precauciones: Depresin, tendencias suici-
das; pacientes gerttricos o debilitados y
nios, insuficiencia renal o heptica.
Efectos adversos: Somnolencia, confusin
alucinaciones, hipotensin.
 397

Algunos Formularios contienen tablas con comparaciones de

costos de diferentes presentaciones de medicamentos. Generalmente
se incluye el costo por da de tratamiento y esto ayuda a tomar
decisiones cuando la terapia con diferentes medicamentos es
similar en otros aspectos (Figura 17.1).

FORMULARIO DE MEDICAMENTOS CON

COMPARACIN DE LOS COSTOS

Costo por
Medicamento Costo en 1982 da
(EUA$) (EUA$)

Indometacina (INDOCIN) 25 mg cpsula

Dosis media = 75 mg/d 16.04/100 0,16 x 3 = $0.48

Naproxen (NAPROSYN) 250 mg mg tableta

Dosis media = 500 mg/d 31.32/100 0,31 x 2 = $0.63

Sulindac (CUNORIL) 150 mg tableta

Dosis media - 300 mg/d 28.62/100 0,29 x 2 = $0.57

Tolmetin (TOLECTIN) 400 mg cpsula

Dosis media = 1.200 mg/d 24.95/100 0,25 x 3 = $0.75

Ibuprofeno (MOTRIN) 400 mg tableta

Dosis media = 1.200 mg/d 15.50/100 0,16 x 3 - $0.48

.80
i? .70
<
UJ .60
.2 .50
40
o
n
o .30
o .20
U
.10
0
INDOCIN NAPROSYN CUNORIL TOLECTIN MOTRIN

Figura 17.1
Ejemplo de formato de Formulario que incluye comparacin de
costos.
 398

Aspectos educativos de la implementacin del formulario

Tal como se discuti previamente, raramente una sola maniobra

logra modificar los patrones de utilizacin de medicamentos. Por
sto, una de las crticas ms frecuentes al Sistema de Formulario
es que representa una intervencin reguladora arbitraria. Muchos
profesionales de la salud se sienten restringidos por el
componente regulador del Formulario y muchos pacientes sienten que
se les debe enrolar en el tratamiento ms reciente sin considerar
lo que pueda recomendar el Formulario. Para evitar resistencia
innecesaria, los profesionales de la salud y los pacientes,
deberan comprender, a travs de una campaa educacional bien
planeada los beneficios de un Sistema de Formulario. Deberan
tambin participar activamente en su desarrollo desde las etapas
iniciales.
Para que el Formulario sea exitoso, se necesita tambin del
apoyo administrativo y legal dado por ley o reglamentacin del
hospital y entre los primeros objetivos del Sistema de Formulario
estar dar los pasos apropiados para conseguir ese apoyo.

Evaluacin del efecto de los formularios

Los beneficios potenciales de un Formulario son tres:

a) terapia racional de medicamentos,
b) control del costo, y
c) educacin.
Hasta el momento, slo se ha respondido parcialmente a la
interrogante de cuan efectivos son los Formularios.
En relacin a la terapia racional con medicamentos, muchos
estudios han demostrado que los Formularios son una determinante
principal del uso de medicamentos en un hospital (8). sin
embargo, un estudio muy completo sobre Formularios, realizado en
Estados Unidos, encontr que la proporcin de medicamentos,
incluidos que no cumplan con los estndares de eficacia y
seguridad relativas, variaba entre el 70% y el 93% (9) . Esto
sugiere que la limitacin en el nmero de medicamentos a travs de
un Formulario, si bien puede influir sobre cuales medicamentos se
usan, no lleva necesariamente a una terapia ms racional (10).
 399

En relacin al control del costo, varios estudios han informado

que el Formulario lleva a ahorros entre el 25% al 55% en el uso de
medicamentos, pero ninguno ha incluido el resultado de la terapia
cmo variable de costo u otras mediciones que indicaran una
terapia ms racional (11) . Por esta razn, el control de los
costos de la utilizacin de medicamentos por medio del retiro de
medicamentos del Formulario, es una medida que deberla
implementarse con mucho cuidado, teniendo siempre presente las
posibles consecuencias sobre el cuidado ptimo del paciente. El
Formulario deberla mirarse slo como una de las maneras en que se
podran controlar los costos.
En resumen, el objectivo de los Formularios es mejorar la
calidad de la terapia con medicamentos y por ende, el cuidado del
paciente. Aunque algunos Formularios alcanzan esta meta, otros
fallan debido a un planeamiento e implementacin inadecuados.
Por esta razn, es esencial evaluar sistemticamente el impacto
de los Formularios. Los ahorros en el costo no son las nicas
medidas importantes, sino que, es necesario incluir el impacto
sobre el paciente. Estas medidas no son difciles de evaluar y
deberan definirse claramente. Por ejemplo, disminuciones en la
morbilidad debido al uso de medicamentos (por ejemplo por
reaciones adversas a medicamentos), mejora en la calidad de vida
del paciente, nmero de visitas de seguimiento, etc. Otras
medidas para evaluar el impacto de los Formularios incluyen:
requerimientos de tiempo para obtener los medicamentos, control de
inventario y recursos requeridos para mantener un reserva
adecuada, nmero de veces que se prescribe un medicamento que no
est disponible el Formulario, y errores de medicamentacin.
Cambios significativos en la calidad de cuidado del paciente y
la reduccin del costo indicarn que la terapia racional con
medicamentos se ha promovido con el uso del Formulario.

REFERENCIAS

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 400

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antimicrobials. Survey at 19 hospitais and results of
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795.
 401

APNDICE
MODELO DE AGENDA PARA LA REUNIN DEL COMIT DE FARMACIA Y
TERAPUTICA

Memorndum Fecha;

A: Miembros del Comit de Farmacia y Teraputica.

De: Eva Pino, Jefe de los Servicios de Farmacia, Secretaria del
Comit de Farmacia y Teraputica.
Ref: Reunin del Comit de Farmacia y Teraputica

La prxima reunin del Comit de Farmacia y Teraputica se

realizar el a las 10.00 hrs. en la oficina No. 1076. En
caso de disculpas o asistencias alternativas, por favor llamar a
Juana a la extensin 6014.
Agenda de la Reunin
1. Aprobacin del acta de la reunin del Comit de Farmacia y
Teraputica del (fecha).
2. Formulario:
a)
Adiciones al formulario - Lorazepam 2 mg sub-lingual.
b)
Retiros del formulario - Secobarbital 100 mg, oral.
- Sulfisoxazol.
3. Modificacin de los medicamentos incluidos en el carro de
atencin de emergencia.
4. Anuncios: Informacin sobre un Curso de Antibiticos.
5. Varios: Una reaccin adversa poco corriente con
espironolactona.
 402

MODELO DE ACTA DEL COMIT DE FARMACIA Y TERAPUTICA

Fecha:
Presentes:
Ausentes:
Disculpas de:
Invitados:
1. Actas de la reunin anterior:
Las notas de la reunin anterior fueron aprobadas despus que
se circularon, entre los miembros.
2. Puesta al dia del Formulario:
El Presidente inform que l y la Secretaria discutieron la
sugerencias relacionadas con la puesta al da del Formulario.
Se aprobaron las siguientes adiciones/retiros:
Adiciones
Loracepam 2 mg s.l. para el tratamiento del sndrome de
privacin de alcohol cuando el paciente est incapacitado para
tragar los preparados orales.
Retiros
a) Secobarbital 100 mg (no se us durante el ao pasado).
b) Sulfisoxazol (no se us durante el ao pasado).
3. Cambios en los medicamentos incluidos en el carro de atencin
de emergencia. La Sra. Rosa Prez, farmacutico clinico,
inform al Comit que, como resultado de un articulo aparecido
en el nmero de Junio del JAMA sobre un paro cardiaco, se hizo
una revisin de los medicamentos del carro de emergencia del
Hospital. Se decidi que en el carro de emergencia deberan
mantenerse slo los medicamentos esenciales que son: atropina,
bretilio, diazepan, dopamina, epinefrina, lidocana, naloxona,
procainamida, verapamil y glucosa al 5% (dextrosa al 5%). Los
medicamentos removidos fueron: cloruro de calcio, digoxina,
furosemida y propranolol. Habra que informar al cuerpo mdico
sobre estos cambios.
4. Anuncios: El prximo mes se desarrollar, en el auditorio del
hospital, un curso de dos dias de duracin, sobre antibiticos,
cuyo titulo es "Avances recientes en la terapia con
antimicrobianos". Dentro del hospital se han puesto afiches y
se recomienda la asistencia del personal.
 403

Varios: La Sra. Eva Pino, Secretaria del Comit, inform sobre

una reaccin adversa asociada al uso de espironolactona y que
se report al Programa Nacional de Reacciones Adversas. Un
paciente desarroll un exantema generalizado severo despus de
recibir 100 mg de espironolactona durante 3 das. Se suspendi
el medicamento y los sntomas desaparecieron en dos semanas.
La reunin finaliz a las 11.00 hrs.
 404

CAPITULO 18

INFORMACIN SOBRE MEDICAMENTOS

Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo

"El conocimiento es de dos tipos. Conocemos un tema o sabemos

donde encontrar informacin sobre l". - Dr. Samuel Johnson

INTRODUCCIN

La literatura biomdica ha crecido enormemente en las ltimas

dcadas. El Index Medicus, (ndice principal en Medicina)
registra cada ao casi 250,000 artculos de revistas, y el
Biological Abstracts resume cerca de 150,000 trabajos publicados
en ms de 9,000 revistas. A estas publicaciores deben agregarse
las miles de tesis, informes de conferencias, informes de
investigaciones y otras publicaciones, las que contribuyen a la
acumulacin acelerada de literatura que a menudo se denomina la
explosin de la informacin.
A los usuarios de esta informacin se les presenta el
importante desafo de obtener, evaluar, resumir y comunicar esta
informacin de manera rpida y precisa. Este capitulo se centrar
en el desarrollo e implementacin de servicios para proveer
informacin sobre los medicamentos. Sin embargo, estos conceptos
tambin se aplican al individuo que desea saber ms sobre los
recursos de informacin y su uso racional.
Debido al tamao del rea, la persona que entrega informacin
sobre los medicamentos necesita una gran sofisticacin en su
comprensin de la organizacin de la literatura y en la capacidad
para evaluar crticamente los datos presentados (1). Adems, esa
persona debe estar consciente de que la comunicacin
interpersonal, debido a su complejidad y al componente humano, no
siempre es fcil de lograr y puede opacar la entrega efectiva de
una respuesta a una determinada pregunta.
El concepto de un servicio o centro de informacin sobre
medicamentos se desarroll en 1962 y 25 aos despus, contina
siendo una manera til para diseminar informacin comprensible
 405

sobre los frmacos.

La Tabla 18.1 resume las etapas del desarrollo de un centro de
informacin de medicamentos:

Tabla 18.1

Desarrollo de un centro de informacin de medicamento

1.- Establecer los objetivos

2.- Evaluar los recursos necesarios:
-espacio
-personal
-de informacin
3.- Implementacin
4.- Documentacin y evaluacin peridica de la informacin
entregada

EVALUACIN DE LOS OBJETIVOS

Adems del objetivo bsico de entregar informacin objetiva,

actualizada, peridica y precisa, la organizacin de un centro de
informacin de medicamentos puede variar desde un centro
sofisticado con varios especialistas en informacin de jornada
completa (farmaclogos clnicos/farmacuticos clnicos) y que
dispone de sistemas computarizados en comunicacin directa, hasta
el centro pequeo (pero no por eso de segunda clase) que puede
haber en los hospitales de menor tamao. Por esta razn, cuando
se desarrolla un centro de informacin de medicamentos hay que
precisar claramente sus necesidades.
Antes que nada debe identificarse la audiencia receptora de la
informacin: est usted pensando entregar informacin al pblico?
A los profesionales de la salud? A mdicos de un hospital? A
mdicos especialistas, por ejemplo, pediatras? Estar el centro
en un hospital general, en un instituto de investigacin o en un
hospital especializado? Se limitarn los servicios a una clinica
especifica, a un programa en particular, a la institucin o est
planeando entregar informacin a otras instituciones, por ejemplo
las farmacias privadas etc.? La definicin clara de todos estos
factores ser de gran ayuda para alcanzar los objetivos, a corto y
 406

largo plazo, en las reas de servicio, educacin e investigacin.

Las necesidades que se identifiquen tambin servirn para
establecer el nfasis relativo que se dar a cada una de estas
tres reas.

EVALUACIN DE LOS RECURSOS NECESARIOS

El desarrollo de un centro de informacin de medicamentos

requiere de una evaluacin de los recursos que se requieran con
respecto a espacio, personal e informacin. En un medio ya
existente (por ejemplo, farmacia de hospital, biblioteca), las dos
primeras necesidades pueden ser mnimas pero de todas maneras
deberan tomarse en cuenta.

ESPACIO

Se necesita al menos una zona destinada a la lectura y

evaluacin, que permita evitar las distracciones por causa de
ruido. Es conveniente tener acceso a los servicios de bibliotecas
mdicas, pues esto puede disminuir la necesidad de ciertos
recursos como revistas y fuentes secundarias de literatura. Si no
se dispone fcilmente de una biblioteca mdica (esto es, a una
distancia corta), los requerimientos de espacio aumentan, pues en
la cercana deberan almacenarse algunos recursos de informacin
(libros, revistas, artculos, etc.). Actualmente se dispone de
algunas guas bsicas en relacin a los requerimientos de espacio
para la informacin y su recuperacin (2).

PERSONAL

Los requerimientos de personal para los centros de informacin

de medicamentos tambin varan ampliamente. Por ejemplo, algunos
centros de informacin sobre txicos atienden 24 horas al da, con
personal de turno; sin embargo, la mayora de los centros slo
responden a preguntas formuladas durante las horas normales de
 407

trabajo (9. a 17 hrs). Es importante tener a alguien siempre

disponible que responda a las llamadas durante esas horas. En
este servicio pueden participar los farmacuticos, farmaclogos
clnicos, residentes y/o estudiantes con entrenamiento y
orientacin apropiados. Dependiendo del tipo de servicio que se
entregue puede ser necesario contar con una secretaria.
Los requerimientos mnimos de equipo incluyen: muebles de
oficina (escritorios, archivos, estantes), mquina de escribir y
telfono(s). En algunos centros se usan computadores; sin embargo
stos no son imprescindibles y, cuando hay restricciones
econmicas, debera evaluarse la relacin costo-eficacia de
implementar esta tecnologa.

RECURSOS DE INFORMACIN

Con el fin de usar efectivamente la literatura profesional, es

importante comprender como est organizada. Algunos autores
dividen los recursos de informacin en fuentes primarias
(revistas), secundarias (ndices y resmenes) y terciarias
(libros) (Table 18.2). Las fuentes terciarias son las ms
rpidamente disponibles y pueden indicar al usuario las fuentes
secundarias y luego, las primarias que contienen los informes
originales.

Tabla 18.2

Fuentes de informacin

1. - Revistas
2. - Libros
3. - ndices:
-Index Medicus
-Excerpta Medica
-Biological Abstracts
4. - Revisiones
5. - Banco de datos
 408

REVISTAS

Las revistas se consideran como el principal vehculo de

comunicacin de la informacin cientfica. Tienen la ventaja de
contener las publicaciones originales de los estudios cientficos
y de entregar la informacin ms reciente. Sus principales
desventajas son su tamao y la calidad variable de su contenido.
Por ejemplo, la National Library on Medicine (Figura 18.1) recibe
22,000 revistas y el volumen de informacin se duplica cada nueve
aos (3) . Adems, la evaluacin de las publicaciones sobre
investigacin clnica ha demostrado que la frecuencia de estudios
con diseos experimentales deficientes o con errores estadsticos,
ha crecido a travs de los aos (4) . Por esta razn, es
imprescindible evaluar crticamente su contenido.

30 T
Proyecin dado el
crecimiento actual
25-

20-
Nmero de
revistas 15
(I.OOO's)
10

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Figura 18.1
Crecimiento del nmero de revistas recibidas en la National
Library of Medicine de los Estados Unidos de Amrica
 409

En la Tabla 18.3 se lista la coleccin esencial de

publicaciones peridicas recomendada para un Centro de Informacin
de Medicamentos. El usuario debe aceptar que la mayora de las
revistas y libros relevantes se publican en ingls. El ingls es
la lengua franca de la ciencia.

Tabla 18.3

Fuentes de informacin-Revistas

Generales
-Drugs
-InPharma
-Medical Letter
-The New England Journal of Medicine
-Lancet
-Annals of Internai Medicine
-British Medical Journal
-American Journal of Hospital Pharmacy
Farmacologa Clnica
-Clinicai Pharmacology and Therapeutics
-European Journal of Clinicai Pharmacology
-British Journal of Clinicai Pharmacology
-Trends in Pharmacological Sciences
-Clinicai Pharmacokinetics
-Adverse Drug Reactions Bulletin
-Drug Intelligence and Clinicai Pharmacy

LIBROS

Todo centro de informacin de medicamentos debera tener una

coleccin de libros bsicos (Tabla 18.4). Generalmente estos
libros se usan como referencias rpidas porque estn fcilmente
disponibles y su uso es fcil. La mayora de los usuarios est
familiarizado con el uso de estas fuentes de informacin; sin
embargo, muy probablemente, un solo texto no contendr toda la
informacin necesaria y por est razn, habitualmente hay que
consultar ms de un libro.
 410

Tabla 18.4
Fuentes de informacin-Libros

- Goodman and Gilman's. "The Pharmacological Basis of

Therapeutics" (*).
- Graham, Smith, Aronow. "Oxford Textbook of Clinicai
Pharmacology".
- Rakel: "Conn's Current Therapy" (*).
- A.M.A. Drug Evaluations
- Kalant et al. "Principies of Medical Pharmacology".
- "Physician's Desk Reference".
- United States Pharmacopeia: "Dispensing Information for the
Health Providers" (USP-DI).
- Handbook of Non-Prescription Drugs.
- Compendio de Especialidades Farmacuticas.
- Modell "Drugs of Choice".
- Annual Review of Drug Therapy.
- Harrison's "Principies of Internai Medicine" (*)
- Knoben "Handbook of Clinicai Drug Data".
- American Society of Hospital Pharmacists "Drug Information".

(*) Se dispone de ediciones en castellano.

En la Tabla 18.5 se mencionan otros libros que sera importante

considerar.

Tabla 18.5
Fuentes de informacin-Libros especficos

Farmacia
- United States Pharmacopeia and National Formulary.
- The Pharmaceutical Handbook.
- British Pharmacopoeia.
- Martindale's "The Extra Pharmacopoeia".
Farmacologa Clnica
- Greenblatt and Shader "Pharmacokinetics in Clinicai Practice".
- Rowland, Tozer "Clinicai Pharmacokinetics".
Interacciones de Medicamentos
- Hansten "Drug Interactions" (*) .
- The Medical Letter "Handbook of Adverse Drug Interactions".
Reacciones Adversas a Medicamentos
- Duke "Meyler's Side Effects of Drugs".
- Davies "Textbook of Adverse Drug Reactions".

(*) Se dispone de edicin en castellano.

 411

NDICES Y R E S M E N E S

Como claramente es imposible evaluar el contenido de cada una

de las revistas, la persona que busca informacin necesitar hacer
uso de ndices y revistas con resmenes. Una revista ndice es
una que, por medio de un autor o tema, lista el contenido de otras
revistas. Bsicamente, una revista de resmenes es lo mismo, pero
adems, entrega un breve resumen de los artculos clasificados ,
dando informacin extra permitiendo asi establecer mejor el
posible valor de la referencia. Estas fuentes de informacin
tienen la desventaja de que existe un retardo entre la aparicin
del artculo y su inclusin en el ndice. Este "tiempo de
latncia" puede ser de unas pocas semanas para algunos ndices y
de meses para otros.

La Tabla 18.6 resume los ndices y los servicios de resmenes

ms tiles en la literatura biomdica.

Tabla 18.6

Fuentes de informacin-Indices/servicios de resmenes

Frecuencia No de Tiempo de
de publi- revistas Latncia Citas
Ttulo cacin revisadas (meses) por ao

Index Medicus Mensual 2,700 2 - 4 250,000

Excerpta Medica
-Drug Literature Mensual 3,500 2 - 4 62,000
-Adverse Reactions Mensual 3,500 2 - 4 4,000
Science Citation Bimensual 3,220 1 - 2 565,000
Index
Biological Bimensual 9,000 2 - 4 830,000
Abstracts
Current Contents Semanal 800 1 - 2 130,000
 412

Adems de las fuentes antes mencionadas, cada Centro de

Informacin debera recolectar recursos adicionales basados en el
tipo del servicio ofrecido. El centro tambin debera estar
preparado para comprar, cuando aparezcan, las nuevas ediciones de
libros.
Recientemente, muchos de los ndices y de las revistas de
resmenes, han puesto a disposicin de los usuarios la bsqueda
computarizada en lnea directa con sus bancos de datos (Tabla
18.7). Esta nueva tecnologa permite al usuario buscar
rpidamente en los bancos de datos. Son numerosas las ocasiones
en que una bsqueda computarizada es superior a la manual.
Bsicamente, mientras ms compleja y especfica sea la informacin
que se requiere, ms beneficiosa ser la bsqueda computarizada.
La recuperacin computarizada de la informacin no es fcil y es
necesario hacer una preparacin cuidadosa de la bsqueda. Antes
de solicitar la bsqueda en lnea a un computador, debe hacerse
una descripcin precisa del tpico, las palabras claves y del tipo
de informacin; de otra manera, el costo ser alto y aunque una
bsqueda tpica cuesta alrededor de US $15, puede llegar
fcilmente a US $100. Los bibliotecarios con destrezas especiales
en computacin sern capaces de aconsejar al usuario sobre las
bases de datos ms recomendables para una bsqueda especfica y
sobre las palabras claves que mejor describen los conceptos
requeridos. La adquisicin del "hardware" y "software" necesarios
para los sevicios de computacin en lnea, implica un costo
importante. Sin embargo, una vez que se ha cubierto ese costo, es
probable que se ahorre tiempo y se mejore la calidad de la
bsqueda bibliogrfica pues la hace ms completa. Este tpico se
ha revisado en otras publiciones (5).

ORGANIZACIN Y BSQUEDA DE LA LITERATURA

. Es importante recordar que la persona en el servicio de

informacin de medicamentos, va a pasar una cantidad importante de
su tiempo buscando artculos en la literatura. Por esta razn, la
organizacin de la literatura debera ser metdica y sistemtica.
La falta de un artculo o referencia constituye un problema
 413

frecuente y frustrante ya que puede perderse mucho tiempo

buscndolo. Se han usado muchos mtodos para clasificar las
referencias (por ejemplo, por tema, por autor, etc.) y es
importante que ellos permitan el archivo sistemtico de
referencias y apartados, y que la clasificacin pueda comprenderse
fcil y rpidamente.

Tabla 18.7

Fuentes de informacin-Bancos de datos en lnea directa

Banco de datos Cobertura

International Pharmaceutical - Farmacia y desarrollo de

Abstracts (IPA) medicamentos nuevos.
- Medline - Todos los aspectos de la
medicina (es la versin
computarizada del Index
Medicus).
Excerpta Medica - Medicina.
- Sci Search - ciencia (entregada a partir
del Science Citation Index).
- Toxline - Toxicologia humana y animal,
reacciones adversas a
medicamentos.

Antes de iniciar una bsqueda en la literatura, es esencial

definir cuidadosamente la pregunta a responder. Cuando se ha
hecho, la bsqueda se inicia, generalmente, en las fuentes de ms
rpido acceso o en las ms fciles de manejar, por ejemplo, los
libros. A continuacin, generalmente es ms eficiente en cuanto a
tiempo, buscar la literatura en los ndices y revistas de
resmenes (ver Tabla 18.6). Probablemente, si la persona no est
familiarizada con el modo de elegir las palabras claves relevantes
sobre el tpico, es mejor que las seleccione con la ayuda de un
bibliotecario. Una vez que se escogen las palabras claves
(generalmente, 2 a 6) para el tpico a cubrir, se est en
condiciones de iniciar la bsqueda. A continuacin, hay que
buscar segn los ttulos de los temas de inters, comenzando con
el nmero mas reciente y continuar hacia atrs, tomando nota de
cualquier artculo que parezca de inters. Es probable que entre
los artculos seleccionados se disponga de algunos que son
 414

revisiones de la literatura del tema. Estos ltimos son valiosos

porque entregan una buena fuente para adquirir, a travs de su
lectura, informacin bsica e invariablemente, contienen una larga
lista de otras referencias relevantes.
Una vez que se ha hecho esto, se va a los artculos originales
y se recolecta la informacin suficiente para responder la
pregunta definida al comienzo. Esta bsqueda de la literatura es
muy importante y nunca debera tomarse con liviandad. El tiempo
que se pasa en la biblioteca es tiempo bien gastado.
Ahora es apropiado hacer la evaluacin de la literatura y de
los estudios originales obtenidos. Se ha comprobado que se
publican resultados de investigaciones con documentacin
incompleta, mtodos inadecuados para la recoleccin de datos,
anlisis estadsticos inapropiados, o con conclusiones
indefendibles. Todas las actividades de evaluacin de la
literatura deben hacerse en forma muy cuidadosa y se requerira un
captulo extra para discutir, en forma completa, esta evaluacin.
Por esta razn, se recomienda al lector dirigirse a las
referencias disponibles sobre este tpico (6,7).

IMPLEMENTACION DE LOS SERVICIOS DE INFORMACIN DE MEDICAMENTOS

Al comenzar la implementacin de un Servicio de Informacin de

Medicamentos hay que definir las polticas y procedimientos a
seguir. Estos procedimientos incluyen el manejo de las preguntas,
las llamadas telefnicas, la recepcin y la documentacin de las
preguntas, la entrega de una respuesta verbal preliminar, hacer
reuniones regulares (por ejemplo, semanalmente) para discutir las
respuestas entregadas, agregar informacin adicional y
retroalimentacin, y luego, proceder a entregar una respuesta
escrita y con referencias. En los casos en que ms de una persona
est involucrada en la entrega del servicio, un programa de
entrenamiento ayudar a asegurar la calidad y consistencia de las
respuestas.
Tambin es importante anunciar el servicio, por medio de
cartas, boletines o avisos. En esta etapa tambin es necesario
fijar las prioridades en cuanto a la implementacin. Por ejemplo,
 415

los servicios computarizados pueden esperar hasta que otras

actividades estn bien establecidas y/o las restricciones
presupuestarias lo permitan.

DOCUMENTACIN Y EVALUACIN

Es esencial documentar las actividades de informacin de

medicamentos. La mayora de los centros usan variaciones de un
formulario que recolecta informacin sobre los consultores, las
preguntas, los medicamentos mencionados en las respuestas
entregadas y las referencias que se usaron. En el apndice se
observa un ejemplo de uno de estos formularios. Esta
documentacin debe revisarse peridicamente y esto ayudar a
decidir hacia donde dirigir los recursos futuros. Por ejemplo, si
la mayora de las preguntas se relacionan con reacciones adversas
a medicamentos, ser til contar con ms literatura sobre ellas y
puede considerarse necesario entrenar al personal sobre la
evaluacin y estimacin de la causalidad de estas reacciones.
Es necesario efectuar peridicamente evaluaciones del grado de
satisfaccin del usuario, del impacto educacional, la precisin y
oportunidad de la informacin entregada, y si la informacin tuvo
algn impacto en el cuidado del paciente. Se dispone de
revisiones de las mtodos para evaluar estos servicios (8-10). En
el momento actual de restricciones presupuestarias, es obligatorio
hacer evaluaciones de los servicios y es una desventaja
considerable tener un servicio con actividades mal documentadas.
Los Servicios de Informacin de Medicamentos no son la excepcin,
y por esta razn debera prestarse atencin al registro cuidadoso
de todas las actividades.
Los Servicios de Informacin de Medicamentos continuarn
evolucionando de acuerdo a los nuevos avances tecnolgicos, y los
proveedores de informacin, si no desean ampliar la brecha
tecnolgica, debern estar en conocimiento de los nuevos
desarrollos (11). El concepto de un mundo sin papel, en el cual
la informacin se transmitir de computador a computador, est
cerca de convertirse en una realidad, algunos dirn
tranquilizadora otros opinarn aterradora.
 416

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 418

APNDICE

Ejemplo de un formulario de documentacin de informacin de

medicamentos (adaptado de ADALINE, Addiction Research Foundation
Alcohol and Drug Abuse Line)

Formulario de Informacin de Medicamentos

Fecha No

da" mes ao

Solicitante:
Mdico Farmacutico Enfermera
Estudiante Otro profesional Prensa

Peticin Relacionada a:

Paciente Educacin Investigacin

Tpico:
disponibilidad reaccin adversa
medicamento de eleccin toxicidad/sobredosis
uso teraputico abuso
interaccin recomendacin de tratamiento
propiedades qumicas literatura
legal otro (especifique)

Tipo de Medicamento:

psicofrmaco de prescripcin psicofrmaco ilcito

alcohol solventes
medicinas tradicionales/hierbas
otro (especifique):

Nombre genrico del medicamento:

Pregunta:

Respuesta:

Tiempo empleado en responder (min)

Referencias No se usaron
Vea al reverso
 419

Formulario de Informacin de Medicamentos (Continuacin)

Referencias

General
Compendio de Especialidades Farmacuticas
Martindale
USPDI
Facts and Comparisons
Physicians Handbook
Remington
Otro Farmacutico:
Otro Profesional:
Otra referencia general:

Farmacologa

Goodman y Gilman
Teraputica Aplicada
Terapia Racional
Otro:

Reacciones Adversas
Meyler's Side Effects of Drugs
USPDI
Otro:

Interacciones
Hansten
APA Evaluaciones e Interacciones
Drug Interactions Facts

Abuso/Dependencia/Toxicidad
Medicamentos y Drogas de Abuso
Toxicologia Clnica
Manual de Entrenamiento Mdico (ARF)
Otro: ^ ^

Separatas del Centro de Informacin:

(incluya autor, ttulo, revista, ao, volumen y pgina):
 420

CAPITULO 19

ENTRENAMIENTO EN FARMACOLOGIA CLINICA

Richard I. Ogilvie

INTRODUCCIN

La Farmacologa Clnica es una disciplina acadmica de las

ciencias biomdicas que se ocupa de las interacciones de los
medicamentos con el hombre. El farmaclogo clnico es un mdico
que, teniendo una base adecuada en las siguientes especialidadas:
medicina interna, pediatra, psiquiatra o anestesia; decide
enfocar su prctica a la farmacologa clnica. La intencin es
optimizar la eficacia de los medicamentos, mediante la aplicacin
del conocimiento farmacolgico a la prctica clnica. La
participacin activa en el cuidado del paciente, le permite ser
clasificado como farmaclogo clnico. Para mantener su
credibilidad y competencia, l o ella debe entrelazar sus roles en
la docencia y en la investigacin, con el del cuidado del
paciente.
Los farmaclogos clnicos deben estar interesados en la
relacin entre las dosis de los medicamentos y sus efectos
clnicos, beneficiosos o adversos, de manera que la terapia pueda
individualizarse para pacientes especficos, con trastornos
fisiopatolgicos especficos. Ellos aplican los principios de la
dosis-respuesta al tratamiento de las distintas entermedades. Tal
vez, esta sea la descripcin ms adecuada, de sus destrezas y
actividades.
Los farmaclogos clnicos se dan cuenta que el proceso de la
educacin mdica debe instilar a los profesionales, la necesidad
de reemplazar al dogma teraputico por la evaluacin crtica. Los
riesgos y beneficios reales de cualquier terapia slo pueden
definirse por medio de la observacin controlada. Los
farmaclogos clnicos deben llevar a cabo investigaciones para
evaluar los hbitos de prescripcin, las estrategias para alterar
las maniobras teraputicas y para estimar el xito de programas
educacionales en farmacologa aplicada.
 421

Por mucho tiempo no se ha dispuesto de programas formales de

entrenamiento en Farmacologia Clnica y no hay una organizacin o
contenido que sean universalmente aceptados. Los siguientes
pensamientos se basan en la experiencia adquirida despus de 23
aos de haber trabajado en la Farmacologa Clnica, basado
fundamentalmente en el desarrollo de un programa de entrenamiento
en el Montreal General Hospital, afiliado a la McGill University,
y en la experiencia adquirida posteriormente en la University of
Toronto.
Habiendo participado en el entrenamiento en Farmacologa
Clnica de ms de cien personas, provenientes de cinco
continentes, he llegado a la conclusin que la manera ms fcil de
planificar un programa de entrenamiento consiste en la definicin
de las actividades del producto terminado, es decir, las
actividades que desarrollar el farmaclogo clnico durante su
ejercicio, despus de terminar el perodo de entrenamiento. Como
rol modelo para promover la optimizacin de la farmacoterapia, los
farmaclogos clnicos tendrn tres reas mayores de actividad: el
cuidado del paciente, la educacin (docencia) y la investigacin.
Su participacin en cada una de estas reas variar
considerablemente de acuerdo a las circunstancias locales y a los
atributos personales.

Cuidado del paciente

Las actividades directas incluyen:

1. Eleccin de terapias medicamentosas efectivas y de estrategias
para su aplicacin.
2. Manejo de los regmenes con medicamentos mltiples.
3. Prevencin, reconocimiento y tratamiento de las sobredosis, las
interacciones y los efectos adversos de los medicamentos.
4. Reconocimiento y tratamiento del abuso de alcohol y otros
medicamentos (abuso de sustancias).
5. Medicin e interpretacin de las concentraciones de
medicamentos en lquidos biolgicos y aplicacin de la
farmacocintica en el desarrollo de estrategias efectivas para
la dosificacin de los medicamentos.
 422

6. Seleccin de medicamentos y esquemas posolgicos en pacientes

con enfermedad de los rganos responsables de la
biotransformacin y eliminacin de frmacos.
7. Efectos de la edad, sexo, embarazo, lactancia, enfermedad
heptica y renal, caractersticas genticas y tnicas, sobre la
farmacoterapia.
8. Evaluacin, de manera no sesgada, de los efectos de la terapia
en el paciente individual y en grupos de pacientes.

Las actividades indirectas incluyen la participacin en:

1. Comits de Farmacia y Teraputica.
2. Revisiones de la utilizacin de medicamentos y de las
estrategias para controlar los costos.
3. Comits de ensayos clnicos y de revisin tica de la
experimentacin clnica.
4. Comits asesores del gobierno, a nivel local, nacional e
internacional.
5. Junto a las industrias farmacuticas, actividades en el
desarrollo de medicamentos.

Educacin

Participacin activa en la educacin de:

1. Personal de la salud.
2. Personal de organismos gubernamentales.
3. Pblico en general.

Investigacin

Incluye los siguientes grandes temas:

1. Estudios para establecer o rechazar el valor clnico de los
medicamentos nuevos y de los ya existentes (ensayos
controlados).
2. Estudios para establecer los hbitos de los mdicos en cuanto a
prescripcin, utilizacin de medicamentos y estrategias para
modificar los resultados inapropiados.
 423

3. Estudios de monitorizacin de reacciones adversas a

medicamentos y su interpretacin.
4. Estudios realizados en el hombre con fines de determinar:
absorcin, distribucin y eliminacin de los medicamentos
nuevos y ya existentes; desarrollar estrategias de posologia
relacionadas con los efectos clnicos deseados, minimizando las
consecuencias adversas, los estados de enfermedad, los estados
fisiolgicos alterados y de los medicamentos, sobre la relacin
dosis-respuesta y las estrategias de dosificacin.
5. Estudios realizados en el hombre, para determinar los
mecanismos de los efectos beneficiosos o adversos de los
medicamentos.
6. Colaboracin con los farmaclogos y otros cientficos bsicos
para definir, por medio de la investigacin bsica que no puede
realizarse en humanos, los mecanismos de los efectos de los
medicamentos.

Idealmente, en cualquier programa el individuo en entrenamiento

debe tener acceso a los siguientes lugares y actividades:
1. Biblioteca - fuente de informacin sobre medicamentos.
2. Farmacia - Preparacin y almacenamiento de productos
farmacuticos destinados a la investigacin,
dispensacin de materiales.
- ayuda en la bsqueda de informacin sobre
medicamentos y en la diseminacin del
conocimiento.
- farmacuticos son colaboradores potenciales en la
investigacin clnica.
3. Departamento de Farmacologa de la Universidad
- seminarios, clases, tutoras en farmacologa para
el individuo en entrenamiento.
- farmaclogos son colaboradores potenciales en el
diseo de ensayos clnicos.
- estimulacin intelectual cruzada y esfuerzos
colaborativos para la comprensin e investigacin
de los mecanismos de accin de los efectos
beneficiososo txicos de los medicamentos.
 424

4. Laboratorio de anlisis de medicamentos (Hospital)

- para mediciones, rutinarias o de investigacin, de
las concentraciones de medicamentos en lquidos
biolgicos.
5. Comit de Farmacia y Teraputica del Hospital
- discusin e implementacin de los formularios de
medicamentos, los estudios de utilizacin de
medicamentos, polticas y reglamentos, vigilancia
de los costos.
6. Disponibilidad de microcomputadoras para el manejo de datos y
el anlisis bioestadistico. Las microcomputadoras no son
esenciales pero, ciertamente, facilitan las actividades de
educacin e investigacin.

PLAN PARA EL ENTRENAMIENTO

El mdico con varios aos de entrenamiento (idealmente, un

mnimo de tres aos) en medicina interna, pediatra, psiquiatra o
anestesiologa, entra a un programa de dos aos de entrenamiento
en Farmacologa Clnica, el cual tiene los siguientes componentes:

Cursos - Seminarios (de seis meses cada uno):

1. Biotransformacin y toxicidad de los medicamentos en el hombre.

2. Farmacocintica aplicada.
3. Diseo de ensayos clnicos.
4. Anlisis estadstico de ensayos clnicos.

Tambin adquiere experiencia mediante la participacin continua

en:
1. Farmacia - funcin y operacin.
2. Comit de Farmacia y Teraputica.
3. Departamento de Farmacologa de la Universidad - seminarios,
clases, tutoras.
 425

4. Laboratorio de anlisis de medicamentos - limitaciones y

utilizacin de los ensayos de frmacos con fines de
monitorizacin teraputica de ellos.
5. Biblioteca - dnde y cmo buscar informacin sobre
medicamentos?
6. Servicio de Consultas de Farmacologa Clnica - evaluacin
supervisada de los efectos de los medicamentos en el hombre.
7. Comit de Ensayos Clnicos y Comit de Revisin Etica de la
experimentacin clnica.
8. Presentacin personal supervisada de materias de farmacologa
clnica en reuniones docentes, clases y seminarios destinados
al personal de la salud y con el fin de desarrollar habilidades
efectivas para la comunicacin oral, escrita y visual.
9. Investigacin clnica supervisada, incluyendo el desarrollo del
diseo, la aplicacin y el anlisis de un estudio de:
i) utilizacin de medicamentos, resultados y estrategias para
alterar los hbitos de prescripcin de los mdicos,
ii) monitorizacin de las reacciones adversas a medicamentos y
su interpretacin,
iii) la absorcin, distribucin y eliminacin de un agente
teraputico,
iv) la relacin dosis-respuesta en el hombre,
v) los mecanismos de un efecto beneficioso o adverso en el
hombre.
10. Reuniones bibliogrficas, u otras actividades, destinadas a la
discusin y evaluacin crtica de artculos publicados
referentes a efectos clnicos de los medicamentos.
11. Adquisicin continua de conocimientos sobre la farmacologa
clnica de medicamentos y sustancias que se abusan.

Como en cualquier disciplina, se han comenzado a desarrollar

subespecialidades. Partiendo de un programa general de
entrenamiento, es posible desarrollar un' esquema preciso de los
objetivos de un programa de entrenamiento en una subespecialidad.
Por ejemplo, a los individuos en entrenamiento en Farmacologa
Clnica en Psiquiatra se les recomendara:
- comprender los mecanismos bsicos, la fisiopatologa y el
diagnstico de sndromes como la ansiedad, la depresin, la
mana, la esquizofrenia y trastornos relacionados, los
 426

sndromes cerebrales orgnicos y la disfuncin cerebral mnima.

Comprender las limitaciones y utilidades de las tcnicas, las
pruebas y los procedimientos principales, usados en el
diagnstico y en la evaluacin de la terapia, incluyendo,
mtodos psicolgicos, clnicos y otros mtodos de laboratorio,
adquirir un conocimiento amplio de la farmacologa, en animales
y humanos, de los medicamentos psicotrpicos, y de los efectos
neuro-psiquitricos de los frmacos comunmente usados en otras
condiciones.
adquirir experiencia en la evaluacin de los medicamentos
nuevos, y de los existentes, para el tratamiento de los
desrdenes neuro-psiquitricos, incluyendo el diseo
experimental, las limitaciones ticas, la farmacocintica, la
biotransformacin y la eliminacin de frmacos, la toxicidad,
la relacin dosis-respuesta, la bioestadstica y la
interpretacin de los datos pre-clnicos.
adquirir conocimiento avanzado en: 1) el tratamiento
medicamentoso de emergencias psiquitricas como agitacin
severa, crisis de ansiedad o estados confusionales, reacciones
agudas a medicamentos; 2) tratamiento medicamentoso inmediato y
prolongado de trastornos como ansiedad, depresin, mana,
esquizofrenia y desrdenes relacionados.
comprender los principios relacionados con el tratamiento de
grupos especiales, esto es, pacientes geritricos o
peditricos, pacientes ambulatorios u hospitalizados,
adquirir destrezas y experiencia para ensear farmacologa
aplicada, en forma efectiva, al personal de la salud en todos
los niveles de entrenamiento.
Para poder alcanzar estos objetivos, sera necesario modificar
el contenido y la organizacin del programa general. Obviamente,
se necesitaran otras modificaciones para otras actividades
definidas y especficas de un farmaclogo clnico.

Sugerencias de temas para cursos-seminarios

A continuacin se indica una lista de sugerencias de temas para

los cursos seminarios:
 427

A. Biotransformacin de medicamentos y toxicologia

1. Movimiento transmembrana de las molculas de medicamentos.
2. Absorcin y distribucin, unin a protenas.
3. Transferencia placentaria de medicamentos; secrecin
mamaria de medicamentos.
4. Excrecin renal de frmacos.
5. Excrecin extrarrenal.
6. Fases de la biotransformacin.
7. Variacin gentica en la biotransformacin y efecto de los
medicamentos.
8. Induccin e inhibicin enzimtica.
9. Biotransformacin de acuerdo con el modelo de Michaelis-
Menten.
10. Acetilacin de medicamentos.
11. Radicales reactivos.
12. Carcingenos.
13. Insecticidas.
14. Metales pesados y plsticos.
15. Teratgenos.
16. Sustancias voltiles, solventes, vapores.
17. Abuso de etanol y medicamentos.
18. Vitaminas y aditivos en alimentos.

B. Farmacocintica aplicada
1. Introduccin matemtica.
2. Procesos cinticos.
3. Modelo de un compartimiento abierto.
4. Modelo abierto de dos compartimientos.
5. Volmenes de distribucin.
6. Absorcin.
7. Cintica urinaria - clearance renal.
8. Clearance heptico - efecto del primer paso.
9. Biodisponibilidad.
10. Infusin continua - principio del "plateau".
11. Dosis mltiples.
12. Unin a protenas.
13. Concentracin versus efecto.
14. Efecto de la edad y de los estados de enfermedad.
15. Cintica no lineal.
 428

Diseo de ensayos clnicos de medicamentos

Desarrollo de nuevos medicamentos
industria famacutica
regulacin gubernamental
instituciones acadmicas
costos, tiempo, resultados
Investigacin pre-clnica
farmacologa
toxicologia
relevancia para el hombre
Etica, consentimiento, medicamentos hurfanos.
Diseo de ensayos clnicos
quin?, qu?, cundo?, dnde?, cmo? y por qu?
primera administracin al hombre
Ensayos de Fase I
eleccin de los sujetos, pacientes versus voluntarios
sanos, clculos de dosis partir de los estudios en
animales, progresin de las dosis, control de la
toxicidad, observaciones farmacocinticas y
farmacodinmicas, clculo del nmero necesario de
individuos, mediciones tcnicas.
Ensayos de biodisponibilidad
- tiempo, definiciones, significacin, problemas.
Ensayos de Fase II - estimacin inicial de la efectividad
para una o ms indicaciones clnicas y estimacin
inicial de la relacin riesgo/beneficio, dosis-
respuesta, margen de seguridad.
- establecimiento de una dosis segura y efectiva,
establecimiento de un efecto especfico reproducible y
cuantificable.
necesidad de comparar con controles placebos, estudios
de dosis-respuesta, doble ciego, efecto mximo versus
duracin.
tcnicas de medicin.
Ensayos de Fase III - para confirmar y ampliar los
hallazgos de los estudios de fases I y II en una
poblacin con la enfermedad, identificacin de las
variables que modifican el resultado.
 429

- grupos controles, frmacos a comparar (activos versus

placebo), diseos simple ciego y doble ciego, estudios
cruzados, diseos factoriales, diseos en base a
cuadrado latino, diseo secuencial, periodo "wash-out",
comprensin de la historia natural de la enfermedad o
los sntomas, tcnicas de medicin, cumplimiento de
tratamiento.
Ensayos de Fase IV - Estudios de vigilancia postmercadeo y
sus estrategias, monitorizacin de las reacciones
adversas a medicamentos, otras investigaciones sobre
nuevos usos e indicaciones, seguimientos
epidemiolgicos, impacto del medicamento sobre una
enfermedad/condicin.
Evaluacin crtica de la literatura publicada, relacionada
con los resultados de los ensayos clnicos.
reas especficas consideradas en el diseo de ensayos
clnicos
antianginosos
antihipertensivos
antiarrtmicos
antimicrobianos, antiparasitarios
analgsicos
hipoglicemiantes
quimioterapia del cncer
biodisponibilidad
- monitorizacin de reacciones adversas a medicamentos
- utilizacin de medicamentos
- resultado/impacto de la farmacoterapia

Anlisis bioestadstico de los ensayos clnicos

Introduccin I: poblaciones y muestras, medidas de
tendencia central y dispersin, distribucin al azar,
sesgo, probabilidad.
Introduccin II: distribucin de frecuencias, normal
versus "no-normal", tcnicas del ajuste, limites de
confianza.
Introduccin III: prueba de hiptesis, errores de tipo I y
II, tamao de la muestra.
 430

4. Comparacin de proporciones:
pruebada en probabilidad exacta de Fisher
Chi cuadrado
5. Comparacin paramtrica de dos muestras, tests de t
(pareado y no pareado).
6. Comparacin no paramtrica de dos muestras:
U de Mann-Whitney
rangos asignados de Wilcoxon.
7. Comparacin paramtrica de ms de dos muestras
- anlisis de varianza de una o dos vias.
8. Comparacin no paramtrica de ms de dos muestras
test de Kruskal-Wallis
test de Friedmann.
9. Comparacin de dos muestras - comparaciones mltiples.
10. Tcnicas epidemiolgicas - cohortes, caso-control, razones
de riesgo, estratificacin pronostica.
11. Tcnicas epidemiolgicas - fuentes de sesgo.
12. Correlaciones - regresin lineal, procedimiento de Kendall.
13. Anlisis de tendencia
Anlisis secuencial.
14. Correlaciones - prueba de significacin.
15. Anlisis de tabla de supervivencia.
16. Sensibilidad y especificidad de los tests diagnsticos.
17. Curvas dosis-respuesta en el hombre.

Resumen

Nadie puede esperar saber todo sobre los efectos de los

medicamentos en el hombre. El entrenamiento en Farmacologa
Clnica debera dar una base para la adquisicin continua de
conocimientos, durante el resto de su carrera. El conocimiento es
poder, pero slo puede ser aplicado por individuos que tienen las
actitudes adecuadas en relacin a la farmacoterapia. Los
farmaclogos clnicos, como roles ejemplares y que promueven la
farmacoterapia segura y efectiva, deberan recordar los siguientes
principios:
 431

Con el fin de usar los medicamentos en forma precisa y segura,

los diagnsticos deberan ser ms bien en trminos
fisiopatolgicos y no anatomopatolgicos.
Todos los medicamentos poseen ms de un efecto.
Los diagnsticos deberan incluir una consideracin del
proceso de la enfermedad y sus complicaciones, como tambin,
del tratamiento y sus complicaciones.
Toda terapia debera considerarse un riesgo calculado y ste
riesgo debera considerarse antes de comenzar el tratamiento.
Aunque los errores en la farmacoterapia incluyen al uso del
medicamento errneo, los errores ms frecuentes estn an la
posologia, tanto por contemplar sub-dosis como sobredosis. La
comprensin de la relacin dosis-respuesta es muy importante
para la Farmacologa Clnica.
El tratamiento sintomtico puede ser riesgoso para un
paciente, especialmente si no se ha establecido el
diagnstico.
La terapia mltiple expone al paciente a riesgos mltiples y a
la posibilidad de interacciones de medicamentos.
El medicamento ms nuevo no es necesariamente el mejor.
Debido a la naturaleza del desarrollo de medicamentos, la
frecuencia y gravedad de las reacciones adversas a los
medicamentos nuevos, generalmente no se establece hasta
despus que ellos se han comercializado por, al menos, cinco
aos.
A veces la ausencia de terapia es una buena terapia.
Debido a las variaciones en los procesos de enfermedad, en el
paciente y en la respuesta a los frmacos, el uso de cualquier
medicamento en cualquier paciente, debera considerarse un
experimento.
La experimentacin de medicamentos en el hombre debera
llevarse a cabo sin ningn tipo de coercin, una vez que
paciente o voluntario, ha informado su consentimiento. El
individuo debe tener plena libertad para retirarse del estudio
en cualquier momento.
La principal preocupacin del farmaclogo clnico debera ser
el bienestar del paciente.
 432

No todos los elementos de un programa formal en Farmacologa

Clinica necesitan desarrollarse con el mismo grado de
sofisticacin o aplicarse con igual intensidad. Es esencial
contar con la cooperacin de docentes de otras disciplinas que
tienen experiencia en determinadas reas, para que participen en
conferencias, seminarios y tutoras. La mantencin de un programa
de lectura, de archivos de artculos importantes y de grupos de
discusin, ampliarn la experiencia y la destreza. El posterior
desempeo de funciones como clnico, profesor e investigador en
Farmacologa Clnica extienden, a medida que se realizan, la
experiencia y el conocimiento. La coparticipacin de tres
individuos en un grupo dedicado a actividades de Farmacologa
Clnica en un rea geogrfica, a menudo resulta en mayor
productividad y desarrollo, qu cuando est representada por una o
dos personas. Los programas de entrenamiento necesitan de un
apoyo fuerte y equivalente, tanto del Departamento de Medicina
(Pediatra o Psiquiatra) como del de Farmacologa, de no ser as,
la calidad del programa sufrir. Por sobre todo, debemos recordar
que la educacin es un proceso permanente que no acaba con la
finalizacin de un programa formal de entrenamiento.
NDICE DE MATERIA

Absorcin 84-105, 234-235, 250-253

velocidad de 84-92
cantidad de medicamento absorbida 92-94
medicamento de liberacin lenta 94-95
factores que regulan la 95-103
vaciamiento gstrico 97-98, 99, 101
transporte activo 98-99
efecto de los alimentos 99-100
efecto de ciertas patologias 100-103
Anlisis estadstico 25-28, 48-49
hiptesis nula 25
error tipo I 25-26
error tipo II 25-26
tamao de la muestra 2 6-27
Biodisponibilidad 93-94, 234-235

Centro de informacin de medicamentos 375-376, 404-419

desarrollo 405-415
evaluacin de objetivos 405-406
evaluacin de recursos 406-407
literatura profesional 407-414
fuentes de informacin 407-410
ndices y resmenes 411-412
organizacin y bsqueda de literatura 412-414
polticas y procedimientos 414-416
documentacin y evaluacin 415
Distribucin 116-156, 235-236
volumen de 85, 89-90, 91, 116-144, 161-164
fijacin a protenas plamticas 119-125, 141-143
fijacin a protenas tisulares 125-130, 143
perfusin sangunea tsular 130-134, 143-144
modelo de un compartimiento 133-134
modelo de dos compartimentos 134-138, 163
factores que afectan la 139-144
Efecto farmacolgico, medicin (farmacodinamia) 240-264
factores que varan el 240-242
definicin de 242
relacin con la cintica 242-243
relacin con la constante de eliminacin 243-247
duracin del 247-250
relacin con la absorcin 250-253
dosis mltiples 253-257
distribucin multicompartamental 257-259
logaritmo de la dosis 259-264
modelo del efecto fijo 261
modelo del efecto mximo 261-262
modelo lineal 263
modelo sigmoideo de Emx 263-264
Eliminacin 157-195, 236-237
velocidad de 85, 86, 87, 90, 157, 158-160
clearance (Cl) 158, 160
renal 164-173
coeficiente de extraccin renal 170
heptica 173-188
coeficiente de extraccin heptica 179
efecto del primer paso 184-188
factores que afectan la 188-195
citocromo P-450 194
Ensayo clnico 9, 11-15, 17-34, 46-50
solicitud de, 12
estudio fase I 9, 12-13
estudio fase II 9, 13
estudio fase III 9, 13-14
estudio fase IV 9, 14-15
definicin de 17
caractersticas de 18
requisitos metodolgicos 18-21
medicamento control 20-21
grupo control 21-22
respuesta al tratamiento 22-24, 28-29
mtodo de distribucin al azar 23-24
diseo doble ciego 24
Estado estacionario 213-238
dosis mltiples 223-225, 253-257
dosis de carga 225-233
dosis de mantenimiento 228-232
efecto de la enfermedad 233
Farmacocintica 54-55, 75-115, 116-144, 157-212, 213-238, 240-264
definicin de 75
cintica de primen orden 76-80
cintica de orden cero 80-83
aplicaciones prcticas 233-238
Farmacologa clnica 420-432
cuidado del paciente 421-422
educacin 422
investigacin 422-424
plan de entrenamiento 424-426
cursos-seminarios 426-430
Interaccin entre medicamentos 266-290
evaluacin de posibilidad de 267
a nivel de absorcin 267-273
anticidos y bloqueadores de los receptores H2 268-270
a nivel de motilidad gstrica 270-271
sustancias adsorbentes 271-272
antibiticos 272-273
a nivel de distribucin 273-280
a nivel de fijacin a protenas plasmticas 273-278
a nivel de protenas tisulares 278-279
a nivel de perfusin tisular 279
a nivel de transporte 280
a nivel de eliminacin 280-288
 a nivel heptico 281-286
a nivel de la inhibicin de los sistemas enzimticos
microsomales 281
coeficiente de extraccin (E) del medicamento 280,
282-283, 285-286
a nivel de citocromo P-450 284-285
a nivel renal 286-288
a nivel de efecto farmacolgico 288-290
Medicamento nuevo 1-15
historia de, 1-2
purificacin de, 2-4
modificacin estructural 4-5
explotacin de efectos colaterales 6
legislacin y regulacin 6-8, 9
estudios preclinicos 8-11
definicin de, 8

Monitorizacin de concentraciones plasmticas de medicamentos 293-

328
relacin entre el efecto y la dosis 294
requisitos para la, 295-328, 302-305
propiedades de los medicamentos en 296-299
caracteristicas de los pacientes en 299-302
parmetros farmacocinticos de medicamentos monitoreados
frecuentemente 304
objetivos de la, 305-306
informacin mnima sobre el paciente 307
implementacin de la monitorizacin de las concentraciones
plamticas de medicamentos 307-313
de anticonvulsivantes 313-315
de antidepresivos 315-316
de antibiticos aminoglicsidos 316-318
de antiarrtmicos 318-320
de digoxina 321-323
de teofilina 324-326
de litio 326-328
Prescripcin 369-385
irracional 369-371
incorrecta 371-372
inadecuada 372
excesiva 372
mltiple 373
submedicacin 373-374
racional 374-385
entrenamiento del profesional para la prescripcin racional 374-
375
recomendaciones para establecer una lista esencial de
medicamentos 380-385
Protocolo 29-34, 37-45, 47
contenido 30-34, 38
formato 38-45
Reacciones adversas 330-348
definicin de 331
clasificacin de 331
dosis-dependientes 332, 333
dosis-independientes 332, 333, 334-335
reacciones de hipersensibilidad 334-335
mtodos de farmacovigilancia 335-338
frecuencia de, 338-339
factores asociados 339-340
reacciones importantes 341
evaluacin de probabilidad de, 342-344
determinantes del descubrimento de eventos adversos
inducidos por un medicamento nuevo 345-348

Toxicidad 9-11, 41, 53-54, 346

pruebas en animales 10-11
estudios en humanos 12-15, 53-54
Utilizacin de medicamentos 351-365
estudios de poblacin 351-359
dosis diaria definida (DDD) 352-356
clasificacin anatmo-terapetico-quimico (Ate) 3 54
estudios de pacientes 359-365
sistema de revisin de la utilizacin de medicamentos
(DUR) 359-364
estrategias para modificar la, 386-403
intervencin educacional en, 388
intervencin reguladora 389-390
formulario de medicamentos 377-385, 390-391, 393-399
comit de seleccin de medicamentos 391-393
Voluntarios sanos, estudios 52-72
dosis inicial 53
estudios farmacinticos 54-55
diuresis 56-58
efecto antihistamnico 59-61
bloqueo beta-adrenrgico 61-65
efecto en SNC 65-67
analgesia 67-69
antiinflamatorios 69-71
otros 71-72