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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

VERIFICAO DA INFLUNCIA DO pH NA IONIZAO


DOS FRMACOS

JULIANE RODRIGUES DE MELO

LEIDIANE REZENDE GLRIA

LUANA SILVA DE ARRUDA

RAFAELA CRISTINA NUNES DE OLIVEIRA

Barra do Garas MT, maro 2017


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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

VERIFICAO DA INFLUNCIA DO pH NA IONIZAO


DOS FRMACOS

JULIANE RODRIGUES DE MELO

LUANA SILVA DE ARRUDA

LEIDIANE REZENDE GLRIA

RAFAELA CRISTINA NUNES DE OLIVEIRA

Relatrio redigido pela acadmica Juliane,


Leidiane, Luana, Rafaela ao Curso de
Farmcia na Universidade Federal de Mato
Grosso como pr requisito de aprovao
parcial na disciplina de Qumica
Farmacutica, sob orientao da Prof. Dr
Eliane Augusto Ndiaye.

Barra do Garas MT, maro 2017


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Sumrio
1.0 Lista de figuras .......................................................................................................................... 4
2.0 Lista de tabelas .......................................................................................................................... 5
3.0 Abreviatura ................................................................................................................................ 6
4.0 Introduo .................................................................................................................................. 7
5.0 Objetivo .................................................................................................................................... 15
6.0 Materiais e Mtodos ................................................................................................................ 16
7.0 Resultados e Discusses .......................................................................................................... 18
8.0 Concluso ................................................................................................................................. 22
9.0 Referncias Bibliogrficas ...................................................................................................... 23
4

1.0 Lista de figuras

Figura 1 - Escala de pH........................................................................................................8

Figura 2 - Estrutura da membrana plasmtica.....................................................................9

Figura 3 - Estrutura qumica do AAS................................................................................11

Figura 4 - Estrutura qumica do Paracetamol...................................................................12

Figura 5 - Estrutura qumica da dipirona sdica................................................................13

Figura 6 - Cmara escura com transluminador UV...........................................................13

Figura 7 - Imagem visualizada no resultado obtido na cmara escura com transiluminador


UV em 254 nm....................................................................................................................19
5

2.0 Lista de tabelas

Tabela 1 - Quantidade pesada dos frmacos............................................................................16

Tabela 2 - Quantidade e relao das solues em cada tubo de ensaio...................................17

Tabela 3 - Resultado obtido segundo a anlise da cmara escura............................................18


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3.0 Abreviatura

AAS cido acetil saliclico

UV ultravioleta

mg miligramas

ml mililitros

PC Paracetamol

DS Dipirona sdica

nm nanmetro

ADME administrao, distribuio, metabolizao e excreo dos frmacos.

COX enzima ciclo-oxigenase.

GMPc um nucleotdeo monofosfato cclico de guanosina.


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4.0 Introduo

Em sculos passados, j era persistente a curiosidade em se ter o conhecimento


relacionado aos frmacos na teraputica. Os estudos do pH, ionizao, lipossolubilidade,
hidrossolubilidade, a parte qumica em geral, tem feito parte do cotidiano de inmeros
cientistas na poca da antiguidade, sendo hoje, um estudo constante e perseverante no atual
mundo globalizado.

De modo geral, o pH (Potencial de hidrognio) uma escala que varia de acordo com
temperatura e composio de uma substncia, mede o grau de acidez e neutralidade e
alcalinidade. Este de suma importncia na elaborao de frmacos a partir do prottipo.
Tendo em vista que um dos primeiros parmetros que se levam em considerao na ionizao
de um frmaco o pH.

De acordo com a regulao do pH no organismo existem trs mecanismos que


regulam. O mecanismo qumico representado pelos sistemas tampo, capazes de neutralizar
cidos e bases em excesso, dificultando as oscilaes do pH.

O mecanismo renal possui ao mais lenta, promove a poupana ou a eliminao do


on bicarbonato, conforme as necessidades assegurando a manuteno do pH dentro dos
limites normais.

O pH do sangue ou plasma se refere a parte lquida do sangue antes de coagular. Em


situaes normais, de equilbrio, o PH do sangue tem um valor entre 7.35 e 7.45. No muito
prtico determinar o pH do plasma, mas fcil verific-lo na urina, j que o pH da urina
reflete o pH do plasma, permitindo concluses importantes sobre o estado de funcionamento
do organismo.

no intestino delgado que ocorre maior parte da digesto, transformaes enzimticas


dos nutrientes, bem como a sua absoro. A digesto ir depender da ao de inmeras
enzimas que realizam a hidrlise. O seu pH alcalino, se no tiver alcalino no consegue
fazer essa absoro e assimilao de nutrientes. No entanto, seu pH oscila entre 8 e 8,5.
8

Figura 8 - Escala de pH.

Em grande parte das vias de administrao, este imprescindvel ao atravessar


membranas e atingir metabolizao para a absoro do frmaco. A via oral, possui duas
etapas de pH, o frmaco passando em meio cido no estmago e em meio alcalino no
intestino. Um frmaco administrado por via oral inicialmente atravessa as membranas
gastrintestinais (estmago, intestino delgado e grosso), difunde-se pelos lquidos
extracelulares e cai na circulao geral, passa para o rgo ou tecido onde o frmaco tem
afinidade, entra no tecido e penetra em suas clulas individuais. (DELUCIA,Roberto-
Farmacologia Integrada).

A membrana plasmtica possui componentes abundantes, como: fosfolipdios,


colesterol e protenas. Com isso se d a caracterstica da membrana plasmtica ter
constituio lipoprotica. Com isso, a maioria das membranas permevel. Com esta
propriedade, a gua arrasta consigo frmacos que se encontram dissolvidos, isso se d pela
diferena osmtica.

Os frmacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos


envolvendo a participao ativa de componentes da membrana. No primeiro caso a molcula
do frmaco, geralmente, transpassa a favor de um gradiente de concentrao e devido a sua
solubilidade compatvel com a membrana plasmtica. Logo o tamanho da molcula do
frmaco influencia de forma direta o seu transporte transmembrana. Alcanando o estado de
equilbrio a sua concentrao a mesma nos dois lados da molcula, porm este fenmeno s
acontece quando o frmaco no estiver em seu estado ionizado em um dos lados da
membrana, devido ao pH do meio.
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Figura 9 - Estrutura da membrana plasmtica.

As drogas em geral, se caracterizam como cidos fracos ou bases fracas, existindo na


forma no ionizada e ionizada. Estes so administrados no ionizados, apolar, onde sofre
metabolizao, no gerando metablitos txicos, sendo excretados na forma ionizada. De
acordo com a teoria de Bronsted e Lowry: Fora de um cido a intensidade com que
fornece o prton. O cido forte fornece prton com mais facilidade. J a Fora de uma base
a intensidade com que recebe prton. A base forte recebe prton com mais facilidade.

A ionizao resulta de protonao, frmacos de natureza bsica ou desprotonao,


frmacos de natureza cida. Essas propriedades fazem-se importante na farmacocintica e
farmacodinmica em meios biolgicos no organismo, por exemplo: mucosa gstrica, mucosa
intestinal, e plasma.

Falando-se em ionizao a equao abaixo ser utilizada no relatrio permitindo a


confirmao do grau de ionizao de frmacos cidos e bsicos.

Equao para clculo do percentual de cidos: % de ionizao () = 100 - 100 / 1 +


antilog (pH pKa)
Equao para clculo do grau de ionizao de bases: % de ionizao () = 100 -
100 / 1 + antilog (pKa pH)
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A farmacocintica e a farmacodinmica proporcionam uma base cientfica segura para a


seleo e uso de frmacos no combate de mecanismos fisiopatolgicos de determinadas
doenas. A farmacocintica estuda quantitativamente a cronologia dos processos de
administrao, absoro, distribuio, biotransformao e eliminao das drogas. A
farmacodinmica estuda o alvo das drogas, o mecanismo de ao e os efeitos das drogas.
(SILVA. PENILDON).

No estudo dos frmacos, a farmacodinmica estuda: locais de ao; mecanismos de ao;


relao entre dose da droga e magnitude dos efeitos; efeitos das drogas; variao das respostas
s drogas.

Para estudar a farmacodinmica necessrio ter em mente o conceito de agonistas e


antagonistas.

Agonista: Frmacos que se ligam aos receptores fisiolgicos e simulam os efeitos dos
compostos endgenos.

Agonistas Totais / Parciais: Agonistas totais so aqueles que conseguem uma resposta de
100% do receptor quando ligados ao mesmo. Enquanto os agonistas parciais, independente da
dose utilizada, no conseguem obter uma resposta total do receptor.

Agonistas inversos: So frmacos que estabilizam o receptor em seu estado inativado.


Logo, no podem ser chamados de antagonistas, pois alteram a conformao do receptor. Esta
a principal diferena deles para os Antagonistas que possuem eficcia zero (no alteram a
conformao do receptor Ativa ou Inativa).

Antagonistas Competitivos: Frmacos que se ligam aos receptores bloqueando o stio de


ligao do agonista, devido competio entre o agonista e o antagonista pelo receptor.
Normalmente os antagonistas apresentam maior afinidade pelos receptores no que comparado
aos agonistas do mesmo receptor. Sendo assim, os antagonistas competitivos podem deslocar
o agonista correspondente de seu sitio de ligao. Vale ressaltar que no antagonismo
competitivo, o aumento da concentrao do agonista na biofase ir deslocar o antagonista de
seu stio de ligao, logo a concentrao do agonista influencia diretamente.
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Referindo-se aos frmacos utilizados na prtica, o cido acetilsaliclico (Aspirina),


uma droga que possui propriedades analgsicas, anti-inflamatrias e antipirticas
(antitrmicas). um inibidor irreversvel das enzimas ciclo-oxigenases 1 e 2. Como ambas
COX possuem papel na gerao da inflamao, a inibio de tais enzimas reduz o processo de
inflamao tecidual.

AAS utilizado para tratamento de tipos menos graves de dor, como dor de
cabea, clicas menstruais, e dores musculares. Tambm utilizado no tratamento de
processos inflamatrios agudos (traumas, por exemplo) ou crnicos (como artrite
reumatide). AAS apresenta muito boa atividade na reduo da temperatura e no alvio da dor
de cabea e dores musculares em casos de gripes ou resfriados.

Tambm pode ser utilizado como inibidor da agregao plaquetria, prevenindo a


formao de cogulos no interior dos vasos sanguneos e evitando assim certas doenas
ligadas ao aparelho cardiovascular.

Figura 10 - Estrutura qumica do AAS.

J o paracetamol, no considerado como um anti-inflamatrio, pois possui apenas


atividade analgsica e antipirtica. A analgesia se d por tal mecanismo de ao analgsica
que no est totalmente determinado. Pode atuar predominantemente inibindo a sntese de
prostaglandinas ao nvel do Sistema Nervoso Central e em menor grau bloqueando a gerao
do impulso doloroso ao nvel perifrico.
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A ao perifrica pode ser decorrente tambm da inibio da sntese de


prostaglandinas ou da inibio da sntese ou da ao de outras substncias que sensibilizam os
nociceptores ante-estmulos mecnicos ou qumicos. A ao antipirtica provavelmente
produz a antipirese atuando ao nvel central sobre o centro hipotalmico regulador da
temperatura para produzir uma vasodilatao perifrica que d lugar a um aumento do fluxo
de sangue na pele, de sudorese e da perda de calor. A ao ao nvel central provavelmente est
relacionada com a inibio da sntese de prostaglandinas no hipotlamo.

A molcula de Paracetamol bem complexa, nela esto presentes vrios grupos


funcionais: grupo carbonila (C=O) e hidroxila (O-H), uma estrutura aromtica (anel benzeno)
e uma nitrila ( CN).

Figura 11 - Estrutura qumica do Paracetamol

E por fim, a dipirona, um derivado pirazolnico no narctico com efeitos


analgsico, antipirtico e espasmoltico. A dipirona uma pr-droga cuja metabolizao gera
a formao de vrios metablitos entre os quais h 2 com propriedades analgsicas: 4-metil-
aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA).

Como a inibio da ciclo-oxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) no suficiente para


explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais
como: inibio de sntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central,
dessensibilizaco dos nociceptores perifricos envolvendo atividade via xido ntrico-GMPc
no nociceptor, uma possvel variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo
especfico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria outra isoforma do ciclo-
oxigenase, a COX-3. Os efeitos analgsico e antipirtico podem ser esperados em 30 a 60
minutos aps a administrao e geralmente duram cerca de 4 horas.
13

Figura 12 - Estrutura qumica da dipirona sdica.

Sabendo-se que a ionizao se faz muito importante, os frmacos paracetamol, cido


acetilsaliclico e dipirona sdica ir passar por todo o procedimento fsico-qumico que ser
analisado e concludo no decorrer do relatrio.

Ainda convm lembrar que na prtica foi utilizado um equipamento que analisa
cromatografia de camada delgada, a Cmara Escura com Transluminador UV. O equipamento
destinado a qualquer aplicao onde se busca a fluorescncia da amostra quando exposta a
luz ultravioleta com comprimento de onda de 365nm. Esse aparelho possui a lmpada
germicida com comprimento de onda de 254nm, alm da lmpada UV de 365nm.

Figura 13 - Cmara escura com transluminador UV.

Pode-se mencionar que a tcnica utilizada foi a cromatografia em camada delgada que
consiste na separao dos componentes de uma mistura atravs da migrao diferencial sobre
uma camada delgada de adsorvente retido sobre uma superfcie plana.
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A aplicao da CCD a mais simples e mais econmica tcnica cromatogrfica,


quando se pretende a separao rpida e a identificao visual. de grande importncia:

Na analise de substncias orgnicas e inorgnicas;


Acompanhamento de reaes em sntese;
Determinar o nmero de componentes em uma mistura;
Verificar a eficincia de uma separao;
Processos de purificaes.
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5.0 Objetivo

Analisar a influncia do pH dos frmacos com relao nas formas ionizadas e no-
ionizadas, de trs frmacos, sendo eles o AAS contendo carter cido, o paracetamol como
cido muito fraco ,ou seja, carter neutro e a dipirona sdica sendo bsica.

Esses experimentos tem uma finalidade tambm de verificar essa influncia do pH na


absoro dos frmaco em determinado meio fisiolgico tendo possveis aprisionamento
inico.
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6.0 Materiais e Mtodos

Os materiais utilizados nessa aula prtica foram:

Pipeta de Pasteur;
Capela de exausto;
Balana Analtica;
Tubo de ensaio;
Pistilo e gral;
Tubo capilar;
Placa slica cromatogrfica;
Cmara escura com transiluminador UV;
Papel Manteiga;
Esptula.

E os reagentes usados foram:

Dipirona sdica;
Paracetamol;
cido acetilsaliclico;
Acetato de etila;
Soluo tampo (H2PO4 NaOH);
cido clordrico (HCl).

O incio da aula prtica teve como a macerao dos frmacos que estavam em sua
forma farmacutica de comprimido em um gral com o pistilo. Depois de macerado foram
pesados conforme pedia, em uma balana analtica.

Tabela 1 - Quantidade pesada dos frmacos

Tubo Substncias Quantidade (mg)


1 AAS 20
2 AAS 20
3 Paracetamol 15
4 Paracetamol 15
5 Dipirona Sdica 20
6 Dipirona Sdica 20
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O cido acetilsaliclico foi pesado sobre um papel de manteiga duas vezes e colocado
dentro dos tubos de ensaios cada um contendo 20 mg. Esse processo foi realizado da mesma
forma para a dipirona sdica e o paracetamol, este ltimo diferindo que foi apenas 15 mg.
(TABELA 4).

Nestes 6 tubos de ensaio foram identificados para posterior adio de solues. Em


uma capela de exausto foram pipetados o cido clordrico e o acetato de etila. Em todos os
tubos foram adicionado 3,0 mL de acetato de etila.

Tabela 2 - Quantidade e relao das solues em cada tubo de ensaio

HCl H2PO4/NaOH Acetato de


Tubo Substncias (pH=1) (pH=8) Etila
1 AAS 3,0 ml - 3,0 ml
2 AAS - 3,0 ml 3,0 ml
3 Paracetamol 3,0 ml - 3,0 ml
4 Paracetamol - 3,0 ml 3,0 ml
5 Dipirona Sdica 3,0 ml - 3,0 ml
6 Dipirona Sdica - 3,0 ml 3,0 ml

No tabela 2 o tubo 1 contendo o AAS foi adicionado 3,0 mL de HCl. No tubo 2


contendo AAS foi adicionado 3,0 mL de soluo tampo. No tubo 3 contendo PC foi
adicionado 3,0 mL de HCl. No tubo 4 contendo PC foi adicionado 3,0 mL de soluo tampo.
No tubo 5 contendo DS foi adicionado 3,0 mL de HCl. Por fim no tubo 6 foi adicionado 3,0
mL de soluo tampo.

Em segundo momento todos esses tubos foram agitados em constncia at a total


dissoluo depois foram colocados em repouso. Assim, logo se percebeu as fases nos tubos,
orgnica e aquosa. A partir disso com o capilar foi extrada cuidadosamente uma pequena
poro e submetida placa slica com volumes aproximados para posterior anlise na cmara
escura com transiluminador UV.
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7.0 Resultados e Discusses

Tabela 3 - Resultado obtido segundo a anlise da cmara escura

Resultado da
Tubo Substncias Mancha
1 AAS Forte
2 AAS Fraca
3 Paracetamol Forte
4 Paracetamol Fraca
5 Dipirona Sdica Forte
6 Dipirona Sdica Fraca

As manchas obtidas no experimento tm suas indicaes especficas, as que possuem


cor clara significam que foram ionizadas como mostra o nmero 2,4 e 6. Apesar da 4 ter
ficado um pouquinho escura no tem considerao em relao a 3. As que possuem cor escura
que foram as que sobraram 1,3 e 5 significa que no foram ionizadas, tabela 3.

A tabela mostrada acima indica a intensidade de cada mancha visualizada na cmara


escura com transiluminador UV, como segue a foto:
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Figura 14 - Imagem visualizada no resultado obtido na cmara escura com transiluminador UV em 254 nm.

Para chegar a estes resultados foi preciso calcular a porcentagem de ionizao com a
seguinte frmula:

Para cido 100 100 / 1 + antilog (pH pKa)


Para bsico 100 100 / 1 + antilog (pKa pH)

O frmaco AAS foi calculado uma vez com a soluo cida mimetizando a acidez do
estmago e tambm calculado com a soluo bsica imitando a basicidade do intestino.

pH 1 estmago:

( )
20

pH 8 intestino:

( )

Da mesma forma foi realizado o clculo com o PC:

pH 1 estmago:

( )

pH 8 intestino:

( )

E por fim os mesmos mtodos tambm foram feito com a DS, diferindo da frmula
que foi usada como bsica:

pH 1 estmago:

( )
21

pH 8 intestino:

( )

Segundo os clculos realizados, o frmaco AAS teve uma ionizao mnima quando
este foi submetido ao cido clordrico o que significa que no estmago ele ter uma grande
absoro, quando o mesmo foi sujeito soluo tampo teve uma grande ionizao
significando que no ter uma absoro significativa.

No frmaco PC, os dois clculos realizados resultaram que no cido clordrico e na


soluo tampo obteve uma pequena ionizao apontando que este um medicamento com
pH neutro, tendo uma absoro significativa tanto no estmago quanto no intestino.

O mesmo procedimento foi feito com a DS, quando esta foi subjugada ao cido clordrico
teve uma grande ionizao explicando que este medicamento no absorvido no estmago e
sim no intestino, pois ele bsico como mostrado no segundo clculo quando foi submetido
soluo tampo tendo uma porcentagem de ionizao mnima.

No entanto, pode-se ressaltar que a imagem com o clculo no so compatveis, pois na


prtica pode ter ocorrido algum erro experimental. Segundo a anlise, a de nmero 5 no
ionizou, mas embasado nos clculos realizado e no conhecimento adquirido ela devia ter
ionizado, pois um frmaco bsico e que estava em soluo cida, no permitindo a absoro.

Durante os procedimentos experimentais podem ocorrer possveis erros devido vrios


fatores, pois o trabalho em laboratrio deve ser cauteloso e minucioso. Provavelmente, pode
ter tido a presena de contaminaes nas vidrarias ou nos reagentes.
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8.0 Concluso

A aula prtica realizada de suma importncia, pois ela proporciona aos acadmicos do
curso de farmcia uma noo de como o frmaco absorvido no meio biolgico/fisiolgico e
de como o pH um fator muito importante quanto a isso.

Vistos durante as aulas de qumica farmacutica a farmacocintica e farmacodinmica do


frmaco, h diversos fatores que podem influenciar em sua administrao at o seu efeito
biolgico.

de conhecimento dos acadmicos que para um frmaco ser absorvido preciso que este
esteja em sua forma apolar e no ionizada devido s barreiras plasmticas ser constitudas de
longas cadeias lipdicas sendo assim apolar tambm, ento, isso o que explica dos frmacos
serem absorvidos em forma no ionizada.

A partir deste conhecimento pode-se analisar que existem muitos frmacos podendo eles
ter carter cido, bsico ou neutro. Desse modo, o meio fisiolgico tambm tem seus carter
de basicidade ou acidez. Isto implica um evento que ocorre durante a administrao de um
frmaco em sua forma farmacutica de comprimido, o aprisionamento inico.

Este ao ser administrado, por via oral, ele passar por todo o trato gastrointestinal,
passando por vrias partes que contm diversidade de pH. Se este medicamento for bsico
quando ele chegar ao estmago, uma grande parte vai se ionizar impedindo assim sua
absoro, adquirindo carter polar sendo excretado. A parte que no foi ionizada continuar
em sua forma apolar chegando ao intestino e ento, absorvido.

Quando o medicamento for de carter cido ao ser administrado da mesma forma, via
oral, chegando ao estmago ele ser absorvido, pois ambos tem pH compatvel e ento
continuar sua trajetria da ADME.

Partindo destes conhecimentos de grande responsabilidade do farmacutico orientar os


pacientes a tomar os medicamentos de forma correta, para que minimize as reaes adversas e
assim transcorrendo uma boa absoro e consequentemente o efeito desejado.
23

9.0 Referncias Bibliogrficas

1- DeLucia, Roberto- Farmacologia Integrada: uso racional de medicamentos. Roberto


DeLucia (organizador); Cleopatra da Silva Planeta; Marcia Gallacci; Maria Christina
W. De Avellar (coautoras); Ricardo Martins de Oliveira Filho (coautor). So Paulo:
Clube de Autores, 2014. 2 v.: il.
2- Coeficiente de ionizao e clculo do coeficiente de ionizao- pKa. Portal da
Educao. Disponvel em:
https://www.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/educacao/coeficiente-de-
ionizacao-e-calculo-do-coeficiente-de-ionizacao-pka/38848>. Acesso em: 26 de maro
de 2017
3- UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO. Influncia do pH e pKa na
Ionizao de Frmacos. Recife, 2013.
4- CRIASADE. cido acetilsaliclico. Disponvel em: <
https://www.criasaude.com.br/N3715/medicamentos/acido-acetilsalicilico-
aspirina.html> . Acesso em: 29 de maro de 2017.
5- MEDICINANET. Paracetamol. Disponvel em: <
http://www.medicinanet.com.br/bula/8292/paracetamol.htm>. Acesso em: 29 de
maro de 2017.
6- ANVISA. Dipirona sdica. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=95
05472013&pIdAnexo=1860179>. Acesso em: 29 de maro de 2017.
7- PRADO, Maria Auxiliadra Fontes. Verificao da influncia do ph e do pka na
ionizao de frmacos. Disponvel em: <
http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-I-3.pdf>. Acesso
em: 24 de maro de 2017.
8- STEFANI, Ricardo; BATALINI, Claudemir. Prticas de Qumica Orgnica. p. 35, 2007.
9- CIENLAB. Cmara Escura UV / Transiluminador UV. Disponvel em: <
https://www.cienlab.com.br/loja/camara-escura/56-camara-escura-uv-transiluminador-
uv.html>. Acesso em: 29 de maro de 2017.
10- SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 edio. Rio de Janeiro: Ed Guanabara Koogan,
2010. 1325p.
24

11- FARMACOLOGIA BASICA & CLINICA. Agonistas / Antagonistas Uma


introduo. Disponvel em: < http://farmacologiaclinica.com.br/2015/07/21/agonistas-
antagonistas-uma-introducao>. Acessado em: 29/03/2017.
12- CLARK, Hulda. pH. Disponvel em: <http://phsaude.blogspot.com.br/2014/07/o-que-
e-ph.html>. Acesso em: 24 de maro de 2017
13- BENITES, Julio. pH sanguneo. Disponvel em:
<http://quimicafaciljulio.blogspot.com.br/2009/09/ph-sanguineo.html>. Acesso em: 24
de maro de 2017
14- CELSO, Victor. Farmacologia bsica e clnica. Disponvel em:
<http://farmacologiaclinica.com.br/2014/12/05/absorcao-distribuicao/>. Acesso em 24
de maro de 2017.