Resumo de Farmacologia:

Sntese de nucleotdeos:
Nucleotdeos: purinas e pirimidias;
o Determinam o cdigo gentico qumico do DNA e do RNA;
o Adenina e Guanina: purinas;
o Citosina, timina e uracila: Pirimidinas;
o Nucleosdeos: Derivados de purinas e pirimidinas conjugados com ribose e
desoxirribose;
o Nucleotdeos: Uma, duas ou trs molculas de fosfato conjugadas com
nucleosdeos;
Reaes de sntese de nucleotdeos;
o Sintese de ribonucleotdeos;
o Reduo de ribonucleotdeos a desoxirribonucleotdeos;
o Converso do desoxiuridilato (dUMP) m desoxitimidilato (dTMP).
Sntese de purinas: Adenina e guanina:
o Sntese de inositnato de fosfato de ribosa (IMP) a partir de aminocidos
glicina, aspartato e glutamina;
o As transferncias de carbono que formam o inosinato so catalisadass pelo
tetraidrofolato (THF);
o IMP pode ser aminado e formar o AMP ou oxidado e formar o GMP;
o AMP e GMP so convertidos em ATP e GTP e em seguida incorporados ao
RNA;
o AMP e GMP tambm podem ser reduzidos a dAMP e dGMP;
o Bases pricas podem ser interconvertidas de volt para inosinato, um
fenmeno importante para a manuteno dos nveis, principalmente de
adenosina dento da clla;
Sntese de pirimidinas: Uracila, Timina, citosina:
o Formao de orotato de aspartato e carbamil fosfato;
o Orotato se liga com ribose e descarboxilado para formar o Uridilato (UMP);
o Uridilato pode ser transformado em CMP;
o UMP e CMP so reduzidos a desoxirribonucleotdeos: dUMP e dCMP;
o dUMP convertido em desoxitimidina (dTMP) numa reao catalisada por
folato;
Formao de desoxirribonucleotdeos:
o Os ribonucleotdeos ATP, GTP, UTP, CTP so convertidos em
dosirribonucleotdeos pela enzima ribonucleotdeos redutase;
o A dTTP um componente de DNA que tem como bases nitrogenada a timina e
que sintetizada a partir de dUTP;
o dUTP metilado pela timidilato sintase a dTTP e tem como doador de metila
uma molcula com folato, a MTHF;
Reparo de pareamento incorreto de Bases:
o Reparo de erros durante a replicao de DNA: Mutaes de base nica,
delees, inseres, sequencias repetidas de microssatlites;
 o Reconhecimento de resgies de pareamento incorreto de base nica: MSH1 e
MSH2;
o Reconhecimento de Insero e deleo: MSH2 e MSH3;
o Recrutamento de MLH1 e PMS2 que so exonucleases e componentes do
mecanismo de replicao do DNA para exciso da leso;
o Mutaes nesses genes so encontradas na maioria dos cnceres colorretais;
Reparo por exciso de bases:
Reparo por exciso de nucleotdeos:
o Em resposta a formao de complexos volumosas que deformam a dupla
hlice do DNA;
o Abertura do local da dupla hlice em torno do stio de leso;
o Inciso da fita lesada em ambos os lados;
o Retirada dos oligonucleotdeos;
o Sintese de DNA, reparo e ligao;
o Gene EERCC1
Frmacos quimioterpicos:
Antimetablitos:
o Inibem nzimas que participam da sntese e do metabolismo de nucleotdeos;
o Incorporao ao DNA, interrompendo a cadeia de reaes ou perda de
continuidade de filamentos;
o Atuao: Principalmente na fase S do ciclo celular;
Inibidores de timidilato sintase:
o dUMP substrato para a produo de dTMP;
o Reao catalisada por timidilato sintase;
o Cofator MTHF (molcula com radical metil e radical folato);
o 5-FU:
Capecitabina: : profarmaco comercialixado;
5-fluoruracila (5-FU) sinibe a sntese de DNA inibindo a sntese de
dTMP;
5-FU metabolizada e forma um intermediria FdUMP que atua como
antagonista competitivo do dUMP na Timidilato sintase;
Formao de complexo estvel enzima-substrato-cofator(MTHF),
inibindo a sintese de timidilato.
Sem a sntese desses nucleotdeo, a clula morre por falta de timina;
5-FU ao ser metabolizada tambm pode formar a FUTP, que pode
susbtituir a uracila(uridilato) no RNA mensageiro, impedindo a
trascrio correta do cdigo gentico;
Tratamento: carcinoma de mama e TGI. Tratamento tpico de
ceratoses, leses pr-malignas de pele ou carcinoma de clulas basais;
Uso em associao com o cido folnico:
Formao do complexo enxima-substrato-cofator;
MTHF(composto por folato) o cofator;
Aumento dos nveis de folato, aumentariam os nveis de
cofator, que aumenta atividade da 5-FU;
o Pemetrexede:
 Anlago a folato;
Transportado para o interior das clulas;
Inibidor da timidilato sintase.
Morte celular por ausncia de timina;
Ligao ao stio do MHTF, cofator da enzima;
Inibe a funo da timidilato sintase;
Inibidor de DHFR;
Reduo da toxicidade:
Acido flico e vitamina B12;
Inibidores do metabolismo de purinas:
o 6-MP(6-metacaptopurina);
o azitioprina (AZA) : Prfarmaco convertido em 6-MP;
o Anlogos a purina que inibem a interconverso entre nucleotdeos de purina;
o Aps a entrada na clula a 6-MP convertida p enzimas celulares em T-IMP;
o T-IMP:
Inibe a enzima que converte IMP em AMP e GMP;
A T-IMP age no mecanismo de retroalimentao que normalmente
ativado por AMP e GMP inibindo uma enzima na cascata e sntese de
purinas;
Mecanismos levam a reduo dos nveis de AMP e GMP, que so
metablitos essenciais para a sntese de DNA, armazenamento de
energia e outras funes;
Agente contra Leucemia linfobastica aguda e em clulas normais
como agente imunossupressor;
Toxicidade da da 6-MP aumentado por alopurinol:
Inibidor da enzima que oxida a -MP a seu metablito inativo;
Permite a reduo da dose, mas tambm aumenta a
toxicidade;
o Pentostatina:
Inibidor seletivo de adenosina deasamina (ADA);
Enzima que converte AMP formado de volta para IMP;
Antagonista competitivo;
Inibio por pentostatina aumenta nveis celulares de adenonisa e
desoxiadenosina;
Aumento dos nveis de adenosina e desoxiadenosina leva a efeitos
celulares citotxicos;
Desoxiadenosina aumentada inibe a enzima que degrada a 2-adenosil-
homocistna que tem efeito citotxico especialmente em linfcitos;
Inibidores de nucleotdeo redutase:
o Hidroxiuria:
Inibe a nucleotdeo redutase atravs da eliminao do radical tirosil da
enzima;
Enzima fica incapaz de converter ribonucleotdeos em
desoxirribonucleotdeos;
Inibio da sntese de Dna;
 Anlogos de Purinas e pirimidinas incorporados ao DNA:
o Atuam como falsos nucleotdeos;
o Substratos de vias metablicas cujas formas trifosfato so incorporadas como
nucleotdeos nas molculas de DNA;
o Uma vez que so incorporados, esses substratos atacam a prpria estrutura do
DNA, levando a terminao da cadeia, quebra de fitas e inteerrupo do cilco
celular;
o Tioguanina:
Anlogo de guanina com um tomo de enxofre no lugar de um tomo
de oxignio em um lugar especfica da cadeia;
Forma convertida 6-tioGMP serve como substrato para a guanilato
ciclase;
Converso de 6-tioGMP a 6-tioGTP;
6-tioGTP incorporado ao DNA;
Dentro do DNA o 6-tioGMP tem efeitos inibitrios da transciro de
RNA e na replicao de DNA, levando a celula a morte;
6-tioGMP, tambm inibe a IMDPH que enzima na via de converso
de inosinato a GMP, o que leva a depleo dos nveis celulares de
GMP;
o Fosfato de fluradarbina:
Forma trifostato se incorpora ao DNA e RNA , levando a terminao da
cadeia de RNA;
Inibe a DNA polimerase e a nucleotdeo redutase, diminuindo a sntese
de ribonucleotdeos e cidos nucleicos na clula;
o Cladribina:
Forma trifosfato se incorpora ao DNA, causando quebra de fitas;
Tambem leva a depleo de NAD e ATP dentro das clulas;
o araC:
anlogo de citidina metabolizado a araCTP;
Compete com a CTP pela ao da DNA polimerase, levando a menor
eficincia na enzima no processo de replicao de DNA;
Sua incorporao no DNA leva a terminao da FITA e morte celular;
o 5-Azacitidina:
Anlogo a citidina;
Forma trifostato incorparado ao DNA e RNA;
Interfere na metilao de citosina, alterando a expresso gnica e
promovendo a diferenciao celular;
o Gencitabina:
Anlogo a citidina que tem dois tomos de flor no lugar de dois
tomos de hidrognio;
Forma difosfato inibe a ao da ribonucleotdeo redutase;
Forma trifosfato incorporada ao DNA , interferindo na sua
replicao, resultando em morte;