Guias de Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamentos - Documento Completo PDF

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA
Guias de Farmacovigilncia
para Detentores de Registro
de Medicamentos
Braslia DF
2010
AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA
Gerncia de Farmacovigilncia
Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria
Guias de Farmacovigilncia
para Detentores de Registro
de Medicamentos
Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
Braslia DF
2010
2010 Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.
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Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
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Ficha Catalogrfica
Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Gerncia de Farmacovigilncia. Ncleo de Gesto do Sistema
Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria.
Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos / Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria, Gerncia de Farmacovigilncia, Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia
Sanitria. Braslia : Ministrio da Sade, 2010.
156 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos)
ISBN 978-85-334-1682-6
1. Farmacovigilncia. 2. Vigilncia Sanitria. 3. Registro de Medicamentos. I. Ttulo. II. Srie.
CDU 615
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2010/0320
Ttulos para indexao:

Em ingls: Guidelines on Pharmacovigilance for Marketing Authorization Holders
Em espanhol: Guas de farmacovigilancia para los titulares del registro de medicamentos
Sumrio
Apresentao 7
Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009) 9
Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009 21
Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de

Registro de Medicamentos (BPIF) 25
1 Introduo 26
1.1 Objetivo 26
1.2 Exigncias legais 26
1.3 Papis e responsabilidades do Detentor de Registro de
Medicamentos (DRM) e do Responsvel pela
Farmacovigilncia (RFV) 27
2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia, Monitorizao de seu
Cumprimento e Inspees em Farmacovigilncia 31
2.1 Introduo 31
2.2 Descrio do Sistema de Farmacovigilncia 32
2.3 Monitorizao do Cumprimento de Boas Prticas pelo DRM 35
2.4 Inspees em Farmacovigilncia 38
Referncias 43
Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF 45
Parte I: Aspectos gerais 47

1 Introduo 48
1.1 Objetivos do guia e dos Relatrios Peridicos de
Farmacovigilncia 48
1.2 Contexto 49
1.3 Periodicidade 50
1.4 Princpios Gerais 52
2 Contedo de um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF 65
2.1 Introduo 65
2.2 Status do registro no mundo 65
2.3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos
detentores de registro por motivo de segurana 66
2.4 Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do
detentor de registro 67
2.5 Grau de exposio dos pacientes 68
2.6 Apresentao do Histrico dos Casos Individuais 69
2.7 Estudos 73
2.8 Outras informaes 75
2.9 Avaliao Geral da Segurana 76
2.10 Concluso 77
3 Anexos 78
3.1 Glossrio de termos especiais 78
3.2 Tabelas 79
Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF 83

Referncias 109
Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco PFV/PMR 111
Parte I: Aspectos Gerais 114

1 Introduo 115
1.1 Objetivo 115
1.2 Exigncia legal 116
1.3 Do desenvolvimento dos Planos 116
Parte II: Estrutura Modelo para confeco do Plano de Farmacovigilncia e

Minimizao de Risco 119
Referncias 137
Anexos 138
Glossrio 149

Apresentao
A Resoluo N 04 de 2009 que dispe sobre as normas de farmacovi-

gilncia para os detentores de registro de medicamentos de uso huma-
no, demandou a necessidade do desenvolvimento de Guias para com-
plementao da norma. Esses guias foram desenvolvidos dentro de um
prazo de 180 dias da data de sua publicao. Foi constitudo um grupo
coordenado pela Gerncia de Farmacovigilncia do Ncleo de Gesto
do Sistema Nacional de Notificao e Investigao em Vigilncia Sani-
tria, com a participao de representantes de vrios seguimentos da
indstria farmacutica brasileira e das Vigilncias Sanitrias.
O grupo utilizou referncias tcnicas atualizadas, fazendo suas devidas

adaptaes para nossa realidade, mas buscando harmonizao com os
guias internacionais de referncia. O texto tem a finalidade de preco-
nizar padres de trabalho de elevado gabarito, permitindo que o Brasil
d um grande passo no fortalecimento da farmacovigilncia.
Assim, por meio da Instruo Normativa N 14 de 2009, os guias fo-

ram publicados no stio da Anvisa. Adicionalmente, sua impresso em
formato de manual permitir ainda mais a sua divulgao e uso.
Esse novo padro de qualidade para o desenvolvimento das ativida-

des de Farmacovigilncia proporcionar um novo olhar em busca dos
riscos aos medicamentos em uso ou comercializados. Tanto as Vigi-
lncias Sanitrias quanto os DRM estaro na responsabilidade de pro-
mover uma melhor condio de identificao precoce dos problemas
relacionados a medicamentos, reforando, assim, que a farmacovigi-
lncia uma responsabilidade compartilhada.
Tanto a RDC N 04 quanto seus guias, ora materializados nessa publi-

cao, demonstram um processo de inovao, com aes efetivas para
que o Pas promova, continuamente, proteo sade pblica para os
usurios de medicamentos.
Anvisa
7
Resoluo - RDC n 4, de 10 de
fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009)
Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009)
Dispe sobre as normas de farmacovigilncia

para os detentores de registro de medicamentos
de uso humano.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria -

Anvisa, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do
Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999,
e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do
Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n
354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21
de agosto de 2006, em reunio realizada em 3 de fevereiro de 2009, e
considerando que a sade direito de todos e dever do Estado, garan-

tido mediante polticas sociais e econmicas que visem reduo do
risco de doena e de outros agravos e ao acesso universal e igualitrio
s aes e servios para sua promoo, proteo e recuperao, nos
termos do art. 196 da Constituio da Repblica Federativa do Brasil,
de 5 de outubro de 1988;
considerando que as aes e servios de sade so de relevncia pbli-

ca, nos termos do art. 197 da Constituio, cabendo ao Poder Pbli-
co dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamentao, fiscalizao e
controle;
considerando o art. 79, da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, e o

art. 139 do Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que determinam
a transmisso, ao rgo de vigilncia sanitria competente do Minist-
rio da Sade, de todos os informes sobre acidentes ou reaes nocivas
causadas por medicamentos;
considerando os dispositivos da Portaria MS n 577, de 20 de dezem-

bro de 1978, que estabelecem que o Brasil, na qualidade de Estado-
Membro da Organizao Mundial de Sade, comunique a esse rgo
a adoo de qualquer medida limitativa ou proibitiva ao emprego de
medicamento que tenha efeitos prejudiciais graves, adotada em conse-
qncia de avaliao nacional;
considerando o dispositivo da Resoluo do Conselho Nacional de

Sade n 3, de 28 de junho de 1989, que recomenda ao Sistema Nacio-
nal de Vigilncia Sanitria a instituio e manuteno de eficiente Sis-
11
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos
tema de Farmacovigilncia, que paute o levantamento gil da incidn-

cia de efeitos colaterais resultantes do uso de medicamentos no Pas;
considerando que a sade um direito fundamental do ser humano,

devendo o Estado prover as condies indispensveis ao seu pleno
exerccio, conforme previsto pelo art. 2 da Lei Orgnica da Sade
(LOS), Lei n. 8.080, de 19 de setembro de 1990;
considerando as prioridades da Poltica Nacional de Medicamentos,

definida pela Portaria n 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998,
que incluem aes de farmacovigilncia para assegurar a promoo do
uso racional de medicamentos;
considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que definiu

o Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria - SNVS, criou a Anvisa e
estabeleceu as competncias dos Estados e Municpios para o controle
e fiscalizao dos produtos e servios relacionados sade, estabele-
cendo em seu art. 7, inciso XVIII, que atribui Anvisa a competncia
de estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilncia toxico-
lgica e farmacolgica, e art. 8, que incumbe Anvisa regulamentar,
controlar e fiscalizar os produtos e servios que envolvam risco sade
pblica;
considerando a Portaria n 696/MS, de 7 de maio de 2001, que insti-

tuiu o Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos - CNMM,
sediado na Unidade de Farmacovigilncia da Anvisa;
considerando que o Brasil foi admitido em agosto de 2001 como o 62

Pas-Membro do Programa Internacional de Monitorizao de Medi-
camentos da Organizao Mundial de Sade;
considerando a Resoluo - RDC n 55/2005, de 17 de maio de 2005,

que dispe sobre os requisitos mnimos relativos obrigatoriedade por
parte das empresas detentoras de registros (fabricantes ou importa-
dores), de comunicao s autoridades sanitrias competentes e aos
consumidores e de implementao da ao do recolhimento de me-
dicamentos, em hipteses de indcios suficientes ou comprovao de
desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia
sade, bem como para o recolhimento de medicamentos por ocasio
de cancelamento de registro relacionado segurana e eficcia.
12
considerando o Boletim de Servio, n. 16, de 15 de maro de 2007,

pgina 7, Captulo VII, Seo II, que instituiu a Gerncia de Farma-
covigilncia;
considerando a necessidade de promover a identificao precoce de

problemas relacionados com os medicamentos distribudos ou comer-
cializados, com o objetivo de prevenir e minimizar os danos sade
dos usurios;
considerando a necessidade de dispor de informaes, em seus di-

versos detalhamentos acerca do processo de farmacovigilncia a ser
desenvolvido pelos detentores de registro de medicamentos e pelos
responsveis pelos medicamentos de notificao, adota a seguinte Re-
soluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a
sua publicao:
Captulo 1 - Disposies gerais
Art. 1 Esta Resoluo se aplica a todos os detentores de registro de medica-

mentos de uso humano, distribudos ou comercializados no Brasil.
Pargrafo nico: Para fins desta Resoluo, o termo detentores de re-

gistro de medicamentos abrange quaisquer responsveis pelos medi-
camentos de uso humano regulados pela Anvisa.
Art. 2 Para fins desta Resoluo, entende-se como farmacovigilncia as ati-

vidades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno de
efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos.
1 Os efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medi-
camentos mencionados no caput deste artigo so denominados,
nesta Resoluo, eventos adversos - EA.
2 Nesta Resoluo, os eventos adversos so classificados como:
I. Suspeita de Reaes Adversas a Medicamentos;
II. Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos;
III. Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medica-
mentos;
IV. Interaes medicamentosas;
V. Inefetividade teraputica, total ou parcial;
VI. Intoxicaes relacionadas a medicamentos;
VII. Uso abusivo de medicamentos;
13
VIII. Erros de medicao, potenciais e reais;

3 Caso existam indcios suficientes ou comprovao de desvio de
qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia da-
nosa sade, os detentores de registro de medicamentos devem
proceder de acordo com a legislao vigente para o desvio da
qualidade de medicamentos.
4 Os detentores de registro de medicamentos so responsveis
por registrar, acompanhar e avaliar os casos de exposio de pa-
cientes grvidas a medicamentos, quando do seu conhecimento.
5 Os eventos adversos relacionados s pacientes grvidas devem
ser notificados nas formas e nos prazos estabelecidas nesta Re-
soluo.
Art. 3 Os detentores de registro de medicamentos devem desenvolver aes

de farmacovigilncia no Brasil. Para isso, devem:
I. Designar responsvel pela farmacovigilncia;
II. Implantar estrutura organizacional de acordo com a complexi-
dade das aes a serem executadas;
III. Elaborar manual de procedimento que contemple todas as aes
desenvolvidas pela farmacovigilncia da empresa.
a) Esse documento dever ser assinado por um responsvel
pela rea de farmacovigilncia;
b) O documento deve estar disponvel na empresa para enca-
minhamento de via ao SNVS, quando solicitado.
IV. Fornecer os dados relativos ao volume de produo e de vendas,
bem como quaisquer outros dados referentes s notificaes de
seus produtos, quando solicitado pela autoridade sanitria.
V. Comunicar prvia ou simultaneamente ao SNVS qualquer in-
formao relativa a farmacovigilncia a ser divulgada publica-
mente.
VI. Informar em at 72 horas aos rgos de vigilncia sanitria as
medidas de ao tomadas pela prpria empresa em relao aos
seus produtos que afetem a segurana do paciente.
1 A comunicao prevista neste artigo deve explicitar os motivos
tcnico-cientficos que justificam as medidas adotadas.
2 Caso existam, as aes promovidas por agncias regulatrias
internacionais devem tambm ser informadas de acordo com o
inciso VI deste artigo.
14
Captulo 2 - Das funes e rotinas em Farmacovigilncia
Art. 4 Os detentores de registro de medicamentos devem:

I. Seguir as normas vigentes em farmacovigilncia regulamenta-
das pelo SNVS;
II. Codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade
das suspeitas das reaes adversas recebidas;
III. Entrar em contato com o notificador para complementao de
dados ou verificao das informaes, se necessrio;
IV. Encaminhar as notificaes ao SNVS conforme estabelecido
nesta Resoluo;
V. Realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clnico.
Nesse caso, deve-se tambm encaminhar ao SNVS essa comple-
mentao, indicando que uma notificao de seguimento;
VI. Designar profissional de sade de nvel superior com capacida-
de tcnica para ser responsvel pela farmacovigilncia de seus
produtos;
VII. Possuir um sistema para o registro sistemtico, atualizado e roti-
neiro das atividades e informaes relacionadas s notificaes
de eventos adversos recebidas;
VIII. Arquivar as notificaes, sistematicamente, de forma a possi-
bilitar sua rastreabilidade e acesso rpido s informaes. Os
arquivos fsicos e os arquivos eletrnicos devero ser mantidos
sob responsabilidade da empresa por no mnino 20 anos;
IX. Manter procedimento que viabilize a identificao de sinais de
segurana relacionados com seus produtos;
X. Implementar plano de minimizao de risco quando solicitado
pela Anvisa, podendo ser desenvolvido de forma voluntria pela
prpria empresa;
XI. Produzir Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia de seus
produtos;
XII. Implementar aes de auto-inspeo em farmacovigilncia;
XIII. Implantar mecanismos para receber as notificaes dos profis-
sionais da sade e consumidores, sempre garantindo sua confi-
dencialidade;
XIV. Responder os questionamentos das autoridades sanitrias ne-
cessrios para a avaliao do perfil de segurana e eficcia dos
medicamentos.
15
Captulo 3 - Da notificao e seus prazos
Art. 5 As notificaes relacionadas farmacovigilncia, conforme descrito

no artigo 2 desta Resoluo, devem ser encaminhas por meio do sis-
tema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa, obede-
cendo aos critrios e prazos a seguir:
I. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao
SNVS, o mais breve possvel, todo evento adverso grave ocorri-
do em territrio nacional que envolva bito ou risco de morte,
sendo estabelecido o prazo mximo de 7 (sete) dias corridos a
partir da data de recebimento da informao do EA;
II. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao
SNVS, o mais breve possvel, os demais eventos adversos graves
ocorridos em territrio nacional, no contemplados pelo inciso
I deste artigo, sendo estabelecido o prazo mximo de 15 (quin-
ze) dias corridos a partir da data de recebimento da informao
do EA;
1 Os dados complementares referentes evoluo do caso devem
ser notificados ao SNVS nos mesmos prazos definidos pelos in-
cisos I e II, a partir de seu conhecimento;
2 Aps a primeira notificao de evento adverso grave, caso no
ocorra em at trs meses o desfecho clnico citado no artigo 4,
inciso V, a empresa poder encerrar o acompanhamento do
caso;
3 Os detentores de registro de medicamentos devem incluir todas
as notificaes recebidas no Relatrio Peridico de Farmacovi-
gilncia, inclusive os eventos no graves, mesmo quando ocor-
ridos em outros pases. Os prazos para encaminhamento dos
relatrios esto estabelecidos no artigo 10.
4 O no cumprimento dos prazos estabelecidos referente s noti-
ficaes no desobriga seu envio posterior.
Art. 6 Com relao origem da notificao recebida pelos detentores de

registro de medicamentos, devem ser encaminhadas ao SNVS as no-
tificaes de eventos adversos relatadas por profissionais da sade.
Tambm podero ser solicitadas, a qualquer momento, as notifica-
es relatadas ao sistema de farmacovigilncia da empresa por profis-
sionais que no sejam da rea de sade e por usurios.
16
Captulo 4 - Da transmisso das notificaes
Art. 7 As notificaes provenientes dos detentores de registro de medica-

mentos relacionadas a eventos adversos devem ser encaminhadas
para o sistema de informao eletrnico do Sistema Nacional de Vigi-
lncia Sanitria - SNVS definido pela Anvisa.
Pargrafo nico. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema

eletrnico que ser responsvel pelas senhas de acesso.
Art. 8 Os detentores de registro de medicamentos que desejarem encami-

nhar as notificaes agrupadas ou mesmo individualmente, de forma
a utilizarem seus prprios sistemas informatizados de farmacovigi-
lncia, devero gerar arquivos em formato XML, compatveis com o
sistema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa.
Art. 9 Para o envio dos relatrios e das notificaes ao SNVS, os detento-

res de registro de medicamentos devem utilizar como terminologia
mdica o Cdigo Internacional de Doenas - CID, 10 edio, ou edi-
o posterior a esta. Para os eventos adversos, devem utilizar bases
de dados compatveis com o WHO-ART (Terminologia de Reaes
Adversas - Organizao Mundial da Sade).
Pargrafo nico. Os usurios do sistema MedDRA podero utilizar

o arquivo denominado Bridge para transferncia de seus dados em
formato XML para o sistema eletrnico de notificao.
Captulo 5 - Dos relatrios peridicos de segurana
Art. 10 Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade mo-

lecular) registrados a partir da publicao desta Resoluo, bem como
dos demais medicamentos por ocasio da renovao do registro, de-
vem elaborar um relatrio peridico de segurana, denominado Re-
latrio Peridico de Farmacovigilncia, por produto.
1 No caso dos medicamentos novos (nova entidade molecular),
os detentores de registro devem peticionar para a Anvisa o su-
mrio executivo - em portugus - respeitada a periodicidade e
o limite de 60 dias aps o trmino do prazo previsto nos incisos
seguintes:
17
I. a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de re-

gistro;
II. nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anual-
mente, at a primeira renovao.
2 Os detentores de registro de medicamentos novos (nova enti-
dade molecular) tambm devem encaminhar para a Anvisa o
Relatrio Peridico de Farmacovigilncia ao final do primeiro e
segundo ano do registro do produto, respeitado o limite de at
60 dias aps o trmino do prazo previsto neste pargrafo.
3 Na ocasio das renovaes, o sumrio executivo em portugus
- referente ao perodo de cinco anos do Relatrio Peridico de
Farmacovigilncia do mesmo perodo deve ser encaminhado
para as respectivas reas de registro da Anvisa.
4 Os detentores de registro de medicamentos devem manter cpia
do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia arquivada e enca-
minh-la Anvisa, quando solicitado.
5 Poder ser solicitado aos detentores de registro de medicamen-
tos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilancia
para perodos e prazos diferentes dos citados neste artigo.
Captulo 6 - Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco
Art. 11 A Anvisa poder solicitar por ocasio do registro, ou a qualquer mo-

mento, o Plano de Farmacovigilncia para as empresas farmacuticas,
com a descrio das aes da rotina ou descrio de aes adicionais
propostas para a vigilncia dos medicamentos.
Art. 12 Poder ser exigido por ocasio do registro, ou a qualquer momento,

para qualquer medicamento, de forma adicional ao Plano de Farma-
covigilncia, um Plano de Minimizao de Risco (PMR), no caso de
situaes de segurana que necessitam de aes adicionais. Nesse Pla-
no a empresa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas
aes para minimizar os riscos de seus produtos.
1 O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o geren-
ciamento de novos riscos no perodo ps-registro ou mesmo o
acompanhamento de riscos conhecidos em populaes j estu-
dadas.
18
Tem tambm como finalidade a aplicao em situaes em que o pro-

duto ter um provvel uso que no foi estudado adequadamente no
perodo pr-registro;
2 Alm da rotina em farmacovigilncia, o PMR deve apresentar
uma proposta baseada em mtodos farmacoepidemiolgicos
para a avaliao dos pontos crticos relacionados segurana do
medicamento.
Captulo 7 - Da inspeo em farmacovigilncia
Art. 13 Sempre que houver necessidade de avaliao do cumprimento desta

Resoluo, os detentores de registro de medicamentos podero ser
submetidos a inspeo em farmacovigilncia pelo SNVS.
Art. 14 As inspees em farmacovigilncia tero como objetivo a avaliao

dos sistemas de farmacovigilncia das empresas farmacuticas, e po-
dero ser executadas de forma programada ou espordica.
Art. 15 As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise docu-

mental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de
dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais.
Art. 16 Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores

de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por
ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia,
mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio
das aes corretivas necessrias.
1 As empresas devem possuir documento de registro das auto-
inspees realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas
aes corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria.
2 As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Pa-
dro para a conduo de suas auto-inspees.
3 As auto-inspees devem ser registradas em documentos a se-
rem mantidos por no mnimo trs anos.
4 Podero ser exigidos na inspeo realizada pelo SNVS quais-
quer documentos relacionados ao sistema de farmacovigilncia
da empresa e a esta Resoluo.
19
Captulo 8 - Dos estudos fase IV, ps-registro
Art. 17 As empresas e instituies responsveis pela realizao de pesquisas

clnicas executadas no perodo ps-registro, consideradas estudos
Fase IV, devem encaminhar para a rea de pesquisa clnica, pelo siste-
ma eletrnico de notificao do SNVS, as notificaes de eventos ad-
versos graves, ocorridas em territrio nacional, o mais breve possvel,
em at 15 dias corridos, a partir da data do conhecimento do evento
adverso pelo patrocinador do estudo.
Captulo 9 - Disposies finais
Art. 18 A Anvisa publicar guias tcnicos especficos de orientao e comple-

mentao desta Resoluo, para a correta execuo.
Art. 19 Caber Gerncia de Farmacovigilncia/Nuvig, no mbito de suas

competncias, a adoo de medidas ou procedimentos para os casos
no previstos nesta Resoluo.
Art. 20 Sem prejuzo de outras cominaes legais, inclusive penais, de que se-
jam passveis os responsveis tcnicos e legais, a empresa responder
administrativa e civilmente por infrao sanitria resultante da ino-
bservncia desta Resoluo e demais normas complementares, nos
termos da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977.
Art. 21 Fica estabelecido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias para os de-
tentores de registro de medicamentos se adequarem a esta Resoluo.
Art. 22 Fica estabelecido o prazo de 180 dias a contar da publicao desta

Resoluo para que a Anvisa disponibilize as ferramentas e sistemas
necessrios para o cumprimento das determinaes previstas nesta
Resoluo.
Art. 23 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
Dirceu Raposo de Mello
20
Instruo Normativa n 14, de 27 de
outubro de 2009
Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009
Aprova os Guias de Farmacovigilncia para a

execuo da RDC n4, de 10.02.2009.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no

uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento
da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999,
e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54, e
no inciso II do art. 55 do Regimento Interno aprovado nos termos
do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada
em 20 de outubro de 2009, considerando o art. 18 da Resoluo - RDC
n 4, de 10.02.2009, que determina a publicao de guias tcnicos es-
pecficos de orientao e complementao para sua correta execuo;
considerando o art. 22 da mesma Resoluo - RDC n 4, de 10.02.2009
que determina a disponibilizao, pela ANVISA, das ferramentas e
sistemas necessrios para o cumprimento das normas de farmacovi-
gilncia, resolve:
Art. 1 Aprovar os seguintes guias de farmacovigilncia, nos termos dos Ane-

xos, I, II, III e IV desta Instruo Normativa:
I. Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detento-
res de Registro de Medicamentos
II. Relatrio Peridico de Farmacovigilncia
III. Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco
IV. Glossrio da Resoluo RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009
Art. 2 Os guias referidos no artigo anterior ficaro dispostos no endereo

eletrnico da ANVISA.
Art. 3 Esta Instruo Normativa entra em vigor na data de sua publicao.
Dirceu Brs Aparecido Barbano
23
Boas Prticas de Inspeo em
Farmacovigilncia para Detentores de
Registro de Medicamentos (BPIF)
1 Introduo
1.1 Objetivo
Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo

fornecer orientaes prticas para a monitorizao do cumprimen-
to das obrigaes Regulatrias em Farmacovigilncia e Inspeo em
Farmacovigilncia, bem como preparar os detentores de registro de
medicamentos (DRM) e as equipes do Sistema Nacional de Vigilncia
Sanitria (SNVS), conforme determinado pela RDC n 04, de 10 de
Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009).
Seu modelo referenciado nos documentos VOLUME 9A of The Rules

Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on
Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I:
Guidelines for Marketing Authorisation Holders, EMEA, e verso de
setembro de 2008 e o GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES
FOR THE AMERICAS. Drafit 9, November 2008. Pan American Net-
work on Drug regulatory Harmonization. Whorkong Group on Phar-
macovigilance, com adaptaes, visando estabelecer uma relao har-
mnica com critrios internacionais.
1.2 Exigncias legais
A RDC 04/2009 prev, no captulo 7, do artigo 13 ao 16, inspees em

farmacovigincia. Os DRM sero submetidos inspeo em farmaco-
vigilncia pelo SNVS sempre que houver necessidade de avaliao do
cumprimento dessa Resoluo. Alm disso, as inspees em farma-
covigilncia tero como objetivo a avaliao dos sistemas de farma-
covigilncia das empresas farmacuticas, e podero ser executadas de
forma programada ou espordica.
As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise docu-

mental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de
dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais. Podero
ser exigidos quaisquer documentos relacionados ao sistema de farma-
covigilncia da empresa e a essa Resoluo.
26
Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)
Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores

de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por
ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia,
mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio
das aes corretivas necessrias.
As empresas devem possuir documento de registro das auto-inspees

realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas aes corretivas
devem fazer parte de um processo de melhoria. As empresas devem
possuir Procedimentos Operacionais Padro para a conduo de suas
auto-inspees. As auto-inspees devem ser registradas em docu-
mentos a serem mantidos por no mnimo trs anos.
De acordo com o captulo 2, art. 4, inciso VI, VII e XII, os deten-

tores de registro de medicamentos devero designar profissional de
sade de nvel superior com capacidade tcnica para ser responsvel
pela farmacovigilncia de seus produtos e possuir um sistema para o
registro sistemtico, atualizado e rotineiro das atividades e informa-
es relacionadas s notificaes de eventos adversos recebidas. Deve,
ainda, entre outras funes, implementar aes de auto-inspeo em
farmacovigilncia.
De uma forma geral, Boas Prticas em Farmacovigilncia so destina-

das a garantir:
Veracidade dos dados coletados visando avaliao de riscos asso-

ciados aos medicamentos;
Confidencialidade sobre a identidade das pessoas, produtos e ins-
tituies sob processo de vigilncia sanitria;
Uso de critrios uniformes para que os Detentores de Registro de
Medicamentos e Autoridades Sanitrias possam avaliar as notifica-
es e promover uma melhor perspectiva de identificao de sinais
de segurana.
1.3 Papis e responsabilidades do Detentor de Registro

de Medicamentos (DRM) e do Responsvel pela
Farmacovigilncia (RFV)
Os DRM devem garantir a existncia de um sistema de farmacovigi-

lncia capaz de cumprir os aspectos legais da RDC N 04/2009 e ga-
27
rantir que sejam tomadas aes apropriadas, quando necessrio. Todas

as informaes relevantes sobre o equilbrio benefcio/risco de seus
medicamentos devero ser encaminhadas para a Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (Anvisa), de acordo com a legislao vigente.
Cabe aos DRM possuir documento de descrio de seu sistema de

farmacovigilncia (DDSF) e possuir evidncias de que o RFV possua
qualificaes tcnicas para o desenvolvimento de suas funes.
O papel do RFV muito importante e este documento apresenta uma

descrio de suas atribuies e responsabilidades. Alm disso, indica
o tipo de suporte necessrio que o DRM dever providenciar para a
execuo da farmacovigilncia.
Os DRM devero indicar um RFV para todas as funes de farmaco-

vigilncia de todos os produtos de sua empresa.
O RFV dever providenciar informaes que promovam a possibilida-

de de contato. Se disponvel, informar contato 24 horas por dia, caso
exista necessidade por parte das Autoridades Sanitrias.
1.3.1 Responsabilidade do Responsvel pela

Farmacovigilncia (RFV)
O Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) dever:
estabelecer e manter um sistema de farmacovigilncia para

seu DRM;
possuir uma viso geral sobre os perfis de segurana e ques-
tes relativas a emergncias com risco potencial ou real
sade pblica dos produtos do DRM;
ser o ponto focal do DRM para discusses e contato (24
horas) das Autoridades Sanitrias.
O RFV dever ser responsvel por um sistema que possua es-

trutura e performance para garantir:
que todas as informaes sobre eventos adversos, notifi-

cadas ao DRM e seus representantes de visitao mdica,
sejam coletadas e processadas;
28
que o sistema de farmacovigilncia cumpra as diretrizes e

orientaes regulatrias;
constante melhoria de seu sistema, por meio de contnua
avaliao e auto-inspeo no perodo ps-registro dos pro-
dutos;
que as solicitaes das Autoridades Sanitrias, no tocante a
informaes para avaliao sobre benefcio e risco de seus
produtos, sejam providenciadas completamente e pronta-
mente, incluindo a disponibilizao de informaes sobre o
volume de vendas ou prescries e ainda de estudos.
O sistema de farmacovigilncia do DRM no poder ser desen-

volvido sem a observncia de todos os aspectos de segurana
relevantes de seus produtos. Isso inclui controle de qualidade,
garantia da qualidade, execuo de Procedimentos Operacio-
nais Padro (POP), existncia de banco de dados, disposies
contratuais, dados de cumprimento regulatrio (p.ex: qualida-
de, completude e encaminhamento oportuno dos Relatrios
Peridicos de Farmacovigilncia e Notificaes de casos in-
dividuais), auditoria interna, auto-inspeo e treinamento de
pessoal em relao farmacovigilncia.
1.3.2 Responsabilidades do DRM em relao ao RFV
Os DRM devem dar o suporte adequado para que o RFV de-

senvolva suas funes. Isso envolve processos de trabalho, re-
cursos materiais e humanos, mecanismos de comunicao e
acesso a todas as fontes de informao relevantes para o pleno
desenvolvimento das atividades.
Alm disso, os DRM devem garantir que existam documen-

taes completas que cubram todos os procedimentos e ativi-
dades do RFV. Esses mecanismos devem ser suficientemente
adequados para garantir que o RFV possa receber ou buscar to-
das as informaes relevantes. Os DRM devem tambm imple-
mentar mecanismos para que o RFV seja informado de todas as
questes emergenciais relativas segurana dos medicamentos
e sobre qualquer outra informao relacionada avaliao da
relao benefcio/risco.
29
Os RFV devem receber suficiente autoridade para:
implementar alteraes no sistema de farmacovigilncia

para promover, manter e melhorar o cumprimento das exi-
gncias regulatrias;
promover incluses e sugestes nos Planos de Farmacovigi-
lncia e Minimizao de Risco;
contribuir com a preparao de aes regulatrias quando
em resposta a questes de segurana (p.ex: restries ur-
gentes de segurana e produo de informes tcnicos, como
carta aos profissionais da sade ou usurio de medicamen-
tos).
Os DRM devero possuir um plano de contingncia para im-

previstos relativos pessoal, falha em software ou hardware re-
lativo aos bancos de dados.
1.3.3 Delegao de atividades em farmacovigilncia
Os DRM podero transferir qualquer ou todas as atividades

de farmacovigilncia para uma pessoa ou organizao, mas a
responsabilidade das obrigaes legais e sanitrias ser sempre
do DRM. No caso de delegao de atividades, dever existir do-
cumentao contratual clara e descritiva sobre quais funes
sero desenvolvidas por terceiros. Esse contrato dever conter a
possibilidade do SNVS inspecionar suas funes, dependendo
da necessidade e especificidade.
No caso de acordos contratuais entre DRM, dever existir uma

definio clara da responsabilidade das questes de farmacovi-
gilncia. Entretanto, dever ser evitada duplicidade de submis-
ses de notificaes de casos individuais.
30
2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia,

Monitorizao de seu Cumprimento e Inspees em
Farmacovigilncia
2.1 Introduo
Uma identificao e avaliao da segurana dos medicamentos de for-

ma rpida e efetiva depende do acesso a informaes as mais com-
pletas possveis , tanto para as Autoridades Regulatrias, quanto para
os Detentores de Registro de Medicamentos.
Esta seo apresenta as obrigaes de cumprimento das exigncias re-

gulatrias em farmacovigilncia e sua inspeo.
2.1.1 Papis dos DRM
Os DRM devem garantir que exista um sistema de farmaco-

vigilncia apropriado para suas necessidades e que permita
tomadas de ao sobre os produtos de suas responsabilidades,
quando necessrio. Deve tambm manter continuamente um
responsvel pela farmacovigilncia no Brasil.
2.1.2 Papis das Autoridades Sanitrias
funo das Autoridades Sanitrias a aplicao do exigido nos

dispositivos legais, especialmente a RDC 04/2009.
2.1.3 Documento de Descrio do Sistema de

Farmacovigilncia (DDSF)
necessrio que todo DRM tenha um documento com descri-

o detalhada de seu sistema de farmacovigilncia e, quando
apropriado, um sistema de gerenciamento de risco. Esse docu-
mento deve ficar sob sua posse e deve ser encaminhado para as
Autoridades Sanitrias sempre que exigido.
31
2.2 Descrio do Sistema de Farmacovigilncia
Os elementos constitutivos do DDSF, que mostra uma viso geral das

funcionalidades e elementos chaves do sistema de farmacovigilncia
do DRM, esto descritos a seguir:
2.2.1 Localizao
O Sistema de farmacovigilncia dos DRM dever estar locali-

zado no Brasil. Mesmo que elementos e processos sejam desen-
volvidos em outros pases, necessrio que exista a capacidade
operativa de monitorizar e identificar problemas relacionados
com seus medicamentos em nvel nacional. Outro fator impor-
tante a obrigatoriedade de o Responsvel pela Farmacovigi-
lncia do DRM residir no Brasil.
2.2.2 Elementos
Os elementos a seguir so necessrios para o desenvolvimento

de um sistema de farmacovigilncia dos DRM. Quaisquer ou-
tros elementos a serem desenvolvidos devero ser especificados
e acrescentados no documento descritivo.
a) Responsvel pela Farmacovigilncia
O RFV dever possuir residncia no Brasil. Cada DRM de-

ver encaminhar seus dados de cadastro para a Vigilncia
Sanitria do seu Estado, tais como:
nome completo;
endereo comercial;
telefone acessvel;
Outras informaes, devero ficar disposio, caso soli-

citado, por ex:
Resumo do Currculo, descrevendo informaes rele-

vantes sobre suas principais qualificaes, treinamentos
e experincia em farmacovigilncia;
32
Resumo das funes e descrio do cargo em Farmaco-

vigilncia;
Descrio do procedimento aplicvel em caso de ausn-
cia do RFV.
b) Organizao
Os DRM devero apresentar como est organizado seu sis-

tema de farmacovigilncia. Todos os elementos constituti-
vos devero ser descritos. As parcerias nacionais e interna-
cionais tambm devero constar na descrio do sistema,
bem como os nveis de relacionamento de cada parte do
sistema de farmacovigilncia, sem a necessidade de des-
crio de nomes. Nas situaes em que existam parcerias
envolvendo algum medicamento em especial, esta dever
ser assinalada.
Esquemas e diagramas de fluxo so importantes para a des-

crio do processo de trabalho e das fontes de notificao
dos eventos adversos. Por isso, devem ser aplicados, sempre
que possvel para descrever o sistema de farmacovigilncia
do DRM.
c) Procedimentos documentais
essencial que os sistemas de farmacovigilncia dos DRM

sejam claros, possuam procedimentos escritos e sejam exe-
cutados de forma contnua. A seguir esto alguns tpicos
que, geralmente, fazem parte dos procedimentos escritos:
Atividades do RFV e procedimentos em sua ausncia;

Coleta, processamento (entrada e gerenciamento de da-
dos), controle de qualidade, codificao, classificao,
reviso mdica e notificao para Autoridades Sanit-
rias;
Processo de captura de Notificaes de diversas fontes;
Procedimento de acompanhamento de notificaes sem
desfecho concludo;
Processo de deteco de duplicao de notificaes;
33
Processo de Produo de Relatrios Peridicos de Far-

macovigilncia;
Descrio das atividades de farmacovigilncia, incluin-
do:
Deteco de sinal e sua reviso;
Avaliao Benefcio-Risco;
Interao entre questes de segurana e desvios da
qualidade
Processo de resposta s exigncias das Autoridades
Sanitrias;
Gerenciamento de restries urgentes por questes
de segurana;
Processo de lanamento no mercado de novos pro-
dutos e suas questes de segurana, por exemplo,
execuo do Plano de Farmacovigilncia e Plano de
Minimizao de Risco;
Gerenciamento e uso de banco de dados e outros sis-
temas eletrnicos;
Procedimentos de auto-inspeo (auditorias) de
seus sistemas de farmacovigilncia;
Treinamento;
Arquivamento.
Esses elementos devero ser detalhados em documento es-

crito e, quando solicitados devero ser encaminhados em
at cinco dias teis para as Autoridades Sanitrias.
d) Banco de dados
Os principais bancos de dados relacionados farmacovigi-

lncia dos DRM devero ser listados com uma breve des-
crio de suas funes. Caso exista a necessidade de trans-
ferncia de informaes para o SNVS entre seus bancos
de dados, esse procedimento dever seguir as orientaes
regulatrias.
e) Atividades contratuais
O desenvolvimento de atividades contratuais como co-

marketing, por exemplo, dever conter, explicitamente, a
34
responsabilidade relacionada com as atividades de farma-

covigilncia de cada parte, especialmente o papel do RFV,
bem como as funes de farmacovigilncia (p. ex: todo o
procedimento relacionado notificao, ao gerenciamento
do banco de dados, deteco de sinal e ao Relatrio Peri-
dico de Farmacovigilncia).
f) Treinamento
As equipes envolvidas em farmacovigilnica devero ser

apropriadamente treinadas para que suas funes e res-
ponsabilidades sejam cumpridas. O treinamento envolve,
tambm, pessoas responsveis pelo processo de vendas e
pesquisa clnica. Uma descrio do sistema de treinamento
dever ser providenciada na documentao tcnica do sis-
tema de farmacovigilncia.
g) Gerenciamento da qualidade
O Sistema de Farmacovigilncia dever ter como apoio um

processo de gesto de sua qualidade. Isso inclui o papel e
responsabilidades do DRM, atividades e documentao,
controle de qualidade e reviso do sistema e aes correti-
vas e de preveno de risco.
h) Documentao de suporte
Os DRM devem assegurar que o sistema de farmacovigi-

lncia est implementado e documentado. Os documentos
e informaes relacionados com o sistema de farmacovigi-
lncia devero ser rastreveis pelo DRM. Esse procedimen-
to de rastreabilidade poder ser avaliado em uma inspeo
em farmacovigilncia.
2.3 Monitorizao do Cumprimento de Boas Prticas pelo DRM
A seguir, tem-se orientaes de como o monitoramento deve ser re-

alizado pelas Autoridades Sanitrias. Esse contexto de controle diz
respeito s atividades que so separadas de uma inspeo, mas que
podem funcionar como indicativo ou seguimento de uma inspeo.
35
Assim, deficincias identificadas durante este processo de vigilncia

podem levar a uma inspeo de farmacovigilncia.
As Autoridades Sanitrias devero verificar se um sistema de farmaco-

vigilncia est em vigor atravs da anlise das notificaes de eventos
adversos, documentaes dos DRM, Relatrios Peridicos de Farma-
covigilncia e por meio de inspees em Farmacovigilncia.
2.3.1 Responsvel pela Farmacovigilncia
Os DRM devero encaminhar para a Vigilncia Sanitria de

seu Estado os dados cadastrais e providenciar toda e qualquer
atualizao de dados.
2.3.2 Alterao na avaliao da relao Benefcio/Risco
Uma das principais responsabilidades dos detentores de medi-

camentos informar imediatamente s autoridades competen-
tes qualquer alterao no equilbrio entre os benefcios e riscos
de seus produtos. Qualquer falha em faz-lo pode representar
uma ameaa significativa para a sade pblica. Qualquer prova
de falha desta comunicao pode implicar em infrao sanit-
ria.
2.3.3 Submisso da Notificao de Evento Adverso Grave
O no cumprimento da expedio de notificaes, que pode

incluir a no-notificao ou o atraso de comunicao (ou seja,
7 ou 15 dias, aps seu conhecimento, dependendo da gravidade
do evento adverso), e a apresentao de notificao de m qua-
lidade sem justificativa (em especial quando existem indcios
de que esta resulta de uma inadequao da empresa quanto ao
acompanhamento de casos individuais) so passveis de infra-
o sanitria.
As Autoridades Sanitrias podero utilizar alguns mtodos

para monitorizao do cumprimento das normas, de forma
prospectiva, sobre as notificaes de eventos adversos:
36
Monitorizao dos eventos adversos graves recebidos pelo

DRM, comparados com outras fontes que notificaram tan-
to para as empresas farmacuticas quanto para a vigilncia
sanitria;
Ausncia de notificaes, com evidncias de sua existncia;
Acompanhamento do tempo entre a recepo, pelo DRM, e
apresentao s Autoridades Sanitrias de notificaes;
Monitoramento da qualidade dos relatrios;
Apresentao de notificaes consideradas de m qualida-
de;
Acompanhamento das notificaes encaminhadas eletroni-
camente e avaliao dos Relatrios Peridicos de Farmaco-
vigilncia, observando discrepncias e subnotificaes;
Na inspeo, poder haver uma reviso de uma amostra dos

relatrios para avaliar a qualidade dos dados, verificando se
houve a expedio adequada dos eventos adversos graves e se
esto includos no Sistema Eletrnico do SNVS, verificando o
cumprimento dos procedimentos descritos.
2.3.4 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia
Os Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia so importantes

documentos. Eles oferecem uma oportunidade para a obten-
o e manuteno de um registro de medicamento. por meio
deste documento que tanto os DRM quanto a Anvisa avaliam
o perfil de segurana. Os DRM utilizam desta abordagem para
rever o perfil de segurana de seus produtos e garantir que as
bulas sejam atualizadas. Por isso, a importncia do cumpri-
mento quanto s exigncias regulatrias sobre o RPF.
O no cumprimento pode incluir:
No-apresentao: a no-apresentao de um RPF ou a

apresentao fora do ciclo correto, no-submisso de RPF
diante de novas necessidades, quando necessrio;
Formato fora das especificaes regulatrias: Relatrio que
no esteja em conformidade com a RDC 04/2009, seus
guias e outros dispositivos legais;
37
A omisso de informaes exigidas pelos dispositivos legais

e regulatrios;
M qualidade dos relatrios: Pobre documentao de even-
tos adversos ou informao insuficiente para realizar uma
avaliao minuciosa dos casos individuais, novos sinais de
segurana no avaliados ou uso indevido no destacado;
Alteraes do Documento de Referncia sobre Seguran-
a do Medicamento (DRSM), por exemplo, bulas, desde a
apresentao do ltimo RPF, com distores importantes
com relao a esse RPF;
2.3.5 Informao solicitada por Autoridades Sanitrias
Em princpio, toda solicitao de informao feita por uma Au-

toridade Sanitria a um DRM deve ser respondida o mais breve
possvel, dentro do prazo estipulado. Sem dvida, quanto mais
urgente for o assunto relacionado com farmacovigilncia e seu
impacto potencial na sade pblica, mais rpida dever ser a
resposta dada. Caso o DRM no possa atender s exigncias
das Autoridades Sanitrias dentro do prazo solicitado, deve-
r ser encaminhada uma solicitao de dilao de prazo, com
justificativa, para anlise. Entretanto, dependendo da urgncia,
dados parciais podero ser encaminhados primeiramente, at
que seja obtida toda a informao necessria, a posteriori. Caso
isso ocorra, dever estar descrito este tipo de abordagem, com
sua devida justificativa para anlise da Autoridade Sanitria.
2.3.6 Encaminhamento de dados adicionais sobre estudos
Caso existam novos dados, proveniente de estudos ps-regis-

tro, indicando sinais de segurana ou mudanas no perfil be-
nefcio/risco dos medicamentos, os DRM devero comunicar
Anvisa, na maior brevidade possvel.
2.4 Inspees em Farmacovigilncia
Para avaliar o cumprimento de regulamentos sanitrios no mbito

da farmacovigilncia, o SNVS poder executar inspees em farma-
covigilncia. As inspees podero ser de rotina, para introduo de
um novo medicamento no mercado, inspees espordicas ou mesmo
38
emergenciais. Os resultados de uma inspeo sero comunicados aos

DRM para encaminhamentos posteriores. Os resultados sero utiliza-
dos para ajudar a melhorar o cumprimento das exigncias regulatrias
sobre os DRM e tambm pode ser usado como uma base para uma
ao coercitiva. A programao e realizao dessas inspees sero
impulsionadas por programao de rotina e critrios de anlise de ris-
co.
2.4.1 Conduzindo uma inspeo
As inspees podero ser conduzidas tanto pela Anvisa quanto

pelas autoridades sanitrias estaduais, municipais e do Distri-
to Federal . Para isso, dever existir colaborao e cooperao
entre as Autoridades Sanitrias para minimizar esforos e no
duplic-los, maximizando sua cobertura.
2.4.2 Inspees de rotina (Programada)
Inspees de Rotina so realizadas pela Anvisa e Vigilncias

Sanitrias locais. Em geral, esperado que uma programao
nacional de inspees satisfaa a necessidade de rotina de ins-
pees. O foco dessas inspees determinar se os DRM pos-
suem um RFV, sistemas e instalaes no Brasil para cumprir as
suas obrigaes sanitrias. Essas inspees podem ser solicita-
das para avaliar um ou mais produtos especficos, sendo utili-
zados como evidncias concretas do funcionamento do sistema
de farmacovigilncia do DRM.
Os DRM recebero uma comunicao da inspeo programa-

da com a agenda, podendo conter listagem de documentao a
ser analisada.
Sero dadas preferncias para inspees baseadas no risco po-

tencial para a sade pblica, a natureza dos produtos, grau de
utilizao e outros fatores de risco.
2.4.3 Inspees no programadas
Alguns fatos podem ser utilizados para indicar uma inspeo

no programada em farmacovigilncia, como, por exemplo:
39
DRM no ter sido previamente inspecionado;

Introduo de um novo medicamento no mercado ou exis-
tncia de um processo de fuso ou aquisio que possa indi-
car a necessidade de analisar como ser organizado o novo
sistema de farmacovigilncia do DRM;
Mudanas significativas do sistema de farmacovigilncia do
DRM, como por exemplo, novo sistema de base de dados
ou subcontratao de atividades.
Esses fatos podem estar relacionados a questes especficas ou

preocupaes sobre a segurana dos medicamentos, ou ainda
por um real descumprimento das exigncias. Alguns exemplos
so dados abaixo:
Atrasos na execuo ou a incapacidade de realizar as obri-

gaes especficas;
Incapacidade de monitorar a segurana dos produtos;
Atrasos na notificao de eventos adversos graves ou notifi-
caes sistematicamente incompletas;
Apresentao de m qualidade ou problemas de falta de da-
dos ou inconsistncias nos RPF;
No comunicao de mudana significativa na relao be-
nefcio/risco de medicamentos;
Experincias com inspees anteriores;
Informaes recebidas de outras autoridades sanitrias, in-
clusive internacionais;
Baixa adeso s exigncias de pedido de informaes pelas
Autoridades Sanitrias;
Comunicao de informaes sobre farmacovigilncia ao
pblico em geral, sem que haja prvia ou concomitante in-
formao Anvisa.
Apesar dos exemplos acima serem considerados uma preocu-

pao potencial, nem sempre ser executada uma inspeo es-
pordica.
2.4.4 Inspees em sistemas
So inspees com o objetivo de revisar os sistemas, pessoal,

recursos disponveis e seu cumprimento com as obrigaes re-
40
gulatrias. Elas podero ser executadas utilizando um medica-

mento para testar o sistema. Tambm poder ser utilizada essa
estratgia nas inspees de rotina nas no programadas.
2.4.5 Inspees baseadas em produtos
So inspees com foco em um medicamento que gerou uma

preocupao de segurana.
2.4.6 Inspees de terceiros
Quaisquer elementos relacionados com as atividades de farma-

covigilncia do DRM podero fazer parte de avaliaes em ins-
pees. No caso de outras empresas que fazem parte do sistema
de farmacovigilncia do DRM, elas podero ser inspecionadas
para confirmar sua capacidade em dar suporte para o alcance
das exigncias regulatrias do DRM. Cabe lembrar que a res-
ponsabilidade final dos processos de farmacovigilncia ser
sempre do DRM.
2.4.7 Inspees no anunciadas
de se esperar que a maioria das inspees sejam anunciadas

(comunicadas), antecipadamente, aos DRM. No entanto, em
algumas ocasies, pode ser adequado realizar inspees sem
aviso prvio.
2.4.8 Relato de inspees e seu acompanhamento
Cada inspeo realizada pelo SNVS dever resultar em um re-

latrio descritivo e estar disponvel para consulta pela Anvisa,
quando solicitado. Quando uma inspeo revela uma no-
conformidade com as exigncias regulatrias, os DRM devero
providenciar um plano de ao de correo. Se necessrio, o
DRM dever providenciar evidncias do processo de imple-
mentao dessas correes. Se houver necessidade de uma re-
inspeo, ser dado um prazo apropriado ao DRM para corri-
gir a no-conformidade.
41
2.4.9 Ao regulatria
O SNVS tem por obrigao legal implementar as legislaes sa-

nitrias. A aplicao dos dispositivos regulatrios de sanes
dependero do potencial negativo sade pblica causada pelo
DRM e pelo no cumprimento das exigncias, em especial
RDC N 04/2009.
Podero ser decorrncia da inspeo pelo SNVS, alm do dis-

posto na Lei 6437/77, as seguintes aes:
Orientao: recomendaes de como cumprir as exign-

cias;
Nova Inspeo: para determinar o cumprimento das orien-
taes ou exigncias regulatrias;
Advertncia: recomendaes formais para os DRM sobre a
necessidade de correo ou de cumprimento das exigncias
regulatrias;
Restrio urgente por motivo de segurana: suspenso da
comercializao, suspenso do uso ou cancelamento do re-
gistro de um dado medicamento.
42
Referncias
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European

Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for
Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders.
London: EMEA, set. 2008.
GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS.
Drafit 9, November 2008. Pan American Network on Drug regulatory
Harmonization. Whorkong Group on Pharmacovigilance.
43
Relatrio Peridico de
Farmacovigilncia / RPF
Parte I: Aspectos gerais
1 Introduo
1.1 Objetivos do guia e dos Relatrios Peridicos de

Farmacovigilncia
Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo

fornecer orientaes prticas para a preparao de Relatrios Peridi-
cos de Farmacovigilncia (RPF) por parte dos detentores de registro
de medicamentos, conforme descrito pela RDC n 04, de 10 de Feve-
reiro de 2009 (DOU 11/02/2009).
Este documento referenciado no E2C (R1) do INTERNATIONAL

CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUI-
REMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR
HUMAN USE (ICH, 2005), com adaptaes, visando estabelecer uma
relao harmnica com os relatrios peridicos de segurana interna-
cionais.
O RPF um documento de responsabilidade de todos os detentores

de registro de medicamentos de uso humano e tem por objetivo apre-
sentar periodicamente, Anvisa, uma atualizao dos dados nacionais
e internacionais de segurana, com suas respectivas anlises do perfil
benefcio/risco, de forma padronizada e consolidada.
No RPF so tratadas, durante o perodo coberto pelo relatrio, a anli-

se dos relatos de eventos adversos, a reviso dos dados acumulados, a
apresentao dos dados de segurana de estudos e de outras informa-
es relevantes de segurana, bem como as atualizaes do plano de
minimizao de risco, quando aplicvel.
Faz parte tambm dos dados do RPF, relatos de inefetividade, princi-

palmente para medicamentos utilizados no tratamento de condies
com risco de morte ou outros produtos como contraceptivos e vacinas.
Embora esse tipo de evento no necessariamente deva ser includo nas
listagens de casos, tais achados devero ser discutidos dentro do RPF
(vide seo 2.8), quando clinicamente relevante.
48
Adicionalmente, dados de exposio ou eventos adversos durante a

gravidez ou no perodo de amamentao devem ser discutidos no RPF.
O RPF tambm uma importante ferramenta para os detentores de re-

gistro de medicamento conduzirem anlises sistemticas regularmen-
te, identificando precocemente problemas e propondo intervenes.
Aes efetivas no controle da segurana e efetividade de seus produtos
garantiro a permanncia de produtos farmacuticos no mercado e,
principalmente, contribuir com a sade da populao.
Em perodos previamente definidos (Quadro 1), os detentores de re-

gistro dos medicamentos no pas devem elaborar o RPF com as in-
formaes de segurana de seu produto, bem como uma avaliao
crtica da relao benefcio/risco com base em novas informaes ou
alteraes das informaes conhecidas. Essa avaliao deve indicar se
existem evidncias relacionadas a mudanas no perfil de segurana do
medicamento que possam motivar alteraes no registro ou na bula.
1.2 Contexto
Os RPF so aplicados a todos os medicamentos sob vigilncia sani-

tria. Entretanto, os novos medicamentos (novas entidades molecu-
lares sintticas, semi-sintticas, novas vacinas e biotecnolgicos) so
de especial interesse para a farmacovigilncia, pois, quando um novo
produto submetido aprovao de registro, a demonstrao da sua
eficcia e a avaliao da sua segurana so baseadas em estudos com
nmero restrito de pacientes. O nmero limitado de sujeitos de pes-
quisa includos no ensaio clnico, a excluso, pelo menos inicialmente,
de certos pacientes em risco, ausncia de tratamento de longa dura-
o e a impossibilidade de terapias concomitantes, no permitem uma
avaliao ideal do perfil de segurana.
A fim de desenvolver um retrato abrangente da segurana clnica, os

produtos farmacuticos devem ser monitorados mais de perto, princi-
palmente nos primeiros anos de comercializao. Por isso, um relat-
rio que acumule as informaes de segurana do perodo, impulsiona
o processo de reviso peridica do perfil benefcio/risco do medica-
mento, tanto pela empresa detentora do registro quanto pela Anvisa,
tornando-o uma responsabilidade compartilhada.
49
Nos ltimos anos, a notificao de eventos adversos por diferentes

fontes, o desenvolvimento de novos mtodos de farmacovigilncia e a
troca mtua de dados sobre a segurana tm contribudo com a detec-
o oportuna de problemas relacionados com medicamentos.
Em situaes de eventos adversos graves, os detentores de registro

de medicamentos devem notificar, rapidamente, ao Sistema de No-
tificao e Investigao em Vigilncia Sanitria do Sistema Nacional
de Vigilncia Sanitria (SNVS), devido ao fato de que nem todas as
informaes so analisadas com o mesmo grau de prioridade, apesar
do encaminhamento peridico de relatrios consolidados em farma-
covigilncia.
O RPF favorece uma anlise global do produto porque apresenta os

relatos mundiais sobre segurana do medicamento, num tempo defi-
nido, aps a autorizao de comercializao. Assim, utilizado prin-
cipalmente para:
Submeter autoridade regulatria todas as novas informaes re-

levantes de fontes de notificao;
Relacionar os dados notificados com o volume de uso pelos pa-
cientes (dados de exposio);
Apresentar resumidamente o status da autorizao de comerciali-
zao em diferentes pases e qualquer variao significativa relativa
segurana;
Criar, periodicamente, a oportunidade de uma avaliao geral da
segurana;
Indicar se mudanas deve ser feitas nas informaes do produto de
forma a aperfeioar o seu uso.
As renovaes de registro de medicamentos, geralmente a cada 5 anos,

tambm necessitam de reavaliao da segurana. Por isso, um rela-
trio cumulativo dos dados do perodo favorece uma viso geral do
perfil benefcio/risco do medicamento na populao usuria. Assim, o
RPF um documento chave para este processo.
1.3 Periodicidade
Como descrito na legislao vigente, a periodicidade para elaborao

de RPF de medicamentos novos a seguinte (Quadro 1):
50
I - a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de registro;
II - nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anualmente,

at a primeira renovao;
III Sempre que solicitado pela ANVISA.
Deve ser submetido ANVISA o RPF respeitando a periodicidade e o

limite de 60 dias aps o trmino do prazo do ponto de fechamento do
banco de dados.
Considerando a iniciativa da ANVISA, na rea de registro de medica-

mentos, relacionado ao peticionamento eletrnico, poder ser enca-
minhado, o RPF conforme as orientaes pertinentes sobre o assunto.
Para produtos registrados anteriormente a esta data de vigncia da re-

soluo, a submisso se dar no momento da renovao do produto,
ou segundo outras determinaes legais.
Poder ainda ser solicitado aos detentores de registro de medicamen-

tos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia para pe-
rodos e prazos diferentes dos definidos pela legislao, fora do ciclo
de rotina (Quadro 1).
51
Quadro 1 Periodicidade de elaborao e submisso do Relatrio Peridico de

Farmacovigilncia, para medicamentos novos.
Elaborao Tempo de Submisso
Submisso
do RPF cobertura do RPF para Anvisa
1 6 meses 6 meses Sumrio executivo
2 6 meses 12 meses Sumrio executivo + RPF do perodo
4 6 meses 24 meses Sumrio executivo + RPF do perodo
7 5 anos 5 anos RPF do perodo ou o Relatrio Integrado
(Bridging report) dos ltimos 5 anos
8, 9 etc 5 anos 10 anos em diante Demais renovaes RPF do perodo ou o
Relatrio Integrado dos ltimos 5 anos
A qualquer Quando solicitado Quando Dados acumulativos do perodo solicitado
momento estipulado pela Relatrio Suplementar (addendum
Anvisa report)
1.4 Princpios Gerais
1.4.1 Um RPF por princpio-ativo
Um nico relatrio dever conter todos os produtos com mes-

mo princpio-ativo de um mesmo detentor de registro.
Se possvel e relevante, os dados de indicao ou populao

(por exemplo, crianas x adultos), forma farmacutica, via de
administrao ou dosagens especficas, devem ser apresen-
tados em sees separadas do corpo do RPF e os pontos de
segurana a serem considerados devem ser tratados adequada-
mente, porem, sem elaborar um relatrio separado. Entretanto,
uma viso dos dados combinados dever ser providenciada.
Para combinaes de substncias que tambm so registradas

individualmente os detentores de registro devero apresentar
um RPF, para a combinao (RDC 136/03).
As combinaes frmaco e no-frmaco, devero ser elabo-

radas no formato RPF quando existir como registro de me-
dicamentos. Caso exista a necessidade de encaminhar para a
ANVISA relatrios em separado para o frmaco (rea de far-
52
macovigilncia e medicamentos) do no-frmaco (rea de pro-

dutos para sade), uma mesma data final de fechamento dos
relatrios deve ser estabelecida, para facilitar a avaliao.
1.4.2 Informaes gerais
Todos os dados clnicos ou no clnicos de segurana devem

contemplar somente o perodo do relatrio (intervalos dos da-
dos). A exceo se faz s informaes do status regulatrio so-
bre aprovao de registro ou de renovao, assim como dados
graves ou eventos adversos ainda no descritos, que devem ser
acumulativas.
O foco principal do relatrio deve ser os eventos adversos. Para

as notificaes espontneas, a menos que se indicado o contr-
rio pelo profissional de sade, todos os eventos adversos de-
vem ser assumidas como suspeitas de reaes adversas ao me-
dicamento; para estudos clnicos e casos da literatura, somente
aqueles avaliados como no relacionados com o medicamento
pelo notificador ou pelo fabricante, devem ser excludos.
O aumento na freqncia das notificaes de eventos adver-

sos conhecidas tem sido tradicionalmente considerado como
informaes novas relevantes, podendo gerar sinais de segu-
rana. Embora deva ser dada ateno no RPF para tal aumento
nas notificaes, nenhum critrio quantitativo ou regras so
indicados nesse documento.
Uma avaliao deve ser feita em tais situaes para determinar

se o dado reflete uma mudana significativa na ocorrncia de
eventos adversos ou no perfil de segurana e se uma explicao
pode ser proposta para tal mudana (por exemplo, mudana de
populao exposta, aumento da durao da exposio).
1.4.3 Medicamentos produzidos ou comercializados por

mais de uma empresa
Todos os detentores de registro so responsveis pela submis-

so do RPF, mesmo se diferentes empresas comercializam o
mesmo produto em um pas. Quando empresas esto envolvi-
53
das em relaes contratuais (p.ex., licenciador-licenciado), os

arranjos para o compartilhamento devem ser claramente espe-
cificados. De forma a garantir que todos os dados relevantes
sero regularmente notificados para a ANVISA, as respectivas
responsabilidades pelo RPF devem ser tambm claramente es-
pecificadas.
Quando o dado recebido de uma empresa parceira puder con-

tribuir significativamente para a anlise da segurana e influen-
ciar em qualquer mudana proposta ou efetuada no relatrio da
empresa sobre as informaes do produto, estes dados devem
ser includos e discutidos no RPF, mesmo sabendo que tenham
sido includos no RPF da outra empresa.
1.4.4 Data de nascimento do medicamento (DNM)
Cada medicamento deve ter uma data de nascimento (DNM)

para fins de contagem de tempo para elaborao dos RPF. Esta
data ser a data de registro no Brasil concedida a um detentor
de registro nico. Cada DNM est atrelada a uma nica nu-
merao de registro, equivalente aos nove primeiros dgitos do
registro.
A data de incio do perodo para elaborao do RPF ser consi-

derada em duas situaes:
Para produtos registrados apenas em territrio nacional,

a data de registro do produto no Brasil ser considerada a
data de nascimento;
Para produtos registrados em territrio nacional que possu-
am registros anteriores em outros pases, o RPF poder ser
elaborado pela soma do Relatrio Peridico de Segurana
do ltimo perodo disponvel, baseado na International Bir-
th Date (IBD), acrescido por um relatrio suplementar, em
documento nico. Este ltimo ter como data de incio a
data de primeiro registro no Brasil e conter os dados de se-
gurana nacional e internacionais em forma de suplemento
ao relatrio peridico de segurana internacional, seguindo
a periodicidade estabelecida na legislao vigente. Entre-
54
tanto, uma viso dos dados combinados dever ser provi-

denciada no relatrio conjunto.
Para medicamentos novos registrados, mas ainda no dispon-

vel para consumo no perodo de cobertura do RPF, no haven-
do dados de farmacovigilncia, a detentora do registro dever
encaminhar uma declarao negativa no prazo de submisso
dos RPFs.
Sincronizao do RPF com o PSUR
Quando o IBD no coincidir com a DNM, devero ser observa-

das as seguintes situaes:
Quando o perodo adicional for menor que trs meses para

um PSUR apresentado semestralmente ou anualmente;
ou quando o perodo adicional for menor que seis meses
para um PSUR longa durao (maior que 1 ano), dever
ser apresentado o ltimo PSUR acrescido listagem de casos
ou sumrios de tabulaes que cubram o perodo adicional,
com comentrios sobre dados relevantes e novos riscos im-
portantes, se identificados.
Caso o tempo do perodo adicional seja maior que trs me-
ses para um PSUR semestral ou anual, ou no caso de ser
maior que seis meses para um PSUR de longa da durao,
dever ser apresentado o ltimo PSUR acrescido de um Re-
latrio Suplementar.
Ponto de fechamento do banco de dados
a data na qual o banco de dados fechado para anlise (ver

Quadro 1), que teve como incio na DNM.
Os detentores de registro devem submeter o RPF no prazo m-

ximo de 60 (sessenta) dias corridos aps o ponto de fechamen-
to.
55
Relatrio Integrado (RI)
O Relatrio Integrado (bridging report) um documento que

soma a informao apresentada em dois ou mais RPF para co-
brir um perodo especificado em que um nico relatrio seja
requerido pela agncia regulatria (Quadro 1).
O objetivo do relatrio integrado fornecer s autoridades re-

gulatrias uma viso geral dos RPFs. Deve ser feita uma anlise
consolidada dos RPFs anteriores com base no cruzamento das
informaes.
O RI deve fornecer um sumrio breve que integra dois ou mais

RPF (por exemplo, dois relatrios semestrais consecutivos para
um relatrio anual ou dez relatrios semestrais consecutivos
para fazer um relatrio de cinco anos).
Geralmente, o RI no deve incluir listagem de casos, uma vez

que o sumrio de tabulaes apresentado deve fornecer infor-
mao de segurana suficiente sobre o perodo.
A cada confeco de um RI, um novo sumrio de tabulaes

dever ser extrado do banco de dados. Desta forma, o sumrio
de tabulaes refletir os dados mais atualizados disponveis no
momento em que so gerados.
A contagem dos casos pode diferir dos sumrios de tabulaes

individuais apresentados anteriormente nos RPFs contempla-
dos neste RI, pois so provenientes de uma base de dados din-
mica, continuamente atualizada.
O formato do RI deve ser idntico ao do RPF usual, mas o con-

tedo deve consistir em destaques sucintos e em uma viso ge-
ral dos dados dos RPF anteriores.
O RI pode ser solicitado a qualquer momento pela autoridade

regulatria.
Um RI deve conter as seguintes sees:
56
Introduo (finalidade);
Situao mundial de registro (descrio sumria da situa-
o de comercializao nos diversos pases, se aplicvel);
Atualizao de Aes Regulatrias (sumrio de aes reali-
zadas no perodo);
Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana
do detentor de registro (bula do profissional de sade e do
paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o
que for aplicvel);
Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes
expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente ci-
tado);
Casos individuais ou listagem de casos (se solicitado);
Sumrio de tabulaes;
Estudos (sumrio de quaisquer estudos sobre eficcia e se-
gurana do medicamento);
Outras informaes (Somente informaes importantes
sobre segurana devem ser descritas, como, por exemplo,
dados de EA obtidas aps o ponto de fechamento do RPF);
Avaliao da Segurana e Concluses (Meno somente aos
pontos no resolvidos e medidas aplicveis para lidar com o
problema de segurana identificado).
Relatrio Suplementar (RS)
O Relatrio Suplementar uma atualizao do ltimo RPF de

um medicamento e cobre um perodo fora do ciclo regular de
confeco e submisso do RPF, ou seja, fora do perodo defini-
do pela DNM.
Esse relatrio pode ser utilizado quando houver necessidade

de submisso do RPF, em uma data diferente do ciclo regular,
e o ltimo RPF foi confeccionado h mais trs meses, para um
relatrio semestral ou anual, ou mais de seis meses para um
relatrio de intervalo longo (acima de 1 ano). Esse tempo deve
ser calculado a partir do tempo decorrido desde o ponto do
fechamento do banco de dados do RPF mais recente.
Um relatrio suplementar poder ser solicitado a qualquer mo-

mento pela ANVISA.
57
O relatrio suplementar deve apresentar os dados de segurana

recebidos entre o ponto do fechamento do banco de dados do
RPF mais recente e a data de fechamento solicitada pela auto-
ridade regulatria. No esperado que o relatrio suplementar
fornea uma anlise detalhada dos casos adicionais, visto que
estes podem ser includos no prximo RPF.
O relatrio proposto deve conter novas informaes ou altera-

es apresentadas pelo medicamento desde o ltimo RPF.
Dependendo das circunstncias e do volume de dados adi-

cionais desde o ltimo relatrio programado, o relatrio su-
plementar deve seguir o formato do RPF ou poder ser apre-
sentado de forma simplificada, contendo no mnimo as sees
descritas a seguir:
Introduo (finalidade);
Medidas regulatrias significantes tomadas pelos detento-
res de registro por motivo de segurana.
Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana
do detentor de registro (bula do profissional de sade e do
paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o que
for aplicvel; incluir cpia desses documentos caso sejam
diferentes dos apresentados no ltimo RPF);
Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes
expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente ci-
tado);
Listagem de casos ou sumrio de tabulaes;
Concluses (breve reviso dos novos casos includos e um
comentrio se eles esto de acordo com o perfil de seguran-
a conhecido do medicamento).
Novas necessidades de submisso de RPF
Para medicamentos que j possuem um RPF de longa durao

(5 anos ou mais), a necessidade de relatrios semestrais ou anu-
ais pode se aplicar depois de importantes alteraes (adies
ou mudanas) no uso clnico aprovado inicialmente para esse
produto. Como exemplo, podemos citar:
58
Nova indicao clnica;

Nova aprovao para pacientes de populaes especiais, tais
como crianas, mulheres grvidas e idosos;
No caso de novos sinais de segurana, em sistema rgos espe-

cficos, poder ser elaborado um relatrio especfico de forma
voluntria, pelo detentor de registro, ou solicitados pela AN-
VISA.
Novas necessidades da submisso do RPF tem por finalidade

uma anlise dando foco na populao recentemente indicada
sob o risco. Esse procedimento visa identificar e caracterizar
quaisquer diferenas dessa populao em relao ao perfil esta-
belecido de segurana para as populaes previamente indica-
das. Alm disso, pode servir para dar ateno especial ao perfil
de segurana, portando deve-se seguir os prazos de medica-
mentos novos (Tabela 1).
Tempo adicional para submisses
Em circunstncias excepcionalmente justificveis, o detentor

do registro pode solicitar a autoridade regulatria um prazo
adicional de trinta dias para submeter o RPF, exceto para os
de renovao de registro. Necessariamente, esse pedido deve
ser feito antes do ponto de fechamento do RPF. A autoridade
regulatria emitir sua posio o mais rpido possvel.
O embasamento de tal pedido pode incluir (como justificativa):
Um grande nmero de casos ocorridos no perodo do rela-

trio, contanto que no haja nenhuma alterao significati-
va no perfil de segurana do medicamento;
Tpicos levantados pela autoridade regulatria anteriores
ao RPF, os quais o detentor de registro ainda prepara anli-
ses adicionais a serem tratadas no prximo relatrio;
Pontos identificados pelo detentor do registro que necessi-
tam de uma anlise adicional relevante.
O detentor de registro deve fazer tal pedido referindo-se so-

mente ao RPF em questo, e no a outros RPF subseqentes.
59
Via de regra, a autoridade regulatria esperar que os RPF sub-

seqentes sejam submetidos na data apropriada, mantendo, as-
sim, sua periodicidade original.
1.4.5 Referncia de informao sobre segurana
Um dos objetivos do RPF estabelecer qual informao regis-

trada durante o perodo de monitorizao est em consonncia
com o conhecimento prvio da segurana do medicamento.
Isto importante para indicar quais alteraes regulatrias de-
vero ser feitas. A bula um documento fundamental nesse
processo. Entretanto, ela no deve conter um contedo extenso
e no deve ser confundida com uma monografia do medica-
mento, devido ao seu propsito de ser um documento simples
para consultas rpidas, acessveis e orientadoras para os profis-
sionais de sade e para os usurios.
Alguns detentores de registro de medicamentos possuem seus

prprios documentos de base sobre segurana que tem um for-
mato de ficha tcnica de segurana. Este documento apresenta
dados consolidados sobre a segurana do medicamento. Em
alguns pases este documento denominado Company Core
Safety Information (CCSI). Servem para auxiliar na anlise se
um evento adverso considerado listado ou no-listado,
com base em todas as informaes de registro nacional e inter-
nacional.
Assim, os termos listado ou no-listado se referem ao CCSI

ou a ficha tcnica de segurana, que so diferentes dos termos
previsvel/esperado/descrito ou no-previsvel/no-espera-
do/no-descrito, usados para indicar se os dados de seguran-
a esto ou no contidos na bula nacional. Eles servem como
orientao de base aos profissionais de sade, porque um EA,
no descrito na bula, considerado, ento, no-esperado e deve
ser notificado, mesmo que seja, conhecidamente, listado.
Na ausncia de um documento do tipo ficha tcnica de segu-

rana ou CCSI, deve ser indicado qual ser o Documento de
Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM) utiliza-
do para considerar um EA listado ou no-listado.
60
importante colocar que a citao relacionada com os termos

listados do RPF atual devero ser feitas tomando como refe-
rncia uma ficha tcnica de segurana ou CCSI anterior, sem
que exista uma incluso imediata dos novos achados do per-
odo com o documento de referncia sobre segurana. A mes-
ma idia se aplica s novas informaes sobre EA relacionados
com a previsibilidade e o texto de bula.
As mudanas realizadas nos documentos de segurana (bula

ou ficha tcnica de segurana) devem ser explicadas nas sees
2.4 Alteraes nos documentos de segurana de referencia do
detentor de registro ou 2.9 (Avaliao Geral de da Segurana).
1.4.6 Apresentao dos casos individuais
Fontes de informao
Geralmente, as fontes a seguir de informao de casos de even-

tos adversos esto disponveis para os detentores de registro e
devem ser includas no RPF:
a) Notificaes diretas aos detentores de registro de medica-

mentos: Notificaes espontneas dos profissionais de sa-
de; Notificaes espontneas de no profissionais de sade
ou de consumidores; Estudos clnicos1 patrocinados pelos
detentores de registro de medicamentos ou por uso com-
passionado;
b) Literatura;
c) Sistema de notificao de EA das autoridades regulatrias;
d) Outras fontes de dados, incluindo notificaes de EA per-
mutadas entre parceiros contratuais;
1
A constituio de um estudo clnico pode nem sempre ser clara, devido ao recente uso, por
exemplo, de notificaes estimuladas e programas de suporte a pacientes. Em algumas dessas
circunstncias, a distino entre notificao espontnea, notificao estimulada e um estudo cl-
nico no est bem definida. O detentor do registro deve especificar quais dados relevantes de tais
fontes esto inclusos no RPF.
61
Descrio dos eventos adversos
Sempre que possvel, os termos dos eventos adversos do RPF

devero ser provenientes da Terminologia de Reaes Adversas
a Medicamentos da Organizao Mundial da Sade (WHO-
ART) ou dicionrios compatveis.
Entretanto, quando existirem termos no clinicamente apro-

priados ou significativos, os detentores de registro devem usar
o melhor termo alternativo compatvel do seu dicionrio de EA
para garantir a representao mais precisa possvel do termo
original.
Nessas circunstncias, os seguintes aspectos devem ser levados

em considerao:
De forma a torn-lo disponvel em caso de solicitao, o

termo informado pelo notificador, deve estar presente no
formulrio de origem (documento fonte) e deve ser arqui-
vado, mantendo a verso na lngua original e no termo leigo
relatado.
Na ausncia de diagnstico realizado pelo profissional de
sade durante a notificao, uma sugesto de diagnstico
com base no conjunto de sintomas pode ser feita pelo de-
tentor do registro e usada no caso, descrevendo os sinais,
sintomas e dados laboratoriais que indicaram o diagnstico;
Se o detentor de registro discordar do diagnstico feito na
notificao pelo profissional de sade, ele pode indicar essa
discordncia na listagem de casos (veja a abaixo);
Os detentores de registro devem tentar entender todas as
informaes fornecidas no caso notificado. Um exemplo
so as anormalidades laboratoriais no explicadas/avalia-
das pelo notificador, mas descrita em uma dada notificao.
Relatos de medicamentos de Amostra Grtis.
Entretanto, quando necessrio e relevante, duas descries de

sinais, sintomas ou diagnstico podem ser apresentadas em lis-
tagem de casos (line listing): primeiro, o evento da forma origi-
nalmente relatada; segundo, quando for diferente, a interpreta-
62
o mdica do detentor de registro (identificada por asterisco

ou outros meios indicativos).
Lista de casos e sumrio de tabulao
Dependendo do tipo ou da fonte, os casos de eventos adversos

a medicamentos de conhecimento dos detentores de registro
devem ser apresentados como uma listagem de casos ou sum-
rio de tabulao de casos.
Uma listagem de casos fornece informaes chave, mas no

necessariamente todos os detalhes usualmente coletados nos
casos individuais. No entanto, ela serve para auxiliar as autori-
dades regulatrias a identificar os casos que elas queiram exa-
minar de forma mais detalhada, solicitando o caso completo
para a empresa ou atravs das notificaes caso-a-caso realiza-
das de acordo com o captulo 3 da RDC N 4/2009. (geralmen-
te o maior interesse so pelas graves e no descritas, expedidas
em perodo mximo de 7 a 15 dias).
Os detentores de registro devem preparar listas de casos consis-

tentes e que contenham as notificaes recebidas diretamente
por eles (vide 1.4.6a), bem como aquelas recebidas das autori-
dades regulatrias. Os casos publicados na literatura tambm
devem ser includos (aqueles bem documentados; caso contr-
rio dever ser promovido contato com o autor para comple-
mentao).
A incluso na lista de casos de um caso individual de fonte

secundria ou terciria, tais como, parceiros contratuais e re-
gistros especiais (vide 1.4.6d) pode no ser possvel sem a pa-
dronizao dos dados ou adequao, devido insuficincia de
informao, produzir um sumrio de tabulao ou mesmo uma
reviso das narrativas desses dados.
Alm da lista de casos, poder ser apresentado um sumrio de

tabulao dos termos para sinais de EA, sintomas e diagnstico
de todos os pacientes para fornecer uma viso geral. Estas ta-
bulaes devem ser baseadas nos dados da lista de casos (p.ex.
todos os eventos adversas graves e todos os eventos no graves
63
e no descritas), mas tambm devem incluir outras fontes que

no foram apresentadas na forma de lista de casos (p.ex: even-
tos no graves descritos).
1.4.7 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e o processo

de gerenciamento de risco
O Plano de Farmacovigilncia (PFV) e Plano de Minimizao

de Risco (PMR), quando existentes no momento do registro,
ou em suas subseqentes atualizaes, devero ser entregues
em conjunto com os RPF, a menos que outros requisitos sejam
estabelecidos como condio para a autorizao de comercia-
lizao. Em geral, questes de segurana devem ser identifica-
das, nas fases iniciais do desenvolvimento de um novo medi-
camento, e estas questes devem ser abordadas em um PFV/
PMR. Estes documentos podem propor vrias aes para me-
lhor lidar com as questes de segurana, como por exemplo: a
educao (mdicos, pacientes, representantes comerciais etc),
utilizao de bases de dados de segurana, promoo de estu-
dos especficos, entre outros.
Os PFV e PMR serviro como documentos orientadores e de-

ver existir uma avaliao geral sumarizada no corpo do RPF.
Essa seo servir para atualizar o revisor sobre o andamen-
to dos planos. Caso existam alteraes substanciais nos PFV e
PMR, uma nova verso dever ser encaminhada em forma de
documento em separado.
64
2 Contedo de um Relatrio Peridico de

Farmacovigilncia RPF
A seguir, esto descritas informaes e explicaes sobre tpicos de con-

tedo das partes de um RPF. Esta seo tem por finalidade facilitar o entendi-
mento acerca do relatrio e propiciar uma elaborao adequada e harmnica
do RPF entre os detentores de registro de medicamentos.
2.1 Introduo
Os detentores de registro devem apresentar brevemente os dados de

seus medicamentos na introduo do documento. O RPF, apesar de
refletir individualmente um perodo especfico de cobertura, deve ser
situado em relao aos relatrios e circunstncias anteriores.
So feitas referncias, no somente em relao ao produto coberto pelo

relatrio, mas tambm a aqueles, com o mesmo princpio ativo, que
foram excludos. As excluses devem ser explicadas. Por exemplo, co-
bertura em separado de um produto combinado.
Caso se tenha conhecimento de que um RPF de um mesmo produ-

to ser submetido por outro detentor de registro de medicamento, e
alguns desses dados esto inclusos no relatrio (vide 1.4.6), deve ser
relatada a possibilidade de duplicao de dados.
Os RPFs contm informaes restritas. Portanto sua pgina de rosto

deve conter uma frase alertando quanto confidencialidade dos da-
dos.
2.2 Status do registro no mundo
Esta parte do relatrio fornece informao cumulativa sobre o produ-

to que dever ser apresentada como sumrio explicativo e detalhada
em uma tabela em anexo. Deve ser citado em quais pases a deciso
regulatria sobre o registro tenha sido feita, relacionando os seguintes
pontos:
Data do registro e subseqente renovao;
65
Quaisquer qualificaes em torno da autorizao, tais como limi-

taes na indicao se relevante para a segurana do produto;
Indicao de tratamento e populaes especiais sobre a cobertura
do registro, quando relevante;
Indeferimento do registro, incluindo explicao, pelas autoridades
regulatrias;
Retirada da submisso de registro por motivo de segurana e efi-
ccia;
Datas de lanamento, quando conhecidas;
Nomes comerciais.
A indicao de uso, populao tratada (p.ex. crianas x adulto) e for-

ma de dosagem podem ser as mesmas na maioria dos pases onde a
comercializao do produto foi autorizada. No entanto, se houver im-
portantes diferenas que reflitam em diferentes tipos de exposio do
paciente, essas informaes devem ser observadas.
A lista dos pases que possuem autorizao de comercializao do pro-

duto deve ser apresentada preferencialmente em ordem cronolgica
de obteno do registro.
A Tabela 1 um exemplo, com dados fictcios para um antibitico,

de como uma tabela pode ser organizada. Nesse caso, o medicamento
inicialmente foi desenvolvido como uma forma slida oral para trata-
mento de vrias infeces.
2.3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas

pelos detentores de registro por motivo de segurana
Esta seo deve conter detalhes de aes relacionadas segurana que

foram tomadas durante o perodo de cobertura do relatrio. Aes to-
madas entre o ponto de fechamento dos dados (data lock point) e a
data de submisso do relatrio, tambm devero ser informadas. A
seguir, esto alguns exemplos:
Suspenso de comercializao;
Cancelamento de registro;
Indeferimento da renovao do registro;
Restries na distribuio;
Suspenso dos ensaios clnicos;
66
Modificao na posologia;
Mudana da populao alvo ou indicao;
Mudanas na formulao.
Os motivos relacionados com a segurana que levaram a estas aes

devem ser descritos e a documentao anexada quando aplicvel;
qualquer comunicao com os profissionais de sade (por exemplo,
Carta aos Profissionais de Sade) como resultado de uma ao regula-
tria, tambm dever ser descrita e a cpia da carta anexada.
2.4 Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana

do detentor de registro
Deve-se usar como referncia a verso do Documento de Referncia

sobre Segurana do Medicamento (DRSM) em vigor no incio do pe-
rodo coberto pelo relatrio. Este documento deve ser numerado, da-
tado e anexado ao RPF e conter a data da ltima reviso.
As alteraes no DRSM, tais como novas contra-indicaes, precau-

es, advertncias, Reaes Adversas a Medicamentos ou interaes j
feitas durante o perodo coberto pelo relatrio, devem ser claramente
descritas, com a apresentao das sees modificadas. O DRSM revi-
sado deve ser usado como referncia para o prximo relatrio e per-
odo.
Salvo situaes emergenciais, pode-se levar algum tempo para que as

alteraes pretendidas sejam introduzidas nos materiais de informa-
o. Durante este perodo, o documento de segurana alterado pode
conter mais informaes listadas que as informaes existentes do
produto em muitos pases.
Quando existirem diferenas significativas entre o documento de se-

gurana (DRSM) e as informaes oficiais de segurana do produto
registrado em outros pases, um breve comentrio deve ser feito pela
empresa, descrevendo as diferenas no Brasil e as suas conseqncias
para a avaliao de segurana e para as aes propostas ou iniciadas.
Estes comentrios podem ser feitos na apresentao inicial do RPF ou
em anexo.
67
2.5 Grau de exposio dos pacientes
Sempre que possvel, uma estimativa precisa da exposio dos pacien-

tes deve cobrir o mesmo perodo do relatrio. Geralmente, difcil
obter e validar dados precisos de exposio. Por isso, uma estimativa
do nmero de pacientes expostos deve ser providenciada junto ao m-
todo utilizado para gerar a estimativa, p. ex: paciente-ano. Uma expli-
cao e uma justificativa devem ser apresentadas se o nmero de pa-
cientes impossvel de ser estimado ou se o clculo for insignificante.
No seu lugar, outras medidas de exposio, tais como pacientes/dia,
nmero de prescries ou nmero de doses podem ser considerados
apropriados; o mtodo usado deve ser explicado. Se no for possvel
ajuste paciente/tempo, esse ajuste pode ser realizado por princpio ati-
vo/volume de vendas.
O conceito de Dose Diria Definida (DDD) e a Dose Diria (DD) po-

dem ser usados para chegar a uma estimativa dos pacientes expostos.
Quando possvel e relevante, uma anlise dos dados do sexo e idade
(especialmente, peditrico versus adulto) deve ser fornecida.
Quando um dos parmetros do relatrio indicar um problema poten-

cial, detalhes por pas (com a dose diria recomendada localmente)
ou outra segmentao (ex. indicao, forma farmacutica) devem ser
apresentadas, se disponvel.
Quando os dados de eventos adversos a medicamentos dos estudos

clnicos forem includos no RPF, um denominador relevante deve ser
fornecido. Para estudos em andamento e estudos cegos, uma estimati-
va dos pacientes expostos deve ser feita.
Quando os dados de exposio so baseados na informao de um ci-

clo que no cobre inteiramente o perodo do RPF, o detentor do regis-
tro pode fazer extrapolaes com base nos dados disponveis. Quando
esse procedimento adotado, necessrio indicar claramente quais
dados foram usados e porque vlido extrapolar para o RPF do per-
odo em questo (por exemplo, vendas estveis por um longo perodo
ou uso sazonal do produto).
O detentor do registro deve usar um mtodo de clculo consistente

transversalmente aos RPFs do mesmo produto. Caso uma alterao
68
no mtodo seja adequada, os mtodos precedentes e atuais, bem como

seus clculos devem ser mostrados no RPF que introduz a mudana,
dando destaque alterao.
Caso o clculo de tamanho de exposio inclua o volume de distribui-

o de Amostras Grtis de Medicamentos, este deve ser informado.
No Relatrio Integrado (RI), uma exposio dos pacientes deve ser

apresentada com base no perodo coberto pelo RI.
2.6 Apresentao do Histrico dos Casos Individuais
impraticvel apresentar narrativas individuais de todos os casos re-

latados durante o perodo de relatrio nesta seo do RPF. Deve-se
apresentar uma descrio breve dos critrios utilizados para selecionar
casos para apresentao individual.
Esta seo deve conter a descrio e anlise dos casos selecionados. Os

bitos devero ser apresentados em separado. Deve tambm apresen-
tar as informaes novas e relevantes de segurana do medicamento e
agrup-los por relevncia mdica ou por classificao Sistema-rgo
(SOCs) dos EAs.
2.6.1 Consideraes gerais
O acompanhamento dos dados de casos individuais (follow-

up) pode ser executado subseqente a sua incluso no RPF.
Se tais informaes forem relevantes para a interpretao do
caso (impacto significante na descrio do caso ou anlise, por
exemplo), a nova informao deve ser apresentada no prximo
RPF, e a nota de correo ou esclarecimento mencionada na
descrio do caso anterior.
Com relao literatura, os detentores de registro devem mo-

nitorar Revistas Cientficas, selecionadas pela relevncia na
rea mdica ou pelas descries de casos de eventos adversos,
sobre segurana de produtos, ou fazer uso de uma ou mais
bases de consulta para identificar artigos relevantes sobre a
segurana de seus produtos, especialmente em revistas inde-
xadas. Casos publicados podem tambm ser recebidos como
69
notificao espontnea, advir de estudos clnicos patrocinados

ou ainda mesmo vir de outras fontes. necessrio ter cuidado
para evitar que eles sejam includos mais de uma vez nos RPFs.
Alm disso, independente de qual seja a fonte primria do caso,
se houver uma publicao, ela dever ser mencionada e citada
a fonte.
As notificaes de no profissionais de sade que no foram

confirmadas por mdico, farmacutico, cirurgio dentista ou
enfermeiro, devem ser acrescentadas ao RPF como anexo, sen-
do descritas em forma de sumrio de tabulao. No entanto,
essas notificaes no so comumente discutidas dentro do
prprio RPF, exceto se houver eventos graves que justifiquem
sua incluso, devendo ser apresentada em forma de lista de ca-
sos em separado. Quando includa na anlise de dados de segu-
rana (seo 6 ou 9), deve existir uma observao sobre o fato.
2.6.2 Apresentao da listagem de casos
Os seguintes tipos de casos devem ser includos na listagem de

casos - line listing (Tabela 2).
Eventos adversos graves e no graves inesperados, de notifi-

caes espontneas voluntrio ou solicitadas2.
Todos os eventos graves (atribuveis ao medicamento tanto
pelo investigador como pelo patrocinador), de estudos ou
uso compassivo.
Todos os eventos graves, e no graves inesperados, da lite-
ratura;
Todos os eventos graves das autoridades regulatrias.
Geralmente, eventos adversos no-graves esperados ocorrem

em todos os pases que comercializam o produto. Portanto,
uma planilha de casos de notificaes espontneas no graves
de eventos adversos descritos deve ser submetida como anexo
ao RPF em formato de sumrio de tabulao.
2
Programas de suporte ao paciente ou gerenciamento de doenas, pesquisas solicitando dados
demogrficos de pacientes, pesquisas de satisfao ou qualquer outra situao criada pela empre-
sa onde o paciente possa vir a relatar um evento adverso
70
As listagens de casos devem incluir cada paciente somente uma

vez independente de quantos termos de eventos adversos so
notificados por caso. Se existir mais de um evento adverso, eles
devem ser todos mencionados, mas o caso deve ser descrito
com o evento adverso com termo do evento adverso mais gra-
ve, (sinal, sintoma ou diagnostico), de acordo com a avaliao
dos detentores de registro. possvel que um paciente apre-
sente diferentes eventos adversos em diferentes momentos. Tais
eventos devem ser citados em diferentes notificaes. Nestas
circunstncias, o mesmo paciente deve ento ser includo na
listagem mais de uma vez, e deve ter uma referncia cruzada
quando possvel. Os casos devem ser organizados (tabulados)
pela mesma Classificao Sistema-rgo (esquema padro de
classificao SOCs).
Os seguintes ttulos devem ser includos na listagem:
Nmero de referncia dos casos dos detentores de registro;

Pases nos quais os casos ocorreram;
Fonte (ex.; ensaio clnico, literatura, notificao espontnea
voluntria, notificao espontnea solicitada, autoridade
regulatria);
Idade e sexo;
Dose diria do medicamento suspeito (e, quando relevante,
forma farmacutica e via);
Data de incio do evento. Caso no esteja disponvel, incluir
a melhor estimativa do incio da terapia. Para um evento
adverso conhecido que ocorra depois do fim da terapia, se
possvel, deve ser estimado o tempo do trmino da terapia
e o incio do evento. Esta descrio pode ser apresentada na
seo de comentrios.
Datas dos tratamentos. Caso no esteja disponvel, a melhor
estimativa da durao do tratamento;
Descrio do evento de acordo com a notificao, e quando
necessrio de acordo com a interpretao dos detentores de
registro. (Ver seo 1.4.6);
Evoluo (desfecho do caso). Por exemplo: recuperado, em
recuperao, no recuperado, recuperado com sequela, bi-
to, ignorado. Este campo no se refere aos critrios usados
71
para definir um evento adverso grave. A pior evoluo deve

ser usada para indicar as conseqncias para o paciente.
Comentrios, se relevantes (p. ex: se o detentor de registro
discordar da avaliao da causalidade do notificador; medi-
camentos concomitantes suspeitos de apresentar um papel
nos eventos adversos diretamente ou por interao; motivo
do uso do medicamento suspeito; resultado da reexposio
ou retirada do medicamento, se possvel).
Dependendo dos produtos ou das circunstncias, pode ser til

ou prtico ter mais de uma listagem de casos, tais como para
diferentes formas farmacuticas, dosagens ou indicao, se tais
diferenas facilitarem a apresentao e interpretao dos dados.
2.6.3 Sumrio de tabulao
Um sumrio agregado para cada listagem de casos deve geral-

mente ser apresentado. Estas tabulaes contm normalmente
mais termos descritos para os eventos adversos do que o nme-
ro de pacientes. Seria til ter tabulaes separadas (ou colunas)
para eventos graves e para eventos no graves, para eventos
descritos e no descritas. Outras segmentaes tambm po-
dem ser adequadas (ex. por fonte de notificao). Veja a tabela
3 para uma amostra de dados apresentada de eventos adversos.
Um sumrio de tabulao deve ser fornecido para os eventos

no graves, descritas e de notificaes espontneas (veja tam-
bm 2.6.2.).
Os termos usados nestas tabelas devem normalmente ser aque-

les usados pelos detentores de registro para descrever os casos
(veja seo 1.4.6).
Exceto para aqueles casos obtidos das autoridades regulatrias,

os dados de eventos graves de outras fontes devem normalmen-
te ser apresentados somente como um sumrio de tabulao,
veja Tabela 2. As tabulaes podem ser classificadas por fonte
de informao ou pas, por exemplo.
72
Quando o nmero de casos muito pequeno, ou a informao

inadequada para qualquer tipo de tabulao, uma descrio
narrativa dos casos existentes mais adequada do que uma ta-
bela formal.
Os dados no sumrio de tabulao devem ser apresentados

com os mesmos intervalos utilizados na listagem de casos que
lhes deu origem. No entanto, para eventos adverso graves como
no descritos, uma disposio cumulativa (ex. todos os casos
notificados na data) deve ser compilada numa tabela ou descri-
tos numa narrativa.
Campo dos comentrios
O campo dos comentrios deve ser usado somente para infor-

maes que ajudem esclarecer os casos individuais.
2.6.4 Anlise dos casos individuais pelos detentores de

registro
Esta seo pode ser usada para breves comentrios sobre os da-
dos relativos aos casos individuais. Uma discusso sobre des-
cobertas relevantes pode ser apresentada (p.ex: sua natureza,
significado mdico, mecanismo, freqncia de notificao etc).
O foco aqui deve ser nos casos individuais e no deve ser con-
fundido com a avaliao geral de segurana (Seo 2.9).
2.7 Estudos
Estudos complementares (no clnicos, clnicos, epidemiolgicos) po-

dem produzir informaes sobre segurana com impacto potencial
nas informaes do produto. Devem ser discutidos estudos especial-
mente planejados ou em progresso, e estudos publicados que estejam
relacionados com assuntos de segurana. Entretanto, somente aque-
les estudos patrocinados pela companhia (company-sponsored) e es-
tudos de segurana publicados, incluindo estudos de epidemiologia,
que produzem descobertas com potencial de impacto na informao
de segurana do medicamento devem ser includos na discusso dos
73
resultados finais ou parciais. Logo, o detentor de registro no deve ro-

tineiramente catalogar ou descrever todos os estudos.
2.7.1 Estudos recentemente analisados pelos

patrocinadores
Todos os estudos relevantes contendo informaes importan-

tes sobre segurana e recentemente analisados durante o pero-
do das notificaes devem ser descritos, incluindo aqueles das
investigaes epidemiolgicas, toxicolgicas e laboratoriais. O
desenho e o resultado do estudo devem ser apresentados de
forma clara e concisa, observando o padro usual de anlise de
dados e a descrio que so aplicadas aos relatrios de estudo
clnicos e no clnicos. Cpias do relatrio completo devem ser
anexadas somente se julgar necessrio.
2.7.2 Novos estudos de segurana planejados, iniciados ou

em curso durante o perodo de cobertura do RPF
Novos estudos especificamente planejados ou conduzidos para

examinar assuntos de segurana (real ou hipottico) devem ser
descritos (e.x.: objetivo, data de incio, data de concluso do
projeto, nmero de sujeitos, resumo do protocolo).
Quando possvel e relevante, se um intervalo de anlise for par-

te do estudo planejado, os resultados desse intervalo do estudo
em andamento podem ser apresentados. Quando o estudo for
finalizado e analisado, os resultados finais devem ser apresen-
tados no RPF subseqente como descrito em 2.7.1.
2.7.3 Estudos de segurana publicados
Notificaes da literatura medico-cientifica, incluindo os re-

sumos relevantes publicados nos congressos, contendo impor-
tantes descobertas sobre segurana (positivas ou negativas),
devem ser sumarizadas e a referncia da publicao fornecida.
74
2.8 Outras informaes
2.8.1 Informaes relacionadas com a eficcia
Esta seo reservada para uma anlise dos produtos usados

no tratamento de doenas graves ou que ameacem a vida, para
as notificaes de falta de eficcia clinicamente relevante, que
pode representar um dano significativo ao tratamento da po-
pulao, deve ser descrita e explicada.
2.8.2 Informaes ps-fechamento.
Qualquer nova informao entre o ponto de fechamento dos

dados (data lock point) e a data de concluso do relatrio, deve
ser apresentada nesta seo. Exemplos incluem novos casos re-
levantes ou dados de follow-up importantes. Estes novos dados
devem levar em conta a evoluo geral da segurana (seo
2.9).
2.8.3 Gerenciamento de risco
Quando existir um Plano de Farmacovigilncia ou um Plano

de Minimizao de Risco, estes devero estar resumidamente
descritos nessa seo. O objetivo dar uma idia de quais pro-
cessos e mtodos que sero utilizados como ferramentas de mi-
nimizao dos riscos identificados e como medir seu impacto.
Da mesma forma, quando existirem atualizaes, estes planos
tambm devero ser submetidos ao mesmo tempo do RPF cor-
rente.
2.8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco
Um sumrio de anlise deve ser includo nesta seo quando

foi conduzida, separadamente, uma anlise de segurana mais
abrangente da relao benefcio-risco (p.ex. reviso de todas as
indicaes).
75
2.9 Avaliao Geral da Segurana
Uma anlise concisa dos dados apresentados, levando em conside-

rao qualquer informao ps-fechamento (seo 2.8.2), e acompa-
nhada pela avaliao dos detentores de registro dos dados relevantes
coletados durante o perodo e a partir da perspectiva da experincia
acumulada, deve destacar qualquer nova informao sobre:
Mudanas nas caractersticas dos eventos descritos, ex.: intensida-

de, desfechos, populao alvo;
Eventos adversos graves no descritos, dentro da perspectiva das
notificaes acumuladas;
Eventos adversos no graves no descritos;
Aumento na freqncia das notificaes de eventos descritos, in-
cluindo comentrios sobre a possibilidade dos dados refletirem
uma mudana significativa na ocorrncia de eventos adversos;
O relatrio deve indicar explicitamente qualquer nova informao
de segurana relacionada aos seguintes pontos:
Interao medicamentosa;
Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos;
Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medi-
camentos
Intoxicaes relacionadas a medicamentos, intencional ou aci-
dental, e seu tratamento;
Uso abusivo ou erro de medicao;
Experincias negativas ou positivas durante a gravidez ou a lac-
tao;
Experincias em grupos especiais (e.x crianas, idosos, doenas
crnicas);
Efeitos nos tratamentos de longa durao.
Em uma anlise da segurana do produto onde no existam novas in-

formaes sobre um dos pontos acima dever ser justificada.
Discusses e anlises da avaliao geral de segurana do medicamento

devem ser organizadas preferencialmente por Classificao Sistema-
rgo (SOC) em vez de descrio ou gravidade do evento. Embora os
termos relacionados possam ser encontrados em diferentes SOCs, eles
devem ser revistos em conjunto por relevncia clnica.
76
2.10 Concluso
A concluso deve:
Indicar quais dados de segurana no esto de acordo com a expe-

rincia prvia acumulada, e com o Documento de Referncia sobre
Segurana do Medicamento;
Especificar e justificar qualquer ao recomendada ou iniciada;
Alteraes dos textos de bula.
77
3 Anexos
3.1 Glossrio de termos especiais

Bula (do profissional da sade e do paciente): conforme legisla-
o vigente.
Company Core Data Sheet (CCDS): Um documento preparado
pelos detentores de registro contendo, alm de informaes sobre
segurana, material relacionado com a indicao, dosagem, farma-
cologia e outras informaes concernentes ao produto.
Company Core Safety Information (CCSI): Todas as informa-
es relevantes contidas no Company Core Data Sheet preparada
pelos detentores de registro e as quais os detentores de registro so-
licitaram para serem descritas em todos os pases aonde a empresa
comercializa o medicamento, exceto quando a autoridade regula-
tria local exige modificao. a informao de referncia que
usada para determinar se os eventos so descritos ou no descritos
no relatrio peridico de produtos comercializados, mas no deve
ser utilizada para determinar se o evento esperado ou no.
Data de Nascimento Internacional: A data da primeira autoriza-
o de comercializao para novos produtos mdicos concedida a
qualquer empresa em qualquer pas no mundo.
Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento
DRSM: Documento preparado pelo Detentor de Registro com
informaes de segurana, preferencialmente o CCDS, CCSI e, na
sua ausncia, a bula do profissional da sade ou dados consolida-
dos de segurana do relatrio tcnico.
Notificao espontnea: Uma comunicao no solicitada a em-
presa, autoridade regulatria, ou a outra organizao que descreve
um evento adverso no paciente que recebeu um ou mais produtos
mdicos e que no tem origem de um estudo ou qualquer coleo
de dados esquematizada.
Periodic Safety Update Report - PSUR: documento que tem por
finalidade atualizar periodicamente as autoridades regulatrias
com respeito segurana de um medicamento aps a aprovao
do registro.
Ponto de fechamento dos dados: A data designada como data li-
mite para os dados serem inclusos no RPF. baseada na data do
78
aniversrio internacional e deve usualmente ser em intervalos de

seis meses.
Evento adverso descrito: Evento nocivo cuja natureza, intensida-
de, especificidade, e resultados so consistentes com as informa-
es no DRSM.
Evento adverso no descrito: Evento nocivo cuja natureza, inten-
sidade, especificidade ou resultados no so consistentes com as
informaes includas no DRSM.
Relatrio Peridico de Farmacovigilncia - RPF: documento que
deve ser apresentado s autoridades regulatrias, periodicamente,
por todos os detentores de registro de medicamentos regulados
pela Anvisa, contendo os dados de segurana locais e internacio-
nais, com suas respectivas anlises do perfil benefcio/risco, de for-
ma padronizada e consolidada.
Sinal de segurana: informao notificada sobre possvel relao
causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal
relao desconhecida ou foi documentada previamente, de forma
incompleta. Normalmente, mais de uma notificao necessria
para gerar um sinal, dependendo da gravidade do evento e da qua-
lidade da informao.
3.2 Tabelas
Tabela 1 Exemplo de Apresentao do Status de Registro no Mundo
Data da ao Data de
Pas Nome(s) Comerciais Comentrios
regulatria Lanamento
Sucia R 7/90 12/90 Bacteroff -
RR 10/95 -
Brasil R 10/91 2/92 Bactoff -
R 1/93 3/93 Bactoff IV Forma de dosagem
IV
Reino Unido RR 3/92 6/92 Bacgone Excludo indicao
7/94 Bacgone-c para Idosos > 65
(infeces da pele)
Japo IR 12/92 - - Re-submisso
Frana V 9/92 - - No relacionado a
segurana
Nigria R 5/93 7/93 Bactoff -
R 5/93 1/94 Bactoff Nova indicao
Etc.
Abreviaturas para as aes: R = Registrado; RR = Registrado com Restrio; IR = Indeferimento do Registro;
V = retirada voluntria do mercado pela empresa; RA = autorizao de renovao
79
Tabela 2 Orientao para apresentao de casos individuais ou sumrio de

tabulao (veja 2.6.2, 2.6.3 e 2.6.4 para mais explicaes)
Apenas Listagem de
Fonte Tipo de caso sumrio de caso e sumrio
tabulao de tabulao
1. Notificaes direta aos detentores de
registro
Notificao espontnea de evento G - +
adverso* NGND - +
NGD** + -
Estudos patrocinados por detentores GA - +
de registro
2. Literatura G - +
NGND - +
3. Outras Fontes
Autoridades regulatrias G - +
Parceiros contratuais G + -
Programa de Monitoramento*** G + -
* Notificaes clinicamente no confirmada devem ser anexadas ao RPF como adendo somente quando
solicitadas pelo autoridades regulatrias, como uma planilha de caso e/ou sumrio de tabulao.
** As planilhas de casos devem ser anexadas ao RPF somente quando solicitado pela autoridade
regulatria. G = grave; D = descrita; A = atribuda ao medicamento (pelo investigador ou pelo
patrocinador); NG = no grave; ND = no descrita.
*** Registro proveniente de programas ou sistemas de acompanhamento especficos de pacientes em uso de
medicamentos.
80
Tabela 3 (Exemplo de sumrio de tabulao) Nmero de notificaes por

termos (sinais, sintomas e diagnostico) das espontneas (clinicamente
confirmados), dos estudos clnicos e da literatura. Casos: todas os eventos
graves. (Um * indica um termo inesperado)
Espontnea
Sistema rgo/
e Agncias Ensaios clnicos literatura
termo do EA
Regulatrias
Sistema Nervoso Central
Encefalite* 2 0 0
Etc.
Etc.
Sub-total
Sistema Cardiovascular
Taquicardia
ventricular*
Etc.
Sub-total
Etc.
Total
Obs: Esta tabela apenas um exemplo das diferentes possibilidades de

apresentao de dados que so descritos pelos detentores de registro.
81
Parte II: Confeco do Relatrio
Peridico de Farmacovigilncia RPF
Descreve-se abaixo as instrues detalhadas para a elaborao de um RPF

pelos detentores de registro de medicamentos.
O modelo serve como orientao para auxiliar no preenchimento do RPF,
constituindo, apenas, uma orientao de preenchimento. No deve ser redigi-
do de maneira idntica.
Legenda
1. Em negrito itlico: exemplo e sugesto de texto;

2. Informaes em Itlico duplo sublinhado: dados que devem ser substitu-
dos de acordo com o preenchimento de cada relatrio;
3. 3) Sublinhado: instrues ou orientaes de preenchimento
Pgina de Rosto
Ser a primeira folha do relatrio e tem como objetivo fornecer as infor-

maes para identificao da empresa, da rea e responsvel pela Farmacovi-
gilncia, do medicamento e do perodo coberto pelo relatrio.
As seguintes informaes devem ser includas na Pgina de Rosto do do-
cumento:
1. Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo;
2. Nome e endereo da Empresa: sede corporativa / matriz;
3. Contato da Farmacovigilncia local: conforme consta na RDC 04/09 Art. 3
Nome do responsvel pela Farmacovigilncia
Cargo
Departamento
Endereo: endereo do departamento de Farmacovigilncia ou outra
empresa responsvel pela preparao do relatrio
Telefone
E-mail
4. Perodo coberto pelo relatrio: data do incio e data de fechamento do ban-
co de dados;
5. Data do relatrio: data da concluso da confeco do relatrio;
6. Data de registro no Brasil e do primeiro registro internacional (quando
aplicvel);
7. Nmero do relatrio: nmero sequencial utilizado pela empresa para iden-
tificao;
8. Declarao de confidencialidade: texto informando que o relatrio de uso
confidencial s autoridades regulatrias e dos detentores de registro, no
sendo permitida a utilizao e reproduo para outros fins.
84
Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF
Exemplo de Pgina de Rosto
Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo
RELATRIO PERIDICO DE FARMACOVIGILNCIA
Nome e endereo da Empresa
Contato da Farmacovigilncia local:

Nome do responsvel pela Farmacovigilncia
Cargo
Departamento
Endereo
Telefone
E-mail
Perodo coberto pelo relatrio
Data do relatrio
Data de registro no Brasil
Data de registro Internacional (quando aplicvel)
Nmero do relatrio
[Declarao de Confidencialidade]
Nome da Empresa Confidencial Nome do Produto
RPF N o
85
Sumrio Executivo
O sumrio executivo do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia deve

fornecer um resumo em Portugus, das informaes mais relevantes do re-
latrio.
A introduo do sumrio executivo dever conter um enunciado simples
informando o perodo de anlise coberto pelo Relatrio Peridico de Farma-
covigilncia e devem ser acrescentadas informaes sobre o nmero de pases
em que o medicamento comercializado e sobre empresas parceiras, onde
existam contratos de comercializao, quando existir.
No desenvolvimento do texto ser apresentado um breve histrico do me-
dicamento, indicao teraputica, as apresentaes disponveis no mercado,
a fonte dos relatos, os dados sobre exposio dos pacientes conforme volume
do medicamento distribudo no perodo coberto pelo Relatrio, o nmero
de eventos adversos recebidos pela empresa durante o perodo de reviso do
relatrio e um resumo dos achados relevantes de segurana.
Sempre que aplicvel, devem ser citadas todas as medidas tomadas por
razes de segurana pela autoridade regulatria ou pelo detentor de registro,
em qualquer pas comercializado, no perodo coberto pelo Relatrio. Quando
houver, deve ser mencionado um breve relato sobre os estudos clnicos de
segurana, incluindo estudos publicados.
O sumrio executivo dever ser encerrado com uma concluso sobre o
perfil de segurana do medicamento, questes emergentes relacionadas se-
gurana e sinais quando aplicvel, informar as medidas propostas para sua
adequao, incluindo alteraes de texto de bulas
Exemplo de Sumrio Executivo
Este documento o terceiro Relatrio Peridico de Farmacovigilncia do

nome do produto (princpio ativo) cobrindo o perodo de dd mmm aaaa a dd
mmm aaaa.
So includos relatos e outros dados obtidos da empresa parceira no acor-
do de marketing [nome da empresa]. (Quando aplicvel)
No Brasil, o produto aprovado para XX (descrever indicaes), nas se-
guintes apresentaes...
O produto atualmente aprovado em XX [nmero] pases. Nenhuma me-
dida foi tomada pela autoridade regulatria ou pelo detentor de registro por
razes de segurana. A bula atual datada de dd mmm aaaa.
ou
86
O produto atualmente aprovado em XX [nmero] pases. A bula atual

a datada de dd mmm aaaa. Durante o perodo de reviso, a seo Intera-
o medicamentosa foi atualizada (aviso sobre a interao com inibidores
de recaptao de serotonina), e convulso foi adicionada seo Reaes
adversas.
Aproximadamente XX [nmero] pacientes receberam [nome do produto]
em estudos clnicos patrocinados pela nome da empresa. Em relao a dados
de venda, a exposio de pacientes foi estimada em aproximadamente XX
milhes de pacientes-ano.
XX [nmero] relatos espontneos foram recebidos ao todo, XX dos quais
eram graves (XX [nmero] inesperados), e XX [nmero] eram no graves (XX
[nmero] inesperados). Alm destes, houve XX [nmero] relatos solicitados
(XX [nmero] inesperados).
Nefrite intersticial, arritmia e anemia foram identificados no Relatrio Pe-
ridico de Farmacovigilncia anterior do [nome do produto] como achados de
segurana relevantes e devem ser acompanhados mais de perto.
Uma anlise cumulativa dos relatos de nefrite intersticial no forneciam
evidncia de relao causal com [nome do produto]. O produto ir continuar
sendo acompanhado mais de perto para relatos adicionais de nefrite inters-
ticial.
O nmero cumulativo de relatos de arritmia no foi significante em rela-
o ao grande nmero de pacientes tratados e caractersticas da populao de
pacientes tratados. Arritmia no ser mais considerada como um achado de
segurana relevante a menos que relatos adicionais exijam uma reavaliao
deste assunto.
Anlises cumulativas revelaram outras possveis causas em aproximada-
mente metade dos relatos de anemia/diminuio de hemoglobina...
Informe brevemente sobre estudos clnicos de segurana, incluindo estu-
dos publicados: somente mencione estudos clnicos de segurana importantes
e/ou publicaes com informaes novas de segurana (ex. Que resultem em
mudanas na bula) ou informar que nenhum estudo clnico de segurana foi
identificado.
Anemia associada com [nome do produto] ter uma avaliao especial em
todos os relatos e sua incluso na seo Reaes adversas da bula ser con-
siderada.
OBS: Alternativas de concluso
O produto continuar a ser acompanhado de perto em relao aos relatos
de nefrite intersticial. O perfil de segurana do [nome do produto] em relao
a todos os outros aspectos permanecem consistentes com a informao for-
necida na bula.
87
ou
Baseado na anlise desse RPF, conclumos que no h necessidade de alte-
rao do Documento de Referncia de Segurana do Medicamento.
ou
O perfil benefcio/risco para o [nome do produto] permanece favorvel.
ou
Baseado na anlise desse RPF, sero adotadas aes de minimizao de
risco para nefrite que sero especificadas no Plano de Minimizao de Risco.
88
ndice Analtico
1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
2 Situao de registro e comercializao do produto. . . . . . . . . . . . . . . 90
3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos
detentores de registro por motivo de segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . 92
4 Alteraes nos documentos de segurana de referncia do
detentor de registro (Seo fornecida pelo Departamento de
Registro/Assuntos Regulatrios) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5 Grau de exposio dos pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
6 Apresentao do histrico dos casos individuais. . . . . . . . . . . . . . . . . 96
6.1 Consideraes Gerais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
6.2 Apresentao da Listagem de Casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
6.3 Sumrio da tabulao. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
6.4 Anlise dos casos individuais pelos detentores de registro . . . . 101
7 Estudos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
7.1 Estudos recentemente analisados pelos patrocinadores. . . . . . 102
7.2 Novos Estudos de Segurana planejados, iniciados ou em
curso durante o perodo de cobertura do RPF. . . . . . . . . . . . . . 102
7.3 Estudos de segurana publicados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
8 Outras Informaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
8.1 Informaes relacionadas com a eficcia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
8.2 Informaes ps-fechamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
8.3 Gerenciamento de risco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
9 Avaliao geral de segurana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
10 Concluso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
11 Referncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
12 Anexos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Referncias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
89
1 Introduo
Dever conter um enunciado simples informando o nmero e perodo

de anlise do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia. Quando aplicvel,
devem ser acrescentadas informaes sobre o nmero de pases em que o
medicamento comercializado e sobre empresas parceiras, onde existam
contratos de comercializao. Apresentaes excludas tambm devero ser
informadas, justificando o motivo da excluso.
No desenvolvimento do texto ser apresentado um breve histrico do me-
dicamento, mecanismo de ao, indicao teraputica, posologia e as apre-
sentaes disponveis no mercado.
Dados dessa seo devero ser fornecidos pelo Departamento de Regis-
tro/Assuntos Regulatrios do detentor de registro do medicamento. Essas in-
formaes podem ser apresentadas em forma de texto ou tabela.
Exemplo de Introduo
Esse documento o terceiro Relatrio Peridico de Farmacovigilncia

(RPF 3) do Produto (princpio ativo: XXXXXX) consolidado para autorida-
des regulatrias no formato detalhado pelas diretrizes da RDC 04/09. Re-
sume os dados de segurana recebidos e processados pela Nome da Empresa
referentes a fontes mundiais no perodo de 01 Jul 2008 a 31 Dez 2008. O re-
latrio atual complementar ao anterior, RPF 2, do perodo 01 Jan 2008 a 30
Jun 2008. O prximo relatrio do Produto RPF 4, cobrir o perodo de 01 Jan
2009 a 30 Jun 2009. O produto referido como Nome do Produto ou Princpio
ativo no restante do documento.
Mais detalhes sobre o mecanismo de ao, indicaes, formas farmacuti-
cas e instrues de uso esto apresentados no DRSM Documento de Refe-
rncia de Segurana do Medicamento (Anexo 1).
2 Situao de registro e comercializao do produto
Devem-se fornecer informaes sobre o registro e comercializao do me-

dicamento no Brasil ou em outros pases, conforme descrito a seguir:
Data do registro;
90
Quaisquer qualificaes em torno da autorizao, tais como limitaes

na indicao e outras informaes relevantes;
Indicao de tratamento e populaes especiais sobre a cobertura do
registro;
Indeferimento do registro, incluindo explicao, pelas autoridades re-
gulatrias;
Retirada da submisso de registro por motivo de segurana e eficcia;
Datas de lanamento, quando conhecidas;
Nomes comerciais.
Essas informaes podem ser apresentadas em forma de texto ou tabela.
Exemplo:
Produto foi registrado pela primeira vez no Brasil em 24 Out 1969.

Est atualmente aprovado em XX [nmero] pases no mundo. Para
uma viso completa do status regulatrio, referir-se ao Anexo 2.
(Quando aplicvel)
O produto indicado para XX e ZZ e no deve ser utilizados por me-

nores de 12 anos e gestantes.
Para a apresentao XX, o registro foi indeferido na data de dd mmm

aaaa, no pas XX, pelos seguinte motivo. Para uma viso completa do
status regulatrio, referir-se ao Anexo 2. (Quando aplicvel)
A submisso de registro foi retirada pelos seguintes motivos
Ou
No houve retirada da submisso de registro por motivo de segurana

e eficcia.
O produto foi lanado em dd mmm aaaa, nos seguintes pases...
O principio-ativo est registrados com os nomes Produto nos seguin-

tes pases...
91
3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes

tomadas pelos detentores de registro por motivo de
segurana
(Seo fornecida pelo Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios

do detentor do registro do medicamento)
Esta seo deve incluir detalhes sobre aes relacionadas segurana que
foram tomadas durante o perodo coberto pelo relatrio:
Suspenso de comercializao;
Cancelamento de registro;
Indeferimento da renovao do registro;
Restries na distribuio;
Suspenso dos ensaios clnicos;
Modificao na posologia;
Mudana da populao alvo ou indicao;
Mudanas na formulao.
Devem-se descrever os motivos que originaram essas aes e qualquer
documentao complementar relacionada dever estar anexa ao relatrio.
As razes relacionadas segurana que levaram a essas aes devem es-
tar descritas e documentadas nos anexos quando apropriado. Incluir detalhes
para aes regulatrias relacionadas segurana tomadas durante o perodo
coberto por este relatrio. Qualquer comunicao a profissionais de sade
(ex. Carta ao Profissionais de Sade ou Classe Mdica) como resultado de
tais aes deve estar descrita como cpia no anexo.
4 Alteraes nos documentos de segurana de referncia

do detentor de registro (Seo fornecida pelo
Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios)
Esse item deve basear-se nos Documento de Referncia de Segurana do

medicamento (DRSM) que esto em vigor dentro do perodo de abrangncia
desse relatrio, devendo ser citado qual o documento usado para avaliao
dos eventos adversos listados.
Incluir alteraes que foram realizadas no documento acima mencionado
referentes segurana do medicamento.
92
Quando aplicvel, uma comparao entre as diferentes verses do Docu-

mento de Referncia de Segurana do Medicamento (DRSM) deve ser reali-
zada e incorporada nesse relatrio.
As documentaes das possveis alteraes realizadas devem ser includas
como anexo nesse relatrio.
Eventuais discusses sobre segurana que no foram totalmente imple-
mentadas devem ser citadas como um item durante o perodo de abrangncia
desse Relatrio Peridico de Farmacovigilncia. As aes de implementao
devem estar presentes no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia seguinte.
Exemplo:
As Informaes de Prescrio/Bula datadas de 26 Jan 2000 (Anexo 1) es-

to no Documento de Referncia sobre Segurana do medicamento (DRSM)
para o perodo coberto por este relatrio e so usadas como referncia para
informaes de prescrio em todos os pases onde o produto comerciali-
zado, tais como:
O item XX era considerado raro e agora considerado freqente.
ou
As informaes de referncia no DSRM no sofreram alteraes durante
o perodo coberto pelo relatrio.
ou
No existe diferena significativa entre o CDS e o texto de bula do profis-
sional da sade.
5 Grau de exposio dos pacientes
Esta seo deve fornecer o nmero de pacientes expostos ao medicamento

durante o perodo coberto pelo relatrio. Uma explicao detalhada do mto-
do utilizado para clculo dever ser apresentada.
fundamental que o detentor de registro escolha um dos mtodos a se-
guir, descritos como padro, para que a srie histrica de seus dados contenha
a mesma base de comparao.
As seguintes medidas de estimativa de exposio (denominador) podero
ser utilizadas: paciente-dia, paciente-ms, paciente-ano, dose diria definida,
dose diria, nmeros de prescries, nmero de doses, ou por unidade poso-
lgica disponibilizada no mercado, entre outras.
93
Uma estimativa do nmero de pacientes expostos durante o perodo de

reviso deve ser providenciada, baseada em dose diria, estimativa de trata-
mentos no perodo e dados de vendas. O mtodo utilizado para tais clculos
deve ser descrito.
O clculo da exposio de pacientes em estudos clnicos deve ser citado de
forma separada dos dados de exposio relacionados distribuio do medi-
camento no perodo.
Quando um padro de relato indicar um problema potencial, detalhes por
pas e outros tipos de segmentao (ex. Indicao, dose) devem ser apresen-
tados, se disponveis.
Exemplo 1:
Os dados detalhados do nmero de unidades distribudas esto no anexo

XX.
Para o clculo do nmero de pacientes expostos foi considerado que um
frasco com 15 mL tem o volume suficiente para 30 dias quando utilizado na
dose recomendada em bula. Portanto, para a apresentao com 15 mL, o n-
mero de unidades distribudas no ano corresponde ao nmero de pacientes-
ms, e este dividido por 12 corresponde ao nmero de pacientes-ano. Para
a apresentao de 30mL, antes de efetuar o clculo o nmero de unidades
distribudas deve ser multiplicado por 2, pois o volume da apresentao
suficiente para dois meses de uso.
Por exemplo, o clculo para o ano de 2008:
Produto1 15 mL 1.151.536 unidades distribudas
1.151.536 = 1.151.536 pacientes ms
Produto 30 mL 841.097 unidades distribudas
841.097 x 2 = 1.682.194 pacientes ms
5.1.Produto1:
2002: 1.151.536 pacientes-ms ou 95.961 pacientes-ano.
2003: 1.082.620 pacientes-ms ou 90.218 pacientes-ano
5.2. Produto1:
2002: 1.682.194 pacientes-ms ou 140.182 pacientes-ano.
94
Exemplo 2:
Os dados detalhados do nmero de unidades comercializadas esto no

anexo II.
Por ser uma medicao de uso contnuo e administrado em dose diria
nica, foi considerado que o consumo mensal de uma caixa por paciente
independente da apresentao. O nmero de unidades vendidas ao ms ao
nmero de pacientes-ms, e este dividido por doze corresponde ao nmero
de pacientes expostos em um ano.
5.1. Produto2 (comprimido - 20 mg):
2003: 159.006 paciente-ms ou 159.006 paciente-ano
2005: 306.519 pacientes-ms ou 306.519 pacientes-ano
2006: 319.040pacientes-ms ou 319.040 pacientes-ano
2007*: 277.955 pacientes-ms ou 277.955 pacientes-ano
5.2. Produto2 (comprimido 40 mg):
2007*: 13.950 paciente-ms ou 13.950 paciente-ano
Portanto, o nmero estimado de pacientes expostos durante o perodo

de abrangncia deste relatrio de 1.685.905 paciente-ano.
Exemplo 3:
Paciente ano.
Paciente ano= quantidade vendida do produto no perodo (em mg)

DDDx365
Exemplo 4:
Clculo baseado no tratamento mdio
Pacientes expostos = quantidade vendida do produto no perodo (em

mg) quantidade em mg de um tratamento mdio (tratamento para
a populao alvo)
95
OBS: DDD a dose diria definida e pode ser recolhida do site da

OMS. Existe uma DDD para cada principio ativo.
6 Apresentao do histrico dos casos individuais
6.1 Consideraes Gerais
Nesta seo do RPF dever estar relacionado os dados recebidos pela

empresa durante o perodo coberto pelo relatrio. Todos os eventos
adversos devem ser codificados.
Exemplo de texto:
Um total de XX [nmero] de notificaes de profissionais de sade

descreve XX eventos adversos recebidos durante o perodo de vigncia
do relatrio. Destes XX foram notificados XX eventos graves, com-
preendendo XX no esperados e XX eventos adversos esperados. A
somatria dos relatos graves e no graves tabulados podem exceder
ao total de casos notificados devido distribuio dos dados no banco
de dados.
Alm disso, XX relatos de consumidores descrevem XX eventos ad-

versos recebidos durante o perodo do relatrio. Este relatrio envolve
XX eventos adversos no esperados, XX eventos adversos graves e XX
no graves...
A tabela abaixo apresenta os relatos e os eventos adversos de acordo

com a fonte do relato.
Nmero de Nmero de Eventos

Fonte
Notificaes Adversos
Espontneos/Autoridade Regulatria XX XX
Literatura XX XX
Estudos Clnicos XX XX
Consumidor XX XX
96
6.2 Apresentao da Listagem de Casos
Neste tpico sero apresentados os casos de reaes adversas classi-

ficados como graves ou inesperados provenientes de notificao es-
pontnea ou solicitada, relatos identificados em literatura, eventos de
estudos ou uso de pacientes (uso compassivo), atribuveis ao medica-
mento tanto pelo investigador como pelo patrocinador, bem como os
provenientes de autoridades regulatrias.
Descrever o total de notificaes e de eventos identificados, detalhan-

do a sua distribuio por sistema rgo.
A listagem dos casos devem ser organizadas por sistema rgo (clas-
sificao padro de rgo por sistema) e conter as seguintes informa-
es:
Identificao do caso (cdigo atribudo pela empresa);

Pas no qual ocorreu o caso ou Estado (quando aplicvel);
Fonte (por exemplo, estudo clnico, literatura, caso espontneo, au-
toridade regulatria);
Idade e sexo;
Posologia;
Data de incio do evento;
Datas do tratamento;
Descrio do evento adverso;
Desfecho clnico;
Comentrios, se relevantes;
Causalidade.
Exemplo
No perodo coberto por este relatrio recebemos XX [nmero] relatos

de eventos adversos confirmados por profissional de sade relaciona-
dos ao produto XX.
97
98
Data de Durao do Descrio
N de referncia Pas Fonte Idade e Sexo Dose Evoluo Comentrio
Incio tratamento da reao
10005329 Desordens hematolgicas e do sistema linftico Causalidade:
improvvel. Apesar
cdigo da notif. Brasil Espon-tnea 29 anos, -- -- ~15 dias Leucopenia Desconhecida da perda de DAJFA
masculino DFKJALFJALFJALJFLA
Reticulocitose*
Nmero de casos neste grupo: 1
10007541 Desordens cardacas
cdigo da notif. Frana Literatura 34 anos, 1,2 mg -- Dose nica Parada cardaca Recuperado Causalidade:
feminino relacionada. Em ato
Edema de pulmo
anestsico a paciente
Bradicardia recebeu BLABJAB
ALJBALJBALSJLBJALB
Hipertenso
Hipotenso
Sedao
Midrase
Complicao de
procedimento
Nmero de casos neste grupo: 1
Referncias na literatura:
cdigo da notif. Referncia do artigo.
cdigo da notif. Referncia do artigo.
Observao: o asterisco (*) indica reao no listada.

6.3 Sumrio da tabulao
Elaborar tabelas separadas (ou colunas) para eventos graves e para

eventos no graves, para eventos descritos e no descritas. Outras seg-
mentaes tambm podem ser adequadas (ex. por fonte de notifica-
o, por sistema rgo, por tipo de relato).
Exemplo:
Tabela 6.3-1 viso geral dos casos por notificador

Graves No graves
Tipo de relato No No Total
Descritos Descritos
descritos descritos
Espontneo
Estudos de segurana ps-
comercializao
Estudos de bioequivalncia
Estudos clnicos
Total
99
Tabela 6.3-2 Distribuio do evento adverso por Sistema rgo para o evento primrio
100
Relatos solicitados
Relatos espontneos graves Relatos no graves
graves e suspeitos
Sistema rgo Total No descritos Descritos No descritos Descritos No descritos Descritos
No- No- No- No- No- No-
ProS ProS ProS ProS ProS ProS
ProS ProS ProS ProS ProS ProS
Eventos sanguneos e de sistema linftico 78 21 3 15 0 0 0 2 2 8 1 24 2
Eventos cardacos 38 13 5 12 0 0 0 0 0 5 2 1 0
Eventos congnitos, familiares e genticos 11 5 1 2 1 0 0 0 1 1 0 0 0
Eventos de ouvido e labirinto 14 0 0 0 0 1 0 0 0 6 3 2 2
Eventos endcrinos 20 14 2 1 0 0 0 0 0 3 0 0 0
Eventos oculares 60 11 5 2 2 0 0 0 0 14 6 14 6
Eventos gastrintestinais 159 12 6 5 0 0 0 1 0 37 31 39 28
Condies gerais e relacionadas ao local de administrao 184 16 7 3 1 0 0 1 1 35 56 27 37
Eventos hepatobiliares 26 10 2 10 0 0 0 2 0 0 1 0 1
Eventos do sistema imune 58 5 0 26 4 0 0 3 1 2 3 11 3
Infeces e infestaes 50 15 6 1 0 1 0 0 1 13 13 0 0
Injrias e complicaes relacionadas a procedimentos 133 3 3 5 1 2 0 0 1 15 15 66 22
Investigaes 189 26 9 35 3 0 0 0 1 42 29 29 15
Eventos metablicos e nutricionais 245 21 6 142 5 1 0 11 0 10 6 42 1
Eventos msculo esquelticos e de tecido conectivo 71 13 2 11 2 0 0 0 0 22 14 4 3
Neoplasmas benignos, malignos e no especificados 7 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Eventos do sistema nervosa 545 62 20 79 25 1 0 4 13 39 66 104 132
gestaes, puerprio e condies pr-natais 13 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0
Eventos psiquitricos 196 44 21 13 13 1 0 0 2 38 46 9 9
Eventos renais e urinrios 27 7 4 0 0 0 0 0 0 8 8 0 0
Eventos do sistema reprodutivo e de mama 53 3 1 0 0 1 0 0 0 28 20 0 0
Eventos respiratrios, torcicos e do mediastino 43 9 1 3 2 0 0 0 0 13 15 0 0
Eventos de pele, subcutaneo e de tecidos 412 18 1 82 7 2 1 6 1 37 20 170 67
Circunstncias sociais 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
Procedimentos cirrgicos e mdicos 19 12 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Eventos vasculares 24 5 5 0 0 0 0 0 1 8 5 0 0
Total 2676 362 117 447 66 10 1 30 25 384 361 545 328
*ProS = Profissional de sade, do termo em ingls health care professional
No-ProS = No Profissional de sade

6.4 Anlise dos casos individuais pelos detentores de registro
Esta seo poder ser parte integrante do relatrio ou anexada e desti-

na-se a narrativa dos casos individuais inesperados (graves e no gra-
ves).
Alm destes, incluir todos os casos com desfecho de bito e tambm

poder ser aplicado para casos de especial interesse.
Descrever casos relatados por profissionais da sade ou de outra ori-

gem com confirmao mdica, incluindo todas as informaes rele-
vantes, tais como:
Fonte e dados demogrficos do paciente;

Histria mdica e do medicamento;
Medicamento suspeito, datas do uso e da reao;
Progresso do evento e desfecho;
Evidncias laboratoriais
Se fatal, detalhes relevantes
Informao de reexposio, se aplicvel
Avaliao do notificador
Avaliao mdica e comentrios sobre o caso pela empresa
Avaliao de causalidade
Exemplo:
Durante o perodo contemplado por este relatrio foram notificados

trs casos de bito por evento cardaco (casos X, Y e Z vide tabela de
listagem de casos). No entanto, no foi considerada relao causal com
o produto, pois, dois pacientes apresentavam histrico prvio de sn-
drome coronariana e diabetes mellitus e o terceiro utilizou uma medi-
cao concomitante.
Caso uma pequena quantidade de relatos no justifique a incluso de

uma tabela, estes podero ser descritos nesta seo.
101
7 Estudos
Os dados de estudos esto disponveis, em algumas empresas, na rea

responsvel pelas informaes Mdico-Cientficas ou de Pesquisa Clnica.
Devem ser includos, em citao de forma sumarizada, todos os estudos
concludos (no clnicos, clnicos, epidemiolgicos), que forneam dados de
segurana com impacto potencial nas informaes do medicamento no per-
odo do relatrio.
7.1 Estudos recentemente analisados pelos patrocinadores
Todos os estudos relevantes que contenham informaes de segurana

importantes e recentemente analisadas durante o perodo do relatrio
devem ser descritos, incluindo aqueles de investigaes epidemiolgi-
cas, toxicolgicas ou investigaes laboratoriais.
Exemplo:
No ano XX, foi conduzido estudo randomizado duplo-cego para ava-

liar segurana e eficcia de produto e nenhum achado de segurana foi
evidenciado. (Caso contrrio, detalhar os achados).
Ou
Tabela1. Estudos encerrados descrevendo informaes de segurana importantes

Achados de
Nmero do estudo Ttulo abreviado No de pacientes
segurana
XX0000TT Estudo aberto em 200 Nenhum ajuste de
pacientes com dose necessrio
disfuno renal
7.2 Novos Estudos de Segurana planejados, iniciados ou em

curso durante o perodo de cobertura do RPF
Devem-se descrever os novos estudos, especificamente planejados ou

conduzidos para examinar uma questo de segurana, real ou hipot-
tica (por exemplo: objetivo, data de incio, data de concluso prevista,
nmero de indivduos, resumo do protocolo).
102
Quando possvel e relevante, se uma anlise parcial for parte de um

plano de estudo, devem-se apresentar os resultados parciais dos estu-
dos em andamento. Quando se concluir e analisar o estudo, devem-se
apresentar os resultados finais em um Relatrio Peridico de Farma-
covigilncia subseqente, conforme descrito no item 10.1.
Exemplo:
Devido ao grande nmero de casos de anemia identificados no RPF

anterior, est em curso um estudo para avaliar a segurana do pro-
duto (Estudo ABC123). At o presente momento foram includos 200
pacientes e no h evidencia de risco associado ao produto. (Se no
houver estudos planejados, iniciados ou em andamento, informar)
Ou
Tabela 7.2 Novos estudos de segurana

Nmero do Achados de Nmero do
Ttulo abreviado No de pacientes
estudo segurana estudo
ABC123 Estudo aberto 200 Em avaliao -
em pacientes
cardiopatas
7.3 Estudos de segurana publicados
Devem-se resumir os relatos em literatura cientfica e mdica indexa-

da, por exemplo, MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane, que contenham
importantes achados de segurana dentro do perodo de elaborao
do relatrio, e deve-se fornecer a(s) referncia(s) da publicao. Para
fins de incluso neste item, os relatos devem conter o mesmo princ-
pio ativo e forma farmacutica do medicamento comercializado pelo
detentor de registro.
As publicaes mdico-cientficas contendo informaes de seguran-

a do medicamento em questo, indexadas no perodo coberto pelo
relatrio devem ser includas neste item.
Com relao literatura, os DRMs devem monitorar os peridicos

cientficos e mdicos padres, reconhecidos quanto a informaes de
103
segurana sobre seus medicamentos e/ou fazer uso de um ou mais ser-

vios de busca/resumo de literatura para essa finalidade.
Conforme a quantidade de estudos podero ser descritos ou relaciona-

dos no formato de tabela, seguindo as normas de citao da Associa-
o Brasileira de Normas Tcnicas - ABNT ou Vancouver.
Exemplo:
Segundos os autores X, Y e Z, foi encontrada uma relao entre o uso

do medicamento XX e a incidncia de anemia na populao XXX.
(Caso no haja publicao com achados relevantes, informar..). (citar
referncia)
8 Outras Informaes
8.1 Informaes relacionadas com a eficcia
Deve-se descrever e explicar o relato da falta de eficcia, a qual possa

representar algum risco para a populao tratada, quando o produto
usado no tratamento de doenas graves ou que ameacem a vida.
Exemplo:
Do total de notificaes foram identificados XX relatos de suspeita de

inefetividade teraputica, porm no houve comprovao...
ou
Aps investigao realizada pela garantia da qualidade foi detectado

que o lote continha alteraes de teor do princpio-ativo...
8.2 Informaes ps-fechamento
Apresentam-se nesta seo quaisquer informaes novas importantes

recebidas aps o ltimo dia do perodo coberto pelo relatrio e a data
do relatrio, referentes a casos novos significativos ou dados de acom-
104
panhamento importantes. Esses novos dados devem ser levados em

conta na Avaliao Geral de Segurana (Seo 12).
Exemplo:
Aps o fechamento do banco de dados contemplado neste relatrio,

foi recebida a notificao de uma reao adversa grave relacionada ao
produto. (Informar detalhes preliminares do caso e a avaliao inicial
de causalidade).
8.3 Gerenciamento de risco
Sumarizar o Plano de Farmacovigilncia ou um Plano de Minimizao

de Risco, quando houver. O objetivo relacionar processos e mto-
dos que sero utilizados como ferramentas de minimizao dos riscos
identificados e como medir seu impacto. Da mesma forma, quando
existirem atualizaes, estes planos tambm devero ser submetidos
ao mesmo tempo do RPF corrente.
8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco
Um sumrio de anlise deve ser includo nesta seo quando foi con-
duzida, separadamente, uma anlise de segurana mais abrangente da
relao benefcio-risco (p.ex. reviso de todas as indicaes).
Exemplo:
Avaliao realizada confirma que o Produto permanece como um

medicamento eficaz e seguro para o tratamento das doenas indica-
das, quando administrado conforme recomendado. Por essa razo,
nenhuma anlise de benefcio-risco foi planejada.
ou
Durante o perodo de reviso, foram reportados casos de nefrite em

diabticos usado para a indicao XXX, o que pode representar um
risco para a populao tratada, indicando desequilbrio para a relao
benefcio-risco. Por isso, esto sendo tomadas as seguintes medidas:
(descrever)
105
9 Avaliao geral de segurana
Descrever como foram escolhidos os casos mais importantes para se-

rem discutidos nas sees anteriores.
Adicionar uma anlise e concluso com respeito aos casos evoludos

para bito, ameaa vida e demais casos graves no descritos, aos no
graves no descritos e aos graves descritos; na ocorrncia ou no de
mudana em sua freqncia, natureza, severidade ou qualquer outra
caracterstica do perfil de segurana.
Subdivises podem ser criadas para reas de interesse, como por

exemplo, Classificao Sistema-rgo (SOC), sub-populaes, poso-
logia e indicaes.
Anlise concisa dos dados coletados durante o perodo do relatrio,

incluindo as informaes posteriores ao fechamento do relatrio.
Tais dados devem conter quaisquer novas informaes, abordando as

seguintes questes:
Interao medicamentosa;
Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medica-
mentos
Intoxicaes relacionadas a medicamentos, intencional ou aciden-
tal, e seu tratamento;
Uso abusivo ou erro de medicao;
Experincias negativas ou positivas durante a gravidez ou a lacta-
o;
Experincias em grupos especiais (e.x crianas, idosos, doenas
crnicas);
Efeitos nos tratamentos de longa durao.
A falta significativa de novas informaes deve ser mencionada para

cada um dos pontos descritos anteriormente.
106
Esta seo dever apresentar medidas propostas pelo DRM para man-
ter ou reestabelecer o perfil benefcio/risco positivo, incluindo as alte-
raes de texto de bula (isto no isenta o DRM de seguir outros dis-
positivos).
Exemplo:
Arritmias, nefrite intersticial e anemia foram identificados no RPF an-

terior para [nome do produto] como achados de segurana relevantes
requerendo controle.
Arritmia
Arritmias foram relatados durante o perodo de reviso deste relatrio,

em um total de 7 casos, 4 deles com uma explicao alternativa para
os eventos relatados. O nmero acumulado de relatos de arritmia (27,
incluindo 11 graves) no digno de nota tendo em vista o nmero de
pacientes tratados e as caractersticas da populao recebendo trata-
mento ...
Nefrite intersticial
XXXXXXXXX
Anemia
XXXXXXXXX
10 Concluso
Nesse item mostrar a relao entre os achados da populao estudada

e os eventos observados nesse perodo.
Comentar se os achados esto previstos em comparao com aos do-

cumentos de segurana ou no, assim como as possveis aes que fo-
ram ou sero realizadas, justificando-as.
107
Indicar quando os resultados das aes corretivas podero ser obser-

vados na prtica.
Exemplo:
Trs achados de segurana foram identificados no RPF anterior, sendo

eles: nefrite intersticial, arritmia e anemia. Baseado nos dados recebi-
dos durante o perodo de cobertura deste relatrio [nome do produto]
continua sendo monitorado para casos futuros de nefrite intersticial.
As arritmias no so mais consideradas como achado relevante a me-
nos que relatos futuros requeiram reavaliao para esse item. Anemia
est sujeira a avaliao especial para todos os casos relatados e ser
considerada como incluso no DSRM.
Nenhum outro achado de segurana foi identificado. Os dados de se-

gurana continuam de acordo com a experincia prvia acumulada
e de acordo com a informao de segurana apresentada no DSRM.
De acordo com o nmero total de eventos adversos recebidos e a es-

timativa de pacientes expostos, verificou-se tratar de um produto se-
guro.
11 Referncia
Incluir todas as referncias utilizadas para elaborar este relatrio.
12 Anexos
Os documentos contidos neste anexo sero apenas aqueles previstos

neste guia que necessitam de um esclarecimento adicional, uma orien-
tao, ou para aumentar a flexibilidade da leitura do corpo do docu-
mento alm do que percebido nas sees centrais. Para facilitar o uso
desse anexo, os nmeros de sees e de pargrafos devem correspon-
der, exatamente, ao nmero presente nas sees do guia.
Exemplo:
108
Anexo 1 Core Data Sheet

Anexar ltima verso do DRSM.
Anexo 2 Status das aprovaes/registros mundiais

Uma tabela deve ser preparada para apresentao de informao acu-
mulada, como descrito no item 2. Detalhes por pas devem ser descri-
tos em ordem cronolgica por submisso regulatria.
Anexo 3 Listagem de casos

Separar as listagens de casos, as quais devem ser apresentadas por ori-
gem do relato como descrito no item 6.1.
Anexo 4 Sumrio de tabulaes (dados acumulados)

Um resumo de tabulaes (dados acumulados) deve apresentar ter-
mos preferveis de acordo com o dicionrio mdico para todos os rela-
tos. Estes dados devero ser separados, de acordo com sua origem, ou
seja, estudos clnicos, espontneos, solicitados e literatura que foram
includos no banco de dados at o momento do fechamento do banco.
Exemplo:
Foram recebidos XX [nmero] relatos espontneos graves no descri-

tos e XX [nmero] relatos graves no descritos provenientes de estudos
clnicos.
Referncias
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION

OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. Clinical safety data
management: periodic safety update reports for market drugs:
E2C(R1), 2005. 29 p. Disponvel em: <http://www.ich.org/LOB/
media/MEDIA477.pdf>. Acesso em 17 maio 2009
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal
Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing
Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008.
109
GOOD Pharmacovigilance Practice Guide. London: Pharmaceutical

Press, 2009. 211 p.
CURRENT Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches.

Report os CIOMS Working Group V. Geneva: CIOMS, 2001.
MANN, Ronald D.; ANDREWS, Elizabeth B. (Edit.).

Pharmacovigilance. 2. ed. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2007.
688 p.
110
Plano de Farmacovigilncia e Plano
de Minimizao de Risco PFV/PMR
Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco PFV/PMR
Este guia est dividido em duas partes:

Parte I: Aspectos Gerais
Parte II: Estrutura para elaborao do Plano de Farmacovigilncia e do
Plano de Minimizao de Risco.
Foram utilizadas as seguintes referncias, como documentos de base para
sua estruturao: ICH E2E, Vol. 9 A EMEA, Risk MAP FDA.
113
Parte I: Aspectos Gerais
Um sistema de gerenciamento de risco pode ser definido como uma srie

de intervenes e atividades de Farmacovigilncia com o objetivo de identifi-
car, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados a medicamen-
tos, incluindo a avaliao da efetividade dessas intervenes.
Os Planos de Farmacovigilncia (PFV) e de Minimizao de Risco (PMR)
com as especificaes de segurana correspondentes compem um siste-
ma de gerenciamento de risco dos detentores de registro de medicamentos
(DRM). So os documentos de gerenciamento de risco por medicamento e
devem ser apresentados s Autoridades Regulatrias. Caso seja necessrio,
esses documentos podem ser integrados, conforme previsto no Captulo 6 da
RDC N 04/2009.
A aplicao do Plano de Farmacovigilncia ser requerida nas seguintes
situaes:
Para todas as novas entidades moleculares sintticas, semi-sintticas,
novas vacinas e medicamentos biotecnolgicos;
Alteraes significativas no registro (ex.:ampliao de uso), a menos
que a Autoridade Regulatria considere desnecessrio;
Quando um dano inesperado for identificado;
Quando solicitado pela Autoridade Regulatria.
Caso as medidas propostas no Plano de Farmacovigilncia (PFV) no
sejam suficientes para lidar com os riscos identificados, potenciais ou des-
conhecidos, torna-se necessria a elaborao de um Plano de Minimizao
de Risco (PMR) complementar s aes descritas no Plano de Farmacovigi-
lncia.
114
1 Introduo
O foco principal deste guia a preparao do Plano de Farmacovigilncia

e do Plano de Minimizao de Risco, trazendo especificaes de segurana
que possam ser apresentadas, principalmente, no momento do pedido de re-
gistro, mas podendo ser utilizado, a qualquer momento, no perodo de co-
mercializao.
O desenvolvimento, a implementao e a avaliao de uma sistemtica de
gerenciamento de risco de um medicamento fazem parte do esforo da far-
macovigilncia na promoo de um equilbrio satisfatrio entre os benefcios
e os riscos, dentro das condies especificadas de uso do produto.
O conhecimento relativo ao perfil de segurana de um medicamento pode
ser alterado durante o tempo, devido expanso do seu uso em termos de
caractersticas dos pacientes e pelo nmero de pacientes expostos.
A relao entre benefcio e risco de um medicamento pode ser aprimo-
rada por meio da reduo dos riscos aos pacientes pela implementao de
medidas eficazes de farmacovigilncia que permitam a retro-alimentao de
informaes provenientes de condies reais de uso pelos pacientes, de forma
oportuna.
Segundo previsto no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia (RPF), o
acompanhamento dos planos ser realizado pela seo 1.4.7 no RPF, seguindo
os prazos estabelecidos para o RPF. Caso exista uma alterao substancial dos
PFV e PMR, dever ser encaminhada uma nova verso dos planos.
Este guia descreve um mtodo para sumarizar a identificao de riscos
importantes de um novo medicamento, riscos potenciais significantes e in-
formaes crticas anteriormente desconhecidas no momento do registro, in-
cluindo as populaes que ficaro potencialmente sob risco e situaes, onde
o produto susceptvel de ser usado e que no foram estudadas no perodo
pr-registro. Prope-se, assim, uma estrutura de um Plano de Farmacovigi-
lncia e Plano de Minimizao de Risco.
1.1 Objetivo
Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objeti-

vo fornecer orientaes prticas para a preparao do PFV e do PMR
e a elaborao das especificaes de segurana correspondentes, por
parte dos detentores de registro de medicamentos, em especial para
115
os medicamentos novos, conforme descrito pela RDC n 04, de 10 de

Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009).
1.2 Exigncia legal
No Art. 11. da RDC 04/2009, est prevista a possibilidade de solici-

tao pela Anvisa, por ocasio do registro, ou a qualquer momento,
do Plano de Farmacovigilncia para as empresas farmacuticas, com a
descrio das aes de rotina ou descrio de aes adicionais propos-
tas para a vigilncia dos medicamentos. De forma adicional, o Art. 12
descreve que tambm poder ser exigido, para qualquer medicamento,
um Plano de Minimizao de Risco (PMR), no caso de situaes de
segurana que necessitem de aes adicionais s de rotina.
1.3 Do desenvolvimento dos Planos
1.3.1 Especificaes de segurana
Os PFV e PMR devero apresentar uma seo inicial denomi-

nada Especificaes de Segurana. Essa seo um sumrio
do perfil de segurana conhecido do produto e inclui dados
de exposio de estudos clnicos e de uso ps-comercializao.
Quaisquer consideraes de segurana so discutidas nessa se-
o, j que so um risco potencial, bem como outros aspectos
relacionados ao uso do produto, como mau uso, abuso e uso
off label. Uma considerao importante a respeito das espe-
cificaes de segurana a seo de epidemiologia que deve
apresentar informaes da populao que provavelmente ser
exposta ao produto (populao-alvo) e as co-morbidades rele-
vantes dessa populao.
1.3.2 Plano de Farmacovigilncia
O Plano de Farmacovigilncia normalmente elaborado espe-

cificamente para um produto e detalha as medidas de farma-
covigilncia relacionadas aos riscos potenciais e identificados
na especificao de segurana. Este plano deve descrever de
maneira detalhada as atividades de farmacovigilncia rotinei-
ras (por exemplo, deteco de sinal) realizadas pelo DRM para
o produto especificado.
116
O PFV deve documentar para cada risco identificado ou poten-

cial, uma medida especfica a ser usada para monitorar o risco,
bem como coletar futuras informaes, em adio aos estudos
planejados com o objetivo de aumentar o conhecimento da se-
gurana do produto. Essas medidas podem incluir atividades
de rotina de farmacovigilncia, como tambm estudos farma-
coepidemiolgicos, estudos clnicos e, at mesmo pr-clnicos,
quando aplicveis.
Os produtos para os quais no surjam preocupaes especiais,

a farmacovigilncia de rotina, ver anexo 1, deve ser suficiente
para o monitoramento da segurana ps-registro, sem a neces-
sidade de medidas adicionais (por exemplo, estudos de segu-
rana), sendo apenas necessria a apresentao de um Plano
de Farmacovigilncia. Entretanto, para os produtos com riscos
identificados importantes, riscos potenciais significativos ou
informaes crticas anteriormente desconhecidas, medidas
adicionais elaboradas para tratar dessas preocupaes devem
ser consideradas em um Plano de Minimizao de Risco.
A seo sobre PMR deve fornecer uma descrio das medidas

necessrias para minimizar cada risco identificado ou poten-
cial mencionado nas especificaes de segurana. Medidas
especficas de minimizaco de risco no so necessariamente
obrigatrias para um produto. No entanto, se tais medidas no
so previstas ou consideradas, uma justificativa deve ser forne-
cida para assegurar que as medidas mencionadas no PFV so
suficientes para manejar qualquer risco identificado ou poten-
cial levantado anteriormente.
1.3.3 Plano de Minimizao de Risco
O PMR tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos

identificados no perodo ps-registro ou mesmo o acompa-
nhamento de riscos conhecidos em populaes anteriormente
estudadas. Tem tambm como finalidade a aplicao em situa-
es em que o produto ter um provvel uso que no foi estu-
dado adequadamente no perodo pr-registro.
117
Alm da rotina em farmacovigilncia, o PMR deve apresentar

uma proposta baseada em mtodos farmacoepidemiolgicos
quando existir a necessidade de avaliao de pontos crticos re-
lacionados com a segurana do medicamento. Outros mtodos
podero ser utilizados no PMR, tais como: material informa-
tivo e de educao; restrio de uso (hospitalar x ambulato-
rial); controle de dispensao (reteno de receita); exigncia
de consentimento informado; programas de acesso restrito e
registro de pacientes. Os DRM devero justificar o mtodo
proposto para a execuo de seu PMR. Nesse Plano a empre-
sa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas aes
para minimizar os riscos de seus produtos.
118
Parte II: Estrutura Modelo para confeco do Plano de

Farmacovigilncia e Minimizao de Risco
Descreve-se abaixo as instrues detalhadas para a elaborao de um

PFV/PMR pelos detentores de registro de medicamentos.
O modelo serve como orientao para auxiliar no preenchimento do PFV/
PMR, constituindo, apenas, uma orientao de preenchimento. No deve ser
redigido de maneira idntica.
Destaca-se que a legenda adotada foi a seguinte:
9. Informaes em Itlico duplo sublinhado: dados que devem ser substitu-
dos de acordo com o preenchimento de cada Plano.
Exemplo: Na pgina de rosto, o dado relativo ao Nome e sobrenome,

iniciais deve ser substitudo pelos dados da empresa.
10. Informaes em Itlico: instrues ou orientaes de preenchimento do

campo.
Exemplo: Na pgina de rosto, o campo Nome do medicamento: princ-

pio ativo tem a seguinte orientao: no use nome comercial, apenas
nome genrico
Pgina de Rosto
Ser a primeira folha do Plano e tem como objetivo fornecer as in-

formaes para identificao da empresa, da rea responsvel pela
Farmacovigilncia, do medicamento e do perodo constante no do-
cumento.
As seguintes informaes devem ser includas na Pgina de Rosto do

documento:
1. Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo

2. Nome e endereo da Empresa: sede corporativa ou outra empresa respon-
svel pela preparao do Plano
3. Contato da Farmacovigilncia local:
Nome do responsvel pela Farmacovigilncia (Conforme consta
na RDC 04/2009 Art. 3)
119
Cargo
Departamento
Endereo
Telefone
E-mail
4. Data de fechamento do banco de dados.
5. Data do documento: data da concluso da elaborao do documento.
6. Nmero do documento: ordem seqencial.
7. Declarao de confidencialidade: texto informando que o documento de
uso confidencial s autoridades regulatrias e dos detentores de registro, no
sendo permitida a utilizao e reproduo para outros fins.
120
Exemplo de Pgina de Rosto:
Nome do medicamento: princpio ativo

(no use nome comercial, apenas nome genrico)
PLANO DE FARMACOVIGILNCIA
PLANO DE MINIMIZAO DE RISCO
Autor(es): Nome e sobrenome, iniciais
Tipo de documento: Plano de Gerenciamento de Risco
Data de fechamento do dd/mmm/aaaa

banco de dados:
No Do documento XXX
Data do documento: dd/mmm/aaaa
Declarao de Confidencialidade
121
ndice Analtico
1 Plano de Farmacovigilncia (PFV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

1.1 Especificao de Segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
1.2 Dados No Clnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
1.3 Dados Clnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
1.3.1 Limitaes do Banco de Dados de Segurana em
Humanos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
1.3.2 Populaes no estudadas na Fase Pr-Registro . . . . . . . . 125
1.3.3 Experincia no Perodo Ps-Registro. . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
1.3.4 Eventos Adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
1.3.5 Interaes Identificadas e Potenciais, Incluindo
Interaes Alimento-Medicamento e Interaes
Medicamento-Medicamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
1.3.6 Epidemiologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
1.3.7 Efeitos da Classe Farmacolgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
1.3.8 Informaes Adicionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
1.4 Resumo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
2 Tpicos do Plano de Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
2.1 Prticas de Farmacovigilncia de Rotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
2.2 Plano de Ao quanto a preocupaes relacionadas
com a Segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
2.3 Resumo do Plano de Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
2.4 Avaliao da Necessidade da elaborao do Plano de
Minimizao de Risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
3 Plano de Minimizao de Risco (PMR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
3.1 Atividade de Minimizao de Risco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
3.2 Efetividade das atividades de Minimizao de Risco . . . . . . . . . 135
3.3 Plano de Minimizao de Riscos para Preocupaes de
Segurana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Referncias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Anexo 1 - Mtodos em Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Anexo 2 - Glossrio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Anexo 3 Abreviaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
122
1 Plano de Farmacovigilncia (PFV)
1.1 Especificao de Segurana
As questes de segurana ps-registro so preocupaes fundamen-

tais da indstria responsvel pelo desenvolvimento de novos medica-
mentos. Desde o perodo inicial dos ensaios clnicos, a empresa dever
ter uma preocupao com estas questes. Ao final desse perodo, a
empresa ter uma viso geral da segurana do medicamento, desen-
volvendo um documento de base denominado Especificao de Se-
gurana. O Plano de Farmacovigilncia uma decorrncia do conhe-
cimento obtido durante o perodo de desenvolvimento pr-registro, e
concretizado por meio da Especificao de Segurana.
A Especificao de Segurana deve ser um resumo dos riscos impor-

tantes identificados de um medicamento, os riscos potenciais impor-
tantes e as informaes crticas anteriormente desconhecidas. Tam-
bm deve tratar das populaes potencialmente em risco (quando o
produto for provavelmente utilizado), e questes de segurana exis-
tentes que garantam uma investigao adicional para refinar o enten-
dimento do perfil de risco-benefcio durante o perodo ps-registro.
Esta Especificao de Segurana indicada para ajudar a indstria e
os reguladores a identificar quaisquer necessidades de coleta de dados
especficos e tambm para facilitar a elaborao do Plano de Farmaco-
vigilncia. A Especificao de Segurana ser inicialmente elaborada
durante a fase pr-comercializao e, no momento do pedido de re-
gistro, ela deve refletir o status das questes que foram acompanhadas
durante o desenvolvimento do produto.
1.2 Dados No Clnicos
Esta seo deve apresentar achados de segurana no observados du-

rante os estudos clnicos ou de significncia desconhecida, por exem-
plo:
Toxicidade (incluindo toxicidade de doses repetidas, toxicidade

reprodutiva, toxicidade fetal, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade,
genotoxicidade, carcinogenicidade etc.);
123
Farmacologia geral (cardiovascular, incluindo prolongamento de

intervalo QT; sistema nervoso etc.);
Interaes medicamentosas;
Outras informaes ou dados relacionados toxicidade.
Se o produto indicado para uso em populaes especiais, deve-se

considerar se h necessidade de dados no clnicos especficos.
Exemplo:
Farmacologia de segurana geral: cardiovascular (incluindo prolonga-

mento do intervalo QT), sistema nervoso, metabolismo polimrfico, etc.
Mecanismos para interao medicamentosa
Outros dados ou informaes relacionados com toxicidade
Tabela 1.1 Problemas de Segurana com Informaes Inadequadas/Desconhecidas

Problema de segurana (a partir
Relevncia para uso humano
de estudos no-clnicos)
Toxicidade de dose repetida
Toxicidade reprodutiva Deve-se incluir um resumo dos achados importantes
(incluindo resultados negativos) caso se pretenda
que a droga seja usada em mulheres com potencial
reprodutivo
Toxicidade desenvolvimentar
Etc.
Fonte: XX
Especifique a necessidade de dados no-clnicos adicionais caso o pro-

duto deva ser usado em populaes especiais (por exemplo, idosos,
mulheres grvidas e crianas).
1.3 Dados Clnicos
1.3.1 Limitaes do banco de dados de segurana em

humanos
Devem ser explicitamente discutidas, limitaes do banco de

dados de segurana (por exemplo, relacionadas ao tamanho da
124
populao em estudo, critrios de incluso/excluso do estu-

do) bem como suas implicaes, no que se refere previso
da segurana do produto no mercado. Deve-se fazer referncia
especfica s populaes com provvel exposio durante o uso
indicado ou esperado do produto na prtica clnica.
Exemplo:
Tabela 1.2.a Estudo Clnico de Exposio por Durao

Indicao
Durao da exposio Indivduos Indivduos-tempo
Pelo menos 1 ms
Pelo menos 3 meses
Etc....
Fonte: XX
Tabela 1.2.b Estudo Clnico de Exposio por Dose

Indicao
Dose da exposio Indivduos Indivduos-tempo
Nvel de dose 1
Nvel de dose 2
Etc....
Fonte: XX
Tabela 1.2.c Exposio Ps-Comercializao por Grupo Etrio e Sexo

Indicao
Exposio (por exemplo,
Grupo Etrio Indivduos
pacotes ou indivduos-tempo)
Homens Mulheres Homens Mulheres
Grupo etrio 1
Grupo etrio 2
Etc.
Fonte: XX
escreva a fonte de informaes no anexo do PLANO DE SEGURANA
1.3.2 Populaes no estudadas na fase pr-registro
A especificao deve apresentar quais populaes no foram

estudadas ou s foram estudadas em um grau limitado na fase
125
pr-registro. As implicaes relacionadas segurana do pro-

duto no mercado devem ser explicitamente discutidas. Devem
ser includas as seguintes populaes (entre outras):
Crianas;
Idosos;
Gestantes ou lactantes;
Pacientes com co-morbidade relevante, como distrbios
hepticos ou renais;
Pacientes com doena de intensidade diferente daquela es-
tudada nos estudos clnicos;
Subpopulaes com polimorfismo gentico conhecido e
relevante;
Pacientes de diferentes origens raciais ou tnicas.
Tabela 1.2.2 Populaes No-Estudadas na Fase Pr-Autorizao
Nmero de pacientes Critrios de
Nmero do estudo expostos a esse Faixa etria excluso para
produto no estudo o estudo
Estudo 1
Estudo 2
Etc.
Fonte: XX
1.3.3 Experincia no perodo ps-registro
As atualizaes relacionadas com a Especificao de Segurana

devero ser feitas de acordo com o padro real de exposio,
quando comparado com as previses das recomendaes do
Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento
- DRSM. Novas preocupaes de segurana devem ser mencio-
nadas, em particular nas populaes no estudadas previamen-
te. As aes regulatrias executadas em relao segurana
tambm devero ser mencionadas.
1.3.4 Eventos Adversos
Esta seo deve listar os riscos importantes identificados e po-

tenciais que exijam caracterizao ou avaliao adicional. As
informaes clnicas de segurana devem ter suas referncias
identificadas no documento para orientar o revisor.
126
Tabela 1.2.4 Risco Identificado Importante: XX (deve ser elaborada para cada risco
identificado importante)
Item Detalhes
Risco identificado Use os termos do MedDRA ou Who-Art.
Seriedade/ resultados Se estiver disponvel, tabule a distribuio (por exemplo, % de
casos fatais, % de recuperados com/sem tratamento/sequelas.
% de no-recuperados, % de hospitalizados, etc.).
Frequncia com intervalos de Fornea frequncia relativa e excessiva (em placebo ou
confiana comparador), como taxas de incidncia e risco de incidncia
para populaes:
1) apenas populao do estudo cego e randomizado
2) todas as populaes de estudo clnico (incluindo extenso
aberta)
3) estudos epidemiolgicos estratificados por indicao
Quando houver diferenas evidentes em taxas entre
populaes, isso deve ser discutido.
Incidncia/ prevalncia bsicas Consulte a Epidemiologia.
Grupos ou fatores de risco Descreva os dados de uso, dose, tempo e suscetibilidade ou
outros fatores, quando forem disponveis. Pode-se fornecer uma
funo de risco cumulativa (curvas de tempo at o evento).
Mecanismos potenciais
Evitabilidade Fornea dados sobre previsibilidade ou evitabilidade do evento
adverso.
Impacto potencial de sade Descreva ou enumere, se possvel, usando, por exemplo,
pblica do problema de nmeros exigidos para o dano e/ou nmero esperado
segurana de pacientes afetados, hospitalizaes ou fatalidades na
populao prevista de usurios.
Ao regulatria empreendida Inclua pas e tipo de ao. Por exemplo, houve alguma
requisio de uma Autoridade de Sade para esse risco ser
acrescentado no rtulo? H algum aviso de caixa preta devido
a esse risco?
Fonte de evidncias Identifique e referencie cruzadamente com dados de
apoio no dossi ou dados de anexo ou estudos clnicos
ps-comercializao, estudos de segurana, estudos
farmacoepidemiolgicos, RPF, outros relatrios de segurana,
etc.
Deve ser fornecido por autor.
1.3.5 Interaes identificadas e potenciais, incluindo

interaes alimento-medicamento e interaes
medicamento-medicamento
As interaes farmacocinticas e farmacodinmicas identifica-

das e potenciais devem ser discutidas. Para cada uma, a evi-
127
dncia que apoia a interao e o possvel mecanismo devem ser

resumidos. Os riscos potenciais sade devem ser discutidos
para as diferentes indicaes e populaes.
As seguintes informaes devem ser fornecidas para cada in-

terao. Repita a tabela conforme exigido para interaes adi-
cionais.
Tabela 1.2.5 Interaes Identificadas e Potenciais

Substncia interagente Detalhes
Efeito da interao (incluindo Proporcione a descrio mdica do efeito da interao (por
termos do MedDRA/WhoArt se for exemplo, neuropatia perifrica)
apropriado)
Mecanismo possvel
Risco de sade potencial
Discusso
Fonte: XX
1.3.6 Epidemiologia
Os dados epidemiolgicos das doenas cobertas pelas indica-

es do medicamento devem ser apresentados. Devem incluir
a incidncia, prevalncia, mortalidade e co-morbidade relevan-
tes, e levar em considerao, sempre que possvel, a estratifica-
o por idade, sexo e raa/etnia. As diferenas na epidemio-
logia em regies geogrficas distintas devem ser apresentadas,
quando disponveis.
Tabela 1.2.6.a Epidemiologia da Populao-Alvo

Indicao/populao-alvo
Incidncia da indicao-alvo Observe se conhecida uma variao especfica
interpases
Prevalncia de indicao-alvo
Mortalidade na indicao-alvo
Risco de sade potencial Observe se conhecida uma variao especfica
interpases
Discusso Fornea a distribuio de idade-sexo
Fonte: XX
128
Tabela 1.2.6.b Co-morbidade da Populao-Alvo, por Indicao

Principais
Incidncia Prevalncia Mortalidade medicaes
coprescritas
Indicao 1
<Co-morbidade 1> na
populao-alvo
<Co-morbidade 2> na
populao-alvo
Etc ...
Fonte: XX
1.3.7 Efeitos da classe farmacolgica
A Especificao de Segurana deve identificar os riscos consi-

derados comuns classe farmacolgica.
Tabela 1.2.7 Efeitos da Classe Farmacolgica

Frequncia observada com
Frequncia do
outros produtos na mesma
evento adverso a um
Risco classe farmacolgica Comentrio
medicamento em
(fonte de dados/
estudos clnicos
material de referncia)
Risco 1 Exemplo:
Produto A, 35%
Produto B, 5%
Produto C, 0,5%
Fonte: Vervloet D, Durham
S, 1998
Etc...
1.3.8 Informaes adicionais
Outras informaes relacionadas com questes potenciais de

segurana podero compor a Especificao de Segurana, tais
como:
superdose;
transmisso por agentes infecciosos;
uso indevido;
uso no aprovado (off-label);
129
uso no aprovado para populao peditrica.
1.4 Resumo
Ao final da Especificao de Segurana, deve ser fornecido um resumo

de:
Riscos identificados importantes;

Riscos potenciais importantes;
Informaes importantes anteriormente desconhecidas.
Recomenda-se que os detentores de registro resumam individualmen-

te as questes especficas de segurana em andamento no plano, in-
cluindo tanto dados no clnicos quanto clnicos pertinentes.
Tabela 1.3 Problemas de Segurana em Andamento

Riscos identificados importantes Liste aqui
Riscos potenciais importantes Liste aqui
Informaes crticas anteriormente desconhecidas Liste aqui
130
2 Tpicos do Plano de Farmacovigilncia
Esta seo tem como objetivo orientar a elaborao de um plano de

farmacovigilncia.
2.1 Prticas de Farmacovigilncia de Rotina
A farmacovigilncia de rotina deve ser conduzida para todos os medi-

camentos, no importando se medidas adicionais so ou no apropria-
das como parte de um Plano de Farmacovigilncia. Esta farmacovigi-
lncia de rotina deve incluir:
Sistemas e processos que garantam que as informaes a respeito

de todas as reaes adversas suspeitas relatadas aos funcionrios da
empresa sejam coletadas e listadas de forma acessvel;
A preparao dos relatrios para as autoridades regulatrias:
Relatos imediatos de reao adversa a medicamentos;
Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia (RPF).
Monitoramento contnuo do perfil de segurana dos produtos
registrados, incluindo deteco de sinal, avaliao da segurana,
atualizao de bula e comunicao com a autoridade regulatria;
Outras exigncias regulatrias.
Exemplo:
Use o texto fornecido abaixo, como sugesto, e adapte-o realidade de

sua empresa.
A lista seguinte apresenta exemplos de ferramentas da Nome da Em-

presa para realizar atividades rotineiras de farmacovigilncia:
Um banco de dados eletrnico global validado para reteno per-

manente e recuperao de todos os relatos espontneos (SRs) de
eventos adversos e todos os eventos adversos graves (SAEs) de es-
tudos clnicos fases 1-4 e estudos ps-comercializao (por exem-
plo, registros, estudos de segurana).
131
Uma ferramenta de pesquisa de dados e um gerador de hipteses

validados para identificar sinais de segurana potenciais baseados
em critrios e metodologias pr-definidos.
Um sistema eletrnico global validado para manter e proporcionar
acesso aos Procedimentos Operacionais Padro de farmacovigi-
lncia.
Etc ...
A lista seguinte apresenta exemplos de atividades da Nome da Empre-

sa para realizar a farmacovigilncia rotineira:
Reviso diria de casos nicos de SRs e SAEs srios/no-listados

avaliados como srios/esperados/relacionados.
Reviso semanal de listagens para todas as outras categorias de SE/
SAE.
Preparao de relatrios para autoridades de sade, incluindo Re-
latrios Peridicos de Farmacovigilncia. Relatrios de Segurana
Anuais e resumos de segurana equivalentes exigidos pelas autori-
dades de sade individuais.
Monitoramento prximo dos riscos potenciais e identificados im-
portantes no RPF para caracterizar adicionalmente o risco (anlise
de frequncia, gravidade, especificidade ou deteco de fatores de
risco).
Monitoramento contnuo e gerenciamento do perfil de segurana de
produtos investigacionais e comercializados, incluindo deteco de
sinais, avaliao de riscos de segurana, atualizaes de rotulagem,
avaliao da necessidade para medidas de minimizao de riscos e
comunicao com autoridades de sade, conforme apropriado.
Etc ...
2.2 Plano de Ao quanto a preocupaes relacionadas com a

Segurana
O Plano para cada preocupao de segurana importante deve ser

apresentado e justificado de acordo com a estrutura a seguir:
Preocupaes de segurana;
Medidas propostas;
Objetivo das medidas propostas;
Justificativa para as medidas propostas;
132
Monitoramento, pelo DRM, quanto preocupao de segurana e

as medidas propostas;
Marcos para avaliao e relato;
Tabela 2.2 Plano de Ao Detalhado para Problemas de Segurana

Problema de Segurana 1 Detalhes
Ao(es) proposta(s) Farmacovigilncia rotineira, incluindo anlise cumulativa em RPF.
Liste as aes adicionais propostas, usando terminologia clara e
precisa. Se voc estiver propondo acompanhamento direcionado de
determinados casos, especifique:
casos ps-comercializao e/ou de estudo clnico,
apenas casos srios ou todos os casos,
apenas casos no-listados ou todos os casos.
Considere como voc implementar essas atividades.
Quem realizar qual ao e como isso ser feito?
Objetivo da(s) ao(es) Descreva o objetivo de cada ao, por exemplo, um
proposta(s) acompanhamento direcionado voltado para identificar e/ou
caracterizar o seguinte:
Caractersticas clnicas dos eventos (padro de anormalidades
laboratoriais, gravidade, resultados, novos tipos de eventos raros,
porm srios)
Tipos de pacientes em risco (fatores demogrficos)
Fatores de risco (fatores dentro do histrico mdico)
Caractersticas de exposio (dose, durao, co-medicaes)
Mostre o texto a ser modificado, se for exigido: a
farmacovigilncia rotineira objetiva monitorar de maneira
prxima, avaliar e caracterizar adicionalmente os sintomas desse
risco.
Fundamento da(s) Mencione por que a Nome da Empresa acredita que as aes
ao(es) proposta(s) propostas so apropriadas.
Detalhe medidas adicionais Descreva as possveis consequncias dos resultados do estudo, se
que podem ser adotadas for aplicvel
com base nos resultados Amostre o texto a ser modificado, se for necessrio:
dessa ao e nos critrios Caso surjam novos dados de segurana, fornecendo evidncias
de deciso para iniciar tais de aumento de gravidade, especificidade ou frequncia de risco,
medidas Autoridade regulatria, Plano de Farmacovigilncia/Minimizao
de Riscos ser revisado e atualizado. Alm disso, a seo
Reaes Adversas do DRSM e a Brochura do Investigador sero
atualizadas e comunicadas.
Caso novas informaes levem a uma alterao no equilbrio de
riscos e benefcios dessa droga, as Autoridades de Sade sero
notificadas imediatamente.
133
Problema de Segurana 1 Detalhes

Marcos para avaliao e Mencione quando voc avaliar a efetividade das atividades e
relatrio para a Autoridade relatar os resultados Autoridade Regulatria. Justifique a escolha
Regulatria, incluindo dos cronogramas.
justificativa para escolha de Amostre o texto a ser modificado, se for necessrio:
marcos Enviam-se RPFs s Autoridades de Sade de acordo com as
exigncias locais de periodicidade. Para estudos conforme
declarado na tabela de resumo 5-2.
Cdigo do estudo e ttulos Escreva aqui
de protocolos (anexe os
protocolos de estudo
completos e fornea
referncia cruzada com a
localizao no Anexo 5)
2.3 Resumo do Plano de Farmacovigilncia
Ao final dessa seo, dever existir um resumo do PFV apresentado.
Na tabela abaixo, apresente uma lista de aes a serem concludas (em

andamento e planejadas) com marcos e cronogramas.
Tabela 2.3 Aes Notveis e Marcos

Aes Marcos Marcos/data Status do estudo
Ao 1
Ao 2
2.4 Avaliao da Necessidade da elaborao do Plano de

Minimizao de Risco
Esta seo dever conter uma discusso sobre a necessidade ou no

de um PMR, adicional ao PFV, sobre as preocupaes de segurana.
Uma reviso sobre questes potenciais ou reais, relativas a erros de

medicao, superdose, uso peditrico, uso off label, transmisso de
agentes infecciosos, uso indevido, entre outros, dever ser abordada.
134
3 Plano de Minimizao de Risco (PMR)
Com o Plano de Farmacovigilncia estabelecido, deve-se avaliar a necessi-

dade ou no de um Plano de Minimizao de Risco.
O Plano de Minimizao de Risco (PMR) deve ser desenvolvido de forma
adicional ao Plano de Farmacovigilncia em situaes de segurana que ne-
cessitem de aes adicionais. Nesse plano, a empresa dever explicar como ir
avaliar a efetividade de suas aes para minimizar os riscos de seus produtos.
O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o gerenciamento
de novos riscos no perodo ps-registro ou mesmo o acompanhamento de
riscos conhecidos em populaes j estudadas. Tem tambm como finalidade
a aplicao em situaes em que o produto ter um provvel uso que no foi
estudado adequadamente no perodo pr-registro.
3.1 Atividade de Minimizao de Risco
As atividades de Minimizao de Risco podem compreender aes

que visam o fornecimento de informaes sobre o produto e aes re-
lacionadas ao controle do uso do medicamento.
3.2 Efetividade das atividades de Minimizao de Risco
Para todo plano de minimizao de risco devem ser desenvolvidas me-

todologias para avaliao da efetividade das atividades propostas. Os
indicadores de efetividade esto relacionados s aes tomadas, por-
tanto, sero especficos para cada plano.
3.3 Plano de Minimizao de Riscos para Preocupaes de

Segurana
O plano de minimizao de riscos detalha as atividades propostas para

reduzir os riscos associados com preocupaes de segurana indivi-
duais. Quando se escreve um plano, devem-se listar as preocupaes
de segurana, discutidas na Especificao de Segurana e propor me-
didas adicionais de minimizao de riscos. No caso de cada atividade
adicional proposta de minimizao de riscos, descrever tambm, em
detalhes, como ser medida sua efetividade na reduo de riscos.
135
As atividades de minimizao de riscos devem ter objetivos defini-

dos, que resultem em processos ou comportamentos especficos. Uma
preocupao de segurana individual pode ter mais de uma ao de
minimizao de riscos ligada a um objetivo.
Exemplos de aes:
Carta para o profissional de sade;

Registro do paciente e distribuio restrita;
Um plano para um teratgeno conhecido poderia ter o objetivo de
evitar gravidez durante o uso do medicamento. Uma atividade de
minimizao de riscos pode enfatizar a necessidade de contracep-
o efetiva na rotulagem, bulas e materiais educacionais, com uma
recomendao de que os pacientes devem apresentar um teste de
gravidez negativo antes de cada prescrio;
Materiais educacionais para pacientes com informaes sobre os
riscos do medicamento;
Limitar os tamanhos de embalagem ao suprimento de medicamen-
tos para um ms de tratamento.
Tabela 3 Plano de Minimizao de Riscos para Problema de Segurana

Item Detalhes
Atividades rotineiras de minimizao de riscos Fornea uma descrio curta do que ser
(ou seja, informaes do produto, rotulagem e colocado no DRSM, rotulagem, etc. para
embalagem) minimizar riscos (por exemplo, advertncia na
Seo DRSM de que deve-se ter cuidado em
pacientes com insuficincia cardaca, etc.)
Atividade adicional de minimizao de riscos Escreva aqui o nome da atividade
1 (por exemplo, material educacional ou
programas de treinamento para prescritores,
farmacuticos e pacientes, programas de acesso
restrito)
Objetivo das atividades propostas Escreva aqui
Fundamento para as atividades propostas Escreva aqui
Ao proposta Escreva aqui
Critrios a serem usados para verificar o sucesso Descreva os planos para monitorar
das atividades de minimizao propostas periodicamente a efetividade da atividade e
(monitoramento) identificar atividades com mau desempenho
ou inefetivas to logo quanto possvel aps a
implementao
Escreva aqui
Perodo de reviso proposto Escreva aqui
Etc ... Escreva aqui o nome da atividade
136
Referncias
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal
Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing
Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008.
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION

OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. Pharmacovigilance
Planning E2E, 2005. 29 p. Disponvel em: <http://www.ich.org/
MediaServer.jser?@_ID=1195&@_MODE=GLB>. Acesso em 17
maio 2009
FDAs Guidance on Pharmacovigilance Parctices and

Pharmacoepidemiological Assessment Risk Minimization Action
Plan (Risk MAP). Silver Spring, MD: FDA, May 2005.
Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches.

Reporto f CIOMS Working Group V. 2001.
MANN, Ronald D.; ANDREWS, Elizabeth B. (Edit.).

Pharmacovigilance. 2. ed. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2007.
688 p.
GOOD Pharmacovigilance Practice Guide. London: Pharmaceutical

Press, 2009. 211 p.
137
Anexos
Anexo A Mtodos em Farmacovigilncia
Vigilncia Passiva
Notificao Voluntria
Notificao voluntria toda e qualquer suspeita de reao adversa a

um determinado medicamento que so, espontaneamente, transmi-
tidas pelos profissionais de sade para as empresas farmacuticas ou
centros de farmacovigilncia.
A notificao voluntria pode trazer informaes sobre risco relativo

a grupos, fatores e questes clnicas relacionadas com o conhecimento
das reaes adversas graves. Potencialmente, pode cobrir toda a po-
pulao usuria de medicamentos, todos os medicamentos comercia-
lizados, pacientes ambulatoriais e hospitalares, ter a possibilidade de
anlise pelo paciente. considerado um mtodo no intervencionista
como gerador de hipteses de sinais e de baixo custo. o mtodo pre-
fervel para se iniciar um sistema de farmacovigilncia, independente
se for local, regional, nacional ou internacional.
Entretanto, existem limitaes na anlise dos dados das notificaes

voluntrias, principalmente na comparao dos dados entre os diver-
sos medicamentos comercializados. Uma das maiores limitaes de-
corrente da subnotificao, acompanhada da dificuldade para detectar
reaes retardadas; nmero de pacientes expostos desconhecido; apre-
sentao de vieses e o fato de no testar hipteses de relacionamento
causal.
Alm disso, o mtodo de notificao voluntria apresenta taxas de

notificao variveis ao longo do tempo em virtude de fatores como
a gravidade da reao, o tempo de comercializao do medicamento,
apelos promocionais, desenvolvimento e promoo do sistema de no-
tificao e a publicidade de uma reao especfica.
As notificaes apenas representam taxas de notificao e no inci-

dncias das reaes adversas.
138
Apesar das grandes limitaes, a notificao voluntria de fcil im-

plementao e um dos mtodos mais tradicionais da farmacovigi-
lncia.
Algumas tcnicas vm sendo desenvolvidas, para analisar os dados

provenientes das notificaes voluntrias como, por exemplo, as sries
de casos.
Srie de Casos
As sries de casos so bastante teis para gerar hipteses e podem tam-

bm evidenciar uma associao entre um medicamento e uma suspei-
ta de reao adversa.
Existem certas reaes adversas que so, sabidamente, associadas ao

uso de medicamentos, tais como a anafilaxia, a anemia aplstica, a ne-
crlise epidrmica txica e a Sndrome de Stevens-Johnson (podem
ser denominadas reaes de especial interesse). Assim, quando notifi-
caes de suspeitas de reaes adversas so encaminhadas a um servi-
o de farmacovigilncia, deve ser realizado um levantamento de casos
j notificados no banco de dados e avaliao das caractersticas mais
comuns e, ainda, acompanhar o desfecho do caso, por meio de moni-
torizao (follow-up). Deve ser realizada uma srie de casos utilizan-
do, por exemplo, uma ordenao por subconjuntos chave, tais como:
origem (Instituio/Estado); indicao do uso do medicamento (CID
10); Reao adversa; Fabricante/apresentaes farmacuticas; lotes
de fabricao; doses (baixa, mdia, alta); durao do tratamento/uso
do medicamento suspeito; Perodo de ocorrncia da reao (semanas
epidemiolgicas ou meses do ano); Faixa etria dos pacientes; outras
caractersticas pertinentes aos casos.
Na realizao da srie de casos, devem-se ter os seguintes critrios

em mente: excluir as notificaes duplicadas (ou seja, as notificaes
sobre uma mesma reao, com o mesmo medicamento de um dado
paciente, em um mesmo perodo de tempo); se existir a causalidade
aplicada em todos os casos, excluir as notificaes cuja causalidade
da reao em questo no esteja relacionada com o medicamento; or-
denar em subconjuntos chaves, conforme descrito acima; verificar a
descrio da literatura quanto relao Medicamento RAM quanto
s questes de freqncia de aparecimento, existncia do envolvimen-
139
to de apenas uma marca, dose, faixa etria ou outras especificidades;

verificar a necessidade de coleta de mais notificao e consulta aos
fabricantes, observando se foram notificados o par Medicamento
RAM no perodo retrospectivo de um ano; verificar a possibilidade de
variaes ao longo de diferentes perodos.
Notificao Intensificada
Consiste na utilizao de mtodos que estimulem e facilitem a noti-

ficao pelos profissionais de sade em situaes especficas. Alguns
desses mtodos podem incluir notificaes on-line em sistemas espe-
cficos. Embora esses mtodos possam oferecer aumento no nmero
de notificaes, eles no esto livres de limitaes prprias do mtodo
passivo de vigilncia, especialmente relacionado com os vieses de se-
leo e aferio.
Vigilncia Ativa
um mtodo que busca determinar, precisamente, o nmero de

suspeitas de reaes adversas, por meio de um processo contnuo e
pr-organizado. Um exemplo da vigilncia ativa a monitorizao de
pacientes tratados com um determinado medicamento, por meio de
um programa de gerenciamento de risco. Pacientes que recebem esse
medicamento via prescrio mdica podem responder a um simples
formulrio e dar permisso para um contato posterior.
Em geral, esse procedimento mais vivel de ser executado por um

processo de vigilncia ativa do que passiva. Esse mtodo tambm per-
mite executar uma vigilncia, no somente por meio de um medica-
mento de interesse, mas tambm, por reaes adversas ou subgrupos
da populao (i.e, mulheres grvidas, neonatos, idosos, pacientes com
insuficincia renal ou insuficincia heptica etc) que podero fazer
parte de um programa de monitorizao.
Instituies Sentinela
Uma vigilncia ativa pode ser realizada por reviso de pronturios m-

dicos ou entrevistas com pacientes ou mdicos, em uma amostragem
da rede sentinela, para garantir uma completa e adequada coleta de
dados sobre uma reao adversa de interesse. As instituies selecio-
140
nadas podem prover informaes, tais como, dados de um subgrupo

de pacientes, que no est disponvel pelo sistema de vigilncia pas-
siva. Alm disso, informaes sobre o uso do medicamento, como o
potencial de abuso, por exemplo, pode ser um alvo de avaliao. Po-
rm, existem limitaes, como o processo de execuo da coleta de
informaes, seleo das instituies sentinela, poucos pacientes na
amostragem e aumento de custo. Esse mtodo mais eficiente para
medicamentos utilizados em hospitais, ateno domiciliar, centros de
hemodilise etc, considerando o uso com grande freqncia de medi-
camentos especficos que podem disponibilizar uma infra-estrutura
dedicada notificao. possvel utilizar a deteco automtica de
valores anormais de laboratrio clnico de instituies selecionadas,
fornecendo um eficiente sistema de vigilncia ativa. A monitorizao
intensiva por instituies sentinela pode ser tambm til para identi-
ficao de risco entre os pacientes que recebem medicamentos rfos,
entre outros exemplos.
Monitorizao de Eventos Relacionados com a Prescrio

de Medicamentos
um mtodo de farmacovigilncia ativa onde os pacientes so iden-

tificados por meio de dados provenientes de prescrio eletrnica ou
banco de dados de seguros de sade. Um questionrio de monitori-
zao pode ser encaminhado a cada mdico prescritor ou paciente,
em intervalos especficos, para se obter informaes como: dados de-
mogrficos do paciente; indicao para o tratamento; durao da te-
rapia (incluindo datas de incio); dose, eventos clnicos; razes para a
descontinuao. Existem limitaes, como a baixa taxa de retorno dos
questionrios e a ampla natureza dos dados coletados que pode obscu-
recer importantes sinais. Alm disso, a manuteno da confidenciali-
dade do paciente pode ser uma preocupao. A principal vantagem
a possibilidade de se obter um grande nmero de dados provenientes
de mdicos e pacientes. Tanto o Reino Unido, Nova Zelndia e Japo(27;
55)
vm utilizando esse mtodo para gerar hipteses sob a denomina-
o de PEM (Prescription Event Monitoring). Uma outra designao do
PEM a superviso de acontecimentos ligados prescrio.
141
Registros
Um registro uma lista de pacientes que apresentam uma mesma ca-

racterstica. Essa caracterstica pode ser uma doena (registro de do-
ena) ou um registro de exposio especfica (medicamento). Ambos
os tipos de registro, que somente se diferenciam pelo tipo de dados do
paciente de interesse, permitem coletar informaes usando questio-
nrios padronizados em um modelo prospectivo. Esse mtodo co-
mumente denominado em ingls de Record-Linkage. Estes registros
podem ser teis para a realizao de estudos do tipo caso-controle,
coorte e qualquer outro mtodo epidemiolgico. Podem ajudar a co-
letar dados sobre a exposio aos medicamentos e outros fatores asso-
ciados com a condio clnica dos pacientes. Esta abordagem pode ser
til para amplificao de um sinal, particularmente, para os desfechos
raros. um mtodo rpido, muitas vezes de baixo custo, mas possui a
desvantagem de poder apresentar dados incorretos.
Estudos observacionais comparativos
So mtodos clssicos na epidemiologia e representam um componen-

te chave na avaliao de uma suspeita de reao adversa. Abaixo, esto
descritos, sucintamente, os principais tipos.
Estudos transversais
Nessa modalidade de investigao causa e efeito so detectados

simultaneamente, e os dados de uma populao de pacientes so
coletados em um mesmo ponto no tempo (ou intervalo de tempo),
independentemente da exposio ou estado da doena. A principal
desvantagem do estudo transversal que a relao temporal entre a
exposio e o desfecho no pode ser diretamente verificada. Esses es-
tudos so melhor utilizados para examinar a prevalncia de uma do-
ena, em um dado tempo, ou examinar tendncias quando dados de
uma srie temporal so coletados. Esses estudos podem tambm ser
usados para examinar a associao entre a exposio e desfechos em
anlises ecolgicas, onde a unidade de observao um conjunto de
indivduos. A melhor aplicao dos estudos transversais ocorre quan-
do a exposio no se altera ao longo do tempo.
142
Estudos caso-controle
No estudo caso-controle so identificados os casos de uma doena (ou

reao adversa) e os controles ou pacientes sem a doena ou reao de
interesse. Os indivduos so selecionados de fontes de populao em que
surgiram os casos. Os controles devem ser selecionados de uma forma
que a prevalncia da exposio entre eles represente a prevalncia da ex-
posio na populao fonte. O estado de exposio dos dois grupos en-
to comparado usando o odds ratio (OR), que uma estimativa do risco
relativo (RR) de uma doena nos dois grupos. Pode-se usar um banco
de dados j existente ou coletar dados, especificamente, para o propsito
do estudo. Se existir a necessidade de buscar informaes sobre segu-
rana em populaes especiais, os casos e controles podem ser estra-
tificados de acordo com a populao de interesse (mulheres grvidas,
neonatos, idosos ou quaisquer condies clnicas especficas). Para as
reaes adversas raras, grandes bancos de dados populacionais podem
teis e eficientes. Os estudos de caso-controle so teis para investigar
quando existe uma associao entre um medicamento (ou medicamen-
tos) e uma reao adversa rara, bem como para identificar fatores de
risco para uma dada reao adversa. Se todos os casos de interesse (ou
uma frao dos casos bem definida) na rea de captao forem coletados
e a frao dos controles de uma fonte de populao for bem conhecida,
possvel calcular a taxa de incidncia.
Estudos de coorte
Em um estudo de Coorte, uma populao sob o risco de uma doena ou

uma reao adversa acompanhada, ao longo do tempo, buscando iden-
tificar a doena ou a reao. A informao do estado da exposio co-
nhecida por meio de uma monitorizao no perodo para cada paciente.
Um paciente pode ser exposto a um medicamento em um dado perodo
de tempo, durante a monitorizao, mas no exposto em um outro per-
odo no tempo. Desde que a populao exposta durante a monitorizao
seja conhecida, as taxas de incidncias podem ser calculadas. Os estudos
de coorte so teis quando existe a necessidade de conhecer as taxas de
incidncia de uma reao adversa. Entretanto, difcil recrutar um n-
mero suficiente de pacientes expostos a um dado medicamento ou um
estudo, quando o desfecho raro. Da mesma forma que os estudos de
caso-controle, os estudos de coorte podem ser realizados pela seleo de
informaes provenientes de grandes bancos de dados ou por meio de
143
coleta especfica para o estudo. Alm disso, os estudos de coorte podem

ser usados para examinar questes de segurana em populaes espe-
ciais (mulheres grvidas, neonatos, idosos).
Investigao clnica alvo
Quando riscos significantes so identificados por um ensaio clnico

pr-registro, a realizao de estudos clnicos adicionais pode ser neces-
sria para avaliar o mecanismo de ao de reaes adversas. Em alguns
exemplos, estudos de farmacodinmica e farmacocintica podem ser
conduzidos para determinar se uma informao sobre uma dose em
particular pode promover um aumento do risco de reaes adversas
aos pacientes. Testes embasados em gentica (farmacogentica) po-
dem, tambm, trazer indcios sobre que grupos de pacientes apre-
sentam maior risco de desenvolverem reaes adversas. Alm disso,
por meio do conhecimento das propriedades farmacolgicas e do uso
esperado na prtica geral, estudos especficos conduzidos para inves-
tigar o potencial de interaes frmaco-farmco ou alimento-frmaco
podem ser utilizados. Esses estudos podem incluir populaes para
estudos farmacocinticos e de monitorizao teraputica dos nveis
plasmticos em pacientes(18) e em voluntrios sadios.
Esses estudos podem ser utilizados para determinar e quantificar a

magnitude do risco ou do benefcio em subpopulaes especiais, que
no foram adequadamente avaliadas no perodo de ensaios clnicos
pr-registro. Uma limitao desse mtodo que as medidas de des-
fecho podem ser muito simplificadas, o que pode levar a um impacto
na qualidade e na utilidade definitiva do ensaio. Alm disso, grandes
ensaios clnicos demandam recursos intensivos. Essa abordagem vem
aproximando, nas agncias regulatrias de medicamento, os trabalhos
desenvolvidos nas reas de farmacovigilncia e pesquisa clnica.
Estudos descritivos
Os estudos descritivos so um componente importante para a farma-

covigilncia, embora no sirvam para a deteco ou verificao de as-
sociao entre uma reao adversa com um dado medicamento. Esses
estudos so, primariamente, usados para obter a taxa de base de um
desfecho ou estabelecer a prevalncia do uso dos medicamentos em
uma populao especfica.
144
Histria natural da doena
A epidemiologia, originalmente, tem como foco a histria natural da

doena, incluindo as caractersticas de pacientes e a distribuio da do-
ena em populaes selecionadas, bem como a estimao da incidncia
ou prevalncia de desfechos potenciais de interesse. Esses desfechos de
interesse so incorporados na descrio de um padro de tratamento
de doenas ou reao adversa. Esses estudos examinam aspectos espe-
cficos de uma reao adversa, bem como a taxa de incidncia de base
ou os fatores de risco para uma reao adversa especfica. Um estudo
epidemiolgico pode ser conduzido, por exemplo, usando os registros
de doenas para conhecer a freqncia que uma reao de interesse que
pode ocorrer em um subgrupo especfico, bem como as doenas conco-
mitantes. Uma das medidas de avaliao o clculo do Risco Atribuvel
a um dado desfecho, que busca identificar se existe uma taxa de risco
adicional entre os expostos (um RAM de interesse), comparados com os
no expostos, utilizando, para isso, a determinao de uma taxa de base
na populao, para o dado desfecho.
Estudos de utilizao de medicamentos
Os estudos de utilizao de medicamentos descrevem como um me-

dicamento comercializado, prescrito e usado, e, ainda, como esses
fatores influenciam nos desfechos clnicos, sociais e econmicos. Es-
ses estudos fornecem dados de uma populao especfica e podem ser
usados para determinar se um produto est sendo usado nessas popu-
laes. Os estudos de utilizao de medicamentos tambm podem ser
utilizados para fornecer dados de denominador para clculo de taxas
relacionadas com as reaes adversas a medicamentos. Geralmente,
so utilizados os mtodos da Dose Diria (DD) e da Dose Diria Defi-
nida (DDD). Outra utilidade dos estudos de utilizao de medicamen-
tos na descrio dos efeitos de uma medida regulatria e na ateno
da mdia, quanto ao uso de um dado medicamento, a fim de determi-
nar a relao entre o uso recomendado e a prtica atual. Os estudos de
utilizao de medicamentos podem auxiliar na deteco de potencial
de abuso pela avaliao das doses tomadas ou se existe evidncia de
prescrio indevidamente repetida. Uma limitao importante desses
estudos pode incluir a perda dos dados sobre os desfechos clnicos ou
da informao da indicao de uso de um medicamento.
145
Anexo B Glossrio
Alterao Significativa da Indicao: Quando a populao-alvo

difere da autorizada anteriormente. Isso inclui (mas no se limita
a) uma nova rea de doena, um novo grupo etrio (por exemplo,
indicao peditrica).
Atividade de Minimizao de Riscos Adicional: Uma atividade
de minimizao de riscos no-rotineira que estabelecida para re-
duzir a probabilidade de um evento adverso ocorrer ou minimizar
sua gravidade, caso ocorra. Treinamento sobre a administrao de
um medicamento ou material educacional adicional constituem
exemplos.
Atividades de Minimizao de Riscos Rotineiras: Atividades de-
senvolvidas para avisar e informar sobre um evento adverso, com
o objetivo de reduzir a probabilidade de sua ocorrncia. Diferentes
mtodos podero ser aplicados.
Farmacovigilncia Rotineira: Atividades para todos os medica-
mentos dos detentores de registro e que fazem parte do Plano de
Farmacovigilncia. No se incluem aqui as aes adicionais para
um medicamento em especial. As atividades de farmacovigilncia
rotineira devem incluir, entre outros:
Sistemas e processos que garantam que todos os eventos adver-
sos sejam coletados e notificados por parte dos empregados das
empresas farmacuticas;
Preparao regular de Relatrios Peridicos de Farmacovigi-
lncia e submisso de eventos adversos s Autoridades Sani-
trias;
Monitorizao contnua do perfil de segurana dos medica-
mentos aprovados, incluindo deteco de sinal, sua avaliao,
atualizao de bulas e atualizao de informaes regulatrias.
Informaes Crticas Anteriormente Desconhecidas: informa-
es sobre a segurana de um medicamento que no esto dispo-
nveis no momento do registro e que representam uma limitao
dos dados de segurana.
Minimizao de Riscos: Conjunto de atividades usadas para redu-
zir a probabilidade de uma reao adversa ocorrer ou de sua gra-
vidade caso ocorra.
146
Populao-Alvo: Pacientes que podem ser tratados pelo medica-

mento, de acordo com a(s) indicao(es) e contraindicao(es)
previstas em bula.
Preocupao de Segurana: Um risco identificado, risco potencial
importante ou informaes crticas anteriormente desconhecidas
que poderiam impactar no equilbrio benefci/risco do produto ou
ter implicaes para a sade pblica
Risco Identificado: uma ocorrncia desfavorvel para a qual h
evidncias adequadas de uma associao com o medicamento. Os
exemplos de riscos identificados incluem:
Uma reao adversa demonstrada adequadamente em estudos
no-clnicos e confirmada por dados clnicos;
Uma reao adversa observada em estudos clnicos bem desen-
volvidos ou em estudos epidemiolgicos para os quais a mag-
nitude da diferena do medicamento teste em relao ao grupo
comparador (placebo, substncia ativa ou grupo no-exposto)
sugere uma relao causal;
Uma reao adversa sugerida por muitos relatos espontneos
bem documentados em que a causalidade fortemente susten-
tada pela relao temporal e pela plausibilidade biolgica, tais
como reaes anafilticas ou reaes no local de aplicao.
Risco Potencial: ocorrncia desfavorvel em que h uma suspeita
de associao do risco com um medicamento de interesse. Entre-
tanto, essa associao ainda no foi confirmada. Os exemplos de
riscos potenciais incluem:
Problemas de segurana no-clnicos que no foram observa-
dos ou resolvidos em estudos clnicos;
Eventos adversos observados em estudos clnicos ou epidemio-
lgicos para os quais a magnitude da diferena, em comparao
com o grupo comparador (placebo ou substncia ativa ou gru-
po no-exposto), no parmetro de interesse levanta suspeita,
mas no suficientemente forte para sugerir uma relao causal.
Um sinal que surge a partir de um sistema de notificao vo-
luntria de eventos adversos.
Um evento associado com outros produtos da mesma classe ou
que se espera ocorrer devido s propriedades do medicamento.
Sistema de Gerenciamento de Riscos: conjunto de atividades e
intervenes planejadas de farmacovigilncia para identificar, ca-
racterizar, evitar ou minimizar riscos relativos ao uso de medica-
mentos, incluindo a avaliao da efetividade dessas intervenes.
147
Anexo C Abreviaes
DRM: Detentor do Registro do medicamento

DRSM: Documento de Referncia sobre Segurana do Medica-
mento
PFV: Planos de Farmacovigilncia
PMR: Plano de Minimizao de Risco
RPF: Relatrio Peridico de Farmacovigilncia
148
Glossrio
ABUSo DE MEDICAMENTOS: uso excessivo intencional de um ou

mais medicamentos que pode ser persistente ou espordico, acompanha-
do de efeitos fsicos ou psicolgicos prejudiciais.
AES CORRETIVAS: so as aes sistemticas adotadas pelo detentor

de registro para correo de uma no conformidade aps a sua deteco.
AUTO-INSPEO EM FARMACOVIGILNCIA: a Inspeo em Far-

macovigilncia realizada pelo detentor de registro de medicamento.
avaliao da causalidade: compreende a avaliao da proba-

bilidade de que um evento adverso seja conseqncia do uso do medica-
mento, quando se refere a um caso individual.
BRIDGE: termo utilizado em informtica para designar um dispositivo

que une duas ou mais redes que usam protocolos distintos. Esta ferramen-
ta pode ser utilizada para fazer a correspondncia entre as terminologias
de reao adversa da Organizao Mundial da Sade (WHO-ART) e Con-
ferncia Internacional de Harmonizao - ICH (MedDRA).
CID: Cdigo Internacional de Doenas da OMS Organizao Mundial

de Sade.
confidencialidade: manuteno da privacidade dos pacientes,

profissionais de sade e instituies, incluindo identidades pessoais e to-
das as informaes mdicas pessoais.
DESFECHO CLNICO: condio clnica final do usurio de medicamen-

to aps manifestao do evento adverso. Exemplos: bito, no recuperado,
recuperado com seqela, em recuperao, recuperado, ignorado.
DETENTOR DE REGISTRO: abrange quaisquer responsveis pelos me-

dicamentos de uso humano regulado pela ANVISA.
EFICCIA DO MEDICAMENTO: a capacidade de um medicamento

de produzir os efeitos benficos pretendidos em um indivduo de uma
determinada populao, em condies ideais de uso.
erro de medicao: qualquer evento evitvel que pode causar ou

levar a um uso inapropriado de medicamentos ou causar dano a um pa-
150
Glossrio
ciente, enquanto a medicao est sob o controle dos profissionais de sa-

de, pacientes ou consumidores. Esse evento pode estar relacionado com
a prtica profissional, os produtos para a sade, procedimentos e siste-
mas, incluindo prescrio, orientaes verbais, rotulagem, embalagem e
nomenclatura de produtos industrializados e manipulados, dispensao,
distribuio, administrao, educao, monitorizao e uso.
ESTUDOS FASE IV: Estudos fase IV so todos os estudos executados

aps o registro de um medicamento e relacionados com as indicaes te-
raputicas aprovadas. Tais estudos, geralmente, no so necessrios para
o registro, mas so importantes para aperfeioar o uso dos medicamentos.
Eles podem ser de qualquer tipo, mas devem possuir objetivos cientficos
vlidos. Em geral, incluem os estudos de interaes medicamentosas, do-
se-resposta, estudos de segurana, estudos desenhados para avaliar mor-
talidade, morbidade ou estudos epidemiolgicos. A vigilncia de rotina,
por exemplo, notificao voluntria, no considerada estudo Fase IV.
EVENTO ADVERSO: Qualquer ocorrncia mdica desfavorvel, que

pode ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que no
possui, necessariamente, relao causal com esse tratamento
Para efeito dessa norma considera-se evento adverso:
Suspeita de Reaes Adversas a Medicamentos;
Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos;
Interaes medicamentosas;
Inefetividade teraputica, total ou parcial;
Intoxicaes relacionadas a medicamentos;
Uso abusivo de medicamentos;
Erros de medicao, potenciais e reais.
EVENTO ADVERSO GRAVE: so consideradas graves as situaes apre-

sentadas a seguir:
bito.
Ameaa vida: H risco de morte no momento do evento.
Hospitalizao ou prolongamento de hospitalizao j existente:
Hospitalizao um atendimento hospitalar com necessidade de in-
ternao. Tambm inclui um prolongamento da internao devido a
um evento adverso.
151
Incapacidade significativa ou persistente: uma interrupo subs-

tancial da habilidade de uma pessoa conduzir as funes de sua vida
normal.
Anomalia congnita.
Qualquer suspeita de transmisso de agente infeccioso por meio de
um medicamento
Evento clinicamente significante: qualquer evento decorrente do
uso de medicamentos que necessitam interveno mdica, a fim de se
evitar bito, risco vida, incapacidade significativa ou hospitalizao.
EVENTO (ADVERSO) NO GRAVE: qualquer outro evento que no

esteja includo nos critrios de evento adverso grave.
FARMACOVIGILNCIA: atividades relativas deteco, avaliao,

compreenso e preveno de efeitos adversos ou outros problemas rela-
cionados a medicamentos.
GERENCIAMENTO DE RISCO: compreende uma srie de atividades e

intervenes em farmacovigilncia designadas a identificar, caracterizar,
prevenir ou minimizar os riscos relacionados ao uso de medicamentos,
incluindo a avaliao da efetividade de tais intervenes.
GESTOR DO SISTEMA ELETRNICO: pessoa responsvel do detentor

de registro de medicamentos pelas senhas de acesso do Sistema de Infor-
mao Eletrnico da ANVISA.
inefetividade teraputica: ausncia ou a reduo da resposta

teraputica esperada de um medicamento, sob as condies de uso pres-
critas ou indicadas em bula
inspeo Em FARMACOVIGILncia: conjunto de medidas rea-

lizadas pelo SNVS com o objetivo de verificar, a qualquer momento, a
implementao e execuo das atividades de farmacovigilncia, com base
na legislao sanitria vigente. Tais medidas consistem em anlises docu-
mentais, realizao de entrevistas, visitas presenciais, revises da base de
dados, entre outras.
Interao medicamentosa: resposta farmacolgica, toxicol-

gica, clnica ou laboratorial causada pela combinao do medicamento
com outros medicamentos. Tambm pode decorrer da interao do me-
152
Glossrio
dicamento com alimentos, substncias qumicas ou doenas. Os resulta-

dos de exames laboratoriais podem ter sua confiabilidade afetada por sua
interao com medicamentos. A interao medicamentosa pode resultar
em um aumento ou diminuio da efetividade teraputica ou ainda no
aparecimento de novos efeitos adversos.
intoxicao medicamentosa: resposta nociva decorrente do

uso, intencional ou no, de um medicamento em doses superiores quelas
usualmente empregadas para profilaxia, diagnstico, tratamento ou para
modificao de funes fisiolgicas.
MEDICAMENTOs NOVOs: para fins desta resoluo, medicamentos

novos referem-se a novas entidades moleculares sintticas, novas vacinas
e biotecnolgicos. O medicamento considerado novo durante os primei-
ros 5 anos de registro no pas.
MedDRA: dicionrio mdico para as atividades regulatrias desenvolvi-

do pela International Conference on Harmonization ICH, pertencente a
International Federation of Pharmaceutical Manufactures and Associations
IFPMA.
NOTIFICAO: o ato de informar a ocorrncia de evento adverso a

medicamento para os detentores de registro, autoridades sanitrias ou ou-
tras organizaes.
NOTIFICAO DE SEGUIMENTO: Notificao de acompanhamento

de um evento adverso previamente notificado, contendo dados adicionais,
clnicos ou de exames complementares, a fim de melhor elucidar a relao
de causalidade entre o efeito descrito e o medicamento suspeito.
PERFIL DE SEGURANA E EFICCIA: Avaliao detalhada dos bene-

fcios em relao aos riscos, podendo estar relacionada segurana, efic-
cia, qualidade do medicamento, bem como seu uso racional.
plano de farmacovigilncia: consiste em um plano que deve

ser baseado na Especificao de Segurana do produto e que deve propor
aes que direcionem os interesses de segurana identificados para um
determinado medicamento. Discusses preliminares entre as autoridades
sanitrias e os detentores do registro do medicamento so recomendadas
para identificar a necessidade de realizao de atividades adicionais de
153
farmacovigilncia. importante notar que apenas uma proporo dos ris-

cos comumente prevista e o Plano de Farmacovigilncia deve ser usado
para complementar, e no substituir os mtodos normalmente utilizados
para a deteco de sinais de segurana.
PLANO DE MINIMIZAO DE RISCO: documento que descreve as

atividades e intervenes em farmacovigilncia desenhadas para identifi-
car, caracterizar, prevenir ou minimizar riscos relacionados a medicamen-
tos, incluindo a avaliao da efetividade destas intervenes.
previsibilidade: corresponde possibilidade de ocorrncia de sus-

peita de reao adversa que seja esperada/descrita (previsvel) ou no
(imprevisvel), de acordo com as informaes constantes na bula. Alguns
autores denominam expectativa.
Procedimento operacional padro: descrio pormenori-

zada de tcnicas e operaes a serem utilizadas nas atividades abrangidas
por este Regulamento.
REAO ADVERSA A MEDICAMENTO: qualquer resposta preju-

dicial ou indesejvel, no intencional, a um medicamento, que ocorre nas
doses usualmente empregadas no homem para profilaxia, diagnstico, te-
rapia da doena ou para a modificao de funes fisiolgicas.
RELATRIO PERIDICO DE FARMACOVIGILNCIA: documento

sobre a segurana de um medicamento regulado pela ANVISA, que deve
ser submetido pelo detentor de registro, periodicamente autoridade re-
gulatria do pas, a fim de avaliar o perfil da relao benefcio/risco.
REGISTRO DE MEDICAMENTO - Instrumento por meio do qual o

Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio especfica, determina a
inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do
cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico rela-
cionada com a eficcia, segurana e qualidade destes produtos, para sua
introduo no mercado e sua comercializao ou consumo.
responsvel pela farmacovigilncia: profissional de sa-

de de nvel superior designado oficialmente pelo detentor de registro que
possua qualificaes, treinamentos e experincia compatveis com o exer-
ccio da funo.
154
Glossrio
sinal de segurana: informao sobre possvel relao causal entre

um evento adverso e um medicamento, sendo que tal relao desconhe-
cida ou foi documentada de forma incompleta anteriormente. Normal-
mente, necessria a existncia de mais de uma notificao para que seja
gerado um sinal, mas, dependendo da gravidade do evento e da qualidade
da informao, pode ser gerado um sinal com apenas uma nica notifica-
o. Tambm pode ser includa como sinal uma reao adversa conhecida,
para a qual houve mudana do padro de intensidade ou freqncia. A
identificao de um sinal demanda uma explicao adicional, vigilncia
contnua ou aplicao de processo de investigao.
SISTEMA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA: constitudo

pelo Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (An-
visa), Centros de Vigilncia Sanitria Estaduais, do Distrito Federal e Mu-
nicipais (Visas), os Laboratrios Centrais de Sade Pblica (LACENS),
o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade (INCQS), em
relao s aes de vigilncia sanitria.
sumrio executivo: conjunto de informaes que resume os prin-

cipais itens do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e d destaque aos
principais achados de segurana e aes adotadas do perodo.
uso no aprovado de medicamentos: Abrange o uso off la-

bel e o uso de medicamentos no registrados.
USO OFF LABEL: compreende o uso em situaes divergentes da bula

de um medicamento registrado na ANVISA. Pode incluir diferenas na
indicao, faixa etria/peso, dose, frequncia, apresentao ou via de ad-
ministrao.
USO DE MEDICAMENTOS NO REGISTRADOS: incluem aqueles

medicamentos cuja formulao foi modificada, os utilizados anterior-
mente concesso do registro ou importados sem registro na ANVISA.
WHOART: Terminologia de Reaes Adversas da Organizao Mundial

da Sade.
155

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AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA

Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

Tiragem: 1. edio 2010 5.000 exemplares

Elaborao, distribuio e informaes:

Capa e Projeto Grfico:

Impresso no Brasil / Printed in Brazil

1. Farmacovigilncia. 2. Vigilncia Sanitria. 3. Registro de Medicamentos. I. Ttulo. II. Srie.

Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2010/0320

Ttulos para indexao:

Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009) 9

Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009 21

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de

Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF 45

Parte I: Aspectos gerais 47

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF 83

Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco PFV/PMR 111

Parte I: Aspectos Gerais 114

Parte II: Estrutura Modelo para confeco do Plano de Farmacovigilncia e

A Resoluo N 04 de 2009 que dispe sobre as normas de farmacovi-

O grupo utilizou referncias tcnicas atualizadas, fazendo suas devidas

Assim, por meio da Instruo Normativa N 14 de 2009, os guias fo-

Esse novo padro de qualidade para o desenvolvimento das ativida-

Tanto a RDC N 04 quanto seus guias, ora materializados nessa publi-

Dispe sobre as normas de farmacovigilncia

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria -

considerando que a sade direito de todos e dever do Estado, garan-

considerando que as aes e servios de sade so de relevncia pbli-

considerando o art. 79, da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, e o

considerando os dispositivos da Portaria MS n 577, de 20 de dezem-

considerando o dispositivo da Resoluo do Conselho Nacional de

tema de Farmacovigilncia, que paute o levantamento gil da incidn-

considerando que a sade um direito fundamental do ser humano,

considerando as prioridades da Poltica Nacional de Medicamentos,

considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que definiu

considerando a Portaria n 696/MS, de 7 de maio de 2001, que insti-

considerando que o Brasil foi admitido em agosto de 2001 como o 62

considerando a Resoluo - RDC n 55/2005, de 17 de maio de 2005,

considerando o Boletim de Servio, n. 16, de 15 de maro de 2007,

considerando a necessidade de promover a identificao precoce de

considerando a necessidade de dispor de informaes, em seus di-

Captulo 1 - Disposies gerais

Art. 1 Esta Resoluo se aplica a todos os detentores de registro de medica-

Pargrafo nico: Para fins desta Resoluo, o termo detentores de re-

Art. 2 Para fins desta Resoluo, entende-se como farmacovigilncia as ati-

VIII. Erros de medicao, potenciais e reais;

Art. 3 Os detentores de registro de medicamentos devem desenvolver aes

Captulo 2 - Das funes e rotinas em Farmacovigilncia

Art. 4 Os detentores de registro de medicamentos devem:

Captulo 3 - Da notificao e seus prazos

Art. 5 As notificaes relacionadas farmacovigilncia, conforme descrito

Art. 6 Com relao origem da notificao recebida pelos detentores de

Captulo 4 - Da transmisso das notificaes

Art. 7 As notificaes provenientes dos detentores de registro de medica-

Pargrafo nico. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema

Art. 8 Os detentores de registro de medicamentos que desejarem encami-

Art. 9 Para o envio dos relatrios e das notificaes ao SNVS, os detento-

Pargrafo nico. Os usurios do sistema MedDRA podero utilizar

Captulo 5 - Dos relatrios peridicos de segurana

Art. 10 Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade mo-

I. a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de re-

Captulo 6 - Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco

Art. 11 A Anvisa poder solicitar por ocasio do registro, ou a qualquer mo-

Art. 12 Poder ser exigido por ocasio do registro, ou a qualquer momento,