FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6 ANO MDICO COM VISTA ATRIBUIO DO

GRAU DE MESTRE NO MBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA

BIANCA RAQUEL TEIXEIRA DE JESUS

MICRONUTRIENTES NA PREVENO DA
DOENA NO IDOSO
ARTIGO DE REVISO

REA CIENTFICA DE GERIATRIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAO DE:

PROFESSOR DOUTOR MANUEL TEIXEIRA MARQUES VERSSIMO

FEVEREIRO/2015
 Micronutrientes na Preveno da Doena no Idoso

Artigo de Reviso

Bianca Raquel Teixeira de Jesus 1 ; Manuel Teixeira Marques Verssimo 1,2

1 Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal

2 Servio de Medicina Interna, Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra, Portugal

Autora: Bianca Raquel Teixeira de Jesus

Endereo de correio eletrnico: bianca_rtj@hotmail.com

ndice

Lista de siglas ............................................................................................................................. 5

Resumo ....................................................................................................................................... 6

Abstract ...................................................................................................................................... 8

Materiais e Mtodos ................................................................................................................. 10

1-Introduo ............................................................................................................................. 11

2- O Envelhecimento e a nutrio ............................................................................................ 13

2.1 - Desnutrio no Idoso .................................................................................................... 15

3- Micronutrientes .................................................................................................................... 19

3.1- Vitaminas ...................................................................................................................... 21

3.2- Minerais ......................................................................................................................... 29

4- Micronutrientes e o Cancro .................................................................................................. 35

4.1- Vitamina A e Cancro do pulmo ................................................................................... 36

4.2- Vitamina B e Cancro da mama ..................................................................................... 37

5- Micronutrientes e as Doenas Cardiovasculares.................................................................. 39

5.1- Micronutrientes na preveno das doenas cardiovasculares ....................................... 39

5.1.1- Vitamina A ............................................................................................................. 40

5.1.2- Vitaminas do complexo B ...................................................................................... 40

5.1.3- Vitamina C .............................................................................................................. 42

5.1.4- Vitamina E .............................................................................................................. 43

3
 5.1.5- Vitamina D ............................................................................................................. 43

5.1.6- Clcio ...................................................................................................................... 47

5.2- Antioxidantes e a Dieta Mediterrnica .......................................................................... 49

6- Micronutrientes e o Declnio Cognitivo .............................................................................. 51

6.1- Micronutrientes e stress oxidativo ................................................................................ 52

6.2- Micronutrientes como antioxidantes cerebrais .............................................................. 53

6.2.1- Zinco ....................................................................................................................... 54

6.2.2- Selnio .................................................................................................................... 55

6.2.3- Ferro........................................................................................................................ 56

6.2.4- Vitaminas do complexo B ...................................................................................... 56

6.2.5- Vitamina C .............................................................................................................. 58

6.2.6- Vitamina E .............................................................................................................. 59

7- Concluso ............................................................................................................................. 61

8- Agradecimentos ................................................................................................................... 65

9- Referncias ........................................................................................................................... 66

4
Lista de siglas

AD: doena de Alzheimer

AVC: acidente vascular cerebral

DCV: doenas cardiovasculares

DGS: Direo Geral da Sade

DNA: cido desoxirribonucleico

EM: enfarte do miocrdio

ER : recetores de estrognios

HDL: lipoprotenas de alta densidade

LDL: lipoprotenas de baixa densidade

MMSE: Mini-Mental State Examination

NMDA: N-metil-D-aspartato

PAD: presso arterial diastlica

PAS: presso arterial sistlica

PR: recetores de progesterona

RAR: recetor do cido retinico

RC: randomizados e controlados

ROS: espcies reativas de oxignio

RXR: recetor retinoide X

SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona

SeP: selenoprotena P

UI: unidades internacionais

UNESCO: United Nations Educational Scientific and Cultural Organization

25(OH)D: 25-hidroxicolecalciferol

5
Resumo

O envelhecimento progressivo da populao um fenmeno mundial. Cerca de 80%

da populao idosa tem uma ou mais doenas crnicas e o declnio cognitivo um fenmeno

frequente que aumenta ao longo da idade.

Vrios estudos demonstraram a relao dos micronutrientes com estas problemticas,

nomeadamente, na sua patognese, evoluo, tratamento e preveno.

Esta reviso teve como objetivos, identificar alguns micronutrientes e provveis

mecanismos de ao envolvidos na preveno do cancro, das doenas cardiovasculares e do

declnio cognitivo e avaliar a existncia de benefcios da suplementao destes

micronutrientes na dieta do idoso.

Props-se que em relao ao cancro, a vitamina A atue como supressor tumoral,

podendo estar relacionada com um maior risco de cancro do pulmo e do estmago. Quanto

ao cido flico e s vitaminas B6 e B12 sugeriu-se apresentarem um potencial carcinognico

e os resultados da relao entre a sua suplementao e o risco de cancro da mama no foram

conclusivos para o cido flico e no foram estatisticamente significativos para as vitaminas

B6 e B12.

Os resultados dos estudos relativos ao efeito da suplementao das vitaminas A, B, C e

D nas doenas cardiovasculares foram inconclusivos e no houve consenso quanto relao

entre as vitaminas A, B e C e o risco de surgimento destas doenas. Relativamente

suplementao com clcio, os resultados foram inconclusivos, quanto ao seu potencial

preventivo nas doenas cardiovasculares, no entanto, a ingesto de baixas doses foi sugerida

como sendo benfica no controlo na PAS e PAD.

6
 Estudos sugeriram que os nveis plasmticos de zinco estejam relacionados com a

melhoria da funo cognitiva, propondo um possvel envolvimento na patognese da AD.

Estudos recentes indicaram que nveis diminudos de selnio podem estar relacionados com

uma maior mortalidade e declnio da funo cognitiva. Estudos indicaram o papel do ferro no

processo neurodegenerativo e sugeriram que o aumento do ferro livre cerebral poder ser

responsvel pela degradao neuronal. Estudos estabeleceram uma relao entre os nveis

baixos de cido flico com o declnio cognitivo, no tendo esta evidncia sido verificada para

as vitaminas B6 e B12. Verificaram ainda que a suplementao com cido flico exerce

influncia na performance cognitiva, contudo com vitamina B12 esta influncia no existe.

Estudos referiram que as vitaminas C e E apresentam atividade neuromodeladora e que

quando os nveis plasmticos se encontram diminudos esto associados a um maior risco de

declnio cognitivo.

Palavras-chave: micronutrientes, preveno primria, preveno secundria, cancro, doenas

cardiovasculares,, declnio cognitivo, micronutrientes (ao farmacolgica) suplementos

diatticos, idoso, idoso com 80 ou mais anos

7
Abstract

The progressive aging of the population is a global phenomenon. About 80% of the

elderly population has one or more chronic diseases and the cognitive decline is a common

phenomenon which increases with age.

Several studies have shown the relationship of micronutrients with these issues,

particularly, in its pathogenesis, evolution, treatment and prevention.

This revision aimed to identify some micronutrients and probable action mechanisms

involved in preventing cancer, cardiovascular diseases, cognitive decline and evaluate the

existence of supplementation benefits of these micronutrients on the elderlys diet.

It was proposed that in relation to cancer the vitamin A acts as a tumor suppressor and

may be associated with an increased risk of lung and stomach cancer. As for the folic acid and

the vitamins B6 and B12 it was suggested to present themselves as having a carcinogenic

potential and the results between the relationship of the folic acid and its supplementation and

the risk of breast cancer have been inconclusive and it weren't statistically significant for the

vitamins B6 and B12.

The outcomes of the supplementation effect of vitamins A, B, C and D in

cardiovascular diseases were inconclusive, and there was not consensus on the relationship

between the vitamins A, B and C and the risk of emergence of these diseases. In relation to

the calcium supplementation, the results were inconclusive regarding its preventive potential

in cardiovascular diseases, however, the ingestion of low-doses was suggested as being

beneficial in monitoring the sistolic and diastolic blood pressure.

Studies have suggested that the zinc plasma levels are related to the improvement of

cognitive function, suggesting a possible role in the pathogenesis of the Alzheimer's disease.

Recent studies indicate that low selenium levels can be associated with higher mortality and

8
decline in the cognitive function. Studies have indicated the role of iron in neurodegenerative

process and suggested that the increase in the free iron brain may be responsible for the

neuronal degradation. Studies have established a link between the low levels of folic acid with

the cognitive decline and this evidence has not been verified for the B6 and B12 vitamins.

They have also verified that the supplementation with folic acid influences the cognitive

performance, although with the B12 vitamin this influence does not exist. Studies have

indicated that the vitamins C and E show neuromodelator activity when the plasma levels are

low they are associated to a higher risk of cognitive decline.

Keywords: micronutrientes; primary prevention; secondary prevention; neoplasms;

cardiovascular diseases; mild cognitive impairment; micronutrients [Pharmacological

Action]; dietary supplements; aged; aged, 80 and over

9
Materiais e Mtodos

A pesquisa para a reviso literria foi realizada mediante a consulta de um conjunto de

vrios artigos de reviso e artigos cientficos publicados entre 2009 e 2015, recorrendo s

bases de dados da Pubmed, B-on e Cochrane, utilizando os seguintes termos de pesquisa:

micronutrients, micronutrients [pharmacological action],/therapeutic use, /therapy,

dietary supplements, Treatment Outcome, Aged, Aged, 80 and over, micronutrients

AND cardiovascular disease, micronutrients AND cognitive decline micronutrients AND

cognitive function e micronutrients AND cancer.

Foram consultados artigos com informao epidemiolgica relativa s situaes

patolgicas mais comuns no idoso, seguindo-se a seleo de estudos sobre alguns

micronutrientes com interao com estas patologias e de outros referentes sua

suplementao.

Foram tambm consultadas outras fontes de informao tais como: o livro Krauses

Food & Nutrition Therapy, para obteno de contedos sobre as caractersticas e

generalidades dos micronutrientes; uma norma da Direo Geral da Sade (DGS):

Abordagem Teraputica das Alteraes Cognitivas para obteno de informao adicional

sobre o dfice cognitivo; o programa nacional para as doenas oncolgicas: Portugal

Doenas Oncolgicas em Nmeros 2013 e o relatrio sobre a sade da populao

portuguesa com 65 ou mais anos de idade: Portugal Idade Maior em Nmeros 2014, para

a obteno de dados estatsticos relativos prevalncia do cancro e ao envelhecimento

demogrfico na populao portuguesa.

10
1-Introduo

A populao mundial est a envelhecer progressivamente, consequncia do aumento

da percentagem de indivduos na faixa etria geritrica. A longevidade conduz ao aumento da

prevalncia das doenas cardiovasculares (DCV), neoplsicas e neurodegenerativas e acarreta

consequncias decorrentes da coexistncia de mltiplas doenas crnicas que afetam

significativamente a qualidade de vida do idoso e aumentam a necessidade aos cuidados de

sade. (1,2,3)

A nutrio essencial na promoo de sade, independentemente da faixa etria e

um elemento chave no envelhecimento saudvel. (3,4,5,6,7) Uma alimentao no adequada

um problema comum que pode afetar o estado funcional e fsico dos idosos. O risco de

malnutrio aumenta com a idade, como tal, a nutrio e a suplementao nutricional na

populao geritrica so assuntos deveras importantes que merecem a devida ateno. (3,4)

Os micronutrientes so componentes essenciais da dieta alimentar e so elementos

fundamentais na preveno da doena. Apresentam um conjunto de funes essenciais na

regulao da homeostasia do organismo, so elementos chave nas vias metablicas, e a sua

ausncia pode comprometer o estado de sade do indivduo. (8)

Os dfices nutricionais so comuns na populao em geral e podem ocorrer devido a

um consumo insuficiente de alimentos, a perdas orgnicas ou a um aumento das necessidades

fisiolgicas de determinados nutrientes superior ao que uma dieta equilibrada fornece. (9) Os

idosos pertencem a um dos grupos etrios mais suscetveis os dfices nutricionais podendo,

por isso, beneficiar com a suplementao de micronutrientes.

A suplementao de vitaminas e de sais minerais comumente usado como forma de

promoo de sade e preveno de doenas crnicas (10) tendo-se assistido, atualmente, a um

11
aumento do consumo de suplementos vitamnicos por parte desta populao (11), embora

grupos de especialistas defendam que uma dieta variada e balanceada suficiente como fonte

de aporte dos micronutrientes essenciais. (9) Permanecem ainda algumas questes sobre a

necessidade em recorrer aos suplementos vitamnicos e se as suas doses esto adaptadas ao

indivduo, tendo em conta a idade, a dieta diria e as comorbilidades.(11)

Esta reviso tem como objetivos, identificar alguns micronutrientes e os provveis

mecanismos de ao envolvidos na preveno das DCV e do declnio cognitivo e avaliar a

existncia de benefcios da suplementao destes micronutrientes na dieta do idoso.

Esta reviso tem como objetivos, identificar alguns micronutrientes e provveis

mecanismos de ao envolvidos na preveno do cancro, das DCV e do declnio cognitivo e

avaliar a existncia de benefcios da suplementao destes micronutrientes na dieta do idoso.

12
2- O Envelhecimento e a Nutrio

A populao mundial est a envelhecer progressivamente e de acordo com o relatrio

Portugal Maior, publicado pela DGS, referente populao com 65 e mais anos de idade, o

envelhecimento demogrfico uma tendncia a longo prazo que teve incio h vrias dcadas,

em Portugal e na Europa (figura 1).(12) uma consequncia do aumento da percentagem de

indivduos na faixa etria geritrica mundial ao longo do tempo, custa de mltiplos fatores,

nomeadamente, a reduo das taxas de fertilidade e de mortalidade e o aumento da esperana

mdia de vida, este ltimo assumindo uma importncia mais significativa.

No entanto, custa de uma maior longevidade, assiste-se a um aumento da prevalncia

de determinadas patologias, especialmente das denominadas doenas silenciosas, tais como:

DCV, demncia e cancro.(2,7)

Estima-se que 80% da populao idosa tenha uma ou mais doenas crnicas, pelo que

a coexistncia desta multiplicidade de patologias como sejam: diabetes, DCV, demncia e /ou

cancro, so acompanhadas de efeitos colaterais que no indivduo idoso afetam de forma

significativa a sua qualidade de vida, aumentando assim a necessidade de recorrer aos

cuidados de sade. (2,7)

Neste sentido, o processo de envelhecimento conduz a consequncias acentuadas na

estrutura etria da populao que por sua vez determinam alteraes nas necessidades sociais

e na atividade econmica e poltica, no sentido de responder a esta nova realidade social.(12)

A preveno de doenas crnicas e a reduo das suas respetivas complicaes

constitui uma estratgia essencial na promoo e manuteno da sade e de facto a preveno

primria e secundria destas doenas provou ser uma medida eficaz.(7)

13
 O estado de sade influenciado por mltiplos fatores, dos quais a nutrio assume

um papel fundamental, uma vez que o organismo, atravs das trocas de energia e de nutrientes

com o meio ambiente, permite a manuteno da homeostasia e do bom funcionamento

corporal.(3) Existem vrios estudos epidemiolgicos que sugerem a existncia de uma

relao robusta entre o estado de sade e o estado nutricional, independente da idade,

apoiando assim a importncia da nutrio na promoo de sade, no s nas faixas etrias

mais jovem, mas tambm na geritrica.(3,5,7)

Tendo em conta a problemtica do envelhecimento populacional associado ao declnio

da qualidade de vida, devido a um maior predomnio da prevalncia de doenas crnicas e

respetivas consequncias, devem ser feitos esforos no sentido de criar medidas

intervencionais e programas de promoo de sade e de preveno primria e secundria de

doenas para populao em geral, com objetivo de melhorar o estado de sade quer dos

idosos quer das faixas etrias mais jovens, promovendo assim um envelhecimento mais

saudvel, mais funcional e, principalmente, com maior qualidade de vida.

Figura 1: Distribuio da populao residente (%), por grupo etrio, em Portugal Continental (1970-2012)
Fonte: Relatrio da Direo Geral da Sade Portugal Idade Maior em Nmeros 2014

14
2.1 - Desnutrio no Idoso

A idade e as patologias intimamente relacionadas podem resultar numa infinidade de

alteraes fisiolgicas e sociais que afetam o consumo dos alimentos. Uma alimentao no

adequada um problema comum que afeta o estado funcional e fsico dos idosos.(4,7)

O impacto do envelhecimento no organismo exerce influncia nas necessidades

nutricionais dos idosos. As redues na massa muscular, na densidade ssea, na funo

imunolgica, e na absoro e metabolismo dos nutrientes, podem tornar difcil para os idosos

atender s exigncias nutricionais, especialmente pelo fato das suas necessidades energticas

serem reduzidas. Fatores como perda da massa magra, aumento de cerca de 50 % da massa

gorda para ambos os gneros (tecido sem atividade metablica significativa), diminuio da

taxa metablica basal em 2% por dcada, menor atividade fsica dos idosos relativamente

populao mais jovem, so responsveis pelo menor gasto energtico e consequentemente

menor necessidade energtica diria dos idosos.(3)

As alteraes na constituio corporal bem como as alteraes fisiolgicas associadas

ao envelhecimento podem influenciar diretamente as exigncias de nutrientes. Apesar dos

idosos apresentarem uma metablica basal diminuda, as necessidades relativas aos

micronutrientes, de uma forma geral, para a maioria das vitaminas e minerais no sofrem

reduo e se existirem so muito ligeiras. (2,3)

A nutrio constitui um elemento chave para um envelhecimento saudvel com

qualidade de vida e acredita-se que os insultos no estado de sade resultam de interaes

complexas entre fatores genticos, ambientais, culturais e hbitos pessoais. (7)

Os hbitos alimentares nos idosos so determinados no s por preferncias adquiridas

ao longo da vida, mas tambm por alteraes psicolgicas, fatores financeiros e grau de

incapacidade.

15
 Dadas estas especificidades deve ser dada especial ateno aos requisitos especiais da

nutrio dos idosos. (3)

A malnutrio constitui um facto altamente relevante com consequncias, quer

clnicas quer socioeconmicas e o seu risco aumenta com a idade. (4) uma condio muito

frequente em grupos mais frgeis da populao, pessoas com baixos rendimentos e idosos,

especialmente quando esto institucionalizados. Relativamente aos idosos, o facto da eficcia

da deteo e reao ao estmulo da fome estar diminudo, faz deles um grupo particularmente

vulnervel a uma situao de desnutrio. Uma alimentao deficitria resulta no

aparecimento de mltiplos dfices nutricionais que provocam efeitos adversos na constituio

e no funcionamento orgnico, tais como: compromisso da funo muscular, reduo da massa

ssea, disfuno imunolgica (maior risco de infees), diminuio da funo cognitiva,

anemia, dificuldade na cicatrizao de feridas, entre outros. Desta forma a malnutrio

constitui uma das principais causas de morbilidade e de mortalidade da populao

geritrica.(6)

Existem vrios parmetros clnicos, funcionais, sociais e econmicos, que

individualmente ou associados, podem influenciar o estado nutricional o idoso (figura 2)

podendo assim estar na base da origem da desnutrio (6,7,13):

Alteraes fisiolgicas relacionadas com a idade,

Diminuio do apetite,

Saciedade precoce,

Alteraes do tubo digestivo, tais como: alteraes da dentio, atrofia das

papilas gustativas, diminuio peristaltismo esofgico, atrofia da mucosa

gstrica, hipocloridria gstrica e diminuio da capacidade de absoro

intestinal, que consequentemente conduzem reduo da ingesto de alimentos,

16
opo por dietas montonas e seletivas e diminuio da absoro e

biodisponibilidade dos micronutrientes,

Fatores patolgicos

Presena de patologia, nomeadamente, doenas crnicas que muitas

vezes conduzem polimedicao (anticidos, diurticos, antibiticos).

Estes dois fatores podem tambm afetar absoro e biodisponibilidade

dos micronutrientes,

Fatores psicolgicos

Depresso e a solido,

Problemas socioeconmicos:

Poucos recursos econmicos, falta de apoio de terceiros e isolamento

social,

Fatores Culturais

Religio, hbitos tradicionais, e alcoolismo.

17
 Estado de Sade

Presena de doena aguda ou crnica

Medicao
Alteraes sensoriais: paladar, olfato, aspeto, textura Cognio
Sade oral
Alterao do estado mental
Depresso
Necessidades emocionais
Alimentao diria
Estado fsico e funcional: Crenas relacionadas com
Estado sade e nutrio
Limitaes fsicas
Nutricional
Equilbrio
Fora fsica e resistncia
Ambiente
Atividade /Exerccio fsico
Processo de
Envelhecimento Condies de vida
Condies financeiras
Tradies e crenas
religiosas
Estilo de vida
Gentica Acesso aos alimentos e
respetiva preparao
Idade Socializao
Figura 2: Fatores influenciadores do estado deGnero
sade relacionados com a qualidade de vida e com o
processo de envelhecimento.
Adaptado de: Bernstein et al. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: Food and Nutrition
for Older Adults: Promoting Health and Wellness.

18
3- Micronutrientes

Os micronutrientes so constitudos por substncias orgnicas (vitaminas lipossolveis

e hidrossolveis) e inorgnicas (minerais).

Os micronutrientes so essenciais a nvel do metabolismo e da fisiologia humana,

nomeadamente na manuteno na homeostasia e funcionamento do organismo e na promoo

e manuteno de sade e na preveno de doena. Apresentam uma variedade de funes

incluindo estruturais, enzimticas, equilbrio de fludos, funo celular e neurotransmisso.

Como tal so elementos indispensveis da dieta.(8)

As vitaminas e os minerais esto presentes nos alimentos sob forma de

macronutrientes, que sofrem digesto e posteriormente so absorvidos na mucosa do intestino

delgado, a nvel da bordadura de escova. A biodisponibilidade destes micronutrientes

afetada por inmeros fatores tais como: mecanismo de transporte, presena de outros

nutrientes especficos, por exemplo cidos ou bases e presena de oxalatos. (14)

A maioria das vitaminas no sofre modificaes desde a sua absoro no intestino

delgado, realizada por difuso passiva, at chegar corrente sangunea, atravs de vrios

mecanismos diferentes de transporte individual de vitaminas. Os frmacos, por exemplo,

podem compartilhar os mesmos mecanismos usados pelas vitaminas, podendo assim competir

pelo mecanismo e interferir com a biodisponibilidade das vitaminas.

O processo de absoro dos minerais mais complexo, especialmente a absoro de

minerais catinicos, tal como o selnio. Neste caso a absoro feita por quelao, em que

um mineral liga-se a um ligante, geralmente um cido ou um aminocido, ficando desta forma

capaz de ser absorvido para a mucosa intestinal.

19
 O trato gastrointestinal constitui um local onde ocorrem importantes interaes entre

os minerais, as quais podem prejudicar ou eventualmente promover a absoro de outros,

como por exemplo, a presena de grandes quantidades de ferro ou de zinco podem reduzir a

absoro do cobre e por sua vez a presena de cobre pode reduzir a absoro de ferro e

molibdnio. provvel que estas interaes traduzam a sobreposio dos mecanismos de

absoro entre os minerais.

Os minerais so transportados pela corrente sangunea ligados protenas

transportadoras. Esta ligao pode ser especfica (por exemplo a transferrina, que se liga ao

ferro) ou inespecfica (por exemplo a albumina, que se liga a vrias substncias). Uma frao

de cada mineral tambm transportada no soro sob forma de complexos com aminocidos ou

com pptidos.

As protenas de transporte especficas, geralmente, no ficam completamente

saturadas e esta capacidade de reserva pode atuar como um fator protetor contra uma

exposio excessiva. A toxicidade por minerais normalmente ocorre somente depois de os

nveis existentes de um determinado micronutriente superarem o limite de saturao das

protenas existentes. A figura 2 esquematiza sumariamente o processo de digesto dos

micronutrientes.

20
 Figura 3. Locais de secreo e absoro dos micronutrientes no trato gastro intestinal
Adaptado de: Mahan LK, Escott-Stump S. Krauses Food & Nutrition Therapy. 12th ed.

3.1- Vitaminas

O termo vitamina foi criado para denominar um grupo de micronutrientes essenciais

que satisfazem os seguintes critrios:

1. Compostos orgnicos diferentes dos lpidos, hidratos de carbono e das

protenas,

2. Componentes alimentantes naturais, normalmente presentes em pequenas

quantidades,

21
 3. No so sintetizados pelo organismo em quantidades adequadas s

necessidades fisiolgicas,

4. So fundamentais, geralmente em pequenas quantidades, para a funo

fisiolgica normal, isto , a manuteno, crescimento, desenvolvimento, e

reproduo,

5. A sua eventual falta ou insuficincia provoca uma sndrome de deficincia

especfica.

As vitaminas apresentam um conjunto vasto de funes, incluindo ao a nvel da

expresso gentica, no entanto em termos de funes metablicas elas classicamente foram

separadas em quatro categorias, embora entre elas tenham poucos aspetos qumicos em

comum, so estas:

1. Estabilizadores de membrana,

2. Doadores e recetores de hidrogenies (H+) e de eletres,

3. Hormonas,

4. Coenzimas.

Em nveis subclnicos ou inferiores aos nveis timos, as vitaminas podem contribuir

para surgimento de doenas que normalmente no esto associados com o status da vitamina.

As vitaminas podem ser tambm classificadas com base na sua solubilidade, em

vitaminas lipossolveis (A, D, E, e K) e as vitaminas hidrossolveis (cido ascrbico, tiamina,

riboflavina, niacina, piridoxina, biotina, cido pantotnico, cido flico e cobalamina). As

vitaminas lipossolveis so absorvidas passivamente para os vasos linfticos e so

transportadas juntamente com os lpidos. Tendem a ser encontradas nas pores lipdicas da

clula, tais como membranas e gotculas lipdicas. A sua eliminao geralmente feita

atravs das fezes pela circulao enteroptica. As vitaminas hidrossolveis so absorvidas por

22
mecanismos passivos e ativos, tm transportadores especficos, no so armazenadas em

quantidades apreciveis no organismo e so excretados pela urina.(14)

Ao conjunto das vrias formas das vitaminas, incluindo todos os ismeros e anlogos

ativos, denomina-se por vitmeros.

No quadro 1 apresenta de forma sucinta as informaes e caractersticas mais

relevantes relativamente s vrias vitaminas.

23
 Doses dirias
Vitaminas Vitameros Metabolismo Funo fisiolgica Fontes recomendadas
(adultos)
Vitamina A
Alimentos de origem
Absoro dependente do teor de animal:
gordura da dieta Fgado, leite e ovos
Pigmentos visuais (opsina) Bacalhau e leo de
Protenas de transporte: RBP 700-900
Sntese lacrimal fgado de bacalhau
Protenas de ligao intracelular: mcg/dia de
Retinol Funo imunolgica
CRBP Carotenides retinol,
A Retinal Diferenciao celular (ao hormonal)
Armazenada no fgado (constitui 50 % Legumes e frutas com
cido retinico Regulao gentica
a 80% da vitamina presente no folha verde escura e dependente
Desenvolvimento sseo
organismo cores amarelo a do gnero
Reproduo
Excreo pela blis e fezes laranja
Cores escuras esto
associadas a maiores
nveis de carotenides
Calcitriol [1,25(OH)2D3] a forma
Homeostasia do clcio e fsforo
metablica ativa (funo hormonal)
Envolvimento no metabolismo sseo
Sintetizada na pele (exposta luz Produtos de origem
Essencial na formao dos ossos e dos
solar) a partir do 7-dehidrocolesterol animal:
dentes 5-15
Ativada por duas hidroxilaes Grande quantidade:
Colcalciferol- Regulao da expresso gentica mcg/ dia
sequenciais, uma heptica e outra leo de fgado de
D3 (maioria dos genes no esto
D renal peixe
Ergucalciferol- envolvidos no metabolismo mineral) dependente
Absoro dependente do teor de Pequenas quantidades:
D2 (plantas) Diferenciao, proliferao e da idade e do
gordura da dieta leite materno e de
desenvolvimento celular de vrios gnero
Protenas de transporte: DBP, vaca, manteiga, natas,
tecidos (ainda pouco estudado): pele,
transcalciferina gema de ovo e fgado
msculo, pncreas, nervos, glndula
Pequena quantidade armazenada no
partida e sistema imunolgico
fgado

24
 Produtos vegetais:
Antioxidante (importante) (melhores fontes)
Proteo das lipoprotenas da oxidao leos vegetais
(tocoferis) Vegetais de folha
Absoro dependente do teor de verde (espargos,
Preveno da oxidao de cidos
gordura da dieta nabias)
-tocoferol gordos livres, vitamina A no intestino
Incorporada nas VLDLs Nozes, amendoins,
E -tocoferol delgado 15 mg/dia
Protenas de ligao intracelular: TBP avels, amndoas
Tocotrienol Proteo dos eritrcitos da hemlise
Excreo pelas fezes e pequena parte Abacate
Papel na sntese de prostaglandinas
pela urina
Papel na manuteno dos tecidos Produtos animais:
Regulao da sinalizao celular e da Leite gordo
expresso gentica (ainda em estudo) Gema de ovo
Sardinha
Pode ser sintetizada pelas bactrias do
Filoquinonas
trato intestinal Vsceras de animais 90 -120
(K1) Coagulao sangunea
Absoro dependente do teor de (fgado) mcg/dia
Menaquinonas Envolvido no metabolismo do clcio
K gordura da dieta leo vegetal
(K2) Envolvimento no metabolismo sseo
Protenas de transporte: VLDL, LDL Vegetais de folha dependente
Menadiona Regulao enzimtica
Excreo: K1 pelas fezes; K2 pela verde do gnero
(K3)
urina
Agente antioxidante
Participa na biossntese do colagnio
Forma oxidada melhor absorvida
Participa nas reaes, redox, na 15 a 120
Eficcia da absoro entrica maior Frutas (ex: citrinos,
cido ascrbico hidroxilao de esterides sintetizados mg/dia
para nveis de ingesto mais baixos tomate, melo, kiwi)
cido nas supra-renais
C Circula na corrente sangunea na Vegetais
dehidroascrbi- Participa na sntese de serotonina e dependente
forma de cido ascrbico Vsceras de animais
co norepinefrina da idade e do
Eliminao pela urina
Reduo do Fe 3+ para Fe2+ gnero
Funo imunolgica
Elemento fundamental na recuperao

25
 da forma reduzida da vitamina E,
recuperando a funo antioxidativa.
Coenzima de desidrogenases, essencial Fgado de porco
Ativada por fosforilao
no metabolismo do piruvato e de Vsceras de animais
Consumo de lcool e o dfice em 0,2- 1,4
outros cetocidos Leguminosas
cido flico interferem com o mg/dia
Coenzima na descarboxilao de Gros integrais (fonte
processo de transporte da vitamina
B1 Tiamina -cetocidos mais importante)
Transporte na corrente sangunea dependente
Envolvida no metabolismo HC Cereais enriquecidos
pelos eritrcitos da idade e do
Coenzima na via das pentoses e no Grmen de trigo
Sem local de armazenamento gnero
metabolismo energtico Po
Excretada pela urina
Funo neuronal Batata
Absoro mediada por ATP por
Envolvida no metabolismo de HC e
transportadores ativos
aminocidos Leite e produtos
Transporte na corrente sangunea
Agente antioxidante lcteos
ligada albumina 0,3- 1,6
Participa em reaes de metilao Carne
Armazenada em pequenas quantidades mg/dia
Coenzima em reaes redox de cidos Ovos
no fgado e nos rins, que no suprem
B2 Riboflavina gordos e TCA (como FAD e FMN) Vegetais de folhas
as necessidades do organismo dependente
FMN necessrio para a converso de verdes
Convertida em coenzima por processo da idade e do
piridoxina em piridoxal fosfato (forma Cereais enriquecidos
de fosforilao dependente de ATP gnero
ativa) Po
(regulado por HT, ACTH e
FAD participa na biossntese de
aldosterona)
Niacina a partir do triptofano
Excretada pela urina
Coenzima de vrias desidrogenases, Peixe
Componente do NAD e NADPH
enzimas envolvidas no metabolismo Vsceras de animais 2-18 mg/dia
Pode ser sintetizada a partir do
dos HC, cidos gordos e aminocidos (fgado)
cido nicotnico triptofano (no suficiente para suprir
Niacina Envolvimento no mecanismo de Carnes vermelhas dependente
Nicotinamida as necessidades orgnicas)
reparao do DNA e na estabilidade Carnes brancas da idade e do
A sntese dependente de vitamina B6
gentica Ovos gnero
e Riboflavina
Participa na sntese de serotonina Leite

26
 Aes dependentes de: Gros
NAD: respirao celular Amendoins
NADPH: vias de biossntese Vegetais
Parte integral da CoA
Carnes
Absoro requer hidrlise de
Gema de ovo
fosfatopantena e converso em Ac.P Formao de acetil CoA 1,7- 7 mg/dia
Leite desnatado
cido Transporte: eritrcitos Participao TCA
cido Cogumelos
pantotnico Convertida a nvel intercelular em Coenzima no metabolismo de cidos dependente
pantotnico Abacate
(Ac.P) CoA gordos e colesterol, na acetilao de da idade e do
Brcolos
Excreo urinria (principal) aminas, aminocidos e lcoois gnero
Batata-doce
Pequena parte oxidada e excretada
Arroz
pelos pulmes como CO2
Forma de coenzima metabolicamente Coenzima no metabolismo de
ativa: piridroxal fosfato (PLP) aminocidos, glicognio, Todos os alimentos de 0,1-2,0
Piridoxol (PN) PLP a forma predominante na esfingolpidos, esterides, grupo heme origem vegetal e animal mg/dia
Piridoxal (PL) corrente sangunea Essencial na sntese e no metabolismo Ovos, vsceras de
B6
Piridoxamina Protena de transporte: albumina de neurotransmissores como animais e salmo dependente
(PM) Msculo o maior local de serotonina, norepinefrina, GABA Gros integrais, da idade e do
armazenamento Possivelmente sintetizado pelas legumes e nozes gnero
Eliminada pela urina bactrias intestinais
Amendoins, amndoas
Ovos
Coenzimas nos processos de
Absorvida por difuso passiva Iogurte, leite
carboxilao
Biotina Biotina Transportada livremente no plasma desnatado 30 mg /dia
Componente essencial de vrias
Eliminao pela urina Batata-doce
enzimas
Banana, melancia,
tomate e morangos
cido flico Existente nos alimentos como Coenzimas no metabolismo de Carne bovina 65-600
Folato Pteroilmono- poliglutamato hidratos de carbono simples e em Leite mg/dia
glutamato Absoro por transporte ativo e requer reaes de sntese no metabolismo de Gema de ovo

27
 hidrlise em monoglutamato aminocidos e nucletidos Farelo de trigo, aveia dependente
Protena de transporte: albumina Essencial na sntese e na maturao Po integral da idade e do
Inter-relao com vitamina B12 dos eritrcitos e leuccitos Leguminosas gnero
Armazenada em quantidades que Vegetais de folha
suprem as necessidades durante 4 verde (espinafre,
meses espargos e brcolos)
Facto intrnseco essencial para sua
absoro
Protenas de transporte: Vsceras 0,4- 2,8
transcobalaminas (TC) e haptocorrina Coenzimas no metabolismo dos Carnes vermelhas mg/dia
Armazenada em grandes quantias fragmentos de propionato, Peixe
B12 Cobalamina
sobretudo no fgado (supre as aminocidos e HC simples Leite dependente
necessidades durante 2-4 anos) Ovos da idade e do
Circulao entero-heptica contribui Ostras, ameijoas gnero
para o armazenamento
Eliminao pela blis e urina

Quadro 1: Vitaminas e suas caractersticas

Legenda: ACTH: adrenocorticotrofina, CoA: coenzima A; CRBP: cellular retinol-binding protein; DBP: vitamin D- binding protein; mcg: microgramas; FAD: flavin adenine
dinucleotide; Fe3+: ferro frrico; Fe2+: ferro ferroso; FMN: flavin adenine mononucleotide, GABA: cido gama-aminobutrico; HC: hidratos de carbono; HT: hormonas
tiroideias; NAD: nucletido de nicotinamida e adenina ; NADPH: fosfato de nucletido de nicotinamida e adenina; RBP: retinol-binding protein; TBP: tocopherol-binding
protein; TCA: Ciclo de Krebs;

28
3.2- Minerais

Os minerais so reconhecidos como elementos essenciais para o bom funcionamento

do organismo. Dividem-se em macrominerais (necessidades 100 mg/ dia), microminerais ou

elementos trao (necessidades 15 mg/ dia) e elementos ultra-trao cujas necessidades so

menores do que as estabelecidas para os elementos trao.

Os minerais representam 4 a 5% do peso corporal, dos quais, cerca de 50% de clcio,

25% de fsforo, existente sob forma de fosfatos, e os restantes 25% so representados por

cinco macrominerais essenciais (magnsio, sdio, potssio, cloro e enxofre) e onze

microminerais (ferro, zinco, iodo, selnio, mangans, flureto, molibdnio, cobre, crmio,

cobalto e boro).

Relativamente aos elementos ultra-trao, permanecem ainda por estabelecer as

quantidades necessrias para o ser humano. Este grupo constitudo por arsnio, alumnio,

estanho, nquel, vandio e slica.

Os minerais podem existir como componentes orgnicos ou sob forma inica pela qual

so, geralmente, absorvidos.

O quadro 2 apresenta os minerais existentes no organismo em quantidades mais

significativas, o clcio e o fsforo e alguns dos que existem em menores quantidades. Destes,

o quadro apenas contm os mais relevantes de acordo com a temtica abordada no artigo.

29
 Doses dirias
Minerais Caractersticas Funo Fontes
recomendadas
Mineral mais abundante no organismo
99% localizado nos ossos e nos dentes, o restante est
no sangue, nos fluidos extracelulares e a nvel
intracelular, onde regula funes metablicas Leite de vaca e
Participa no metabolismo sseo
importantes derivados
Formao e manuteno dentria
Absoro mais eficaz em meio cido e maior na (maiores fontes)
Participa no processo de contrao
presena de cido clordrico (o mesmo ocorre com os Vegetais de folha
muscular e no metabolismo celular 1000-1200
suplementos de clcio) e de lactose. Apenas 30% do verde escura
Influncia sobre: mg/dia
clcio ingerido absorvido (brcolos, couve
Permeabilidade da membrana
Clcio Metabolismo regulado por PTH (principal), vitamina galega, nabo, couve
celular dependente da
D, calcitonina, estrognios, corticosterides e lombarda)
Neurotransmisso idade e do
hormonas tiroideias Soja
Funo hormonal gnero
Biodisponibilidade influenciada por vrios fatores: Salmo
Libertao ou ativao intracelular
estados de maior exigncia, eficcia de sntese de Mariscos
e extracelular de enzimas
vitamina D, acidez gstrica (diminuio da secreo do Amndoas
cido gstrico reduz absoro de clcio) e medicao Coagulao sangunea
Nveis plasmticos so mantidos num intervalo estreito
ente 8,8 a 10,8 mg/dl
Excreo pela urina e pelas fezes
Segundo mineral mais abundante no organismo Elemento constituinte de:
Carne vermelha
85% presente nos ossos e nos dentes sob forma de nucletidos: DNA, RNA, ATP
Carne de peru
cristais e 15% encontra-se na forma metabolicamente fosfolpidos
Peixe
ativa em todas as clulas do corpo e no fluido Participa reaes de fosforilao e
Ovos
extracelular desfosforilao que conduzem
Fsforo Leite e derivados 700 mg/dia
50% do fsforo inorgnico presente no soro como ies ativao ou inativao de enzimas
Nozes
livres, H2PO4- e H2PO42- Combina-se com ies de clcio
Leguminosas
Nveis so regulados pela PTH originando cristais hidroxiapatite,
Cereais e gros
Hipofosfatmia (<2,5 mg/dl) frequente nos idosos constituinte mineral essencial na
Absoro feita no estado inorgnico, a sua eficcia composio ssea e dentria

30
 varia entre 60 a 70% nos adultos e a sua rapidez
maior do que a verificada para o clcio
Biodisponibilidade depende da forma em que o fosfato
se encontra e do pH
Eliminado pela urina (maior parte) e pelas fezes
Segundo catio intracelular mais abundante Estabilizar a estrutura do ATP em
Localizao: 60% no osso (dos quais 70% no so rees enzimticas dependentes de ATP
mobilizveis), 26% nos msculos, e o restante a nvel Importante na formao de cAMP
dos tecidos moles e fluidos corporais Cofator de mais de 300 enzimas
Nozes
Absoro por mecanismos de transporte facilitado ou envolvidas no metabolismo de
Leguminosas
difuso simples. A eficcia da absoro varia entre os nutrientes e na sntese de muitos 310-400
Cereais modos
35 a 45% e depende da quantidade existente no produtos metablicos mg/dia
Vegetais verde
organismo e da ingerida na dieta Papel na atividade e transmisso
escuros
Magnsio Nveis plasmticos normais encontram-se dentro do neuromuscular atuando em conjunto
Leite e derivados
intervalo entre 1,5 a 2,1 mEq/L (0,75 a 1,1 mmol/L) com o clcio, de forma antagnica dependente da
Peixe, carne
No existe uma hormona que regule os nveis de (exemplo: na contrao muscular o idade e do
Frutos: bananas,
magnsio plasmtico clcio atua como fator estimulador e o gnero
laranjas, mas
A sua homeostasia mantida pelo equilbrio entre a magnsio como fator relaxante)
Tofu
absoro intestinal e a excreo renal O rcio de clcio e magnsio no sangue
Os rins controlam o equilbrio de magnsio atravs da determina a reatividade das clulas do
conservao deste de forma eficiente, especialmente msculo liso, incluindo as do msculo
quando a ingesto baixa liso vascular
Io intracelular que na sua maioria est ligado a Funciona associado a muitas enzimas
protenas Participao em reaes de sntese ou 8-11 mg/dia
Existe em grandes concentraes no crebro, no fgado, de degradao de vrios metabolitos:
Carnes vermelhas
no pncreas, nos rins, nos ossos e nos msculos HC, lpidos, protenas e cidos
Zinco Carne de peru
Absoro e excreo so controladas por mecanismos nucleicos dependente
Leite
ainda pouco compreendidos Funo estrutural como componente de da idade e do
Absoro afetada pelos nveis de zinco na dieta, vrias protenas gnero
fitatos, cobre, clcio e cido flico Sinalizao intracelular a nvel das

31
 A glicose, lactose e o vinho tinto aumentam a clulas cerebrais
absoro de zinco Estabilizao estrutural de protenas e
Protena transportadora: albumina (principal), cidos nucleicos
transferrina, e 2-macroglobina Funo imunitria
Perante uma situao de leso ou estado inflamatrio Expresso gentica
os nveis de zinco plasmtico flutuam, sofrendo uma
queda de 50% em fases agudas de uma leso devido a
um provvel sequestro heptico
Excreo, maioritria, pelas fezes
Elemento essencial
O seu dfice dos mais comuns a nvel mundial
Existe em duas formas qumicas:
Fe heme (Fe funcional): Hemoglobina, mioglobina e
Participao em reaes redox.
enzimas
Pode interagir com O2 originando ROS
Fe no heme: Ferritina (Fe ligado apoferritina), Vsceras de animais
Est envolvido e determinante na
hemossiderina e transferrina (fgado, rins,
funcionalidade dos eritrcitos
Estas formas sofrem diferentes processos de absoro corao)
(hemoglobina), mioglobina e em
A eficcia da absoro varia entre 5 a 15%, podendo Marisco 8-18 mg/dia
enzimas com ou sem grupo heme
atingir os 50% nos indivduos com anemia por dfice Carnes brancas
Componente ativo dos citocromos,
Ferro de Fe e pode ser determinada por certos nutrientes: Gema de ovo dependente
envolvidos nos processos de respirao
vitamina C, protenas animais, aminocidos que Leite e derivados da idade e do
celular, na sntese de energia (ATP) e
contm enxofre, acares e leite humano Feijes secos gnero
no metabolismo de substncias
(promotores). As secrees gstricas aumentam a Vegetais
qumicas endgenas e exgenas
absoro do ferro heme Frutos secos
Envolvimento na funo imunitria e
A solubilidade e a biodisponibilidade so Gros integrais
performance cognitiva
influenciadas pelo grau de acidez gstrica
Diariamente 90% do ferro recuperado e reutilizado
Formas de armazenamento: ferritina e hemossiderina
Protena de transporte: transferrina
Excreo atravs do suor, da blis, das fezes e da

32
 exfoliao normal do cabelo e da pele

Constituinte sanguneo
Presente em maiores concentraes no fgado, crebro,
corao e rins
Msculo estriado contm quase 40% do cobre presente
no organismo
A ingesto elevada de vitamina C reduz os nveis de Constituinte de vrias enzimas
cobre sanguneo, podendo influenciar a ao da participando em vrias reaes
Marisco
ceruloplasmina na sntese de eritrcitos metablicas:
Vsceras de animais
Absoro eficaz varia entre 25 a 60% Sntese de colagnio 0,2-1,3 mg/dia
(fgado e rim)
Biodisponibilidade afetada pelas fibras e fitatos Respirao celular
Febra
Cobre 90% do cobre plasmtico convertido em Sntese de melanina e dependente da
Chocolate
ceruloplasmina e o restante permanece ligado catecolaminas idade e do
Frutos secos
albumina, transcuprena, outras protenas, aminocidos Na ceruloplasmina intervm na gnero
Gros de cereais
livres e histidina oxidao do ferro
Leguminosas secas
Protena de transporte: albumina Antioxidante
Locais de armazenamento: ligao com a albumina
(temporrio) e fgado (ligada metalotionena)
Pode ser mais ou menos reabsorvido ou eliminado de
acordo com as necessidades do organismo
Excretado pela blis (principalmente). Outras vias
minor de eliminao: urina, suor, menstruao
Presente em pequenas quantidades no organismo Leguminosas
essencial ao funcionamento de vrias
Absoro interrelacionada com a de outros minerais Gros de cereais
enzimas envolvidas em reaes redox :
como o cobre e o sulfato integrais
Molibdnio Xantina oxidase 43-45 g/ dia
A sua homeostasia assegurada pelos processos de Leite e derivados
Aldedo oxidase
absoro e excreo Vegetais de folha
Sulfito oxidase
Excretado pela urina (principalmente) e pela blis verde

33
 Envolvimento no metabolismo dos lpidos
Manuteno da glutationa peroxidase
Coopera com vitamina E como agente antioxidante
Antioxidante Nozes do Brasil
O seu status obtido pelo doseamento de selnio ou
Regulao imunitria Marisco
de glutationa peroxidase no plasma, nas plaquetas, nos
Proteo do estado redox da vitamina C Vsceras de animais
Selnio eritrcitos ou no sangue total 55 g/dia
e de outras molculas (fgado e rim)
O doseamento de selnio nos eritrcitos um
Modelador do metabolismo das Carnes vermelhas
indicador da ingesto a longo prazo
hormonas tiroideias Carne de peru
Absoro mais eficaz em situao de dfice
Protena transportadora: albumina e 2-globulina
Excreo pela urina

Quadro 2: Minerais e suas caractersticas

Legenda: ATP:adenosina trifosfato; cAMP: adenosina monofosfato cclico; DNA: cido desoxirribonucleico; Fe: Ferro; K+: potssio; mEq: miliequivalentes; O2: oxignio;
PTH: paratormona; RNA: cido ribonucleico; ROS : espcies reactivas de oxignio

34
4- Micronutrientes e o Cancro

O cancro uma das doenas do futuro (e do presente) que para alm duma perspetiva

clnica multidisciplinar, necessita de uma abordagem poltica e social concertada, que se

estende para alm dos muros das estruturas de sade. De acordo com o Programa Nacional

para as doenas oncolgicas, de 2013, as previses para a prxima dcada, realizadas pela

International Agency for Research on Cancer (IARC), para Unio Europeia, tendo como base

apenas o envelhecimento da populao, determina um aumento dos novos casos de cancro em

13,7%. As previses para Portugal so semelhantes e apontam para um acrscimo de

12,6%.(15)

Figura4: Previso da evoluo da incidncia de cancro em Portugal (2010 a 2030)

Fonte: Programa Nacional para as Doenas Oncolgicas: Portugal Doenas
Oncolgicas em Nmeros, 2013.

O cancro um problema de sade pbica cujos nveis de mortalidade tm aumentado

todos os anos. Os cientistas tm tentado desenvolver numerosas estratgias para prevenir e

tratar o cancro. As terapias anti-tumorais tais como: cirurgia, quimioterapia e radioterapia

foram evoluindo ao longo dos anos, contudo torna-se necessrio desenvolver abordagens

inovadoras para um tratamento mais eficiente. (16)

35
 Os dez tumores malignos mais frequentes em Portugal so o do estmago, do clon,

do reto, do pulmo, traqueia e brnquios, da mama feminina, do colo do tero, do corpo do

tero, da prstata, da bexiga e o linfoma No Hodgkin. (15)

O recurso s vitaminas uma estratgia promissora na preveno e no tratamento do

cancro, de tal modo, que nos ltimos anos, o seu potencial quimiopreventivo tem sido alvo de

anlise e estudo.(16)

4.1- Vitamina A e Cancro do pulmo

O cancro do pulmo o cancro que mais mortalidade determina em todo o mundo. Em

Portugal, o cancro do pulmo continua a ser a principal causa de morte por cancro, no sexo

masculino. Ao longo dos ltimos 50 anos at dcada de 90, a mortalidade por cancro do

pulmo cresceu de forma persistente. Contudo, nos ltimos anos, verificou-se alguma

desacelerao no sexo masculino. As mulheres com cancro do pulmo representam

unicamente 20% do nmero do total de casos de cancro do pulmo em Portugal, porm nos

ltimos anos, observou-se uma tendncia crescente. (17)

Os retinides possuem um efeito anti-proliferativo a nvel celular atravs de uma via

de sinalizao de interrupo do processo de crescimento, da promoo da diferenciao e da

induo da apoptose. A maioria das atividades dos retinoides mediada por recetores

nucleares: o recetor do cido retinico (RAR) e o recetor retinoide X (RXR), cada um com os

subtipos , e . Estes atuam como fatores de transcrio regulados por ligandos que

modulam os padres de expresso gentica, pensa-se que ativam vias que conduzem

paragem na fase G1 do ciclo celular, contudo no est completamente elucidado os

mecanismos pelos quais operam.(16,18)

36
 A progresso tumoral tem sido associada diminuio da expresso RAR-. Tal

evidncia levou a que se propusesse que RAR- possa atuar diretamente como um supressor

tumoral.(16,18)

Uma meta anlise indica que a suplementao com -carotenos no s aumenta o risco

de vir a desenvolver cancro do pulmo, bem como cancro gstrico. (19) Em Fritz et al. foram

analisados 248 estudos sobre o tratamento e a preveno primria e secundria do cancro do

pulmo aps suplementao. Os autores referem que embora alguns dos estudos analisados

tenham demonstraram benefcios considerveis, no encontraram uma relao

estatisticamente significativa da eficcia do uso de retinides como meio de preveno ou de

tratamento do cancro do pulmo.(18) Jeon et al. tambm apuram a evidncia anterior,

acrescentando no existir tambm efeito significativo a nvel incidncia ou mortalidade deste

cancro. (20)

4.2- Vitamina B e Cancro da mama

O cancro da mama o cancro mais comum na mulher a nvel mundial. A sua etiologia

complexa e envolve vrios fatores entre os quais: genticos, eventos ocorridos durante o

perodo de idade frtil, hormonoterapia e dieta.(21) Relativamente dieta, mais

concretamente aos micronutrientes tais como as vitaminas do complexo B (principalmente

B6, cido flico e B12), estas esto envolvidas na sntese, reparao e metilao do DNA,

como tal podem constituir um fator de risco para o cancro da mama.(22)

As vitaminas do complexo B so cofatores essenciais na via do folato, uma rede de

vias metablicas complexas que envolve as interaes entre vrias vitaminas do complexo B

com a homocistena e com a metionina. Qualquer disrupo nesta via pode interferir com a

37
sntese, a replicao e a reparao do DNA e a regulao da expresso gentica, atravs dos

processos de metilao, e consequentemente pode conduzir carcinognese. (16,21,22)

Zhang et al. encontraram uma relao estatisticamente significativa entre os nveis de

vitamina B6 e cido flico na dieta com o risco de cancro da mama em todos os subtipos de

recetores hormonais tumorais, nomeadamente os recetores de Estrognio (ER) e os de

Progesterona (PR), que constituem os marcadores mais estudados do tecido mamrio.(23)

Stevens et al. sugerem a mesma associao apenas para cido flico (24) e Shrubsole et al.

sugerem que o risco de cancro da mama associado ao cido flico baixo.

Shrubsole et al. e Batlle et al. tambm verificaram que a ingesto de nveis elevados de

cido flico em mulheres pr-menopausicas est associada a um risco, embora pequeno, para

o desenvolvimento de cancro mamrio ER-/ PR-. (21,25)

Alguns estudos no verificaram relao entre a ingesto de vitaminas B6 (24,25) e

B12 (23,24) e o risco de cancro da mama.

Por fim em Batlle et al. os resultados obtidos no apoiam a associao inversa entre os

nveis de cido flico ingerido na dieta ou outras vitaminas B e o risco de cancro da

mama.(21)

Relativamente suplementao, Vollset et al. no verificaram efeitos significativos da

suplementao de acido flico no cancro da mama (26), contudo em Marutiet et al. no se

verificou essa evidncia, antes pelo contrrio, sugerem que pode constituir um fator protetor

particularmente com os cancros ER -. Marutiet el al. tambm referem no existir uma relao

estatisticamente significativa entre a ingesto de suplementos de vitamina B6 e B12 e o risco

de cancro da mama.(27)

38
5- Micronutrientes e as Doenas Cardiovasculares

As DCV so a principal causa de morte em muitos pases desenvolvidos e em vias de

desenvolvimento.(28) De acordo com o relatrio Portugal Maior, publicado pela DGS, as

DCV constituem uma das principais causas de morte em Portugal, sendo a principal causa de

morte no grupo etrio dos 65 aos 74 anos.(12)

Vrios estudos mostraram o papel da oxidao das lipoprotenas de baixa densidade

(LDL) na gnese da aterosclerose. Esta evidncia permitiu colocar a hiptese dos

antioxidantes serem teis na proteo e no tratamento de um nmero de DCV.(28) Suposio

esta que conduziu ao recurso dos suplementos vitamnicos, como uma das formas

frequentemente usadas, na atualidade, na preveno das DCV, embora no haja evidncias

claras sobre os riscos ou benefcios. (10,29)

5.1- Micronutrientes na preveno das doenas cardiovasculares

Dados observacionais apoiam a sabedoria popular que estabelece uma relao entre

dietas ricas em frutas e vegetais e a melhoria do estado de sade. Atualmente conhecem-se

alguns dos papis desempenhados pelas vitaminas e sais minerais nas DCV e sabe-se que

apresentam influncia benfica.(28,29) Resta saber se com o recurso suplementao

possvel reproduzir esses mesmos benefcios ou at potenci-los com vista promoo da

sade, preveno de doena, melhoria da qualidade de vida dos idosos e promoo de um

envelhecimento mais saudvel.

39
 Vrios estudos epidemiolgicos e populacionais reportaram que o efeito antioxidante

das vitaminas A, C e E pode ser benfico na reduo do risco para DCV, embora no existam

muitos estudos que suportem esta evidncia.(28,29)

5.1.1- Vitamina A

Evidncias recentes apontam para um possvel papel da vitamina A, mais

propriamente dos -carotenos, na preveno da oxidao das LDL e consequentemente na

preveno da doena cardaca. Tambm sugerem a existncia de propriedades antioxidantes

da vitamina A e a presena de uma funo alternativa num modelo mais complexo de

aterosclerose, em que a vitamina A e os carotenides retardariam o processo de aterognese,

atravs da modulao dos nveis de citoquinas e da alterao do metabolismo lipdico. (29)

Num conjunto de estudos randomizados e controlados (RC), no foram encontradas

evidncias de que a suplementao com vitamina A diminusse a ocorrncia de eventos

cardiovasculares major e alm disto sugerem uma relao dos -carotenos com o aumento do

risco de doena coronria fatal, em indivduo sem histria prvia de enfarte agudo do

miocrdio (EAM).(29)

5.1.2- Vitaminas do complexo B

As vitaminas do complexo B, nomeadamente a vitamina B6, B12 e o cido flico

atuam como cofatores ou substratos na via metablica a homocistena.(4,5,30,31) Dfices

nestas vitaminas, atualmente, reconhecido como uma causa de nveis plasmticos elevados

40
de homocistena, (4,5) tendo este fato sido observado tambm no estudo Framingham

Heart.(5)

A homocistena uma molcula com grande potencial de gerar stress oxidativo nas

clulas endoteliais e estudos prvios sugerem a existncia de uma relao entre os nveis

plasmticos elevados de homocistena e as DVC, sendo a hiperhomocisteinmia, atualmente,

reconhecida como um fator de risco vascular independente do seu efeito txico direto na

parede dos vasos. (9,29)

Tendo em conta a relao das vitaminas do complexo B com a homocistena e destas

com as DCV, foram realizados estudos com o objetivo de averiguar se a suplementao com

vitaminas do complexo B permitia reduzir os nveis de homocistena e se havia reduo do

risco de DCV dependente ou no deste efeito.

Num estudo recente, randomizado e duplamente cego, que envolveu 12064 indivduos

do sexo masculino sobreviventes de um enfarte do miocrdio, com o objetivo de avaliar os

efeitos da reduo dos nveis da homocistena, a nvel vascular e no vascular, por meio da

suplementao diria com 2 mg de cido flico e 1 mg de vitamina B12 versus placebo,

durante um perodo de 7 anos, verificou-se uma reduo significativa nos nveis de

homocistena plasmtica, no tendo sido encontradas diferenas na incidncia de enfarte do

miocrdio (EM), de acidente vascular cerebral (AVC) e na necessidade de revascularizao.

(32) Outro estudo randomizado,Womens Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular

Study, efetuado para avaliar se a suplementao combinada de cido flico com vitamina B6

e B12 permitia reduzir o risco de DCV em mulheres com alto risco e em mulheres sem risco.

5442 mulheres receberam diariamente um suplemento multivitamnico composto por 2.5 mg

de cido flico, 50 mg de vitamina B6 e 1 mg vitamina B12, durante 7.3 anos. Concluiu-se

que esta combinao multivitamnica no reduziu o risco DCV em ambos os grupos. (33)

41
 Numa reviso de 11 artigos da Cochrane tambm no se verificou a diminuio da

incidncia de EM com a ingesto de suplementos vitamnicos.(34) Ainda noutro estudo,

Vitamins to Prevent Stroke, a suplementao diria com vitaminas do complexo B,

nomeadamente, B6 e B12, durante 3,4 anos no reduziu a incidncia de AVC, EM e de morte

atribuvel a causas vasculares. (35) Outra meta-anlise envolvendo 19 estudos RC cuja

suplementao foi realizada com vitaminas B6, B12 e cido flico, observou-se uma reduo

do risco de AVC, em 12%, e concluiu-se que a suplementao permite a reduo dos nveis

de homocistinmia, no entanto esta reduo no causou alteraes na incidncia de DCV,

doena coronria, EM e morte por DCV.(36)

A diminuio do risco de AVC em 7%, tambm foi verificada numa meta anlise de

26 estudos RC com objetivo de conhecer quais os efeitos da suplementao com cido

flico.(37)

5.1.3- Vitamina C

A vitamina C, tal como a vitamina A, parece influenciar a patognese da aterosclerose

embora o faa por outros meios, incluindo a remodelao vascular, a funo endotelial e a

peroxidao lipdica. (29)

Em estudos prvios, na ltima dcada, foi proposto que a suplementao isolada com

vitamina C diminuiria a incidncia de DCV, contudo estudos atuais so contraditrios. (29)

No estudo WACS, verificou-se que a suplementao com vitamina C no reduziu o risco de

DCV.(38) Esta evidncia consistente com uma meta-anlise de 7 estudos relativos

suplementao com vitamina C. (39)

42
 Ainda no estudo WACS, verificou-se que a vitamina C quando combinada com a

vitamina E conduz a uma diminuio na incidncia de AVC isqumico (38), no entanto num

estudo observacional, Physicians Health Study, no se verificou alteraes na incidncia

de AVC com o uso desta combinao. (40)

5.1.4- Vitamina E

A vitamina E, semelhana da vitamina C foi-lhe reconhecida a influncia na

oxidao das lipoprotenas na aterognese e postula-se que atue na inibio da sntese de

clulas espumosas, na funo plaquetria e na eliminao de radicais livres, este ltimo

verificado em estudos in vitro. Estas evidncias despertaram o interesse da investigao sobre

possveis efeitos protetores da vitamina E nas doenas cardacas. (29) Numa meta anlise de

15 estudos RC no foram encontrados efeitos da suplementao com vitamina E, vitamina C e

-carotenos, conhecidos pelas suas propriedades antioxidantes, sobre a incidncia de EM,

doena coronria, angina e insuficincia cardaca, AVC, morte por DCV e necessidade de

revascularizao. (41) Outra meta anlise de 9 estudos RC sugere que a suplementao com

vitamina E poder estar associada ao aumento significativo do risco de AVC hemorrgico

(22%) e diminuio do risco do AVC isqumico.(42)

5.1.5- Vitamina D

Desde os anos 60, a maioria dos estudos publicados referiram a existncia de uma

relao entre a vitamina D e a doena cardaca. Nos anos 70 foram realizados estudos com

43
objetivo de explorar a ligao entre a ingesto de concentraes elevadas de vitamina D e a

hipercalcmia e o aumento do risco de DCV. Atualmente surgiram estudos observacionais

que estabeleceram ligao entre nveis plasmticos diminudos de 25-hidroxicolecalciferol

[25(OH)D] e aumento da incidncia de DCV. (43,44,45).

Os mecanismos propostos subjacentes relao existente entre a vitamina D e as DCV

ainda no esto completamente compreendidos, no entanto sabe-se que alguns deles incluem

a modelao do xido ntrico, o sistema renina- angiotensina aldosterona (SRAA), a funo

do msculo liso vascular e a funo imunitria. Estes mecanismos podem ser categorizados

como diretos versus indiretos e genticos versus no genticos.(29,44) O quadro 3 apresenta

os efeitos da vitamina D nos parmetros do sistema cardiovascular.

44
 Parmetros Mecanismos
Inibio SRAA
Diminuio do tnus e do nmero das VSMC
Melhor controlo do balano Na+/K+
Tenso arterial
Melhoria da funo renal
Diminuio da inflamao da parede vascular secundria inibio das
citoquinas
Aumento da sensibilidade insulina
Metabolismo
Promove o metabolismo da glicose
glicose
Ao anti-inflamatria
Reduo da sntese e a absoro intestinal de lpidos
Promove a liplise
Nveis lipdicos Melhora o metabolismo lipdico
Diminuio dos nveis de colesterol pela regulao da sntese de
colesterol dos cidos biliares por interao com o gene do Cyp71
Reduo VC por:
- Diminuio PTH
- Aumento da expresso Kloth
Eventos Aumento da VC por:
cardiovascula- - Aumento o clcio plasmtico
res Diminuio da agregao plaquetar
Diminuio da trombogenicidade e melhoria da fibrinlise
Supresso da apoptose dos cardiomicitos
Provoca hipertrofia do ventrculo esquerdo pela up-regulation do FGF-23

Quadro 3: Efeito da vitamina D nos parmetros do sistema cardiovascular

Legenda : FGF-23: Fibroblastic Growth Factor 23; K+: potssio; Na+: sdio PTH: Paratormona ; SRAA:
sistema renina angiotensina aldosterona; VC: calcificao vascular; VSMC: clulas musculares lisas
vasculares.
Adaptado de: D.Challoumas et al. Effects of combined vitamin D - Calcium supplements on the
cardiovascular system: Should we be cautious?

Existem vrios estudos que apoiam a relao entre os nveis diminudos de vitamina D

e o surgimento de DCV. Num estudo com ratos knockout para o recetor de vitamina D,

demonstrou-se a existncia do aumento dos marcadores de DCV, nomeadamente, a

hipertenso, a hipertrofia ventricular esquerda e a proteinria. Os autores propem como uma

das principais hipteses envolvidas, a regulao negativa da vitamina D sobre o SRAA.(46).

Em Brndum-Jacobsen et al. testou-se a hiptese de que nveis baixos de 25(OH)D estariam

associados ao aumento do risco de doena cardaca isqumica, EM e morte precoce na

45
populao em geral e observaram um aumento progressivo do risco de doena cardaca

isqumica, EM e morte precoce proporcional diminuio progressiva dos nveis de

25(OH)D. (44) No entanto, existem estudos que sugerem que em determinadas doses, a

vitamina D tem um papel benfico nas DCV, o exemplo de uma reviso realizada com o

objetivo de determinar os nveis ideais de 25(OH) D para obter efeitos benficos e determinar

a quantidade de vitamina D que necessria ingerir para alcanar os nveis ideais de

25(OH)D. Nesta reviso Bischoff-Ferrari et al. concluram que concentraes plasmticos de

25(OH)D entre 75 a 100 nmol/l, atingidas com suplementao de nveis de vitamina D entre

os 1800 a 4000 UI (unidades internacionais) por dia mostraram maior eficcia na preveno

das DCV, cancro colo-rectal e mortalidade em geral. (47)

Contrariamente, uma meta-anlise envolvendo 51 estudos randomizados demonstrou

no haver benefcio na suplementao de vitamina D, tendo este facto sido verificado num

subgrupo de indivduos com dfices de vitamina D, em alguns dos estudos includos na meta

anlise. (48)

O efeito secundrio mais importante da suplementao com vitamina D a

hipercalcmia e relativamente a esta problemtica Bischoff-Ferrari et al. referem que no

terem sido encontradas evidncias que sugeriram a existncia de riscos associados quer aos

nveis de vitamina D recomendados pelos autores, quer aos nveis de 25(OH)D alcanados

com essa ingesto . Alm disso verificaram que a hipercalcmia era mais frequentemente em

indivduos com ingesto de quantidades de vitamina D superior a 100 000 UI ou superiores a

240 nmol/l de 25(OH)D, que, segundo os autores, constituem nveis deveras superiores em

relao os nveis mnimos necessrios para obter benefcio. (47)

46
5.1.6- Clcio

O clcio ao longo dos anos tem recebido grande nfase dado os seus benefcios a

nvel do metabolismo sseo, razo pela qual a sua suplementao se tornou recorrente na

prtica clnica, como opo teraputica para a preveno e o tratamento da osteoporose,

especialmente na populao idosa. No entanto novas evidncias sugerem a existncia de

efeitos da suplementao do clcio no sistema cardiovascular, surgindo assim questes

relativamente segurana da ingesto de suplementos de clcio. (49,50,51,52) Os

mecanismos pelos quais o clcio poder exercer a sua ao no sistema cardiovascular esto

listados no quadro 4. (51)

Parmetro Mecanismo de ao
Diminui a tenso arterial ao inibir a vitamina D e a PTH
Efeito natriurtico
Efeito no SRAA (possvel down-regulation)
Tenso arterial
Efeitos estabilizadores de membrana e de relaxamento vascular
Reduo dos nveis de clcio intracelular nas VSMC pela reduo dos
nveis de 1,25 (OH)2D3
Metabolismo da Melhora a regulao do clcio intracelular aumentado a sensibilidade
glicose e a libertao de insulina
Aumenta a liplise e inibe a lipognese pela reduo dos nveis de
clcio intracelular
Estimulao da oxidao dos lpidos e da apoptose de adipcitos
Nvel de lpidos
Reduz a absoro de lpidos secundria formao de complexos
plasmticos
insolveis de clcio com cidos gordos, que por sua vez so
excretados pelas fezes
Diminui os nveis de colesterol aumentando a excreo de sais biliares
Acelera a calcificao vascular e valvular atravs:
Reduo do fosfato plasmtico
Eventos
Ligao aos recetores sensveis a clcio presentes nas
cardiovasculares
plaquetas (implicadas em eventos vasculares) e VSMCs
(levando mineralizao)

47
 Tm sido realizados novos estudos para melhor esclarecimento quanto ao efeito

benfico da suplementao de clcio e s vantagens da suplementao com clcio. Num

estudo RC foi avaliado o efeito da suplementao de clcio, na dose diria de 600 mg ou 1200

mg versus placebo, na alterao de parmetros relacionados com o sistema cardiovascular,

nomeadamente, a proporo entre HDL e LDL, as alteraes nos nveis de colesterol total,

triglicerdeos e nos valores de presso sangunea. Nos resultados obtidos no foram

encontrados efeitos significativos da suplementao nos nveis plasmticos de lpidos. Os

autores sugerem que a ingesto de baixas doses de clcio pode ser benfica no controlo da

tenso arterial, no entanto acrescentam que o valor teraputico do clcio na gesto hipertenso

provvel que seja pequeno e insuficiente para justificar o seu uso rotineiro em doentes

hipertensos que apresentam nveis de clcio dentro dos valores normais. No entanto, a

suplementao seletiva em pessoas com baixa ingesto diettica poder ser considerada.(53)

Pfeifer et al. mostraram que a curto prazo a ingesto de 1.2 g/dia de clcio dirio reduziu

significativamente a presso arterial sistlica (PAS) e presso arterial diastlica (PAD)

comparativamente ao valor de base, sendo esta reduo mais notria na PAS quando

suplementao de clcio associada vitamina D (na PAD h reduo mas no

estatisticamente significativa). Tambm sugerem uma associao inversa entre a densidade

mineral ssea e o AVC e mortalidade cardiovascular. (54) D. Challoumas et al., num artigo

reviso sobre os efeitos da ingesto de clcio em mulheres ps-menopusicas referem que os

Quadro 4: Efeito do clcio nos parmetros do sistema cardiovascular

Legenda: VSMC: clulas musculares lisas vasculares; 1,25 (OH)2D3: Calcitriol; PTH: Paratormona;
SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona.
Adaptado de: D.Challoumas et al. Effects of combined vitamin D - Calcium supplements on the
cardiovascular system: Should we be cautious?

48
dados da literatura consultada so contraditrios e controversos, no entanto sugerem que

nveis elevados de clcio provenientes da dieta ou pela suplementao podem aumentar o

risco de DCV apesar dos seus efeitos benficos em alguns dos fatores de risco envolvidos nas

DCV tais como: nveis plasmticos de HDL e LDL, relao HDL/LDL e reduo da presso

arterial.(49)

Numa meta-anlise de 11 estudos RC duplamente cegos, foi avaliado a existncia de

uma relao entre a suplementao de clcio e o risco de eventos cardiovasculares. Foi

reunida uma amostra de 20070 indivduos, dos quais 83% eram do gnero feminino, com uma

mdia de idades de 72 anos, que receberam um suplemento de clcio dirio, numa dose igual

ou superior a 500 mg, durante um perodo mnimo de 1 ano, tendo sido seguidos em mdia,

durante 3,6 anos. Verificou-se o aumento da incidncia de EM e de AVC. (52) Num outro

estudo feito por Xiao et al., demonstrou que a suplementao com clcio no est associada

alterao do risco de morte por DCV, doena cerebrovascular e de doena cardaca.(50)

5.2- Antioxidantes e a Dieta Mediterrnica

A falta de recomendaes relativamente suplementao levou a aposta-se na

introduo ou no reforo da dieta com as fontes naturais de substncias antioxidantes como

por exemplo: a vitamina C e E e o selnio, entre outros, capazes de proteger contra o dano

oxidativo.(28)

A dieta mediterrnica faz parte das recomendaes atuais e considerada, desde 2013,

como patrimnio mundial e imaterial da humanidade pela United Nations Educational

Scientific and Cultural Organization (UNESCO) como herana cultural intangvel de vrios

pases da regio mediterrnica, incluindo pases como por exemplo: Portugal, Espanha,

49
Grcia, Crocia e Itlia. Esta baseada na dieta padro destes pases e caracterizada pelo

elevado consumo de azeite de oliveira, leguminosas, vegetais, frutas e de cereais no

refinados; consumo moderado de peixe, lacticnios, vinho e baixo consumo de carne. Os

benefcios das dietas tipo mediterrnica na diminuio do risco das DCV, a sua relao

indireta com a presso arterial sistlica e diastlica e a sua associao a um declnio cognitivo

mais lento, tm vindo a ser alvo de vrios estudos e isso condicionou o despertar do interesse

na dieta mediterrnica, como ferramenta protetora das DCV. (7,28)

As recomendaes dietticas atuais para reduo do risco das DCV recomendam um

padro alimentar variado, em que seja favorecida a ingesto de peixe e carnes brancas e

magras, alimentos com baixo teor de gorduras e de alimentos ricos em fibras, nomeadamente

frutas, vegetais, leguminosas e cerais integrais, em detrimento do consumo de alimentos com

colesterol, gorduras trans e saturadas. Esta medida no s permite a reduo do risco DCV

como tambm um meio de combate desnutrio e ao dfice vitamnico.(28)

50
6- Micronutrientes e o Declnio Cognitivo

De acordo com a DGS o declnio cognitivo um fenmeno com elevada prevalncia

mundial e as expectativas futuras so de um aumento progressivo do nmero de casos.(55) As

funes cognitivas tendem a diminuir com a idade.(56) A sua manifestao clnica

complexa envolvendo sintomatologia de natureza cognitiva, funcional e neuropsiquitrica,

originando um elevado impacto nos familiares e cuidadores. O seu diagnstico e abordagem

clnica devero assim ter um carcter multidimensional e multidisciplinar.(55)

As funes cognitivas tais como memria, linguagem, perceo, funes executivas e

organizao espacial tendem a diminuir com o avanar da idade. (5)

Os micronutrientes so indispensveis para uma funo cerebral normal. (5,30)

Estudos sugerem que um plano alimentar adequado ter um efeito protetor contra o declnio

da funo cognitiva e a demncia, e realam determinados micronutrientes que assumem

particular interesse para o crebro. Na ausncia de tratamentos eficazes, a interveno

nutricional pode contribuir de forma significativa para a otimizao do funcionamento

cognitivo durante o tempo de vida (57)

51
6.1- Micronutrientes e stress oxidativo

O stress oxidativo, comummente conhecido como o resultado do desequilibro entre as

vias produtoras de espcies reativas de oxignio (ROS) e os sistemas de defesa antioxidante

biolgicos, aumenta com a idade e um importante fator de risco para o declnio cognitivo

associado idade. Alm disso considerado com um fator importante na patognese doena

de Alzheimer (AD). Estas consideraes levaram ao aumento do interesse investigao

relativa ao papel dos antioxidantes na preveno ou retardamento do incio do declnio

cognitivo.(57)

A disfuno mitocondrial a principal causa do stress oxidativo relacionado com o

envelhecimento e agravada pela inadequada ingesto de nutrientes antioxidantes, pela

diminuio das defesas antioxidantes, pela sobrecarga de ferro e pela resistncia insulina,

que por sua vez so situaes frequentemente encontradas em pessoas idosas. (5)

O excesso de stress oxidativo tem como consequncia o surgimento de vrias doenas

crnicas, nomeadamente as cardiovasculares, neurodegenerativas e diabetes, encontradas

usualmente na populao idosa. Cada vez mais existe evidncias que suportam o papel

conjunto do stress oxidativo com o estado inflamatrio no declnio cognitivo e nas patologias

neurodegenerativas e psiquitricas. (30)

O crebro particularmente vulnervel ao stress oxidativo devido exigncia elevada

de oxignio, sua capacidade de armazenamento de ferro e ao seu teor elevado de cidos

gordos polinsaturados.(5)(30) Consequentemente, uma vez que o crebro um alvo de stress

oxidativo, pode ser colocada a hiptese de que a manuteno e / ou o restabelecimento do

estado nutricional adequado de micronutrientes antioxidantes poder ter um papel na

preveno do declnio cognitivo induzido por radicais livres. (5)

52
 Estudos alertam para a relao entre os dfices em micronutrientes, stress oxidativo e

o declnio cognitivo e sugerem que nutrientes como vitaminas, microminerais ou elementos

trao podem diminuir o risco de declnio cognitivo e tm descrito vrias possibilidades de

mecanismos do efeito protetor dos micronutrientes, como sejam, ao antioxidante, proteo

vascular e influncia nos neurotransmissores.(5)

6.2- Micronutrientes como antioxidantes cerebrais

Os antioxidantes so conhecidos pelos seus benficos na patognese da disfuno

cognitiva e na doena de Alzheimer (AD). Podem ser de natureza enzimtica (exemplo:

glutationa) ou no enzimtica (exemplo: micronutrientes) e tm capacidade de proteger o

crebro ao prevenir, inibir ou reparar os danos provocados pelo stress oxidativo atravs da

inibio da sntese de ROS, reduo dos ies hidroperxidos e sequestro de ies

metlicos.(5,7)

Os micronutrientes em relao ao stress oxidativo podem atuar como antioxidantes ou

cofatores, nomeadamente o zinco, o selnio e as vitamina C e E. (5) Desta forma a existncia

de dfices destes micronutrientes no idoso podem exacerbar processos patolgicos que

conduzem deteriorao cognitiva e /ou AD, pelo que a sua suplementao pode ter efeito

significativo na preveno do declnio cognitivo e demncia em adultos mais velhos. (7)

Tm sido realizados estudos no sentido de avaliar as funes, os principais rgos

alvo, os mecanismos de ao e os potenciais benefcios dos diversos micronutrientes. Foram

encontrados micronutrientes com particular ao a nvel cerebral, os quais so referidos nos

subcaptulos seguintes.

53
6.2.1- Zinco

um mineral essencial, encontrado em grandes concentraes no crebro e est

associado estrutura e funcionamento cerebral. Markiewicz-ukowska et al. sugerem que os

nveis de zinco esto correlacionados com a sade mental dos idosos. (58) Pode atuar como

neuromodelador ou neurotransmissor, participa no metabolismo dos cidos nucleicos e na

sntese de tubulina cerebral e tem ainda uma funo importante no desenvolvimento

neurolgico, no crescimento celular e na transmisso axonal e sinptica. Sabe-se que o zinco,

no crebro, est ligado a uma metaloprotena, a nvel dos neurnios e das clulas da glia. Nos

neurnios glutamatrgicos, o zinco est presente nas vesculas pr-sinpticas, modulando a

neurotransmisso, permanecendo em discusso o mecanismo de ao do zinco nestas clulas.

Existem reas cerebrais mais sensveis aos dfices de zinco, nomeadamente o

hipocampo, que perante uma situao de dfice de zinco pode conduzir disfuno cognitiva

e aos distrbios de aprendizagem, memria, ateno e pensamento.(5)

Alguns estudos epidemiolgicos focaram-se na correlao entre as quantidades de

zinco ingeridas e as presentes no organismo e a funo cognitiva no idoso. Ortega et al.

encontraram uma correlao positiva entre a ingesto de zinco e os resultados do Mini-Mental

State Examination (MMSE) e do Pfeiffers Mental Status Questionnaire em 260 indivduos

com idades compreendidas entre os 65 e 90 anos.(59) Outro estudo realizado com o objetivo

de avaliar o efeito da suplementao do zinco na funo cognitiva de 387 indivduos com

idades entre 55-87 anos verificaram, aps 3 meses de suplementao com 15 ou 30 mg de

zinco, um efeito benfico a nvel da memria espacial.(60)

Estudos sugerem o envolvimento do zinco na patognese da AD. (5,61,62) Watt et al.

sugerem que o zinco fundamental no processamento no amiloidognico da protena

percussora da amiloide e na degradao enzimtica do peptdeo -amilide, porque constitui

54
um requisito essencial para atividade cataltica de metaloproteases, enzimas envolvidas no

processamento da protena percussora da amiloide e do peptdeo -amilide. O zinco liga se

ao peptdeo -amilide modulando sua neurotoxicidade. Referem ainda ser necessrio mais

investigao para clarificar qual a influncia do zinco sobre os mecanismos moleculares e

celulares, quer em situaes normais, quer patolgicas.(61)

6.2.2- Selnio

um elemento essencial para o bom funcionamento da glutationa peroxidase cerebral e

da selenoprotena P (SeP). A SeP uma protena plasmtica que tem como funes o transporte

de selnio e a ao antioxidante a nvel cerebral. Tambm poder apresentar um papel protetor

nos astrcitos, responsveis pela remoo das ROS no crebro. (5) O selnio apresenta

atividade antioxidativa, podendo ser um elemento importante no combate ao stress oxidativo e

a outros fatores nocivos na AD, doena de Huntington e de Parkinson.(63)

Os nveis de selnio diminuem com a idade e os dfices podem contribuir para o

declnio cognitivo no envelhecimento. Estudos recentes indicam que nveis plasmticos

diminudos de selnio, na populao idosa, podem estar relacionados com uma maior

mortalidade, declnio da funo cognitiva. Smorgon et al. encontraram a relao positiva entre

a funo cognitiva e os nveis plasmticos de selnio. (64) Mais recentemente Gao et al.

sugeriram que nveis baixos de selnio ao longo da vida estariam associados a menor funo

cognitiva. (65) Pillai et al. sugerem que o selnio e as selenoprotenas tm potencial para

reduzir a progresso da doena em vrias patologias neurodegenerativas e que o selnio pode

ter um papel na preveno da AD.(63)

55
6.2.3- Ferro

O ferro essencial para manuteno da funo do sistema nervoso central e um

cofator essencial na sntese de neurotransmissores e no processo de mielinizao. Portanto,

alteraes da disponibilidade de ferro podem influenciar no s a homeostasia de ferro no

crebro, mas tambm a funo motora e cognitiva. Por outro lado o ferro constitui uma fonte

potente de ROS e consequentemente um fator adicional na gnese de stress oxidativo, que por

sua vez constitui um fator de risco para o declnio cognitivo, tal como referido

anteriormente.(5,59)

Em vrias doenas neurodegenerativas, incluindo a AD, ocorre a acumulao de ferro,

propondo-se assim a hiptese do envolvimento do ferro no processo neurodegenerativo. A

maioria dos estudos salienta a importncia da homeostasia do ferro no crebro para o seu

normal funcionamento. No entanto, o aumento seletivo de ferro livre cerebral pode ser, em

parte, responsvel pela degradao neuronal verificada na doena de Parkinson e na

AD.(5,59,66)

6.2.4- Vitaminas do complexo B

As vitaminas do complexo B esto envolvidas na neuroproteo e preveno do

declnio cognitivo atravs do seu papel na sntese de neurotransmissores e participao na

reao de metilao e do metabolismo da homocistena / metionina. (5,30,31)

A Tiamina desempenha um papel essencial na transmisso nervosa e libertada

conjuntamente com acetilcolina potenciando a sua ao, possivelmente por inibio das

colinesterases.(5)

56
 A vitamina B6, B12 e o cido flico atuam como cofatores ou substratos das enzimas

na via metablica da homocistena (4,5,30,31) e participam na sntese de dopamina,

noradrenalina, serotonina e cido gama-aminobutrico (GABA), estando fortemente

envolvidas nas funes cerebrais. (5,30,31) Dfices nestas vitaminas so, atualmente,

reconhecidos como uma causa de nveis plasmticos elevados de homocistena, (4,5) tendo

este facto sido observado tambm no estudo Framingham Heart.(5)

A homocistena uma molcula neurotxica cujos nveis esto relacionados com o

aumento da idade e com as concentraes de B6, B12 e cido flico no organismo e por esta

razo constitui um marcador sensvel de dfices em cido flico e vitamina B12. (5,31) Para

alm do grande potencial para causar stress oxidativo nas clulas endoteliais, j referido

anteriormente, em nveis elevados est associada a doenas neurodegenerativas nos idosos. A

hiperhomocisteinmia reconhecida como um fator de risco vascular independente do seu

efeito txico direto na parede dos vasos. Estudos sugerem a possibilidade da homocistena ser

um fator de risco de declnio cognitivo acompanhado ou no de demncia e desta estar

associada ao declnio da memria a longo prazo. (5)

Estudos recentes estabeleceram uma relao entre nveis baixos de cido flico com o

declnio cognitivo e a demncia em indivduos idosos. (4,5) Kado et al. sugerem que baixos

nveis plasmticos de cido flico podem constituir um fator de risco para o declnio

cognitivo, no entanto no encontraram associao entre os nveis plasmticos de vitamina B6

e B12 e a funo cognitiva.(67) Doets et al. no encontraram associao entre as quantidades

ingeridas de vitamina B12 e a funo cognitiva (avaliada com o MMSE).(68)

Relativamente suplementao, Doets et al. e Kado et al. no encontraram relao

entre a suplementao de vitamina B12 e a performance cognitiva.(68) Durga et al. num

estudo RC duplamente cego em que 818 participantes, com idades compreendidas entre os 50

a 70 anos de idade, receberam aleatoriamente uma dose de 800 mg/dia de cido flico ou

57
placebo durante 3 anos, verificaram um atraso significativo do declnio cognitivo, no

observando qualquer efeito sobre os indivduos com demncia j estabelecida. Foram

observados efeitos benficos sobre na memria, na velocidade de processamento de

informao e na avaliao mdia da funo cognitiva global.(69) Eussen et al. verificaram que

a suplementao com vitamina B12 isolada ou associada ao cido flico, durante um perodo

de 24 semanas, no melhorou a funo cognitiva, numa amostra constituda por indivduos

com idades superiores a 70 anos com dfice de vitamina B.(70)

6.2.5- Vitamina C

A vitamina C tem um papel chave na manuteno do balano redox a nvel cerebral e

na sntese das catecolaminas tais como: dopamina, noradrenalina e adrenalina, visto ser

necessria para as reaes dependentes de hidroxilase. Uma vez que a dopamina e a

noradrenalina so neurotransmissores essenciais, o consumo adequado de alimentos com

vitamina C crucial na preveno de dfices e, consequentemente, de distrbios na sntese de

catecolaminas e do aumento do stress oxidativo.(5,71) A vitamina C parece estar envolvida

na recaptao pr-sinptica do glutamato evitando danos excitotxicos, causados por excesso

de glutamato extracelular, evitando assim a hiperpolarizao do recetor N-metil-D-aspartato

(NMDA) e dano neuronal subsequente. Alm disso foi demonstrado que a vitamina C inibe a

ligao de glutamato ao recetor de NMDA, prevenindo desta forma a hiperestimulao

neuronal pelo glutamato. (71) A concentrao de vitamina C no lquido cefalorraqudeo

superior do plasma. Esta evidncia leva a pensar que a vitamina C parece ser importante

para as defesas do crebro. (30)

Vrios estudos sugerem uma associao entre os nveis plasmticos baixos de

vitamina C e o declnio cognitivo.(72,73,74,75) Perrig et al. verificaram que nveis elevados

58
de vitamina C plasmtica em indivduos com idades compreendidas entre os 65 a 94 anos

estavam correlacionados com melhor desempenho da memria.(72) Estes resultados foram

posteriormente confirmados por Paleologos et al. que encontraram uma correlao positiva

entre a ingesto de vitamina C e uma menor prevalncia de declnio cognitivo. (73) Sato et al.

avaliaram a associao entre a vitamina C e a funo cognitiva em indivduos com idades

superiores a 65 anos e constataram que indivduos com maiores concentraes plasmticas de

vitamina C (> 1.87 mg/dl) tiveram melhores resultados em termos cognitivos do que os

indivduos com concentraes mais baixas (<1.04 mg/dl). (75) Kalmijn et al. no encontraram

associao entre vitamina C e o declnio cognitivo. (76)

Lee et al. e Ortega et al. mostraram que a ingesto de vitamina C na dieta em doses de

80 mg/dia (populao composta apenas por homens) e em doses superiores a 130mg/dia

(populao mista), respetivamente, foram associadas a uma melhor performance

cognitiva.(59,77). Num estudo de longa durao (20 anos), Gale et al. verificaram que a

ingesto de quantidades elevadas de vitamina C pode ser um fator protetor contra o declnio

cognitivo e a doena cerebrovascular. (78) Morris et al. no encontraram relao entre a

ingesto de vitamina C com AD. (79)

Em doentes com AD os nveis plasmticos de vitamina C encontram-se diminudos e

esto inversamente relacionados com a gravidade do declnio cognitivo. (5,71) No estudo de

Rotterdam concluiu-se, aps vrios ajustes, que a ingesto de quantidades elevadas de

vitamina C e E podem reduzir o risco de AD.(5,80) Alguns estudos concluram que a

suplementao com doses elevadas de vitamina C e E podem reduzir o risco de AD(80,81),

enquanto outros negam esta relao. (82,83)

6.2.6- Vitamina E

59
 A vitamina E semelhana da vitamina C um poderoso antioxidante e apresenta-se

mais comumente sob a forma de -tocoferol. (5,29,84)

A vitamina E tem inmeras funes tais como: previne a peroxidao lipdica; um

fator importante na preservao das membranas celulares; participa na estabilizao das

membranas celulares, incluindo as das clulas nervosas; est envolvida no metabolismo dos

eicosanides, controlando a libertao de cido araquidnico e modulando a atividade de

ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase; e aumenta a produo de prostaciclina, um potente

vasodilatador e inibidor da agregao de plaquetas a nvel das clulas endoteliais.(5)

Alguns estudos verificaram a existncia de uma relao entre os nveis baixos de

vitamina E e o declnio cognitivo. (85,86) Morris et al. verificaram um declnio cognitivo

lento nos indivduos com elevados nveis de vitamina E. (79)

Relativamente AD, estudos in vitro sugerem que agentes antioxidantes, como o

caso da vitamina E e C, podem prevenir a disfuno da protena Tau hiperfosforilada.(84)

Nos doentes com AD foram tambm relatados baixos nveis plasmticos de vitamina E.(5,84)

Engelhart et al. sugerem que a ingesto de nveis elevados de vitamina E e C podem diminuir

o risco de AD.(80)

Relativamente ao efeito da suplementao de vitamina E, Morris et al. no

encontraram uma relao estatisticamente significativa entre a ingesto de suplementos, quer

de vitamina C, quer de vitamina E com o risco de AD.(79) Kang et al. num estudo RC

duplamente cego, no observaram benefcios cognitivos nas 6377 mulheres com 65 e mais

anos de idade, suplementadas com vitamina E. (87)

Verificou-se que a suplementao com vitamina E em formas combinadas, compostas

pelas quatro formas diferentes de tocoferol (,,,) e os quatro tocotrienis correspondentes,

revelou um efeito protetor cerebral, no se verificando este efeito com o uso de

suplementao com vitamina E em formas isoladas. (5)

60
7- Concluso

O envelhecimento um processo fisiolgico que se inicia no nascimento, e um

processo evolutivo que pode transformar um adulto saudvel num idoso frgil e

vulnervel.(5)

O aumento progressivo da populao geritrica um fenmeno global

consequentemente associado a uma maior prevalncia de doenas crnicas, entre elas, o

cancro e as DCV, e do declnio cognitivo. Vitaminas e minerais so comumente usados como

suplementos com objetivo de promover de sade e prevenir as doenas crnicas. Vrios

estudos demonstraram a relao dos micronutrientes com estas problemticas,

nomeadamente, na sua patognese, evoluo, tratamento e preveno. Atualmente conhecem-

se algumas das funes bsicas dos micronutrientes e muitas sero identificadas com a

evoluo da medicina e da tecnologia.(88,89)

Nesta reviso, relativamente temtica do cancro prope-se que a vitamina A poder

ter um papel de supressor tumoral por meio do RAR-. A sua suplementao no traz

benefcios em termos de preveno ou tratamento do carcinoma do pulmo e quando feita

com - carotenos pode aumentar o risco de cancro do pulmo e do estmago. Quanto s

vitaminas do complexo B e a sua relao com o cancro da mama, sabe-se que estas exercem

61
influncia na sntese, replicao e reparao do DNA e na regulao da expresso gentica,

postulando se assim o seu potencial risco carcinognico em situaes de dfice. No entanto,

verificou-se que nveis elevados de ingesto de cido flico esto associados ao risco de

cancro da mama, no se verificando esta relao com as vitaminas B6 e B12. Os resultados

dos estudos referentes ao efeito da sua suplementao, em relao ao cido flico foram

inconclusivos e relativamente s vitaminas B6 e B12 no foram estatisticamente

significativos.

No que concerne s DCV, o recurso s vitaminas constitui um meio de preveno

comummente utilizado, contudo a evidncia existente no clara quanto aos seus benefcios

ou riscos. Os resultados dos estudos relativos ao efeito da suplementao das vitaminas A, B,

C e D neste grupo de patologias foram inconclusivos e no h consenso quanto relao entre

as vitaminas A, B e C e o risco de surgimento destas doenas. Relativamente suplementao

com clcio no foram encontrados efeitos significativos nos nveis plasmticos de lpidos e os

resultados foram inconclusivos quanto ao seu potencial preventivo nas DCV, no entanto, a

ingesto de baixas doses de clcio sugerida como benfica no controlo na PAS e PAD,

podendo este efeito ser mais evidente na PAS, quando associado Vitamina D. Esta evidncia

pode constituir uma nova abordagem no controlo da tenso arterial no idoso, no entanto, o

efeito teraputico do clcio provvel ser pequeno e insuficiente para justificar o seu uso

rotineiro em doentes hipertensos que apresentam nveis de clcio dentro dos valores normais.

A suplementao seletiva em pessoas com baixa ingesto diettica poder ser considerada.

As recomendaes dietticas atuais propostas para a reduo do risco das DCV

indicam uma dieta que utilize como padro a dieta mediterrnica, a qual proporciona nveis

adequados de antioxidantes e apresenta uma relao indireta com a presso arterial sistlica e

diastlica e alm disso constitui um fator protetor das funes cognitivas.

62
 Na temtica sobre o declnio cognitivo, evidencia-se que a funo cognitiva diminui

com a idade e a prevalncia do declnio cognitivo dever subir nos prximos anos, como

resultado do envelhecimento da populao. (57). Uma adequada ingesto de micronutrientes

importante para o funcionamento cerebral e os antioxidantes so conhecidos pelos seus

benefcios na patognese da disfuno cognitiva e na doena de Alzheimer. Seguem-se as

concluses relacionadas com os micronutrientes com maior impacto nesta patologia.

O zinco est relacionado com o estado de sade dos idosos e os seus nveis

plasmticos esto relacionados com a melhoria da funo cognitiva. Perante esta evidncia

necessrio um aporte e manuteno de nveis plasmticos adequados de zinco nos idosos.

Estudos sugerem um possvel envolvimento do zinco na patognese da AD. Outros referem

ainda ser necessrio mais investigao para clarificar qual a influncia do zinco sobre os

mecanismos moleculares e celulares, quer em situaes normais, quer patolgicas.

O selnio atua em vrias respostas fisiolgicas.(63) Estudos recentes indicam que

nveis baixos de selnio, na populao idosa, podem estar relacionados com uma maior

mortalidade e declnio da funo cognitiva. Tendo em conta o seu efeito neuroprotetor e as

provveis consequncias dos dfices nos idosos, torna-se importante a promoo do consumo

de alimentos ou suplementos que melhorem os nveis plasmticos de selnio. Estas evidncias

devero, tambm, servir de estmulo para a realizao de estudos que visem uma melhor

compreenso das funes desempenhadas pelo selnio e pelas selenoprotenas e que avaliem

o efeito da suplementao de selnio na funo cognitiva, permitindo deste modo o

desenvolvimento de novas estratgias teraputicas.

O ferro est envolvido no processo neurodegenerativo e na degradao neuronal, no

entanto, estudos referem que o aumento seletivo de ferro livre cerebral pode ser, em parte,

responsvel pela degradao neuronal verificada na doena de Parkinson e AD.

63
 Quanto ao cido flico e s vitaminas B6 e B12, estudos recentes estabeleceram uma

relao entre nveis baixos de cido flico com o declnio cognitivo e a demncia, no tendo

esta evidncia sido verificada para as vitaminas B6 e B12. Estudos sugerem que a

suplementao com cido flico exerce influncia na performance cognitiva, contudo com

vitamina B12 esta influncia no existe. Refira-se que esta evidncia concernente ao cido

flico resultou de um estudo de curta durao (3 anos), que segundo o mesmo deveria ser

mais longa para corrigir as deficincias subclnicas.

As vitaminas C e a E so dois poderosos antioxidantes com atividade

neuromodeladora, exibindo funes essenciais ao bom funcionamento cognitivo. Estudos

mencionam que nveis baixos de Vitamina C e vitamina E no organismo esto associados a

um maior risco de declnio cognitivo. Em doentes com AD observou-se a presena de nveis

plasmticos de vitamina C e E diminudos, contudo, os resultados dos estudos referentes ao

benefcio da suplementao com estas vitaminas, neste grupo de doentes, foram

inconclusivos.

A nutrio no idoso e a sua influncia na patognese das doenas crnicas e do

declnio cognitivo deveras um tema vasto e muito complexo. Esta complexidade envolve

por um lado um conjunto de elementos, nomeadamente, os micronutrientes que interagem

entre si e que esto envolvidos em vrias vias metablicas que por sua vez se complementam

culminando no funcionamento normal do organismo. Por outro inclui o indivduo idoso com

todas as suas especificidades de natureza biopsicolgica, patolgica e socioeconmica, que

condicionam as suas necessidades nutricionais. Assim sendo, torna-se importante assegurar

no idoso, o aporte adequado de micronutrientes, atravs de uma dieta adaptada ou atravs da

suplementao, caso os nveis assegurados pela dieta no sejam suficientes.

Recomenda-se a realizao de novos estudos mais especficos sobre a temtica da

nutrio como meio de preveno das doenas na populao geritrica, a fim de estabelecer

64
novas linhas orientadoras consensuais com vista promoo da qualidade do processo de

envelhecimento.

8- Agradecimentos

Agradeo ao meu orientador, o senhor Professor Doutor Manuel Teixeira Verssimo

por todo o apoio, orientao e ateno dispensadas e ainda pela disponibilidade e prontido no

esclarecimento de dvidas e de outras questes, durante a realizao deste artigo de reviso.

Agradeo aos meus pais e irmos pelo amor incondicional, carinho e nimo, e

especialmente minha me pelo constante incentivo, pelos sbios conselhos, pela pacincia e

por todo o apoio prestado, essenciais concretizao deste trabalho.

Agradeo ao meu amigo Carlos, pela sua amizade, pelo constante apoio e

compreenso e tambm pelas constantes palavras de encorajamento e motivao

fundamentais para alcanar este objetivo.

Agradeo Barbara pela sua disponibilidade e preciosa ajuda prestada.

Finalizo, agradecendo aos meus amigos de curso pela amizade e pelo

companheirismo.

65
9- Referncias

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