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Polimorfismos dos genes do sistema renina-


angiotensina-aldosterona e as molstias
cardiovasculares
Agostinho Tavares

Resumo angiotensinognio tm mostrado forte associao com


a hipertenso arterial essencial. J o polimorfismo (in-
As doenas cardiovasculares so responsveis pela sero/deleo) do gene da enzima conversora da
maior parte das taxas de morbidade e mortalidade na angiotensina I tem se mostrado em associao com alto
maioria dos pases. Entre os diversos fatores de risco, risco para eventos coronrios agudos, morte sbita
incluindo idade, sexo, hipertenso, tabagismo, elevado cardaca e cardiomiopatia hipertrfica. Um intenso
colesterol LDL, baixo colesterol HDL, diabetes melito, esforo cientfico deve ser feito no sentido de se deter-
sedentarismo, obesidade e histria familiar de doena minar marcadores genticos e para o desenvolvimento
cardaca prematura, fatores genticos parecem tambm de novas drogas para o tratamento das doenas car-
estar envolvidos. Os polimorfismos do gene humano do diovasculares.

Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona; Polimorfismos; Doenas cardiovasculares.

Recebido: 20/4/00 Aceito: 12/6/00 Rev Bras Hipertens 3: 237-42, 2000

Introduo dcadas. Por um outro lado, dados implicados, de alguma maneira, na


epidemiolgicos, como os de Fra- suceptibilidade de um indivduo desen-
Hipertenso arterial, idade, sexo, mingham1, mostram que a probabi- volver o evento cardiovascular. Entre
tabagismo, nveis elevados de coles- lidade de um indivduo de 50 anos, sem esses fatores, existe a possibilidade de
terol LDL, nveis diminudos de HDL, fatores de risco conhecidos, desen- algum fator gentico estar envolvido
diabetes melito, sedentarismo, obesi- volver um evento coronariano, de no desenvolvimento das doenas car-
dade e histria familiar prematura para 6%, em 10 anos. J um indivduo de 60 diovasculares. Tal possibilidade est
doenas cardacas so os principais anos passa a ter a probabilidade de baseada, principalmente, no fato de
fatores de risco para as doenas car- 9% de desenvolver o mesmo evento. que indivduos que tm histria familiar
diovasculares, descritos nas ltimas Isso sugere que outros fatores estejam de doena cardiovascular correm um

Correspondncia:
Agostinho Tavares
Escola Paulista de Medicina Unifesp
Rua Botucatu, 740 So Paulo, SP 04023-900, Disciplina de Nefrologia
Tel.: (0XX11) 574-6300 Fax: (0XX11) 573-9652 E-mail: atavares@nefro.epm.br

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maior risco de desenvolv-las em re- nuclicas (gentipo D), enquanto traram uma ausncia de associao
lao populao geral. Por causa outros possuem os 287 pares inseridos da renina com a hipertenso humana7.
disso, investimentos substanciais tm nessa mesma regio intrnica (ge- A segunda importante protena do
sido aplicados no campo gentico- ntipo I). Assim, a combinao gen- SRAA o angiotensinognio, que pode
molecular nas duas ltimas dcadas. tica dos alelos, em relao a esse influenciar diretamente os nveis de
Vrios estudos clnicos mostram polimorfismo, determina, na populao, angiotensina II (AII) e conseqente-
que a inibio farmacolgica da for- o aparecimento dos homozigotos DD mente da presso arterial. De fato,
mao de angiotensina II (AII) melhora e II e do heterozigoto DI. Walker et al.8 demonstraram, em 550
os sintomas clnicos e diminui a mor- Apesar do polimorfismo do gene da indivduos, que os nveis plasmticos
bidade e a mortalidade por insufi- ECA no estar fortemente associado de angiotensinognio estavam asso-
cincia cardaca e ainda previne even- hipertenso arterial em humanos, ele ciados aos nveis de presso arterial.
tos cardacos isqumicos a longo pra- determina a variao plasmtica da A partir da, a procura de polimor-
zo2,3. Esses dados, com outros sugesti- ECA5, sendo que o gentipo DD deter- fismos do gene do angiotensinognio e
vos de que os nveis plasmticos de mina os maiores valores, enquanto II os suas associaes com a hipertenso
renina tm valor prognstico na insu- menores, e o heterozigoto DI os valores arterial foi imediata. Em 1992, Jeune-
ficincia cardaca, despertaram um intermedirios. Esse polimorfismo tem maitre et al.9, estudando duas popu-
interesse especial em se estudar os importncia em outras molstias laes distintas, uma de Paris e outra
genes que codificam as protenas que cardiovasculares como veremos adiante. de Salt Lake City, demonstraram uma
compem o sistema renina-angioten- Como sabemos de estudos fisiol- forte associao de dois polimorfismos
sina-aldosterona (SRAA). gicos, o SRAA est diretamente rela- do gene do angiotensinognio e a
cionado ao controle hidroeletroltico e hipertenso arterial humana. Tanto o
pressrico dos mamferos, e sua impor- polimorfismo T174M quanto o M235T,
O SRAA e a hipertenso tncia na hipertenso renovascular ambos na regio exnica 2 (Figura 2),
arterial est muito bem estabelecida. Dessa associaram-se hipertenso arterial
maneira, de se supor que um ou mais nas duas populaes, em separado e
Hilbert et al. foram os primeiros a elementos do SRAA esteja envolvido em conjunto. Alm dessa associao
estudar mecanismos genticos do na patognese da hipertenso arterial com a hipertenso, o polimorfismo
SRAA nas doenas cardiovasculares4. primria. Assim, todas as protenas M235T determina os nveis plasm-
Esses autores demonstraram a asso- que compem o SRAA tiveram seus ticos de angiotensinognio plasmtico.
ciao entre a hipertenso arterial e o genes codificadores estudados, sendo Em camundongos transgnicos, os
gene da enzima conversora da angio- que o da renina foi o primeiro. Uma nveis plasmticos de angiotensino-
tensina I (ECA), por meio de cruza- cuidadosa anlise, em Utah, do poli- gnio correlacionam-se com os nveis
mentos entre as cepas de ratos espon- morfismo do gene da renina em uma pressricos, semelhante aos achados
taneamente hipertensos e o seu con- grande populao de irmos, com alta de Walker et al., em humanos. Muitos
trole normotenso Wistar-Kyoto. prevalncia de hipertenso arterial outros trabalhos encontraram asso-
Em humanos, por meio de estudos primria, foi incapaz de demonstrar ciao entre o gene do angiotensino-
de linkage entre famlias de hiper- alguma associao da renina com a gnio e a hipertenso arterial primria,
tensos e seus controles normotensos, hipertenso6. Outros trabalhos, condu- fazendo com que o angiotensinognio
demonstram que o gene da ECA asso- zidos em outros pases, tambm encon- seja hoje o mais promissor dos genes
cia-se fracamente hipertenso
arterial, sendo que a maioria dos estu-
dos mostram uma associao negativa. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
O gene humano da ECA caracteriza-
se por apresentar 24 regies intrnicas 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

(seqncias de DNA que no parti-


cipam do cdigo gentico) que inter- - 287 bp
calam as regies exnicas (seqncias
de DNA que determinam o cdigo Figura 1 Representao esquemtica da organizao do gene da ECA. Os
gentico) (Figura 1). Na regio intr- retngulos representam as regies exnicas e as linhas representam as regies
nica 16, alguns indivduos possuem intrnicas. No ntron 16 pode ocorrer a ausncia de 287 pares de bases nuclicas,
uma deleo de 287 pares de bases determinando o gentipo D.

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Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 Ex 5 A partir desses estudos e de outros,


parece que o SRAA tem participao
causal na HVE. Resta, no entanto,
saber qual a influncia do polimorfismo
da ECA na gerao de AII no micito
7 8 9 10 11 12 13 14 15 cardaco e, talvez, estudar sub-
populaes, divididas de acordo com o
T M (174) M T (235)
gentipo, para uma melhor anlise
Figura 2 Representao esquemtica da organizao do gene do angiotensinognio. prospectiva da HVE.
Os retngulos representam as regies exnicas e as linhas representam as intrnicas.
Existem 15 polimorfismos conhecidos para o gene do angiotensinognio, o 7 troca um
aminocido treonina (T) por um metionina (M) na posio 174 e o 9 faz a troca inversa O SRAA e a doena
na posio 235. cardaca isqumica
Tanto para a angina pectoris
do SRAA envolvidos na gnese da lular cardiovascular, independente- como para o infarto agudo do mior-
hipertenso arterial. mente de suas aes hemodinmicas. crdio (IAM), existem dados da lite-
Outros polimorfismos de outros Shunkert et al.12 procurando, ento, ratura que suportam a idia de que a
componentes do SRAA, incluindo a demonstrar uma ligao gentica do AII contribui para o aparecimento
ECA e o receptor do subtipo AT1 da SRAA e a HVE, analisaram a presena desses eventos. Dados obtidos de estu-
angiotensina II, foram estudados, mas de HVE eletrocardiograficamente em dos in vivo demonstram que a AII
nenhum deles, at o presente, mostrou- relao ao polimosfismo (insero/ estimula, localmente, a gerao de
se, como o angiotensinognio, estar deleo) do gene da ECA, em uma endotelina e de norepinefrina14, conhe-
associado hipertenso arterial. populao de caucasianos. Em uma cidamente outros dois potentes vaso-
primeira anlise, os autores encontra- constritores. Pode-se, assim, provocar,
ram que somente os homens, e no as teoricamente, pela intensa vasocons-
O SRAA e a hipertrofia mulheres, com gentipo DD tinham trio local, a fissura de placas de
ventricular esquerda mais HVE que os ID e II. Posterior- ateroma e conseqentemente iniciar-
mente, e mais importante, os autores se o processo de agregao plaquetria
A hipertrofia ventricular esquerda encontraram que as mais fortes asso- e trombose. H, para isso, evidncias
(HVE) um importante preditor da ciaes do gentipo DD e a HVE se de que a AII promove a liberao do
morbidade e mortalidade cardiovas- davam quando os nveis de presso inibidor do ativador de plasminognio15,
culares, sendo que a hipertenso o arterial eram normais. Mais uma vez, impedindo a formao de uma das
seu principal fator causal. Apesar disso, no houve associao entre o poli- vias fibrinolticas.
a associao linear entre os nveis morfismo da ECA e a hipertenso Como a gerao de AII depende,
pressricos e a magnitude da hipertrofia arterial; e a falta de associao do em parte, dos nveis de ECA, razovel
de difcil demonstrao. Tal fato gentipo DD e a HVE nas mulheres pensar que aqueles indivduos que apre-
deve-se ocorrncia de outros fatores foi surpreendente. O fato da HVE ter sentam nveis maiores de ECA plas-
causais que agem concomitantemente sido analisada pela eletrocardiografia mtica (gentipo DD) possam correr
aos fatores hemodinmicos. Assim, tornou, de certa maneira, o estudo um maior risco para as doenas isqu-
alm da hipertenso, temos a obesi- limitado. Em seguida, no entanto, Iwai micas. Em um estudo multicntrico,
dade, a resistncia insulina e os et al.13, estudando uma populao bas- desenhado para se identificar possveis
fatores genticos que contribuem para tante semelhante, e analisando a HVE fatores genticos para o infarto do
a gnese da HVE. pela ecocardiografia, demonstraram miocrdio, Cambien et al.16 encon-
Com a demonstrao de que a AII uma forte associao entre o gentipo traram que os indivduos com o gentipo
estimulava diretamente o crescimento DD e a hipertrofia cardaca, em ambos DD apresentavam, significantemente,
de clulas musculares lisas de aorta os sexos e, principalmente, naqueles mais infartos que os seus controles. A
em cultura, tanto em animais de experi- sintomticos. Igualmente ao anterior, associao com o polimorfismo da ECA
mentao10, como em humanos11, este estudo no encontrou qualquer foi significante, principalmente, em um
tornou-se evidente a possibilidade do associao do polimorfismo da ECA e grupo considerado de baixo risco, isto
SRAA participar do crescimento ce- dos nveis de presso arterial. , sem hipertenso e dislipidemia. Nesse

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grupo, o risco relativo foi de 35% para O SRAA, a aterosclerose no parece ocorrer. Catto et al.22
aqueles com gentipo DD, significan- analisaram a freqncia dos alelos
temente maior que o risco de 8% para e o acidente vascular DD, DI e II em 467 indivduos que
o grupo todo. Esses resultados foram cerebral tinham AVC e no encontraram
logo contestados por outros dois estu- nenhuma associao com qualquer
dos. No primeiro17, a falta de associao Semelhante s outras doenas car- gentipo da ECA. E, inversamente ao
entre o gentipo DD e o infarto do diovasculares, a aterosclerose e o aci- suposto, os indivduos que eram
miocrdio poderia ser atribuda s dife- dente vascular cerebral (AVC) so portadores de AVC apresentaram
renas demogrficas das populaes entidades cujas causas so multifa- menores nveis de ECA circulante
estudadas. J no segundo18, Lindpain- toriais, sendo que a aterosclerose aco- que os seus controles. Outro dado
tner et al. estudaram uma populao de mete, principalmente, os mdios e os importante foi registrado na Finlndia23,
mdicos americanos, que teoricamente grandes vasos. Embora haja evidn- onde a incidncia de AVC muito
formavam um grupo de baixo risco cias de que a AII e a ECA possam alta. Duzentos e trinta e quatro sobre-
para o infarto do miocrdio. As diferen- participar diretamente na formao viventes de AVC ou ataque isqu-
as tnicas e demogrficas entre as da placa de ateroma, pela ativao de mico transitrio, com idade inferior a
populaes estudadas, mais uma vez, vrios fatores e crescimento, da hidr- 60 anos, foram investigados quanto ao
justificaram os resultados controversos. lise da substncia P e da bradicinina, gentipo do gene da ECA e presena
Com a perspectiva de que os indi- de suas propriedades hipertrticas e de placas de ateroma, nas artrias
vduos DD infartados teriam herdado oxidantes, etc., o mecanismo da ateros- cervicais, por meio de angiogramas.
o risco de seus pais, outros trabalhos clerose complexo e heterognio. No houve associao gentica nem
confirmaram a associao do gentipo Portanto, torna-se extremamente difcil com a presena de AVC, nem com a
DD e o infarto do miocrdio, hipoteti- determinar um fator gentico causal presena de placa de ateroma.
zando que os pais desses indivduos que tenha uma maior participao, ou
teriam tambm que apresentar um que seja fundamental para o incio do
risco maior. Nessa linha, um interes- processo. Concluses
sante trabalho19 estudou a freqncia razovel pensarmos que a partici-
pao do SRAA, e, mais especifica- A relao entre a fisiologia do
dos gentipos da ECA em mais de 400
mente, da AII, no processo ateroscle- SRAA e as diversas molstias cardio-
crianas e em seus avs, para determi-
rtico, dependa mais do SRAA tecidual vasculares est longe de ser inteira-
nar uma possvel associao do gen-
tipo das crianas e infarto do miocrdio, que do sistmico. Imaginando-se, no mente compreendida. No entanto, ao
morte e revascularizao miocrdica entanto, que o polimorfismo da ECA longo dos anos, tm surgido evidncias
de seus avs. As crianas com gen- pudesse influenciar a formao de AII de que o SRAA est, de alguma ma-
tipo DD tinham um ou mais avs com local, alguns trabalhos foram desenhados neira, envolvido na fisiopatologia de
histria de eventos coronarianos, sendo no sentido de verificar a associao vrias doenas do sistema cardiocir-
que a freqncia de eventos para o entre os gentipos DD, DI e II e a culatrio. Isso est atualmente de-
gentipo DD foi muito superior que formao de placas de ateroma. Talvez monstrado pela indicao do bloqueio
para DI ou II. O projeto Belfast Moni- o mais expressivo tenha sido de Ruiz et farmacolgico do SRAA em diversas
ca20, pela comprovao por autpsia, al.21 que estudaram a associao do patologias cardiovasculares. Dessa
tambm concluiu que o gentipo DD gene da ECA em pacientes diabticos, maneira, de extrema importncia
um fator de risco para doena isqu- tanto do tipo 1 como do tipo 2, e ate- conhecermos mecanismos molecu-
mica do miocrdio. Coincidentemente, rosclerticos. Os autores encontraram lares dos genes que compe o SRAA,
no entanto, nenhum indivduo com uma forte associao do gentipo DD e no sentido de obtermos marcadores
infarto comprovado pela autpsia apre- a prevalncia de placas de ateroma. gentidos, que possam identificar
sentou sinais de HVE. interessante observar que essa asso- grupos de risco, e no desenvolvimento
Embora haja certas controvrsias ciao ocorreu em um grupo de pessoas de novas drogas e da prpria terapia
em relao ao polimorfismo do gene que tinha muitos outros fatores de risco gnica.
da ECA e a doena isqumica carda- para a aterosclerose, sugerindo que o importante, no entanto, enfatizar
ca, a maioria dos trabalhos que anali- fator gentico tem papel relevante na que, ao contrrio das doenas mono-
saram essa possibilidade demons- formao da placa. genticas, as doenas cardiovas-
traram uma associao positiva entre Ao contrrio, a associao do AVC culares formam um grupo de doenas
esses dois parmetros. e os genes que constituem o SRAA cuja etiologia complexa, derivada da

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combinao de vrios genes que se vagaroso. Assim, at o presente mo- do angiotensinognio, que determina
inter-relacionam e que, ao mesmo tem- mento, em relao ao SRAA, temos os valores de angiotensionognio circu-
po, interagem com outros mltiplos que o polimorfismo do gene da ECA, lantes, associa-se hipertenso essen-
fatores ambientais. Essa complexi- que determina a variao dos nveis cial humana. A relao desses poli-
dade de fatores, de inter-relaes e circulantes da enzima, est associado morfismos com outras variaes e
interaes torna o entendimento dos ao IAM, HVE e aterosclerose, com os fatores ambientais ainda est
mecanismos fisiopatolgicos difcil e enquanto que o polimorfismo do gene para ser determinada.

Abstract factors are thoght to play a role as well. Genetic polymorphisms


in the human gene for the angiotensinogen have been found
Polymorphisms of the angiotensin-aldosterone to have a strong association with essencial hypertension.
system and cardiovascular diseases The insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-
Cardiovascular diseases are responsible for the majority converting enzyme has shown to be in associantion with
of morbility and mortality rates in most countries. Among higher risk for acute coronary events, sudden cardiac death,
several risk factors, including age, sex, hypertension, smoking, and hypertrophic cardiomyopathy. A intensive research
increased LDL cholesterol, decreased high-density HDL effort should be done in order to identify a genetic marker
cholesterol, diabetes mellitus, sedentary lifestyle, obesity, and to develop new drugs for the treatment of cardiovascular
and family history of premature heart disease, genetic diseases.

Keywords: Renin-angiotensin-aldosterone; Polymorphism; Cardiovascular.

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