un am

FACULTADDEQUIMICA

METABOLISMO DE
FRMACOS
 OBJETIVOS.

Conocer las vas metablicas de

frmacos
Identificar las principales reacciones
fase 1 y fase 2
Identificar las interacciones metablicas
Reconocer las variables que influyen en
el metabolismo de frmacos
 METABOLISMO

Conjunto de biotransformaciones
que sufre un frmaco en su
estructura qumica
Metabolitos pueden ser activos o
inactivos
Algunos se eliminan ms
rpidamente del organismo que el
frmaco del que provienen
Biotransformacin. Posibilidades
Frmaco activo a metabolito Inactivo
hidroxilacin
Fenobarbital Hidroxifenobarbital

Frmaco activo a metabolito activo

acetilacin
Procainamida N-acetilprocainamide

Frmaco inactivo a metabolito activo

Oxcarbazepina hidroxilacin
Monohidroxioxcarbazepina

Frmaco activo a metabolito reactivo

Acetaminofen NAPQI. Metabolito reactivo
N-acetil-p-benzoquinona imina
 FARMACOS CON METABOLITOS
ACTIVOS

Codeina: morfina
Imipramina: desimipramina
Fenacetina: paracetamol
Diazepam: N desmetildiazepam
Primidona: fenobarbital
Albendazol: Sulfxido de albendazol
 METABOLISMO. SITIOS

HIGADO
Principal rgano de biotransformacin
TRACTO GASTROINTESTINAL, especialmente
en intestino delgado
Importante para frmacos administrados
por va oral
 Metabolismo. Sitios

Extraheptico. Enzimas
microsomales
(oxidacin, conjugacin)

Enzimas microsomales hepticas

(oxidacin, conjugacin)

Enzimas hepticas no microsomales

(acetilacin, sulfatacin,GSH,
alcohol/aldehido deshidrogenasa,
hidrlisis, ox/red)
 ASPECTOS GENERALES
METABOLISMO AFECTA DIFERENTES PROPIEDADES DE
UN FRMACO:

PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Incrementa solubilidad en agua
ACTIVIDAD FARMACOLGICA
Metabolito activo o inactivo
La velocidad y la proporcin metabolizada
afectar la duracin de la accin del frmaco
Reacciones de biotransformacin

Fase 1

Fase 2
 REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I:

Normalmente se forman compuestos

ms polares
Vas
o Oxidacin
o Reduccin
o Hidrlisis
o Hidratacin
 Reacciones fase 1
OXIDACIN Citocromo P-450 monooxigenasa
REACCIONES Flavin monooxigenasa
MICROSOMALES
OXIDACIN Alcohol deshidrogenasa
REACCIONES NO Aldehido Deshidrogenasa
MICROSOMALES Xantin oxidasa

Reduccin Citocromo P-450

Azo y nitro reductasa

Hidrlisis Esterasas (A,B y C)

Amidasas,
Hidrlisis de epxidos Epxido hidrolasa
 Reacciones fase 1
Oxidacin:
Hidroxilacin aliftica y alicclica
Hidroxilacin aromtica
N, O y S dealquilacin
Desaminacin oxidativa
Oxidacin de alquenos y alquinos
Deshalogenacin
N y S oxidacin
 Reacciones Fase I
Oxidacin. Hidroxilacin aliftica
Aliphatic hydroxylation
OH
R CH2CH3 R CHCH3

Ejemplos: ibuprofen, pentobarbital

 OXIDACIN. HIDROXILACIN ALIFTICA

ibuprofen

CO2H CO2H
HO

O O
pentobarbital
HN HN

O N O O N O OH
H H
 Oxidacin. Hidroxilacin aromtica

R R
non-
enzymatic
or
OH
R OH

O DNA, Protein
O toxic
R
R OH
reactions
unstable
arene epoxide
OH
intermediate
HY L1 R OH
epoxide
hydrolase

Ejemplos : acetanilida, fenitona, propranolol

Substancias endgenas : hormonas esteroides
 Oxidacin. N (O, S)-Dealquilacin

CH3 + CH3
R N -1e - R N -H+
CH2 CH2
CH2 CH2
R R

OH H
CH2 R N
R N O2 CH2 CH2
CH2 R N + HCHO
CH2 CH2
CH2 R
CH2
R
R

N-demetilacin genera formaldehido

 Etilmorfina

CH3 H
N N

+ HCHO

O O O OH
O OH

ethylmorphine desmethyl-ethylmorphine

N-demetilacin favorecida sobre O-dealquilacin

 Oxidacin. S desmetilacin
6-metiltiopurina 6 mercaptopurina

CH3
S SH

N N N N
+ HCHO
N N N N
 N OXIDACIN
Clorfeniramina
Cl
Cl
N
N
O
N
N

S OXIDACIN
Clorpromazina
O
S S

N Cl N Cl
N N
 Desaminacin

OH
R CHCH3 R C CH3
NH2 NH2

O
R C CH3 + NH3

Ejemplos: anfetamina, diazepam

 OXIDACIN. Deshalogenacin

RH
C. .
-
R1 R2 R3 C X R1 R2 R3 + Cl R1 R2 R3 CH + R

Ejemplo: tetracloruro de carbono, halotano, metoxiflurano

Cl CF3 OH
- HBr CF3 Cl
CF3 Br
O O
H

halotano
cido trifluoroactico
Hepatotxico por
unin a protenas
hgado
 REACCIONES DE OXIDACIN VIA FLAVIN- MONOOXIGENASA
(FMO)

Es una familia de flavoprotenas que catalizan reacciones

de oxidacin en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos
principales son aminas, tioles y sulfuros.

En el caso de las Flavin Mono oxIgenasas (FMOs;-

dependientes de NADPH)- Estas catalizan la oxigenacin
de N o S. Forman N o S xidos fcilmente ej. Cimetidina

Las aminas primarias se metabolizan va FMO mediante

N-oxidacin a las hidroxilaminas correspondientes

H3C H H H3C H H
N N MFMO N N
S CH3 S CH
NH N N NH N O N
C C
N Cimetidina FMO S- N
Oxidacin
 REACCIONES OXIDATIVAS NO
MICROSOMALES

OXIDACIN DE ALCOHOLES Y ALDEHIDOS

Participan la alcohol y aldehido deshidrogenasa respectivamente
generan Acidos. Carboxilicos
Reaccin general : R-CH2 OH R-CHO RCOOH

DESAMINACIN OXIDATIVA
Participa la enzima Mono-amino-Oxidasa (MAO)
Reaccin general: R-CH2 NH2 R-CHO + NH3
Xantin Oxidasas Convierten la hipoxantina en xantina y posteriormente a
cido rico. Sustratos: teofilina, 6-mercaptopurina
 OXIDACION NO MICROSOMAL. DESAMINACIN OXIDATIVA

CH2-CHO
CH2-CH2-NH2
1.- HO HO
CH2-CH NH HO

N
+ NH3
N N H
H H

SEROTONINA BASE DE SCHIFF 5-HIDROXI-INDOL-3ACETALDEHIDO

2.- OH OH

HO CH -CH2 - NHCH3 HO CH - COOH

OH OH

EPINEFRINA AC. 3-4 HIDROXIMANDELICO

REACCIONES DE REDUCCIN
Participa NADPH citocromo C-reductasa

Reduccin de nitro derivados

Reduccin de cetonas
Reduccin de dobles enlaces
Reduccin de azoderivados
Reduccin de sulfoxidos
REDUCCIN DE NITRO DERIVADOS

OH
OH
O2N NH2
O2N NO2

NO2
NO2

ACIDO PICRICO ACIDO PICRAMICO

OH
CH2-OH
O2N
NH -CO - CHCl2

CLORANFENICOL
 REACCIONES DE HIDRLISIS:

Participan esterasas y amidasas

CARACTERSTICAS
Sin especificidad de sustratos
Se llevan a cabo en varios sitios: intestino, sangre, citoplasma
Algunas reacciones implican trmino de la actividad del sustrato: Ej:
anestsicos generales, acetilcolina
Base para el diseo de pro-frmacos y FF de depsitos

HIDRLISIS DE ESTERES
HIDRLISIS DE AMIDAS
HIDRLISIS DE NITRILOS
REACCIONES DE HIDRLISIS: ESTERES

C2 H5
H2 N COO CH 2 -CH 2 N
H2 N COOH
C2 H5

PROCAINA +
C 2 H5
HO CH 2 -CH 2 N

C 2 H5

CH3 CH3
H3C N C
H2
C
H2
O CH3 H3C N C C OH + CH3-COOH
H2 H2
CH3 O CH3

ACETILCOLINA COLINA AC. ACETICO

 Metabolismo fase 2

Una molcula endgena dona una porcin de

s misma a una molcula externa

F+ ENDOX F X+ENDO
 Metabolismo Fase 2
Conjugacin
Principales reacciones de conjugacin
Glucuronidacin (alta capacidad, baja afinidad)
Sulfatacin (baja capacidad, alta afinidad)
Acetilacin (capacidad variable)
Otras reacciones de conjugacin:
O-Metilacin, S-Metilacin, Conjugacin de
Aminocidos (glicina, taurina, glutation)
Inactivos? Generalmente (glucurnido de morfina mas potente que el
frmaco original)
Enzimas de conjugacin tambin pueden presentar
polimorfismo
 Fase II

Glucuronidacin
Principal va fase II en mamferos
UDP-glucuroniltransferasa forma O-, N-, S-,
C- glucurnidos
Cofactor es UDP-cido glucurnico
Inductores: fenobarbital, indoles, 3-
metilcolantreno, fumar
 Reacciones de conjugacin.
Glucuronidacin
+ CO2H
CO2H ROH OO R
O OH
O or
OH HO O
R 3N OH
OH O P O P O CH2 NH OH
OH O OH ON O-glucuronide
O UGT

CO2H R
UDP- -D-glucuronic acid N +R
O R
OH
OH
OH
N+-glucuronide

Hgado presenta varias UDP-Gluc-transferasas solubles

 METABOLISMO ACIDO ACETILSALICILICO. GLUCURONIDACIN

O-CO-CH3 OH OH

COOH COOH CO-NH-CH2-COOH

ACIDO ACETILSALICILICO ACIDO SALICILICO ACIDO SALICILURICO

OH
OC6H9O6 OH

HO COOH
+
COOH COO-C6H9O6

ACIDO GENTISICO ETER GLUCURONICO ESTER GLUCURONICO

 Sulfotransferasas

Las Sulfotransferasas son enzimas

ampliamente distribuidas
Cofactor es 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato
(PAPS)
Produce steres de sulfato altamente
solubles en agua. Se eliminan en orina y
bilis
Glutatin S- transferasas
Acetaminofn dosis baja ---sulfatacin
dosis alta - glucuronidaci
 Reacciones de conjugacin.
Formacin de sulfatos

O
R OH
R O S OH
NH2
+ O
N N

N N
OH O
OH
H O H O P O S (PAPS, 3-fosfoadenosin-
O O 5-fosfosulfato)
H H
HO OH

Ejemplos: etanol, p-hidroxiacetanilida, 3-hidroxicumarina

 Metabolismo de Codena

6-glucuronidacin
codeina-6-glucurnido

M-6-G
O-demetilacin

Morfina M-3-G
CYP2D6
normorfina
Codena
N-demetilacin norcodeina-
norcodeina
6-glucurnido

Morfina
Niveles plasmticos de
propranolol, hidroxi propranolol
e hidroxi propranolol
glucuronido en 6 voluntarios,
despus de la administracin
de 80 mg de propranolol por
va oral.
Walle T, et al. Clinical
Pharmacology & Therapeutics
27:22-31, 1980.
SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL
CITOCROMO P45O

Principal catalizador de las reacciones

de transformacin de frmacos
Desde su origen, hace mas de 3500
millones de aos, la familia del gen
citocromo P450 se ha diversificado para
encargarse del metabolismo de un
numero creciente de frmacos, toxinas
en alimentos y sustancias ambientales
CITOCROMO P450
En seres humanos se han
identificado 17 familias del gen del
citocromo p450
Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2
y CYP3) son las enzimas que
intervienen en la mayor parte del
metabolismo de los frmacos
ESTRUCTURA TERCIARIA DEL P45O
 Familias de genes del Citocromo P450

Humanos 17+
Moluscos 1

CYP450
Plantas 22

Insectos 3 Bacterias 18
Levaduras 2 Nematodos 3
Hongos 11
 Citocromo P450
Una super-familia de enzimas con selectividad por sustratos
La nomenclatura se basa en la similitud en la secuencia de
aminocidos (actualmente se han identificado 17 familias y 50
isoformas en el genoma humano)

Familia (>40%) Subfamilia (>55%)

(similitud CYP2C19
aminocidos) Gen, 19 enzima de la subfamilia

Familia (>40%) Subfamilia (>55%)

CYP2C9*2 Alelo
Gen
 Contribucin metablica de enzimas del
CYP450

Shimada et al., JPET: 1994

CYP3A CYP2C19
40-50% 4%
CYP2A6
2%

CYP2C9
10% CYP2D6
CYP1A2 30%
6% CYP2E1
5%

60-75% de los frmacos se metabolizan por

el citocromo P450
(Bertz & Granneman, Clin. PK: 1997)
 Enzimas CYP 450 en Humanos

ENZIMA EXPRESA EN
CYP1A1/2 Hgado, pulmn, piel, tracto
gastrointestinal, placenta
CYP2D6 Hgado
CYP2E1 Hgado, pulmn, rin, linfocitos
CYP3A4 Hgado, rin, intestino (enzima +
abundante en hgado)
CYP4A9/11 Hgado (cidos grasos y derivados)
CYP450 PORQU ES IMPORTANTE ?

Principal sistema metablico de

frmacos
Fuente de variabilidad inter e
intraindividual en el metabolismo de
frmacos
Explica algunos efectos txicos de
frmacos
Explica muchas interacciones
farmacolgicas
 Variabilidad. Factores que afectan los niveles
de enzimas del CYP
1A1;1A2; 1B1, 2A6, 2B6,
Nutricin
2C8,9,19; 2D6, 3A4,5
Tabaco 1A1;1A2, 2E1

Alcohol 2E1
1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C;
Frmacos
2D6; 3A3, 3A4,5
Medio 1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1;
ambiente 3A3, 3A4,5
Polimorfismo 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6;
Gentico 2E1

Rojo. Enzimas importantes en el metabolismo de frmacos

S. Rendic Drug Metab Rev 34: 83-448, 2002
 Metabolismo
Induccin e inhibicin enzimtica
 Frmacos. Induccin de P450
Incrementa la velocidad de
metabolismo debido a un incremento
en la sntesis de protenas
Requiere administrar los inductores por
varios das para que se presente el efecto
Interacciones frmaco - frmaco
Probables concentraciones
subteraputicas
Induccin de CYP450

Inductores prototipo: hidrocarburos aromticos

policclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas:
carbono induce familia CYP1A
Glucocorticoides y antiepilpticos: CYP3A4.
Isoniazida, acetona, consumo crnico de etanol:
CYP2E1 .
Algunos inductores tambin inducen la actividad de
enzimas que intervienen en biotransformaciones
de fase II como las glucuroniltransferasas y las
transferasas de glutation.
 Inductores de metabolismo
Remedios herbolarios (Hierba
de San Juan
Uso crnico de alcohol
Tabaquismo
Dieta ajo, ctricos)
Ayuno ** (induce P4502E1)
Te verde y Negro (CYP, UGT,
GST)
 Inhibicin del CYP450
Generalmente por unin competitiva o no
competitiva al sitio de unin
Unin puede ser reversible o irreversible (jugo
de toronja)
LOS NIVELES PLASMTICOS DEL FRMACO
AUMENTAN
 Consecuencias de la Inhibicin

Incremento en la concentracin
plasmtica del frmaco
Reduccin en la concentracin de
metabolito
Efecto farmacolgico mayor y ms
prolongado (si el frmaco es el activo)
Incrementa el potencial de toxicidad
Sustratos, Inductores e Inhibidores de CYPs en humanos

CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4

Bupropion
Cafeina Diclofenac Omeprazol
Midazolam Bufuralol Acetaminofen Nifedipino
Imipramina Losartan Fenitoina
Tamoxifeno Codeina Etanol Eriitromicina
Sustratos Tacrina Fenitoina Indometacina
Verapamilo Desipramina Clorzoxazona Midazolam
Teofilina Tolbutamida R-warfarina
Testosterona Lidocaina Sevoflurano Testosterona
R-warfarina S-warfarina

Cimetidina Ketoconazol
Ciprofloxacin Fluconazol Quinidine
Ketoconazol Ketoconazol Eriitromicina
Furafilinal Isoniazida Metadona
Inhibidores Troglitazona Paroxetina Disulfiram Jugo toronja
Mibefradil Sulfafenazol Cimetidina
Orfenadrina Ticlopidino Ritonavir
Ticlopidino Paroxetina Fluoxetina

Insulina Dexametasona Carbamazepina

Omeprazol Fenobarbital Ethanol Fenobarbital
(vegetales Rifampicina Prednisona
Inductores Rifampicina No identificado Isoniazid Fenitoina
crucfefos) Secobarbital Rifampicina
Carne asada Valproato de (Starvation) Rifampicina
(Tabaco) sodio

Lista actualizada: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

 RETIRO DEL MERCADO
RETIRADO APROBA
DO
FRMACO USO RIESGO
High blood pressure/ Interacciones F-F
1998 1997 Mibefradil Chronic stable angina Torsades de Pointes

NSAID Acute liver failure

1998 1997 Bromfenac
Antihistamine Torsades de Pointes
1998 1985 Terfenadine
Interacciones F_F
Antihistamine Torsades de Pointes
1999 1988 Astemizole
Interacciones F-F
Antibiotics Torsades de Pointes
1999 1997 Grepafloxacin
Irritable bowel syndrome Ischemic colitis; complications
2000 2000 Alosetron* in women of constipation

Heartburn Torsades de Pointes

2000 1993 Cisapride
Interacciones F-F
Diabetes Acute liver failure
2000 1997 Troglitazone
Cholesterol lowering Rhabdomyolysis
2001 1997 Cerivastatin
Interacciones F-F
Anesthesia Bronchospasm
2001 1999 Rapacuronium
Necesidad de evaluar la induccin e inhibicin
Huang SM, Miller M, Toigo T, Chen MC, Sahajwala C, Lesko LJ, Temple R, Evaluation of Drugs in Women: Regulatory Perspective in
Section 11, Drug Metabolism/Clinical Pharmacology (section editor: Schwartz, J), in Principles of Gender-Specific Medicine, Ed., Legato M,
Academic Press (2004) .
Metabolismo de clopidogrel

Omeprazol inhibe AUC 45%

Jugo toronja redujo AUC 6 veces
Health Canada. Plavix: Clopidogrel
(antiagregante plaquetario)

Use with Proton Pump Inhibitors (PPI):

Omeprazole, a moderate CYP2C19 inhibitor,
reduces the pharmacological activity of PLAVIX.
Avoid use of strong or moderate CYP2C19
inhibitors with PLAVIX. Consider using another
acid-reducing agent with less CYP2C19 inhibitory
activity, or alternative treatment strategies.
Pantoprazole, a weak CYP2C19 inhibitor, had less
effect on the pharmacological activity of PLAVIX
than omeprazole
FARMACOGENTICA

Estudio de las variaciones hereditarias en la

respuesta de los frmacos
Variaciones genticas en la farmacocintica
Variaciones genticas en la farmacodinamia
 Distribucin Normal
Frecuencia

Actividad
 Distribucin Polimrfica

Polimrfico: Variantes monognicas

From Pratt WB,Taylor P. Fig 7-5b que se presentan a una frecuencia
>1%
 POLIMORFISMO
FARMACOGENTICO

Desde 1953 se ha observado un incremento en

polimorfismos genticos en las enzimas que
metabolizan a los frmacos, entre los que se
encuentran la N-acetil transferasa, S-metil
transferasa y recientemente la familia de enzimas del
citocromo P450
N-ACETIL TRANSFERASA
HEPTICA

Diferencias en poblaciones:
Acetiladores rpidos
Acetiladores lentos
No diferencia en la calidad de la enzima
Diferencias en la cantidad de la misma
 N-acetiltransferasa (NAT-2)
Primera en presentar polimorfismo
Isoniazida es activa y n-acetilisonizida no,
velocidad y grado de metabolismo afectar la
eficacia del frmaco en el tratamiento de la
tuberculosis

H H
O N NAT-2 O N
NH2 H3C O NH
+ CoASH
+ S O CH3
CoA
N N
isoniazid acetylcoenzymeA N-acetylisoniazid
Isoniazida Fenotipo NAT-2 (Fase II)

795 unrelated German subjects

Frequency of Slow Acetylator Phenotype: Weinshilboum & Wang,

50% among Caucasians 50% among Africans Nature Reviews (2004)
20% among Egyptians 15% among Chinese
10% among Japanese
N acetilacin procainamida
IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-ACETILACIN

Acetiladores lentos ms propensos a

neuropata perifrica as como a sndrome de
lupus eritematoso.
Acetiladores rpidos: dao heptico
Frmacos: hidralazina, procainamida,
isoniazida, sulfas
Frecuencia de polimorfismos CYP
 Polimorfismo de CYP2D6

Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722

71
 CYP 2D6
7% Caucsicos son metabolizadores pobres debido a la
presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado
Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por lo
tanto el 1% metabolizadores pobres
Asiticos tienen una menor actividad del CYP 2D6 que
los caucsicos debido a una mutacin presente en
CYP2D6*10 (50% POBLACIN)
Dosis de antidepresivos y neurolpticos menores en
asiticos
Niveles plasmticos de metoprolol en metabolizadores pobres () y
extensos () de CYP 2D6 despus de la administracin oral de 200
mg de metoprolol tartrato Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982.
Nio de 9 aos al que se le prescribi Prozac (Fluoxetina) para su problema emocional
Nio falleci repentinamente; estudios toxicolgicos: sobredosis de fluoxetina
Padres adoptivos acusados de homicidio
Psiquiatra nota que los niveles de fluoxetina eran inusualmente altos, indicando que podra existir una
deficiencia de CYP2D6
Estudio gentico demostr la deficiencia en CYP2D6 en el nio
METABOLISMO INTESTINAL

CYP 3 A4
Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo
que los niveles de algunos frmacos se
incrementan al ser administrados
conjuntamente:

NIFEDIPINA, NITRENDIPINA, PRAZICUANTEL

 INTERACCIONES FRMACO
ALIMENTO

Jugo de toronja contiene 2

productos naturales que inhiben
CYP3A4:
furanocumarinas and flavonoides
O O O OH O

OH
O HO O
OH OH
6',7'-dihydroxybergamottin naringenin
 Efecto de jugo de toronja en la
concentracin plasmtica de
Felodipino
Tableta de 5 mg
Con jugo

Sin jugo

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

 Interacciones con jugo de toronja

Hipocolesterolemiantes
Lovastatina BIO 1400 %
Atorvastatina BIO 200 %
Simvastatina BIO 1500 %
Pravastatina BIO *
Fluvastatina BIO *
Slo faltan los ejercicios
 EJERCICIOS

1. Cuales son las diferencias entre las

reacciones fase I y las fase II?

2. Si se administra un frmaco
conjuntamente con un inductor
enzimtico:

QUE PASAR CON LOS NIVELES

PLASMATICOS DEL FRMACO?
 EJERCICIOS

3. Se alteraran los niveles plasmticos de un

frmaco administrado conjuntamente con un
inhibidor enzimtico?

4. Si se administra la misma dosis de un

frmaco que se metaboliza va acetil
transferasa heptica, a 2 pacientes, los
niveles plasmticos del acetilador lento
seran mayores o menores que los del
acetilador rpido ?
 Ejercicios
5. Al administrar un frmaco con jugo de
toronja, se encontr que los niveles
plasmticos del frmaco aumentaban
sustancialmente. Ello quiere decir que el
jugo de toronja es un (inhibidor o inductor)
6. El polimorfismo se presenta solamente en
la familia del CYP450
Problables metabolitos de
Propranolol?