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Manifestaes reumticas associadas a doenas linfo-mielo-proliferativas

Manifestaes reumticas associadas


a doenas oncohematolgicas
Oncohematologic diseases and rheumatic disorders
Nelson Hamerschlak*

RESUMO Keywords: Rheumatic diseases; Neural tube defects; Lymphomas;


As doenas oncohematolgicas relacionadas a manifestaes Leukemia; Multiple myeloma
reumticas so, principalmente, as mielodisplasias, as leucemias, os
linfomas e o mieloma mltiplo. No mieloma mltiplo, as manifestaes
sseas dolorosas representam fraturas causadas diretamente pela LINFOMAS
doena, portanto, no representam manifestao reumtica associada. Existem vrios tipos de linfoma; a classificao mais
Aspecto interessante dessa temtica o fato de muitas manifestaes recente, usada como referncia por hematologistas
reumticas precederem doenas hematolgicas, dentre as quais e patologistas, a da Organizao Mundial de Sade
os linfomas se constituem em exemplos. Isso significa que certas (OMS) de 2001(1).
doenas reumticas esto associadas a um maior risco de doenas
Os linfomas so classificados em linfomas de
oncohematolgicas. Nesse sentido, destacamos a artrite reumatide,
Hodgkin e linfomas no-Hodgkin e esses dois grupos
o lupus eritematoso sistmico e a sndrome de Sjogren. Por outro
lado, doenas oncohematolgicas podem apresentar manifestaes principais so subdivididos da forma que segue:
reumticas em articulaes, msculos e vasos. Essas situaes
so geralmente interpretadas como para-neoplsicas. O presente
captulo foi dividido em trs partes: doenas oncohematolgicas com Linfomas no-Hodgkin
manifestaes reumticas, doenas reumticas que representam maior Neoplasias B e T precursoras:
risco de patologias oncohematolgicas e principais manifestaes Linfoma/leucemia linfoblstica precursora B
reumticas das doenas oncohematolgicas.
Linfoma/leucemia linfoblstica precursora T
Descritores: Doenas reumticas; Mielodisplasia; Linfomas;
Leucemia; Mieloma mltiplo Neoplasias de clulas B maturas:
Leucemia linfoctica crnica / linfoma linfoctico de
pequenas clulas
ABSTRACT Leucemia prolinfoctica de clulas B
Mielodysplasia, leukemia, lynfoma and multiple myeloma are the Linfoma linfoplasmactico / macroglobulinemia de
main oncohematologic diseases related to rheumatic manifestations. Waldenstrm
In multiple myeloma the pain manifestation is caused by fracture Linfoma da zona marginal espnico
from bone lesions as a direct consequence of the disease, not being Leucemia Hairy cell
an associateda true rheumatic manifestation. An interesting aspect Neoplasias de plasmcitos
of this subject is that many rheumatic manifestations occur before - Mieloma de plasmcitos
hematologic diseases as, for example, lymphomas. Therefore we can - Plamocitoma
say that some rheumatic diseases are associated to a greater risk - Doena de depsito monoclonal de
of oncohematologic diseases. On the other hand, oncohematologic
imunoglobulina
diseases can present rheumatic manifestations in articulations,
muscles and vessels. Theses cases are usually interpreted as para-
- Doena de cadeia pesada
neoplasics. This chapter is divided in three parts: oncohematologic Linfoma de clulas B extranodal da zona marginal
diseases with rheumatic manifestations; rheumatic diseases that (linfoma MALT)
present greater risk of oncohematologic pathologies; and the main Linfoma de clulas B nodal da zona marginal
rheumatic manifestations of oncohematologic diseases. Linfoma folicular

* Hematologista, Coordenador do Programa de Hematologia e Transplantes de Medula ssea do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, So Paulo (SP), Brasil.
Autor correspondente: Nelson Hamerschlak Avenida Albert Einstein, 627 12 andar consultrio 1.203 Morumbi CEP 05651-901 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 3747-1338; 4612-0212
e-mail: hamer@einstein.br

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Linfoma de clulas do manto cos ou medicao antiinflamatria. Tosse com ou sem


Linfoma difuso de grandes clulas B expectorao, dores no trax e dificuldade para respirar
Linfoma de grandes clulas B mediastinal (tmico) mediante esforo fsico costumam ser relatados. Tais
Linfoma de grandes clulas B intravascular sintomas esto associados presena de gnglios au-
Linfoma primrio de cavidade mentados na regio do mediastino e, em geral, indicam
Linfoma / leucemia de Burkitt a existncia de tumoraes volumosas na regio. Febre,
Granulomatose linfomatide geralmente inferior a 38 oC, transpirao noturna e per-
da de peso inexplicvel tambm podem estar presentes
Neoplasias maduras de clulas T e NK: nos pacientes com linfoma. Por vezes, a transpirao
Leucemia prlinfoctica de cluals T mostra-se to intensa que obriga o paciente a trocar o
Leucemia linfoctica de clulas grandes granulares T pijama e at mesmo os lenis durante a noite. Alguns
Leucemia agressiva de clulas NK doentes apresentam ainda um quadro de coceira gene-
Leucemia/linfoma de clulas T do adulto ralizada, intensa e extremamente desconfortvel. Para
Linfoma de clulas T/NK extranodal, tipo nasal o diagnstico dos linfomas, a bipsia essencial. Com-
Linfoma de clulas T enteroptico provada a existncia de tumor, torna-se necessrio sa-
Linfoma de clulas T hepatoesplnico ber sua extenso (ou seu estadiamento). A definio
Linfoma de clulas T subcutneo, panniculitis- do estdio da doena orienta o tratamento a ser adota-
like do, bem como o prognstico. Existem quatro estdios
Linfoma de clulas NK blstico nos linfomas, numerados progressivamente de acordo
Micose fungide/Szary syndrome com o grau de disseminao:
Doenas linfoproliferativas cutneas primrias de estdio I: corresponde a acometimento de uma
clulas T CD30 positivas nica rea de linfonodos ou estrutura linfide (por
- Linfoma anaplsico de grandes clulas cutneo exemplo, o bao);
primrio estdio II: acometimento de duas ou mais reas de
- Papulose linfomatide linfonodos contidas do mesmo lado do diafragma,
- Leses borderline que se encontra na base da caixa torcica;
Linfoma de clulas T angioimunoblstico estdio III: acometimento de reas de linfonodos
Linfoma perifrico de clulas T, no especfico localizados acima e abaixo do diafragma;
Linfoma anaplsico de grandes clulas estdio IV: acometimento de uma ou mais estrutu-
ras no-linfonodais (ossos, pulmo, fgado, medula
ssea)(2).
Linfomas Hodgkin
Linfoma Hodgkin, predominncia linfocitria nodular Alm da extenso da doena, identifica-se a ausn-
Linfoma Hodgkin clssico: cia (indicada pela letra A) ou a presena (letra B)
Linfoma Hodgkin, celularidade mista de sintomas, como febre, sem outro motivo aparente,
Linfoma Hodgkin, esclerose nodular transpirao excessiva noite e perda de 10% do peso
Linfoma Hodgkin, rico em linfcitos normal nos seis meses anteriores ao diagnstico.
Linfoma Hodgkin, depleo linfocitria O tratamento dos linfomas varia conforme o pacien-
te e depende do diagnstico (Hodgkin ou no-Hodgkin)
Doenas linfoproliferativas associadas a imunode e da extenso do problema. Os recursos teraputicos
ficincias: disponveis so a radioterapia, a quimioterapia e a imu-
Doenas linfoproliferativas associadas a imunodefi- noterapia. Os linfomas de Hodgkin e os no-Hodgkin
cincias primrias so doenas potencialmente curveis, mesmo nas fases
Linfomas relacionados ao HIV avanadas. Os linfomas indolentes so doenas de ca-
Doenas linfoproliferativas ps-transplante rter crnico e o tratamento, quando necessrio, visa
Doenas linfoproliferativas associadas a metho- controlar a doena.
trexate A radioterapia realizada em aparelhos denomina-
dos aceleradores lineares.
Os sinais e sintomas mais comuns decorrem do au- A quimioterapia utilizada em ciclos, com esque-
mento dos gnglios linfticos. habitual o prprio pa- mas contendo vrias drogas. A primeira escolha para
ciente perceber o aumento dos gnglios. No costuma Linfoma de Hodgkin o ABVD (sigla com as iniciais
haver sinais inflamatrios. s vezes, os pacientes rela- das drogas utilizadas: adriamicina, bleomicina, vim-
tam regresso dos linfonodos aumentados, de maneira blastina e dacarbazina). No linfoma no-Hodgkin, o
espontnea ou resultante de tratamento com antibiti- esquema principal o CHOP (Ciclofosfamida, Doxor-

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rubicina, Vincristina e Prednisona). Os linfomas B que pacientes, essa etapa manifesta-se como uma leucemia
expressam CD20 se beneficiam da imunoterapia geral- linfide aguda, enquanto que, em 75%, a manifestao
mente combinada quimioterapia. de leucemia mielide aguda. O diagnstico dessa do-
O transplante autlogo ou alognico de medula ssea ena pode ser feito com o exame de sangue e, na maioria
fica reservado a doenas refratrias ou recidivadas (3-5). dos casos, confirmado pelo estudo da medula ssea.
O aspecto das clulas mostra uma grande proporo
de glbulos brancos maduros, em comparao com os
LEUCEMIAS imaturos (blastos). Alm disso, geralmente, no material
O termo leucemia refere-se a um grupo de doenas obtido na medula ssea, pode-se determinar as anorma-
complexas e diferentes entre si que afetam a produo lidades dos cromossomas. Hoje, tcnicas como o teste
dos glbulos brancos. As principais formas de leucemia de FISH ou a reao em cadeia da polimerase (PCR)
podem ser divididas nas categorias mielide e linfide. so mais sensveis na deteco das alteraes genticas,
Por sua vez, essas duas categorias se dividem em sendo importantes no s para o diagnstico e avaliao
forma crnica e forma aguda. As leucemias agudas so da resposta ao tratamento, como tambm para diferen-
doenas que progridem rapidamente, afetam a maioria ciao de outras doenas. Nos ltimos anos, houve uma
das clulas primitivas (ainda no totalmente diferencia- revoluo no tratamento da LMC, surgiram os chama-
das ou desenvolvidas). As clulas imaturas no desem- dos inibidores de tirosinoquinase. O imatinibe, hoje, o
penham as suas funes normais. As leucemias crnicas tratamento de escolha nesses pacientes. Tendo em vista
so doenas de progresso lenta, o que permite o cres- a existncia de casos de resistncia, surgem novos me-
cimento de maior nmero de clulas j desenvolvidas. dicamentos e mantm-se a indicao do transplante de
Em geral, essas clulas mais diferenciadas so capazes medula ssea em casos selecionados(6-9).
de exercer as suas funes normais.

Leucemia linfide crnica


Leucemia mielide crnica Na leucemia linfide crnica (LLC), as alteraes em
A leucemia mielide crnica (LMC) se caracteriza pela nvel de DNA tambm produzem um crescimento des-
presena de uma anormalidade gentica adquirida e que controlado das clulas linfocitrias na medula ssea,
foi chamada de cromossoma Philadelfia, pois foi desco- o que leva a um nmero aumentado de linfcitos no
berta na Universidade da Pensilvnia. O cromossoma sangue(10). Esse aumento de clulas na medula ssea no
Philadelfia uma anormalidade que envolve os cro- impede a produo de clulas normais, como ocorre na
mossomos de nmeros 9 e 22. Essa fuso de pedaos de leucemia linfide aguda, o que explica o curso insidioso
cromossomos reconhecida em nvel molecular como da doena e a sua descoberta, geralmente, em pacientes
bcr-abl. As causas que levam a essa alterao so geral- submetidos a exames mdicos e laboratoriais rotineiros.
mente desconhecidas. As clulas alteradas na LMC, ao Observa-se maior prevalncia familiar. Sabe-se que a
contrrio do que descreveremos nos casos de leucemia chance de aparecimento dessa doena trs vezes mais
mielide aguda, geralmente funcionam adequadamente, freqente entre parentes de primeiro grau do que entre
permitindo um curso inicial da doena mais brando do pessoas no relacionadas entre si. Ocorre geralmente
que nos casos agudos. A maioria dos casos de leucemia em pacientes com idade acima dos 50 anos; aumenta
mielide crnica ocorre em adultos; nestes, a freqncia a incidncia medida que avana a idade. Raramente,
fica em torno de 1 em 100.000 indivduos. O apareci- ocorre antes dos 40 anos, sendo uma doena que no
mento de sinais e sintomas na leucemia mielide crnica descrita em crianas ou adolescentes. Os sintomas da
geralmente insidioso. Muitos pacientes so diagnosti- LLC desenvolvem-se gradualmente. Pacientes apresen-
cados, por acaso, em exames clnicos, em exames de san- tam mais cansao e falta de ar ao realizarem atividades
gue realizados por motivos diversos, ou, at mesmo, em fsicas. Pode haver perda de peso e presena de infec-
check-up. Os pacientes podem referir cansao, palidez, es recorrentes na pele, na urina, nos pulmes e em
sudorese, perda de peso e desconforto do lado esquerdo outros locais. Muitos pacientes apresentam aumento
do abdmen, devido ao aumento do bao. A LMC evo- dos gnglios. Alguns pacientes mantm, no decorrer
lui, na maioria dos pacientes, para uma fase mais tur- do tempo, as suas contagens de glbulos brancos com
bulenta e com maior dificuldade de controle, chamada pequenas alteraes e com aumento modesto. Esses
fase acelerada. Nesta fase, h um aumento ainda maior pacientes usualmente no so tratados. Os pacientes
do bao e aumento das clulas imaturas blastos. Final- portadores desse tipo de leucemia so geralmente clas-
mente, a doena evolui para a chamada fase blstica ou sificados por estgios. Os sistemas adotados por dois
aguda, na qual predominam as clulas blsticas na me- grandes cientistas na rea, Rai e Binet, so, em geral, os
dula ssea e no sangue. Em aproximadamente 25% dos adotados pela maioria dos profissionais. No processo de

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deciso em tratar-se ou no a um paciente, consideram- ferenciadas chamadas blastos. Estas clulas no apresen-
se as seguintes variveis: tam as funes normais dos glbulos brancos. Alm disso,
elevao do nmero de linfcitos no sangue e na existe um bloqueio na fabricao das clulas normais e,
medula ssea; por isso, h anemia e plaquetopenia. Ocorre na infncia,
tamanho do bao; na adolescncia, entre adultos e idosos. No entanto, sua
presena de anemia e/ou decrscimo da contagem incidncia varia de 1/150.000 na infncia e adolescncia,
das plaquetas; 1/100.000 entre os 30 e 40 anos de idade e, aos 70 anos, che-
presena de sintomas importantes. ga a um caso para cada 10.000 pessoas. A LMA apresenta-
se com uma variedade de tipos de clulas que podem ser
Raros pacientes (menos de 3% dos casos) podem observadas no sangue e na medula ssea. Essa observao
evoluir para uma fase aguda por terem seu progns- possibilitou a subclassificao em oito subtipos:
tico piorado e necessidade de um tratamento mais M0 e M1 Mieloblsticas imaturas
agressivo. M2 Mieloblstica madura
O diagnstico da LLC feito por meio do hemogra- M3 Promieloctica
ma. Na maioria das vezes, confirmado pela anlise da M4 Mielomonoctica
medula ssea ao mostrar aumento do nmero de linf- M5 Monoctica
citos. O material obtido do sangue e/ou da medula ssea M6 Eritroleucemia
deve ser submetido imunofenotipagem que, alm de M7 Megacarioctica
confirmar o diagnstico, vai diferenciar outras condies,
benignas e malignas, de aumento de linfcitos e propi- A maioria dos pacientes refere sintomas. Isso in-
ciar a escolha de alternativas de tratamento. A biopsia de clui cansao e dispnia nas atividades fsicas; palidez;
medula ssea, o estudo de cromossomas e a presena, na sinais de sangramento, como manchas na pele; sangra-
imunofenotipagem, da caracterstica ZAP 70, podem ser mento nas mucosas nasais e em outros locais. Alm
teis para avaliao prognstica. fundamental tambm disso, febre e infeces so achadas freqentes, assim
a anlise das imunoglobulinas que representam os anti- como a queixa de dores sseas. O diagnstico da LMA
corpos dos indivduos. A razo dessa anlise se prende feito por meio da anlise do aspecto das clulas em
ao fato que os linfcitos doentes, presentes nesse tipo de microscpio e por meio da identificao dos chama-
leucemia, no as fabricam adequadamente, o que torna dos blastos. O material obtido no sangue e/ou medula
os portadores da doena mais susceptveis a infeces. ssea deve tambm ser submetido tcnica de imuno-
Algumas doenas podem ser parecidas com a LLC e de- fenotipagem e anlise do nmero e do aspecto dos
vem ser devidamente diagnosticadas, pois podem causar cromossomas (citogentica). A anlise cromossmica
possveis implicaes na abordagem teraputica e no particularmente til na indicao do tipo de trata-
prognstico(11-12); o caso da chamada leucemia de clu- mento e na anlise do prognstico de cada caso. To
las cabeludas, da macroglobulinemia, do linfoma leuce- logo o diagnstico seja possvel, os pacientes devem
mizado e da leucemia prolinfoctica. ser submetidos ao tratamento quimioterpico inicial,
Entre as drogas utilizadas em LLC crnica, pode- chamado induo da remisso. O principal objetivo a
mos citar: obteno da chamada remisso, desaparecimento das
Fludarabina (Fludara) clulas blsticas na medula ssea. Quando a remisso
Clorambucil (Leukeran) atingida, a produo normal dos glbulos vermelhos,
Cladribine (Leustatin) dos glbulos brancos e das plaquetas restabelecida.
Doxorrubicina (Adriamicina) As drogas utilizadas nessa fase so a Citarabina ou
Prednisona (Meticorten) Aracytin, por sete dias, e a idarrubicina ou daunor-
Vincristina (Oncovin) rubicina, por 3 dias. Geralmente, dois cursos de tra-
Rituximab (Mabthera) tamento nessa fase so utilizados. Nos casos de leuce-
Campath mia pr-mieloctica ou M3, uma droga chamada cido
trans-retinico, por via oral, acrescentada ao trata-
O transplante de medula ssea em suas vrias mo- mento. Ela ajuda na maturao das clulas leucmicas
dalidades tambm pode ser indicado em casos selecio- desse subtipo de LMA. O tratamento ps-remisso
nados de LLC. depende da idade do paciente, das condies clnicas
e principalmente, dos resultados da citogentica, o
que pode variar desde a intensificao das doses de
Leucemia mielide aguda quimioterapia em um ou mais ciclos at o uso das di-
A leucemia mielide aguda (LMA) caracteriza-se pelo versas modalidades de transplantes de medula ssea
crescimento descontrolado e exagerado das clulas indi- (autlogo ou alognico).

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Recentemente, uma nova droga chamada Mylotarg que seu uso isolado mostrou resultados pobres. A fase
foi lanada no mercado e est particularmente indica- inicial de tratamento chamada de induo e deve in-
da para pacientes idosos com recidiva da leucemia ps- cluir o tratamento ou a preveno da doena no sistema
tratamento(13-14). nervoso central, o que inclui a quimioterapia no lquido
da espinha (intratecal). Uma vez obtida a remisso, os
pacientes so submetidos a ciclos de quimioterapia ps-
Leucemia linfoctica aguda remisso e, posteriormente, passam a usar medicamen-
A leucemia linfoctica aguda (LLA) resulta na pro- tos quimioterpicos, geralmente via oral, como manu-
duo descontrolada de blastos de caractersticas lin- teno, por aproximadamente dois anos(15-16).
fides e no bloqueio da produo normal de glbulos
vermelhos, de glbulos brancos e de plaquetas. A LLA
desenvolve-se a partir dos linfcitos primitivos, que MIELODISPLASIAS
podem se encontrar em diferentes estgios de desen- As mielodisplasias ou sndromes mielodisplsicas in-
volvimento. O principal mtodo de classificao a cluem um grupo heterogneo de alteraes malignas das
imunofenotipagem. Tambm aqui, a citogentica uma clulas-tronco hematopoiticas; caracteriza-se por uma
metodologia importante. Na verdade, o tratamento produo de clulas sangneas displsticas e inefetivas.
completo da LLA deve considerar a idade do paciente, Incluem, ainda, um risco varivel de transformao leu-
a imunofenotipagem, a citogentica, a contagem inicial cmica. Essas doenas podem ocorrer em uma forma
de glbulos, as condies clnicas e o envolvimento ou de novo ou demorar anos para se manifestar, aps
no do sistema nervoso, dos testculos e dos gnglios. uma exposio potencialmente causadora de mutaes
Os sinais e sintomas da LLA so muito parecidos aos (radiao, quimioterapia etc). Com o envelhecimento
da LMA, como cansao, falta de ar, sinais de sangra- da populao, essa doena vem se tornando mais e mais
mento, infeces e febre. Alm disso, pode ocorrer au- prevalente. Sua incidncia varia, em mdia, entre 2 a 4
mento de gnglios, inflamao dos testculos, vmitos e casos/100.000 habitantes/ano e o risco aumenta com a
dor de cabea, sugestivos de envolvimento do sistema idade: 0,5 casos/100.000 habitantes abaixo dos 50 anos
nervoso. Tambm nesse tipo de leucemia, o diagnsti- e at 89 casos/100.000 habitantes acima dos 80 anos de
co feito por meio da anlise microscpica do sangue idade. Os sinais e sintomas de apresentao deste grupo
e da medula ssea, imunofenotipagem e citogentica. de doenas so inespecficos e variam desde casos assin-
O envolvimento do sistema nervoso deve ser avaliado tomticos, diagnosticados por exames de rotina, at ca-
pelo estudo do lquor. O tratamento realizado com sos com alteraes causadas por anemia (fadiga, fraque-
quimioterapia. Os pacientes necessitam ser tratados as- za, angina, tontura, alteraes cognitivas), leucopenia
sim que o diagnstico confirmado e, o objetivo inicial, (infeces) ou plaquetopenia (petquias, equimoses ou
tambm aqui, a remisso com restaurao da produ- hemorragias). Perda de peso e febre (sem infeces) so
o normal de glbulos vermelhos, de glbulos brancos sintomas raros e, geralmente, ocorrem como manifesta-
e de plaquetas. No tratamento da LLA, a combinao es tardias. O diagnstico feito por meio dos achados
de vrias drogas utilizada para controle da doena. em hemograma, mielograma, biopsia de medula ssea e
importante a escolha adequada do melhor esquema caritipo. Atualmente, adota-se a classificao da OMS:
de tratamento e de sua seqncia para garantirmos as anemia refratria
melhores chances de cura aos pacientes. Hoje, mais de anemia refratria com sideroblastos em anel
70% das crianas com este tipo de doena so curveis, citopenia refratria com displasia nas linhagens ce-
assim como cerca de 50% dos adultos jovens. No en- lulares
tanto, para melhores resultados, deve-se escolher ade- citopenia refratria com displasia nas linhagens ce-
quadamente o esquema quimioterpico, com base na lulares e sideroblastos em anel
idade, no quadro clnico, nos resultados laboratoriais e anemia refratria com excesso de blastos 1
na resposta ao tratamento inicial. A presena de fato- anemia refratria com excesso de blastos 2
res prognsticos desfavorveis ou de recidiva da doena mielodisplasia no classificada
deve dirigir a abordagem do paciente para tratamentos sndrome do 5q-
mais agressivos, considerando-se aqui o transplante de Vrios medicamentos so utilizados no tratamento,
medula ssea nas suas diversas modalidades. Uma das como talidomida, lenalidomida, decitabina, 5-azacitidi-
causas de prognstico desfavorvel e que ocorre em na, cido valprico, fatores de crescimento de medula
5% das LLA da infncia e 25% das LLA do adulto ssea (eritropoetina, G-CSF) e quimioterapia. O trans-
a presena do cromossoma Philadelfia. Nesses casos, o plante de medula ssea alognico tambm possui espa-
uso de inibidores da tirosinoquinase, junto com a qui- o, principalmente nos casos de maior risco de transfor-
mioterapia e com transplantes, pode ser til, uma vez mao leucmica(17).

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MIELOMA MLTIPLO dor ssea, particularmente de coluna e costelas;


Atinge clulas da medula sseas os plasmcitos fraqueza, sonolncia e palidez, decorrentes da
responsveis pela produo de anticorpos especficos anemia;
contra um determinado agente agressor. O mieloma hemorragias, pela diminuio do nmero de pla-
mltiplo conhecido tambm como mielomatose, plas- quetas;
mocitoma e, em algumas partes da Europa Ocidental, infeces, pela diminuio do nmero de glbulos
como doena de Kahler, mdico que, no final do sculo brancos;
passado, esteve envolvido na descrio da molstia. O insuficincia renal, caracterizada pelo funcionamen-
mieloma mltiplo era classificado, anteriormente, como to no adequado dos rins;
um cncer sseo, mas, devido sua proximidade com hiperviscosidade sangnea, devido produo ex-
as leucemias e com os linfomas, foi includo entre as cessiva de imunoglobulinas anormais, tornando dif-
molstias hematolgicas malignas e responde por 10% cil circulao do sangue; nesta condio o paciente
dos cnceres hematolgicos. No mieloma mltiplo, os se queixa de distrbios visuais e neurolgicos.
plasmcitos se alteram e se tornam mais numerosos na
medula ssea, produzindo anticorpos que no funcio- Na suspeita clnica de ocorrncia da doena, alguns
nam adequadamente. testes devem ser realizados para confirmao do diag-
Os plasmcitos derivam da linhagem linfide dos nstico, entre os quais, um mielograma ou uma bipsia
glbulos brancos. No mieloma mltiplo, em algum mo- de medula ssea. A presena de mais de 10% de plas-
mento da diferenciao celular, ocorre uma alterao mcitos nesse material sugere o mieloma. A eletrofo-
no material gentico da clula (DNA), o que acarreta rese demonstra, no soro do paciente submetido a uma
um processo de diviso celular descontrolado, que re- corrente eltrica, um pico monoclonal de imunoglobu-
sulta na formao de plasmcitos anormais (tumorais). lina. Na urina, a eletroforese identifica a presena da
Em 70% das vezes, os ossos desenvolvem lise, tornan- protena de Bence Jones.
do-se fracos e sujeitos a fraturas. Essa ocorrncia, respon- Quando feito o diagnstico, outros testes devem
svel pelo termo mltiplo da doena (mieloma mltiplo), ser realizados para estabelecer as condies basais do
explicada em parte pelo rpido crescimento dos plas- paciente e avaliar a extenso e o prognstico da doena:
mcitos, o que gera uma alterao mecnica, assim como O hemograma mostrar o grau de anemia, de leu-
pela secreo de um fator ativador de osteoclastos. Os copenia e de plaquetopenia; a dosagem do clcio pode
osteoclastos, normalmente, destroem e moldam os ossos. auxiliar na identificao de pacientes hipercalcmicos;
O excesso de produo desse fator estimula a destruio a dosagem dos nveis de uria e de creatinina fornece
ssea. A fraqueza causada aos ossos responsvel por dados sobre a funo dos rins. Os nveis de albumina
microfraturas que produzem um quadro doloroso nos e de B2 microglobulina constituem indicao da gravi-
pacientes. O aumento nos nveis sangneos de clcio e dade da doena. O tratamento pode ser realizado com
a osteoporose, fatores que se registram freqentemente quimioterapia e, mais recentemente, com esquemas
entre pacientes com mieloma, explicam-se tambm pela que utilizam tambm a talidomida. A prescrio desses
maior destruio do arcabouo sseo. Na maioria dos medicamentos visa atacar clulas cancerosas. Quando a
casos (93%), as clulas mantm a capacidade de formar quimioterapia utilizada, seus componentes costumam
anticorpos no eficazes, que, por serem de um s tipo, ser txicos tambm para as clulas normais e, de forma
denominam-se monoclonais. A multiplicao dos plas- geral, podem apresentar efeitos colaterais como nu-
mcitos anormais na medula ssea ocupa o espao de sea, vmitos, diarria, queda de cabelos e diminuio
outras clulas de produo normal. Isso explica o registro dos nveis de glbulos vermelhos, de glbulos brancos
de anemia (diminuio de glbulos vermelhos), plaqueto- e de plaquetas. J a talidomida pode causar sonolncia,
penia (diminuio no nmero de plaquetas), com maior nuseas, alteraes de sensibilidade e dores nos mem-
ocorrncia de sangramentos e leucopenia (diminuio do bros inferiores. Sua associao com cortizona est im-
nmero de glbulos brancos). A depleo dos glbulos plicada em aumento do risco de trombose venosa. Por
brancos torna o paciente susceptvel a infeces. Estima- esse motivo, os mdicos costumam usar medicamentos
se que ocorram menos de 5 casos/100 mil habitantes/ano. preventivos para tentar evitar os efeitos colaterais. Exis-
Nos Estados Unidos, cerca de 12.800 novos casos so tem esquemas de tratamento mais ou menos agressivos
registrados anualmente. duas vezes mais freqente na que devem ser analisados em conjunto com o paciente,
raa negra do que na branca. O sexo masculino um pou- avaliando-se caso a caso as implicaes e as indicaes.
co mais prevalente. A faixa etria preferencial est entre Essa anlise deve considerar idade, estado geral, exten-
50 e 70 anos, com um pico de incidncia entre 60 a 65 so da doena, complicaes associadas e aspectos psi-
anos, e apenas 3% dos casos se manifestam antes dos 40 colgicos. Vrias drogas, em diversas combinaes, tm
anos. Os sintomas so os seguintes: sido utilizadas no manuseio do mieloma mltiplo, den-

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Manifestaes reumticas associadas a doenas oncohematolgicas S95

tre as quais podemos citar o melfalan, a ciclofosfamida, As tcnicas de transplante esto bem estabelecidas.
o carmustine, a vincristina, a doxorubicina, a prediniso- A toxicidade do tratamento tolervel, mas ainda no
na, methilpredinisolona, a talidomida, o bortezomibe e existem prognsticos definitivos quanto durabilidade
a dexametazona. A dosagem e as reaes txicas desses das remisses. Alguns autores defendem a utilizao de
medicamentos tambm variam amplamente de um in- dois transplantes em srie, com intervalo de trs a seis
divduo para outro. A maioria dos pacientes responde meses, para aumentar o perodo de remisso. Outros,
inicialmente a qualquer um dos tratamentos institudos. dependendo da gravidade do paciente, sugerem uma
No entanto, remisses completas, ou seja, o desapare- combinao de autotransplante com o chamado mini-
cimento do nmero anormal de plasmcitos na medula transplante de medula ssea(18-19).
ssea e o desaparecimento do pico monoclonal da pro-
tena anmala, so possveis com as opes mais agres-
sivas de tratamento. Com o passar dos anos, a doena MANIFESTAES REUMTICAS QUE REPRESENTAM
pode voltar e, nesse caso, o tratamento deve ser rein-
MAIOR RISCO OU ASSOCIAO A AFECES
troduzido. Infelizmente, em alguns casos, as respostas
ONCOHEMATOLGICAS
dos pacientes vo se tornando pouco adequadas e estes
acabam ficando totalmente refratrios ao tratamento. Artrite reumatide
No incio, cerca de 30% podem se mostrar resistentes s O risco de linfoma est aumentado de forma moderada
terapias convencionais. Para esses pacientes e para os na presena da artrite reumatide. Provavelmente, as
que se tornam refratrios, regimes de tratamento mais drogas usadas no tratamento dessa doena, incluindo
agressivos devem ser utilizados. agentes alquilantes, azatioprina, methotrexate e anti
Alguns resultados encorajadores vm sendo des- TNF-alfa (fatores antinecrose tumoral alfa) podem
critos com o interferon alfa, com a talidomida, com o contribuir com esse risco. No entanto, nem todos os
Revilimid, com o bortezomibe e com outros, tambm pacientes com artrite reumatide que desenvolveram
usados para tratamento de casos refratrios, em com- linfomas foram tratados com essas drogas. Acredita-se
binao ou isoladamente, aps o tratamento quimiote- que a etiologia das neoplasias, nesse tipo de doena, es-
rpico de pacientes responsivos, para prolongar a fase teja relacionada com alteraes da regulao do siste-
de estabilidade (chamada plateau). O uso da talidomi- ma imunolgico por meio de uma constante e crnica
da, do bortezomibe e do Revlimid tem se mostrado ativao imune(20-21).
eficaz em pacientes que, aps tratamento intensivo,
tm recada da doena. O transplante de medula ssea
(TMO) tem sido amplamente indicado em pacientes Lpus eritematoso sistmico
com mieloma mltiplo, pois permite a intensificao Existe um risco substancialmente aumentado de do-
do tratamento com altas doses de radio ou quimiote- enas linfoproliferativas, principalmente linfomas
rapia. Essas altas doses danificam permanentemente no-Hodgkin entre pacientes com lpus eritematoso
o funcionamento da medula ssea, que s pode ser sistmico. Outras doenas malignas so descritas mais
restabelecido com a infuso de um novo material. Os raramente(22-23).
transplantes alognicos (entre indivduos diferentes)
tm como vantagem a utilizao de medula normal,
sem chance de reinfundir clulas doentes. No entanto, Sndrome de Sjgren
essa modalidade de transplante possui limitaes de A associao entre doenas linfoproliferativas e Sjgren
faixa etria, implica a necessidade de doadores com- muito bem estabelecida. H os que orientam para que
patveis e apresenta maiores ndices de complicaes. todo caso desta doena reumtica seja devidamente estu-
Ultrapassados esses inconvenientes e com a adoo dado e seguido para obteno de um diagnstico precoce
de mtodos novos de transplantes, como o chamado de linfoproliferao. Inclui-se, aqui, um espectro enorme
transplante com doses de quimioterapia e radiotera- de manifestaes que vo desde um aumento das cadeias
pia reduzidas (mini transplantes), h possibilidade de monoclonais circulantes de imunoglobulinas, cadeias
cura de casos selecionados. O transplante autlogo, leves livres, crioglobulinemia at linfoma no-Hodgkin,
no qual a prpria medula do paciente em remisso destacando-se o de tipo MALT(23-24).
retirada e criopreservada para permitir seu tratamen-
to, tem sido bastante utilizado desde os anos 80. Hoje,
faz-se coleta das clulas-me diretamente do sangue, Vasculites
com o auxlio de equipamentos e mtodos especiais e A vasculite de pequenos vasos, geralmente limitada
com menor possibilidade de reintroduo de clulas pele, que causa prpura palpvel ou ulceraes com
malignas residuais. o achado histolgico caracterstico de leuccitos frag-

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S96 Hamerschlak N

mentados encontrada antecedendo, ou mesmo con- Leucemias


comitante, ao diagnstico de leucemias, de mielodis- As leucemias podem se apresentar, inicialmente, com qua-
plasias e de linfomas. A vasculite necrosante sistmica dro de artralgia ou poliartrite assimtrica ou migratria e,
encontrada em associao Hairy Cell Leukemia, ou freqentemente, com dores sseas.
leucemia de clulas cabeludas(25-27). A freqncia de manifestaes articulares nas leu-
cemias de 4% em adultos. Tanto as leucemias linfide
Poliartrite como as mielide, agudas ou crnicas, podem causar
artrite. A dor na artrite leucmica geralmente intensa
Poliartrite ou sintomas que lembram polimialgia reu-
e no-responsiva aos antireumticos. Tambm h leses
mtica podem ser as primeiras manifestaes de malig-
osteolticas e osteopenia que podem ocorrer nas radio-
nidade. Pacientes com poliartrite so geralmente mais
grafias de pacientes com leucemia. Na infiltrao leu-
velhos do que aqueles com artrite reumatide; possuem
cmica da sinovial, podem ocorrer hemorragias na arti-
artrite assimtrica e quadro de apresentao explosiva
culao, leses do peristeo e capsulares e estas podem
com fator reumatide negativo. Pacientes com sndro-
ser responsveis pelas manifestaes clnicas. A biop-
me mielodisplsica desenvolvem poliartrite que pode
sia da sinovial pode ser diagnstica. No entanto, uma
ser confundida com artrite reumatide seronegativa.
biopsia negativa pode no afastar o envolvimento da
Um estudo em 87 pacientes com mielodisplasia iden-
articulao. Sinovite leucmica sinal de envolvimento
tificou que cinco deles estava com artrite inflamatria;
sistmico e deve ser tratada agressivamente, mesmo na
um deles com vasculite leucocitoclstica.
ausncia de infiltrao da medula ssea(26-27,29-30).

PRINCIPAIS MANIFESTAES REUMTICAS DAS Mielodisplasias


DOENAS ONCOHEMATOLGICAS
Uma variedade de fenmenos de patogneses auto-
Linfomas imunes e reumatolgicas pode ocorrer nas sndromes
Sintomas articulares em pacientes com linfoma po- mielodisplsicas, como artrite monoarticular, policon-
dem ser conseqentes e secundrios a manifestaes drites, fenmeno de Raynaud, sndrome de Sjogren e
de gota, reao dos tecidos adjacentes ao linfoma ou vasculites. Em uma reviso de 221 casos, 14% tinham
infiltrao sinovial pelo linfoma. O envolvimento si- fenmenos dessa natureza. Um quadro agudo carac-
novial raro e visto principalmente nos linfomas de terizado por vasculite cutnea, febre, artrite, edema
tipo T. O fluido sinovial pode mostrar linfcitos an- perifrico e infiltrado pulmonar foi descrito em sete
malos e a biopsia da sinvea pode demonstrar infil- pacientes. Outras anormalidades menos freqentes,
trao linfomatosa(21). Descrevem-se casos raros em como pericardite, derrame pleural,miosites, neuropatia
que a manifestao sinovial o primeiro achado em perifrica, glomerulonefrite e aplasia de srie vermelha
pacientes com linfoma; outras vezes, os linfomas tal- tambm foram descritas(25).
vez tenham apresentaes clnicas que possam causar
confuso com diagnsticos eminentemente reumato-
lgicos: Mieloma mltiplo
Linfomas T angioimunoblsticos podem ter artrite, Nesses pacientes, as principais manifestaes sseas
anemia hemoltica com Coombs positivo, rash cut- so a osteopenia e as leses osteolticas que levam a fra-
neo, febre e perda de peso, todos esses sintomas e turas. Uma das principais manifestaes, e que devem
sinais tambm esto potencialmente presentes no l- ser sempre pesquisadas, a lombalgia. comum fazer-
pus eritematoso sistmico ou na doena de Still. Esse mos diagnstico de mieloma mltiplo aps tratamento
tipo de linfoma tambm pode cursar com vasculites; de pacientes, por vrios meses, com antiinflamatrios e
Leses angiocntricas ou angioinvasivas de vrios r- analgsicos. A crioglobulinemia, uma complicao de
gos podem ser encontradas em linfomas B de gran- ocorrncia mais rara na qual a protena anormal produ-
des clulas. Quando h, predominantemente ou ex- zida de um tipo especial que se precipita com o frio;
clusivamente, doena extranodal, com infiltrao de os pacientes apresentam dor e palidez nas extremida-
clulas T, necrose extensa e inflamao, esta situao des, principalmente em dedos dos ps e das mos, em
pode ser confundida com doena de Wegener(24, 27-28); clima frio, como mencionado, decorrentes do bloqueio
Mais de 15% dos pacientes com linfoma de Hodgkin da circulao de pequenos vasos provocado por essas
podem ter evidncia de envolvimento sseo. Podem protenas. A amiloidose, tambm considerada uma situ-
ocorrer dor ssea, mais comum noite, e fraturas ao rara, relacionada fabricao, pelos plasmcitos
sseas. anormais, apenas de protenas incompletas, chamadas

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Manifestaes reumticas associadas a doenas oncohematolgicas S97

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