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Sulfoniureias: esses frmacos frequentemente podem ser

administrados 1 vez/dia.
-Todos os membros dessa classe de frmacos so arilsulfonilureias
substitudas. Diferem por substituies na posio para do anel de -A razo para a discrepncia entre a meia-vida e a
benzeno e em um resduo de nitrognio do componente ureia. durao de ao ainda no est bem esclarecida. Todas
as sulfonilureias so metabolizadas pelo figado, e os
-As sulfonilureias de primeira gerao (tolbutamida, tolazamida e
metablitos so excretados na urina. Por conseguinte,
clorpropamida) so raramente utilizadas
as sulfonilureias devem ser administradas com cautela a
-A segunda gerao mais potente de sulfonilureias pacientes com insuficincia renal ou heptica.
hipoglicemiantes inclui a glibenclamida (gliburida), a glipizida e a
Efeitos adversos e interaes medicamentosas:
glimepirida.
-podem causar reaes hipoglicmicas, incluindo o
Modo de ao:
coma. Trata-se de um problema particular em pacientes
As sulfonilureias estimulam a liberao de insulina atravs de sua idosos com comprometimento da funo heptica ou
ligao a um stio especfico no complexo do canal de KATP da renal, que esto sendo tratados com sulfonilureias de
clula ~ (o receptor de sulfonilureia, SUR), inibindo sua atividade. ao mais longa (um importante motivo pelo qual os
agentes de primeira gerao raramente so utilizados).
A inibio dos canais de KATP causa despolarizao da membrana -Devido meia-vida longa de algumas sulfonilureias,
celular e deflagra a cascata de eventos que levam secreo de pode ser necessrio monitorar ou tratar pacientes
insulina. hipoglicmicos idosos durante 24-48 h com uma infuso
intravenosa de glicose com o paciente internado.
A administrao aguda de sulfonilureias a pacientes portadores de
diabetes tipo 2 aumenta a liberao de insulina do pncreas. -Um ganho de peso de 1-3 kg constitui um efeito
colateral comum do melhor controle glicmico obtido
As sulfonilureias tambm podem reduzir a depurao heptica de
atravs do tratamento com sulfonilureias.
insulina, aumentando ainda mais os nveis plasmticos de insulina.
Nos primeiros meses de tratamento com sulfonilureias, os nveis Menos frequentes:
plasmticos de insulina em jejum e as respostas da insulina a cargas
orais de glicose ficam aumentados. -nuseas, vmitos, ictercia colesttica, agranulocitose,
anemias aplsica e hemoltica, reaes de
Com sua administrao crnica, os nveis circulantes de insulina hipersensibilidade generalizadas e reaes
declinam para aqueles existentes antes do tratamento; todavia, dermatolgicas.
apesar dessa reduo nos nveis de insulina, os nveis plasmticos
diminudos de glicose so mantidos. A explicao para isso no est -Raramente, os pacientes tratados com esses frmacos
clara, mas pode estar relacionada ao fato de que a hiperglicemia desenvolvem rubor induzido por lcool, semelhante
crnica em si compromete a secreo de insulina (toxicidade da quele produzido pelo dissulfiram ou pela hiponatremia.
glicose), e, com a correo inicial da glicose plasmtica, a insulina
Efeito hipoglicmico:
circulante passa a exercer efeitos mais pronunciados sobre seus
tecidos-alvo. -O efeito hipoglicmico das sulfonilureias pode ser
intensificado por diversos mecanismos (diminuio do
Absoro, distribuio e excreo.
metabolismo heptico ou da excreo renal,
-Apesar das variaes observadas nas taxas de absoro das deslocamento dos stios de ligao s protenas).
diferentes sulfonilureias, todas so absorvidas efetivamente pelo
-Alm disso, a hipoglicemia pode ser mais frequente em
trato GI.
pacientes em uso de uma sulfonilureia e um desses
-Entretanto, a presena de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a seguintes agentes: andrognios, anticoagulantes,
absoro das sulfonilureias. antifngicos azlicos, cloranfenicol, fenfiuramina,
fluconazol, genfibrozila, antagonistas H2 da histamina,
As sulfonilureias no plasma esto ligadas, em grande parte (90- sais de magnsio, metildopa, inibidores da
99%) s protenas, particularmente albumina; a ligao s monoaminoxidase (IMAO), probenecida,
protenas plasmticas maior para a glibenclamida. Os volumes de sulfimpirazona, sulfonamidas, antidepressivos tricclicos
distribuio da maioria das sulfonilureias so de ~ 0,2 L/kg. e acidificantes urinrios.
-Embora suas meias-vidas sejam curtas (3-5 h), Outros
os frmacos podem diminuir o efeito hipoglicemiante das
efeitos hipoglicmicos so evidentes durante 12-24 h, e
sulfonilureias atravs de aumento do metabolismo heptico,
excreo renal aumentada ou inibio da secreo de insulina (~- a pacientes com doena heptica, insuficincia
bloqueadores, bloqueadores dos canais de Ca2+, colestiramina, cardaca, doena respiratria, hipoxemia, infeco
diazxido, estrognios, hidantonas, isoniazida, cido nicotnico, grave, consumo excessivo de lcool, tendncia
fenotiazinas, rifampicina, simpaticomimticos, diurticos tiazdicos cetoacidose ou doena renal (visto que as biguanidas
e alcalinizantes urinrios). so excretadas pelos rins).

Formas posolgicas disponveis. -A exemplo das TZD, as biguanidas no afetam


diretamente a secreo de insulina, de modo que o seu
O tratamento iniciado com uma dose na extremidade inferior da
uso no est associado ao desenvolvimento de
faixa posolgica e titulado para cima, com base na resposta
hipoglicemia.
glicmica do paciente. Algumas sulfonilureias apresentam maior
durao de ao e podem ser prescritas em uma dose diria nica -Alm disso, ao contrrio da insulina e dos
(glimeripida), enquanto outras so formuladas como liberao secretagogos da insulina, as biguanidas esto
prolongada ou formulaes micronizadas para estender sua associadas a uma reduo dos lipdios sricos e a uma
durao de ao. diminuio do peso corporal.

A glibenclamida no recomendada quando a depurao de - semelhana das TZD, as biguanidas tambm so


creatinina menor que 50 mL/minuto ou em indivduos idosos, teis no tratamento de outras afeces, como a SOPC,
visto que a depurao reduzida do frmaco e seu metablito que esto associadas a resistncia a insulina e
aumenta acentuadamente o risco de hipoglicemia. Outras hiperinsulinemia.
sulfonilureias, como a glipizida ou a glimepirida, parecem ser mais
Metformina:
seguras em indivduos idosos com diabetes tipo 2.
-A metformina o nico membro da classe das
Biguanidas
biguanidas de agentes hipoglicemiante orais
-as biguanidas atuam ao aumentar a sensibilidade insulina. disponveis para uso na atualidade.

-O alvo molecular das biguanidas parece ser a proteinocinase -aumenta a atividade da proteinocinase dependente
dependente de AMP (AMPPK [AMP-dependent protein kinase] de AMP. A AMPK ativada estimula a oxidao dos
que no deve ser confundida com a proteinocinase A). cido graxas, a captao de glicose e o metabolismo
no oxidativo e reduz tanto a lipognese quanto a
-As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando a degradao dos gliconeognese.
cidos graxos e inibindo a gliconeognese e a glicogenlise
hepticas. -O resultado final dessas aes consiste em aumento
do armazenamento de glicognio no msculo
-Os efeitos secundrios incluem aumento da sinalizao da insulina esqueltico, taxas mais baixas de produo heptica
(isto , atividade aumentada do receptor de insulina), bem como de glicose, aumento da sensibilidade insulina e nveis
aumento da responsividade metablica do fgado e do msculo mais baixos de glicemia.
esqueltico.
-metformina exerce pouco efeito sobre o nvel de
-O efeito adverso mais comum consiste em leve desconforto glicemia nos estados nonnoglicmicos e no afeta a
gastrintestinal, que habitualmente transitrio e pode ser liberao de insulina ou de outros honnnios das
minimizado por uma titulao lenta da dose. A acidose lctica ilhotas e raramente provoca hipoglicemia. Todavia,
representa um efeito adverso potencialmente mais grave. Como as mesmo em indivduos com hiperglicemia apenas leve,
biguanidas diminuem o fluxo de cidos metablicos atravs das a metformina reduz o nvel de glicemia atravs de uma
vias gliconeognicas, pode ocorrer acmulo de cido lctico at diminuio da produo heptica de glicose e
nveisperigosos em pacientes tratados com esses frmacos. No aumento da captao perifrica de glicose.
casometformina, introduzida nos Estados Unidos em 1995 e que

constitui a nica biguanida atualmente disponvel


Esse efeito , pelo menos parcialmente, mediado por uma
naquele pas , a incidncia de acidose lctica baixa
e previsvel. diminuio da resistncia insulina nos tecidos-alvo essenciais. O
efeito heptico constitui, provavelmente, a forma dominante de
A acidose lctica mais comum quando a metformina ao, envolvendo primariamente a supresso da gliconeognese.
administrada a pacientes que apresentam outras
condies que predispem acidose metablica. Absoro,
Por distribuio e eliminao.
conseguinte, a metformina no deve ser administrada
-A metformina absorvida principalmente pelo intestino delgado. precipitado da funo renal, como antes de
-O frmaco estvel, no se liga s protenas plasmticas e procedimentos radiogrficos que utilizam meios de
excretado de modo inalterado na urina. contraste e durante uma internao para doena grave.
-A metformina no deve ser utilizada na presena de
-Possui uma meia-vida na circulao de~ 2 h.
doena pulmonar grave, insuficincia cardaca
-O transporte da metformina nas clulas mediado, em parte, por descompensada, doena heptica grave ou abuso
transportadores catinicos orgnicos. crnico de lcool.

Usos teraputicos e posologia. -Os frmacos catinicos que so eliminados por


secreo tubular renal tm o potencial de interagir com
-Na atualidade, a metformina o agente oral mais comumente a metformina, competindo por sistemas de transporte
utilizado para tratamento do diabetes tipo 2 e, em geral, aceita tubular renal comuns.
como tratamento de primeira linha para essa doena.
-Recomenda-se uma cuidadosa monitorao do
-A metformina efetiva como monoterapia e em combinao com paciente, bem como um ajuste da dose de metformina
praticamente qualquer outra terapia para o diabetes tipo 2, e sua em pacientes em uso de medicamentos catinicos,
utilidade corroborada por dados obtidos de um grande nmero como cimetidina, furosemida e nifedipino, que so
de estudos clnicos. excretados pelo sistema secretor tubular renal proximal.
-Dispe-se de combinaes em doses fixas de metforrnina em
associao com glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida,
rosiglitazona e sitagliptina.

-A metformina est disponvel em uma forma de liberao


imediata, e o tratamento melhor iniciado com doses baixas e
titulado no decorrer de vrios dias a semanas para minimizar os
efeitos colaterais.

-A dose atualmente recomendada de 0,5-1,0 g, 2 vezes/dia, com


dose mxima de 2.550 mg; a administrao do frmaco 3 vezes/
dia no tem nenhuma vantagem.

-Dispe-se de uma preparao de liberao prolongada que


efetiva para dose nica ao dia; a dose mxima dessa preparao
de 2 g.

-Efeitos adversos e interaes medicamentosas.

-Os efeitos colaterais mais comuns da metformina so


gastrintestinais. Cerca de 10-25% dos pacientes que iniciam essa
medicao queixam-se de nuseas, indigesto, clicas ou distenso
abdominais, diarreia ou alguma associao desses efeitos. A
metformina exerce efeitos diretos sobre a funo GI, incluindo
absoro de glicose e sais biliares.

-O uso da metformina est associado a uma reduo de 20-30%


nos nveis sanguneos de vitamina B12.

- importante avaliar a funo renal antes de iniciar a


metformina e monitorar a funo pelo menos uma vez
por ano.

-A metformina deve ser interrompida antecipadamente


em situaes nas quais pode ocorrer declnio