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Artigo de Reviso

ANTICOAGULAO EM TERAPIAS CONTNUAS DE SUBSTITUIO RENAL


ERWIN O TERO G ARCS , J OSU A LMEIDA V ICTORINO , F RANCISCO V ERISIMO V ERONESE *
Trabalho realizado pelo Programa de Ps-Graduao em Cincias Mdicas: Nefrologia e Servio de Nefrologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre,
Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

RESUMO
As terapias contnuas de substituio renal (TSRC) so comumente usadas na maioria de pacientes criticamente enfermos
com indicao de dilise. O sucesso das TSRC depende de um protocolo de anticoagulao eficiente para manter permevel
o circuito de dilise, minimizando complicaes como sangramento por anticoagulao excessiva ou a necessidade da troca
do sistema por coagulao do mesmo, por anticoagulao insuficiente. Vrios fatores podem contribuir para a trombose
do circuito de dilise, como a velocidade do fluxo de sangue atravs do circuito, o cateter de dilise, o tipo de membrana
utilizada no filtro dialisador e, tambm, o tipo de terapia prescrita. A heparina no fracionada (HNF) o anticoagulante mais
utilizado para as diferentes tcnicas de dilise e, mais recentemente, as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) tm se
mostrado seguras e efetivas para TRSC. Em pacientes criticamente enfermos que freqentemente tm contra-indicao para
anticoagulao sistmica, existe a alternativa da anticoagulo regional com citrato trissdico, mtodo eficiente e seguro,
se aplicado com controle metablico estrito. A anticoagulao regional com HNF/protamina tem seu uso limitado,
atualmente, por apresentar muitas complicaes decorrentes de efeitos adversos da protamina. Na impossibilidade do
*Correspondncia paciente ser anticoagulado, ou se a anticoagulao regional com citrato no for disponvel, a lavagem freqente do circuito
Rua Ramiro Barcelos 2350,
90035-003, Sala 2030, Hospital de dilise com soluo salina a nica alternativa aplicvel. Novas drogas ainda no disponveis no Brasil, como prostaglandinas,
de Clinicas de Porto Alegre, hirudina recombinante, argatroban e nafamostat podem ser utilizadas em pacientes com contra-indicao para heparinizao.
Porto Alegre, RS.
Fone (51)2101-8295
Fax: (51)2101-8121 UNITERMOS: Terapia contnua de substituio renal. Anticoagulao. Heparina de baixo peso molecular.
fveronese@hcpa.ufrgs.br Heparina no fracionada. Citrato trissdico.

INTRODUO colo de anticoagulao para maximizar a sobrevida dos filtros


A insuficincia renal aguda (IRA) uma condio clnica muito aumenta significativamente o risco de episdios de sangramento
prevalente em pacientes internados em Unidades de Tratamento nestes pacientes. O risco de eventos hemorrgicos elevado, pois
Intensivo (UTI). Conforme dados de Uchino et al. 1, 72,5% dos estes pacientes j apresentam, comumente, algum grau de
pacientes que desenvolveram IRA durante internao na UTI coagulopatia e, freqentemente, coagulao intravascular dissemi-
necessitaram de algum tipo de tratamento dialtico, e 80% das nada (CIVD) em contexto de sepse8, agravado pelo efeito negativo
terapias dialticas empregadas nestes pacientes foram contnuas. A da uremia sobre a coagulao 9.
preferncia por mtodos contnuos determinada, principalmente, Nesta reviso, sero discutidos os mecanismos responsveis
pela sua maior tolerncia hemodinmica2, derivada de uma remoo pela trombose dos circuitos utilizados nas TSRC, assim como as
mais gradual de solutos e lquidos, assim permitindo menores vantagens, desvantagens e indicaes dos diferentes protocolos de
variaes na osmolaridade sangnea e contnua adaptao do anticoagulao disponveis para pacientes de UTI.
volume circulante3-5.
Fatores que predispem a trombose nos circuitos
As terapias contnuas de substituio renal (TSRC), como
extracorpreos
outras tcnicas de depurao sangnea, constituem-se em um
sistema de circulao extracorprea, composto por uma linha Diversos fatores contribuem para o alto ndice de trombose dos
arterial e uma venosa, um filtro ou capilar de dilise e um cateter de sistemas de dilise atualmente empregados em pacientes com
duplo lmen inserido em veia calibrosa. Este circuito deve perma- insuficincia renal aguda dialtica em UTI, estando relacionados com
necer sem cogulos de sangue e permevel para atingir um o estado clnico do paciente ou com a prpria tcnica de dilise e os
desempenho adequado, resultando em timo controle da materiais nela utilizados.
homeostasia do paciente. A literatura relata que a coagulao do
sistema responsvel, em 40% a 75% das vezes, pela suspenso Ativao da cascata da coagulao
da terapia dialtica6, sendo esta a principal desvantagem da TSRC7. O fluxo sangneo do circuito de hemodilise utilizado na TSRC
A troca freqente de capilares por trombose resulta em uma menor se converte em uma extenso da superfcie corporal. A simples
eficincia da terapia, podendo ocasionar anemia e necessidade de passagem do sangue atravs desse circuito, em especial atravs da
reposio de sangue, aumentando o trabalho de enfermagem e os membrana do dialisador, produz ativao dos diferentes mecanis-
custos do tratamento. Por outro lado, a utilizao de algum proto- mos responsveis pela coagulao do sangue 6,10. Esses mecanis-

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mos so iniciados pela ativao da via intrnseca e da via alternativa, Heparina no fracionada (HNF)
que envolve protenas do complemento, ocorrendo liberao de o anticoagulante comumente utilizado7 e com o qual se tem
mediadores pr-inflamatrios e culminando na ativao da cascata maior experincia clnica15. A HNF oferece vantagens como baixo
da coagulao com formao de cogulos de fibrina6. custo, meia vida curta, alta eficincia, fcil reverso com protamina
e facilidade de monitorizao do nvel de anticoagulao com o
Fluxo sangneo do sistema de dilise contnua tempo parcial de tromboplastina ativado (aTTP). Entre as principais
O fluxo da bomba de sangue da TSRC hemodilise, desvantagens citam-se a anticoagulao sistmica e a
hemofiltrao ou ultrafiltrao isolada determina a velocidade com trombocitopenia induzida pela HNF, complicao descrita em at
que o sangue passa atravs do circuito. Quanto menor o fluxo, 10% a 30% dos pacientes que usam altas doses de HNF por mais
maior o tempo de contato entre o sangue e a membrana do de quatro dias16. Isto dificulta, e muitas vezes contra-indica, o uso da
dialisador, aumentando o risco de trombose. No existem estudos HNF em pacientes com risco aumentado de complicaes
demonstrando qual o fluxo de sangue ideal nas terapias dialticas hemorrgicas ou na presena de sangramento ativo.
contnuas, mas fluxos muito elevados incrementam a turbulncia, O principal mecanismo de ao da HNF atravs da ligao com
assim como fluxos muito baixos (< 100 ml/min) promovem a anti-trombina III, modificando sua estrutura qumica e aumentando
estase do sangue, ambas as situaes contribuindo para o processo a afinidade pela trombina (fator IIa) e, em menor grau, pelo fator X
de coagulao6. ativado (fator Xa)10,14. A farmacocintica da HNF em pacientes
criticamente enfermos pouco previsvel, principalmente naqueles
Problemas relacionados ao cateter de dilise com quadro de sepse grave, que apresentam nveis baixos de anti-
A ocluso, completa ou parcial, do cateter de dilise por qualquer trombina III10,15,17, o que diminui o efeito da droga e dificulta o
motivo (cogulos intra-luminais, dobras, m posio) ocasiona estabelecimento de uma anticoagulao adequada.
bloqueio ou reduo do fluxo de sangue no circuito. Um fluxo de A recomendao para o uso de heparina a lavagem do circuito
sangue turbulento, observado em cateteres com dimetros peque- (priming) com 5.000U de heparina diludas em 1-2 litros de soluo
nos, produz ativao de leuccitos e plaquetas dentro do lmen do salina normal (SSN), seguida pela administrao em bolus de 1.000-
cateter, predispondo a trombose. Conseqentemente, recomen- 5.000 UI (~50-100 UI/kg) de heparina endovenosa antes de iniciar
da-se a utilizao de cateteres de maior calibre (duplo lmen de 12F a TSRC. Aps esta etapa, mantm-se uma infuso contnua de
com 4mm de dimetro) e comprimento que varie entre 16 e 24 heparina pr-capilar na dose de 5-10 U/kg/h, ajustando-se a dose para
manter o nvel do aTTP entre 1,5-2 vezes o valor normal13-15.
cm, inseridos em locais onde mudanas de posio do paciente no
Empregando esse protocolo de anticoagulao, a maioria dos centros
influenciem no fluxo do cateter10,11.
relatam durao mdia do filtro de cerca de 30 horas6.
Tipo de terapia dialtica
Heparinas de baixo peso molecular (HBPMs)
Na hemofiltrao venovenosa contnua, em que a terapia
As HBPMs diferem da HNF em vrios aspectos. Um deles
realizada unicamente por processo fsico-qumico de conveco, a
a ligao seletiva das HBPM ao fator Xa devido, principalmente, ao
obteno de grandes volumes de ultrafiltrao (UF) aumenta a tamanho reduzido da molcula de HBPM, que no permite a sua
viscosidade do sangue dentro do hemofiltro, com maior risco de ligao simultnea com a anti-trombina III. Outra vantagem a
trombose do sistema. Recomenda-se sempre a infuso pr-filtro menor afinidade que as HBPMs tm pelo fator plaquetrio-4 (PAF-
da soluo de reposio, para diluir o compartimento sangneo do 4) relacionado com a trombocitopenia induzida por heparina18. A
hemofiltro 10,12. meia vida mais prolongada das HBPMs permite a sua administrao
Outros fatores que influenciam a permeabilidade do circuito so de uma a duas vezes por dia. Adicionalmente, a sua disponibilidade
o comprimento das linhas do circuito quanto maior a extenso do e meia vida so mais previsveis por ligarem-se em menor propor-
circuito, maior o risco de trombose e a composio qumica da o s protenas plasmticas e ao endotlio vascular, no sendo
membrana do filtro capilar, havendo menor risco de formao de necessria a realizao de testes laboratoriais para controle de sua
trombo com as membranas sintticas. Estas membranas atividade antitrombtica em pacientes estveis 6,18,19.
(polisulfona, polimetilacrilato e poliacrilonitrila) apresentam maior Em pacientes criticamente enfermos, especialmente aqueles
grau de biocompatibilidade, sendo consideradas menos com insuficincia renal, a farmacocintica das HBPMs est alterada,
trombognicas que aquelas derivadas de celulose, que nesse e em observando-se prolongamento importante de sua meia vida 20-22.
outros aspectos (como gerao de resposta inflamatria) so mais Alguns estudos mostram um aumento significativo na incidncia de
bioincompatveis6,11,13,14. sangramento em pacientes com insuficincia renal utilizando alguma
HBPM23,24, justificando a dosagem do fator anti-Xa para monitorizar
Estratgias de anticoagulao na TSRC a atividade antitrombtica da droga. Entretanto, esse controle
Os protocolos de anticoagulao mais utilizados nas TSRC so laboratorial (atividade do fator anti-Xa) no est disponvel na
apresentados, a seguir, enfatizando os aspectos mais relevantes de grande maioria dos centros, principalmente pelo elevado custo da
cada mtodo. tcnica, o que resulta em considervel aumento dos gastos da

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terapia dialtica25. Adicionalmente, vrios estudos mostram que Figura 1 - Diferentes mecanismos de ao anticoagulante do citrato
existe uma correlao pobre entre os nveis do fator anti-Xa e da trissdico, HBPM e HNF na cascata de coagulao
atividade antitrombtica exercida pelas HBPMs na TSRC 10,26. Nos
centros que utilizam a medida da atividade anti-Xa, o nvel conside-
rado teraputico 0,25-0,45 U/mL19,27. Para pacientes com insu-
ficincia renal em terapias contnuas, o nvel de atividade anti-Xa
recomendado por alguns autores mais elevado, variando de 0,3
a 0,8 U/ml10, o que parece ser necessrio para manuteno da
permeabilidade do circuito de dilise com baixo ndice de complica-
es hemorrgicas6,10,15,28.
Outro aspecto importante a ser considerado no uso das
HBPMs a ausncia de um antagonista efetivo para reverso de seu
efeito anticoagulante, uma vez que o sulfato de protamina s reverte
parcialmente o efeito29. Isto dificulta a realizao de procedimentos
invasivos, diagnsticos ou teraputicos, muitas vezes indicados no
manejo clnico-cirrgico do paciente criticamente enfermo.

Anticoagulao regional com heparina-protamina


(H-P)
A anticoagulao regional com H-P consiste na infuso pr
capilar de heparina (5-10 U/Kg/h) para manter o filtro de dilise Figura 2 - Esquema de anticoagulao com citrato trissdico em TSRC
anticoagulado, revertendo-se o efeito da anticoagulao sistmica
mediante uma infuso ps capilar de sulfato de protamina. A dose
desta ltima calculada com base na dose administrada de heparina
(1 mg de protamina neutraliza 100 U de heparina) e, com este
esquema, possvel a anticoagulao local do circuito de
hemodilise, sem provocar anticoagulao sistmica6,10. Devido s
suas caractersticas farmacolgicas, o uso da protamina fica restrito
a alguns pacientes de maior risco, principalmente aqueles internados
na UTI. A heparina, por ter uma meia vida mais prolongada que a
da protamina (especialmente na insuficincia renal), pode causar
episdios de sangramento por fenmeno rebote de
anticoagulao. Adicionalmente, a administrao de protamina
(principalmente em bolus) pode induzir episdios graves de
hipotenso ou causar instabilidade hemodinmica em pacientes
limtrofes, alm de depresso miocrdica, leucopenia,
trombocitopenia e reaes anafilticas6,9,10,15.

Anticoagulao regional com citrato


A infuso pr capilar de uma soluo de citrato trissdico a 2%
ou 4% 30-32 quela o clcio sangneo, bloqueando todas as etapas da
cascata de coagulao que dependem deste on (Figura 1). O e do paciente (coletado pr capilar). Os nveis sricos alvo de Ca i
sangue que retorna ao paciente contm complexos de citrato-clcio recomendados para o sistema de dilise so de 0,25-0,35 mmol/
inico, que sero metabolizados principalmente no fgado, conver- L (1,0-1,5mg/dL) e para o paciente 1,0-1,3mmol/L (4,0-4,5 mgl/
tendo cada molcula de citrato em trs molculas de bicarbonato, dl). Com este esquema anticoagulante na TSRC, tem sido descrita
motivo pelo qual o uso de citrato como anticoagulao na TSRC sobrevida de filtros entre trs e quatro dias31. A regulao do Cai do
torna desnecessrio a utilizao de solues tampo. sistema realizada mediante infuso pr capilar do citrato trissdico,
O clcio perdido neste processo reposto mediante infuso e o ajuste do Cai sistmico feito pela infuso de gluconato de clcio
endovenosa de gluconato de clcio (Figura 2). O sucesso da que deve ser administrado por veia central. Esta soluo, quando
anticoagulao regional com citrato depende do controle estrito do infundida na via venosa do circuito de dilise, est relacionada com
clcio inico (Cai) no circuito de hemodilise (coletado ps capilar) maior incidncia de trombose do cateter10.
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Algumas complicaes tm sido descritas pelo uso do citrato, Tabela 1 - Contra-indicaes para anticoagulao sistmica nas TSRC
entre elas: hipernatremia (pela utilizao da soluo de citrato Sangramento ativo
trissdico), alcalose metablica (por rpida converso de citrato em Sangramento maior* nas ltimas 48 horas
bicarbonato), acidose metablica com nion GAP aumentado (pela Ps-operatrio recente (ltimas 24 horas)
administrao de citrato em pacientes com insuficincia heptica INR > 2,0
severa, ocorrendo acmulo de citrato face reduo de seu aTTP > 60 segundos
metabolismo) e hipocalcemia (por ajuste inadequado da infuso de Plaquetas < 60x10 3/l
gluconato de clcio)6,9,15,31. *Sangramento intra-cerebral, digestivo, pulmonar ou necessidade de transfuso de 2 unidades de
A anticoagulao regional com citrato, devido principalmente ao sangue nas ltimas 24 horas (adaptado das referncias 6 e 33).
alto custo da terapia e a complexidade da tcnica, recomendada
somente em pacientes que apresentam alto risco de sangramento,
conforme critrios apresentados na Tabela 1. Outros protocolos de anticoagulo utilizados nas
TSRC
Lavagem do sistema com soluo salina normal (SSN)
Vrios esquemas de anticoagulao tm sido descritos como
Em pacientes com alto risco de sangramento (Tabela 1), ou em efetivos na preveno da trombose do circuito de hemodilise. A
centros onde no h disponibilidade para a utilizao de citrato, a grande maioria deles pouco utilizada, devido falta de disponibi-
nica alternativa disponvel a realizao da TSRC sem lidade do frmaco em nosso meio e um alto custo da terapia. Entre
anticoagulao. Nestas situaes, recomenda-se realizar o priming essas opes teraputicas temos: prostaglandinas e anlogos,
ou a lavagem inicial do circuito de dilise com uma soluo de dextranos de baixo peso molecular (Rheomacrodex), protena C
heparina (5.000U de heparina por litro de SSN)10, que deve ser ativada, hirudina recombinate (Refludan), anti-trombina III recom-
desprezada para evitar que o paciente seja anticoagulado. Durante binante, argatroban, danaproide (Orgaran ) e mesilato de
a TSRC, utiliza-se uma infuso pr capilar de 100-250 mL/hora de nafamostat. Recentemente, vem se popularizando o uso de circui-
SSN para a lavagem contnua do filtro, reduzindo o risco de tos de dilise recobertos com heparina (Duraflo)6,10,15,35.
trombose6. Volumes maiores no tm mostrado beneficio em
termos de sobrevida do capilar e podem comprometer a eficincia CONCLUSO
da terapia dialtica por dois mecanismos: diluio excessiva do As TSRC so cada vez mais empregadas no manejo da IRA em
compartimento sangneo interno do filtro, reduzindo o gradiente UTI e o sucesso destas terapias vai depender de uma
osmtico para remoo da escria nitrogenada e de eletrlitos; em anticoagulao eficaz do circuito, evitando ao mximo as complica-
alguns pacientes, induo de acidose metablica hiperclormica es relacionadas ao seu uso. funo do nefrologista e do
pela administrao de grandes volumes de cloreto de sdio9,15. O intensivista que manejam pacientes com IRA dialtica na UTI conhe-
uso de bolus intermitentes de SSN (30/30 minutos) com o cer cada um dos diferentes mtodos de anticoagulao, selecionan-
objetivo de lavar o filtro, alm de aumentar o trabalho da equipe, no do aquele com a melhor relao custo/efetividade dentro dos
mostra benefcios quando comparado infuso pr capilar em recursos disponveis.
pacientes submetidos TSRC15.
Vrios fatores podem influenciar a sobrevida do capilar e devem Conflito de interesse: no h.
ser considerados especialmente nos pacientes crticos, nos quais a
anticoagulao freqentemente contra-indicada. O fluxo da bom- SUMMARY
ba de sangue deve ser o maior que for tolerado pelo paciente (150 ANTICOAGULATION IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPIES
mL/min), e o cateter deve estar totalmente permevel, para evitar (CRRT)
aumento na presso ps capilar de retorno (segmento venoso) e Continuous renal replacement therapies (CRRT) are
diminuir o nmero de complicaes mecnicas como baixo fluxo commonly used in the majority of critically ill patients who need
no sistema (segmento arterial), situaes que esto associadas ao dialysis. Treatment success depends on an efficient anticoagulation
aumento dos episdios de trombose 10,33. protocol devised to maintain the dialysis circuit unclotted, with
Um estudo33 mostrou que a sobrevida do filtro na TSRC sem minimal complications such as bleeding due to excessive
o uso de algum esquema de anticoagulao aceitvel (cerca de 30 anticoagulation. Several features can contribute to dialysis circuit
horas), com reduo das complicaes hemorrgicas e um adequa- thrombosis, such as the speed of pump blood flow, dialysis catheter,
do controle metablico. A lavagem do sistema considerada um type of dialyzer membrane and also, the type of technique
mtodo alternativo em pacientes com alto risco de sangramento prescribed. Unfractioned heparin (UFH) is the anticoagulant most
que necessitem de dilise, embora apresente o inconveniente da used in CRRT. Recently, low-molecular weight heparins (LMWH)
perda sangnea, quando ocorre trombose do circuito, e de uma have been shown to be safe and effective drugs for this purpose.
menor eficincia da dilise, decorrente das interrupes freqentes In critically ill patients, who frequently have contraindications to
para a lavagem do sistema34. systemic anticoagulation, regional anticoagulation with trisodium

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