ANALGSICOS OPIIDES

Primeiro vou falar um pouco sobre opiides. um grupo de

medicamentos de substancias naturais que tem a capacidade de
ativar um grupo de receptores (receptores opioides: mi, kapa,
sigma, delta receptores acoplados a protena Gi: bloquear a
propragao da dor). Quando eu falo em opioides eu estou me
referindo a substancias de origem natural, sinttica, semi-
sintetica e endgena. Eles foram descobertos inicialmente como
substancias isoladas do pio. O pio um ltex amarronzado
isolado da casca de uma semente de uma planta da espcie
Papaver somniferum (papoula). A partir do ltex foi gerado
vrios opioides e na verdade todos os opioides de origem
natural so chamados de opiceos. A morfina o principal
alcaloide do pio, o principal opiceo. Opioides sintticos so
bem semelhantes aos opiceos, mas com uma potencia
analgsica maior, chega a ser 1000 vezes maior do que a
morfina, e como menos efeitos colaterais, so utilizados
principalmente em anestesias, como o fentanil, sufentanil.
Opiides endgenos: endorfina, dinorfina e encefalina. Liberadas
quando h necessidade. Aquela velha historia que tem gente que
diz: eu sofri uma fratura exposta e naquele momento eu no
senti dor. O organismo libera opioides endgenos, cessando
momentaneamente aquela dor.
Classes que so usados como analgsicos: opioides (dor
moderada a grave, causam dependncia e tolerncia), AINES (dor
leve a moderada), anestsicos locais, antidepressivos
(amitriptilina enxaqueca) e anticonvulsivantes (acido valproico,
carbamazepina enxaqueca) e vrios outros frmacos.
Tratamento da dor:
Ao Central
Analgsicos Opiides
Antidepressivos tricclicos (amitriptilina)
Antiepilpticos carbamazepina, acido valproico
Ao Perifrica
 AINES exceo dipirona e paracetamol que tambm
atuam a nvel central.
Anestsicos locais bloqueiam a transmisso da dor da
periferia para nvel central.

Dor: ...uma experincia sensorial e emocional

desagradvel, relacionada com leso tecidual real ou potencial.
Os opioides aliviam essa experincia emocional desagradvel;
aumentam a liberao de serotonina e dopamina
(neurotransmissores que do sensao de prazer e bem-estar).
Classificao da dor: abordagem teraputica vai ser
diferente.
A) Dor aguda: estmulo nocivo excessivo, originando sensao
intensa e desagradvel.
B) Dor crnica: dor que dura por mais tempo que a leso tecidual
desencadeante.
C) Hiperalgesia: maior intensidade de dor associado a um
estmulo nocivo leve. Envolve tanto sensibilizao determinaes
nervosas nociceptivas perifricas quanto facilitao central da
transmisso no nvel do corno dorsal e do tlamo. Ex: Pacientes
que sofrem de fibromialgia que tem vrios pontos dolorosos.
D) Dor neuroptica: dor crnica provocada por danos nos
neurnios nociceptivos (derrame, esclerose mltipla), com fraca
resposta aos analgsicos opiides.
Lembrando que na maior parte da dor existe a liberao de
mediadores: metablitos do cido aracdnico, histamina,
bradicinina e a substncia P, que vo levar esse estmulo
doloroso da periferia, atraves de uma transmisso nocioceptiva,
que envolve potencial de ao, que envolve despolarizao e
abertura dos canais de sdio voltagem dependentes. Lembrar
que os anestsicos locais bloqueiam a transmisso da dor, ao
bloquear os canais de sdio voltagem dependentes
perifericamente. Os aines atuam reduzindo a produo dos
metablitos do acido aracdonico.
 Atualmente, temos mais de vinte tipos de alcaloides
diferentes, isolados do pio (opiceos): morfina (principal),
tebana, codena, papaverina (medicamento atroveram, alm de
anticolinrgicos tem tambm a papaverina; os opioides fazem
relaxamento da musculatura lisa, intestinal e uterina, so
antiespasmdicos). Os rabes utilizavam muito o extrato da
papoula para tratamento de diarreia, pois causa relaxamento da
musculatura lisa intestinal. Imosec loperamida (derivado
opioide, que atravessa pouca a barreira hematoencefalica,
produz poucos efeitos a nvel central). Outro medicamento
utilizado para a diarreia o elixir paregrico, tambm tem
alcaloide derivados do pio. Saiu de linha, pois tinha pessoas que
usavam doses altas do elixir para produzir efeitos alucingenos.
A grande maioria dos opioides lipossolvel, pois tem que
atravessar a barreira hematoencefalica e produzir efeitos
centrais. Mas nem todos os opioides so lipossolveis o
suficiente para produzirem efeitos analgsicos, a nvel central,
como o caso da loperamida (imosec).
Classificao dos opioides:
Peptdeos opiides endgeno
- Encefalinas,endorfinas (-endorfina mais potente) e
dinorfinas
Agonistas fortes produzem resposta de 100%, elevada
afinidade pelo receptor.
- Morfina, Metadona, Meperidina (petidina), Fentanil (potencia
100 vezes maior do que a morfina; utilizada apenas nvel
hospital, adjuvante anestsico; causa depresso do centro
respiratorio). Sufentanil e alfentanil, derivados do fentanil,
potncia MUITO maior, causa menos dependncia do que a
morfina.
Agonistas Leves a Moderados tendencia de causar
dependencia menor, porque eles no ativam tanto o receptor
(afinidada menor) so usados na clnica.
- Codena, Propoxifeno, Tramadol (tramal usado na ortopedia)
Agonistas-antagonistas mistos ativa o receptor mi e
bloqueia o receptor kappa; so usados a nvel de pesquisas
experimentais; no so muito usados na clnica.
- Nalbufina, Pentazocina
Antagonistas reverter um quadro de overdose; s devem
ser usados quando se tem certeza que se trata de uma
overdose por opioides.
- Nalorfina, Naloxona e Naltrexona (usados para pacientes
alcolatras).

Frmacos opioides:
Anlogos da morfina (derivados do pio): morfina, codena.
Derivados sintticos: fentanil, sulfentanil e alfentanil (so os mais
potentes), meperidina (petidina), metadona.
Antagonistas opioides: naloxona, naltrexona.
Os opioides naturais, sintticos e endgenos so usados
no s como analgsicos, mas tambm para diarreia,
antiespasmodico (papaverina), antitussgeno (inibem o reflexo
da tosse, devem ser usados em tosse seca dextrometorfano
no devem ser usados para tosse cheia). A codena tambm tem
efeito antitussgeno. Outros efeitos da morfina: sonolncia,
euforia, depresso respiratria (grande problema de morte;
causam depresso no bulbo e rigidez no tronco), contrao da
pupila (induzem a liberao de acetilcolina miose importante
para detectar overdose), vmitos (ativam a zona do gatilho
zona quimioreceptora; por isso muitas vezes usado com
metoclopramida (plazil) que antagonista dopaminrgico e um
antagonista seretoninrgico), e inibe a motilidade intestinal.
 A maioria dos opioides tem uma excelente absoro
porque so lipossolveis (via oral, subcutnea, transdermica
(adesivo fentanil), intramuscular, endovenosa, retal, epidural).
A morfina sofre metabolismo de primeira passagem e ela libera
dois metabolitos ativos (que voltam para o SNC e provoca mais
efeito analgsico, por isso que ela tem um efeito prolongado). A
dose administrada por via oral maior do que por via parenteral,
porque tem a questao do metabolismo de primeira passagem
que diminui a biodisponibilidade. Hoje a gente j tem
comprimidos de liberao lenta, que evita possveis efeitos
colaterais.
A distribuio feita pela albumina e tambm pela
glicoproteina acida. Tem que ter cuidado com o fentanil que
pode sofrer partio em tecido adiposo, pois ele muito
lipossolvel, causando um efeito mais prolongado. Algumas
substancias como herona e codena atravessam mais facilmente
a barreira hematoencefalica, quando comparada com
loperamida e papaverina.
A morfina forma dois metabolitos ativos. Voces lembram
que na fase dois ocorre conjugao com substratos endgenos. A
morfina sofre conjugao com acido glicuronico: morfina-3-
glicuronideo e morfina-6-glicuronideo, ambos com atividade
farmacolgica.
OBS: CYP2D6 uma importante enzima para os opioides,
responsvel pelo metabolismo. A codena metabolizada e se
transforma em morfina. A codena um pr-frmaco. Existem
pacientes, principalmente caucasianos, com polimorfismo
gentico que apresentam deficincia na CYP2D6, no se pode
prescrever codena.
ndice teraputico: o sufentanil que um derivado
sinttico, que tem uma potencia analgesica 1000 vezes maior,
considerado o frmaco mais seguro. Planejamento de frmaco,
esse frmaco foi feito com esse intuito. Os trs frmacos
sinttico: sufentanil, alfentanil, fentanil so os que tm a maior
potencia e tambm a maior segurana (janela teraputica).
Meperidina semi-sinttica.

RECEPTORES OPIOIDES:
Os opioides so agonistas dos resceptores opioides, o
principal receptor opioide o Mi, o que est relacionado ao
efeito analgsico. Esto distribudos em vrios lugares do SNC:
crtex cerebral, tlamo, hipotlamo e principalmente na medula
(que vai receber os estmulos dolorosos efeito analgsico). A
gente costuma dizer que o efeito analgsico dos opioides est
relacionada a ativao do receptor Mi e tambm o kapa (s que
menos). J o delta e o sigma esto relacionados com os efeitos
colaterais: alteraes comportamentais afetivas, disforia,
alucinao e estimulao vasomotora. Agonista e antagonista
misto aquele que ativa mi e bloqueia sigma e delta, porm
esses frmacos no tem uma potencia to boa.
Tambm tem receptoras opioides na periferia (relaxamento
de musculatura lisa, vasoditalao). Vasos, corao, TGI, trato
respiratrio, sistema imunolgica.
Lembrar que a ativao excessiva do receptor gera
dessensibilizao, sendo necessrias doses cada vez maiores
para produzirem o mesmo efeito, fenmeno de tolerncia. Essa
dessensibilizao est relacionada ao desacoplamento da
protena G. os opioides causam propriedades recompensantes,
no est bem esclarecidos, talvez porque eles aumentem a
quantidade de dopamina e serotonina em alguns locais, trazendo
uma sensao de prazer e bem estar e o organismo fica
querendo sempre mais. Causam dependncia fsica e psicolgica.
Obs: Naloxona e Naltrexona so antagonista de todos os
receptores, mas principalmente dos receptores mi e kapa.
Lembrar uma coisa interessante: se um paciente dependente
de morfina e sofreu uma overdose, teve uma depresso
respiratria e foi a coma, usou naloxona para reverter a
depresso respiratria, ele pode apresentar uma sndrome de
abstinncia. Por isso que o uso de naloxona tem que ser feito
com extrema cautela; porque o paciente pode sair de uma
depresso respiratria e ter convulses.

MECANISMO DE AO:
A dor extremamente complexa, mas de forma resumida
ns podemos dizer que ns temos neurnios capazes de captar
estmulos dolorosos na periferia e levar ate a medula espinhal.
Vrios so os mediadores que potencializam essa transmisso:
prostaglandinas, eucosanides, bradicinina, histamina,
serotonina, substanicia P. Esses mediadores sensibiliazam os
nociceptores, fazendo com que o limiar de excitabilidade se
torne menor e qualquer estimulo por menor que seja, gera a
propagao o impulso doloroso. O estimulo levado ate a
medula espinhal. Os canais de sdio voltagem dependentes so
importantes na transmisso desse impulso doloroso ate a
medula. Os anestsicos locais vo atuar na periferia bloqueando
a transmisso do impulso nervoso, bloqueando os canais de
sdio voltagem dependentes. J os aines vo bloquear a Cox,
reduzindo as PGs e reduzindo a propagao do impulso
doloroso. Mas, sem duvida os frmacos mais potentes so
aqueles que agem a nvel central, bloquear a conduo da dor a
nvel de medula. Na medula espinhal eu vou ter o neurnio pr e
o pos-sinaptico. Chegou o impulso nervoso, ocorre
despolarizao, abertura dos canais de clcio, para liberar
neurotransmissor como glutamato (que excitatrio e propaga o
estimulo doloroso) que vai ativar seus receptores; o principal
receptor do glutamato NMDA, que um canal de sdio e
potssio, quando entra sdio, h despolarizao e gera potencial
excitatorio e propagao do estimulo da dor.
Os receptores mi e kapa esto tanto a nvel pr quanto a
nvel pos-sinaptico. O mecanismo de ao independe do tipo de
opioide (natural, endgeno ou sinttico). Os opioides vo ativar
mi e kapa (pr-sinptico), a proteina Gi inibe adenilato ciclase,
reduz AMPc, ocorrendo um fechamento dos canais de clcio,
reduzindo o clcio, reduz a liberao dos neurotransmissores
(glutamato). No ps-sinaptico, a ativao de mi ou kapa: Gi inibe
adenilato cilase, reduz AMPc que leva a abertura dos canais de
potssio e sodio, vai um efluxo de ons positivos, ento dentro
vai ficar negativo, hiperpolarizado, um neurnio hiperpolarizado
um neurnio inibido. Dessa forma h um bloqueio completo da
propagao da dor. Por isso que o opioide to potente
(bloqueia pr e pos sinptico). Estudos mostram que os opioides
tambm tem atividade na periferia, reduzem a liberao de
substancia P e reduz a excitabilidade dessas fibras. OBS: o
principal efeito a nvel central.
Hoje a gente j sabe que os opioides atuam sobre
neurnios serotoninrgicos e sobre neurnios noradrenergicos.
Foi descoberto que o aumento de serotonina e noradrenalina na
sinapse inibe a transmisso do impulso da dor. Por isso que
antidepressivos atuam tambm como analgsicos. Tramadol
um opioide que tambm atua possivelmente bloqueando as
protenas de recaptao dessas monoaminas.
Efeitos dos opioides: efeito analgsico (a nvel de medula
espinhal); efeito de bem estar e euforia (ativao dos receptores
sigma e delta) que importante pro efeito analgsico; os
opioides afetam a sensao de dor e a resposta afetiva da dor;
reduz a liberao de subtancia P.
Causa alterao do humor principalmente devido a
ativao dos receptores delta e sigma e parece ser porque os
receptores estimulam a liberao de dopamina. Drogas de abuso
que aumentam dopamina so drogas que causam muita
dependncia. A dopamina liberada naquela via mesolmbica,
mesocortical. Quando vocs viram antipsicoticos, vocs viram
que existem vrias vias dopaminrgicas: via tbulo-infundibular,
via mesolimbica mesocortical, via Nigroestiatal e que nessas
diferentes vias dopaminrgicas, a dopamina tem uma funo
diferente. Na via tubuloinfundibular, controla a liberao de
hormnios pela hipfise. Na via mesolimbica e mesocortical
controla comportamento, emoo. Na via nigroestiatal controla
a parte motora. Quando voc ativa ou bloqueia receptor de
dopamina, voc altera essas vias.
*Por exemplo: Por que que o uso de antipsicotico tpico
causa impregnao Por que quando o paciente usa aloperidol,
clopromazina, neosine, ele fica impregnado, rgido, com
dificuldade de executar coordenao motora Os antipsicticos
tpicos so antagonistas dopaminrgicos, principalmente do
receptor D2, como ele tpico ele no seletivo, ele bloqueia
receptor de dopamina na via mesolimbica mesocortical que a
via importante para os sintomas da esquizofrenia, mas bloqueia
tambm a via nigroestiatal que a via responsvel pela parte
motora, isso gera sintomas semelhantes ao parkinson, o
parkinsonismo medicamentoso, paciente fica rgido. Para aliviar
essa impregnao usa-se fenergan (prometazina) e biperideno
(que tambm usado na doena de parkinson). Porque veja, o
bloqueia da via dopaminrgica, faz com que a dopamina baixe, e
existe um mecanismo para controlar isso. Quando a dopamina
est baixa aumenta a transmisso colinrgica, aumenta a acetil
colina (gerando tremor, rigidez muscular). Ento uma alternativa
hoje para reduzir sintomas parkinsonianos bloquear receptores
colinrgicos, quem faz isso o biperideno e o fenergan (bloqueia
receptor de histamina e de acetilcolina). Questo de prova de
Dra. Glauce.
Efeitos dos opiides:
SNC:
Analgesia - alterao da percepo da dor e da reao do
paciente a esta dor.
Euforia - relacionadas principalmente aos receptores delta e
sigma; sensao agradvel de flutuar e estar livre da ansiedade e
do desconforto (Uso abusivo-receptor sigma).
Sedao - sonolncia ; bloqueio do excitatrio
Depresso respiratria - inibio dos mecanismos do
tronco cerebral e bulbo (asma, DPOC uso controlado) - bito;
 Rigidez da parede torcica depresso respiratria (Fentanil)
Lembrar que lcool, sedativos-hipnoticos, idade, doenas
cardacas renais e pulmonares agravam a depresso respiratria.
Dois opioides que podem ser usados como antitussgeno (tosse
seca, inibem o reflexo da tosse; por exemplo tosse induzida por
captropil): dextometofano e codena. Outro efeito a miose,
importante para diagnostico de overdose, devido a ativao do
nervo oculomotor e ativao do sistema parassimptico.
Rigidez no tronco - aumento do tnus nos grandes
msculos do tronco, interferindo na ventilao. Junto com a
depresso respiratria, leva o paciente a bito.
Nuseas e vmitos - ativao da zona do gatilho
desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral.( por isso
que necessrio muitas vezes usar Antagonista seretoninrgico
como a Ondasertrona e plazil (metaclopramida))
Convulses: em doses altas, a inibio da liberao de
GABA pelos interneurnios
TGI:
- efeitos constipantes: da motilidade do estmago,
produo de secreo gstrica.
- Estmago: reduz HCl (Reduo Ach e aumento
somatostatina pelo pncreas)
- Receptores opioides: plexos mioentricos (SN entrico
induzem relaxamento do msculo liso);
- Aumento do tnus do intestino grosso e das ondas
propulsivas = constipao (FECALOMA remoo cirrgica)
- importante que quando se fizer uso de opioides por
longos perodos, se usar associado a laxantes. E
alimentao com mamo e fibras.
EFEITOS PERIFRICOS:
Trato Biliar - contrao do msculo liso biliar, pode
ocasionar clicas biliares principalmente em pacientes que
apresentam litase biliar.
 Trato genitourinrio - depresso da funo renal ( do
fluxo plasmtico renal); tem que avaliar antes do inicio do
uso se o paciente apresenta deficincia renal.
- Diminui o tnus uterino (Prolonga o trabalho de parto):
relaxamento da musculatura uterina.
Pele: prurido (devido a liberao de Histamina induzida por
opioides) e pele ruborizada (Vasodilatao - histamina).
Muitas vezes necessrio o uso de anti-alrgico. Essa
vasodilatao pode causar bradicardia e hipotenso, mas isso
no devido o opioide e sim devido a histamina : induz
vasodilatao, hipotenso e bradicardia. O efeito do opioide
mais a nivel de respirao do que a nvel cardiovascular. Se for
usado junto com benzadiazepinico pode causar estimulao
da liberao de acetilcolina (mais bradicardia e mais
hipotenso).
Neuroendcrinos: os opioides tem receptores no
hipotlamo e na hipfise podendo interferir na produo
de hormnios (diminuindo sua produo)
Receptores opioides no eixo hipotlamo hipfise -supra
renal
Reduz os corticosteroides,GnRH,CRF e ACTH
Reduz cortisol, testosterona, DHEA, LH e FSH
Reduz libido, irregularidades menstruais, infertilidade
(homens reduo de testosterona).
O receptor mi quando ativado na via tuberoinfundibular:
reduz a dopamina e consequentemente aumenta a
prolactina (pode causar ginecomastia e galactorreia)
Reduz a ocitocina (no pode ser usado em trabalho de
parto) e ADH (por isso que causa depresso da funo
renal).

Efeitos farmacolgicos importantes:

Atenuao eficaz da dor;
Anti-diarrico (loperamida) e antitussgeno (dextrometofonao
e codena)
 Alteraes psicolgicas acentuadas, como sonolncia, euforia
e flutuaes relacionadas ativao de sigma e delta; tambm
esto envolvidos ao aumento da serotonina, noradrenalina e
dopamina.
Uso prolongado pode levar dependncia e tolerncia
Uso Clnico:
Analgesia: a dor associada ao cncer e outras doenas
terminais
- No deve ser utilizado em obstetrcia - os opiides
atravessam a BHE do feto, podendo provocar depresso
respiratria tambm no feto.
- Analgsico + Relaxa a musculatura uterina = Clicas
mestruais (Atroveran - Papaverina
- Tramadol: analgo sinttico da codena; aumenta a
quantidade de nora e serotonina ao bloquear a recaptao.
- Metadona: causa maior dependncia; no to utilizada
no Brasil.
Tosse: - atualmente seu uso est bastante pelo
desenvolvimento de antitussgenos sintticos que no
causam dependncia.
Codena, dextrometorfano, levopropoxifeno
Diarria : elixir paregrico (Papaverina, reduz as clicas e
constipante)- no existe mais.
- Loperamida(Imosec)
Anestesia: como coadjuvantes anestsicos. O mais usado
o fentanil (100x mais potente do que a morfina) e o
sufentanil (1000x mais potente). Tem um grande ndice
teraputico, pois no induzem a liberao de histamina,
tendo uma maior estabilidade cardiovascular.
Efeitos colaterais:
Nusea e vmito: ativao da zona quimioreceptora de
gatilho.
Depresso respiratria
Hipotermia: efeito depressor do SNC
Miose : ativao parassimptica e do neurnio oculomotor
 Reduz liberao de ADH (reduz a funo renal)
Constipao intestinal: relaxamento do msculo liso
intestinal
Bradicardia, vasodilatao e hipotenso : devido liberao
de histamina e estimulao vagal que libera acetilcolina
que tbm vasodilatador
Urticria e prurido no local da injeo: tambm devido ao
efeito da histamina
Broncoconstrio (Liberao de histamina) com depresso
respiratria e rigidez do tronco
Excitao, alucinao, euforia
Pele: rubor/prurido (devido a vasodilatao)
Sist imune: fracos imunossupressores
Reduz a temp. corporal: devido hipotenso e hipotermia
Interao das drogas opioides: ter cuidado com outras drogas
que tambm atuam no SNC.
Sedativos-hipnticos: maior depresso do SNC,
particularmente depresso respiratria (BZP).
Tranquillizantes antipsicticos: Sedao maior; efeitos
variveis sobre a depresso respiratria; acentuao dos
efeitos cardiovasculares (Hipotenso -2)
Inibidores da MAO: Contra-indicao relativa a todos os
analgsicos opiides pelo aumento das monoaminas. Vai
aumentar ainda mais.
Inibidores do CYP2D6: Fluoxetina, sertralina e fluvoxamina
so inibidores da CYP2D6, que enzima que transforma
codena em morfina. Ausncia de efeito da codena, se usar
junto com esses antidepressivos.

NALOXONA:
Antagonista Opiceo
Indicada na reverso dos efeitos dos Opiceos e opioides
Usada principalmente na overdose: Depresso Respiratria,
coma e pupilas puntiformes (trade da overdose)
 i.v; i.m ou s.c: 0.01 - 0.4 mg/kg, dose nica (administrar
lentamente- vai observando o paciente para ele no sair do
coma e entrar numa convulso)
Sndrome de Abstinncia aos Opiides - overdose
Usos: tratamento de overdose, tratamento constipao e
sndrome do uso abusivo e dependncia de lcool
(naltrexona).