captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 301

Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Para la radioterapia fraccionada al
cerebro, la relacin entre la necrosis por radiacin para la irradiacin cerebro parcial dosis
y se muestra en la figura 13.2 para diversos esquemas de fraccionamiento. 53-60 Lawrence et
al. compararon diferentes esquemas de fraccionamiento mediante el clculo de la dosis
biolgicamente eficaz (cama), 61 con un / relacin de 3 Gy. 49 Por fraccionamiento
estndar, una relacin dosis-respuesta parece existir, de manera que una incidencia de
efectos secundarios del 5% y el 10% se producen en un lecho de 120 Gy 3 ( gama, de 100 a
140) y 150 Gy 3 ( gama, 140 a
170), respectively (corresponding to 72 Gy [range 60 to 84] and 90 Gy [range, 84 to
102] in 2-Gy fractions). For twice-daily fractionation, a steep increase in toxicity is
apparent when the BED exceeds 80 Gy. For daily large fraction sizes (>2.5 Gy), the
incidence and severity of toxicity are unpredictable. Lawrence et al. caution against
overinterpreting this analysis given the heterogeneity of the data pool (i.e., different
target volumes, endpoints, sample sizes, and brain regions).
irradiation. 68 The goal of this study was to determine the maximal tolerated dose as a
function of maximum diameter of the lesion. Unacceptable toxicity was dened as
acute irreversible severe neurologic symptoms, requiring inpatient or outpatient
medications, any life-threatening neurologic toxicity, or death. This study found a
maximum tolerated prescription dose to the tumor margin of 24 Gy, 18 Gy, and 15
Gy for tumors with a maximal diameter of 2.0 cm, 2.1 to 3.0 cm, and 3.1 to
4,0 cm, respectivamente. Las tasas de toxicidades inaceptables agudas y tardas en
pacientes tratados con estas dosis fueron de 0% y 10%, 0% y 14%, y 0% y 20%,
respectivamente. Los lmites de dosis parecen estar validado por los resultados de la
RTOG 9508, un estudio aleatorio de la terapia de radiacin de todo el cerebro SRS +
(RCT) versus RTTC sola en 333 pacientes con metstasis cerebrales. 50
Usando las restricciones de dosis desarrollados en RTOG 90-05, este estudio encontr
una tasa de grado 3 y 4 toxicidades agudas y tardas, respectivamente 3% y 6%, en el

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

In children, whole-brain radiotherapy appears associated with neurocognitive
decline. With central nervous system prophylaxis for acute lymphoblastic leukemia,
the addition of 24-Gy radiation to the whole brain (to a chemotherapy regimen) is
associated with a median 13-point intelligence quotient reduction at 5 years after
radiotherapy, as well as poorer academic performance and greater psychological
distress. 62
Reported toxicities have been lower when 14 to 18 Gy was used. 6365 In
medulloblastoma, the post-RT intelligence quotients were 10 to 15 points higher for a
total whole-brain dose of 23.4 Gy versus 36 Gy. 66,67 In adults, the neurocognitive
effects of whole-brain irradiation are less clear.
In stereotactic radiosurgery (SRS) of brain lesions, normal tissue toxicity appears
to be a function of dose, volume, and location in the brain. The Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) conducted a dose-escalation study (RTOG 9005) of
radiosurgery to recurrent brain metastases and primary tumors in patients who
previously received whole- or partial-brain
grupo de 167 pacientes que recibieron la radiociruga.
Los resultados de los estudios de dosis-volumen del desarrollo de radionecrosis
siguiente radiociruga de fraccin simple se muestran en la Tabla 13.3. 49 , 69-78 Mientras
que un elemento comn en muchos de estos estudios es el volumen de recibir una
dosis de 10 o 12 Gy o ms (V 10 o V 12, respectivamente), hay una amplia variacin en la
tasa bruta de radionecrosis como una funcin del volumen irradiado. Esto es
probablemente debido a la diferencia en la definicin de radionecrosis, la ubicacin
irradiada, la proximidad y de preservacin de estructuras crticas, y la duracin y la
intensidad del seguimiento clnico.
Estos resultados sugieren que la tasa de complicaciones aumenta rpidamente a
medida que la V 12 aumenta ms all de 5 a 10 cm 3. Tenga en cuenta, sin embargo, que
V 12 lejos exceder estos lmites para lesiones 2 cm o ms de dimetro medio cuando se
utilizan las directrices RTOG. Por ejemplo, supongamos que las lesiones esfricas 1, 2,
3, y 4 cm de dimetro se tratan bajo las directrices RTOG con radiociruga
singlefraction con los planes produciendo V 12 'S de seis, cinco,

TABLA 13.3 SELECCIONADO DE ESTUDIOS radionecrosis en pacientes que reciben RADIOCIRUGA estereotctico

La incidencia de RN

Yo y min, La incidencia general de en el subgrupo Predictor primario de la

Referencia Diagnstico norte Gy (rango) RN Subgrupo toxicidad Otros factores de riesgo

Lax y Karlsson 74 AV M 823 ? 5% Dosis media en 20 cm 3

Voges et al. 78 Mezclado 133 15,0 (7,0-25,0) 12,8% V 10 < 10 ml V 10 > 0% Ubicacin

10 ml 23,7% V 10

Flickinger et al. 71 AV M 307 20,9 (12-30) 10,7% V 12 Ubicacin

Miyawaki et al. 75 AV M 73 16 (10-22) 14% volumen Tx: <1 ml 0% volumen Tx Dose, cerebro antes
1-3,9 ml 15% insulto

4-13,9 ml 14%

> 14 ml 27%

Chin et al. 70 Mezclado 243 20 (10-30) 7% V 10 radiosur- repetida

Gery, glioma
Nakamura et al. 76 Mezclado 749 18 (16-19) un ? volumen Rx: 0% volumen Rx

0,05 a 0,66 ml 3%
0,67-3 ml 7%
3.1 a 8.6 ml 9%
8,7 a 95,1 ml
Barker et al. 69 AV M 1250 10,5 (4-65) 4,1% Dosis y el volumen Edad, ubicacin

conjunto
Friedman et al. 72 AV M 269 ? 4,7% V 12
Varlotto et al. 77 Cerebro 137 16 (12-25) 11,4% volumen Tx: 3,7% Volumen

metstasis < 2 ml 16%

> 2 ml
Korytko et al. 73 Tumor 129 17,3 (11-25) 30% V 12: 23% V 12 Ubicacin, previa
0-5 ml 5-10 20% RCT, masculino

ml 10-15 ml 54%
57%
> 15 ml
un Rango se refiere a 25 al cuartil 75.

RN, radionecrosis; AVM, malformacin arteriovenosa; V 10, volumen de recepcin 10 Gy, V 12, volumen de recepcin 12 Gy; Tx, el tratamiento; Rx, la prescripcin; RCT, la radioterapia de todo el cerebro. Adaptado de Lawrence YR,

et al. Radiacin efectos dosis-volumen en el cerebro. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3 Suppl): S20-S27.

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302 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
cuatro, y tres veces el volumen de la lesin, respectivamente. A continuacin, el calculado V 12
'S son 3, 21, 57, y 101 cm 3, respectivamente.
La ubicacin de la lesin es importante como la gravedad del dao expresado es
mayor en las partes ms elocuentes del cerebro. Por ejemplo, para un V 12 de 10 cm 3, Flickinger
et al. 71 encontrado un <lesin postradiosurgery sintomtico 5% para las
malformaciones arteriovenosas (MAV) en los, y los lbulos parietal frontal, temporal
frente a> 20% para MAV en el tronco cerebral, el tlamo y de los ganglios basales.
Los factores que afectan el riesgo. edad ms temprana se asocia con un
mayor riesgo de deterioro neurocognitivo en nios sometidos a irradiacin craneal. 79,80 Otros
factores de riesgo incluyen el gnero femenino, (NF-1) mutacin neurofibromatosis-1, la
extensin de la reseccin quirrgica, hidrocefalia, quimioterapia concomitante
(especialmente metotrexato), la ubicacin, y el volumen de cerebro irradiado. 81
Ninguna evidencia ha demostrado que los nios estn particularmente en riesgo de necrosis por
radiacin, 82,83 sin embargo.
Modelos / biolgicos matemticas. Mientras que el modelo lineal-cuadrtica
parece til en la comparacin de dosis / fraccin para los esquemas de radioterapia
convencionalmente fraccionados, su utilidad en altas dosis por fraccin ( 8 Gy) es
controvertido. En general, no se han establecido de dosis / volumen / relaciones
toxicidad clnica cuantitativos para la funcin neurocognitiva en irradiacin cerebro
parcial. La aparente aumento del riesgo de radionecrosis en la irradiacin de cerebro
twicedaily parcial sugiere que la constante para la reparacin del dao inducido por la
radiacin de tiempo puede ser ms largo que el intervalo de interfraction tpico, pero esto
no se ha modelado para este sistema especfico.
Situaciones especiales. Reirradiacin de todo el cerebro se realiza con
frecuencia en el contexto de recurrentes, mltiples metstasis cerebrales. Un
meta-anlisis de reirradiacin de todo el cerebro (intervalo entre campos, de 3 a 55
meses) no encontr casos de necrosis cuando la dosis total de radiacin fue <100 Gy
(normalizado a 2 Gy / fraccin con una / ratio = 2 Gy). 84 En el linfoma primario del
sistema nervioso central, la radioterapia de todo el cerebro se ha asociado con una
atpicamente alto riesgo de deterioro cognitivo, especialmente en los> 60 aos de edad. 85,86 la radiacin (RION) es el deterioro visual, definida por la agudeza visual y el tamao /
La sensibilidad de esta poblacin a la irradiacin podra explicarse por patrn altamente
difusa, angiocntrico el crecimiento del tumor y que la mayora de los pacientes reciben
altas dosis de metotrexato, un potente neurotoxina. Como resultado, la dosis completa
por adelantado RT ahora se evita a menudo en pacientes de edad avanzada con esta
enfermedad. Una dosis de radiacin inferior de 23,4 Gy entregado en 1,8-Gy fracciones
diarias parece estar asociada con una toxicidad cognitivo mnimo, incluso en pacientes
de edad avanzada. 87
Recomendada lmite de dosis-volumen. 49 Para la irradiacin del cerebro
parcial a una dosis convencional por fraccin, hay una predicho 5% y 10% de riesgo de
necrosis por radiacin sintomtico en un lecho de 120 Gy 3 ( gama, de 100 a 140) y 150
Gy 3 ( gama, 140 a
170), respectivamente, que corresponde a 72 Gy (rango de 60 a 84 Gy) y 90 Gy (rango
de 84 a 102 Gy) para 2-Gy fracciones diarias. Esta es una estimacin menos
conservadoras que el riesgo 5% de radionecrosis un tercio del cerebro irradiadas a 60 Gy
en el documento Emami. 1 Los autores destacan que para la mayora de tipos de cncer,
no hay ninguna indicacin clnica de dosis-cerebro parcial por encima de 60 Gy y que, en
algunos escenarios, una incidencia de 1% a 5% necrosis por radiacin a los 5 aos sera
inaceptablemente alta. El cerebro parece especialmente sensibles a los tamaos de
fracciones> 2 Gy y, sorprendentemente, la irradiacin dos veces al da.
Para la radiociruga, los datos disponibles sugieren que es prudente reducir al
mnimo el volumen de recepcin normal del cerebro> 12 Gy en una sola fraccin y
tener en cuenta tanto el dimetro objetivo y la localizacin anatmica cuando se
prescribe la dosis. Sin embargo, los autores admiten que Quantec la variacin
sustancial entre los parmetros y resultados de los diferentes centros de tratamiento
declaradas ha impedido [ms] precisas predicciones de riesgo de toxicidad.
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Los estudios futuros. Las preguntas clave que se benefician de estudio
sistemtico incluyen:
1. Cul es la dosis / volumen / lugar / PARENTESCO toxicidad clnica
buque para las metstasis cerebrales y otras lesiones comunes tratados con una sola
fraccin SRS?
2. Cul es la tasa de fracaso local y distante para el afore-
mencionados conjuntos de los pacientes en funcin de la dosis prescrita?
3. Cmo funciona el volumen de tumor macroscpico (GTV) a blanco de planificacin
volumen (PTV) de expansin influyen en la incidencia de las tasas de toxicidad y de
fallo de tejido normal en una sola fraccin SRS?
4. Cmo es la incidencia de la toxicidad del tejido normal afectada por previ-
ous a gran campo de irradiacin en el cerebro, particularmente la combinacin de la WBRT
y SRS en el tratamiento de las metstasis cerebrales?
5. De qu tratamientos sistmicos afectan a la incidencia de la normalidad
toxicidad tisular?
6. Cul es el intervalo de tiempo para la reparacin de la radiacin inducida por
daos en el cerebro?
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Los estudios de radioterapia cerebro
deben informar dosimtricos y de resultado datos detallados, incluyendo neurocognitivo y
disfuncin neurolgica (por ejemplo, por los Criterios de terminologa comn para los eventos
adversos, versin 4.0 [CTCAE v. 4.088]), la dosis de prescripcin, dosis / fraccin, volumen
de destino, V 12, localizacin anatmica tratada, y el resultado clnico de datos (por ejemplo,
los eventos adversos, los patrones de fallo).
Aparato ptico
Importancia clnica. Los nervios pticos y el quiasma con frecuencia reciben una
dosis sustancial durante la irradiacin teraputica de cerebro, la base del crneo, y los
objetivos de cabeza y cuello, y el aparato ptico es con frecuencia la estructura limitante
de la dosis en estos casos. Aunque es poco comn, daos en el aparato ptico puede
producir devastadora y, en la actualidad, irreversible visual dficits. 88
Estaciones. El criterio principal de valoracin para la neuropata ptica inducida por
extensin de los campos visuales. 89 Por supuesto, el dao a la lente (desarrollo de
cataratas), retina (retinitis), y el aparato lagrimal y el nervio trigmino (sndrome de ojo
seco) tambin puede producir problemas de visin. 90 Mientras que la toxicidad puede ser
anotado objetivamente usando CTCAE versin 4 91 y los efectos tardos de los tejidos
normales, subjetiva y objetiva, el tratamiento mdico y la evaluacin analtica de la lesin
(CUARESMA-soma) criterios, 92,93 es importante para obtener un examen oftalmolgico
integral de los pacientes con sospecha de RION.
Desafos de fi nir volmenes. El nervio ptico se origina ms o menos en el
centro posterior del globo y se encuentra entre corchetes por los msculos rectos como
hace un seguimiento posterior a travs de la rbita para pasar a travs de la muesca
ptica, justo medial al proceso clinoides anterior. Los nervios pticos se unen y decusan
para formar el quiasma ptico, una estructura en forma de X que se encuentra justo
superiormente a la silla turca con el centro inmediatamente anterior al tallo hipofisario. 94 Los
nervios pticos y el quiasma son delgadas (<5 mm de dimetro) y visualizacin se lleva
a cabo mejor usando delgada de corte ( 3 mm) T1 o la resonancia magntica
ponderada en T2. Contorno los nervios pticos / quiasma es un reto, y es importante
asegurarse de que estas estructuras se dibujan en continuidad (es decir, no hay un
hueco en el contorno). contorno apropiado de estas estructuras se facilita mediante la
visualizacin de esta regin en mltiples planos y el uso de modalidades de imgenes
fusionadas (por ejemplo, la utilizacin de las imgenes de resonancia magntica en la
axial y planos coronal para rastrear la ptica nervios / quiasma y sagital de tomografa
computarizada [TC] vistas para ver la silla turca).
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Los datos para la incidencia de RION
con fraccionamiento convencional para estudios seleccionados 95-96, 97-102 se resumen en
la figura 13.3. El riesgo de RION
 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 303

Autor y (incidencia) se muestran junto a los puntos

Las barras muestran intervalo de dosis en cada grupo

Martel (1/4)
Martel (2/10)
Incidence in group

30%

Pigeaud-Klessens (6/56)
20% 25%

Flickinger (2/21)
10% 15%
Parsons (6/73)
)
29 2)
Parsons (1/15)
(0/ (0/
Parsons (1/16)
er
FIGURA 13.3. La incidencia de la neuropata ptica inducida por la radiacin (RION) en estudios
0% 5% e b
a r t l
e seleccionados. 95-96, 97-102 Puntos de desplazamiento de 0% a 1% se desplazaron para mostrar
W M Hoppe (0/85) Daly (0/36) Martel (0/2)

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

claramente las barras del intervalo. Los pacientes individuales en los estudios realizados por Parsons
et al. 95 y Martel et al. 96 con eventos en el rango Gy 55-60 fueron tratados a 59 Gy y 59,5 Gy,
50 55 60 sesenta y cinco 70 respectivamente. (De Mayo C, et al. Efectos de la radiacin de dosis-volumen de nervios pticos y el
quiasma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S28-S35).
dosis Max para nervio ptico (Gy)

parece elevarse progresivamente pasado 60 Gy. Ninguno de los pacientes en el estudio
por Parsons et al. 95 con una dosis mxima punto (D max) a los nervios pticos / quiasma
<59 Gy desarrollado RION. En el estudio de Martel et al., 96 la dosis quiasma y el nervio
mxima promedio fue de 53,7 Gy (entre 28 y 70 Gy) y 56,8 Gy (rango de 0 a 80,5 Gy)
para los pacientes sin RION. Los nervios pticos haban recibido una D mx
de 64 Gy con 25% de la receptora volumen> 60 Gy para los pacientes con moderada a
complicaciones graves. Jiang et al. 97 no inform incidencia de RION ipsilateral para una
dosis <56 Gy y un <5% de incidencia a los 10 aos para una dosis <60 Gy en ~ 2,5 Gy /
fraccin. El riesgo de RION parece estar relacionada con el tamao de la fraccin.
Parsons et al. 95 reportado 15 aos las tasas actuariales de RION para dosis totales de
60 a <70 Gy de 50% versus 11% en 1,9 frente
< 1.9 dosis Gy / fraccin, respectivamente. Ninguno de los pacientes tratados dos veces al
da con 1,2 Gy / fraccin RION desarrollado. A dosis totales de 70 a 83 Gy, la incidencia fue
del 33% frente al 11% para 1,9 frente
aparato ptico en desarrollo debe abordarse con precaucin. Los informes sobre el
< 1,9 Gy / fraccin y 12% para 1,2 Gy fracciones dos veces al da. Bhandare et al. 103 reducciones
observadas en las tasas de Rion para twiceversus tratamiento una vez al da.
Los resultados de los tratamientos de protones parecen consistentes con aquellos
que utilizan fotones. 102,104-106 Tenga en cuenta que las dosis de protones son reportados
como gris de cobalto equivalente (CGE), reflejando su mayor efecto biolgico, y que los
fotones se utilizan a menudo en combinacin con protones. La mayora de las series de
protones han reportado una incidencia muy baja de RION, y en los pocos casos de
RION informado, una dosis umbral en el rango de 55 a 60 CGE se ha observado, en
consonancia con la experiencia de fotones. Al igual que con fotones, muchos pacientes
que superan este umbral no se desarrollaron RION. Wenkel et al., 106 Noel et al., 104 Weber
et al., 102 y Nishimura et al. 105 utilizado un D mx limitacin para las estructuras pticas de 54,
55, 56, y 60 CGE, respectivamente.
Debido al tamao pequeo de la ptica gradientes de nervios / quiasma y dosis
empinada en radiociruga, la mayora de los estudios de RION implican SRS utilizan el
D mx a los nervios pticos / quiasma como la dosis crtico mtrica. 88 Como se muestra en
la Tabla 13.2, de una sola fraccin estudios SRS describen una gama de umbral D mx para
RION. En el anlisis de su experiencia temprana con radiociruga, Tishler et al. 107 RION
reportado en D mx tan bajo como 9,7 Gy y recomend 8 Gy como el lmite de dosis para
los nervios pticos / quiasma en SRS. Stafford et al. 108 encontrado RION en cuatro de
los 215 pacientes que recibieron una mediana D mx de 10 Gy. el D mx en los pacientes
vari desde 0,4 hasta 16 Gy, y tres de los cuatro haban recibido anterior radioterapia
de haz externo a esta rea. Se estima que una
1,7%, 1,8%, 0%, y 6.9% de incidencia de RION para D mx de <8, 8 a
10, 10 a 12, y> 12 Gy, respectivamente. A la inversa, Pollock et al. 109 observado
ningn caso de RION en 62 pacientes con adenomas hipofisarios no funcionantes
recibir una mediana D mx de 9,5 + / - 1,7 Gy al aparato ptico durante
De fraccin simple SRS, utilizando un 12 Gy D mx como la restriccin de dosis para el
aparato ptico. De un estudio de 50 pacientes con tumores benignos de base de
crneo-tratados con una sola fraccin SRS y una mediana de seguimiento de 40
meses, Leber et al. 110 estimado un 0%, 27% y 78% de riesgo de RION para D mx de <10,
10 a <15, y 15 Gy, respectivamente. No hay datos de dosis-volumen y RION estaban
disponibles para radioterapia estereotctica hypofractionated (4 a 8 Gy / fraccin). 88
Los factores que afectan el riesgo. Parece que hay un mayor riesgo de RION
al aumentar la edad. 95 Parsons et al. 95 inform que ninguno de los 38 pacientes en el de
20 a 50 aos de edad desarroll gama RION, a pesar de que las dosis reportadas fueron
del nervio ptico
> 60 Gy para 58% y> 70 Gy para 26%. Por el contrario, para los pacientes con dosis>
60 Gy, la incidencia fue 26% y 56% para el 50 70- frente> grupos de edad de 70
aos de edad. RION en los nios est mal caracterizado, pero el tratamiento del
efecto de otros factores tales como la quimioterapia adyuvante, la diabetes mellitus y
la hipertensin han sido inconsistentes. estn disponibles en reirradiacin del aparato
ptico y el efecto del intervalo entre cursos en RION datos mnimos. Flickinger et al. 111
encontrado que uno de 10 pacientes sometidos a reirradiacin del aparato ptico
desarrollaron Rion-los afectados recibieron una inicial 40 Gy, y despus de un
intervalo de 7,5 aos, un 46 Gy adicional, tanto a 2 Gy / fraccin.
Modelos / biolgicos matemticas. La complicacin tejido normal
modelado original de probabilidad volumtrica LymanKutcher-Burman 4 TD estimado 50
= 65 Gy, n = 0,25, y m =
0.14. Los datos de dosis-respuesta de Jiang et al. 97 ( 1.5 a 2.2 Gy / fraccin) sugiere
TD 50 72 a 75 Gy. Martel et al. 96 y Brizel et al. 112 TD estimado 50 en 72 y 70 Gy,
respectivamente. La extrapolacin de los datos Parsons dosis-respuesta 95 sugiere que
TD 50 excede 70 Gy.
Situaciones especiales. Hay una sugerencia de que RION puede ocurrir a dosis
ms bajas en los pacientes con tumores de la pituitaria, como se ha informado de
complicaciones en dosis tan bajas como 46 Gy en 1,8 Gy / fraccin. 100113114 Mackley et al. 100 y
van den Bergh et al. 113
limitado la estructura ptica D mx a 46 y 45 Gy, respectivamente. La latencia RION
tambin apareci ms corto en pacientes con tumores de la hipfisis. La latencia
media fue de 10,5 y 31 meses (rango de 5 a 168 meses) en pacientes con objetivos
de la pituitaria y objetivos no hipofisario, respectivamente. 100114
Los lmites de dosis-volumen recomendado. La estimacin por Emami et
al. 1 de un 5% de riesgo de ceguera en los 5 aos

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304 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

tratamiento para una dosis de 50 Gy aparece incorrecto. La revisin QUANTEC 88 sugiere no) para la neuropata craneal, y (d) para los pacientes con tumores intracraneales, a
que la incidencia de RION era inusual (<2%) para D max < 55 Gy, particularmente para menudo es difcil distinguir entre los efectos secundarios y progresin de la
enfermedad. 115
tamaos de fracciones
< 2 Gy. El riesgo aumenta (3% a 7%) en la regin de 55 a 60 Gy y se vuelve ms
sustancial (> 7% a 20%) para las dosis Desafos de fi nir volmenes. Contorno del tronco cerebral en la RM axial
> 60 Gy cuando se utiliza dosis por fraccin de 1,8 a 2,0 Gy. Los pacientes con RION suele ser sencillo, aunque requiere una atencin especial en la medida superior y las
tratados en el rango de 55 a 60 Gy se trataron tpicamente a dosis en el extremo ms interfaces en los pednculos cerebrales y del cerebelo, donde las fronteras son
alto de este intervalo (es decir, 59 Gy). Para partculas, la mayora de los investigadores difusas. vistas coronal y sagital, adems de las imgenes axiales, son con frecuencia
encontraron que la incidencia de RION fue baja para un D max < 54 CGE. Una excepcin a til para visualizar el tronco cerebral y sus interfaces. El volumen de adultos tronco
esta gama era para tumores de la hipfisis, en los que los investigadores utilizan una cerebral es del orden de 35 8 ml. 116
restriccin de D max < 46 a 48 Gy para 1,8 Gy / fraccin.

Los estudios mencionados anteriormente sugieren que la incidencia de RION en
radiociruga sola fraccin es raro para D max < 8 Gy, aumenta en el intervalo de 8 a 12
Gy D max, y se convierte en> 10% cuando D mx por encima de 12 Gy. Aunque el papel
QUANTEC presenta curvas isoefecto para RION en un rango de 2 a 12 Gy / fraccin
usando varios modelos radiobiologic, los autores hacen hincapi en que no hay datos
en la gama hypofractionated y la precaucin de que las curvas no deben ser
utilizados para predecir la toxicidad en este rgimen.
Los estudios futuros. Adems de informar los datos de volumen de
dosis-detallados para pacientes con y sin RION recibir radiacin al aparato de ptica,
los investigadores deben consistentemente, por completo, y el contorno con precisin
el aparato ptico.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Visuales dficit de fi deben ser evaluado
utilizando el CTCAE v. 4.0. 37
tronco cerebral
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Estudios de toxicidad potencial del
tronco cerebral radiationinduced en fraccionada convencional parcial-cerebro, la
base-de-crneo, o irradiacin en el cuello informan de forma variable toxicidades
radiogrficos y funcionales crudo sobre perodos de seguimiento tpicamente cortos. 99,102,104-106,117-126
toxicidades reportadas atribuibles a la radiacin de las limitaciones del tronco cerebral y
la dosis se presentan en la Tabla 13.4. Uy et al. 126 informaron necrosis del tallo cerebral
en uno de los pacientes meningioma 40 adultos tratados con radioterapia de intensidad
modulada (IMRT). Para este paciente, la D mx era 55,6 Gy, y el volumen absoluto de
tronco cerebral que super 54 Gy fue de 4,7 mL. Jian et al. 121 observado un grado 1
neurolgica de fi cit en tres de los 48 pacientes con cncer de la nasofaringe tratados
con 1,2 Gy fotones dos veces al da a 74,4 Gy y quimioterapia concomitante.
En el estudio ms grande, Debus et al. 117118 informaron en 367 pacientes con tumores
de la base-de-crneo con una combinacin de fotn conformal y terapia de radiacin de
protones. No se observaron toxicidades relacionadas con diecinueve tronco cerebral-finales
de los aos, incluyendo tres muertes. En el anlisis univariado, signi fi cativos predictores
de toxicidad fueron D mx > 64 CGE, V 50 CGE> 5,9 ml, V 55 CGE> 2,7 ml, V 60

Importancia clnica. Al igual que con el aparato de ptica, la irradiacin del
cerebro, la base del crneo, y el cuello puede entregar una dosis significativa para el
tronco cerebral, que es con frecuencia la estructura doselimiting.
Estaciones. Inducida por la radiacin daos en el tallo cerebral puede manifestarse
como se especifica c neuropatas craneales; motor focal, sensorial, o el balance de dficits; o
leve disfuncin mundial en peligro la vida. Esto se refleja en el CTCAE, 91 que las
puntuaciones del tronco cerebral relacionada con la toxicidad sobre la base de los sntomas.
El estudio de la lesin del tronco cerebral inducida por la radiacin es un reto porque (a) la
incidencia de lesin es baja, (b) el tiempo de supervivencia es corto para muchos pacientes,
(c) la clasificacin formal de los efectos del tronco cerebral es subjetiva y a menudo se
caracteriza categricamente (es decir, s-
CGE> 0,9 ml, dos o ms cirugas a base de crneo, la diabetes y la hipertensin arterial.
En el anlisis multivariante solamente V 60 > 0,9 ml, dos o ms cirugas a base de crneo, y
diabetes fueron predictivos. En un estudio de 46 pacientes con recurrentes meningiomas
base de-crneo, se trat a un tronco cerebral mediana D mx de 58,0 CGE, Wenkel et al. 106 encontr
que un paciente desarroll una lesin del tronco cerebral, a una dosis que excede un valor
de restriccin fi ed no especificada en un 10%. otros dos con toxicidades neurolgicas
tenan dosis del tronco cerebral que excedieron las limitaciones tal como se muestra en la
Tabla 13.4.
En los pacientes peditricos con glioma del tronco cerebral (tratado con opuestos
campos laterales que abarcaban la mayora del tronco cerebral), no toxicidad se
inform a dosis de 54 a 60 Gy en 2 Gy / fraccin, 75,6 Gy a 1,26 Gy dos veces al da, 119
o 78 Gy en 1 Gy dos veces al da. 123 La limitacin principal de estos estudios fue

TABLA 13.4 Estudios seleccionados de toxicidad TRONCO CEREBRAL inducida por la radiacin con el fraccionamiento convencional o hiperfraccionamiento

Referencia Los pacientes / Enfermedades Modalidad restriccin de dosis Inducida por la radiacin del tronco cerebral Toxicidad

Jian et al. 121 48 adultos / cavidad nasofarngea Los fotones V 65 < 3 ml V 60 < 5 ml 3 Grado 1 toxicidades neurolgicas

Hoppe et al. 120 85 Adultos / cavidad nasal y / o paranasal Los fotones re max < 50 Gy
seno
Daly et al. 99 36 Adultos / cavidad nasal y / o paranasal Los fotones re 1% < 54 Gy
cavidad sinusal

Schoenfeld et al. 125
Uy et al. 126
De Merchant et al. 122
Freeman et al. 119
100 adultos / faringe o laringe Los fotones V 55 < 0,1 ml
40 Adultos / meningioma intracraneal Los fotones Desconocido 1 BS necrosis @ D mx 55,6 Gy, V 54 4,7 ml
68 nios / infratentorial ependy- Los fotones Sin limitacin del tronco cerebral por separado 1 BS necrosis @ D media 59 Gy
moma
136 nios / glioma del tronco enceflico Los fotones Prescrito 54-60 Gy a 2 Gy una vez al da No se han reportado

o 75,6 Gy a 1,26 Gy dos veces al da

Packer et al. 123124 98 nios / glioma del tronco enceflico Los fotones Prescrita 72 o 78 Gy total de @ 1 Gy Una muerte relacionada con el tratamiento en 72 Gy
dos veces al da total de @ 1 Gy dos veces al da y concurrente
- IFN
Weber et al. 102 29 Adultos / cordoma, condrosarcoma Los protones Superficie 63 Centro de CGE 54 CGE No se han reportado

Nishimura et al. 105 14 Adultos / neuroblastoma olfatorio Los protones Superficie <64 CGE Centro <53 CGE No se han reportado

Navidad 104 45 adultos tumores / BOS Fotones + protones Superficie 63CGE Centro 54CGE
Debus 117118 367 adultos tumores / BOS Fotones + protones Superficie 64CGE Centro 53CGE 19 toxicidades BS, incluyendo 3 muertes
Wenkel 106 46 Adultos / meningiomas BOS Fotones + protones Superficie 64CGE Centro 53CGE 1 BS lesiones, 2 toxicidades neurolgicas

CGE, equivalentes de gris de cobalto; BOS, la base del crneo; BS, tronco cerebral; - IFN = recombinante - interfern.

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la supervivencia media corta, <12 meses. De los 32 pacientes tratados con 72 Gy dos
veces al da en combinacin con recombinante -
interfern, hubo al menos una muerte relacionada con el tratamiento. 124
La mayora de los protocolos peditricos para tumores del sistema nervioso central
recomiendan dosis> 54 Gy, y las restricciones de dosis separadas del tronco cerebral estn
a menudo ausentes. De Merchant et al. estudiado 68 pacientes con ependimoma
infratentorial tratado con ciruga y conformal RT (54 a 59,4 Gy). 122 En pacientes con
recuperacin completa, una parte considerable del tronco cerebral recibi ms de 60 Gy (V 60
= 7.8 1,4 ml). No haba ninguna diferencia en la recuperacin del tronco cerebral basado en
volumen absoluto o porcentaje del tronco cerebral que recibieron ms de 54 Gy. Las
diferencias en estos valores para los pacientes sin recuperacin completa no fueron
estadsticamente significativos. Un paciente muri con autopsia-con fi tumor residual
confirmado y reas focales de necrosis tronco cerebral. La dosis media del tronco cerebral
fue de 59 Gy, y tambin exhibi la morbilidad perioperatoria grave despus de dos cirugas.
Un nmero limitado de estudios informan toxicidad tronco cerebral en una sola
fraccin SRS o radioterapia estereotctica hypofractionated (HFSRT). 127, 128-131 se
inform de un amplio rango de niveles de isodosis de venta con receta y las mtricas
de dosis, por lo que es difcil de desarrollar un modelo de dosis-volumen predictivo
para la toxicidad del tronco cerebral. 115 En el estudio con el mayor nmero de
pacientes, Foote et al. 127 analizado el resultado en 149 pacientes schwannoma
vestibular tratados con SRS entre 1988 y 1998; 41 fueron tratados antes de 1994,
cuando la radiociruga se bas principalmente en la TC, y 108 despus de 1994,
cuando la planificacin se basa resonancia magntica. Se han usado dosis grandes
de una sola fraccin (10 a 22,5 Gy). Su anlisis revel una curva de aprendizaje,
con una tasa de 2 aos actuarial 5% y el 2% de las neuropatas del trigmino y facial,
respectivamente, para los pacientes tratados despus de 1994 en comparacin con
el 29% para ambos neuropatas para los pacientes anteriores. Este estudio encontr
un aumento significativo, con una tasa actuarial de 2 aos de neuropatas del
trigmino y facial de 29% y 7% para los pacientes tratados antes y despus de 1994,
respectivamente. Los autores atribuyen esta diferencia a la utilizacin de la
resonancia magntica en lugar de imgenes basado en la TC y la prescripcin de
dosis ms bajas en los ltimos aos. p <. 0003). En el anlisis multivariante, la
prescripcin de dosis> 12,5 Gy, ciruga previa, y el tratamiento previo a 1994 fueron
variables significativas fi.
Modelos / biolgicos matemticas. La revisin Emami estima a 5 aos, la
tasa de complicaciones 5%, definida en este estudio como necrosis / infarto, a los
50, 53 y 60 Gy aplicados a la totalidad, dos tercios de, y un tercio de la tronco
enceflico, respectivamente. 1 El correspondiente Lyman-Kutcher-Berman (LKB)
parmetros para el clculo de la probabilidad de complicaciones del tejido normal
(PNCT) eran n = 0,16, m = 0,14, y una dosis de tolerancia para 50% de probabilidad de
estas complicaciones (TD 50) igual a 65 Gy. 26 Estas estimaciones y parmetros del
modelo aparecen excesivamente conservador. Por ejemplo, el modelo LKB estima un
riesgo 12% de complicaciones graves de 54 Gy a todo el tronco cerebral o un riesgo
3% de complicaciones cuando se utilizan las restricciones de dosis de protones (Tabla
13.4). Los datos clnicos sugieren que una mayor TD 50, menor metro, o mayor metro valoresanatoma del nervio acstico est distorsionada por el tumor, signi fi cativamente el
podran producir estimaciones ms razonables de toxicidad. Por ejemplo, un modelo
LKB con un TD mayor 50 ( 72 Gy) o menor m ( 0.1) reducira los riesgos predichos a <5%
o <1%, respectivamente. Sin embargo, hay datos de dosis / volumen / complicaciones
deficiente existente insu para generar una estimacin modelo ms preciso en este
momento.
Los lmites de dosis-volumen recomendado. El estudio concluye que
QUANTEC todo el tronco enceflico puede ser tratada para 54 Gy usando
fraccionamiento convencional con riesgo limitado de efectos neurolgicos graves o
permanentes. 115122 Mientras que la relacin precisa de dosis-volumen est claro, los
volmenes parciales del tronco cerebral (1 a 10 ml) pueden irradiarse a una dosis
mxima de 59 Gy para las fracciones de dosis 2 Gy. El riesgo parece aumentar
significativamente en dosis> 64 Gy. En la radiociruga, parece que un mximo
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captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 305
dosis tronco cerebral de 12,5 a 13 Gy se asocia con un riesgo bajo (<5%) de la
neuropata craneal en pacientes con schwannomas vestibulares tratados con SRS-sola
fraccin. El riesgo parece aumentar rpidamente cuando la dosis de prescripcin
marginal es> 15 Gy o cuando el volumen de destino es superior a 4 mL. 115127 , 132 Sin
embargo, las dosis de 15 a 20 Gy se han utilizado para tratar las metstasis del tronco
cerebral con una tasa reportada bajo de complicaciones, potencialmente debido al tiempo
de supervivencia limitado para estos pacientes. 129133
Los estudios futuros. Se requiere uniforme, un informe completo de patientspeci
fi cos datos de dosis / volumen / resultados para los pacientes con y sin complicaciones.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Los pacientes deben someterse a
una historia clnica completa y un examen fsico a intervalos regulares, con especial
atencin en el examen neurolgico. La toxicidad se debe marc y report el uso de
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
CTCAE v. 4.0. 91
Aparato auditivo
Importancia clnica. La terapia de radiacin para tumores cerebrales y cnceres
de cabeza y cuello puede daar la cclea y / o nervio acstico, lo que lleva a la prdida
de audicin neurosensorial (HNS) y la calidad comprometida de la vida. 134
Estaciones. SNHL despus de la radioterapia fraccionada convencional se mide
tpicamente por una disminucin en el umbral de conduccin sea en 0,5 a 4 kHz, 134 el
rango primario para el habla humana, el uso de audiometra de tono puro (PTA).
Aunque la tcnica est bien establecido y estandarizado, una amplia gama de
parmetros de audiometra especfico C se utilizan para caracterizar SNHL,
incluyendo la frecuencia (rango) usado para la prueba, el umbral elegido para un
cambio clnicamente significativo en el umbral de conduccin sea (BCT, 10 a 20 dB),
y el control / estndar que se utiliza para la comparacin. En la radiociruga
estereotctica, SRS, o HFSRT, estado de la audicin se evala con mayor frecuencia
utilizando la escala GardnerRobertson, que se basa en la PTA y el habla tanto la
discriminacin. La prdida de audicin despus de SRS / HFSRT puede
caracterizarse por los cambios en el grado de audicin Gardner-Robertson o
retencin de audiencia til (es decir, la audicin funcional con la ayuda de una
prtesis de odo) o cualquier audiencia medible. En adicin,
Desafos de fi nir volmenes. Contorneado del nervio acstico y el tronco
cerebral se logra mejor en alta resolucin, con realce de contraste T1 e imgenes
rpidas con la RM precesin de estado estacionario. La cclea y anatoma sea
asociada estn mejor delineados en fi ne-corte ( 1 mm grosor de corte) tomografas
computarizadas. Tanto el nervio acstico y la cclea son estructuras pequeas, y el
gradiente de dosis a la ltima estructura es a menudo bastante empinada. Adems, la
aumento de su dimetro aparente. Por lo tanto, la dosis a estas estructuras se
caracteriza tpicamente por una dosis media o mxima, en lugar de una distribucin
de dosis-volumen. En muchos estudios, la mtrica dosis primaria fue la dosis a la
neuroma acstico, en lugar de las estructuras de tejido normal de por s, que no es
poco razonable como parece estar correlacionada con la dosis recibida por el nervio
acstico la dosis en el tumor. 45
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. SNHL a frecuencias clave despus
de la radioterapia para cncer de cabeza y cuello con la radioterapia fraccionada
convencional 134-135, 136-139, 140, 141 se resume en la figura 13.4. Pan et al. 135 prospectivamente
estudiado el BCT en 31 pacientes despus unilateral RT con los cambios de
fraccionamiento usando estndar visto en el odo contralateral como estndar (0,25 a 8
kHz). Los cambios en BCT> 10 dB rara vez se observa menos
306 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

1.0

Chen et al. Oh et
0.9
al. Pan et al.
Kwong et al.
0.8
Honore et al.

0.7

Incidence of SNHL at 4 kHz

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0
20 40 60 80

UN La dosis media de cclea (Gy)

1.0

0.9
1, y 2 kHz Pan et al., 2 kHz
Chen et al., 2 kHz Oh et al., Av. de 0,5,
0.8

Kwong et al., Av. de 0,5, 1, y 2 kHz

0.7
Incidence of SNHL at 0.52 kHz

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0
20 40 60 80

segundo La dosis media de cclea (Gy)

1.0

0.9 van der Putten et al.

0.8
Incidence of SNHL at all frequencies

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

FIGURA 13.4. La media de dosis-respuesta para la prdida de audicin neurosensorial (HNS) al ( UN) 4
0.0 0
kHz, 135, 136-137,139, 140 ( SEGUNDO) 0,5-2 kHz, 135, 136-137,139 y ( DO) todas las frecuencias 141 ( 0,25-12 kHz). (De
20 40 60 80
Bhandare N, et al. La terapia de radiacin y la prdida de audicin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3
Suppl]: S50-S57).
do La dosis media de cclea (Gy)

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 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 307

TABLA 13.5 Preservacin de la Audicin EN radiociruga estereotctica y radioterapia

Tcnica: Nmero de La media / mediana de seguimiento, Tasa de preservacin de

Referencia pacientes Tratamiento Dosis, Gy meses (rango) El control del tumor,% la audicin,%

Hirsch y Noren 149 SRS: 126 18-25 56 86 26

Noren et al. 153 SRS: 254 18-20 (12 a 204) Unilateral: 94 22 (frente a severa prdida auditiva
(NF2: 61) 10-15 NF2: 84 moderada: 55% frente a 23%)

Foote et al. 148 SRS: 36 16-20 (2,5 a 36) 100 42 17 a los 2 aos

Flickinger et al. 147 SRS: 273 (TC vs RM 12-20 CT: 44 CT: 39

planificado: RM: 32 RM: 68
118 vs. 155)
Kondziolka et al. 150 SRS: 162 12-20 se refiere (6-102) (60%> 94 47-51
a: 16.6 60)
Lunsford et al. 151 SRS: 402 A principios de la serie: 17 Ms tarde 36 93 A principios de la serie: 39 Ms tarde
en la serie: 12-14 en la serie: 68
Flickinger et al. 146 SRS: 190 11-18 Mediana: 30 (Max: 80) 91 a los 5 aos 74

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

13
Andrews et al. 142 SRS: 64 (NF2: 5) FSRT: SRS: 12 FSRT: 50 (2 SRS: 30 17 SRS: 98 SRS: 33

46 (NF2: 10) Gy / fx) SRT: 30 24 SRT: 97 SRT: 81

Peines et al. 143 FSRT: 106 57,6 Gy (1,8 Gy / fx) 49 (3-172) 94% @ 3 aos 94 @ 5 aos
93% @ 5 aos
Williams 154 HFSRT: 125 Los tumores <3 cm: 25/5 22 (12-68) 100 64
Tumores fxs 3 cm: 30/10 fxs
Meijer et al. 152 SRS: 12 SRS: 10-12 25 (12-61) - 91
HFSRT: 25 HFSRT: 20-25

SRS, la radiociruga estereotctica; NF2, neurofibromatosis de tipo 2; CT, tomografa computarizada; MRI, imgenes por resonancia magntica; FSRT, radioterapia estereotctica fraccionada; fx, fraccin; HFSRT, radioterapia
estereotctica hipofraccionado.

la diferencia correspondiente en dosis coclear media fue> 45 Gy. La dosis a la cclea los factores ms importantes que afectan negativamente a la audiencia. En ese
estudio, la audicin til se conserv en 100% de los pacientes tratados con una dosis
contralateral estuvo entre 0,5 a 31,3 Gy (media, 4,2 Gy). Honore et al. 140 retrospectivamente
estimado dosis cocleares medias en 20 pacientes tratados con radioterapia para tumor marginal de 14 Gy en una sola fraccin SRS frente al 20% en los que
cncer de cabeza y cuello. 142-144 Se observ una relacin dosis-respuesta a 4 kHz, recibieron> 14 Gy. Del mismo modo, Kondziolka et al. y Lunsford et al. informaron
pero no a otras frecuencias. significativamente mejor audicin tasas de preservacin cuando la dosis marginal se
redujo del 16 al 20 Gy a 12 a 14 Gy. 150151

Chen et al. 136 retrospectivamente estudiado 22 pacientes tratadas con RT para el

cncer nasofarngeo (con tamaos de fraccin a partir de
1.6 a 2.3 Gy y quimioterapia concurrente / adyuvante) y BCT estudiado 12 a 79
meses post-RT. Un aumento signi fi cativo en la prdida (cambio de la audicin en
BCT de> 20 dB a una frecuencia o
> 10 dB a dos frecuencias consecutivas) se observ para todas las frecuencias (de 0,5 a
4 kHz) cuando la dosis media recibida por la cclea super 48 Gy. Van der Putten et al. 141
evaluaron retrospectivamente los cambios en BCT despus de cabeza y cuello
radioterapia en 21 pacientes con tumores de la partida unilaterales (fraccin tamaos
de 1,8 a
3,0 Gy). Usando el odo contralateral como control, HNS, definida como una diferencia
db> 15 en BCT en tres o ms frecuencias entre 0,25 y 12 kHz, se observ cuando
dosis medias recibidas por la cclea fueron> 50 Gy. Oh 139 cambios estudiados
prospectivamente en BCT (0,25 a 4 kHz) post-RT en 25 pacientes con cncer de la
nasofaringe (tamao de la fraccin 2 Gy). En ese estudio, las dosis del odo interno
fueron altas (63 a 70 Gy), y la prdida de audicin (una disminucin db> 15 en BCT
desde la lnea base) se correlacion con la dosis total recibida por el odo interno.
Varios estudios sugieren que la tasa de preservacin de la audicin se mejora
con FSRT frente de una sola fraccin SRS. 142-144
Sin embargo, hay un problema de sesgo de seleccin en el que los pacientes se seleccionan
con frecuencia para el tratamiento fraccionado debido a que su audiencia es buena. Meijer et
al. 152 encontrado ninguna diferencia significativa en la conservacin de la audicin en pacientes
neuroma acstico tratados con cuatro a cinco fracciones de 5 Gy HFSRT frente a 10 a 12.5
Gy singlefraction SRS (61% vs. 75%), aunque la preservacin del nervio trigmino fue
significativamente ms alta con HFSRT (98% vs. 92%).
Los factores que afectan el riesgo. Aunque la dosis total media a la cclea
durante la terapia de radiacin fraccionada a la cabeza y el cuello y en el nervio
acstico en SRS para schwannomas vestibulares es un factor dominante en afectar
posradioterapia prdida de audicin (vase anteriormente), los efectos del tamao de
fraccin y dos veces- frente tratamiento una vez al da no estn bien caracterizadas. El
cisplatino, administrado durante o despus de la radioterapia, puede exacerbar HNS. 136158159

Tabla 13.5 resume la incidencia de prdida de la audicin para una sola fraccin
SRS y radioterapia estereotctica fraccionada (FSRT)
en el tratamiento de schwanno- vestibular
mas. 142,143,145-154 El rango de la prdida de audicin es reportado amplio, en parte debido
a la variacin en la definicin de la preservacin y la duracin del seguimiento de la
audicin. Sin embargo, varios estudios sugieren que existe una relacin entre el
volumen / longitud de nervio acstico irradiado y / o la dosis en el nervio y la cclea con
prdida auditiva. En un estudio de 82 pacientes tratados a una dosis marginal de 12 Gy
en una sola fraccin SRS, masajeador et al. 155 encontrado que el aumento de volumen
del tumor intracanalicular (<100 vs. 100 mm 3)
y la dosis intracanalicular promediada en volumen fueron predictores signi fi cativos de aumento
de la prdida de audicin. Pollock et al. inform de que la preservacin de audicin era ms
probable cuando los tumores <3 cm frente
> 3 cm de dimetro se trataron con SRS-sola fraccin. 156
Niranjan et al. 157 encontraron que la dosis que se extiende ms all del volumen del
tumor intracanalicular y la dosis de prescripcin eran
Modelos / biolgicos matemticas. Los resultados de HNS en radioterapia
fraccionada convencional de los cnceres de cabeza y cuello han sido fi t utilizando
modelos de regresin multivariante, como se discute en el documento QUANTEC. 134
Situaciones especiales. El anlisis QUANTEC se aplica slo a pacientes adultos;
prdida de la audicin despus de la radioterapia puede ser ms problemtica en pacientes
peditricos, particularmente en combinacin con quimioterapia. 160 En los pacientes con
neurofibromatosis tipo
2, el tratamiento de schwannomas vestibulares por SRS parece resultar en un aumento de la
prdida de audicin, as como el control del tumor ms pobre, en comparacin con pacientes
con tumores espordicos. 161-163
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Para fraccionada
convencional RT, la dosis media a la cclea debera ser

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308 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

limitado a 45 Gy (o de manera ms conservadora 35 Gy) para minimizar el riesgo de
prdida auditiva neurosensorial. 134 Debido a que no se ha establecido un umbral para HNS, la
dosis a la cclea debe mantenerse lo ms bajo posible para evitar la prdida de la audicin.
Para reducir al mnimo la prdida de audicin, mientras que el mantenimiento de un control
adecuado de schwannomas vestibulares, los autores Quantec recomiendan una dosis
marginal de 12 a 14 Gy para SRS-sola fraccin. 127134 , 164 Aunque los datos para los regmenes
hipofraccionados son bastante limitadas, los autores especulan que una dosis total de 21 a 30
Gy, presumiblemente entregado en tres 7-Gy, cinco 5-Gy, o diez fracciones de 3 Gy,
proporcionara un equilibrio aceptable de preservacin de la audicin y el control de tumor. 134
incluidos en campos de radioterapia durante el tratamiento de tumores malignos
relacionados con el cuello, trax, abdomen y pelvis. 165 Adems, la enfermedad metastsica
sea de la columna vertebral se encuentra en ~ 40% de todos los pacientes con cncer, 166 y
esta enfermedad es a menudo tratada con radioterapia. Aunque lesin rara, inducida por
la radiacin de la mdula espinal (es decir, mielopata) puede ser grave, resultando en
dolor, parestesias, sensorial dficits, incontinencia parlisis, sndrome de Brown-Sequard,
y de intestino / vejiga. 167

Estaciones. Mielopata se define como mielitis grado 2 o superior, por CTCAE v.

4.0. 91 Bajo esta definicin, los cambios asintomticos en el cable detectados
radiogrficamente y leves signos / sntomas, como el signo de Babinski o sndrome
Los estudios futuros. Los efectos de la quimioterapia concurrente en hermitte L', no sera clasificado como mielopata. En consecuencia, un diagnstico de
radioterapia para cncer de cabeza y cuello, de longitud nervio acstico irradiado y la mielopata se basa en la aparicin de signos / sntomas de dficit sensorial o motor
fraccionamiento en schwannomas vestibulares, y de la dosis absoluta a la cclea en de fi, prdida de la funcin, o dolor, ahora fi frecuencia con confirmado por resonancia
todos los ajustes se beneficiara de estudios prospectivos, multi-institucionales. magntica. mielopata de radiacin rara vez se produce menos de 6 meses despus
de finalizar la radioterapia y, en la mayora de los casos, aparece dentro de los 3
aos. 168

Criterios de Toxicidad de puntuacin. Una evaluacin audiomtrica se debe

realizar para ambos odos inmediatamente antes de la radioterapia y cada dos aos a partir
de entonces. Los autores recomiendan que Quantec una fi cativa prdida auditiva Desafos de fi nir volmenes. En externalbeam convencional RT, el campo
clnicamente significante debe ser definido como un incremento en el umbral de 10 dB en generalmente abarca toda la circunferencia del cable, el cuerpo vertebral, y las races
BCT posradioterapia o un descenso del 10% en una evaluacin de la discriminacin del nerviosas espinales y precisa rgano definicin no es crtico, aparte de identificar
habla. 134 correctamente el nivel de la cuerda involucrados. Delineacin del cable en
radiociruga es inestable, con diversos estudios para contornear el rgano crtico en el
plano axial como la mdula espinal, la mdula espinal expandido de 2 a 3 mm, el
saco dural y su contenido, o de todo el canal espinal. 169 Como el volumen de recibir
Mdula espinal
una dosis alta a menudo se extiende superiormente e inferiormente a la diana, varios
Importancia clnica. A pesar de la mdula espinal es adecuada desde la base del estudios expanden el volumen crtico de rganos por encima y por debajo del
crneo a travs de la parte superior de la columna lumbar, los nervios individuales continan volumen de destino. Por ejemplo, el protocolo de RTOG 0631, un estudio de
por el canal espinal a nivel de la pelvis. Por lo tanto, las porciones de la mdula espinal y el
canal son a menudo

Columna cervical

0.8

0.7

0.6
Probability of myelopathy

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

040
50 60 70 80

UN dosis equivalente total en las fracciones 2-Gy

Columna torcica

0.8

0.7

0.6
Probability of myelopathy

0.5

0.4

0.3

FIGURA 13.5. Incidencia de mielopata transversa de estudios seleccionados.

0.2
UN: espinal cervical: los datos de los estudios seleccionados 168171 - 174 mostrado por norte con probabilidad de mielopata
corregido para la supervivencia estimada y ajuste lnea continua a estos datos por el mtodo de Schultheiss. SEGUNDO:
0.1
espinal torcica: datos de los estudios seleccionados 175 - 186 mostrado por
con probabilidad de mielopata corregido por la supervivencia estimada. La lnea slida es el mejor ajuste a los datos
0 40
espinal cervical, como datos espinal torcica fueron insuficientes para permitir un ajuste adecuado. (Adaptado de
50 60 70 80
Schultheiss TE. La radiacin de dosis-respuesta de la mdula espinal humana. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71
segundo dosis equivalente total en las fracciones 2-Gy
(5): 1455-59).

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 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 309

radiociruga guiada por imagen de las metstasis de la columna vertebral, define el cable
como el cable no expandido en s visualizaron en MRI y se extiende el volumen de la mdula
espinal parcial de 5 a 6 mm por encima y por debajo del volumen de destino.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Schultheiss 165 , 170 compilados y
analizados informes de mielopata por radiacin en 335 y 1.946 pacientes que reciben
radioterapia en la circunferencia completa publicada, cervical previamente no irradiado 168,171-174
y torcica 175-186 espinas, respectivamente (Fig. 13.5 A, B). Mientras que una pequea
nmero de estos pacientes recibieron dosis relativamente altas por fraccin, ninguno fue
tratado utilizando tcnicas estereotcticas para excluir una parte de la circunferencia de
la cuerda. Tenga en cuenta que la dosis de la cuerda es la dosis prescrita reportado en
los estudios; Normalmente, los datos dosimtricos no estaban disponibles para calcular la
dosis cable de verdad. Como se discute ms adelante, la tasa de mielopata aparece muy
bajo por debajo de la dosis total de 50 Gy para la radiacin convencional entregado a 2
Gy por fraccin.
Los informes publicados de mielopata por radiacin desde la radiociruga en la
columna vertebral se resumen en la Tabla 13.6. 187-194 Del

TABLA 13.6 TRANSVERSAL MIELOPATA EN radiociruga estereotctica (SRS) de la columna vertebral

Proporcin de pacientes previamente

Los casos de mielopata / total irradiados a segmento afectado de la
Referencia de pacientes Dosis total (Gy) Dosis / fraccin (Gy) Dosis a Cord (Gy) Cama para Cable (Gy 3) columna vertebral

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

Gibbs et al. 190 6/1075 12,5-25 5-25 re max: 3-28 Rango: 24 a 121 > 55%
Gy 3
25 12.5 re max: 26.2 re max: 141
20 12.5 re max: 29.9 re max: 81
21 10.5 re max: 19.2 re max: 46
24 8 re max: 13.9 re max: 129
20 10 re max: 10 re max: 33
20 20 re max: 8.5 re max: 43

Ryu et al. 195 1/86 un < 10-18 < 10-18 Media SD D max: 12.2 Media SD D max: 62 0%
2,5 D 10: 8.6 2,1 4.6 D 10: 33 3.6
mximo D max: 19.2 D 10: Mxima D max: 142
13 D 10: 69

18 segundo 18 Media SD D max: 13.8 Media SD D max: 77

2.2 D 10: 9.8 1.5 3.8 D 10: 42 2.3

diecisis diecisis re max: 14,8 D 1: 13,0 re max: 88 D 1: 69

D 10: 9.6 D 10: 40

Gwak et al. 191 2/9 21-44 3-5 La mediana D max: La mediana D max: 106 33%
32,9 D 25: 11.0 D 25: 21 Rango D max:

Rango D max: 11-37 19-172 D 25: 1-88

D 25: 1,2-24

30 10 re max: 35,2 D 25: re max: 172 D 25:

15.5 42
33 11 re max: 32,9 D 25: 24.0 re max: 153 D 25:
88

El bencilo et al. 187 3/31 La mediana: 10 La mediana: 5 La mediana: 6.0 La mediana: 12 Desconocido

100 50
12 12
20 5

Sahgal et al. 194 0/38 24 8 La mediana D 0.1 La mediana D 0.1 62%

ml: 10,5 D 1 ml: 7.4 ml: 23 D 1 ml: 14

Sahgal et al. 193 0/16 21 7 La mediana D max: 20,9 La mediana D 1 6%

D 1 ml: 13.8 Rango ml: 22 Rango D 1

D max: D 4,3-23 1 ml: 2,8-19 ml: 6-54

Chang et al. 188 0/63 30 pts: 30 Gy 33 30 pts: 6 Gy 33 30 pts: <10 33 30 pts: <16.7 33 56%
pts: 27 Gy pts: 9 Gy pts: <9 pts: <18

Gerzsten et al. 189 0/50 19 19 Yo y max: 10 Yo y max: 21 96%

Rango D max: 6,5-13 Rango D max: 11-32

Nelson et al. 192 0/32 La mediana: 18 Mediana: 7 Media SD D max: 14.4 Media SD D max: 46.0 58%
2.3 D 10: 11.5 2,1 13.2 D 10: 31.2 8.1
mximo D max: 19.2 D 10: Mxima D max: 78,3 D 10: 46.5
15.2

Despus de Kirkpatrick JP, van der Kogel AJ, Schultheiss TE. Efectos de la radiacin de dosis-volumen en la mdula espinal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3 Suppl): S42-S49.

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310 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
exactamente 1.400 casos de radiociruga espinal presentados en la literatura
publicada, slo hay 12 informado de casos de mielopata inducida por la radiacin,
igualando una tasa bruta de 0,8%. Debido a que la supervivencia es generalmente
corto para la mayora de estos pacientes, esto puede ser una subestimacin de la
verdadera tasa de lesiones. Dado el pequeo nmero de casos notificados de
mielopata, as como la variacin de los parmetros dosimtricos publicados, no es
factible construir un modelo cuantitativo para el riesgo de mielopata como una
funcin de la dosis espinal en radiociruga espinal. De hecho, la mayora de los casos
de cable de mielopata involucrado dosis dentro del rango de dosis no asociado con
mielopata, como se discute ms adelante.
Los factores que afectan el riesgo. Los estudios en animales sugieren que
la columna vertebral no maduro es algo ms susceptible a complicaciones
radiationinduced y el tiempo de manifestacin de dao es ms corto. 196 , 197-199 Aunque
la literatura sobre la mielopata radiationinduced en nios es escasa, se debe tener
cuidado en la irradiacin de la columna vertebral de un nio debido a la mayor
sensibilidad del sistema nervioso central en desarrollo y el hueso a la radiacin
ionizante. 200 Hay un puado de informes de mielopata a dosis relativamente bajas de
radiacin despus de la quimioterapia a la columna vertebral. 201-204 Muchos agentes
quimioteraputicos son neurotxicos directamente 205 y debe utilizarse con precaucin
durante la irradiacin del sistema nervioso central. 206
Modelos / biolgicos matemticas. Schultheiss 170 calculado el riesgo de
mielopata como una funcin de la dosis usando un modelo de distribucin de
probabilidad, utilizando los datos para mielopata de la mdula espinal cervical y
torcica ajustado para la supervivencia global estimada. Un buen fi t a los datos espinal
cervical y torcica combinada no era posible, y se realizaron anlisis separados. Para
los datos de la mdula cervical, D 50 = 69,4 Gy y / ratio = 0,87 Gy proporcionado una
razonable fi t de los datos, como se muestra en la figura 13.5. El intervalo de confianza
del 95% fue 66,4 a 72,6 Gy para D 50 y 0,54 a 1,19 Gy para / proporcin. En 2 Gy por
fraccin, la probabilidad calculada de mielopata es de 0,03% a una dosis total de 45 Gy
y
0,2% a 50 Gy. Debido a la dispersin de los datos torcicos, no fue posible obtener una
buena fi t a esos datos. Como se muestra en la Figura 13.5b, los puntos de datos para el
espinal torcica generalmente se encuentran a la derecha de la curva dosis-respuesta
generada a partir de la mdula cervical. Esto sugiere que la mdula torcica puede ser
menos sensible a la radiacin de la mdula cervical.
A las altas dosis por fraccin encontrado en radiociruga, la aplicabilidad del
modelo lineal-cuadrtica es controversial y las dosis biolgicamente equivalentes
presentados en la Tabla 13.6 se debe utilizar nicamente para hacer comparaciones
aproximadas de los diferentes regmenes de dosis. En particular, los datos obtenidos
a una dosis baja por fraccin no deben extrapolarse a los regmenes que emplean
dosis de 10 Gy o ms por fraccin. 165 , 207 La aplicacin del modelo Schultheiss 170 a la
radiociruga espinal parece sobreestimar el riesgo de mielopata. Por ejemplo,
utilizando el
/ proporcin de 0,87 Gy, el modelo produce un riesgo estimado de la mielopata de
0,8%, 13,6%, 50% y 73% para 12, 13, 13,7, y 14 Gy, respectivamente, entrega en una
sola fraccin. En contraste, Ryu et al. 195 encontrado slo un caso de mielopata en 86
pacientes tratados con una sola fraccin radiociruga columna vertebral en un cable de
media re mx de 12,2 Gy ( 2,5 Gy desviacin estndar) y ningn caso en el subconjunto
de 39 lesiones prescrito 18 Gy y se trat a un cable de media D mx de 13,8 Gy. Tenga en
cuenta que la Medin et al. 208 estudio de la irradiacin de una sola fraccin de la mdula
espinal porcina muestra una curva de dosis-respuesta empinada con una mediana
efectiva D mx de 20 Gy.
Situaciones especiales. La necesidad de reirradiate espinal previamente tratada se
encuentra a menudo en la fijacin de la columna vertebral metstasis recurrentes despus de
la irradiacin de la mdula o nuevas lesiones de la columna dentro de un pulmn, pncreas,
esfago o el campo previamente tratados. En la evaluacin de reirradiacin de la mdula
espinal, el rgimen de dosis para cada curso, el volumen y la regin (re) irra-
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diated, y el intervalo de tiempo entre los ciclos de terapia de radiacin debe ser
considerado. 209 Los estudios en animales apoyan un modelo timedependent de la
reparacin de los daos por radiacin a la mdula espinal. 196 , 210-214 Por ejemplo, Ang
et al. 196 tratado las espinas torcicas y cervicales de los monos rhesus a 44 Gy y
luego reirradiated estos animales con un 57 Gy adicional en 1 a 2 aos o 66 Gy en 2
a 3 aos, produciendo dosis totales de 101 y 110 Gy, respectivamente. De los 45
animales evaluados, cuatro desarrollaron mielopata por el final del perodo de
observacin. El modelo de tolerancia reirradiacin desarrollado a partir de estos y
similares de datos 210 estima una recuperacin de 34 Gy (76%), 38 Gy (85%), y 45 Gy
(101%) a 1, 2, y 3 aos, respectivamente. Bajo suposiciones conservadoras, se
calcul una recuperacin global de 26 Gy (61%).
Tabla 13.7 resume informes que implican reirradiacin de la mdula espinal en
humanos utilizando-circunferencia completa tanto convencionales como la
radioterapia de haz externo publicada. 209,215-227
Para los fines de la comparacin de diferentes regmenes, una / relacin de 3 Gy se
utiliz para calcular la dosis biolgicamente equivalente en Gy 3. En todos estos estudios,
la mediana del intervalo entre campos era al menos 6 meses, y slo un pequeo nmero
de casos fueron tratados a intervalos <6 meses. Tenga en cuenta que algunos casos de
mielopata se reportan a pesar de grandes dosis acumulativas, esencialmente sin casos
de mielopata observaron para las dosis acumulativas
< 60 Gy en 2 dosis equivalentes Gy. Estas observaciones son consistentes con las
predicciones de la reparacin posradioterapia observados en los modelos animales.
Como se discuti anteriormente, la radiociruga a una dosis alta por fraccin es cada
vez ms empleado en el tratamiento de lesiones de la mdula. Aunque los informes de
toxicidad son raros, el tiempo de seguimiento es corto y pequeo nmero de pacientes. La
prudencia debe ser observado cuando se prescribe la dosis y todos los esfuerzos
razonables hecho de limitar la dosis a la cuerda por la inmovilizacin, la orientacin de la
imagen, y la atencin a la comodidad del paciente. Las estimaciones de toxicidad en base a
fraccionamiento convencional no deben aplicarse a tales tratamientos sin un estudio ms
cuidadoso.
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Con fraccionamiento
convencional de 2 Gy por da, incluyendo la seccin transversal completa espinal, la
dosis total de 50 Gy, 60 Gy, y ~ 69 Gy estn asociados con un 0,2%, 6% y 50% de tasa
de mielopata. El nivel de riesgo aceptable depender de la situacin clnica; es decir, un
riesgo del 5% de la mielopata puede ser aceptable en el tratamiento de un tumor de la
mdula espinal primaria pero no en la irradiacin de una lesin de pulmn. Para
reirradiacin de la seccin transversal completa espinal a 2 Gy por fraccin diaria
despus de un tratamiento previo fraccionada convencional, la tolerancia espinal parece
aumentar al menos 25% 6 meses despus de la tanda inicial de RT. En la radiociruga
espina dorsal, una dosis mxima cable de 13 Gy en una sola fraccin o 20 Gy en tres
fracciones aparece asociada con un <1% de riesgo de mielopata. En comparacin,
Sahgal et al. 228 recomendar una de novo -Fraccin nica dosis mxima punto al saco tecal
de 10 Gy para evitar mielopata por completo, y RTOG protocolo 0631 fi especi ca un
cable D 10 y D 0,35 ml de 10 Gy y D mx de 14 Gy para la columna vertebral implicado.
Los estudios futuros. Un modelo de dosis / volumen / resultado de la toxicidad
de la mdula espinal requerir que los datos ms extensos y detallados ser recogidas
durante muchos aos, incluyendo datos sobre cohortes enteras de los pacientes
tratados con radioterapia y radiociruga, no slo aquellos con mielopata. parmetros
dosimtricos para recoger debe incluir D max, re 1, re 10, re 50, re 0,1 ml, re 0,35 ml, y D 1
ml, y el volumen de segmento afectado de la mdula espinal, as como la dosis total
prescrito, dosis por fraccin, nivel espinal implicado (s), parte del cuerpo vertebral
irradiado, tcnica de irradiacin, y caractersticas de los pacientes / demografa.
Adems, los estudios preclnicos que identifican los mecanismos fundamentales de la
toxicidad inducida por la radiacin seran valiosos.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. La toxicidad se debe marc y report el uso
de CTCAE v. 4.0. 91
 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 311

TABLA 13.7 TRANSVERSAL MIELOPATA EN reirradiacin de la columna vertebral

Los casos de CAMA, Curso Inicial (Gy 3) CAMA, Reirradiacin (Gy 3) Intervalo entre los 2-Gy Dosis Equivalente,
mielopata / total de La mediana de F / La mediana (rango) La mediana (rango) cursos (Meses) CAMA total (Gy 3) / = 3 Gy mediana
Referencia pacientes U (Meses) mediana (rango) La mediana (rango) (rango)

Wright et al. 227 0/37 8 60 (10-101) 16 19 (2-125) 79 (21 a 117) 47 (13-70)

5-50
Langendijk et al. 219 0/34 - - - - < 100 < 60
Nieder et al. 209216, 221 0/15 30 70 (34-83) 50 (38-83) 30 115 69 (54-100)
(6-96) (91-166)
Schiff et al. 224 4/54 4 un 60 37 10 97 58
(1-51)
4 Los 60 73 segundo 9 (5-21) 133 (109 - 175) 80 (65 - 105)
(29 a 115)
Ryu et al. 223 0/1 60 75 72 144 147 88
Kuo et al. 218 0/1 8 75 42 37 117 70
Bauman et al. 215 0/2 > 3-9 (40-56) (18-35) (8-20) (58 a 91) (35-57)

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

Sminia et al. 225 0/8 - 56 (29-78) 42 (36-83) 30 (4-152) 106 64 (39-96)
(65-159)
Magrini et al. 220 0/5 168 47 (32-47) 55 (33-67) 24 (12-36) 94 (80-113) 57 (48-68)

Rades et al. 222 0/62 12 29 (29-47) 29 (29-47) 6 (2-40) 69 (59-77) 41 (35-46)

Jackson y bola 217 0/6 15 Los 73 36 (32-39) 15 106 63 (62-65)

(103-109)
Wong et al. 226 11 / - do 11 72 (28-96) 42 (14-86) 11 (2-71) 115 (100 - 138) 69 (60 - 83)

un Sobrevivencia promedio.

segundo Un paciente recibi dos ciclos de reirradiacin; otro recibi tres cursos.

do Nmero total de pacientes no se inform.

Despus de Kirkpatrick JP, van der Kogel AJ, Schultheiss TE. Efectos de la radiacin de dosis-volumen en la mdula espinal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3 Suppl): S42-S49.

terapia para la etapa T1 cncer de laringe 230 ( tpicamente 60 a 66 Gy). Menos

CUELLO
Laringe y la faringe
Importancia clnica. La radioterapia se utiliza a menudo como el tratamiento
primario de los cnceres de laringe en etapa temprana en un esfuerzo para preservar
el habla y la deglucin. Sin embargo, radiationinduced edema y fibrosis progresiva
asociada puede conducir a problemas a largo plazo con la fonacin y la deglucin. 229 La
irradiacin de la faringe y la laringe, particularmente en combinacin con quimioterapia
concurrente, puede producir disfagia severa, nutricin comprometer, la proteccin de la
va area, y la calidad de vida.
Estaciones. Los criterios de valoracin fi cas espec laringe crticos examinados
fueron edema larngeo y la funcin vocal. 230 La disfagia, la resultante de la laringe y / o
disfuncin de la faringe, se puede evaluar mediante estudios de deglucin basados en
instrumentos, 231 por criterios basados en la observacin (por ejemplo, CTCAE. v 4.0 91 ), o
por patientreported cuestionarios de calidad de vida.
informacin disponible sobre la calidad de la voz despus del tratamiento de ms
cnceres de laringe localmente avanzado. Sin embargo, Dornfeld et al. 232 encontrado
una fuerte correlacin entre la calidad de la voz y las dosis administradas a los
pliegues ariepiglticos, espacio preepigltico, cuerdas vocales falsas, y las paredes
farngeas laterales a nivel de las cuerdas vocales falsas. En particular, se observ una
disminucin pronunciada en funcin vocal cuando la dosis a estas estructuras super
66 Gy.
En un estudio prospectivo usando radioterapia de intensidad modulada para
reducir la disfagia en pacientes sometidos a quimiorradiacin, Feng et al. 235 observado
una fuerte correlacin entre las dosis medias y los puntos finales de disfagia (Fig.
13.6). La aspiracin se observ cuando la dosis media para los constrictores
farngeos fue> 60 Gy y el umbral de dosis-volumen para el farngea receptora
volumen constrictor 40, 50, 60, y 65 Gy fue del 90%, 80%, 70%, y> 50%,
respectivamente. Para la aspiracin que se produzca, el umbral de la glotis /
supragltica laringe dosis-volumen fue> 50% del volumen de recepcin de 50 Gy. En
un estudio retrospectivo de la radioterapia convencional, Jensen et al. 236 encontrado
que las dosis

Desafos de fi nir volmenes. La fonacin y la deglucin son procesos

< 60 Gy a la zona supragltica, laringe, y el esfnter esofgico superior se asociaron
complejos que implican mltiples estructuras anatmicas en estrecha proximidad entre
con un riesgo bajo de aspiracin. Dornfeld et al. 232 encontraron que tragar di fi
s. La importancia relativa de las diferentes estructuras de tejido normal que afectan a
cultades aumentaron progresivamente con dosis de radiacin> 50 Gy a los pliegues
la funcin vocal y la deglucin es objeto de controversia. En el estudio de la disfuncin
ariepiglticos, cuerdas vocales falsas, y las paredes farngeas laterales cerca de la
vocal, las dosis a la epiglotis, base de la lengua, se han considerado las paredes
falsa espinal. Levendag et al. 237 inform que una mediana de la dosis de 50 Gy a los
farngeas laterales, espacio preepigltico, los pliegues ariepiglticos, cuerdas vocales
msculos farngeos constrictores superior y medio predijo una probabilidad del 20%
falsas, el esfnter esofgico superior y el cartlago cricoides. 230 , 232233 disfagia inducida
de la disfagia y que este aumento de forma significativa ms all de una dosis media
por radiacin se ha correlacionado con la dosis a los msculos constrictores farngeos
de 55 Gy.
y puntos mercantiles en la laringe supragltica y gltica. 232,234-237 Precisa identificacin
de estas estructuras para la planificacin del tratamiento requiere una alta resolucin,
tomografa computarizada con contraste. Los factores que afectan el riesgo. La adicin de quimioterapia concurrente
a altas dosis de RT al menos duplica el riesgo de edema larngeo y la disfuncin. 230 disfuncin
larngea severa secundaria a tumor a menudo persisten despus de la radioterapia, y
una laringectoma puede ser preferido a la quimiorradiacin en este entorno.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. En el anlisis multivariante, Sanguineti
et al. 233 encontraron que la dosis de laringe media o porcentaje de volumen de recepcin>
50 Gy y la etapa cuello fueron los nicos predictores independientes de grado 2 o mayor Modelos / biolgicos matemticas. Rancati et al. 238 datos fi volumen t de la
edema larngeo. la funcin vocal es generalmente bien conservada despus de radio- dosis para el edema de grado 2 a 3 larngeo utilizando el modelo de
Lyman-Kutcher-Burman y el modelo logit con el

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312 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

100
Feng et al. Jensen et al. curva Logit D 50 = 57,5 Gy,
90
k = 6.57
80

Calculated aspiration probability (%)

70

60

50

40

30

20

FIGURA 13.6. Probabilidad de aspiracin (proxy para disfagia) frente a la dosis laringe para estudios 10
seleccionados. 235 , 236 lnea de ajuste slido de modelo logit a los datos combinados; lneas de puntos representan
0
el rea de confianza del 68%. (De Rancati T, et al. Radiation dosevolume efectos en la laringe y la faringe. Int J
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S64-S69).
dosis de laringe supragltica media (Gy)

histograma dosis-volumen se redujo a la dosis uniforme equivalente (DUE). Ambos Estaciones. La xerostoma (boca seca secundaria a la produccin de saliva
modelos fi cio de los datos clnicos bien. Los mejores parmetros fi cio para el modelo inadecuada) se puede evaluar sobre la base de los sntomas del paciente (sabor
de Lyman-Kutcher-Burman eran n = alterado o sensacin de sequedad) y / o la produccin de saliva cuantitativo.
0.45 0,28, m = 0.16 0,05, y TD 50 = 46.3 1,8 Gy. Sobre la base de estos hallazgos,
los investigadores sugirieron una EUD de <30 a 35 Gy para reducir el riesgo de grado
2 a 3 edema larngeo. El Feng et al. estudiar 235 sugiere que una probabilidad normal Desafos de fi nir volmenes. Partida y submandibular glndulas salivales se
complicacin tejido 50% se observa a dosis medias de 50 a 60 Gy para las pueden delinear adecuadamente en las TC contrastenhanced. Sin embargo, durante la
constrictores farngeos y la laringe (Fig. 13.6). irradiacin, las glndulas partidas tpicamente contraen durante RT, potencialmente
resultando en una disminucin sparing glndula. Por ejemplo, Robar et al. 242 encontraron
que mientras que la posicin medial de la glndula partida era estable durante un curso
Situaciones especiales. Pretherapy funcin vocal y la deglucin se debe de terapia de radiacin, los bordes laterales se redujeron
considerar cuando se evala la respuesta funcional a la terapia de radiacin de la
laringe y la faringe. 239
~ 1 mm / semana, produciendo desplazamientos totales de 4 a 6 mm.

Los lmites de dosis-volumen recomendado. Para minimizar el riesgo de Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Una variedad de parmetros de
edema larngeo, los autores Quantec recomiendan limitar la dosis media no afectados dosis-volumen se han correlacionado con los puntos finales salivales, incluyendo
laringe a 40 a 45 Gy y la dosis mxima a <63 a 66 Gy, si es posible, de acuerdo con el xerostoma subjetiva y objetiva estimulado salival / no estimulado flujo. En particular,
grado del tumor. 230 Reducir al mnimo el volumen de los constrictores farngeos y la dosis media glndula partida 242-245 aparece asociado con toda la boca o la produccin
laringe recibir> 60 Gy y reducir, cuando sea posible, la receptora volumen> 50 Gy se de las glndulas salivales individuo. Tabla 13.8 resume los predictores dosis-volumen
asocia con una reduccin de la disfagia / aspiracin. 230 Por supuesto, el impacto de reportados para salival flujo, la incidencia de complicaciones, y la recuperacin de la
cualquier tal reduccin de la dosis en el control del tumor debe ser considerado, funcin salivar. se observa una reduccin mnima en ow FL en dosis medias <de 10 a
teniendo en cuenta las incertidumbres en la delineacin de destino. 15 Gy, disminuye gradualmente en el intervalo de 20 a 40 Gy, y se reduce
notablemente por encima de 40 Gy. 243247 El riesgo de xerostoma se reduce cuando
est a salvo al menos una glndula partida o de la glndula submandibular. 248 En el
estudio de Portaluri et al., 249 los pacientes que recibieron <30 Gy en la partida
Los estudios futuros y la toxicidad de Puntuacin Criterios. contralateral informaron sea nula o leve xerostoma subjetiva.
Los estudios prospectivos que incluyan evaluaciones antes del tratamiento de la funcin vocal y la
deglucin deben llevarse a cabo para correlacionar las puntuaciones calificadas por un observador
como el sistema de CTCAE v 4.0., 91

las puntuaciones de calidad informados por los pacientes, y la deglucin objetivo. 230 Algunos recuperacin de la funcin salivar se produce con el tiempo, con la dosis
Tales estudios deben centrarse en los pacientes que reciben quimio-radioterapia requerida para obtener una reduccin equivalente en salival flujo creciente a veces de
concomitante, ya que esta poblacin est en el mayor riesgo de toxicidad de laringe / seguimiento ms largos (Fig. 13.7). 245,248,250-253 El conjunto-boca o la dosis basada en la
faringe. Mientras puntuaciones basadas en CTCAE es simple y ampliamente utilizada, la medicin salival ipsilateral tejido requerida para una respuesta del 50% (TD 50) tiende a ser
medicin objetiva por un patlogo del habla a menudo es necesario cuantificar la ms baja que la TD a base de gammagrafa 50, produciendo un TD mayor 50 en comparacin
disfuncin para tragar despus de la radioterapia. con los derivados de salival flujo de datos. La amplia variacin en la TD informado 50 valores
pueden ser el resultado de varios factores, incluyendo variaciones en las distribuciones de
dosis, mtodos de medicin salival, segmentacin, y la sensibilidad del tejido inherente.

Glndulas salivales

Importancia clnica. En la radioterapia de tumores de cabeza y cuello, la

glndula partida, submandibular y las glndulas salivales menores menudo recibir Los factores que afectan el riesgo. Los factores del paciente (por ejemplo, gnero y
dosis sustanciales de radiacin. la produccin salival reducido es una toxicidad edad) y el uso de la quimioterapia por lo general no se han correlacionado con el riesgo de
comn y afecta negativamente a la calidad de vida del paciente. La funcin salival xerostoma. Sin embargo, la funcin salivar pretratamiento y medicamentos que afectan a la
inadecuada conduce a varios problemas, incluida la mala higiene dental, una funcin salival pueden influir en el riesgo de xerostoma. 240
propensin a las infecciones orales, trastornos del sueo, dolor y dif fi cultad de
masticacin y la deglucin. 240 La mayora de la produccin salival estimulado proviene
de las glndulas partidas, mientras que en reposo (no estimuladas) produccin Modelos / biolgicos matemticas. Como se seal anteriormente, hay una amplia
salival se debe principalmente a la submandibular, sublingual, y numerosas pequeas variacin en la / relacin observada dosis / volumen toxicidad, dependiendo de la poblacin
glndulas salivales orales. 241 de pacientes, la tcnica de tratamiento, y el punto final seleccionado. As, los modelos que
predicen el riesgo de xerostoma como una funcin de los parmetros de dosis-volumen
tienen

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 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 313

TABLA 13.8 PREDICTORES dosimtricas de xerostoma

Parmetros Dosis-Volumen
Total prefijada Target
Dosis (Gy) un
Referencia Los pacientes (n) / Seguimiento sin estimular estimulado

Eisbruch et al. 246 88 / 1-12 meses 58-72 dosis media 22-25 Gy segundo dosis media 25-26 Gy do
V15 <66% V15 <67%
V30 <43% V30 <45%
V45 <26% V45 <24%
Maes et al. 245 39 / 1-4 meses 66-70 - dosis media 20 Gy re
Blanco et al. 243 55/6 meses 50-71 dosis media <25,8 Gy -
29/12 meses
Li et al. 244 142 / 1-24 meses 60-75 dosis media <25-30 Gy dosis media <25-30 Gy

V x = porcentaje de volumen de la glndula de recepcin> x Gy.

un Tratados en 1,5-2,0 Gy por fraccin.

segundo 24 Gy en 1 y 3 meses, 22 Gy a los 6 meses, y 25 Gy a los 12 meses; dosis umbral definido dosis como media encima de la cual apareci la produccin de saliva

para acercarse abruptamente a cero.

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

do 26 Gy a los 1, 3, y 6 meses, 25 Gy en 12 meses; dosis umbral definido dosis como media encima de la cual apareci la produccin de saliva para acercarse abruptamente

a cero.
re Corresponde a la probabilidad de 70% que la prdida de la fraccin de excrecin salival era <50%.

producido una amplia gama de parmetros. 240 , 243.247.252.255.256 Debido a que las glndulas cobertura objetivo deseado. Del mismo modo, manteniendo la dosis a las glndulas
parecen responder de forma independiente a la irradiacin, la funcin de las glndulas submandibulares a niveles modestos (<35 Gy) puede reducir la gravedad de la xerostoma. 240
partidas debe ser modelado por separado. Los intentos de predecir el efecto de tamao
de la fraccin sobre la toxicidad usando el modelo lineal-cuadrtica han regresado bajo a
alto / Los estudios futuros. Las preguntas clave sobre la disfuncin de las glndulas salivales
las proporciones, tal vez porque los diferentes criterios de valoracin examinados representan aguda frente inducida por la radiacin y la xerostoma incluyen:
a los efectos tardos. 240

1. No escatimar parcialmente las glndulas salivales submandibulares o

glndulas menores tienen un impacto positivo en la calidad de vida (QOL)?
Situaciones especiales. ahorradores glndula submandibular parece reducir el
riesgo tanto de la xerostoma estimulado y no estimulado. 248 La dosis media a la 2. Es el (arbitraria) el 25% del umbral salivar la mejor cuantitativa
cavidad oral (que contiene las glndulas salivales menores) se ha encontrado ser un tiva medida con respecto a la CDV?
factor de riesgo independiente en algunos estudios 254 pero no en otros, 257 probablemente 3. En caso de partida contraccin glndula durante RT sea explcitamente
debido a diferencias en la tcnica. Aunque los datos cuantitativos son ciertamente representaron en las predicciones funcionales?
escasa, la amifostina se ha demostrado que aumentar la tolerancia funcional de las 4. Cmo debe ahorradores submandibular ser incorporado en
glndulas partidas y submandibulares a la radiacin teraputica. 258 modelos predictivos de funcin salivar?
5. Cmo ahorradores cavidad oral afecta cuantitativamente xerostoma?
6. La amifostina radioprotector proporciona una vista clnico
signi fi cativo beneficio para la funcin salivar toda la boca?

Los lmites de dosis-volumen recomendado. xerostoma grave (funcin salival a

largo plazo <25% de la lnea de base) por lo general se pueden evitar si al menos una
glndula partida recibe una dosis media de menos de aproximadamente 20 Gy o si ambas
glndulas reciben una dosis media de menos de aproximadamente 25 Gy. En pacientes con
cncer de cabeza y cuello tratados con IMRT, la dosis media para cada glndula partida
debe mantenerse tan bajo como sea posible, teniendo en cuenta la
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Los autores recomiendan que Quantec
un sistema basado en observador (por ejemplo, CTACAE v. 4.0) se complementar con un
validado la calidad de vida del instrumento (por ejemplo, el cuestionario xerostoma 254 ) y / o
mediciones salivales cuantitativos.

PECHO

Pulmn

Importancia clnica. La principal funcin del pulmn es el intercambio de oxgeno

Meses de por dixido de carbono. La radiacin asociada a la lesin pulmonar es uno de los efectos
seguimiento
secundarios ms comunes observados en oncologa clnica, y su riesgo limita la dosis de
% Reduction in stimulated

1 6 12
1 mes radiacin que se puede utilizar para el tratamiento de tumores torcicos.
salivary flow rate

Eisbruch
Maes

80 100 Braam
Bussels Saarilahti Estaciones. El dao por radiacin a los pulmones puede causar neumonitis y fibrosis
Roesink
Roesink 2004
2001
6 meses sintomtica. Sintomtico neumonitis por radiacin se caracteriza por disnea, tos, y
ocasionalmente fiebre de bajo grado, que se producen tpicamente varias semanas a
20 40 60
12 meses meses despus de la radiacin. A largo plazo pulmonar fibrosis puede conducir a la insu
0 fi ciencia respiratoria. A menudo es difcil de distinguir sntomas pulmonares relacionadas
0 20 40 60 con la radiacin de enfermedades concomitantes (por ejemplo, exacerbacin de la
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, infeccin, eventos cardacos). 259 reducciones
- 20
del objetivo en la capacidad de los pulmones para mover y el intercambio de gases se
dosis glndula partida media (Gy)
pueden medir mediante pruebas de funcin pulmonar (PFT) formales. Los diversos
FIGURA 13.7. porcentaje de reduccin en la tasa de flujo salival estimulado media con respecto dosis media glndula partida criterios de valoracin que se muestran en la Tabla 13.9 se arbitrariamente segregados
para estudios seleccionados 245248250 - 253, 254 el uso de diferentes duraciones de seguimiento. Nominales intervalos de seguimiento de por su manifestacin (subclnica vs clnica) y si se re funcin pulmonar regional o global
1, 6, y 12 meses representan rangos de 1 a 1,5, 6 a 7, y 12 meses, respectivamente. Las lneas representan los mnimos
reflejar.
cuadrados de los datos para cada intervalo de seguimiento nominal. (De Deasy JO, et al. Efectos radioterapia de dosis-volumen
en funcin de la glndula salival.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S58-S63).

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314 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

TABLA 13.9 Puntos finales para la radiacin inducida por la lesin pulmonar
Distribucin geogrfica
Manifestacin Regional
Clnico La estenosis bronquial sintomtico
subclnica anomalas radiolgicas (tomografa
computarizada, la perfusin /
exploraciones de ventilacin)
Desafos de fi nir volmenes. Debido a que los pulmones se mueven y sus
cambios de volumen con la respiracin, hay imprecisiones inherentes al de fi nir el
volumen del pulmn. Como la masa del pulmn es relativamente constante durante la
respiracin y su densidad debe disminuir con el aumento de los volmenes
pulmonares, se podra considerar el uso de histogramas masa de dosis en lugar de
DVHs. A nuestro entender, este enfoque no ha sido ampliamente aplicado. Debido a
esta variacin en volmenes con la respiracin, es muy probable que los datos de
dosis / volumen / resultado dependen del tipo (si existe) de control respiratorio. La
gran mayora de los datos de dosis / volumen / resultados se derivan de libre
respiracin exploraciones / tratamiento. Estos no pueden aplicarse a los pacientes
que estn siendo tratados bajo, por ejemplo, tcnicas en apnea. Adems, existen
incertidumbres en la de fi nicin de las fronteras de pulmn en las proximidades de
las vas areas centrales.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Varios parmetros se han demostrado
estar asociados con el riesgo de neumonitis por radiacin, incluyendo V 5 a V 70, dosis de
pulmn (MLD), y los parmetros modelbased significar. 9 , 260 Estos parmetros
Global dosimtricos estn correlacionados entre s, lo que representa el hecho de que en la
mayora de estudios que examinan una serie de V x 'S, muchos parecen estadsticamente
Los sntomas respiratorios
(Disnea, tos) significativa. 261-276 Figura 13.8 resume los estudios discutidos aqu.
pruebas de funcin pulmonar, los
resultados de la prueba de esfuerzo Un anlisis de probabilidad normal complicacin tejido (PNCT) de los Pases Bajos,
en colaboracin con la Universidad de Michigan, sugiere que el uso de la MLD (funcin
lineal) es ms predictivo que el uso de V x ( funcin de paso). 270 Sin embargo, V 13 tendido a
ser ms predictivo en situaciones donde el MLD super 20 Gy o V 13 superado el 50%. el
TD 50 valores en este estudio fueron un MLD de 30,8 Gy, V 13 > 77%, y V 20 > 65%, similar a la
MLD de 31,8 Gy inform en un estudio multi-institucional anterior. 267 A partir de un
estudio en el Centro de Cncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC), 276 una dosis media
de pulmn de ~ 26 Gy, V 13 de> 80% en el pulmn ipsilateral, o V 40 de> 32% de los
resultados pulmonares inferiores en un 50% de riesgo de desarrollar complicaciones
tardas. Una dosis media de pulmn de ~ 12 Gy o una V 13 de> 40% de los resultados de
pulmn ipsilateral en un riesgo complicacin tarda 5%. AV 13 de 36% a la parte inferior
del pulmn, el 42% a la pulmonar total, o 62% a los resultados de pulmn ipsilateral en
un riesgo 20% de desarrollar tarda de grado 3 o superior complicaciones.
Otro estudio de MSKCC de los pacientes tratados con radiacin sola report una fi
cativamente mayor riesgo considerable de grado 3 o mayor toxicidad pulmonar, 38%
para V 25 > 30% frente al 4% para V 25
< 30% ( p = . 04). 261 En estudios posteriores de este mismo grupo, las variables
significativas para la prediccin de grado 3 o mayor toxicidad pulmonar incluyen dosis
de pulmn, el rango de V significa 5 a V 40 de

1.0
MSKCC (10/78) Duke (39/201)
0.9 Michigan-1 (17/109) MD Anderson (~
49? / 223) NKI (17/106) WU (52/219)
0.8
Michigan-2 (9/42) Heidelberg (10/66)
Miln (7/55) Gyeonggi (12/76)
0.7
Probability of pneumonitis

Logistic encaja 68% CI

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

FIGURA 13.8. La tasa de la radiacin neumonitis despus de la radioterapia pulmonar parcial fraccionada como una
0.0
funcin de ( UN) dosis de pulmn (MLD) y la media ( SEGUNDO) pulmn de recepcin volumen x Gy (V x). ( UN) Los 0 10 20 30
intervalos de confianza (bares) representan: MLD 1 desviacin estndar. Los resultados de Centro de Cncer
Memorial Sloan-Kettering (MSKCC), 275 UN La dosis media de pulmn (Gy)

Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) de grado 3 o superior toxicidad pulmonar a los 6 meses; Duque, 264 Criterios
de terminologa comn para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 o superior a los 6 meses; Michigan, 277 Grupo
de Oncologa del Suroeste (SWOG) de grado 2 o superior a los 6 meses; MD Anderson Cancer Center, 272 CTCAE
Hernando V 30 V Kong 13
de grado 3 o superior, 1 ao actuarial-incluye pacientes de quimioterapia concurrente; Netherlands Cancer Armstrong V 25
Institute (NKI), 278 SWOG grado 2 o superior a los 6 meses; La Universidad de Washington (WU), 265 SWOG grado 2 Tsujino V 20 Schallenkamp V 13
Kim V 30 Graham
o superior; Michigan, 279 SWOG grado 1 o superior; Heidelberg, 280 RTOG aguda grado 1 o superior; Miln, 281 SWOG
60 Knong V 30 Seppenwoolde V 13
grado 2 o superior, sin lmite de tiempo, los pacientes sin la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, incluye a V 20 Kim V 20
Yorke V 13
Incidence of pneumonitis (%)

los pacientes de quimioterapia de induccin; Gyeonggi, 266 RTOG grado 3 o superior a los 6 meses, incluye
Willner V 40
pacientes de quimioterapia concurrentes. La lnea de mejor ajuste es de estos datos se ajustan a la expresin Wang V 5
logstica de la forma [f / (1 + f)], donde f = exp (b0 + b1 * MLD). los valores de mejor ajuste (95% intervalo de
40
confianza) son = b0 - 3.87 ( - 3.33, - 4,49) y b1 = Yorke V 40

0.126 (0.100, 0.153), correspondiente a TD 50 = 30.75 (28.7, 33.9) y Gy 50 =

20
0,969 (0,833, 1,122), donde 50 representa el aumento en la respuesta (medidos como porcentaje) por aumento
del 1% en la dosis en todo el nivel de dosis-respuesta del 50%.
(SEGUNDO) V x. Los datos de Yorke, 275 Willner, 273 Hernando, 364 Tsujino, 282 Kong, 277 Armstrong, 283
Kim, 266 Graham, 260 Seppenwoolde, 270 Wang, 272 y Schallenkamp. 269 Algunos de los datos anteriores fueron 0
modificados o derivados de las publicaciones originales, como se describe en Marks et al. 284 ( De Marcas LB, et al.
0 20 40 60 80
Radiacin efectos dosis-volumen en el pulmn. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S70-S76).
segundo Vx (%)

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pulmonar total, V 5 a V 40 de pulmn ipsilateral, y V 5 a V 50 pulmn de inferior. 275 , 276 La
gama de V 5 a V 20 pulmn ipsilateral fue ms predictiva.
Universidad de Washington fue otro de los primeros investigadores para mostrar
el riesgo de neumonitis significativamente correlacionado con la V 20; la incidencia
2-aos de grado 2 o superior radiacin neumonitis fue del 36%, 13%, 7%, y 0% con
una V 20 de
> 40%, 32% a 40%, 22% a 31% y <22% ( p = . 0013), respectivamente. 260 En otro estudio
realizado por la Universidad de Washington, la neumonitis por radiacin fue
significativamente correlacionado con V 5 a V 80, con el pico de significacin en el V 5 a V 15 y de incremento en el aumento de la radiacin en respuesta por 1% de aumento de la
V 70 a V 75 rangos; neumonitis por radiacin fue tambin signi cativamente fi
correlacionada con la dosis suministrada a 5% a 100% del pulmn (D 5 a D 100), con el
pico de significacin en el D 30 a D 40 y V 90 a V 95 rangos. 265
Un estudio de Duke, en el que 18% de los pacientes recibieron quimiorradioterapia
concurrente, encontr que una V 30 de> 18% versus
< 18% se asoci con un riesgo de grado 1 o superior neumonitis por radiacin de 24
frente a 6% ( p = . 0003). 264 MLD de <10, 10 a
20, de 21 a 30, y> 30 Gy se asoci con riesgos de 10%, 16%, 27% y 44%,
respectivamente. Un estudio japons de los pacientes tratados con quimioterapia
basada en platino encontr un riesgo de 6 meses de grado 2 o superior neumonitis
por radiacin a ser 85%, 51%, 18,3% y 8,7% ( p <. 0001) con una V 20 de 31%, 26% a
30%, 21% a 25%, y 20%, respectivamente. 282 En un estudio de la Universidad de
Michigan, un riesgo del 10% para el grado 2 o superior neumonitis y fibrosis se asoci
con una V 20 de> 30% y una MLD de> 20 Gy. Estos umbrales proporcionan un valor
predictivo positivo de 50% a 71% y un valor predictivo negativo de 85% a 89%. 277 En
un estudio de MD Anderson Cancer Center (MDACC), la dosis de pulmn y V
significa 5 a V sesenta y cinco fueron altamente correlacionados con el riesgo de neumonitis y
V 5 fue el factor ms significativo en un anlisis multivariante. 272 Para una V 5 42%
frente a> 42%, el riesgo de grado 3 o superior neumonitis a 1 ao era de 3% frente a
38% ( p = . 001). En un estudio de la Clnica Mayo, V 10 a V 13 era ms predictivo de
neumonitis por radiacin; un V 10 = 32% a 43%, V 13 = 29% a 39%, V 15 = 27% a 34%, y V 20
= 21% a 31% dio como resultado un riesgo de 10% a 20% de la neumonitis.
Varios estudios de escalada de dosis han utilizado V 20, V eff, y / o PNCT para
estratificar el riesgo de toxicidad en funcin de la dosis. 285-288
En el estudio de escalada de dosis RTOG 93-11, 285 pacientes con un V 20
de <25% experiment una 18-meses tasa actuarial 7% al 16% de grado 3 o toxicidad
pulmonar finales superior con las dosis prescritas de
70,9 a 90,3 Gy; el riesgo absoluto de grado 2 o superior toxicidad tarda de pulmn fue
de 30% a 45%, con una complicacin pulmonar fatal al nivel de dosis de 90,3 Gy. Los
pacientes con una V 20 de 25% a 36% de los tratados con dosis de 70,9 a 77,4 Gy
experiment 15% de grado 3 o mayor toxicidad tarda a los 18 meses y un riesgo 40% al
60% de grado 2 o toxicidad pulmonar finales superior. re 15 fue la variable ms predictiva
para la neumonitis por radiacin. 262
Los factores que afectan el riesgo. El efecto de la dosis a las regiones del
pulmn se ha investigado en un estudio holands, 278 dividiendo el pulmn en central y
perifrico; ipsilateral y contralateral; caudal y craneal; y subcaudales anterior y
posterior. Las dosis regionales medias a la posterior, caudal, ipsilateral, central, y
subvolmenes pulmonares perifricas eran significativamente correlacionado con la
incidencia de neumonitis por radiacin esteroides que requiere. En un estudio similar
de MSKCC, el riesgo de neumonitis por radiacin se correlacion mejor con la dosis
de radiacin a la inferior, en comparacin con el superior, aspecto del pulmn. 276
la localizacin del tumor en el pecho tambin puede ser un factor que influye en el
riesgo de neumonitis. En el estudio de la Universidad de Washington, 265 la localizacin del
tumor inferior fue el predictor ms signi fi cativo de neumonitis por radiacin. Localizacin
del tumor no era una fuerte correlacin con la neumonitis por radiacin en RTOG 93-11,
quiz atribuible, en parte, a las diferencias en el tratamiento (con RTOG 93-11 tratar
volmenes ms pequeos a dosis ms altas) y las diferencias en el tamao del tumor y
la ubicacin (el RTOG 93 -11 tumores tienden a ser ms pequeos y ms situado
superiormente). 262 Usando una combinacin de datos de pacientes de RTOG 93-11 y
Washington
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captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 315
Universidad, la localizacin del tumor y MLD eran predictores signi fi cativos de toxicidad.
Modelos / biolgicos matemticas. La mayora de los estudios antes mencionados
utilizaron modelos de Ntcp para encajar los datos de toxicidad. En el anlisis QUANTEC, 284 un
fi t de los datos para la neumonitis por radiacin como una funcin de MLD a la expresin
logstica (ver Fig.
13.7) se obtiene una TD predicho 50 = 30,8 Gy (95% intervalo de confianza [IC],
28,7-33,9 Gy) y 50 = 0,97 (0,83 a 1.12). Este ltimo parmetro representa el porcentaje
dosis en el nivel de dosis-respuesta del 50%. A fi t usando la funcin de respuesta
probit (equivalente a una fi t del modelo Lyman con n = 1) proporciona TD 50 = 31,4 Gy
(95% CI, 29,0 a 34,7 Gy) y m = 0,45 (0,39 a 0,51), con el resultado esencialmente
idntica a la de la logstica fi t en la regin ocupada por los datos.
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
Situaciones especiales. IMRT proporciona distribuciones de dosis nicas para algunos
pacientes con cncer de pulmn no de clulas pequeas en estadio avanzado, 289 reduciendo
potencialmente el riesgo de lesin del tejido normal. Los investigadores en MDACC compararon
las tasas de toxicidad pulmonar en sus pacientes tratados con IMRT en comparacin con la
planificacin 3D y observaron una reduccin de la toxicidad con el uso de la IMRT. 290 AV 5 > 70% se
asoci con un riesgo 21% de grado 3 o superior neumonitis frente a un riesgo del 2% con V 5 70%
( p = . 017). Del mismo modo, un estudio de la MSKCC encontr una baja tasa de lesin pulmonar
clnica en pacientes con cncer de clulas no pequeas tratados con IMRT. 291
En un estudio de Dana Farber, 292 en el que los pacientes recibieron IMRT torcica
despus de neumonectoma para el mesotelioma, seis de los 13 pacientes desarrollaron
neumonitis fatal. La mediana V 20, V 5,
y MLD para los pacientes que desarrollaron neumona fue de 17,6%,
98,6% y 15,2 Gy, respectivamente, frente a 10,9%, 90% y 12,9 Gy para aquellos que
no desarrollaron neumonitis. Si bien estas diferencias no fueron significativos, la
gravedad de los efectos txicos sugiere precaucin en el tratamiento de pacientes a
grandes volmenes despus de una neumonectoma. En un estudio de Duke, 293 uno
de los 13 pacientes tratados con IMRT para el mesotelioma muri de neumona, y
otros dos neumonitis sintomtica. La mediana V 20, V 5, y MLD para pacientes
neumonitis en desarrollo fueron 2,3%, 92%, y 7,9 Gy, respectivamente, frente a 0,2%,
66%, y 7,5 Gy para aquellos que no desarrollaron neumonitis y
6,9%, 92% y 11,4 Gy para el paciente que desarroll neumonitis fatal. En un estudio
de pacientes con mesotelioma tratados en MDACC, 294 seis de 63 murieron por causas
relacionadas con pulmonares-(incluyendo dos pacientes con neumonitis fatal). La V 20 fue
signi fi cativa en los anlisis univariados y multivariados ( p = . 017), con V 20 > 7% que
corresponde a un aumento de 42 veces en el riesgo de muerte pulmonar.
radioterapia corporal estereotctica (SBRT) implica generalmente unos pocos grandes
fracciones (por ejemplo, fracciones, tres de 18 Gy o cinco 10-Gy) dadas durante 5 a 20 das. 295-296,
297 Tpicamente, los volmenes de dosis alta en SBRT son pequeas y dosis pendientes
pronunciadas, minimizando la dosis a las estructuras circundantes crticos. Sin embargo,
debido a que se utilizan mltiples haces, grandes volmenes de pulmn reciben dosis bajas a
medianas. 297 En consecuencia, las caractersticas de dosis-volumen de pulmn SBRT son
bastante diferentes de las de RT convencional y merecen una consideracin especial.
neumonitis por radiacin es relativamente poco comn despus de SBRT, por lo general
<10% 296298299 pero tan alta como 25% en un estudio. 300 Bronquial lesin / estenosis, una
complicacin poco frecuente con fraccionamiento de la dosis convencional, 301
se ha asociado con SBRT a perihiliar tumores / centrales. 296
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Los estudios individuales en cuenta
una relacin dosis-respuesta para la neumonitis por radiacin basado en una variedad de
mtricas. Sin embargo, el anlisis QUANTEC 284 de los datos agrupados muestra que no hay un
umbral c especificidad para neumonitis, con los riesgos que aumentan gradualmente a medida
que aumenta la dosis. Dado que muchos parmetros de dosis y el volumen del pulmn (es
decir, V 5 a travs de V 30, MLD) estn correlacionados entre s, es probable que no es un
parmetro ptima. Para los pacientes con
316 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
cncer de pulmn de clulas no pequeas, es prudente limitar el V 20 a
< 30% a 35%, y la dosis pulmonar media a <20 a 23 Gy, con el fin de reducir el riesgo
de neumonitis a <20%. En los pacientes irradiados despus de neumonectoma para
el mesotelioma, es prudente limitar el V 5 por debajo de 60%, V 20 a <4% a 10%, y la
dosis de pulmn a <8 Gy decir.
Los estudios futuros. neumonitis inducida por radiacin aparece ms
comnmente en pacientes con bajo versus tumores del lbulo superior e puede ser mejor
correlacionada con dosis de radiacin a la ms baja frente superior del pulmn. La causa
de esta correlacin es actualmente desconocido y requiere investigacin adicional, a
pesar de que puede estar relacionado con la irradiacin corazn. Se necesita un trabajo
adicional para comprender mejor el impacto de los factores clnicos (por ejemplo, el
estado funcional preradiotherapy, uso de tabaco) y agentes sistmicos (por ejemplo,
quimioterapia) en el riesgo de lesiones de pulmn. Estudios dirigidos a determinar y
explotar la capacidad de los biomarcadores tales como TGF ( medido antes y / o durante
la radioterapia de pulmn) en la neumonitis por radiacin sera valioso.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. El sistema de SOMA CUARESMA se
debe utilizar al eliminar la toxicidad, ya que recoge de manera explcita los puntos finales
sintomticos, funcionales y radiogrficos. Una puntuacin global puede ser generado, pero
los datos granulares debe ser registrada y mantenida.
Corazn
Importancia clnica. El corazn es un rgano muscular que normalmente se
encuentra en el hemitrax izquierdo, el cual, a travs de la contraccin rtmica
continua, bombea sangre a travs de los vasos sanguneos. La complejidad estructural
y funcional del corazn lo coloca en riesgo de un espectro de lesiones de radiacin y
quimioterapia que puede manifestarse meses o aos despus de la terapia. 302
Estaciones. Todos los componentes del corazn y el pericardio son susceptibles
al dao por radiacin. lesin cardiaca inducida por radiacin incluye pericarditis,
insuficiencia cardaca congestiva, cardiomiopata restrictiva, valvular insu fi ciencia y
la estenosis, enfermedad de la arteria coronaria, isquemia e infarto.
Desafos de fi nir volmenes. Las subestructuras del corazn, as como la
interseccin / frontera del corazn, grandes vasos, el hgado, el diafragma, y el
estmago, puede ser un reto para delinear en las imgenes de CT. El corazn se
mueve durante los ciclos respiratorios y cardacos, con diferentes regiones en
movimiento en diferentes grados. Las incertidumbres que acompaan a estas
realidades anatmicas / fisiolgicos deben ser considerados cuando contorneado
objetivos y estructuras de tejido normal y la hora de interpretar DVHs.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Mltiples estudios muestran un
aumento del riesgo de morbilidad cardiaca despus de izquierda frente a la radiacin
torcica rightsided en pacientes que reciben tratamiento para el cncer de mama. En
general se reconoce que la reduccin de la dosis prescrita al mediastino y reducir el
volumen de corazn en la fi radiacin ELD reducir el riesgo de toxicidad tarda. 303-304, 305 Estudios
recientes de Duke demostraron que un aumento del porcentaje del ventrculo izquierdo
irradiada se correlaciona con un mayor riesgo de defectos de perfusin cardiacos. 306-307, 308
Incluso en el rango de exposicin de dosis baja ( ~ 8 a 20 Gy) para pequeos volmenes
de la punta del corazn, se ha informado de un aumento del riesgo de enfermedades del
corazn. 309
Un estudio de Estocolmo utiliza tejido de modelado de probabilidad normal
complicacin para predecir el riesgo de toxicidad cardaca tarde en las mujeres
tratadas por cncer de mama. 310 Los modelos predijeron un TD 50 de 52 Gy para la dosis
al miocardio. Un 5% de riesgo de mortalidad cardaca exceso a los 15 aos se asoci
con una dosis infarto de ~ 30 Gy, V 33 > 60%, V 38 > 33%, o V 42 > 20%. Clculos utilizando el pacientes con enfermedad de Hodgkin, exposicin a la radiacin, en conjuncin con
volumen de todo el corazn (en contraposicin a miocardio) dieron resultados
equivalentes.
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20
V = 0,33, D 50 = 70.3, = 0.96, s = 1
= 1.28, s = 1
15
V = 0,33, D 50 = 63.3, = 0.93, s = 1 V = 0,33, D 50 = 52,3,
El cncer de mama
NTCP (%)
10 enfermedad de Hodgkin y
El cncer de mama
5
La enfermedad
de Hodgkin
0
10 20 30 40 50
Dosis (Gy)
FIGURA 13.9. Las curvas de dosis-respuesta para la mortalidad cardaca a largo plazo en pacientes con enfermedad de Hodgkin
(HD) y cncer de mama tratadas con radioterapia torcica. PNCT = probabilidad normal complicacin tejido, que se define en este
estudio ya que el riesgo excesivo de la cardiopata isqumica. Las curvas se obtuvieron ajustando los datos de los ensayos de
cncer de mama, una cohorte de pacientes con enfermedad de Hodgkin, y el conjunto de datos combinados. curvas
representadas corresponden a la irradiacin uniforme de un tercio del volumen del corazn. (De Eriksson F, et al mortalidad
cardaca a largo plazo despus de la radioterapia para la enfermedad de Hodgkin:. Anlisis con el modelo serialidad relativa.
radioter Oncol 2000; 55 [2]: 153-162).
El mismo grupo de Estocolmo utiliz un anlisis similar para evaluar el riesgo cardaco en
pacientes con enfermedad de Hodgkin. 311 Los pacientes fueron estratificacin ed fi basado en
un V 38 > 35% frente a <35%. El exceso de riesgo de mortalidad a los 15 aos fue de 7,9% y
4,7%, respectivamente. el TD 50 se calcul en 70 Gy. dosis corazn de 42 y 53 Gy resultaron en
un 5% y un 10% de riesgo de complicaciones cardiacas, respectivamente. Los valores
correspondientes de las pacientes con cncer de mama fueron 37 Gy y 44 Gy,
respectivamente (ms bajas dosis umbral y el gradiente ms pronunciado). Las diferencias en
las probabilidades de complicaciones y TD 50 entre el cncer de mama y cohortes la enfermedad
de Hodgkin (Fig. 13.9) sugieren que la exposicin de radiacin para diferentes porciones de los
resultados del corazn en las diferencias en riesgo cardiaco, aunque pueden existir otras
variables de confusin (es decir, la edad del paciente en tratamiento, la superposicin de
cncer de mama y la enfermedad cardiaca factores de riesgo, etc.).
Un estudio de MDACC describe el riesgo de derrame pericrdico en pacientes
tratados por cncer de esfago. 312 Una dosis media
> 26 volmenes Gy y relativas del pericardio tratado a dosis mayores de 3 a 50 Gy (V 3
a V 50) mostr el mayor riesgo, con la asociacin ms fuerte en V 30. Para V 30 < 46%
versus
> 46%, la tasa de derrame pericrdico fue del 73% frente a 13% ( p =
. 001) 18 meses despus de la radiacin. Para una dosis de pericardio media
< 26 Gy en comparacin con> 26 Gy, la tasa de derrame pericrdico fue del 73% frente a
13% ( p = . 001). Un estudio de la Universidad de Michigan 313 tambin demostraron que
una dosis media> 27 Gy y una dosis mxima de 47 Gy correlacionan con el riesgo de
derrame pericrdico. Sin embargo, slo los pacientes tratados con fracciones de 3,5 Gy
desarrollados derrames pericrdicos.
La incidencia de enfermedad valvular se ha relacionado con las dosis de radiacin
mediastnicos> 30 Gy y edad ms joven en la irradiacin. 314 enfermedad valvular
subclnica se ha detectado en 2 a 20+ aos despus de la radiacin, pero parece
tomar mucho ms tiempo para los sntomas clnicos a ser evidente (mediana de
intervalo de 22 aos a partir de la radiacin a los sntomas). Para los pacientes
tratados por linfoma Hodgkin ms de 10 aos antes con la radiacin, enfermedad de la
aorta, por lo general consta de estenosis mezclado y regurgitacin, es ms comn que
mitral y la enfermedad valvular del lado derecho. 314315
Los factores que afectan el riesgo y situaciones especiales.
quimioterapia con antraciclina puede exacerbar la toxicidad cardiaca radiacin eufrico. En
antraciclinas, puede perjudicar la fraccin de eyeccin y aumentar el riesgo de infarto de
miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, y trastornos valvulares. Un estudio holands 316 de
1.474 Hodgkin

supervivientes del linfoma mostraron que el riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia
cardaca congestiva eran significativamente significantes aumentaron, con razones de
incidencia estndar de 3,6 y 4,9, respectivamente, para estos supervivientes frente a la
poblacin general. radiacin mediastnica solo aumenta los riesgos de infarto de miocardio,
angina de pecho, insuficiencia cardaca congestiva, y trastornos valvulares (de dos a siete
veces). La adicin de antraciclinas elev an ms los riesgos de trastornos de insuficiencia
cardaca y valvulares congestivos, con ndices de riesgo de 2,81 y 2,10, respectivamente.
La incidencia acumulada de 25 aos de la insuficiencia cardiaca congestiva despus de la
radiacin y la quimioterapia combinada antraciclina era 7,9%.
Otros factores de riesgo para la enfermedad cardaca, enfermedad de la arteria
coronaria particularmente, tambin deben ser considerados. Por ejemplo, un estudio de la
Universidad de Rochester 317 evaluado el riesgo de enfermedad arterial coronaria en los
supervivientes de linfoma de Hodgkin y tambin la prevalencia de factores de riesgo
cardaco. El riesgo relativo de muerte cardaca fue de 3,1 para los hombres frente a 1,8 para
las mujeres. Otros factores de riesgo son ms frecuentes que en la poblacin general; entre
los pacientes con linfoma de Hodgkin que experimentaron eventos cardacos mrbidos, 72%
ahumado, 72% eran hombres, 78% tenan hipercolesterolemia, 61% eran obesos, 28%
tenan una historia familiar positiva, 33% tenan hipertensin, y 6% tena diabetes.
Modelos / biolgicos matemticas. No hay modelos wellaccepted para las
toxicidades cardiacas. Sin embargo, varios autores han calculado los parmetros del
modelo para diversos eventos cardacos, como se resume en la revisin QUANTEC. 302
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Un corazn V 30 a V 40
de ~ 30% a 35% se asocia con una ~ 5% de exceso de riesgo de muerte cardiaca en ~ 15
aos. Un corazn V 30 de> 45% y una dosis cardaca media de> 26 Gy estn
asociados con un mayor riesgo de pericarditis. En pacientes con cncer de mama y
de pulmn, se recomienda que el volumen irradiado corazn minimizarse tanto como
sea posible sin comprometer la cobertura objetivo. En los pacientes con linfoma, todo
el corazn se debe limitar a 30 Gy si se tratan con radiacin sola y a 15 Gy para los
pacientes tambin recibieron quimioterapia antraciclina. Aunque no hay evidencia
directa de que la eliminacin de los factores de riesgo cardiaco tradicionales altera la
historia natural de la enfermedad cardiaca relacionada con la radiacin, parece
prudente para minimizar tales factores. 302318 , 319
Los estudios futuros. Cuestiones que se benefician de un estudio ms
sistemtico son los efectos de la radiacin sobre subcaudales fi cas del corazn, el
impacto de las tcnicas de radioterapia modernas sobre la toxicidad cardaca, la relacin
entre la irradiacin del corazn y los factores de riesgo cardiovascular basal en el
desarrollo de la enfermedad cardaca, el efecto de hipofraccionamiento encontr en
torcica radioterapia corporal estereotctica, y los efectos fisiolgicos globales de la
radioterapia torcica (por ejemplo, las interacciones entre corazn simultnea y la
irradiacin de pulmn.) 302
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Los autores recomiendan que Quantec el
sistema CUARESMA-SOMA 93 , 320 ser considerado para describir la toxicidad cardiaca, ya que
incluye explcitamente clnico, radiolgico, y las evaluaciones funcionales de la disfuncin
cardaca.
Esfago
Importancia clnica. esofagitis aguda es muy comn y a menudo grave en
pacientes que reciben radiacin para tumores malignos intratorcicas (por ejemplo, cncer
de pulmn primario y cncer de esfago). Los pacientes con esofagitis severa pueden
requerir una sonda de alimentacin y / o interrupciones del tratamiento.
Estaciones. Debido a que la mayora de los pacientes con cnceres torcicos tienen un
mal pronstico, la toxicidad aguda puede ser considerado clnicamente ms relevante que la
lesin tarde. complicaciones esofgicas tardas incluyen disfagia, estenosis, alteracin de la
motilidad, odinofagia, y raramente necrosis o fstula.
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captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 317
Desafos de fi nir volmenes. El esfago puede ser difcil de visualizar en las
imgenes axial, y el uso de contraste oral diluido puede ayudar en su identi fi cacin.
Tambin, el esfago a menudo tiene pliegues de manera que su contorno exterior,
como se ve en una imagen axial puede no representar con precisin su verdadera
circunferencia. De hecho, en formacin de imgenes CT de la circunferencia del
esfago aparece muy variable en diferentes niveles axiales, cuando en realidad el
esfago tiene una circunferencia relativamente uniforme. Un estudio ha sugerido que
los parmetros dosimtricos que se aplican estos conocimientos anatmicos antes son
mejores predictores de la lesin esofgica aguda y tarda que son parmetros
dosimtricos tradicionales. 321
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Una variedad de parmetros de
dosis-volumen se han asociado con la incidencia de esofagitis. 312,322-329 Mientras que
una curva de dosis-respuesta continua para la esofagitis aguda se observa basa en una
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
serie de parmetros dosimtricos, como se muestra en la figura 13.10, no hay
consenso en cuanto a los predictores dosimtricos ptimos de lesin esofgica aguda o
tarda.
En una serie de la Universidad de Washington, grado 3 a 5 toxicidad esofgica
(aguda y tarda) se asoci con una dosis mxima (D max) de> 58 Gy, una dosis media
de> 34 Gy, y la administracin de quimioterapia concurrente. 328 La V 55 no fue
significativa. Un estudio de China inform de que la dosis mxima> 60 Gy, as como
el uso de quimioterapia concurrente, fue un factor significativo para la toxicidad
esofgica (aguda y tarda). 327 En un estudio de Duke, V 50, la recepcin de dosis en la
superficie 50 Gy (S 50), la longitud de recepcin esfago> de 50 a 60 Gy, y un
circunferencial D mx > 80 Gy fueron predictores signi fi cativos de la toxicidad tarda del
esfago. 326 AV 50 > 32% o un S 50 > 32% result en tasas brutas de
~ 30% toxicidad tarda de esfago frente al 7% por debajo de estos umbrales. Con> 3.2
cm de la recepcin esfago> 50 Gy, la toxicidad tarda se produjo en ~ 30%, frente al 4%
en aquellos con <3,2 cm de recepcin> 50 Gy ( p = . 008).
En otro estudio de Duke, grado 1 o superior toxicidad tarda se correlacion con
varios parmetros de dosis: toda la circunferencia de recepcin 50 Gy y 55 Gy;
75% de la circunferencia de recepcin 70 Gy; y el porcentaje mximo de recepcin
circunferencia 60 a 80 Gy. 322 La tasa de grado 1 o superior toxicidad tarda era ~ 5%
en pacientes con una V 50 a V 70 de 0% a 30% versus ~ 25% en aquellos con una V 70 de
31% a 64% y ~ 10% en aquellos con una V 50 > 60% (nonsigni no puede fi). toxicidad
esofgica aguda era
V 70 ( Ahn, N = 254, 13% CCT)
70
V 50 ( Rodrguez, N = 100, 100% CCT)
60
Grado
V 35 ( Belderbos, N = 119, 0% CCT) 2
50
Acute esophagitis rate (%)
V 50 ( Ahn, N = 254, 13% CCT)
40
30
V 20 ( Wei, N = 215, 100% CCT)
20
Grado
10 3
V 60 ( Kim, N = 124, 60% CCT)
0
0 20 40 60 80 100
V 20-70 (%)
FIGURA 13.10. Incidencia de la esofagitis aguda de acuerdo con V x ( volumen de recibir ms de
x Gy) para estudios seleccionados. x-Axis valores estimados de la gama de dosis reportados. Conjuntos de datos anotados
como sigue: V dosis ( investigador, nmero de pacientes, porcentaje con quimioterapia concurrente [CCT]). . (De Werner-Wasik
M, et al Predictores de esofagitis severa incluyen el uso de quimioterapia concurrente, pero no la longitud del esfago
irradiado: un anlisis multivariante de los pacientes con cncer de pulmn tratado con una terapia no quirrgica. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000; 48 [3]: 689-696).
318 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
el mayor predictor de la toxicidad tarda. En dos estudios, la mayora de los pacientes que
desarrollaron a finales de grado 3 o mayor toxicidad haban desarrollado aguda grado 3 o
mayor toxicidad, aunque aproximadamente el 25% y el 40% de los pacientes que
desarrollaron grado 3 o mayor toxicidad tarda slo tenan grado 0 a 2 esofgica aguda
toxicidad. 327328
Los factores que afectan el riesgo. Mayores tasas de esofagitis aguda se
han observado con los regmenes ms agresivos de radioterapia (por ejemplo,
hiperfraccionamiento, alza concurrente), la adicin de la quimioterapia concurrente,
aumento de la edad, y varios otros factores clnicos (por ejemplo, pre-existente
disfagia y aumentando etapa nodal). La incidencia de grado 3 o superior aguda
esofagitis es ~ 1% para los pacientes tratados con radioterapia una vez al da solo
versus tan alta como 49% con gemcitabina concurrente. Varios estudios han evaluado
la amifostina radioprotector putativo. Tres fases de una sola institucin III estudios
sugirieron un beneficio para la amifostina en la reduccin de la tasa de grado 2 o
superior esofagitis, pero este resultado no fue confirmado en un gran ensayo
aleatorizado de fase III grupo cooperativo (RTOG ensayo 9801). 330-333
Modelos / biolgicos matemticas. Utilizando los datos en grado 2 o superior
esofagitis aguda, dos estudios obtuvieron estimaciones relativamente consistentes de
los parmetros del modelo Lyman-Kutcher-Burman, incluyendo TD 50 de 47 a 51 Gy. 7323 Tenga(ms de cinco veces el lmite superior) o disminucin de la funcin heptica en
en cuenta que estos parmetros difieren significativamente de las derivadas de los datos ausencia de RILD clsico. La patologa subyacente de RILD no clsica no est claro. 336
Emami, 4 que examin un criterio de valoracin clnicamente ms grave (estenosis y
perforacin).
Situaciones especiales. los datos de toxicidad del esfago para tratamientos
hipofraccionados en radioterapia corporal estereotctica a lesiones torcicas centrales
son bastante limitadas, 334 y los datos a largo plazo en este y otros ajustes de
fraccionamiento alterado (por ejemplo, fraccin acelerada y aumenta concomitantes) no
se han informado exhaustivamente. 335
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Teniendo en cuenta los
datos disponibles, no hay lmites estrictos de dosis-volumen para el esfago. Varios
parmetros estn asociados con el riesgo de eventos adversos y los mdicos pueden
aplicar estos datos, parece razonable para la situacin clnica. Por desgracia, la
realidad anatmica para muchos pacientes con cncer de pulmn de clulas no
pequeas localmente avanzado es que el PTV (y sin duda el GTV) es a menudo
inmediatamente adyacente al esfago, y por lo tanto, no es posible limitar las dosis
como se desee sin poner en peligro la meta de cobertura. La fase III prueba entre
grupos en curso, RTOG 0617, ha recomendado (pero no ha ordenado) que la dosis
media en el esfago se mantuvo a <34 Gy.
Los estudios futuros. IMRT puede proporcionar una mayor flexibilidad en ahorradores el
esfago durante la irradiacin de pulmn, y el resultado como funcin de la dosis-volumen debe
ser estudiado sistemticamente para esta tcnica de tratamiento. Al igual que en otros sistemas
de rganos, deben ser reportados los datos de resultados y dosimtricos detallados, basados en
mtodos de fi nidas con claridad de contorno de la diana y los rganos en riesgo.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. toxicidades esofgicas deben ser evaluado
utilizando el CTCAE v. 4.0. 37
ABDOMEN / pelvis
Hgado
Importancia clnica. El hgado es un rgano vital, que participan en el
metabolismo de los nutrientes ingeridos, la desintoxicacin, sntesis de protenas, la
produccin de bilis, por almacenamiento de glucgeno, y de descomposicin de
glbulos rojos. El hgado puede ser cierto irradi durante la radioterapia de los tumores
abdominales o torcicos y se irradi en pacientes sometidos a radiacin heptica
parcial para las metstasis de hgado o carcinoma hepatocelular. No hay
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tratamiento efectivo para revertir el proceso de la enfermedad heptica inducida por la
radiacin (RILD); Por lo tanto, la profilaxis y prevencin son las mejores. Anticoagulantes,
paracentesis, y los diurticos pueden ser utilizados para mitigar los sntomas, mientras que se
requiere el trasplante de hgado para hepatopata radiacin Frank.
Estaciones. RILD presenta generalmente como vago dolor abdominal superior derecha
intenso seguido por hinchazn abdominal debido a hepatomegalia y ascitis, lo que resulta en
el aumento de peso. ascitis anictrica a menudo se desarrolla 2 a 4 meses despus de la
irradiacin; enfermedad del hgado inducida por quimiorradiacin se puede producir ms
rpidamente (por ejemplo, 1 a 4 semanas despus de la terapia de radiacin en un entorno
de trasplante de mdula sea). Otras secuelas de RILD incluyen la elevacin de las enzimas
hepticas, ictericia, asterixis (temblor), encefalopata, o coma.
Las secuelas fisiopatolgico bsico de RILD clsica es la trombosis venosa
central a nivel lobular, lo que resulta en la congestin retrgrada lleva a una
hemorragia y alteraciones secundarias en los hepatocitos de los alrededores. Esto
ocurre a menudo entre 2 semanas y 3 meses despus de la terapia. alteraciones
hepticas agudas graves a menudo progresan a fibrosis o cirrosis e insuficiencia
heptica.
RILD no clsica implica elevaciones dramticos de las transaminasas hepticas
Desafos de fi nir volmenes. El hgado es fcilmente identi fi en CT y MRI.
Para la planificacin de la radiacin, se debe reconocer que el hgado se mueve con
el ciclo respiratorio. 336
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. El parnquima heptico se compone
de subunidades innumerables, redundantes, paralelas funcionales, que permite que el
hgado tolera potencialmente lesin focal sin secuelas clnicas si parnquima heptico
normal adecuada se puede ahorrar.
En un estudio de 79 pacientes tratados con radioterapia heptica en la Universidad de
Michigan, nueve de los 33 pacientes que recibieron radioterapia de todo el hgado
desarrollaron toxicidad tarda por radiacin frente a ninguno de los 46 que fueron sometidos a
la radiacin parcial del hgado. 337
Varios estudios han explorado radiacin parcial del hgado en ms detalle, muchos de
los cuales utiliza dosis media hgado como una mtrica de dosis-volumen (Tabla 13.10).
En una serie de Taipei, los pacientes con carcinoma hepatocelular irradiado que
desarrollaron toxicidad heptica tarde haban recibido una dosis heptica media de 25
Gy (frente a 20 Gy en pacientes sin toxicidad, p = . 02). 346 En un estudio coreana de 105
pacientes con carcinoma hepatocelular, la dosis media y V 20
a V 40 Se investigaron los parmetros a total del hgado y el hgado normal (total menos
hgado GTV). 345 El hgado total V 30 fue el nico parmetro significantes ( p <. 001). Grado
2 o superior toxicidad heptica se observ en slo el 2,4% de los pacientes con un
hgado total V 30 de ~ 60% y el 55% de los pacientes con un hgado total V 30 de> 60% ( p
<. 001).
Factores que afectan el riesgo y modelos matemticos / biolgicos. Una
amplia variedad de agentes han sido reportados para elevar las enzimas hepticas:
nitrosoureas (BCNU), metotrexato, y algunas combinaciones de agentes de
quimioterapia como la ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP)
y PROMACE-MOPP (prednisona, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida,
etopsido y MOPP). En el trasplante de mdula sea, los regmenes de preparacin
pueden ser txicos.
Como se describi anteriormente, la dosis a los volmenes parcial del hgado puede
afectar el riesgo de RILD. Varios estudios han utilizado el modelado PNCT para ayudar a
predecir los riesgos. En un estudio de la Universidad de Michigan, no se observ toxicidad en
el hgado tarde con una dosis media de hgado <31 Gy, con los modelos normales de
probabilidad complicacin tejido que se est optimizado con un TD 50 de 43 Gy y TD 5 de 31 Gy
para la radiacin de todo el hgado; el riesgo de complicaciones fue fuertemente dependiente
de volumen de hgado irradiado. 338 Otros factores de riesgo de toxicidad tarda incluyen el
carcinoma primario hepatobiliar (como se
 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 319

TABLA 13.10 HEPATOPATA inducido por la radiacin en la irradiacin de parcial del hgado
radioterapia guiada por imagen
(IGRT), por pri-
fraccionamiento de la Tasa bruta de La media normal del hgado dosis en
Mara y lesiones hepticas
Referencia n /% CP A Diagnstico dosis RILD pacientes con y sin RILD vs.
metastsicas presenta una situacin
Michigan 338339 203/100% PLC + LMC 1,5 Gy oferta 9% 37 vs 31,3 Gy nica en la que pequeos volmenes
Taipei 340 89/76% HCC 1,8-3 Gy qd 19% 23 frente a 19 Gy de hgado normal reciben dosis muy
Llevar a la fuerza 341342 109/85% SOCIEDAD ANNIMA qd 4-6 Gy diecisis% 24,9 vs. 19,9 Gy altas de radiacin por fraccin. En
Guangdong 343 94/46% HCC qd 4-8 Gy 17% No se indica
una fase de colaboracin que
S. Corea (Seong et al.) 344 158/74% HCC 1,8 Gy qd 7% No se indica
estudio, la Universidad de Colorado
S. Corea (Kim et al.) 345 105/81% HCC 2,0 Gy qd 12% 25,4 vs. 19,1 Gy
y la Universidad de Indiana inscrito
% CP A, por ciento de los pacientes con la lnea de base de Child-Pugh Una puntuacin (en todos los estudios, los pacientes fueron ya sea A o B); RILD, enfermedad del 18 pacientes con uno a tres
hgado inducida por radiacin; PLC, cncer primario de hgado; LMC, enfermedad metastsica en el hgado; una oferta, el tratamiento dos veces al da; HCC, carcinoma metstasis hepticas tratadas con
hepatocelular; qd, el tratamiento una vez al da.
tres fracciones de SBRT. 347 No
Despus de CC Pan, et al. La radiacin asociada a la lesin heptica. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3 Suppl): S94-S100.

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

en oposicin a la enfermedad metastsica), el uso de la quimioterapia pacientes desarrollaron grado 2 o superior toxicidad. cambios radiogrficos tardos de

bromodesoxiuridina (en contraposicin a fl uorodeoxyuridine), y el sexo masculino. Los
modelos normales de probabilidad de complicaciones tejido predicen un TD 5 en exceso
de 80 Gy si se irradia menos de un tercio del hgado. Con la irradiacin de dos tercios
de la del hgado, el TD 5 es del orden de 50 Gy y TD 50 del orden de 60 Gy.
En la serie de pacientes con carcinoma hepatocelular de Taipei (discutido
anteriormente), 346 el TD 50 para toda-hgado, hgado de dos tercios, y un tercio de radiacin
hgado se model para ser aproximadamente 43 Gy, 50 Gy, y 67 Gy, respectivamente. el
TD 5 para toda-hgado, hgado de dos tercios, y un tercio de radiacin hgado se model
para ser aproximadamente 25 Gy, 28 Gy, y 38 Gy, respectivamente. El efecto de volumen
de radiacin hgado fue menor en esta serie. En otro estudio del mismo grupo, la dosis
hgado y positividad virus de la hepatitis B medias fueron significantes predictores fi CANT
de toxicidad de la radiacin; PNCT con el modelado, el TD 50 estaba ~ 50 Gy. 340
Los datos de Asia difiere de la de la West, tal vez reflectante diferencias en la
malignidad tratada (en su mayora metstasis en el vs. cncer primario de hgado
West en Asia, que a menudo se produce en el ajuste de la cirrosis heptica), como se
muestra en la figura
13.11. Adems, el fraccionamiento de radiacin, terapias concurrentes entregadas con
radiacin, y el hecho de que la mayora de los pacientes con carcinoma hepatocelular
de Asia tienen infecciones virales de la hepatitis B pueden afectar la tolerancia hgado. 336
la funcin heptica preexistente Poor tambin es predictivo de pobre tolerancia a la
radiacin. 336
Situaciones especiales. La entrega hypofractionated de radiacin, utilizando
tcnicas novedosas tales como SBRT y / o
1.0
lesiones hipodensas bien circunscritos se observan con frecuencia, correspondiente a
la distribucin de dosis de 30 Gy. En un anlisis de seguimiento, incluyendo un 18
pacientes adicionales tratados en un estudio de fase II de tres fracciones de 20 Gy, un
paciente desarroll la descomposicin del tejido subcutneo; no se produjo ninguna
toxicidad heptica relacionada con la radiacin. 348 En un estudio posterior, en la que se
requirieron 700 ml de hgado normal para recibir <15 Gy en tres fracciones, ningn
paciente experiment RILD. 349
Hospital Princess Margaret tratado 41 pacientes con hepatocelular primario o
cncer biliar intraheptico en un estudio de fase I de 24 a 60 Gy en seis fracciones. 350 Utilizando
modelos normales complicacin tejido, los pacientes eran estratificacin ed fi en tres
grupos de escalada de dosis diferentes, basado en el volumen eficaz del hgado a ser
irradiada. Aguda (<3 meses) elevacin de las enzimas hepticas se produjo en el 24%,
aguda nuseas grado 3 ocurri en 7%, y la obstruccin biliar transitoria aguda se
produjo en el 5% de los pacientes. En contraste, entre los 68 pacientes con metstasis
hepticas tratados de manera similar con SBRT, dos pacientes (3%) desarrollaron grado
cambios enzimticos 3 de hgado, pero no se inform de RILD u otro grado 3 o superior
toxicidad heptica. 351
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Para los pacientes con metstasis
hepticas sometidas a radiacin hgado-volumen parcial, el riesgo de toxicidad heptica
inducida por la radiacin parece ser ms dependiente del volumen de hgado irradiado.
volmenes parciales de hgado pueden tolerar dosis relativamente altas. tolerancias hgado,
sin embargo, son ms bajas para los pacientes con cncer de hgado primario (que son ms
propensos a tener enfermedad heptica subyacente). Para la radiacin de todo el hgado, las
dosis 28 a 30 Gy en 2-Gy fracciones (28 Gy para las metstasis hepticas y 30 Gy para el
cncer de hgado primario) y se recomienda 21 Gy en fracciones de 3 Gy. Para la radiacin
de hgado parcial, se trat con fraccionamiento estndar, la dosis media de hgado normal
(menos de hgado GTV) se sugiere a ser <30 Gy para las metstasis hepticas y <28 Gy
para el cncer de hgado primario.

Los tumores primarios

Los estudios futuros. Los estudios que se necesitan mejores parmetros correlativos
dosis-volumen con los resultados clnicos / objetivos a largo plazo. El impacto de la relacionada
NTCP for RILD

con el tratamiento (incluyendo la dosis fraccionada y terapias sistmicas) y las variables

relacionados con el husped debe ser mejor definido.

Los tumores

metastsicos Criterios de Toxicidad de puntuacin. El CTCAE v. 3.0 grados de

toxicidad hepatobiliar de acuerdo con criterios clnicos de ictericia, asterixis, y
encefalopata o coma para los grados 2, 3, y 4, respectivamente. La alteracin que
0.0 0 ocurre mucho ms comnmente en las enzimas del hgado, en la ausencia de
30 60 manifestaciones sintomticas, es clasi fi en la categora CTCAE metablica /
La dosis media de hgado (Gy)
laboratorio de elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato
aminotransferasa (AST). El uso de criterios CTCAE para elevaciones de AST y ALT y
FIGURA 13.11. La dosis media de hgado, corregida con el modelado lineal-cuadrtica para 2-Gy fracciones frente a Lyman
otros efectos metablicos es aconsejable para promover la consistencia de los
probabilidad complicacin tejido normal (PNCT) de la enfermedad clsica inducida por la radiacin hgado (RILD) para el cncer
de hgado primario y metastsico. (Lesin heptica De Pan CC, et al. Radiationassociated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 informes.
Suppl]: S94-S100).

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320 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
Intestino Delgado / Estmago
Importancia clnica. El estmago y el intestino delgado ayuda en la digestin y
absorcin de los alimentos y nutrientes. Los sntomas de toxicidad finales
relacionadas con la radiacin incluyen dispepsia, lcera gstrica, diarrea, obstruccin
intestinal y ulceracin, fstula o perforacin. 352
Estaciones. Las nuseas y los vmitos pueden ocurrir inmediatamente o dentro de
horas despus de la RT para el estmago o el intestino delgado. La radiosensibilidad de la
mucosa gstrica se refleja en la depresin temprana de cido clorhdrico y la secrecin de
pepsina despus de las dosis de radiacin modestas de 15 a 20 Gy. Aunque se produce
una cierta recuperacin de la estructura celular, la supresin puede continuar durante 6
meses a muchos aos despus de la irradiacin. Por lo general, en dosis totales iguales o
superiores a 50 Gy, la recuperacin celular y funcional nunca es completa. Las lceras son
la complicacin ms comn de la irradiacin gstrico y se presentan clnicamente con
dispepsia, dolor fi significativo, ya veces hemorragia. Una lcera en esta configuracin
anatmica puede conducir a la hemorragia y perforacin, que, aunque poco frecuentes,
puede ser fatal. Ulceraciones se han descrito como tpicamente antral, quizs debido a la
colocacin de campos de terapia de radiacin, y desarrollarse tan pronto como 2 a 12
meses despus del tratamiento. obstruccin pilrica puede ser un desarrollo tardo debido a
la fibrosis despus de la curacin de la lcera.
El inicio temprano de la mala absorcin de la grasa y la hipermotilidad despus de
dosis moderadas de radiacin ilustra la radiosensibilidad del intestino delgado. Por lo
general, la recuperacin a niveles de dosis por debajo de 40 a 45 Gy se produce, aunque
puede observarse cierta persistencia de la disfuncin del intestino delgado y calambres
mesentrica. La intervencin quirrgica y las adherencias pueden precipitar un curso ms
grave de los acontecimientos. Las dosis ms altas dan como resultado diarrea, mala
absorcin de grasas, y las fugas de la albmina en el intestino. Si una arteritis obliterante
se desarrolla, el riesgo de infarto y perforacin se mantiene a pesar de la recuperacin. La
lesin subyacente es uno de ulceracin y enteritis segmentaria que puede conducir a la
estenosis de la luz intestinal, con diferentes grados de obstruccin durante el perodo
crnica.
Desafos de fi nir volmenes. El estmago y el intestino delgado son bien
visualizados, en particular con el uso de contraste intravenoso y / o el contraste oral.
El estmago y la posicin del intestino delgado pueden ser variables, y por lo tanto se
recomienda que los pacientes a evitar las comidas abundantes o bebidas
carbonatadas antes de la simulacin y el tratamiento.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Debido a que el estmago y el intestino
delgado son mviles y distensible, la determinacin de las limitaciones precisas
dosis-volumen (o dosis-superficie) es un reto. lesin de estmago inducido por la
radiacin Late ha informado que ocurra con frecuencia cada vez mayor con dosis
crecientes. En un estudio de Walter Reed, las tasas de ulceracin gstrica eran 4% y
16% despus del tratamiento de <50 frente a> 50 Gy, respectivamente. De manera
similar, las tasas de perforacin eran 2% y 14% en las mismas cohortes de dosis,
respectivamente. En general, la dosis de aproximadamente 50 Gy al estmago se
asocia con una incidencia sobre 2% a 6% de lesiones tarde grave. El efecto de volumen
de lesin estmago tarda no est bien de fi nido. Para fines de la toxicidad del intestino
delgado, las dosis de aproximadamente 50 Gy se asocian con tasas de obstruccin /
perforacin que son aproximadamente 2% a 9%.
Hay una escasez de buenos datos cuantitativos sobre las mtricas de dosis-volumen
que predicen para gstrica o intestinal la toxicidad tarda.
Sin embargo, existen datos que demuestran un efecto de volumen. El riesgo de
obstruccin del intestino entre los pacientes con cncer de recto cuya campos
extendido a L1 o L2 fue del 30% frente al 9% en los tratados con campos pelvis
solamente. 353 La Universidad de Michigan investig gstrica y duodenal, sangrado
despus de la radiacin de los pacientes con tumores hepticos. 354 modelado
complicacin tejido normal era consistente con un umbral de dosis ( ~ 60 Gy) para el
sangrado sin un efecto de gran volumen.
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400
350
300
Alto riesgo de toxicidad de grado
Absolute volume (cc)
250 3 o peor aguda
200
150
100
50
0 de grado 3 o peor aguda
0 5 Bajo riesgo 15
10 de toxicidad 20 25 30 35 40
Dosis (Gy)
FIGURA 13.12. Representacin grfica de la Baglan-Robertson 356357 modelo de umbral para la toxicidad aguda del intestino
delgado. Bajo riesgo implica <10% y de alto riesgo> 40% toxicidad de grado 3. volumen absoluto se basa en el contorno
asas intestinales individuales, no todo el espacio peritoneal. (De Kavanagh BD, et al. Efectos de la radiacin de dosis-volumen
en el estmago y el intestino delgado. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S101-S107).
Los factores que afectan el riesgo. Factores que influyen en el riesgo de
toxicidad tarda incluyen dosis total (con dosis en exceso de 40 a 50 Gy, aumentando el
riesgo de complicaciones tardas), fraccin de la dosis, la ciruga abdominal anterior (lo
que aumenta el riesgo de obstruccin del intestino), y el uso de la quimioterapia
concurrente. En la Organizacin Europea para la Investigacin y Tratamiento del Cncer
estudio linfoma (EORTC) Hodgkin, la tasa de complicaciones fue del 3% sin ciruga
abdominal previa frente al 12% con la ciruga abdominal anterior. 355
Modelos / biolgicos matemticas. La Universidad de Michigan analiz
sangrado gstrico entre los pacientes tratados con radiacin para tumores de hgado. 354 Variables
cativamente significantes que afectan el riesgo de sangrado incluyeron PNCT, significan
dosis para el estmago, y la presencia de cirrosis. Datos del Hospital William Beaumont ha
sugerido que el volumen de intestino expuestos a dosis de radiacin de> 5 a 40 Gy se
correlaciona con el riesgo de toxicidad aguda de grado 3; Sus estudios 356357 y otros han
mostrado intestino delgado V 15 para ser altamente significativo ( p < . 0001). 358 Los resultados
del modelo se representan grficamente en la figura 13.12. Utilizando modelos PNCT para
pacientes sometidos a radioterapia preoperatoria para el cncer rectal, IMRT se ha
demostrado para reducir la tasa prevista de grado 2 o diarrea ms alta de 40% a 27% (con
reducciones adicionales si se utiliza tambin IGRT). 352
Situaciones especiales. Alto grado de intestino delgado mucositis, ulceracin y
perforacin, as como la gastroparesia aguda, se han reportado en pacientes sometidos a
hypofractionated SBRT para neoplasias pancreticas, 359 aunque la tasa de notificacin de
tal grado 3 a 4 toxicidades (aunque en una poblacin de pacientes con pobre
supervivencia) ha sido relativamente bajo en los estudios de los Estados Unidos. 360-362
Entre los pacientes sometidos a tres a cinco-fraccin SBRT para las metstasis
hepticas, la toxicidad intestinal se ha informado a ocurrir con dosis mximas al
intestino de> 30 Gy. 336
Los lmites de dosis-volumen recomendado. El uso de todo el espacio
potencial intestino delgado, se sugiere que el intestino delgado expuesto a V 45 a V 50 debe
ser <195 ml para reducir la toxicidad aguda (no se discuti anteriormente) 352 , 363; durante
el uso de los bucles visualizados de intestino, se recomienda que el V 15 debe ser <120
ml. 352 , 356 Si bien estas restricciones de dosis se derivan de los datos de toxicidad
aguda, que proporcionan directrices que deben ayudar a minimizar el riesgo de
toxicidad tarda tambin. Para el estmago, se recomienda mantener la dosis a todo
el estmago a <45 Gy; una dosis mxima punto podra ser un importante predictor de
toxicidad, pero se necesitan ms datos para confirmar esta hiptesis.
 captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 321

Los estudios futuros. se necesitan efectos ms detalladas dosis-volumen para la rin parcial bilateral RT
toxicidad intestinal finales, en particular para el fraccionamiento alterada (es decir, SBRT). riesgo mnimo Bajo riesgo ~ Moderado-alto riesgo ~ Alto riesgo Indefinido
Como muchos cnceres gastrointestinales son tratados con quimioterapia, se necesitan datos < 5% 5% 5-30% 30%

sobre los efectos de la quimioterapia en el estmago aguda y tarda y la toxicidad intestinal. 100

90
umbral
80 estimado para
Criterios de Toxicidad de puntuacin. El. CTCAE v 4.0 se utiliza para gstrico grado y la
toxicidad del intestino delgado. 91 70 la lesin

60 linfoma

Volume (%)
50
gstrico, seminoma,
riones Cncer
pptica, cncer
40 Linfoma de lcera
Importancia clnica. Las funciones del rin para eliminar los desechos; regular gstrico
30
los electrolitos; producir eritropoyetina, que estimula la produccin de glbulos rojos; y
20
modular la presin arterial a travs de la va de la renina-angiotensina, as como a
Ginecolgico
travs del equilibrio uid / electrolito fl. nefropata radiacin es una toxicidad 10
cncer
comunicado con poca frecuencia, no porque riones son radioresistant, pero debido a 0

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

los clnicos respetan cuidadosamente las dosis de tolerancia renales. 0 10 20 30 40 50

Dosis administrada ms de 5 semanas (Gy)

FIGURA 13.13. Diagrama esquemtico de rin bilateral dosis-volumen histograma de estudios seleccionados,
representado como regiones asociadas con mnima (<5%), baja ( ~ 5%), de moderada a alta ( ~ 5% a 30%), alta (> 30%), o
Estaciones. Cinco sndromes clnicos distintos se pueden solapar en los riesgo estimado indefinido de toxicidad. Situacin clnica que produjo estimaciones de riesgo para cada regin tambin se

sntomas, signos y secuencia de tiempo: nefropata aguda por radiacin, nefropata
radiacin crnica, hipertensin benigna, hipertensin maligna, y la hipertensin
hiperreninmico secundaria a una cicatriz renal encapsulado (Goldblatt rin). Los
signos (es decir, disminucin de la tasa de filtracin glomerular) y los sntomas de la
nefropata radiacin no son distinguibles de otras causas de dao renal, y estos
deben ser excluidos. Aguda (dentro de los 6 meses) lesin renal inducida por la
radiacin es generalmente subclnica. hallazgos urinarias consisten en hematuria
microscpica, proteinuria y cilindros urinarios. alteraciones de sangre en
2- microglobulina se correlaciona linealmente con tanto la depuracin de inulina y
creatinina y con elevaciones posteriores de nitrgeno ureico en sangre (BUN). Hay un
perodo de latencia de 6 a 12 meses antes de la expresin clnica de la nefropata aguda
por radiacin. En esta fase subaguda, los signos y sntomas incluyen disnea, dolores de
cabeza, edema de tobillo, lasitud, anemia, hipertensin, albuminuria, edema de papila,
urea sangunea elevada, y las anormalidades urinarias (granular y hyalin cilindros,
clulas rojas de la sangre). La muerte puede ocurrir a partir de la uremia crnica o
insuficiencia ventricular izquierda, edema pulmonar, derrame pleural, y la congestin
heptica. nefropata crnica por radiacin y la hipertensin no se desarrollan hasta
despus de 12 a 18 meses. Cuando la nefropata crnica es grave, puede producir la
muerte.
indica. riesgos reales son pacientes y plan especfico y se asocian a una incertidumbre sustancial. (Adaptado de Dawson
LA, et al. Lesin renal relacionados con la radiacin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 [3 Suppl]: S108-S115).
Mal modelado complicacin tejido se utiliz para estimar el riesgo de complicaciones
tardas. 369 Una mediana de la dosis de ~ 17,5 a 21,5 Gy y 22 a 26 Gy corresponda a
un 5% y un 50% de riesgo de complicacin tarda (anemia, azotemia, hipertensin y
edema), respectivamente. En otro estudio alemn, la funcin renal reducida, medida
por cambios en la gammagrafa, se analiz como una funcin de la dosis y el
volumen. 367 Despus de la irradiacin de 10% a 30%, 30% a 60%, y 60% a 100% del
volumen de rin a 20 Gy, la incidencia de actividad reducida era <10%, ~ 40%, y>
70%, respectivamente. Despus de la irradiacin de 10% a 30%, 30% a 60%, y 60%
a 100% del volumen de rin a 30 Gy, la incidencia de la actividad reducida se ~ 35%,>
90%, y> 98%, respectivamente. En un estudio holands de los pacientes con cncer
gstrico (tratado con radiacin concurrente y cisplatino o capecitabina), el rin
izquierdo V 20 de
64% y la dosis rin izquierdo de significar 30 Gy se asoci con una disminucin
significativa en la funcin renal izquierda en comparacin con la derecha. 370

Reconociendo las limitaciones descritas anteriormente, el estudio QUANTEC

Desafos de fi nir volmenes. Los riones son fcilmente definida en el
contraste y la TC sin contraste. Idealmente, el parnquima funcional de rin en
comparacin con el sistema de recogida debe estar contorneada.
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Varios estudios han investigado
resumi los datos de toxicidad para la irradiacin renal bilateral en la figura 13.13.
Los factores que afectan el riesgo. Una variedad de agentes han sido implicados
como txico o como radiosensibilizadores (es decir, el cido retinoico, cisplatino, BCNU,
actinomicina D), administrado de forma individual o en la quimioterapia de combinacin. De nota,
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y la angiotensina II

todo-rin tolerancia de dosis, ya sea despus de la radiacin wholeabdominal o bloqueadores de los receptores se han demostrado retrasar la progresin de la lesin por

irradiacin total del cuerpo (generalmente suministrado con dosis fraccionadas inferiores). radiacin en el entorno experimental. 371 La irradiacin corporal total (TBI) tasas de dosis ( 6 cGy /

La toxicidad renal se puede producir despus de dosis renales bilaterales 10 Gy, y el
riesgo es bastante alto (50% a 80%) despus de 20 Gy. Por lo tanto, los riones tienen un
umbral relativamente bajo para daos. El efecto dosis-volumen en los riones se ha
reconocido desde hace tiempo, incluso antes de la era de la planificacin CT, porque los
riones estn bien visualizados en pelculas de simulacin sencilla. A partir de estos
estudios, cuando mayor que la mitad del rin recibe dosis> 20 a 30 Gy, o mayor que un
tercio recibe
> 30 a 40 Gy, los pacientes estn en mayor riesgo de desarrollar atrofia renal,
disminucin de la funcin renal y la hipertensin. 1 , 364-365, 366
minuto frente 10 cGy / minuto) se ha demostrado que significativamente riesgo de impacto de la
toxicidad renal. 372 factores relacionados con el paciente pueden incluir subyacente insu fi ciencia
renal, diabetes, hipertensin, enfermedad del hgado, enfermedades del corazn, y el
tabaquismo. 373
Situaciones especiales. Varios informes han descrito el uso de SBRT en el
tratamiento de cncer de rin mdicamente no resecable y / o en pacientes con un
solo rin de funcionar. Con un seguimiento limitado, SBRT con una alta dosis ( 10
Gy) ha sido segn se informa bien tolerado. 373

No se publica poco sobre los parmetros de dosis-volumen para predecir la toxicidad

renal tarda, en parte porque los mdicos hacen un esfuerzo para minimizar el volumen de
rin superior a la dosis de tolerancia aceptada. Las dosis bajas, de 10 a 15 Gy, a grandes
volmenes de rin aumentan el riesgo de nefrotoxicidad, 77367368 mientras que los
volmenes ms pequeos de rin con dosis superiores ~ 20 a 25 Gy puede resultar en
toxicidad renal tarde. 77367369370 En una serie de Heidelberg, nor-
Los lmites de dosis-volumen recomendado. 373 Para toda la radiacin de
rin (bilateral), las dosis <10 Gy entregan a travs de cinco a seis fracciones (a un
<rate 6 cGy / minuto dosis) y <15 a 18 Gy para la radiacin entregado ms de Se
recomiendan 5 semanas. Para la radiacin-renal parcial, el volumen de los riones
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322 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

> 20 Gy predice el riesgo de toxicidad renal. La recomendacin para la radiacin de
rin parcial es de sobra al mximo los riones y mantener una dosis media de <18 Gy
a ambos riones, o mantener una V 6 < 30% si un rin no se puede ahorrar de manera
adecuada.
Los estudios futuros. Se necesitan estudios a la tolerancia renal parcial fi ne
mejor de a la radiacin, investigando los efectos de la funcin subyacente del rin, la
exposicin de dosis-volumen (que representa la variacin regional), la entrega de dosis
fraccionada, y protectores de radiacin.
es mvil y distensible, y por lo tanto su posicin y el volumen puede variar entre y
durante fracciones de radiacin.
El porcentaje de recto o de la pared rectal recibir una dosis dada puede ser algo
subjetivo (es decir, basado en la cantidad del recto est segmentada); usando el
volumen absoluto de recto 375 o la pared rectal es menos subjetivo, aunque de fi nicin
de la pared del recto no est estandarizado. El Hospital William Beaumont demostr
que el volumen rectal, as como la pared rectal V 50 a V 70
valores predicen la toxicidad tarda, con la pared rectal siendo ms predictivo de grado 2 a 3
efectos tardos; toxicidad aguda tambin es predictivo de la toxicidad tarda. 376 MDACC
tambin ha mostrado la pared rectal para ser mejor prediccin de sangrado rectal tarde. 377

Criterios de Toxicidad de puntuacin. El. CTCAE v 4.0 se puede utilizar para la

toxicidad renal de grado. 91 Gravedad de la lesin tambin puede ser clasificado de acuerdo a la tasa
de filtracin glomerular, protena en la orina de serie, nitrgeno de urea en sangre suero,
aclaramiento de creatinina, la presin arterial, y sntomas de la insuficiencia renal.
Revisin de Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. datos dosimtricos
abundantes han demostrado una correlacin de riesgo con el volumen rectal y la
superficie / dosis pared rectal entre los pacientes sometidos a radiacin para el cncer de
prstata. Figura 13.14 resume muchos de los estudios discutidos aqu.

Recto
MSKCC ha demostrado una diferencia significativa en la DVHs entre los pacientes que
Importancia clnica. El recto es la parte terminal del intestino grueso que desarrollaron hemorragia rectal en comparacin con aquellos que no lo hicieron despus de la
funciona como un almacenamiento temporal de las heces, as como proporcionar la radiacin de conformacin para el cncer de prstata. 378

necesidad de defecar. Una porcin del recto se irradia en pacientes sometidos a
radiacin para el cncer de prstata, cnceres ginecolgicos, y otros tumores
plvicos (tales como sarcomas).
Estaciones. toxicidad rectal aguda incluye diarrea o deposiciones sueltas,
tenesmo, proctitis, y la urgencia y / o frecuencia rectal. La complicacin tarda rectal
ms comn relacionada con la radiacin est sangrando. lceras del recto y fstula
son mucho menos comunes. Otras lesiones finales incluyen estenosis y la
disminucin de la distensibilidad rectal, que puede resultar en taburete pequeo y / o
tenesmo frecuente. El ano es tambin corren el riesgo de complicaciones tardas,
incluyendo estenosis y la laxitud, lo que lleva a la incontinencia fecal.
Desafos de fi nir volmenes. El recto se extiende desde la unin
rectosigmoidea hasta el ano, con la extensin inferior de forma variable define como
el nivel de la borde anal de las tuberosidades isquiticas o 2 cm por debajo de las
tuberosidades isquiticas, o por encima del ano (la ms inferior de 3 cm de los
intestinos). El recto debe ser segmentada desde arriba del borde anal a la vez en el
colon sigmoide, aunque los bordes superior e inferior del recto no siempre son fciles
de de fi nir en las imgenes de TC y definicin de la extensin craneal y caudal es
variable. 374 el recto
El porcentaje recto expuesto al 62% y 102% de la dosis de prescripcin (70,2 o 75,6 Gy)
fue significativo; la pared rectal ser abarcada por la lnea de isodosis 50%, dosis mxima
superior al recto, y ms pequeo volumen rectal tambin fueron fi cativamente factores
de riesgo adversos significantes. 378387 En un reciente estudio de 1.571 pacientes tratados
en el MSKCC, el uso de la IMRT y la falta de toxicidad rectal aguda predijeron para un
menor riesgo de toxicidad rectal tarda. 388
En un ensayo aleatorizado de 70 Gy en comparacin con 78 Gy de MDACC en el
tratamiento de temprana el cncer de prstata en etapa temprana de riesgo intermedio, el
riesgo de grado 2 o complicaciones rectales finales ms altas fue significativamente mayor con
una V rectal 70 25% versus V 70
< 25% (46 vs. 16%, p = . 001). 389 Un anlisis retrospectivo de MDACC mostr que el
riesgo es una funcin continua de la dosis y el volumen, con puntos de corte
sugeridos para reducir el riesgo de complicaciones: V 60 41%, V 70 26%, V 76 16% o
3,8 ml, y V 78 5% o 1,4 ml. 379 A los 6 aos, el riesgo de grado 2 o superior
complicaciones tardas rectales fue del 54% para los pacientes con una V rectal 70 26%
frente a 13% para un V 70 < 26%.
Entre los pacientes tratados en el ensayo aleatorio holandesa de 68 frente a 78 Gy
para el cncer de prstata, 390 la dosis anal media (as como V 5 a V 60) significativamente
predijo la tasa de grado 2 o superior toxicidad gastrointestinal (a los 4 aos, 16% vs. 31%
para una dosis media de <19 Gy en comparacin con> 52 Gy). 391 La dosis media (as
como V 5
a V 70) Tambin predice el riesgo para el uso de paales de incontinencia (por lo

100
Koper 66 Gy:
Wachter 66
33%
Gy: 14%

Zapatero 70 a 75,6 Gy:

80 Cozzarini
7%
66,2 a 70,2 Gy: 11%

Jackson

60 75,6 Gy: 19%

Fiorino 70-76
Gy: 9%
Volume (%)

Hartford
FIGURA 13.14. Dosis-volumen umbrales de histograma para el grado 2 o mayor toxicidad rectal de 40 Akimoto 69
75,6 Gy: 34% de
estudios seleccionados. 378.379.380.381.382 - 386 Las lneas ms gruesas indican mayores tasas de toxicidad Gy: 25%
global (los porcentajes se indican en la figura junto con la dosis de prescripcin fsica). dosis umbral grado 1
3 Gy / fr
se expresan como la dosis equivalente total suministrada en 2-Gy fracciones, se ajust utilizando el
modelo lineal-cuadrtica con / = 3 Gy. Las dosis de prescripcin equivalentes asociados estn Huang 74-78
codificados por espectro de color desde el ms bajo (azul) a la ms alta (rojo). Los volmenes 20 Gy: 23%
Jackson
mostrados en el grfico estn basados en la longitud completa del recto anatmica. Tenga en cuenta
70,2 Gy: 6%
que estas curvas convergen en el intervalo de dosis alta, lo que implica que las dosis en este rango
se asocian de forma ms consistente con la toxicidad rectal. (De Michalski JM, et al. Efectos de la
radiacin de dosis-volumen en lesin rectal inducida por radiacin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;
0 10
76 [3 Suppl]: S123-S129).
20 30 40 50 60 70 80 90

dosis equivalente total a 2 Gy / fraccin (Gy)

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5 aos, <5% vs.> 20% para una dosis media <28 Gy vs.> 46 Gy). El anorrectal V sesenta y cinco ( as cncer de prstata (ya sea como monoterapia o como un impulso), la exposicin de
como V 55 a V 60) fue predictivo fi signi cativamente de rectal riesgo de hemorragia (4-ao <1%
y> 10% para un V 65 < 23% vs.
> 29%). 391 Varios otros estudios han mostrado que el volumen de recepcin recto> 50 a 70
Gy se ha demostrado que se correlacionan significativamente con la toxicidad tarda
rectal. 380381392393 A partir de un estudio de 1998 holandesa, las recomendaciones para el
volumen de la pared del recto (frente a volumen rectal) superior a 65 Gy, 70 Gy y 75 Gy
son
< 40%, <30% y <5%, respectivamente. 394 Los datos de la Clnica de Cleveland 375 y el
Hospital William Beaumont 376 mostr una fi cativamente mayor riesgo considerable de
grado 2 o superior toxicidad rectal con la pared rectal o rectal V 70 a V 78 de 15 ml frente
a <15 ml ( ~ 20% a> 30% vs. ~ 5% a 10%). 376
Las mujeres sometidas a la radiacin para tumores malignos ginecolgicos tambin
son susceptibles a la toxicidad rectal. A partir de datos histricos, la incidencia de proctitis
grave en pacientes con cncer de cuello uterino es dependiente en el punto prescrito una
dosis, con un% de incidencia <4 con dosis de <80 Gy, un 7% a 8% de incidencia despus
de 80 a 95 Gy , y una incidencia del 13% para las dosis de 95 Gy. 395396 Con la entrega de
radiacin moderna, particularmente con la planificacin de IMRT, la tasa de toxicidad
gastrointestinal grave es baja. En una serie Universidad de Chicago de 183 pacientes
tratados con radiacin convencional y la braquiterapia, 9% desarroll grado 1 a 2 Toxicidad
rectal y 7% desarrollaron toxicidad de grado 3; una historia de diabetes, el punto A de la
dosis, y la dosis de radioterapia de haz externo plvica eran ms significativamente
correlacionado con la toxicidad rectal. Entre los pacientes que experimenten diarrea o
deposiciones sueltas despus de la radioterapia plvica, toxicidad rectal se convierte en
difcil de diferenciar de la toxicidad del intestino delgado. En otro informe de la Universidad
de Chicago, de 50 mujeres tratadas con IMRT plvica para tumores malignos
ginecolgicos, toxicidad gastrointestinal aguda se correlacion con la dosis del intestino
delgado (vase ms arriba), pero no recto recibir 25% a 110% de la prescripcin. 244 Sin
embargo, el recto se vio obligado a recibir
< 40 Gy a> 40% con una dosis mxima de 49 Gy.
Los factores que afectan el riesgo. Muchas de las variables relacionadas con el
paciente, como la historia de la diabetes y / o enfermedad vascular, enfermedad inflamatoria, y
la edad, pueden afectar el riesgo de toxicidad tarda. 390397398 ciruga abdominal previa tambin
es relevante. 399 De
1.010 pacientes con cncer de prstata inscritos en el RTOG 94-06, enfermedad
cardiovascular fue significativamente ( p = . 015) asociada con una mayor tasa de
toxicidad tarda rectal, mientras que la diabetes, la hipertensin, de volumen rectal,
longitud rectal, la terapia hormonal neoadyuvante, y dosis prescrita por fraccin (1.8 vs.
2 Gy) no eran factores significativos.
Modelos / biolgicos matemticas. toxicidad rectal ha sido modelada mediante el
modelo de Lyman-Kutcher-Burman PNCT, la mayora de los pacientes tratados con radiacin de
conformacin 3D. La mayora de los datos son indicativos de un efecto pequeo volumen, lo que
significa que pequeos volmenes que recibieron dosis alta son ms predictivos de los efectos
tardos. 374
el TD 50 de grado 2 o superior toxicidad rectal tarda se estima en alrededor de 77 a 79 Gy
(con IC del 95% de ~ 74 a 82 Gy). 374 A partir del estudio ms grande hasta la fecha de 1.010
pacientes incluidos en el RTOG 94-06, el TD 50 fue de 79 Gy; la fi t basado en los datos de
histograma dosis-pared no era fi significativamente diferente. dosis uniforme equivalente
tambin se ha modelado como un predictor de la toxicidad tarda rectal. 400
Situaciones especiales. la radioterapia corporal estereotctica para el cncer de
prstata se encuentra bajo investigacin. En un estudio de 67 pacientes fueron tratados con
7,25 Gy 5, en la que los objetivos rectales DVH eran V 18,1% < 50%, V 29% < 20%, V 32,6% < 10%, y V 36,3%
< 5%. 401 Grado 3,
2 y 1 toxicidades rectales se observaron en 0%, 2%, y 12,5% de los pacientes,
respectivamente. No se observ sangrado rectal persistente. En otro estudio,
despus de la SBRT (9,5 Gy 4), de grado aguda 1 a 2 y 3 toxicidad rectal se produjo
en el 33% y 0% de los pacientes, respectivamente, y finales de grado 1 a 2 y 3
toxicidad aguda genitourinario ocurrido en 8% y 0%, respectivamente. 402 Para
pacientes tratados con permanente
brachyther- intersticial
APY 403404 o braquiterapia de alta tasa de dosis poscargan 405 para
booksmedicos.org
captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 323
dosis-volumen de recto se ha correlacionado con la toxicidad tarda rectal. Combinado
radiacin de haz externo y la braquiterapia puede disminuir el umbral para la toxicidad
rectal despus de la braquiterapia de prstata. 406
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Para los pacientes sometidos
a terapia de radiacin en el que se irradia el recto, se recomienda limitar la rectal V 50, V 60, V
sesenta y cinco, V 70, y V 75 a menos del 50%, 35%, 25%, 20% y 15%, respectivamente. Mientras
que los datos que apoyan estas restricciones de dosis principalmente son de pacientes
con cncer de prstata tratados con radioterapia convencional, estudios de pacientes
sometidos a la IMRT para el cncer de prstata sugieren restricciones de dosis
similares. 407
Los estudios futuros. Los estudios futuros deben ser dirigidas a lograr
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
distribuciones de dosis-volumen precisos para el recto, que es una estructura mvil,
distensible, y correlacionar estas caractersticas dosimtricas con toxicidad. Se
necesitan datos ms robustos para la entrega de radiacin hipofraccionada al recto,
como con SBRT o braquiterapia HDR, as como con la braquiterapia de dosis baja y
los enfoques de modalidad combinada.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. El CTCAE v. 4.0 91 o criterios de puntuacin RTOG se
pueden utilizar para la toxicidad rectal grado.
vejiga urinaria
Importancia clnica. La vejiga es un rgano altamente distensible que recoge la
orina. Los sntomas de toxicidades relacionadas con la radiacin finales incluyen el
aumento de la frecuencia urinaria, hematuria y disuria. Necrosis, se contrajo la vejiga, y
la hemorragia son efectos menos comunes, graves. Tal vez la toxicidad tarda de la
vejiga no se denuncia debido a su larga latencia, as como la toxicidad que se atribuye a
causas ms comunes.
Estaciones. lesin de la vejiga puede ser ampliamente clasificados como dao focal
(por ejemplo, sangrado) o lesin global ms (por ejemplo, reduccin de la capacidad de la
vejiga con frecuencia urinaria secundaria). Los efectos secundarios agudos de la irradiacin
de la vejiga incidental son comunes e incluyen frecuencia urinaria, urgencia, disuria y
(sntomas que tambin pueden reflejar la toxicidad uretral aguda). Los efectos tardos
atribuibles a la lesin mundial incluyen disuria, frecuencia, urgencia, contractura, el
espasmo, la reduccin de flujo, y la incontinencia. En contraste, los efectos tardos que
surgen de la lesin focal incluyen hematuria, fstula, obstruccin, ulceracin y necrosis.
Desafos de fi nir volmenes. La vejiga es una estructura mvil y distensible,
dependiendo del volumen de orina dentro de la vejiga. residuos posmiccional pueden
variar debido a un vaciado variable y constante de llenado fi. En el contorno de la
vejiga, o bien el volumen de la vejiga y los contenidos o la pared de la vejiga por s
solos pueden ser segmentados (con este ltimo ms representativo de una
superficie).
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Debido a que la vejiga es mvil y
distensible, la determinacin de las limitaciones de dosis-volumen exacto (o dosis-superficie)
es un reto. dosis-volumen detallada (o la dosis de superficie) las limitaciones no se han
publicado, en parte debido a las complejidades de la asignacin de dosis-volumen o la dosis
de superficie mtricas a una estructura mvil, distensible. tolerancias Whole-vejiga se han
estudiado principalmente en pacientes con cncer de vejiga de la orina, mientras que las
tolerancias de la vejiga parciales se han estudiado principalmente en pacientes con
genitourinario (en su mayora de prstata) y los cnceres ginecolgicos. 408
Por irradiacin de todo el vejiga, las dosis en exceso de 60 Gy, en particular con
tamaos de fracciones> 2 Gy y / o regmenes de radiacin acelerados, dan como
resultado un riesgo significativo de grado 3 o superior toxicidad tarda. Los riesgos son
menores cuando toda la vejiga recibe de 45 a 55 Gy seguido por un impulso a> 60 Gy a
una porcin de la
324 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica
vejiga, aunque el riesgo de toxicidad no se ha correlacionado con dosis-mtricas de
volumen. Con el cncer de prstata tratados con dosis altas ( 72 Gy), la parte inferior de
la vejiga (por ejemplo, rea de trgono) tambin recibe 70 Gy. Esto tiende a ser bien
tolerado con respecto a la toxicidad de la vejiga. Podra decirse que la toxicidad urinaria
que se desarrolla despus de la radiacin es debido en parte a la uretra prosttica que
reciben dosis suprathreshold.
Los factores que afectan el riesgo. ciruga plvica anterior pueden resultar en un
aumento del riesgo de toxicidad de la vejiga como resultado directo de la vejiga o de la
uretra trauma y / o la denervacin de la vejiga, que puede causar la vacilacin o retencin
urinaria, lo que resulta en ms flujo incontinencia. 408 Los pacientes que reciben
anticoagulantes pueden estar en mayor riesgo de hematuria. Cytoxan, de forma
independiente o con radiacin, puede causar cistitis hemorrgica crnica, incontinencia,
contracciones, y volver a reflujo vesicoureteral. la quimioterapia sensibilizante de radiacin
puede aumentar el riesgo de toxicidad aguda y tarda de la vejiga, aunque los datos que
apoyan esta faltan.
Modelos / biolgicos matemticas. modelado matemtico cuantitativo de la toxicidad
de la vejiga es insuficiente.
Situaciones especiales. la radioterapia corporal estereotctica para el cncer
de prstata es un enfoque de investigacin emergente. En un estudio, despus de la
SBRT (7,25 Gy 5), grado 1 a 2 Toxicidad genitourinario ocurri en 28% y toxicidad de
grado 3 se inform en 3% de los pacientes (dos pacientes requiere cistoscopias y
procedimientos de dilatacin para disuria 401). No se observ incontinencia urinaria,
obstruccin completa, o hematuria persistente. En otro estudio, despus de la SBRT
(9,5 Gy 4), aguda grado 1 a 2 y 3 toxicidad genitourinaria aguda ocurri en 71% y 0%
de los pacientes, respectivamente, y de grado 1 a 2 y 3 toxicidad genitourinario tarde
aguda ocurri en 11% y 5%, respectivamente; toxicidad de grado 3 incluye la
cateterizacin urinaria temporal e intermitente auto-cateterizacin. 402
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Para la radiacin de todo el de
vejiga, los riesgos reportados de grado 3 o mayor toxicidad en dosis de 50 a 60 Gy gama
de 5% a 40%. Esta variacin es probablemente atribuible a los retos de la correlacin
de toxicidad con dosis suministrada a una estructura mvil, que es incluso ms
problemtico cuando la correlacin de las exposiciones de volumen parcial a la toxicidad.
Con la salvedad de estas cuestiones, las limitaciones de la vejiga ~ 15%, 25%, 35% y 50%
de recepcin 80 Gy, 75 Gy, 70 Gy, y
65 Gy, respectivamente, como se recomienda en el RTOG 0415 estudio del cncer
de prstata, se sugieren. El protocolo informa la vejiga vaca en el momento de la
simulacin y el tratamiento; la vejiga est segmentado desde la base hasta la cpula.
Los estudios futuros. Estudios que incorporan el cambio de tamao y forma de
la vejiga pueden proporcionar una mejor comprensin de la tolerancia de dosis-volumen
de la vejiga. La incorporacin de la variacin da a da con DVHs planificacin de
adaptacin y / o uso de modelos deformables sera informativo. Se necesitan estudios
ms detallados para evaluar la variacin regional en la susceptibilidad de radiacin (es
decir, trgono vs. cpula).
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Los criterios de puntuacin CTCAE v. 4.0 o RTOG
se pueden utilizar para la toxicidad genitourinario grado.
bulbo del pene
Importancia clnica. La dosis de radiacin a la bombilla del pene puede afectar la
funcin erctil, como resultado directo o bien de dao a esta estructura o de dao a las
estructuras circundantes, cuya radiacin inducida por dao se correlaciona con la dosis de
exposicin de la bombilla del pene. El escenario ms comn en el que el bulbo del pene
es irradiado es en el tratamiento de cncer de prstata. IMRT se utiliza a menudo para
reducir al mnimo la dosis a la bombilla del pene. 409410
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Estaciones. La disfuncin erctil informado por el paciente puede ser el resultado
de tratamiento o otros factores de confusin como la edad, medicamentos (en
particular la terapia hormonal), o condiciones comrbidas (por ejemplo, diabetes,
enfermedad vascular perifrica, hipertensin). pruebas diagnsticas objetivas se
pueden realizar para ayudar a establecer la etiologa de la disfuncin erctil; estos
incluyen la tumescencia peneana nocturna, los potenciales evocados
somatosensoriales, bulbocavernoso re fl ex latencia, electromiografa del pene, color
ecografa Doppler dplex, cavernosometra infusin dinmica, y la prueba
farmacolgica.
Desafos de fi nir volmenes. La anatoma del suelo plvico es difcil de
visualizar en la TC o RM y por lo tanto de fi nicin del bulbo del pene es algo
subjetivo. Los autores recomiendan Quantec de fi nir el bulbo del pene como la
porcin ms proximal del pene sentado inmediatamente caudal a la prstata. 411
Dosis / Volumen / Datos de toxicidad. Varios estudios han investigado los
parmetros dosis-volumen para predecir el riesgo de la disfuncin erctil. En varios
estudios, no hay correlacin fue discernida para la dosis de bulbo del pene y la funcin
erctil. 409412413 En uno se hicieron intentos de estudio para reducir la dosis a la bombilla
del pene (media dosis de 25 Gy), y por lo tanto, pocos pacientes recibieron dosis alta a
la bombilla del pene. 409 En otro estudio de 70 pacientes, no se encontr correlacin para
dosis media o dosis mxima a la bombilla de pene, pilares del pene, o superiormost 1
cm de los pilares del pene; DVHs tambin se compararon y se encontr que ser
similares. 413
En un pequeo (21 pacientes), los primeros estudios de la Universidad de California
en San Francisco, los pacientes que recibieron una D 70 de <40%, 40% a 70%, y> 70% al
bulbo del pene tenan un 0%, 80% y 100% de riesgo, respectivamente, de experimentar
impotencia inducida por radiacin. 414 En un estudio (29 pacientes) de la Universidad
Thomas Jefferson, se analizaron varias mtricas dosis-volumen; un D 30
> 67 Gy, D 45 > 63 Gy, D 60 > 42 Gy, y D 75 > 20 Gy al pene proximales se correlacion con un
aumento de la disfuncin erctil, as como disminucin de la funcin eyaculatoria. 415 En
un estudio realizado en el Hospital Royal Marsden, un D 90 > 50 Gy al bulbo del pene se
asoci con la funcin erctil significativamente peor, mientras que D 15, re 30, y D 50 mostr
una tendencia similar (aunque no significativo) hacia el aumento de dosis en
impotente frente intermedia potente frente a los pacientes potentes. 416 El mayor
estudio (158 pacientes) hasta la fecha para investigar la dosis de bulbo del pene es
un anlisis del estudio de escalada de dosis RTOG 9406. 417 Una mediana de la dosis
de
52,5 Gy se asoci con un mayor riesgo de impotencia (50% vs. 25% a los 5 aos).
Los factores que afectan el riesgo. La etiologa de la disfuncin erctil despus de
la radiacin es probablemente multifactorial. En adicional a efectos de la radiacin, la funcin
erctil tratamiento previo, diabetes, antecedentes de tabaquismo y antecedentes de
hipertensin han sido implicados como factores importantes que influyen en el riesgo, aunque
los datos hasta la fecha han sido un tanto conflictivos. 416
Situaciones especiales. La terapia hormonal, que se utiliza comnmente en
pacientes con estadio temprano intermedio a alto riesgo de cncer de prstata o el cncer de
prstata en etapa avanzada, en s mismo puede dar lugar a la disfuncin erctil. Sin
embargo, la interaccin (si existe) de la terapia hormonal y la entrega de dosis-volumen para
el bulbo del pene no est bien establecida. 411 La terapia de protones es un enfoque de
tratamiento bien establecido para el cncer de prstata y es cada vez ms ampliamente
utilizado como se desarrollan ms centros de protones. Mientras que la terapia de protones
puede dosis ms baja segn los informes del bulbo del pene, el impacto sobre la disfuncin
erctil es desconocido. 418
La terapia de protones puede reducir la supresin de testosterona despus de la radiacin. 419 La
braquiterapia intersticial (ya sea con fuentes de alta tasa de dosis utilizando catteres
afterLoaded o con semillas de baja tasa de dosis permanentes) es una modalidad de
radiacin estndar tambin. Los datos que correlacionan con la funcin erctil del pene de
dosis bombilla

braquiterapia son escasos. En un estudio, no hubo correlacin entre la dosis de bulbo del
pene y la disfuncin erctil despus de la braquiterapia. 420 la radioterapia corporal
estereotctica para el cncer de prstata es un enfoque de investigacin emergente. El
impacto de hipofraccionado SBRT en la disfuncin erctil o los parmetros de dosis y el
volumen de prediccin de riesgo despus de la prstata SBRT no estn bien estudiados.
En un pequeo estudio de 32 pacientes, la dosis de bulbo del pene no se correlacion
con la disfuncin erctil. 421
Los lmites de dosis-volumen recomendado. Basado en datos publicados
para la radiacin de fotones de haz externo, los autores Quantec recomiendan mantener
la dosis media a 95% de la bombilla del pene por debajo de 50 Gy, y la limitacin de D 70 y
D 90 a 70 Gy y 50 Gy, respectivamente. 411
Los estudios futuros. Los estudios deben ser dirigidos a mejor anatmica
definicin de los sitios anatmicos putativos impactadas por la disfuncin erctil y
rigurosa correlacin prospectivo de los parmetros de dosis-volumen con disfuncin
erctil.
Criterios de Toxicidad de puntuacin. Pre y postratamiento evaluacin de
la disfuncin erctil se deben realizar utilizando la Escala de Funcin Erctil ndice
Internacional de. 411
RESUMEN COMPUESTO DE LA DOSIS /
volumen de datos / resultado
Tabla 13.11 resume los hallazgos dosis / volumen / resultados en los exmenes
Quantec. Tenga en cuenta que los mdicos deben comprender las situaciones
clnicas de los que proceden las recomendaciones Quantec, y no hay sustituto para la
lectura de los documentos originales Quantec. Al mismo tiempo, el juicio clnico tal
como se aplica a un paciente especfico es esencial. Adems de los papeles
Quantec, el papel Emami sigue desempeando un papel importante en la estimacin
de la toxicidad tejido normal durante la radioterapia. Por ltimo, como datos de dosis /
volumen / resultados ms completos son desarrollados, particularmente en
combinacin con la aparicin de nuevas pautas de quimioterapia-onclogo de
radiacin tendr que mantener continuamente y crticamente al tanto de la literatura
clnica sobre la toxicidad del tejido normal.
CLNICOS aplicacin, las limitaciones y las
implicaciones de QUANTEC
Implicaciones para la comprensin de los mecanismos subyacentes
de la lesin del tejido normal inducida por la radiacin
La estructura coherente de los lmites de dosis-volumen Emami, y la aplicacin de
esa informacin para modelos de prediccin, se pueden tomar para implicar un
mecanismo uniforme de lesin radiationinduced. La diversidad de la estructura de la
informacin obtenida en la revisin QUANTEC sugiere un mecanismo ms diversa de
la lesin inducida por radiacin. Una comparacin interorgan de funciones de
dosis-respuesta a partir de la revisin QUANTEC es interesante (Fig. 13,15) y puede
tener implicaciones para nuestra comprensin de la lesin de tejido normal inducida
por radiacin.
1. Hay marcadas variaciones en las curvas de dosis-respuesta
para diferentes rganos, lo que sugiere que existen diferentes mecanismos de
lesin inducida por radiacin en diferentes rganos y / o que los puntos finales
seleccionados para los diferentes rganos reflejar un tipo variado de lesin.
2. Los rganos que clsicamente se consideran estructuran en serie
(Por ejemplo, mdula espinal, nervio ptico, y el intestino delgado, de forma anloga
a los circuitos elctricos en serie) tienen curvas dosis-respuesta empinadas a dosis
ms all de un umbral crtico aparente. Se espera que esto basado en nuestra
comprensin de la estructura / anatoma de la serie de rganos: el dao a una
subunidad funcional puede hacer que toda la estructura disfuncional.
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captulo 13 Efectos tardos y QUANTEC 325
Rin
Pulmn Hgado
bulbo del pene
Complication rate (%)
Laringe
40 50 Faringe
Nervio ptico
20 30 Esfago
Cerebro
Estmago Vejiga
0 10
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
tronco cerebral
0 20 40 60 80 100
La media de dosis de radiacin (Gy)
FIGURA 13.15. diagrama compuesto de las tasas de complicaciones de tejido normal frente significa la dosis de radiacin.
3. Varias estructuras neurales exhiben una dosis umbral similares
para la lesin: 55 a 60 Gy (correspondiente a un lecho de 100 para una / relacin
de 3 Gy) para el cerebro, el tronco cerebral, nervio ptico y mdula espinal. Esto
sugiere que puede haber un mecanismo comn de lesiones en estas estructuras.
Debido a que todos estos rganos dependen de la vasculatura, es tentador para
implicar a lesin vascular como el objetivo comn para estos rganos.
4. Los rganos que clsicamente se consideran estructuran en paralelo
(Por ejemplo, pulmn, hgado, partida, y el rin, anlogo a los circuitos elctricos)
experiencia de lesiones dosis ms bajas a lo largo y tienen curvas dosis-respuesta
ms graduales en comparacin con los rganos de la serie. La presencia de la lesin
en dosis ms bajas indica que un mecanismo diferente de lesin se produce en estos
rganos en comparacin con los rganos de la serie. Parece que estos rganos
tienen cada uno componentes crticos que son ms sensibles a la radiacin que son
los componentes crticos dentro de los tejidos neuronales. Por tanto, es tentador
concluir que subunidades, tales como hepatocitos, nefrones, y los alvolos son
relativamente sensibles a la radiacin.
5. Durante la irradiacin de rganos heterogneo, el predictivo
valor de la dosis media de rganos en algunos rganos en paralelo estructurado es
interesante, pero contrario a la intuicin. Considere el pulmn. dosis de todo el pulmn
fraccionados relativamente uniforme tan altas como 15 a 23 Gy tienen un riesgo muy
bajo de neumonitis sintomtica. Por lo tanto, subunidad funcional de los pulmones
debe generalmente ser capaces de tolerar estas dosis. Sin embargo, la irradiacin
pulmonar heterognea a una dosis media de pulmn de 15 a 23 Gy se asocia con un
riesgo del 10% al 25% de la neumonitis sintomtica. Por lo tanto, durante la irradiacin
pulmonar heterognea, es probable que la dosis media es meramente un sustituto para
el porcentaje de pulmn expuestos a diversas otras dosis de radiacin. El mismo puede
ser cierto en otros rganos paralelos tambin.
CONCLUSIONES
El esfuerzo QUANTEC es un paso ms en el esfuerzo decadeslong nuestra ficcin de campo
para cuantificar mejor la relacin entre los parmetros de volumen de la dosis y los resultados
clnicos. A medida que el alcance de la revisin QUANTEC era en gran parte limitada a los
sistemas de rganos con los datos de dosis / volumen / resultado significativo, la revisin, por s
mismo, es una herramienta incompleta para guiar la atencin clnica. informacin coherente y
clara del volumen de datos de los resultados de dosis / / 423 permita continuar re refinamientos en
las guas clnicas y se espera mejorar la atencin al paciente.
326 seccin II Tcnicas, modalidades y los modificadores de Oncologa Radiolgica

TABLA 13.11 QUANTEC RESUMEN: clnico con dosis / volumen / datos de los resultados

Tipo de irradiacin (rgano

parcial salvo manifestacin) un Dosis (Gy), o parmetros Notas sobre los parmetros de
dosis-volumen un
Organo volumen segmentado punto final Tarifa (%) dosis-volumen

Cerebro conjunto de rganos 3DCRT necrosis sintomtica re mx < 60 <3 Los datos a 72 y 90 Gy
conjunto de rganos 3DCRT necrosis sintomtica re mx 72 5 extrapolados a partir de
conjunto de rganos 3DCRT necrosis sintomtica re mx 90 10 modelos de cama
conjunto de rganos SRS (fraccin individual) necrosis sintomtica V 12 < 5-10 ml < 20 Rpido aumento cuando V 12

> 5-10 ml

tronco cerebral conjunto de rganos conjunto de rganos neuropata craneal permanente re mx < 54 <5
o necrosis
conjunto de rganos 3DCRT neuropata craneal permanente re 1-10 ml 59 <5
o necrosis
conjunto de rganos 3DCRT neuropata craneal permanente re mx < 64 <5 dosis Point << 1 ml
o necrosis
conjunto de rganos SRS (fraccin individual) craneal permanente re mx < 12.5 <5 Para los pacientes con acstica
neuropata o necrosis tumores

Nervio ptico/ conjunto de rganos 3DCRT La neuropata ptica re mx < 55 <3 Dado el pequeo tamao, 3DCRT
quiasma conjunto de rganos 3DCRT La neuropata ptica re mx = 55-60 3-7 menudo cubre toda la
circunferencia del rgano segundo
conjunto de rganos 3DCRT La neuropata ptica re mx > 60 > 7-20

conjunto de rganos SRS (fraccin individual) La neuropata ptica re mx < 12 < 10

Mdula espinal rgano parcial 3DCRT mielopata re mx 50 0.2 Incluyendo cruzada espinal completa
rgano parcial 3DCRT mielopata re mx 60 6 seccin
rgano parcial 3DCRT mielopata re mx 69 50
rgano parcial SRS (fraccin individual) mielopata re mx 13 1 cordn transversal parcial seccin
irradiado
rgano parcial SRS (hypofraction) mielopata re mx 20 1 3 fracciones, la seccin
transversal del cordn parcial irradiaron

Cclea conjunto de rganos 3DCRT audicin neurosensorial dosis media 45 < 30% La media de dosis a cclea,
prdida audicin a 4 kHz
conjunto de rganos SRS (fraccin individual) audicin neurosensorial Prescripcin 14 < 25% audicin til
prdida dosis

Partida Bilateral whole parotid 3DCRT Long-term parotid salivary Mean dose < 25 < 20% For combined parotid
glands function reduced to glands c
< 25% of pre-RT level

Unilateral whole 3DCRT Long-term parotid salivary Mean dose < 20 < 20% For single parotid gland. At least
parotid gland function reduced to one parotid gland
< 25% of pre-RT level spared to <20 Gy c

Bilateral whole parotid 3DCRT Long-term parotid salivary Mean dose < 39 < 50% For combined parotid
glands function reduced to glands c
< 25% of pre-RT level

Pharynx Pharyngeal constrictors Whole organ Symptomatic dysphagia and Mean dose < 50 < 20 Based on Section B4 of
aspiration paper

Larynx Whole organ 3DCRT Vocal dysfunction D max < 66 < 20 With chemotherapy
Whole organ 3DCRT Aspiration Mean dose < 50 < 30 With chemotherapy
Whole organ 3DCRT Edema Mean dose < 44 < 20 Without chemotherapy, based on
Whole organ 3DCRT Edema V 50 < 27% < 20 single study in patients without
larynx cancer a

Lung Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis V 20 30% < 20 For combined lung. Gradual
dose response
Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis Mean dose 7 5 Excludes purposeful whole-
Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis Mean dose 13 10 lung irradiation
Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis Mean dose 20 20
Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis Mean dose 24 30
Whole organ 3DCRT Symptomatic pneumonitis Mean dose 27 40

Esophagus Whole organ 3DCRT Grade 3 or higher acute Mean dose < 34 520 Based on RTOG and several
esophagitis studies
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher acute V 35 < 50% < 30 A variety of alternate threshold
esophagitis doses have been implicated.
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher acute V 50 < 40% < 30 Appears to be a dosevolume
esophagitis response
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher acute V 70 < 20% < 30
esophagitis

Heart Pericardium 3DCRT Pericarditis Mean dose < 26 < 15 Based on single study
Pericardium 3DCRT Pericarditis V 30 < 46% < 15
Whole organ 3DCRT Long-term cardiac V 25 < 10% <1 Overly safe risk estimates
mortality based on model
predictions

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 Chapter 13 Late Effects and QUANTEC 327

TABLE 13.11 ( CONTINUED)

Irradiation Type (Partial

Organ unless Otherwise Dose (Gy), or DoseVolume Notes on DoseVolume
Stated) a Parameters a
Organ Volume Segmented Endpoint Rate (%) Parameters

Liver Whole liverGTV 3DCRT or whole organ Classic RILD Mean dose < 3032 <5 Excluding patients with preexisting
Whole liverGTV 3DCRT Classic RILD Mean dose < 42 < 50 liver disease or hepatocellular
carcinoma, as tolerance doses
are lower in these patients

Whole liverGTV 3DCRT or whole organ Classic RILD Mean dose < 28 <5 In patients with Child-Pugh A
Whole liverGTV 3DCRT Classic RILD Mean dose < 36 < 50 pre-existing liver disease or
hepatocellular carcinoma,
excluding hepatitis B reactivation
as an endpoint

Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

Whole liverGTV SBRT (hypofraction) Classic RILD Mean dose < 13 <5 3 Fractions, for primary liver
< 18 <5 cancer 6 Fractions, for primary
liver
cancer
Whole liverGTV SBRT (hypofraction) Classic RILD Mean dose < 15 <5 3 Fractions, for liver
< 20 <5 metastases 6 Fractions,
for liver
metastases
> 700 mL of normal liver SBRT (hypofraction) Classic RILD < 15 <5 Critical volume based, in
35 fractions

Kidney Bilateral whole Bilateral whole organ or Clinically relevant renal Mean dose < 1518 <5
kidney d 3DCRT dysfunction
Bilateral whole Bilateral whole organ Clinically relevant renal Mean dose < 28 < 50
kidney d dysfunction
Bilateral whole 3DCRT Clinically relevant renal V 12 < 55% <5 For combined kidney
kidney dysfunction V 20 < 32%
V 23 < 30%
V 28 < 20%

Stomach Whole organ Whole organ Ulceration D max < 45 <7

Small bowel Individual small bowel 3DCRT Grade 3 or higher acute V 15 < 120 mL < 10 Volume based on segmentation of
loops toxicity e the individual loops of bowel,
not the entire potential space
within the peritoneal cavity

Entire potential space within 3DCRT Grade 3 or higher acute V 45 < 195 mL < 10 Volume based on the entire potential
peritoneal cavity toxicity e space within the peritoneal cavity

Rectum Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher late V 50 < 50% < 15 Prostate cancer treatment
rectal toxicity, Grade 3 or < 10
higher late
rectal toxicity
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher late V 60 < 35% < 15
rectal toxicity, Grade 3 or < 10
higher late
rectal toxicity
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher late V 65 < 25% < 15
rectal toxicity, Grade 3 or < 10
higher late
rectal toxicity
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher late V 70 < 20% < 15
rectal toxicity, Grade 3 or < 10
higher late
rectal toxicity
Whole organ 3DCRT Grade 2 or higher late V 75 < 15% < 15
rectal toxicity, Grade 3 or < 10
higher late
rectal toxicity

Bladder Whole organ 3DCRT Grade 3 or higher late D max < 65 <6 Bladder cancer treatment. Variations
RTOG in bladder size/ shape/location
during RT hamper ability to
generate accurate data.

Whole organ 3DCRT Grade 3 or higher late V 65 50% Prostate cancer treatment. Based
RTOG V 70 35% on current RTOG 0415
V 75 25% recommendation
V 80 15%

( continued)

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328 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

TABLE 13.11 ( CONTINUED)

Irradiation Type (Partial

Organ unless Otherwise Dose (Gy), or DoseVolume Notes on DoseVolume
Stated) a Parameters a
Organ Volume Segmented Endpoint Rate (%) Parameters

Penile bulb Whole organ 3DCRT Severe erectile dysfunction Mean dose to < 50 < 35
95% of
gland
Whole organ 3DCRT Severe erectile dysfunction D 90 < 50 < 35
Whole organ 3DCRT Severe erectile dysfunction D 6070 < 70 < 55

Clinically, these data should be applied with caution. Clinicians are strongly advised to use the individual QUANTEC articles to check the applicability of these limits to the clinical situation at hand. These endpoints largely do
not reect modern IMRT. 3DCRT, three-dimensional conformal radiotherapy; SRS, stereotactic radiosurgery; D x, minimum dose received by the hottest x% ( or x mL) of the organ; RILD, radiation-induced liver disease
(characterized by anicteric hepatomegaly and ascites, typically occurring between 2 weeks and 3 months after therapy; classic RILD also involves elevated alkaline phosphatase, more than twice the upper limit of normal or
baseline value); RTOG, Radiation Therapy Oncology Group; SBRT, stereotactic body radiotherapy.

a All at standard fractionation (i.e., 1.82.0 Gy per daily fraction) unless otherwise noted.

b For optic nerve, the cases of neuropathy in the 5560 Gy range received 59 Gy (see optic nerve paper for details). Excludes patients with pituitary tumors where the tolerance may be reduced.

c Severe xerostomia is related to additional factors including the doses to the submandibular glands.

d Nontraumatic brain injury. e With combined chemotherapy.

Adapted from Marks et al. 422 based on the literature summarized in the QUANTEC reviews 49 , 88 , 115 , 134 , 165 , 230 , 240 , 284 , 302 , 335 , 336 , 352 , 373 , 374 , 408 , 411 ( unless otherwise noted).

95. Parsons JT, et al. Radiation optic neuropathy after megavoltage external-beam irradiation: analysis of
ACKNOWLEDGMENTS time-dose factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30(4): 755763.

Supported in part by grants from the National Institutes of Health CA69579 (L.B.M.) 96. Martel MK, et al. Dose-volume complication analysis for visual pathway structures of patients with advanced
paranasal sinus tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(2):273284.
and the Lance Armstrong Foundation (L.B.M.). Parts of this chapter were adapted
from Rubin et al., 115. Mayo C, Yorke E, Merchant TE. Radiation associated brainstem injury. Int J
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Chapter 14
Methodology of Clinical Trials
Yaacov Richard Lawrence, James J. Dignam, and Maria Werner-Wasik
In this chapter, we discuss the design, conduct, and analysis of oncology clinical trials,
pointing out particular areas of interest to radiation oncology and reviewing some
recent ideas in clinical trials and related research studies. This chapter provides a
brief and essentially nontechnical sketch of the main concepts and current research
areas, and we refer the reader to comprehensive texts on clinical trial conduct in
oncology for further details. Excellent recent texts, such as Handbook of Statistics in
Clinical Oncology, Clinical Trials in Oncology,
and Oncology Clinical Trials: Successful Design, Conduct and Analysis provide the
fundamentals, as well as up-to-date discussion of new challenges and active research
in statistical methods for oncology clinical trials. 13
Clinical trials enable physicians to advance medical care in a safe, scientic, and
ethical manner. Formally dened, clinical trials are a set of procedures in medical
research conducted to allow safety and efcacy data to be collected for health
interventions. 4 A more detailed denition for our purposes would describe a clinical trial
as a prospective study that includes an active intervention, carried out in a
well-dened patient cohort and producing interpretable information about the action of
the intervention. 5 Although in some ways similar to a well-designed laboratory
experiment, the involvement of living human subjects demands adherence to strict
ethical principles while also adding to the complexity of interpretation of the results.
The past 60 years have witnessed an unprecedented appreciation of the importance
of clinical trials and a consequent surge in the number of clinical trials performed. In
the eld of radiation oncology alone, according to a PubMed search, 376 clinical trials
were published in 2010, of which 65 were phase III trials.
Over the course of less than a century, the evidence on which medicine is
practiced has evolved from being entirely empirical to being a highly regulated
scientic process based on vigorously designed clinical trials tightly overseen by
numerous scientic and governmental agencies. Cardinal chapters in the history of
clinical trial design and implementation include the following:
1747James Linds work on the effect of citrus fruits in the prevention of scurvy
among sailors in the Royal Navy
1863Austin Flints use of a placebo group for comparison with an experimental
treatment in the treatment of rheumatic fever
1947Nuremberg Code, a result of the appreciation that much of the medical
experimentation performed by physicians in Nazi Germany was both ethically
wrong and scientically uninterpretable
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Chapter 14 Methodology of Clinical Trials 329
373. Dawson LA, et al. Radiation-associated kidney injury. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2010;76(3 Suppl):S108S115.
374. Michalski JM, et al. Radiation dose-volume effects in radiation-induced rectal injury. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2010;76(3 Suppl):S123S129.
408. Viswanathan AN, et al. Radiation dose-volume effects of the urinary bladder. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3 Suppl):S116S122.
411. Roach M 3rd, et al. Radiation dose-volume effects and the penile bulb. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3 Suppl):S130S134.
417. Roach M, et al. Penile bulb dose and impotence after three-dimensional conformal radiotherapy for prostate
cancer on RTOG 9406: ndings from a prospective, multi-institutional, phase I/II dose-escalation study. Int
J Radiat Oncol Biol Phys
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422. Marks LB, et al. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol
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Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
1948The rst double blind trial, performed by the British Medical Research
Council to assess the value of streptomycin in the treatment of tuberculosis
1964Declaration of Helsinki developed by the World Medical Association,
ethical guidelines, which continue to be updated, for the performance of clinical
trials
2000Creation of the ClinicalTrials.gov Web site, a registry of clinical trials under
the auspices of the National Institutes of Health (NIH)
The performance of high-quality cancer clinical trials involves the cooperation of
multiple bodies, so-called stakeholders, including cancer patients and their families,
physicians (who accrue the patients), their operating environment (academic
institution or practice), the research team (who runs the trial on a day-to-day basis),
sponsors (who oversee and fund the trial), independent monitors (to ensure the
correct performance of the research team), government regulatory agencies, contract
research organizations (CROs, which may carry out specic aspect of the trial such as
auditing), and medical insurance companies. Modern clinical trials may require
involvement of translational scientists, and clinical psychologists, as well as experts in
quality of life, cost-effectiveness, and other disciplines. The complexity of clinical trials
adds to the regulatory work involved. For instance, a multi-institutional federally
sponsored clinical trial protocol will require the approval of at least three different
research ethics oversight committees (institutional review boards [IRBs]) within the
group coordinating the trial, at each institution that opens the trial to accrue patients,
and at the sponsor.
Although many phase I and phase II trials are carried out by investigators within a
single institution, many larger phase II and most phase III trials are generally
multi-institutional. Thus, clinical trial investigator networks have emerged as essential
players in the performance of large phase II and III clinical trials. The U.S. National
Cancer Institutesponsored Cancer Cooperative Group Program is an example, 6 as
are similar groups such as the European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC). One cooperative group, the Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG), founded by Simon Kramer in 1968, is dedicated to trials involving radiation
therapy, has activated 460 protocols, and has accrued approximately 90,000 patients
to its trials. Early studies sought to answer questions regarding radiation dose and
fractionation. As cancer therapy became multimodal, the group addressed questions
relating to combining systemic chemotherapy with radiation therapy. Most recent trials
seek
330 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
to combine targeted agents with contemporary radiation therapy techniques. 6
Clinical trials are extremely expensive to perform, with costs continuing to rise as
a result of both increased regulatory oversight and greater trial complexity. It has been
estimated that implementation of the European Unions Clinical Trials Directive (laws
and regulations related to implementation of good clinical practice in the conduct of
clinical trials) led to a doubling of the cost of running noncommercial cancer trials in
the United Kingdom. 7 Large phase III trials can cost in excess of $100 million; as a
result, clinical trials are frequently nanced by the pharmaceutical industry. An
unfortunate consequence is that clinical trials are rarely performed on established
generic drugs, where there is little commercial interest in establishing new indications.
Conversely, the performance of rigorous clinical trials contributes signicantly to the
costs involved in the development of new pharmaceutical agents, which are
subsequently reected in the commercial pricing of the product.
OVERVIEW OF ETHICAL CONSIDERATIONS
Medical ethics are based on the principles of autonomy (the patients right to refuse or
choose treatment), benecence (a practitioner should act in the best interest of the
patient), nonmalecence (rst, do no harm), justice (fairness and equality), dignity,
and honesty. Without due diligence, physicians may infringe on these principles when
encouraging patient participation in clinical trials. Are the physicians condent that the
proposed treatment is benecial and not harmful? Are the potential subjects fully
aware of the implications of participation? Do all segments of the population have
equivalent chance to participate and receive potentially better treatment? Despite the
universal acceptance of these principles, there have been numerous examples of
grossly unethical research being performed in the Western world within living memory.
Documents seeking to address these issues include the Nuremberg Code, the
declaration of Helsinki, and the Belmont Report. Emanuel et al. 8 have listed seven
requirements that provide a systematic and coherent framework for determining
whether clinical research is ethical (Table 14.1).
Ethical principles themselves and the creation of guidelines are insufcient to
ensure the ethical conduct of medical research. Physicians within Nazi Germany
performed atrocities despite the existence of German guidelines published in
1931, 9 reecting the need for legislation. The International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use (ICH) brought together the regulatory authorities of Europe, Japan, and
the
TABLE 14.1 COHERENT FRAMEWORK FOR DETERMINING WHETHER
CLINICAL RESEARCH IS ETHICAL
Characteristic Description
Value Will the research enhance medical science?
Scientific validity Is the research methodologically rigorous?
Fair subject selection Scientific objectives, not vulnerability or privilege, should
determine subject inclusion within the trial.
Favorable risk-benefit ratio Risks must be minimized and potential benefits enhanced
from both an individuals and societys perspective.
Independent review Unaffiliated individuals must review and approve the research
prior to initiation.
Informed consent Individuals should be informed about the research and provide
their voluntary consent.
Respect for enrolled subjects Subjects should have their privacy protected, the opportunity
to withdraw, and have their wellbeing monitored.
Based on Emanuel EJ, Wendler D, Grady C. What makes clinical research ethical?
JAMA 2000;283:27012711.
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United States and experts from the pharmaceutical industry to regulate scientic and
technical aspects of pharmaceutical product registration. The ICH guidelines are
legally binding in many countries (although not the United States) and are updated
every few years, reecting the increasing sophistication of the eld. An example of a
recent addition is the introduction of data and safety monitoring committees (DSMCs),
which are independent groups of experts who monitor patient safety and treatment
efcacy data in ongoing clinical trials. Another recent advance is the requirement for
the registration of clinical trials at sites such as ClinicalTrials.gov. Such registration
both improves transparency concerning what clinical trials have been and are being
performed and empowers patients to nd relevant clinical trials.
OVERVIEW OF TRADITIONAL CLINICAL TRIAL
DEVELOPMENT PHASES
Traditionally, a new anticancer agent is tested in a three-step process, starting with a
small dose nding trial (phase I), followed by a pilot efcacy trial (phase II), and
culminating with a large comparative randomized trial (phase III). This development
paradigm was created and established in the era of cytotoxic chemotherapies and
continues to be used today in the era of often less-toxic (and possibly not
dose-dependent) targeted therapies, with some adaptations and innovations that we
discuss later. Here we review the traditional paradigm without technical details, which
can be found in many excellent sources for clinical trial design and conduct. 2,5
Phase I
The main objective of the phase I trial is to determine the maximum tolerable dose of
an agent to be subsequently used in testing for efcacy. Although initially developed in
the setting of drug testing, this concept has been adapted to test radiation alone and
combined drug/radiation regimens. The basic conceptual approach is that of
sequential dose increases, or escalation, in small patient cohorts until the
treatment-related adverse event rate reaches a predetermined level or unexpected
toxicity is seen. This stepwise testing in phase I trials determines what is known as the
maximum tolerated dose (MTD), which is putatively the most effective level at which
to evaluate efcacy.
The key parameters to be dened at the outset of a phase I trial include patient
eligibility criteria, starting dose and schedule of dose escalation (which should frame
the expected MTD), events comprising the adverse event/toxicity response and the
expected MTD, and nally the escalation design plan. 10 By far, the dominant design
has been the so-called 3+3 approach, where cohorts of three patients are exposed to
a given dose, and based on the outcomes in that cohort, either de-escalation,
escalation, or additional enrollment takes place. There are a large number of other
designs, one of which may be particularly suited for radiation therapy trials, as we
discuss shortly. It should be appreciated that the MTD is a relative concept that can
change over time. For example, hematologic toxicity may be less dose limiting today
than it was before the development of bone marrow stimulators such as erythropoietin
and lgrastim.
Phase II
The primary purpose of the phase II trial is to determine the response rate of the
treatment, seeking early evidence of clinical activity. An important secondary purpose
is to gather more robust adverse event information at the established dose. The
primary efcacy end point of the phase II trial has traditionally been tumor response;
however, duration of response, progression-free survival (PFS), and site-specic
activity such as locoregional control are all relevant and increasingly used. Measures
of patient survival are usually secondary end points in

phase II trials because of the limited sample size and follow-up duration of these trials.
In general, phase II trials usually are not designed to provide denitive evidence that
the test treatment is superior to current options. In fact, phase II trials have
traditionally been single-arm studies comparing against a benchmark historical
response rate. Reliance on this nonconcurrent external control rate can be
problematic. 1113 Furthermore, patient selection factors can inuence the resultsfor
example, overall response rates in single-institution phase II trials can be signicantly
higher than in multicenter studies or subsequent phase III controlled trials. 14 Randomized activity end point for radiation trials may be PFS, although this itself is often difcult
phase II trials have historically had a role in multiarm trials aimed at selecting the best to objectively assess. Modern imaging end points (such as uorodeoxyglucose [FDG]
treatment(s) to take forward for further testing. 15
More recently, they have become favored as a means of providing more reliable pilot
efcacy data. 16 However, the preferred approach is changing as described later.
Phase III
Phase III trials are randomized comparisons between a new treatment regimen that
has already shown promise in phase I/ II trials and the current best standard of care
(i.e., the control). Randomization offers a critical advantage over nonrandomized
studies. Specically, randomization balances the distribution of prognostic factors
between treatment arms and ensures that treatment is assigned independent of these
factors, thereby minimizing or eliminating these effects when comparing outcomes by
treatment. When randomization is combined with treatment blinding of patients,
researchers, or both, then even subjective outcomes can be assessed with minimal
bias. Additionally, in multicenter studies, randomization can balance any systematic
bias of the treating physicians or institutions.
Phase III trials can address one of several types of primary questions. For
example, a study can be designed to determine if standard treatment is better than
best supportive care. More often, phase III studies are designed to compare a new
treatment with the current standard treatment. Phase III studies can also compare two
or three different regimens with each other, as well as with standard treatment.
Finally, a trial may be designed to demonstrate that a given treatment option is not
worse than another by more than a tolerable margin. These equivalence trials, more
accurately referred to as noninferiority trials, play an important role in development of
less invasive or less burdensome treatment regimens.
The primary end point of a phase III trial is most typically overall survival (time to
death from any cause); however, other important clinical end points such as
disease-free survival (DFS) are increasingly justied. Because these trials aim to
denitively demonstrate benet with respect to these end points, the number of
participants and follow-up period required for phase III trials is much longer than in
phase II trials. Important secondary end points can include locoregional control and
other site-specic failure end points, adverse event proles, and quality of life
measures.
Phase IV
Phase IV trials are also known as a postmarketing surveillance trials. These trials
involve the safety surveillance of a drug after it receives regulatory approval for
standard use. The safety surveillance is designed to detect any rare or long-term
adverse effects over a much larger patient population and longer time period than was
possible during the phase IIII clinical trials.
UNIQUE FEATURE OF CLINICAL TRIALS IN
RADIATION ONCOLOGY
Therapeutic clinical trials in radiation oncology typically involve the introduction of new
technologies (e.g., the use of stereotactic body radiation for a new indication) or more
frequently the
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Chapter 14 Methodology of Clinical Trials 331
novel combination of radiation therapy with a systemic agent. There are unique
challengesboth biologic and clinicalthat characterize clinical trials in radiation
oncology compared to those not involving radiation.
Response rate is frequently used in early-phase medical oncology trials to
indicate activity; however, considering radiation therapy itself is highly effective at
shrinking tumors, this end point is not useful in radiation trials. A more appropriate
uptake) show promise as early readouts of activity but still require vigorous validation
for individual disease sites. Furthermore, efcacy and toxicity end points in radiation
trials depend on multiple biologic factors, including size of the target, proximity of
tumor to sensitive normal tissues, accuracy of target volume denition, degree of
patient immobilization, dose of radiation, and fractionation scheme. Consequently,
quality-assurance measures are an essential feature of radiation trials, especially in
the multi-institutional setting. 17 Inadequate quality assurance and lack of consistency in
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
radiation delivery have led to the conclusions obtained from large, expensive clinical
trials being questioned. 1824 As a recent example, in RTOG 9704, which evaluated
postoperative adjuvant chemoradiation treatment of pancreatic cancer, subtle protocol
violations in target denition inuenced both toxicity and survival. 25
In medical oncology trials, adverse events typically occur during or within days of
completing treatment. In contrast, toxicity following radiation therapy follows a
biphasic course, early (within 3 months of starting treatment) and late (months to
years later). Late toxicity is typically irreversible and hence important in determining
the tolerability of an experimental treatment. Utilizing long-term toxicity as the primary
end point in clinical trials is not practical; however, it nonetheless is imperative to
collect and report robust information on longterm outcomes from radiation therapy
trials. In fact, even in phase I radiation therapy trials, the follow-up period can be
signicantly longer than for those evaluating chemotherapy. A recent approach to
dose escalation in phase I trials that considers late toxicities when deciding whether to
advance to the next dosing level is discussed later. 26
A further difference relates to the population studied. In medical oncology
early-phase trials, participants have often received several lines of treatment and lack
further therapeutic options. In contrast, patients in phase I radiation trials typically
receive full-dose radiation treatment, and subjects may be treatment nave.
Furthermore, phase I trials in medical oncology are frequently rst in human
experience for the agent; toxicity is unpredictable and pharmacokinetic studies
essential. Conversely, most multimodality phase I trials in radiation oncology involve
systemic agents that have already been through extensive clinical testing; systemic
toxicity is known and pharmacokinetic studies unnecessary. The purpose of the trial is
to dene the extent of local toxicity within the radiation eld; consequently, radiation
oncology phase I trials are organ specic. A recent study demonstrated that in reality,
radiation phase I trials rarely utilize rst in human agents, are associated with
qualitatively predictable toxicity, and are comparatively safe. 27
Examples of contemporary trial design in radiation oncology are provided in Table
14.2.
STATISTICAL ISSUES IN CLINICAL TRIAL
DESIGN
Patient Population Definition and Stratification
A key issue in a clinical trial is a well-dened patient population to which the potential
therapy applies. This is typically dened in terms of traditional disease characteristics
reecting putative prognosis, such as stage or its components. Increasingly, tumor
332 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
TABLE 14.2 EXAMPLES OF CLINICAL TRIAL DESIGNS FROM THE RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP a
Study Title
RTOG 0227: Phase I/II Study of Pre-Irradiation Chemotherapy with Methotrexate,
Rituximab, and Temozolomide and Post-Irradiation Temozolomide for Primary
Central Nervous System Lymphoma
RTOG 0813: Seamless Phase I/II Study of Stereotactic Lung Radiotherapy (SBRT) for Early
Stage, Centrally Located, Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Medically Inoperable
Patients
RTOG 0926: A Phase II Protocol for Patients with Stage T1 Bladder Cancer to
Evaluate Selective Bladder Preserving Treatment by Radiation Therapy
Concurrent with Cisplatin Chemotherapy Following a Thorough Transurethral
Surgical Re-Staging
RTOG 1119: Phase II randomized study of whole brain radiotherapy in combination with
concurrent lapatinib in patients with brain metastasis from HER2 positive breast
cancer, a collaborative study of RTOG and KROG
RTOG 0825: Phase III Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Conventional
Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Temozolomide Plus Bevacizumab Versus
Conventional Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Temozolomide in Patients
with Newly Diagnosed Glioblastoma
RTOG 1016: Phase III Trial of Radiotherapy Plus Cetuximab Versus
Chemoradiotherapy in HPV-Associated Oropharynx Cancer
a Trial protocols can be found at http://www.rtog.org/ClinicalTrials/ProtocolTable.aspx.
pathology or marker features may be included. In any case, these must be
unambiguously dened. Because factors dening eligibility are often critically related
to prognosis, any randomized comparative study may use a stratied randomization
approach to ensure equal representation of prognostic risk among treatment arms.
Stratication factors need to be limited to a reasonable number because the total
number of strata equals the product of the number of categories for each. For
example, in a recently completed RTOG prostate cancer trial, stratication factors
consisted of two levels of prostate-specic antigen (PSA) (<4 vs. 4 to 20), three cell
differentiation categories (well, moderate, poor), and nodal status (N0 versus NX).
The possible combinations of these variables create 2 3 2 = 12 strata within which
treatments are to be balanced in allocation.
Randomization
Randomization is used differently in various phases of development but serves a
similar purpose, which is to render treatment groups similar with respect to factors
other than treatment that can inuence outcomes. In phase I trials, there typically are
not comparative groups, although there are situations where parallel cohorts of
patients are being evaluated. Thus, randomization into cohorts ensures that these
groups can be compared later for response biomarkers or other factors of interest. In
phase II trials, randomization has been used in two similar but distinct ways. First,
so-called selection designs have been used to help decide which of several potential
candidate treatments to take forward to further denitive testing. 15 In these trials,
interest is not in statistically signicant differences between treatments but rather is in
the ability to nominally rank candidates in terms of best potential efcacy. It can be
shown that this approach has high probability of identifying the most likely superior
arm, although at the cost of false-positive ndings, particularly if misused. 28 A second
and more recent role of randomization in phase II trials is to provide evidence, albeit
at a less stringent criteria, that a test treatment is indeed promising. 16 In phase III,
randomization is critical for denitive unbiased evaluation.
With regard to implementation, randomization assignments can be simple or,
more commonly, implemented using blocking or dynamic approaches with respect to
balancing treatment arms by key factors, such as stratication variables mentioned
earlier. Several proven methods are available. 5
booksmedicos.org
Type of Trial Primary Trial Question(s)
Phase I 3 + 3 dose finding, fol- To assess the maximum tolerated dose of the triple drug combination when
lowed by phase II single arm administered prior to twice daily fractionated whole-brain radiation therapy in
patients with primary central nervous system lymphoma
Phase I time to event continual To test the safety of stereotactic body radiation therapy (SBRT) at different dose
reassessment (TiTe-CRM), followed levels with patients who have a centrally located early-stage lung cancer
by phase II single arm
Phase II pilot efficacy: single arm To evaluate the efficacy of a nonoperative approach to early-
stage disease, with primary end point being rate of freedom from radical
cystectomy at 3 years
Phase II pilot efficacy: two-arm To determine if there is a sufficient evidence of improved 12-week complete
randomized design response rate with the addition of lapatinib to whole-brain radiation therapy to
warrant a phase III trial.
Phase III superiority comparison To determine whether the addition of bevacizumab to temozolomide and
radiation improves efficacy as measured by progression-free and/or overall
survival
Phase III noninferiority comparison To determine whether substitution of cisplatin with cetuximab
will result in comparable 5-yr overall survival in HPVassociated
oropharynx cancer
It is important to note that investigators must protect against practices that can
erode or nullify the benets of randomization. First, any breach of the random
assignment process has an irreparable effect on the validity of the trial. Second, a
large number (or differential number per treatment arm) of patient withdrawals can
make the validity of the comparison suspect. Similarly, differential follow-up and
consequently ascertainment of patient status between treatment arms can bias the
treatment effect estimate. Third, bias in assessment of outcomes can have a major
impact on the estimated treatment effect; thus, objective outcome measures and
blinding of treatment assignment become important. Treatment assignment blinding is
not feasible for radiotherapy and most chemotherapy regimens but can be used for
many agents. In either case, and in particular for studies that cannot be blinded
(among patients or caregivers), unambiguous, objectively dened end points are
essential. In cases where determination of the end point involves possible observer
subjectivity, such as when reading a diagnostic scan to determine disease
progression, keeping assessors unaware of treatment assignment may be necessary.
End Points
In clinical trials, end points must be unambiguously dened, be assessable and
reproducible, and reect the action of the intervention. Typically, there is a single
primary end point in a clinical trial; however, there may be numerous secondary end
points.
Traditionally, in phase II cancer trials, treatment activity has been dened in terms
of reduction in tumor burden. The most recent criteria for measuring activity are
known as the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). 29 The criteria
require the identication of target and nontarget lesions at baseline and their largest
single dimensions. Categories of response are then denedfor example, complete
response (CR), or disappearance of all target and nontarget lesions and no new
lesions; partial response (PR), or 30% or greater decrease in the sum of the longest
diameter of all target lesions, no progression of nontarget lesions, and no new lesions;
and progressive disease (PD), or 20% or greater increase in target lesions,
progression of nontarget lesions, or the occurrence of new lesions. A patient not
satisfying either response or progression criteria is classied as having stable
disease. Those achieving either a CR or PR are typically dened as objective
responders, and the proportion of patients responding is then the primary end point of

interest. Although widely used, there has long been concern that response dened
this way is an inadequate substitute for more clinically relevant and objective end
points such as survival time. In one study, fewer than 25% of agents that produced
tumor response were eventually found to extend survival in comparative trials, 30 whereas
another suggested that tumor response is a reasonable surrogate for survival
extension. 31 Additional problems with the use of response rates in phase II trials
include subjectivity and lack of reproducible assessments. 32
As mentioned earlier, response is not as frequently used when radiation therapy
is the test question, and in any case, other discrete binary end points can readily be
used. For example, the proportion free from a given event (i.e., proportion alive,
proportion recurrence-free, etc.) at a xed time landmark such as 2 years is a
common and straightforward end point.
A more informative end point that is used in many phase II and most phase III
trials is the elapsed time from trial entry until occurrence of some event. The most
straightforward of these is overall survival time, or time to death from any cause. This
simple end point does not depend on adjudication of cause of death and its attendant
complexities and naturally corrects for both favorable and unfavorable consequences
of treatment. Although it can be veried or even ascertained from public records
because of its simplicity, active follow-up per protocol remains of paramount
importance. Cause-specic survival end points may also be considered; however, as
mentioned, assigning cause of death is not simple, and one must account for other
cause deaths and whether these have any relationship to treatment. In addition,
whenever cause-specic deaths or other site-specic failure end points are used,
methods for appropriately dealing with competing risks are required. 33,34
Other commonly used time-to-event end points include DFS (time to recurrence
or death from any cause) or PFS (time to disease progression, possibly determined
via imaging or other assessments at regular intervals), although denitions of these
are not standardized (e.g., see Hudis et al. 35 ), and the specic failure events
comprising given end points should be carefully specied. The main advantage of
using DFS or PFS is the more rapid rate of events, leading to a smaller required
sample size. In many cancer types, benet with respect to these end points does not
necessarily imply subsequent lengthened survival, although they may still represent
clinical benet for patients. For other disease settings (e.g., adjuvant therapy in colon
cancer), DFS is a reliable and well-accepted primary end point that is strongly
correlated with survival. 36 This raises the topic of socalled surrogate end points, which
are end points on which treatment benets can be reliably measured. Various
biomarkers and clinical end points have been studied and proposed as surrogate end
points in clinical trials. Prentice 37 specied criteria that a surrogate end point must fulll
if it is used to substitute for a clinical end point: the therapeutic intervention must exert
benet on both the surrogate and the clinical end point; the surrogate and clinical end
point must be associated; and the effect of intervention on surrogate end point must
mediate the clinical effect. An example of a widely studied surrogate marker is PSA,
applied either as a static measure or as dynamic measures (PSA velocity; PSA
doubling time; time to PSA nadir, particularly useful after radiation therapy of the intact
prostate) to assess time to biochemical failure in patients with nonmetastatic
adenocarcinoma of the prostate. 38,39 This continues to be a developing area, and there
remain many caveats and cautions regarding surrogate end points in clinical trials. 40
Statistical Power and Sample Size
The overarching design consideration in clinical trials is to obtain sufcient information
about an intervention so that a reliable decision can be made regarding its further
development or use. In the classical (e.g., frequentist) statistical hypothesis testing
paradigm, one sets up a null hypothesis of no treatment effect and an alternative
hypothesis (which one
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Chapter 14 Methodology of Clinical Trials 333
hopes to validate) indicating a treatment effect. The type II or error equals the
probability that a statistical test fails to produce a decision in favor of a treatment
effect when in fact the treatment is superior in the population. The complement of this
probability (1 ) is referred to as statistical power and equals the probability of
correctly deciding in favor of a treatment benet. Statistical power depends on the
other principal parameters considered when planning the trial, specically the
probability of incorrectly nding in favor of a difference when none exists (type I or
alpha error, usually set to 0.05 or 0.01 by convention), the a priori specication of a
treatment effect that is considered both realistic and clinically material, and of course
the sample size. It is imperative that trials be designed to achieve adequate statistical
power; typically, 0.80 to 0.90 is desirable so as not to obtain equivocal ndings
concerning the potential worth of new treatments under consideration. Studies with
low statistical power can cause delay or even abandonment of the development of
promising treatments, as well as waste valuable resources, not least of which is the
participation and goodwill of patients. 41 In contrast, a negative trial that does not nd
the test treatment to be superior, if adequately powered, is informative in that
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
resources can be directed into other more promising alternatives.
Thus, sample size to satisfy the power desired for the specied effect of interest is
the key calculation in phase II and III clinical trials. (Phase I trials do not rely on
hypothesis-driven sample size calculations, and the sample size derives from the
specic design used.) The specic sample size calculation depends on the end point,
and technical details will not be provided here; however, the two most common types
of end points can be summarized as follows.
For a discrete binary end point in a phase II trialfor example, responded or did
not respondsample size calculations are straightforwardly performed using formulas
for comparison of proportions. In a single-arm study, one aims to compare the
observed response rate for the new agent to some historical response proportion, p 0, or
the response rate achievable with standard therapy in the target population. The main
objective is to determine whether there is sufcient evidence to conclude that the
response rate for the new regimen is greater than p 0. We designate p A as a response
rate which, if true, would be clinically material. We test the null hypothesis, H 0 : p = p 0, against
the alternative hypothesis H A : p = p A. The values of
p 0 and p A and (and more importantly the difference), along with the sample size, will
determine the power of the study. Note that to detect a small improvement (say, 10%)
requires a large sample size. For example, to detect an improvement from a historical
value of 20% to 30% with 85% power, more than 120 subjects are required. In
addition, the value for both p 0
and p A must be realistic; it is of little value to design and carry out a study to detect an
effect size p A p 0 that is unlikely to be realized, simply because it is compatible with the
number of patients that can be recruited.
For two-arm randomized phase II trials with discrete end points, the previous
discussion is simply redened in terms of two-sample comparisons of proportions, and
the sample size is consequently much larger. Table 14.3 shows some sample size
requirements for various response differences, illustrating the inuence of the effect
size and power on the number required. Finally, if the end point is a xed time
landmark, such as proportion event free or alive at 1 year, then the estimates of the
proportions may be derived from survival analysis methods to appropriately account
for losses to follow-up.
In many randomized phase II and nearly all phase III trials, the time from
randomization until occurrence of the event is of principal interest rather than the
event status at some xed time landmark. In larger phase II and phase III trials,
recruitment may take place over a lengthy interval, with each patient having a different
follow-up duration, and the use of follow-up time per patient is more efcient than
waiting until all patients
334 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology

TABLE 14.3 SAMPLE SIZE FOR A TWO-ARM COMPARATIVE (1:1 ALLOCATION) TABLE 14.4 SAMPLE SIZE FOR A TWO-ARM COMPARATIVE (1:1 ALLOCATION)

TRIAL WITH A BINARY END POINT a TRIAL WITH A TIME-TO-EVENT END POINT a

P1 Improvement in Response Rate (P 2 P 1) in Group 2 Reduction in Hazard of Number of

Control Group Event-Free at 5 Year
Failure for New Events
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50
Treatment 0.500 0.600 0.700 0.800 0.900 Required

0.05 1,240 b 412 226 148 108 84 66 54 46 38

25% S(5) = 0.595 Pts 0.682 0.765 0.846 0.924 386
946 c 318 176 116 86 66 54 44 36 32
= 850 1,072 1,440 2,174 4,372
0.10 1,912 570 292 184 128 96 76 60 50 42
33% 0.630 0.711 0.788 0.862 0.932 198
1,448 436 224 142 100 76 60 48 40 34
452 572 768 1,162 2,340
0.15 2,500 708 348 212 146 106 82 66 52 44
40% 0.660 0.736 0.807 0.875 0.939 126
1,888 538 266 164 114 84 64 52 42 36
300 380 510 774 1,558
0.20 3,004 822 394 238 158 114 88 68 54 44
50% 0.707 0.775 0.837 0.894 0.949 72
2,264 626 302 182 124 90 68 54 44 38
180 226 306 464 934
0.25 3,424 918 432 254 168 120 90 70 56 46
a Table entries show the 5-year survival in the experimental treatment group [S(5)] and the total number of
2,578 696 330 196 130 94 72 56 46 38
patients needed (Pts) for the hazard reduction owing to the new treatment on the left-hand column and the
0.30 3,760 990 460 268 176 124 92 72 56 44
5-year survival in the standard treatment group (middle columns, top; assuming 80% power, two-sided = 0.05).
2,828 750 350 206 136 96 74 56 46 38
The approximate number of patients shown here is based on Freedmans formula. 43 The actual number of
0.35 4,012 1,044 478 276 178 126 92 70 54 44
patients required for the trial to obtain results in some specified time period will depend on the rate at which
3,018 790 364 212 138 98 74 56 44 36
0.40 4,180 1,074 488 278 178 124 90 68 52 42
patients can be accrued and possibly other factors. The right-most column shows the number of failure events

3,142 814 372 214 138 96 72 54 42 34 required, which is determined only by the hazard reduction and is thus the same for different absolute

0.45 4,264 1,086 488 276 176 120 88 66 50 38 failure proportion reductions.

3,206 822 372 212 136 94 68 52 40 32

0.50 4,264 1,074 478 268 168 114 82 60 46 34
3,206 814 364 206 130 90 64 48 36 28
a Table entries are the total number of patients required, shown for two different levels of power for a
response proportion P 1 in group 1 and P 1 + P 2 in group 2. For example, for group 1, response proportion = 0.10,
and for group 2, response proportion = 0.30 (P 2 P 1 = 0.20); 184 patients are needed (92 per arm) for 90%
other factors that will inuence power, such as patients withdrawing from treatment
power.
(dropout), switching from the assigned treatment to the other group (crossover), or
b First row: = 0.05 and = 0.10 (power = 90%).
deviating from protocol treatment (noncompliance). 4446
c Second row: = 0.05 and = 0.20 (power = 80%).

Interim Analysis and Stopping Rules

have reached some xed time. The treatment effect measure is then specied in
terms of failure hazards, which can be thought of as failure rates per unit of time.
Hypotheses are thus usually formulated in terms of the hazard ratio (HR) as H 0 :
A/ B = HR = 1.0, where A and B are the hazards for treatments A and B, versus the
alternative, H A : HR < 1.0, for some value of the HR that represents a clinically
important difference in outcomes. Under the assumption that this ratio is relatively
constant over time, a given HR can be converted to an absolute difference between
groups in proportions remaining event free at a specic follow-up time. For example, a
new/ standard HR equal to 0.75, or a 25% reduction in failure rate in the experimental
group relative to the standard group, may translate into an absolute difference in the
proportion of patients remaining free from the event between groups of 4.6% at 5
years, if the standard group 5-year survival percentage is 80% (Table 14.4).
From the specication of difference of interest or effect size, then, the sample size
in terms of number of events required to detect this difference with desired statistical
power and signicance level is determined. Depending on the anticipated accrual rate
and the prognosis (e.g., rapidity of failure events) in the control treatment group, the
number of patients required can then be approximated. The number of events required
depends strongly on the HR, becoming dramatically larger as the HR approaches 1.0
(Table 14.4). The number of patients required and total duration of the trial depend on
the rate of patient accrual and the failure rate in the control group, both of which
contribute to the determination of how rapidly the requisite events will be observed.
The accrual rate is typically estimated from previous experience and may also involve
querying investigators to project the accrual rate per unit of time. Similarly, the failure
rate for patients under standard therapy is derived from available data. The nal
computations are straightforward but generally require computer programs, 42
although under certain assumptions can be approximated. 43
Sample size methods have been extended to take into account
Primarily for ethical considerations but also to make the best use of resources, interim
analysis plans are used in all phases of clinical trials. These plans provide for early
decision making in a trial regarding continuation, disclosure of ndings, or modication
of the trial while preserving integrity of the study with respect to power and type I error
control described earlier. These methods are needed because with repeated
hypothesis tests, the probability of at least one test resulting in an erroneous rejection
of the null hypothesis increases.
Phase I trials have stopping rules that are integral to the design, in that
termination of enrollment to a given dose is based on observed cumulative adverse
event rates at a given time. We refer to a review of the designs for more details. 1
Phase II trials more formally incorporate stopping rules, usually restricted to futility
stopping, or discontinuation when results do not appear promising. For trials with
discrete end points such as tumor response, this is accomplished through multistage
study designs, whereby a cohort of patients is enrolled and assessed for response,
and if a specic minimum response proportion is observed, the trial continues to full
accrual or otherwise discontinues enrollment. The most commonly used designs are
those proposed by Simon, 47 although there are other similar approaches. 2 In trials with
a time-toevent end point, futility rules similar to those for phase III trials (discussed
next) can be used to discontinue after a period of follow-up if results appear
unpromising. Early stopping of single-arm phase II trials for extraordinary efcacy is
unusual but certainly not prohibited.
Phase III trials use repeated testing strategies derived from an area of statistics
known as group sequential methods. 48
Briey, the primary hypothesis is evaluated at predened increments (typically three to
ve looks) of the total information (usually in the form of failure events) needed for
denitive analysis. The individual tests are designed to (a) protect against spurious
early stopping owing to the unstable nature of early results and (b) correct for the
effect of repeated testing on type I error, which can also lead to spurious declaration
of treatment effects that may not be reliable. Commonly used approaches include

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the Haybittle-Peto approach, for which each test through the penultimate look requires
a constant highly signicant result, such as p < 0.0001, in order to stop, 49,50 and the
OBrienFleming approach and its subsequent approaches, 51 in which the required
signicance level decreases over the looks, becoming less extreme as more
information accumulates. There are many variations and extensions of the latter
approach, with different properties and advantages in special circumstances. In
addition to efcacy monitoring rules, phase III trials increasingly also incorporate
formal futility stopping rules, although methods such as conditional power calculations
have been available and used for some time. 52,53 Futility stopping rules similarly involve
setting a boundary such that when the test statistic falls beyond it, one considers
stopping because the new treatment will not ultimately prevail. Stopping for futility is a
complex decision requiring careful consideration, 54 and methods continue to be studied
and developed. 55,56
Definitive Analysis and Secondary Analyses
When a trial reaches maturity either as planned or earlier as a result of the monitoring
plan, then denitive analysis takes place. Prior to this, it not conventional or
recommended to disclose any results from the trial, 57 and this policy is adhered to in
National Cancer Institute (NCI) cooperative group trials.
A critical aspect of clinical trial analysis is the denition of the analyzed cohort.
The concept of analysis by intention to treat is often cited; however, the denition of
this term can sometimes be unclear, thus it is best to explicitly describe which patients
are included. 58 In the strictest sense, the intentionto-treat cohort includes all patients
randomized, regardless of eligibility, adherence to assigned treatment, or any other
postrandomization deviations from protocol. However, it is often the case that patients
found ineligible for the trial after randomization owing to being incorrectly staged or for
other reasons are excluded from the primary analysis, and this practice (used with
caution) is sometimes advocated, as it allows for evaluation of the therapy in the
population for whom it was intended. 2 A rarely acceptable practice involves exclusion
of patients who did not or could not comply with assigned therapy regimens or
received nonprotocol therapy or other postrandomization conditions. Such exclusions
can easily lead to biased comparisons, and in general, any post-hoc analysis of
treatment benet by dose received is fraught with interpretational difculties and
should be avoided in primary analysis. 59
Primary analysis methods follow naturally from a wellwritten protocol (see later
discussion) and thus should be straightforward. Given that major journals increasingly
require that study protocols be provided at the time of publication, and that regulatory
agencies and public sponsors do likewise, it behooves the trialist to outline the
analysis plan in the protocol and then carry it out at study conclusion. This does not
suggest that additional analyses cannot be carried out but that having a framework for
the planned analysis adds credibility to the ndings.
Secondary prognostic factor analysis using statistical models or other techniques
often follows primary analysis of phase III trials. Of particular interest is whether there
are particularly responsive or nonresponsive subsets of patients in an attempt to
render the ndings more relevant to practice. The modeling processwhich entails
deciding what factors to include, determining the correct way to represent a given
factor (i.e., in categories, on a continuous scale, etc.), consideration of
interrelationships (e.g., interactions) among factors, and many other issuescan be
complex, and it should be recognized that these analyses will be largely viewed as
exploratory. Although possibly worth exploring, true differential effects of treatment by
other factors usually require a large sample size, unless the effects are very large. 60 A
comprehensive review of current modeling methods applied to oncology data is
provided by Schumacher et al. 61
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Chapter 14 Methodology of Clinical Trials 335
PRACTICAL ISSUES IN THE DESIGN,
CONDUCT, AND REPORTING OF CLINICAL
TRIALS
Protocol Document and Study Conduct
The goal of a clinical trial is to answer a well-formulated question that will change
clinical practice. To achieve that, the investigators must know the current state of
knowledge on the studied disease; clearly describe the eligibility criteria of the studied
population; understand the number of patients who will be eligible in their
institution/cooperative group; choose simple and achievable end points; establish
statistical assumptions based on thorough review of pre-existing data; and collaborate
with a biostatistician to decide on study design, sample size, and power.
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
The clinical trial protocol document must contain the title, investigator and
sponsor names, phase (I, II, or III), protocol synopsis, background knowledge, study
design and schema, objectives, methodology, subject selection criteria, registration
procedures, treatment plan, dosing modications, adverse events reporting, data and
safety monitoring plan, study calendar, outcome measures, data reporting, statistical
considerations, and the informed consent. 62
Choosing the right study end points is crucial, because it needs to reect the
primary goal of the trial. Any number of end points may be of suitable scientic and
clinical value, although if there is interest in regulatory approval, then obviously the
end point must reect the requirements of those parties involved. Overall survival
largely remains the gold standard for a registration trial designed to gain marketing
approval. However, survival length may be affected by effective salvage therapies or
by patients crossing over to the other study arm. End points such as DFS and PFS
have been used for either expedited drug approval or regular approval, depending on
the disease site. 63 If end points subject to assessment bias are to be used (e.g., PFS
or tumor response), then appropriate bias reduction measures are needed. One
approach to circumvent this problem is an independent review panelsuch as
radiologists reviewing baseline and follow-up images to quantify tumor responses and
note the moment of tumor progressionconsisting of experts not associated with the
trial and unaware of the arm to which the patient was enrolled. One must also
consider validity of modern end points even under unbiased review. For example, the
phenomena of pseudoprogression and pseudoresponse have made imaging-based
end pointsincluding overall radiographic response and PFSproblematic. 64
Successful completion of a clinical trial requires constant attention to its practical
aspects. Sufcient personnel are necessary to ensure the smooth running of the study
and safety of the participating subjects. Clinical research nurses, clinical research
associates, data managers, and investigational pharmacists are crucial components
of the research team. 65 Of particular importance is careful and immediate recording
and attribution of all adverse events. Severe adverse events have to be reported
promptly to appropriate regulatory agencies (the IRB in the institution where the study
is open, the U.S. Food and Drug Administration [FDA], and others) and to the study
sponsor. Because most protocols have amendments added during their lifetime and
new toxicities are reported from other studies, the research protocol commonly
evolves over several successive versions. As a result, new versions of consent forms
must be created as well, and IRB approval may again be required. It is imperative that
patients enrolled to the study sign the most current version of the consent form. All
prescribed follow-up tests (imaging, blood work, etc.) have to be scheduled ahead of
time and must coincide with the study calendar. Departures from any the procedures
are scored as protocol deviations during periodic audits and will impact adversely on
the studys validity. Additionally, designated independent medical monitors are
336 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
assigned to high-risk trials (such as most single-institution investigator-initiated trials)
to continuously review any reported events, which are later evaluated periodically by
the institutional DSMC.
Data and Safety Monitoring Committees
The decision to alter a clinical trial in progress, including discontinuation of accrual
and/or treatment, depending on its current state, and to release ndings early is
typically vested in an independent DSMC. In addition to evaluating according to the
monitoring rules described earlier, the DSMC considers the information available from
the trial as well as external information that bears on treatment for the disease under
study. Specically, it should be noted that the early stopping rules described
previously are meant to serve as guidelines, and there may at any decision point be
additional considerations that must be taken into account. 66 The policies and
procedures for NCI-sponsored cooperative group trials provide a good overview of
DSMC structure and function. 67
Trial Reporting
Once a study is completed and the data are fully analyzed, its results should be
reported promptly. Publication of the results of a trial in a scientic journal represents
culmination of investigator efforts and allows wide distribution of the ndings.
However, lack of precise requirements of reporting may lead to inaccurate or biased
results presentation. The Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)
statement is used worldwide to improve the quality of reporting of randomized
controlled trials. 68 It provides a 25-item checklist of all required elements and a ow
diagram to ensure accounting of all enrolled patients. Many journals require authors to
follow CONSORT guidelines because diligent adherence by authors to the checklist
items facilitates clarity, completeness, and transparency of reporting. 68 The
International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) similarly publishes
guidelines on uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. 69
There have also been calls for improvements in reporting of phase I and II trials. 70,71 In
addition to quality with respect to content, a full disclosure of any nancial conict of
interest by the investigators to the readers is necessary as well. Redundant
publications (repeating the same results in several journals) are discouraged, and
there is an obligation to publish negative studies. Study of the publication rate of
cancer cooperative group trials regardless of ndings shows that there is room for
improvement with respect to a responsible approach to clinical trial conduct. 72
In the United States, reporting requirements are trending toward an expansion to
more open access sources, based on mandates arising from recently enacted
legislation. ClinicalTrials.gov is the largest clinical trials database in the world, run by
the National Library of Medicine at NIH. Initially including information only on
NIH-sponsored studies, the database now contains studies sponsored by the
pharmaceutical companies and demands basic results information not later than 1
year after the studys primary completion date. The requirements for results reporting
was prompted by removal of several drugs from the market because of earlier
unrealized toxicityknowledge about which was obscured by lack of publication or
other public documentation.
RECENT APPROACHES TO
CLINICAL TRIAL DESIGN
An Alternative Phase I Design for Radiation Oncology
Trials
As mentioned earlier, phase I trials in radiation therapy present a unique challenge in
that toxicities may occur long after treatment and need to be incorporated into dose
evaluation.
booksmedicos.org
Traditional stepwise designs do not accommodate this; therefore, the time-to-event
continual reassessment method (TITECRM), an extension of the continual
reassessment method (CRM), 73 was developed that incorporates the time-to-event
(i.e., time-to-toxicity) information for each patient. 26,74 In the TITE-CRM approach, a
dose-response model is rst posited that identies the starting dose and range to be
considered, along with a time frame for events occurring anywhere up to T time units
from administration of therapy. Rather than waiting for each cohort of patients to be
followed for this length of time, however, one can enter new patients at, say,
half-month intervals. As in the original CRM, the rst patient is assigned to a dose
level on the basis of prior information or, as in the modied CRM, to the lowest
candidate dose. At the time the next patients are to be enrolled, the observed
toxicities and follow-up times of patients already entered are used to form an updated
estimate of the parameter that denes the doseresponse curve, and the dose level
for the next patients is selected according to the usual CRM or modied CRM criteria.
In simulation studies, the TITE-CRM produced results comparable to its CRM
counterpart while signicantly reducing the average duration of the trial. However, the
TITE-CRM method was associated with slightly more toxicities, particularly in
situations where events tend to occur near the end of the observation period, because
escalation to the next dose may have already occurred before toxicities were
observed. 74 Another problematic issue is rapid accrual, where premature escalation of
dose may be indicated. A recent review and suggested modications may make this
approach even more suitable for radiation oncology trials. 75
Alternative Phase II Trial Designs
As indicated earlier, the value of traditional single-arm phase II trials has been called
into question in terms of providing a reliable basis for further pursuit of promising
treatments. The currently favored design is a randomized phase II trial with a standard
of care comparison group. 12,16,76 This approach and the goal of accelerating
development has led to consideration enhancements to the phase II design, including
adaptive randomization, where one favors enrollment to the arm(s) that seem to be
prevailing while reducing probability of enrollment on other arms, and even dropping
some treatment arms. This is an idea with a long history 77 ; however, recent innovations
in computing and bayesian methods, as well as a newfound interest in accelerated
development, have brought it to wider use in some settings. 78 In some instances, it
may offer advantages but must be weighed against simpler approaches with similar or
even greater efciency. 79
Changes in therapeutic approaches also suggest design changes. Because
primarily cytostatic agents (i.e., most biologic drugs) are not expected to necessarily
result in tumor response in the traditional sense, there is a need to consider
alternative phase II designs based on end points other than response rates. For trials
enrolling patients who have failed prior therapy, Mick et al. 80 propose a method that
uses each patient as his or her own control, comparing the time to progression
(possibly censored) under the new agent with the time to progression under prior
therapy. Rosner et al. 81 propose a randomized discontinuation design to evaluate
cytostatic drugs in which all patients are initially treated with the experimental agent.
After a specied interval, responders remain on drug and those who progress
discontinue, whereas those patients with stable disease are randomized to either
continued active treatment or placebo. This randomized comparison allows one to
assess whether the drug is truly slowing the rate of growth of the tumor, as opposed
to the investigators having simply selected patients with slow-growing tumors.
Because patients with stable disease form a more homogeneous subgroup, this
design also requires a smaller sample size than would a trial that randomized all
patients at entry. It is important to note

that the purpose of this design is to determine whether the drug is active in an
explanatory sense. Whether the percentage of patients exhibiting stable disease is
high or low has bearing on the efciency of the approach, because in the latter case,
the total sample size required may be quite large and any demonstration of activity in
the randomized component would only be relevant to a small subset of the population.
Korn et al. 82 point out other caveats with this design. For example, patients may nd it
unattractive to potentially discontinue a treatment that they perceive to be helping their
disease.
Using Biomarkers as Inclusion Criteria
It is increasingly understood that the response of tumors to targeted agents highly
depends on their molecular subtype. Consequently, trials increasingly screen for
molecular characteristics of tumors to use as eligibility criteria or, at a minimum,
stratication factors. For example, recent and currently accruing RTOG brain tumor
trials stratify patients according to whether or not the MGMT gene is methylated,
whereas head and neck cancer trials require human papillomavirus (HPV) status to be
determined at entry. When studies enroll sufcient numbers of patients, then
treatment by marker synergisms, referred to statistically as interaction effects, can be
investigated. Robust evaluation of true differential benet according to markers
requires that treatments be randomized; thus, randomized phase II and phase III trials
are ideal settings for developing tailored treatments.
In many instances, potentially responsive subsets of patients may be small and
may also be identied after trials have initiated enrollment. For instance, anaplastic
lymphoma kinase (ALK) inhibitors are highly effective, although only in the 3% to 5%
of lung cancers that have ALK gene rearrangements. It may simply not be feasible to
perform separate phase III trials for each lung cancer subtype. One possible
alternative is adaptive randomized trial designs in which the data gathered as the
trial progresses is used to change some aspect of the trial as it progresses. Some
recent examples are the Biomarkerintegrated Approaches of Targeted Therapy for
Lung Cancer Elimination (BATTLE) trial in lung cancer 83 and the I-SPY trials in breast
cancer. 84 However, there are limitations and challenges to these complex trial designs.
For example, to be able to acquire information rapidly enough to undertake weighted
randomization favoring more promising arms or to eliminate nonresponsive arms,
surrogate end points such as disease control rate at 8 weeks must be used. It is not
clear whether such short-term end points are relevant to radiation oncology where
local control is very frequently achieved.
Several recent papers in the clinical literature have provided excellent reviews of
the opportunities and challenges involved in incorporating modern molecular medicine
into clinical trial design. 85,86
MOVING BEYOND CLINICAL TRIALS
Comparative Effectiveness Research
The randomized phase III clinical trial is considered the most robust method of
comparing the efcacy of a new treatment with the standard of care. Grading systems
for evaluating clinical evidence universally place randomized controlled trials above
observational trials. 87 More recently, this hierarchical approach to scientic evidence
has been attacked; 17 criticisms include the high scal cost of clinical trials, the length of
time that it takes to obtain a conclusion (by which time the results are frequently no
longer relevant because the standard of care has changed), and the large number of
trials with negative results.
A specic criticism relates to clinical protocols that typically allow enrollment of
only the ttest patients who lack comorbidities and have good performance
statuscriteria that subsequently limit the generalizability of the results. For example,
booksmedicos.org
Chapter 14 Methodology of Clinical Trials 337
studies have shown that older patients are excluded unnecessarily out of concern for
potential adverse events. 8890 There have indeed long been calls for simpler and more
inclusive eligibility criteria. 91
In some sense, the desire to reduce exclusivity and broaden trial enrollment to
more closely match the population is antithetical to personalized medicine and more
focused trials, as mentioned previously. However, there are some ways in which the
two concepts can possibly work in concert. Larger trials that can robustly support
subset analysis according to biologic, clinical, and health history/behavior factors can
at once be more inclusive and address questions regarding particularly responsive
subgroups.
Another response to the criticism of phase III trials has been a reappreciation of
the importance of population-based retrospective studies as a way to measure a
treatments effectiveness in the real world. Even more useful are welldesigned
Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
prospective cohort studies, such as Cancer of the Prostate Strategic Urologic
Research Endeavor (CaPSURE), which will provide information both on factors
driving treatment choice and the effects of specic intervention strategies for which
randomized trial evidence is currently lacking. 92
Another key strategy is conducting trials in parallel with concurrent registries of
patients treated according to physician and patient choice and/or common convention,
such as the Trial Assigning Individualized Options for Treatment (Rx), or TAILORx. 93 In
this trial, 7,000 women with breast cancer are screened using a molecular proling
tool. For those with proles in the range where the utility of the tool is uncertain,
randomization between hormonal therapy alone and hormonal therapy plus
chemotherapy is performed. Patients obtaining scores below or above this range are
registered to accurately record treatment choices and ensure that good follow-up data
is obtained. This trial will both serve to determine the utility of the proling tool in the
uncertain range and provide high-quality data on the validity of treatment decisions
based on it.
Meta-analysis
A formal quantitative means of combining evidence from multiple clinical trials is by
meta-analysisa widely used analytic tool in many areas of social and medical
science. Meta-analysis refers to a process whereby data from independent studies
are combined to form a quantitative summary estimate of a given effect.
Meta-analyses are considered by some to be a level I evidence source along with
large randomized clinical trials. A meta-analysis combines results of several studies,
all of which ask a similar research question but may be individually too small to have
enough statistical power to denitively answer the question. Performing a systematic
analysis of data from all identied randomized trials can dene a modest yet real
advantage associated with a new therapeutic approach. To address the likelihood of
publication bias (i.e., a greater representation of trials with positive results appearing
in the literature), the meta-analysis should include unpublished studies as well,
although their quality may be sometimes doubtful because of lack of peer review. The
choice of trials to be included is critical, because analyzing trials with disparate patient
populations or treatment methods may lead to erroneous conclusions. Despite some
limitations, meta-analyses can be inuential in guiding treatment practice. For
example, a meta-analysis of sequential versus concurrent chemotherapy combined
with thoracic radiotherapy in stage III nonsmall cell lung cancer 94
conrmed the concurrent approach to be superior in overall survival and contributed to
its validity as standard therapy. An excellent example of the methods and data
summaries used in meta-analysis in oncology can be found in the reports of the Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group. 95,96
338 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
CONCLUSIONS
Advances in molecular biology over the previous two decades have led to an
explosion in the number of new anticancer agents being developed, as well as a rapid
increase in the number of clinical trials performed, with resulting improvements in the
overall survival and quality of life of cancer patients. In parallel, however, the
escalating costs of conducting trials, their increasing complexity, and the
ever-expanding regulatory requirements have placed an undue burden on all involved,
which has strained the available resources. Inadequate harmonization between
countries preventing the straightforward conduct of international trials is another
source of inefciency, sometimes leading to unnecessary duplication of efforts
between American and European cooperative groups. Furthermore, the imbalance of
funding between academic-sponsored (e.g., NCI) versus pharmaceutical
companysponsored studies may lead to competition for available patients. The
publics and physicians awareness and understanding of the importance of clinical
trial enrollment need to be improved; likewise, enhancing diverse socioeconomic and
ethnic groups access to trials is essential.
Contemporary efforts to make electronic clinical trials management systems
widespread and unied, to have tissue specimens and data banks accessible to all
researchers, and the study results readily available to the public will facilitate the
optimal utilization of these precious resources and, most importantly, lead to
meaningful improvements in the care of cancer patients.
ACKNOWLEDGMENTS
Some content was modied from previous editions of this chapter. The current
authors gratefully acknowledge author contributions from the previous edition.
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Chapter 15
Total-Body and Hemibody Irradiation
Kenneth B. Roberts, Zhe Chen, and Stuart Seropian
Historically, total-body irradiation (TBI) has been used without stem cell support for
palliation of radiation-sensitive disease such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) or
follicular lymphomas. TBI is mainly performed in the context of hematopoietic
transplantation for its cytoxic and immunologic effects. Normal bone marrow tolerance
for radiation is exceeded, and the patients hematopoietic system is reconstituted by
the stem cell transplantation procedure. Donor cells may come from another human or
from the patients pool of stem cells, referred to as allogeneic or autologous
transplantation, respectively. In the case of donor stem cells from an identical twin, the
term syngeneic transplantation is appropriate. Hemibody irradiation (HBI) has a
different therapeutic goal, which is generally for palliation of diffuse metastatic
disease. Stem cell support is not required.
TOTAL-BODY IRRADIATION
Historical Use of TBI without Stem Cell Rescue
Total-body irradiation has been used as a form of systemic therapy for various
malignant diseases since the beginning of the 20th century. 1 However, the usefulness
of TBI without hematopoietic stem cell rescue is limited because the median lethal
dose of whole-body radiation exposure given as a single fraction is approximately 4
Gy in humans. Given the radiosensitivity
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Chapter 15 Total-Body and Hemibody Irradiation 339
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of chronic lymphocytic leukemia or low grade, advanced-stage non-Hodgkin
lymphoma, TBI was an effective palliative modality using doses as low as 0.025 to
0.15 Gy several times a week, titrating total dose to clinical response. 2,3 Because of
myelosuppressionespecially thrombocytopeniathe standard recommendation was
to allow a 4- to 8-week treatment break after each cumulative 0.5 Gy of TBI. 4,5 Johnson
reported in the 1970s that one-third of patients with chronic lymphocytic leukemia
attained complete remission with low-dose TBI alone, and slightly more did so when
alkylating chemotherapy was added. 5
These results were not supported by a Eastern Cooperative Oncology Group phase III
trial, however, 6 and the role for TBI without stem cell rescue has diminished further
with advances in cytotoxic chemotherapy since the 1960s, as well as with the recent
availability of anti-CD20 antibody therapies, including radioimmunoconjugates.
TBI in Stem Cell Transplantation
The conditioning regimen for hematopoietic stem cell transplantation has several
functions. One is cytotoxicity: to contribute to the eradication of any residual cancer.
Another important function of the conditioning regimen is immunosuppression so that
the host does not reject the allogeneic donor stem cells. TBI in the broad range of 2 to
15 Gy in conjunction with chemotherapy serves these functions well.
340 Section II Techniques, Modalities, and Modifiers in Radiation Oncology
Radiobiologic Effects on Normal
Hematopoietic System
Successful hematopoietic stem cell engraftment requires (a) eradication of the
recipient bone marrow, (b) immunosuppression to prevent rejection of donor marrow
in the case of an allotransplant, and (c) relative sparing of the recipients bone marrow
stromal cells. The reported D 0 values of bone marrow stem cells usually range from
0.5 to 1.4 Gy, indicating intrinsic radiosensitivity. 7,8 Although conventional wisdom
assumes that recipient marrow cells must be removed to leave space for donor cells
in stem cell microenvironmental conditions to favor the donor cells in a competitive
repopulation, this concept has been challenged. In fact, mixed bone marrow
chimerism resulting from a less cytotoxic nonmyeloablative transplantation may be
acceptable or even desirable.
Immunosuppression in the setting of allogeneic bone marrow transplantation is
necessary to avoid rejection of donor marrow, and TBI is a very efcient
immunosuppressant. In animal work by Storb and colleagues, equivalent doses of
fractionated TBI were signicantly less effective than single-dose TBI to condition
DLA-identical littermate dogs before bone marrow transplantation. 9,10 Their conclusion
was that there was signicant repair of DNA damage by lymphoid cells during
interfraction intervals. In a murine model, Salomon et al. looked at three TBI schemas
from schedules that had been proposed for human TBI (8.5 Gy single-dose TBI, 2 Gy
times 6 fractions of TBI, and 1.2 Gy times 12 fractions of hyperfractionated TBI). 11 In
terms of the immunosuppressive effects, the results favored single-dose TBI. A
marked initial shoulder on the dosesurvival curve has been reported for
T-lymphocyte precursors 12 and for a human lymphoblastoid cell line. 13 There is a
marked fractionation sensitivity of the immunosuppressive effect of TBI, leading one to
conclude that fractionated TBI would lead to more graft rejections than the same dose
delivered in a single fraction. Clinical data conrm these ndings, in that fractionated
TBI programs using total doses of 13 to 15 Gy are roughly equivalent to the efcacy of
10-Gy single-dose TBI.
If bone marrow stromal cells and their progenitors (broblast colony-forming cells)
are damaged, delayed engraftment or even graft failure may follow. 14 Progenitors of
human bone marrow stromal cells have been found to have a D 0 of 1.46 Gy. 15
They are also sensitive to dose rate effects and fractionation; thus, fractionated TBI
spares bone marrow stromal cells and their progenitors better than does single-dose
TBI. 16
Radiobiologic Effects on Leukemia
In the setting of stem cell transplantation procedures, TBI achieves signicant
leukemia cell killing and, in conjunction with chemotherapy and graft-versus-leukemia
(GVL) effect, leads to eradication of malignant clones in a signicant portion of cases.
The use of the D 0 value gives a rough indication of the radiosensitivity of various cell
populations; most D 0 values for both animal and human leukemias cell lines range
from 0.8 to 1.5 Gy, 1718 ,1920 although extreme values range from 0.3 to
> 5 Gy. Leukemic cell lines frequently show a minimal initial shoulder in radiation cell
survival curves, leading to the hypothesis that fractionation (or reduced dose rate
exposure) should have only a minor effect on cell survival. Split-dose radiation
experiments lend further support to this hypothesis. Greater repair capacity is seen
with more differentiated leukemias or lymphocytes (e.g., B- or T-cell phenotypes).
Graft-Versus-Leukemia/Tumor Effects
Allogeneic stem cell transplantation is largely an immunologic therapy. Allogeneic
hematopoietic cells must be matched with the recipient for the majority of the major
histocompatibility antigens to avoid rejection and minimize graft-versushost disease,
but minor human leukocyte antigen (HLA) differences facilitate a
graft-versus-leukemia effect that enhances
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transplantation efcacy. Early studies demonstrated improved leukemia control with
allogeneic bone marrow cells as compared to syngeneic (identical twin) donor cells.
Further evidence for the graft-versus-leukemia effect derives from the efcacy of
donor lymphocyte infusions after relapse of leukemia following allotransplant. In
general with allogeneic transplantation, it is necessary to modulate the immune
reconstitution during engraftment (e.g., using cyclosporine) to produce a
graft-versusleukemia effect while minimizing graft-versus-host disease.
Graft-Versus-Host Disease
Despite HLA matching, allogeneic stem cell transplantation is limited by
graft-versus-host disease (GVHD). GVHD results from the activation and proliferation
of mature donor T cells that recognize recipient alloantigens presented as peptide
molecules by antigen-presenting cells (APCs). In the setting of allogeneic
transplantation, despite HLA matching, a repertoire of peptides displayed on recipient
cells can be recognized as minor histocompatibility antigens by donor T cells due to
the polymorphisms in genes outside the HLA system. 21 The activation of donor T cells
after contact with specialized APCs leads to differentiation to effector cells that
produce cytokines such as interferon-gamma and tumor necrosis factor, as well as
mediate cytotoxicity against normal recipient organs. Acute GVHD includes clinical
damage to skin, gastrointestinal tract, and liver, but other organs can also be involved.
Later GVHD may present as a chronic form with more varied clinical symptoms similar
to rheumatologic or connective tissue diseases.
Despite the prophylactic use of immunosuppressive agents such as cyclosporine,
tacrolimus, methotrexate, prednisone, or mycophenolate mofetil, more than half of the
recipients undergoing HLA-matched sibling hematopoietic transplants develop some
degree of GVHD. 22 ,23 Advanced forms of graft-versus-host disease require augmented
immunosuppression, typically with high doses of corticosteroids, which place patients
at higher risk for posttransplant infections. 24 GVHD can be mitigated by T-cell depletion
of the donor cells during the transplant procedure, but this then leads to an increased
risk for infections, as well as to concerns that the desirable graft-versus-leukemia
effects are diminished or lost. Nevertheless, there have been some clinical success
with T celldepleted allogeneic transplants in reducing GVHD, which typically relies on
TBI-based myeloablative conditioning regimens. 25, 26
Recent laboratory work has focused on identifying T-cell subsets in the donor
product that may be responsible for GVHD and differentiating them from T-cell
populations that retain the important ability to mediate graft-versus-tumor effects and
to reconstitute T-cell immunity to various viral and fungal pathogens such as
cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Candida albicans, inuenza, and varicella-zoster
virus. So-called naive T cells appear to mediate GVHD and in humans have distinct
cell surface antigens of CD45RA and CD62L. 27, 28 Selective depletion of naive T cells
with specic retention of memory T-cell subsets in murine experimental models of
allogeneic transplantation have successfully reduced GVHD while retaining
graft-versus-leukemia effects. 2932, 33 This observation has led to current investigations
of selective T-cell depletion of CD45RA cells in the donor product along with
udarabine and TBI myeloablative conditioning. The hope is that T-cell populations
including natural killer (NK) cells, NK/T cells, and central memory T cells will be
retained to mediate important immunologic mechanisms of leukemia, tumor, and
pathogen kill that improve the therapeutic ratio of transplantation.
TBI Dose-Limiting ToxicityPneumonitis and Other
Late Effects
Early in the history of TBI, grade 45 solid-organ toxicities were found to be a major
limitation, prompting a movement away from low-dose-rate, single-fraction TBI to
fractionated