Andhika Diaz Maulana

04011381520109
beta

X-linked mental retardation

Beberapa penyakit genetik berhubungan dengan kromosom X (X-linked gene),

diantaranya penyakit retardasi mental. X-linked mental retardation (XLMR)
merupakan suatu kelainan yang diturunkan secara khusus dengan bermacam-
macam tingkatan retardasi mental, hal ini disebabkan oleh mutasi beberapa gen
yang ada di kromosom X. Retardasi mental didefinisikan sebagai suatu kegagalan
perkembangan kemampuan kognotif dan untuk mencapai suatu tingkat kecerdasan
dan kesesuaian perilaku yang sesuai dengan kelompok umur. XLMR

lebih banyak terdapat pada anak laki-laki, biasanya sebelum berusia 18 tahun, dan
ditandai dengan intelligence quotient (IQ) kurang dari 70, yang diikuti dengan
kekurangan fungsional dalam penyesuaian perilaku seperti kehidupan sehari-hari,
sosial dan kecakapan berkomunikasi.

Beberapa penyakit berkaitan dengan X-linked yang merupakan manifestasi dari

fenotip autis, diantaranya: aneuploides (sindrom Turner dan sindrom Klinefelter),
trinucleotide expansions (Fragile X syndrome) dan nucleotide mutations (Rett
Syndrome). Diantara ciri-ciri autis adalah kemampuan bahasa yang lemah, interaksi
sosial yang kurang dan perilaku dan aktivitas yang berulang (Tabel . 1) (Marco dan
Skuse, 2006)

Definisi :
Sindroma Fragile X (Sindroma Martin-Bell, Fragile X Syndrome) adalah suatu kelain genetic
pada kromosom X yang menyebabkan terjadinya gangguan intelektual dan perilaku.
Sindroma fragile X paling sering terdiagnosa sebagai penyebab gangguan intelektual sedang
yang diturunkan. Kelainan ini lebih sering mengenai anak laki-laki.Sindroma fragile X
merupakan penyebab nomor 2 tersering gangguan intelektual pada anak laki-laki (setelah
sindroma Down). Namun, tidak seperti sindroma fragile X, sindroma Down biasanya tidak
diturunkan.

Gejala :
Anak-anak dan orang dewasa dengan sindroma ini bisa memiliki gangguan fisik, intelektual,
dan perilaku.Penampakan fisik seringkali kurang jelas, yaitu berupa perkembangan yang
terlambat, telinga yang besar dan menonjol, dagu dan dahi yang menonjol, dan testis yang
besar pada anak laki-laki (paling jelas terlihat saat pubertas). Selain itu, bisa juga ditemukan
adanya kelenturan sendi yang abnormal dan penyakit jantung (prolapskatup mitral).
 Anak-anak bisa memiliki gangguan intelektual ringan sampai sedang. Bisa terjadi autisme,
termasuk pengulangan kata-kata dan perilaku, menghindari kontakmata, dan kecemasan
dalam bersosialisasi. Penderita wanita bias mengalami menopause pada pertengahan usia 30-
an.

Fragile-X Syndrome = sindrom Fragile-X

Sindrom fragile X merupakan penyebab utama penyakit retardasi mental yang ditandai
dengan kerapuhan di ujung akhir lengan panjang kromosom X. Sindroma ini muncul jika
orang tersebut tidak memproduksi FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).

a) Penyebab
Sindroma fragile X terjadipadasepertigakasusdarisemuaketerbelakangan mental yang
berkaitan dengan kromosom X pada pria dan sepersepuluh kasus pada wanita. Keadaan ini
terjadi pada 1 diantara 2.000 pria dan 1 diantara 4.000 wanita.
Gejala-gejala sindroma fragile X disebabkan oleh adanya kelainan pada gen tertentu
pada kromosom X. Sindroma fragile X diturunkan dengan pola resesif X-linked, artinya anak
laki-laki lebih mungkin menderita sindroma ini dan gen yang bermutasi dibawa oleh kedua
orangtuanya.

Fragile X syndrome disebabkan oleh mutasi gen FMR-1 yang terletak pada kromosom X.
Gen ini sebenarnya berperan penting dalam perkembangan otak, tetapi pada kenyataannya
gen tersebut tidak mengekspresikan fungsinya secara sempurna. Fragile X Syndrom berbeda
dengan Down Syndrome. Down Syndrome pada umumnya disebabkan oleh kromosom, tetapi
kalau Fragile X Syndrome disebabkan oleh abnormalitas salah satu gen pada kromosom X.
 Kromosom dengan fragile X akan tampak mengecil (seperti rapuh) pada bagian ujungnya.
Hal ini terjadi karena adanya pengulangan basa CGG yang berlebihan pada gen tersebut.
Semakin banyak pengulangan basa CGG maka bagian kromosom yang mengecil semakin
panjang. Pada orang normal atau tidak terlihat retardasi mental, terdapat 6 54 pengulangan
basa CGG (trinukloetida repeat) di bagian gen tersebut. Jika sesorang mempunyai lebih dari
200 pengulangan basa CGG tersebut, maka gen tersebut akan berhenti bekerja dalam proses
sintesis protein yang berperan dalam perkembangan otak.

Fragile X Syndrome dapat diturunkan dari wanita carrier kepada anaknya. Wanita yang
tergolong carrier Fragile X Syndrome berarti pada salah satu kromosom X nya
membawa/terdapat 55 200 pengulangan basa CGG (disebut pre mutation) atau terdapat
lebih dari 200 pengulangan basa CGG (disebut full mutation).Wanita carrier dengan pre
mutation umumnya tidak memperlihatkan gejala tunagrahita atau retardasi mental, tetapi
mempunyai resiko tinggi waktu menopause yang lebih awal ( sebelum umur 40 tahun ).
Patogenesis
Patogenesis ataupun dasar mekanisme genetic dari kelainan ini belum jelas diketahui.
(Swaiman, 1999; Turner, 1997) Sindroma fragile X merupakan suatu keadaan unik dimana
terjadi transmisigenetik MR secara terikat kromosom X (X link-ed), sehingga laki-laki yang
terkena mengalami fragilitas pada bagian distal kromosom X.

Sindroma fragile X memperlihatkan pola herediter X linked, dimana tidak pernah

terjadi transmisi dari laki-laki kelaki-laki. Tetapi berlainan dengan penyakit lain yang
diturunkan secara X linked resesif, pada sindroma ini baik laki-laki maupun wanita dapat
mengalami kelainan klinik. Juga terdapat pola transmisi yang tidak biasa bila diobservasi
pada suatu keluarga besar, di mana gen ini akan ditransmisikan dari laki-laki asimptomatik
kepada anak perempuannya yang asimptomatik, dan kemudian pada generasi ketiga baru
timbul gejala. Pola ini tidak sesuai untuk kelainan X linked, dimana biasanya fenotip akan
manifest pada laki-laki yang membawa gen mutan. Pola ini dikenal sebagai Sherman
paradox.(Swaiman, 1999).
Dasar dari Sherman paradox dan fragilitas kromosom X telah menjadi jelas sejak gen
penyebab sindroma fragile X berhasil diklon. Gen ini adalah FMR-1 (fragile X mental
retardation-1) yang diekspresikan dengan level yang tinggi pada neuron. Gen FMR-1 terletak
pada regio promoter (padaregio 5 UTRs) di mana triplet basa CGG berulang beberapa kali
(antara 5 sampai 50 kali pada populasiumum). Pengulangan dalam range yang normal tidak
mempunyai pengaruh terhadap ekspresi FMR-1 ataupun efek fenotipik. Pengulangan ini
lambatlaun bertambah dalam beberapa generasi dan secara progresif menjadi tidak stabil,
mungkin oleh karena adanya slippage (duplikasi inakurat yang timbul pada pengulangan
identik yang terlalu banyak). Jadi transisi darialel natural menjadialel mutan terjadi melalui
tahap intermediate yang disebut premutasi. Pada keadaan premutasi, jumlah pengulangan ini
meningkat sebanyak 50-200 pengulangan. Hal ini terjadi pada wanita pembawa sifat atau
laki-laki yang asimptomatik (Normal Transmitting Male = NTM). Elongasi dari> 50
pengulangan dapat secara mendadak mengalami ekspansi menjadi 200 dalam satu generasi.
Perubahan besar atau mutasi penuh ini akan menghentikan promoter dan menghentikan
produksi gen. Pada individu dengan mutasi penuh, tampak daerah yang fragil pada daerah X
q27.3. Individu dengan pengulangan masif triplet CGG sampai> 200 kali disertai penekanan
ekspresi gen FMR-1 ini jika laki-laki akan menderita RM, sedangkan wanita dapat bersifat
sebagai pembawa sifat ataupun menderita RM dengan derajat lebih ringan.
Sherman paradox dapat dijelaskan dengan mekanisme transisi dari melalui premutasi
tadi. Alel premutasi bersifat tidak stabil dan dapat mengalami ekspansi menjadi mutasi penuh
pada generasi berikutnya, dimana ekspansi menjadi mutasi penuh ini tidak terjadi pada laki-
laki. Jadi Sherman paradox dijelaskan dengan adanya premutasi pada laki-laki asimptomatik
yang meneruskannya kepada anak perempuannya yang kemudian menurunkan mutasi penuh
kepada beberapa individu dari keturunannya. (Swaiman,1999).
Walaupun mutasi gen FMR-1 diketahui berhubungan dengan kelainan
neurobehavioral spesifik, tetapi fungsi dari produk gen tersebut yaitu FMRP (FMR Protein)
belum jelas diketahui. Dikatakan bahwa FMRP terdapat dalam jumlah banyak pada neuron
dari otak mamalia normal, sehingga diduga berperan penting dalam perkembangan dan fungsi
otak. (Abrams, 1999) Beberapa penelitian menunjukkan bahwa FMRP berhubungan dengan
jumlah dan panjang dendrit neuron hipokampus. Binatang dengan FMRP yang jumlahnya
sedikit ternyata neuron hipokampusnya memiliki hubungan sinaptik yang lebih sedikit dari
pada kontrol.(Braun, 2000).

Campbell, Neil, Reece, Jane. B dan Mitchell, Lawrence G. (2002). Biologi Jilid I (terjemahan
Wisman Manulu). Jakarta : Erlangga

Klugs, WS and M.R Cummings. (2000). Concepts of Genetics, Sixth Edition. Prentice Hall
International, Inc

Turner G., Robinson H.l, Wake S., Laing S., Partington M. 1997.Case Finding for the Fragile
X syndromeand its consequences. BMJ

Corwin, Elizabeth J. 2009. BUKU SAKU PATOFISIOLOGI EDISI 3. Jakarta : Penerbit

Buku Kedokteran EGC.

P, Nina N. Fragile X Syndrome. Merck Manual Home Health Handbook. 2013