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Revisin

Aborto recurrente y diabetes


Recurrent Miscarriage and Diabetes
Dra. Mara Jimena Soutelo y Dr. Gabriel Faraj

Servicio de Endocrinologa, Complejo Mdico (PFA) Churruca-Visca, Buenos Aires, Argentina


E-mail: jimesoutelo@arnet.com.ar

Resumen Key words: recurrent miscarriage, spontaneous abor-


Se define como aborto recurrente (AR) la pr- tion, diabetes, hyperglycemia.
dida de 3 o ms embarazos antes de la semana 20 y a
la diabetes (DBT) como un grupo de enfermedades me- Introduccin
tablicas caracterizadas por la presencia de hipergluce- Se define al aborto recurrente (AR) como la
mia, resultante de un defecto en la secrecin, la accin prdida de tres o ms embarazos en forma consecutiva
insulnica o ambas. antes de las 20 semanas. Se estima una prevalencia de
Poco se sabe sobre la relacin entre DBT y AR, AR en la pareja frtil del 1%1.
ya que los trabajos son discordantes, aunque se acepta que Se define a la diabetes como un grupo de enfer-
un mal control metablico con niveles elevados de hemo- medades metablicas caracterizadas por la presencia de
globina glicosilada (HbA1c) aumenta el riesgo de aborto. hiperglucemia, resultante de un defecto en la secrecin,
Mltiples son las alteraciones que produce la accin insulnica o ambas. La hiperglucemia crnica
hiperglucemia en diferentes etapas del embarazo. En est asociada a lesiones tardas, disfuncin y falla de di-
la DBT mal controlada, se ve afectada la placentacin versos rganos vitales2.
e implantacin, las etapas tempranas del embarazo e Dentro de la clasificacin de diabetes, se en-
incluso el adecuado desarrollo folicular, por lo que se cuentran la diabetes tipo 1 (DBT 1), caracterizada por
sabe que la hiperglucemia tiene efectos nocivos sobre la una destruccin de clulas del pncreas que conduce a
evolucin normal del embarazo. Slo un adecuado trata- un dficit absoluto de insulina, y la diabetes tipo 2 (DBT
miento y control multidisciplinario pre e intraembarazo 2), caracterizada por una resistencia a la insulina a nivel
evitar las complicaciones que produce la DBT. heptico y muscular, con un relativo dficit de insulina
Palabras clave: aborto recurrente, aborto espontneo, que conduce a un defecto en su secrecin2.
diabetes, hiperglucemia. Denominamos diabetes pregestacional a aque-
lla mujer con diabetes (tipo 1 2) que se embaraza, en
Abstract tanto que la diabetes gestacional se define como una in-
Recurrent miscarriages (RM) is defined as the tolerancia a los hidratos de carbono de severidad varia-
lost of 3 or more pregnancies before week 20; and dia- ble que comienza o se diagnostica durante el embarazo2.
betes (DBT) as a group of metabolic diseases charac- Hay un considerable debate acerca de si las
terized by hyperglycemia, resulting from the defective mujeres con diabetes presentan un incremento de la
secretion or activity of insulin. incidencia de abortos espontneos en el primer trimes-
Little is known about the relationship between tre. Los primeros trabajos sugieren que el porcentaje fue
DBT and AR. Even though literature is discordant in this casi igual al de la poblacin no diabtica3. Estudios ms
aspect, it is considered that high glycated-Hb levels in- recientes, sin embargo, muestran un porcentaje mayor
crease miscarriage risk. de abortos en las pacientes diabticas.
There are several alterations produced by hyper- La mujer con diabetes mellitus con buen control
glycemia in different stages of pregnancy. In badly traced glucmico en el primer trimestre no tiene mayor riesgo
DBT, placentation and implantation are affected, as well de aborto espontneo que la poblacin general4. Apo-
as early stages of pregnancy and follicular development. yando estos datos, Pearson y cols. demostraron que una
Thus, hyperglycemia has harmful effects over normal HbA1c ptima presenta 5 veces menos riesgo de resulta-
pregnancy development. An adequate treatment and dos desfavorables (aborto) en comparacin con mujeres
multifactorial pre-pregnancy control and pregnancy con HbA1c no ptima5.
tracing are of the utmost importance to prevent compli- Lorenzen y cols.6 hallaron una frecuencia de
cations due to DBT. abortos espontneos del 17,5% (95% IC 15,5-19,9%) en

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mujeres embarazadas con DBT tipo 1; este porcentaje la sobreexpresin de protenas proapoptticas, como el
fue mayor que en la poblacin no diabtica (10-12%); BAX, lo que conduce a un incremento de la apoptosis10.
estos autores no pudieron asociar esta tasa de abortos Por otra parte, Chang y cols.11 estudiaron el
con la edad materna ni con la duracin de la diabetes, efecto de la hiperglucemia en ratones y hallaron que, en
como se demostr en otros estudios. comparacin con ratones no diabticos, la hipergluce-
Menos conocida es la prevalencia de abortos mia produce incremento de la apoptosis de clulas de la
espontneos en mujeres con diabetes tipo 2. La diabetes granulosa, disminuye el tamao de los ovocitos y retrasa
tipo 2 pregestacional es un problema emergente, espe- su maduracin.
cialmente porque se ha transformado en una epidemia Adems, la mala calidad de los folculos po-
que aparece en edades ms tempranas y afecta a mujeres dra contribuir a la etiologa del aborto. El desarrollo del
frtiles. folculo ovrico requiere de una compleja interaccin
Adems las pacientes con DBT tipo 2 presentan clula-clula, la comunicacin entre las clulas germi-
asociada hipertensin y dislipidemia y son generalmente nales y somticas involucra vas endocrinas, autocrina,
tratadas con antidiabticos orales, antihipertensivos e hi- paracrina y de unin gap, en la cual es esencial la comu-
polipidemiantes, medicacin que tiene potencial accin nicacin bidireccional.
teratognica. Colton y cols.12 demostraron una prdida de co-
Valk y cols. estudiaron mujeres con DBT tipo municacin metablica entre las clulas de la granulo-
2 pregestacional y encontraron el 13,6% de abortos es- sa y el ovocito en estados hiperglucmicos. Los niveles
pontneos7. elevados de glucosa disminuyen la expresin de conexi-
na-43, lo cual impactara sobre la comunicacin de las
Fisiopatogenia clulas de la granulosa, disminuyendo la comunicacin
Dentro de la fisiopatogenia, el mal control glu- por uniones gaps entre ambas clulas; esto produce
cmico es la principal causa de aborto espontneo. Esto cambios en las comunicaciones paracrinas que favore-
fue demostrado por el DIEP (The National Institute of cen la apoptosis.
Child Health and Human Development-Diabetes in Tambin se ha observado que la hiperglucemia
Early Pregnancy) donde se evaluaron 386 pacientes con retrasa la maduracin del ovocito en ratas diabticas.
diabetes tipo 1 vs. mujeres controles en la semana 21 de Los niveles elevados de glucemia en la madre podran
embarazo. Los autores concluyen que un incremento de alterar el curso normal del desarrollo del ovocito y su
1 (un) desvo estndar (DS) de HbA1c en el primer tri- primera manifestacin sera el retraso de la maduracin.
mestre se asocia con un incremento del 3,1% de aborto Algunos autores13 han encontrado un mayor porcentaje
en DBT tipo 1. Es ms, un aumento de 4 DS de HbA1c de detencin en el desarrollo de blastocitos en ratas dia-
en el primer trimestre se asocia con un incremento del bticas que en no diabticas.
40% de aumento de abortos en comparacin con el 14%
de la poblacin no diabtica8.
En situaciones generales, se sabe que la hiper-
glucemia estimula diferentes vas, como la va aldola-
sa reductasa, de los productos de glicacin avanzada
(AGE), estrs oxidativo y protena quinasa C, que, como
consecuencia final, producen dao y disfuncin celular,
con anormalidades en la angiognesis, crecimiento y
apoptosis anormal, hiperpermeabilidad, engrosamiento
de membranas basales, incremento de la adhesin leu-
cocitaria, trombosis, etc.9 (FIGURA 1).
Pero, qu influencia tiene la hiperglucemia en
el embarazo? Cules son los mecanismos por los cuales
favorece el aborto?
Los modelos de roedores diabticos han ayuda-
do a entender un poco ms la fisiopatogenia del aborto
en mujeres diabticas.
La hiperglucemia afecta el desarrollo embrio-
nario durante la periimplantacin, al incrementar la frag-
mentacin y disminuir la masa celular del blastocito.
Tambin disminuye el transporte de glucosa y favorece Figura 1. Vas metablicas involucradas en las complicaciones
diabticas. (Modificado y adaptado de 9).

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Kezele y cols.14 han mostrado que la insulina Kitzmiller y cols.18 sugieren en toda mujer con
acta como un factor paracrino facilitando el pasaje de diabetes (tipo 1 y tipo 2) en edad frtil:
folculo primordial a primario. Los autores han sugerido Educacin diabetolgica y planificacin familiar.
que las anormalidades en los niveles de insulina, como Evaluacin multidisciplinaria.
las observadas en las pacientes con DBT 1, podran inhi- Contemplar el buen control metablico y las complica-
bir o retrasar el pasaje de folculo primordial a primario. ciones de la hiperglucemia (micro y macroangiopatas).
Otros investigadores15 han sugerido que tanto la insulina
como el factor de crecimiento smil insulina-1 (IGF-1) Previo a la decisin de embarazo:
incrementan la proliferacin de clulas de la granulosa y Lograr excelente control metablico (HbA1c 6,0%) 6
favorecen el crecimiento del dimetro folicular. Por todo meses antes del embarazo y durante el primer trimestre.
lo mencionado, la hiperglucemia y la hipoinsulinemia Hasta lograr el buen control glucmico, se requiere de
materna podran favorecer la apoptosis de clulas de la un tratamiento anticonceptivo efectivo.
granulosa y el retraso del crecimiento del ovocito. Evaluar, previo al embarazo, medicaciones preexis-
Por otra parte, un proceso clave en el desarro- tentes que podran ser teratognicas (antihipertensivos,
llo temprano de la placenta involucra la placentacin e hipolipidemiantes).
implantacin. Estos procesos requieren la proliferacin, En diabticas tipo 2, considerar la rotacin de agentes
migracin e invasin de las clulas trofoblsticas, as orales a insulina.
como la remodelacin del tejido uterino. La invasin del
trofoblasto es un proceso finamente controlado de mane- Como profesionales de la salud, ante toda pa-
ra autocrina y paracrina16. ciente con diabetes, es una obligacin informar, sugerir
Las metaloproteasas de la matriz (MMP) han e intentar un buen control glucmico previo al embarazo
sido implicadas en la remodelacin de tejidos y varias y slo podemos lograrlo trabajando en conjunto con la
MMP estn aumentadas en el primer trimestre de em- paciente y un equipo multidisciplinario que incluye al
barazo. gineclogo, obstetra, diabetlogo, nutricionista, enfer-
Hiden y cols.16 estudiaron placentas de diab- meras y psiclogos.
ticas tipo 1 que haban abortado en el primer trimestre
y las compararon con placentas de abortadoras no dia-
bticas. Encontraron que durante el primer trimestre, la
concentracin de MMP estaba notoriamente disminuida
en las abortadoras no diabticas. Tambin demostraron
que la hiperglucemia no afect la expresin de las MMP.
Los autores concluyen que el mecanismo de aborto en
mujeres con diabetes no estara asociado a las MMP.
Por ltimo, Jovanovic y cols. hallaron que tanto
los niveles extremadamente altos como bajos de gluce-
mia crnica medidos por HbA1c estn asociados a un
incremento del riesgo de aborto espontneo en mujeres
diabticas y no diabticas. Dicha asociacin fue demos-
trada por una curva tipo J. Esto se debera a que la hiper-
glucemia severa es altamente txica y podra impactar
en la viabilidad fetal, mientras que la hipoglucemia alte-
rara la nutricin fetal17 (FIGURA 2).

Conclusiones
El aborto en mujeres diabticas es mayor que en
la poblacin no diabtica.
Se desconoce la prevalencia de aborto recurren-
te en pacientes con diabetes.
La fisiopatogenia exacta an es incierta, pero no
hay dudas de que el mal control glcemico favorece la
prdida del embarazo.
Por lo tanto, el buen control metablico es esen- Figura 2. El grfico muestra la relacin entre la prdida del
cial para el normal desarrollo del embarazo. embarazo y valores de HbA1c en diabticas y no diabticas
(Z-score). (Modificado y adaptado de 17).

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