Escreverartigy http://www.escavador.com| ios Oficiais (http://www.escavador.com/diarios) Comunidades (http://www.escavador.com/comunidades) Método de obter carbamatos de fenila Compartithar oO BOTI BABY AGUA DE C. com R$ 59,99 = 20% ARBO DESODORANTE A. ‘Tena sua fragrincia preferd.- RS2799 Namero do pedido da patente: 7106143954 A2 Data do depésito: 03/08/2006 Data da publicagéo: 29/03/2011 Prioridade unionista: Pale Nimero Data TEX Espantiap200s0196904/08/2005 Inventores: José Vicente Murillo Garrido http://www.escavador.com/sobre/1273891 6/jose- {httb://wwnn,escavador.com/sobre/12738916/iose- peer Tn TNS vicente-murillo-garrido) Miguel Montserrat Armengol http://www.escavador.com/sobre/12738917/miquel- {hitp:/www escavador.com/sobre/12738917/miquel- Montserrat-armengal montserrat-armengol Jorge Martin Juérez nttoy/www.escavador.com/sobre/12738018/lorae- fhte/Lwsiv. excavator com/sobre/1273898/iorae: ) tin-juareZ) martin-juare7) martin uarei Classificagdo: CO7C 215/50; CO7C 271/44; CO7C 269/04; cO7C 217/56 Nome do procurador: FALE.COMUM PRORSSIONALDannemann, Siemsen, Bigler & lpanema Moreira (http: //www.escavador com/sobre/24871936/dannemann- siemsen-bigleripanema-moreira Inicio da fase nacional: 96/02/2008 PcT: Ndmero: £$2006000459 Data:03/08/2006 wo: Namero: 2007/014973 Data: 08/02/2007 METODO DE OBTER CARBAMATOS DE FENILA. A presente invengao refere-se ao método de obter carbamatos de fenila (1),no qual R~1~ 6 C~1~-C~5~ alquila inferior ou benzila e R~2~ metila, etila ou propila, consistindo em reagir L(S)-3((1-metilamino)etillfenol, na presenga de uma base, com um haleto de carbamoila a fim de obter um intermedidrio e, sub-sequentemente, submeter o referido intermedidrio a uma reagao de aminacao de redugo ou uma reago de metilago por reago do mesmo com um haleto de metila. Os compostos (1) mencionados acima incluem rivastigmina, um composto que inibe a colinesterase no sistema nervoso central, e pode ser usado no tratamento de doencas neurodegenerativas (por exemplo, deméncia senile doenga de Alzheimer). Documento Pagina 1 de4 Relatério Descritivo da Patente de Invengdo para "METODO DE OBTER CARBAMATOS DE FENILA". Campo da Invencao 4 Apresente invengao refere-se a um método de obter carbama- 5 tos de fenila, seus enantiémeros ou misturas destes, ou seus sais farmaceu-ticamente aceitaveis, bem como um intermediario util para preparacao dos referidos carbamatos de fenila Antecedentes da Invencao Alguns derivados de carbamato de fenila, e muito particularmen-10 te o composto Rivastigmina, 0 International Nonproprietary Name para o composto (S)-/V-etil - 3-[1-(dimetilamino)etl]-A/-metil- fenilcarbamato, sdo compostos com atividade inibidora de colinesterase excepcional no sistema nervoso central, por meio da qual prolonga-se a vida da cetilcolina e melho-ra-se a transmissao colinérgica. Estes compostos foram mostrados ser parti-15 cularmente uteis no tratamento de doengas neurodegenerativas, e particularmente no tratamento de deméncia senile doenga de Alzheimer. No pedido de patente tcheca PV 1991-4110, é também comprovado por meio de experimentos in vitro e in vivo que o (S) isémero ativo é um inibidor de colinesterase muito mais eficaz e seletivo do que a mistura racémica dos dois 20 isémeros. Rivastigmina e outros carbamatos de fenila foram primeiro descritos na patente israelense IL 74497 (EP 193926). O referido pedido de patente descreve a obtengao de Rivastigmina por meio da reagao de amidagao de 3-[1 -(dimetilamino)etil] hidroxifenila com um isocianato ou com um haleto de 25 carbamoila. Entretanto, esta patente nao menciona qualquer possibilidade de converter a mistura racémica obtida em seus enantiémeros oticamente ativos. O pedido de patente tcheca anteriormente mencionado PV 1991 -4110 descreve um método de preparagao do enantiémero (S) de Rivastigmina da mistura racémica consistindo na preparacdo dos sais diastereoisomé-30 ricos com acido (+)-0,0-di-(p-toluoil)-D-tartarico e na separacao destes FALE.COMUM PRORSSIONALpor meio de cristalizagao. O enantiémero (S) de Rivastigmina é separado do sal obtido com uma solugao de hidréxido de sédio. Pedido de patente internacional W003/101917 descreve a obtengao de Rivastigmina e outros carbamatos de fenila por meio de reagao de 3-(1-dimetilamino etilfenol com carbamato de N-etil- N-metil-4-nitrofenila e subseqiientemente resolugao da mistura racémica com monoidrato de Acido 5 (+)-p-toluoiltartarico para obter o enantiémero (S) de interesse terapéutico. Como descrito em PV 1991-4110 e em W003/101917, a desvantagem tecnolégica principal envolvida na resolugao da mistura racémica na ultima etapa de sintese é baseada no fato de que 50% do produto racé-mico preparade, isto é o enantiémero (R), é perdido naquela etapa. De fato, 10 esta perda é maior devido ao fato de que a resolugao ética nunca separa os enantiémeros quantitativamente, sendo requerida uma etapa de recristaliza-c4o adicional. Esta é causa da produgao de sintese total, bern como o custo do processo, ser baixo. Um método alternativo de obter Rivastigmina que se dirige para 15 superar a desvantagern anteriormente mencionada é descrito no pedido de patente internacional W02004/037771. Como o método descrito em IL74497, este método compreende a reacdo de amidacao de 3-[1- (dimetilamino)etilffenol com um haleto de carbamotla, embora neste caso, a reacao de amidacao seja realizada sobre o enantiémero (S) do referido 20 composto de 3-[1-(dimetilamino)etil}fenol, que foi previamente separado por resolugéo. Desse modo nao necessdrio resolver a mistura racémica na tiltima etapa da seqiiéncia sintética. Apesar disso, a desvantagem principal desta sintese continua a ser a etapa de resolugao da mistura enantiomérica devido ao fato de que, a despeito da realizacdo de uma etapa prévia, a pro-25 dugao obtida é de apenas 25% E portanto necessario solucionar os problemas associados com os métodos que pertencem ao estado da técnica e fornecer um método alternativo de obter Rivastigmina e outros carbamatos de fenila que melhora 0 custo do processo aumentando-se a produgao de sua sintese e permitindo 30 quantitativamente obter o enantiémero (S) ‘Sumario da Inveneé A invencao enfrenta o problema de fornecer um método alterna- tivo de obtengo de carbamatos de fenila, e particularmente Rivastigmina, que supera os problemas existentes no diferente estado anteriormente mencionado das sinteses da técnica A solugo fornecida pela invengdo é baseada no fato de que os 5 inventores tém observado que 6 possivel obter carbamatos de fenila, seus solvates, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitaveis, de um composto de formula geral (IV) (definido abaixo) com um haleto de carbamoila de formula (II!) (definido abaixo) na presenga de uma base, por meio de uma reagao de substituicao nucleofilica e subseqiiente aminacao redutiva do grupo etilami-10 no. O referido composto de formula geral (IV) pode ser obtido de compostos comerciais econémicos Um método tal como 0 método fornecido pela presente invengao tem a vantagem de ser capaz de resolver a mistura enantiomérica em uma etapa anterior da rotina sintética de obtengao do enantiémero desejado com 15 uma boa produgao e qualidade elevada. Tudo isso contribui para reduzir 0 custo global do método, tornar o referido método comercialmente interessante e permiti-lo ser colocado em pratica em um nivel industrial FALECOM UM PROFISSIONAL =Portanto, em um aspecto a invengao refere-se a um método de obter carbamatos de fenila de formula geral (1) (definido abaixo) que com-20 preende reagir um composto de férmula (IV) com um composto de formula (III) para fornecer um composto de férmula (Il), e em seguida submeter © referido composto de férmula (||) a uma reagao de aminagao redutiva, ou alternativamente a uma reacdo de metilacao reagindo-o com um haleto de metila, para obter 0 composto de férmula (I). 25 Oreferido composto de formula (I!) itil para obter 0 composto de formula (I), 6 um aspecto adicional da presente invengao. Em outro aspecto, a invengao refere-se a um método de obter carbamatos de fenila de formula (I) de um composto de férmula (Vil) (definido abaixo) 0 qual, por meio de aminagdo redutiva com metilamina na pre-30 senga de um agente de reducao, torna-se um composto de formula (VI), © qual é submetido a uma reagéo de desmetilagao para obter um composto de formula (V) 0 qual, por resolugao, produz o enantiémero de formula (IV), do qual o composto de férmula (I) é obtido pelo método previamente definido. Em outro aspecto, a invengao refere-se a um método alternativo de obter carbamatos de fenila de formula (1) que compreende submeter um composto de férmula (VI) a um processo de resolugdo para obter um enanti-6mero de férmula (Via) (definido abaixo), do qual o enantiémero de formula (IV) é diretamente obtido por desmetilacao, e deste composto, 0 composto de férmula (I) & obtido pelo método previamente definido. 10 15 20 25 Em outro aspecto, a invengao refere-se a um método para resolver a mistura enantiomérica do composto de férmula (VI) por meio de cristalizagao fracional de sais diastereoisoméricos obtidos por reagao dos enanti-meros correspondents da mistura enantiomérica com um dcido quiral, subseqiientemente recristalizagao para obter o sal diastereoisomérico do enantiémero desejado e obter 0 referido enantiémero por ressuspensao do referido sal em um meio organico aquoso, neutralizacao do meio e isolamento do enantiémero na forma de uma base ou na forma de um sal de adicao de Acido. Em uma modalidade particular, o enantiémero isolado é 0 composto de formula (Via), que pode ser usado na sintese de carbamatos de fenila de férmula (I). O referido composto de formula (Via), bem como obté-lo por resolugao de uma mistura enantiomérica do composto de formula (VI), So aspectos adicionais desta invengao. Descrigao Detalhada da Invengao FALE. COM UM PROFISSIONALEm um aspecto, a invengao refere-se a um metodo, a seguir método da invengdo [1], de obter um carbamato de fenila de formula geral (I): na qual Ri é C1-C5 alquila inferior ou benzila; e R2 é metila, etila ou propila; seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitaveis, que compreende: a) reagir um composto de férmula (IV): OH er Cy chy ()) na presenga de uma base, com um composto de formula (Il): 0 xO I Re (itty 5 em que Rie Re tém os significados previamente mencionados e X é um ha-logénio, para fornecer um composto de formula (II): ° FALE. COM UM PROFISSIONALchy (iy em que Ri e R2 t8m os significados previamente mencionados; eb) _submeter o referido composto de formula (II) a uma reagao de 10 aminago redutiva, ou alternativamente a uma reacdo de metilacao por reagao do referido composto de férmula (il) com um haleto de metila, para obter o composto de férmula (I) A reagao entre o enantiémero de formula (IV) e o haleto de car-bamoila [composto de formula (III)] definida na etapa de sintese a) é uma 15 reagao de substituicdo nucleofilica que permite a formagao do grupo carba-mato do composto de formula (|). Esta reagao é realizada na presenga de uma base que abstrai o proton de fenol, fomecendo o sal que é formado em um cardter nucleofilico mais elevado. Ao contrario do que foi esperado, os inventores surpreendentemente conseguiram reagir o referido sal com 0 ha-leto de carbamoila de uma maneira quimiosseletiva sem existir competigdo pela amina monometilada presente na molécula, portanto mantendo 0 iso-5 merismo ético do produto de partida no produto obtido. Virtualmente qualquer base pode ser usada nesta reagao de substituicéo nucleofilica; apesar disso, em uma modalidade particular a referida base é uma base organica ou inorganica que pode completamente abstrair o préton do fenol para fornecer o sal correspondente ou fendxido, tal 10 como NaOH, KOH, t-BuOK, NaH ou NaOMe por exemplo, preferivelmente NaH ou t-BuOK. A reago de substituigao nucleoflica é realizada em qualquer solvente que é considerado adequado. Em uma modalidade particular solventes nao proticos tais como éteres, diclorometano, tolueno ou solventes 15 apréticos dipolares, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulféxido (DMSO), preferivelmente tetraidrofurano (THF), so usados. Esta reagdo é realizada em uma temperatura compreendida entre -20°C e 20°C, preferivelmente entre -5°C e 5°C. Areferida reagao de substituigao nucleofllica o-corre com uma produgao elevada, compreendida geralmente entre 70% € 20 100%, tipicamente entre 85% e 95%, desse modo contribuindo para a pro dugao global elevada do método de obter o composto de férmula (|) fornecido por esta invengao. A segunda etapa do método da Invengao [1] [etapa b)] consiste em metilacéio da amina primaria (composto de formula (\I)), que pode ser 25 realizada por quaisquer dos métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica, Por meio de ilustracdo, a referida etapa pode ser realizada sub- metendo-se o composto de férmula (II) a uma reacao de aminacao redutiva, ou alternativamente por reaco do referido composto de férmula (II) com um haleto de metila 30 Em uma modalidade particular, a etapa b) € realizada por meio _—~FALECOMUMPROFISSIONAL =de uma reagao de aminagao redutiva reagindo-se 0 composto de férmula (I!) com formaldeido na presenga de um agente de redugao e um dcido. Virtu- almente qualquer agente de redugdo adequado pode ser usado; apesar disso, em uma modalidade particular um hidreto, tal como cianoboroidreto de sédio, boroidreto de sédio juntamente com Ti(OiPr), etc., pode ser usado, entre outros, como um agente de reducdo, Um Acido organico tal como dcido 5 férmico, acido acético etc., pode ser usado como um Acido. Em uma modalidade preferida da presente invengdo, formaldeido, cianoboroidreto de sédio e acido acético sdo usados. Alternativamente, aminagao redutiva pode ser realizada, se desejado, empregando-se apenas Acido férmico, que pode também agir como um agente de redugao, Alcoois, por exemplo, alcoois com 10 um a cinco atomos de carbono [C1-C5], tais como metanol, etanol e isopro-panol, preferivelmente metanol, podem ser usados como 0 solvente, embora outros alcoois possam também ser usados. A reacdo é realizada em uma temperatura compreendida entre 20°C e 40°C, preferivelmente entre 15°C e 30°C. 15 Em outra modalidade particular, a etapa b) é realizada por meio de uma reagao de metilagdo que compreende reagir 0 composto de férmula (II) com um haleto de metila. Embora virtualmente qualquer haleto de metila possa ser usado, brometo de metila ou iodeto de metila ¢ usado em uma modalidade preferida. Os solventes usados nesta reagdo podem ser, entre 20 outros, acetona, tolueno, DMF, DMSO, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etila ou Alcoois em geral; acetona, acetonitrila ou diclorometano, preferivelmente acetona, sao vantajosamente usados. A reacdo é realizada em uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C, preferivelmente entre 15°C e 25°C. 25 O composto de férmula (IV) pode ser obtido por meio da se- giléncia de reagao de sintese mostrada no Esquema de Reacao | Esquema de Reacéo | wey ous (vil) (VI) (vy (IY) Estas etapas serdo descritas em detalhes abaixo. Apesar disso, como pode ser observado, 0 composto de partida do método da Invengao [1] [composto de formula (IV)] pode ser obtido por resolugdo da mistura enanti-omérica contendo-o com uma producao elevada, que é uma vantagem signi-ficante. Embora nao exista nenhum desejo a ser relacionado a qualquer teoria, é acreditado que a resolucao do composto de férmula (IV), no qual a a-mina & monoaiquilada, é mais facil e mais eficiente do que a resolugao dos compostos similares tal como aquele usado no estado da técnica no qual a amina é dialquilada. Alternativamente, o composto de formula (IV) pode ser obtido por meio da seqiiéncia de reagao de sintese mostrada no Esquema de Reacao Il FALE. COM UM PROFISSIONALEs WW llécido oticamente ativo| liagente de redugao 1 S Acido aquoso “ee H (vil) (VI) (Via) (Iv) Estas etapas também sero descritas em detalhes abaixo. Ao contrario da seqliéncia de sintese mostrada no Esquema de Reagao I, a mistura enantiomérica é resolvida no substrato metoxilado [composto de férmula (V1)] para dar origem ao enantiémero desejado correspondente [composto de férmula (Via)] com produgées muito boas. © método da Invengdo [1] fornece compostos de férmula (I). Em uma modalidade particular, 0 referido método fornece um composto de formula (I) no qual Ri é metila e Ro é ettla, isto é Rivastigmina, bem como seus sais farmaceuticamente aceitaveis. © composto de férmula (|) é uma amina e pode formar sais de adigao com Acidos organicos ou inorganicos quando ele reage com uma quantidade estequiométrica do Acido adequado em agua, em um solvente organic ou em uma mistura de ambos. Normalmente os meios nao aquosos preferidos sao éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Os sais de adigao de Acido incluem os sais de adicao de acidos minerais, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e sais de adigao de acido organicos tais como acetato, maleato, fumarato, lactato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p- toluenossulfonato. Os referidos sais podem ser obtidos por métodos convencionais reagindo-se a amina livre com o acido em questo. Em uma modalidade particular, o referido sal é um sal farmaceuticamente aceitavel, por e-xemplo tartarato. O referido sal pode ser obtido reagindo-se a amina livre com acido tartarico, O referido sal de adi¢ao pode opcionalmente ser transformado na amina livre correspondente por métodos convencionais se desejado, por exemplo variando-se 0 pH de uma solugao compreendendo o referido sal até obter a amina livre. cae com UM PRORISSIONAL =3 (http://www. escavador.comy tentes/345335/metodo-de-obter-carbamatos-de-fenila?page=3) 4 (http://www.escavador.com/patentes/345335/metodo-de-obter-carbamatos-de-fenila?page=4) » (http://www.escavador.com/patentes/345335/metodo-de-obter-carbamatos-de-fenila?page=2) Das Escavador uem Somos (http://www.escavador.com/quem-somos) Terms (httpy/www.escavador.com/termos-de-uso) Privacidade (http://www escavador.com/ ivaci FALECOM UM PROFISSIONAL