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IIb
Princpios da Farmacologia do
Princ
Sistema Nervoso Autnomo e Perifrico
8
Farmacologia Colinrgica
Alireza Atri, Michael S. Chang e Gary R. Strichartz
a reputao de ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um corres- ca de cada um desses alvos farmacolgicos seguida de uma
pondente da colnia fornece um retrato bem diferente do chefe discusso dos efeitos fisiolgicos da acetilcolina na juno
capturado: As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o neuromuscular, no sistema nervoso autnomo e no SNC.
seu organismo; sua carne tornou-se flcida; os tendes perderam
o seu tnus e a sua elasticidade; e suas plpebras estavam to
pesadas que ele no conseguia enxergar, a no ser que fossem SNTESE DA ACETILCOLINA
levantadas pelos seus ajudantes. . . era incapaz de andar; porm A acetilcolina sintetizada em uma nica etapa a partir da
o seu esprito, erguendo-se acima de seu corpo destroado, ainda colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina
comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado acetiltransferase (ChAT):
pelos seus ndios. Enquanto Opechancanough ainda se encontra-
va numa priso em Jamestown, descobre-se que, depois de um ChAT
Acetil Coenzima A + Colina
perodo de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do cho
e ficar em p. Acetilcolina + Coenzima A + H 2 O Equao 8.1
Acredita-se que a histria de Opechancanough fornece a primei-
ra descrio documentada da miastenia grave, uma doena neuro- No SNC, a colina utilizada na sntese de acetilcolina pro-
muscular decorrente da produo de anticorpos de auto-imunidade vm de trs fontes. Cerca de 35 a 50% da colina produzida
dirigidos contra os receptores colinrgicos na juno neuromuscu- pela acetilcolinesterase na fenda sinptica (ver adiante) so
lar. Em 1934, quase dois sculos depois, a mdica inglesa Mary transportados de volta para a terminao axnica, onde consti-
Broadfoot Walker encontra vrios pacientes com sintomas seme- tuem cerca da metade da colina utilizada na sntese de ACh. As
lhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sintomas reservas plasmticas de colina tambm podem ser transportadas
de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em at o crebro na forma do lipdio fosfatidilcolina, que ento
seus achados, a Dra. Walker administra um antdoto, a fisostigmina, metabolizada a colina livre. (A incorporao da colina em fos-
aos seus pacientes imobilizados. Os resultados so surpreendentes fatidilcolina essencial, visto que a prpria colina incapaz
em poucos minutos, os pacientes so capazes de levantar-se e de atravessar a barreira hematoenceflica.) A colina tambm
de andar pelo quarto. A Dra. Walker descobre, assim, a primeira armazenada em fosfolipdios, na forma de fosforilcolina, a
medicao verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar partir da qual pode ser utilizada, quando necessrio.
da importncia dessa sua descoberta, ela ridicularizada pela maior A acetil CoA que participa da reao provm principalmente
parte da comunidade cientfica, porque o tratamento melhora os da gliclise e produzida, em ltima anlise, pela enzima piru-
sintomas da miastenia grave de modo muito mais rpido e efetivo vato desidrogenase. Embora a sntese de acetil CoA ocorra na
do que se poderia acreditar. Somente muitos anos depois que a membrana interna das mitocndrias, a colina acetiltransferase
comunidade cientfica aceita os seus achados. localiza-se no citoplasma. Foi formulada a hiptese de que o
citrato atua como carreador da acetil CoA da mitocndria para o
citoplasma, onde o citrato ento liberado pela citrato liase.
QUESTES O passo limitante na taxa de sntese de ACh no mediado
pela colina acetiltransferase, mas pela captao de colina para
n 1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia
o neurnio. Existem dois processos responsveis pelo transpor-
grave produzem sintomas semelhantes?
te da colina. O primeiro deles consiste na difuso facilitada de
n 2. Qual o uso teraputico do tubocurare, se houver algum?
baixa afinidade (Km = 10100 M). Esse sistema de transporte
n 3. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia gra-
no saturvel e encontrado em clulas que sintetizam fosfo-
ve?
lipdios contendo colina, como o epitlio da crnea. O segundo
n 4. Por que perigoso administrar fisostigmina a todo paciente
processo, que muito mais importante, consiste num sistema de
com fraqueza muscular?
transporte de alta afinidade e dependente de sdio (Km = 15
n 5. Quais os outros usos teraputicos da fisostigmina?
M), que especfico das terminaes nervosas colinrgicas.
Como o transportador de alta afinidade facilmente saturado
(em concentraes de colina > 10 M), ele proporciona um
BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA limite superior para o suprimento de colina na sntese de ACh.
NEUROTRANSMISSO COLINRGICA Como componente limitador de velocidade, esse transportador
constitui um alvo para vrios frmacos anticolinrgicos (por
exemplo, hemicolnio-3, ver Fig. 8.1).
A sntese, o armazenamento e a liberao de acetilcolina
obedecem a uma seqncia semelhante de etapas em todos
os neurnios colinrgicos. Os efeitos especficos da ACh em ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA
determinada sinapse colinrgica so determinados, em grande
parte, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os
ACETILCOLINA
receptores colinrgicos so divididos em duas grandes classes. Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh transportada em
Os receptores colinrgicos muscarnicos (mAChR) esto liga- vesculas sinpticas para o seu armazenamento. A energia
dos protena G e so expressos nas sinapses terminais de necessria para esse processo fornecida por uma ATPase,
todas as fibras ps-ganglionares parassimpticas e de algumas que bombeia prtons para dentro da vescula. O transporte de
fibras ps-ganglionares simpticas, nos gnglios autnomos prtons para fora da vescula (isto , ao longo do gradiente
e no SNC. Os receptores colinrgicos nicotnicos (nAChR) de concentrao de H+) est acoplado captao de ACh para
consistem em canais inicos regulados por ligantes, que esto dentro da vescula (isto , contra o gradiente de concentrao de
concentrados ps-sinapticamente em numerosas sinapses exci- ACh) atravs de um canal contratransportador de ACh-H+. Esse
tatrias. A acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsvel contratransportador representa um alvo para alguns frmacos
pela degradao da acetilcolina, tambm representa um impor- anticolinrgicos, como o vesamicol, e a sua inibio resulta
tante alvo farmacolgico. Nesta seo, a descrio da bioqumi- em um dficit de armazenamento e liberao subseqente de
100 | Captulo Oito
ACh (Fig. 8.1). Alm da ACh, as vesculas colinrgicas con- como compartimento de depsito, consiste em vesculas situa-
tm ATP e proteoglicanos de sulfato de heparan, que servem das prximo membrana plasmtica da terminao axnica.
como contra-ons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva A despolarizao axnica provoca rpida liberao de ACh
da ACh, essas molculas dispersam as foras eletrostticas que dessas vesculas. O compartimento de reserva serve para
impediriam o acondicionamento denso da ACh no interior da repor o compartimento de depsito medida que este est
vescula (o ATP liberado tambm atua como neurotransmissor sendo utilizado. necessrio uma taxa adequada de mobiliza-
atravs de receptores purinrgicos, inibindo a liberao de ACh o do compartimento de reserva para manter a liberao de
e de norepinefrina das terminaes nervosas autnomas). ACh durante um perodo prolongado. Dessas duas reservas, o
A liberao de ACh na fenda sinptica ocorre atravs da compartimento de depsito o primeiro a ser reabastecido por
fuso da vescula sinptica com a membrana plasmtica. O vesculas carregadas de ACh recm-sintetizada; esse processo
processo depende da despolarizao da terminao axnica e desloca algumas das vesculas mais antigas do compartimento
da abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. O de depsito para o compartimento de reserva.
aumento na concentrao intracelular de Ca2+ facilita a ligao
da sintaxina e de trs protenas SNARE (receptor protico de
fixaofator sensvel N-etilmaleimida [NSF] solvel) que,
RECEPTORES COLINRGICOS
juntas, medeiam a fixao e a fuso das membranas vesiculares. Uma vez liberada na fenda sinptica, a ACh liga-se a uma de duas
Como resultado, o contedo da vescula liberado na fenda classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superf-
sinptica. (Ver Cap. 6.) cie da membrana da clula ps-sinptica. Os receptores mus-
Duas reservas de ACh desempenham papis distintos duran- carnicos (mAChR) so receptores acoplados protena G com
te o processo de liberao da ACh. Uma das reservas, conhecida sete domnios transmembrana, enquanto os receptores nicotnicos
Farmacologia Colinrgica | 101
(nAChR) so canais inicos regulados por ligantes. Embora os nica tambm influencia os canais inicos atravs de molculas
receptores muscarnicos sejam sensveis ao mesmo neurotransmis- de segundos mensageiros. O efeito predominante da estimula-
sor dos receptores nicotnicos, essas duas classes de receptores o dos mAChR consiste em aumentar a abertura de canais de
colinrgicos compartilham pouca semelhana estrutural. potssio especficos (canais de K+ retificadores internamente
dirigidos modificados pela protena G ou GIRKs), com conse-
Receptores Muscarnicos qente hiperpolarizao da clula. Esse efeito mediado atra-
vs da subunidade de uma protena G (Go), que se liga ao
A transmisso colinrgica muscarnica ocorre principalmente canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto.
nos gnglios autnomos, em rgos terminais inervados pela Nas clulas, foram isolados e detectados cinco cDNAs dis-
diviso parassimptica do sistema nervoso autnomo e no tintos para os receptores muscarnicos humanos, denominados
SNC. Os receptores muscarnicos pertencem mesma fam- M1M5. Esses tipos de receptores formam dois grupos funcio-
lia que vrios outros receptores de superfcie celular (como nalmente distintos. Os receptores M1, M3 e M5 esto acoplados a
os receptores adrenrgicos), que transduzem sinais atravs da protenas G responsveis pela estimulao da fosfolipase C. Por
membrana celular e interagem com protenas de ligao de outro lado, os receptores M2 e M4 esto acoplados a protenas
GTP. Como todos os efeitos da ativao dos receptores mus- G responsveis pela inibio da adenilil ciclase e ativao dos
carnicos ocorrem atravs das aes dessas protenas G, existe canais de K+. Os receptores de cada grupo funcional podem ser
uma latncia de pelo menos 100250 ms associada s respostas diferenciados com base nas suas respostas a antagonistas far-
muscarnicas. (Em contrapartida, os canais nicotnicos apresen- macolgicos (Quadro 8.1). Em geral, o receptor M1 expresso
tam uma latncia da ordem de 5 ms.) nos neurnios corticais e gnglios autnomos; os receptores M2,
A ativao das protenas G pela ligao de agonistas aos no msculo cardaco; e os receptores M3, no msculo liso e no
receptores muscarnicos tem vrios efeitos sobre a clula. Esses tecido glandular. Como a estimulao dos receptores M1, M3 e
efeitos consistem em inibio da adenilil ciclase (atravs de M5 facilita a excitao da clula, enquanto a estimulao dos
Gi) e estimulao da fosfolipase C, ambas mediadas por uma receptores M2 e M4 suprime a excitabilidade celular, existe uma
subunidade da protena G. (Ver Cap. 1.) A ativao muscar- correlao previsvel entre o subtipo de receptor e o efeito da
ACh
Comporta do receptor
Comporta do receptor
(fechada)
kon k'on (aberta)
2A + R A + AR A2R A2R *
koff k'off
Fig. 8.3 Cintica da ligao do receptor nicotnico de acetilcolina e abertura do canal. Cada transio entre os estados de ligao do receptor e abertura
do canal totalmente reversvel, e no h necessidade de passar por todas as conformaes possveis antes de retornar a determinado estado. Por exemplo,
um receptor com dois ligantes associados pode perder um deles e, a seguir, adquirir outro, retornando a seu estado inicial, sem a necessidade de dissociao
de ambos os ligantes. A = ligante (ACh), R = receptor nicotnico de ACh (fechado), R* = receptor nicotnico de ACh (aberto), kon = constante da taxa para
a associao (ligao) da primeira molcula de ACh ao receptor, kon = constante da taxa para a associao da segunda molcula de ACh ao receptor, koff =
constante da taxa para dissociao da primeira molcula de ACh do receptor, koff = constante da taxa para a dissociao da segunda molcula de ACh do
receptor, = constante da taxa de abertura do canal aps ligao de ambas as molculas de ACh, = constante da taxa de fechamento do canal. Observe
que a abertura e o fechamento do canal so eventos muito mais lentos do que a ligao da ACh ao receptor.
Fibra muscular
Efeitos Autnomos
A neurotransmisso atravs dos gnglios autnomos com-
plicada, visto que as alteraes complexas do potencial de
membrana observadas nos neurnios ps-ganglionares so
mediadas por vrios tipos de receptores distintos. A resposta
ps-sinptica generalizada a impulsos pr-sinpticos pode ser
Mielina dividida em quatro componentes distintos (Fig. 8.7). O evento
primrio na resposta ganglionar ps-sinptica consiste em
Axnio Regio da
Bainha da placa terminal
rpida despolarizao, mediada pelos receptores nicotnicos
clula de Schwann de ACh. O mecanismo assemelha-se quele observado na JNM,
em que uma corrente de entrada desencadeia um potencial ps-
sinptico excitatrio (PPSE) quase imediato, de 1050 ms
de durao. Tipicamente, a amplitude desse PPSE de apenas
alguns milivolts, e muitos desses eventos devem somar-se para
que a membrana celular ps-sinptica alcance o limiar para
Botes disparar um potencial de ao (Fig. 8.7A). Os outros trs even-
pr-sinpticos Fendas
sinpticas tos da transmisso ganglionar modulam esse sinal primrio e
so conhecidos como PPSE lento, PPSI (potencial ps-sinp-
tico inibitrio) e PPSE lento tardio. O PPSE lento, que ocorre
Mitocndrias depois de uma latncia de um segundo, mediado por recep-
tores muscarnicos (M1) de ACh. A durao desse efeito de
Vescula sinptica (ACh) 1030 segundos (Fig. 8.7C). O PPSI , em grande parte, um
Projees densas produto da estimulao dos receptores dopaminrgicos e -
(zona ativa) adrenrgicos pelas catecolaminas (isto , dopamina e norepine-
Membrana frina) (ver Cap. 9), embora alguns PPSI em um pequeno nme-
pr-sinptica ro de gnglios sejam mediados por receptores muscarnicos M2.
Em geral, a latncia e a durao do PPSI variam entre aquelas
Fenda sinptica
dos PPSE rpido e lento. O PPSE lento tardio mediado
por uma diminuio da condutncia de potssio induzida pela
Membrana estimulao de receptores de transmissores peptdicos (isto ,
ps-sinptica
angiotensina, substncia P e hormnio de liberao do hor-
mnio luteinizante). Acredita-se que o PPSE lento tardio, de
Dobra juncional vrios minutos de durao, desempenhe um papel na regulao
a longo prazo da sensibilidade dos neurnios ps-sinpticos
despolarizao repetitiva.
Uma conseqncia farmacolgica desse complexo padro
Receptores Acetilcolinesterases de despolarizao nos gnglios autnomos o fato de que os
de ACh frmacos seletivos para o PPSI, o PPSE lento e o PPSE lento
tardio no so, em geral, capazes de eliminar a transmisso
Fig. 8.4 A juno neuromuscular (JNM). Na juno neuromuscular, os
neurnios motores inervam um grupo de fibras musculares. A rea das fibras ganglionar. Em vez disso, esses agentes s alteram a eficin-
musculares inervadas por um neurnio motor individual conhecida como cia da transmisso. Por exemplo, a metacolina, um agonista
regio da placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas estendem-se a dos receptores muscarnicos, possui efeitos moduladores sobre
partir do axnio do neurnio motor. Quando o neurnio motor despolarizado, os gnglios autnomos, que se assemelham estimulao dos
suas vesculas sinpticas fundem-se com a membrana pr-sinptica, liberando
ACh na fenda sinptica. Os receptores de ACh da juno neuromuscular so
PPSE lentos (ver adiante).
exclusivamente nicotnicos, e a estimulao desses receptores resulta em O efeito global do bloqueio ganglionar complexo e depen-
despolarizao da membrana da clula muscular e em gerao de um potencial de do predomnio relativo de tnus simptico e parassimptico
de placa terminal. nos vrios rgos-alvo (Quadro 8.2). Por exemplo, o corao
influenciado, em repouso, primariamente pelo sistema paras-
simptico. Por conseguinte, o bloqueio dos gnglios autnomos
de 100 Hz). Apesar desse mecanismo, o dbito de ACh por que inervam o corao atravs de doses moderadas a altas do
impulso nervoso declina rapidamente durante a estimulao de agente antimuscarnico atropina resulta em bloqueio da inibi-
alta freqncia persistente. Felizmente, como ocorre liberao o vagal do n sinoatrial e, portanto, em taquicardia relativa.
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Q Q Q Q 2Q
Fig. 8.5 Liberao quntica de acetilcolina e contrao muscular. A contrao muscular depende do acmulo de uma concentrao suficiente de acetilcolina
na placa motora terminal para despolarizar o msculo alm do potencial limiar (tipicamente, cerca de 55 mV). Aps a ocorrncia de despolarizao local, h
gerao de um potencial de ao autopropagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra muscular, resultando em contrao muscular. A. Como uma nica
vescula colinrgica libera seu contedo na JNM, ocorre uma pequena despolarizao (Q), conhecida como potencial em miniatura de placa motora (PMPM),
na regio local do msculo. Esse PMPM insuficiente para gerar um potencial de ao. Quando um nmero suficiente de vesculas colinrgicas libera seu
contedo na JNM, seja em rpida sucesso (B) ou simultaneamente (C), ocorre despolarizao suficiente (denominada potencial da placa terminal ou PPT),
de modo que o limiar da placa motora terminal para a gerao de um potencial de ao superado, ocorrendo contrao muscular. Um potencial de ao
isolado provoca um espasmo muscular, enquanto uma srie de potenciais de ao pode produzir contrao sustentada do msculo. Observe que, embora
esse exemplo utilize dois PMPMs para maior simplicidade, so necessrios muito mais do que dois PMPMs para atingir uma despolarizao em nvel limiar.
Nesta figura, o eixo x corresponde ao tempo.
A PPSE rpido
Voltagem (mV)
B PPSI lento
0,1 Hz 2 Hz 50 Hz 0,1 Hz
C PPSE lento
Aplicao do 15 s 30 s 5 min
estmulo
0,1 Hz 2 Hz 50 Hz 0,1 Hz Tempo
Convm assinalar que, em baixas doses, predominam os efeitos estado de viglia ou despertar, todas as projees colinrgicas
estimuladores parassimpticos centrais da atropina, resultan- do ncleo pedunculopontino, ncleo tegmental lateral e ncleo
do inicialmente em bradicardia antes de sua ao vagoltica basal de Meynert (NBM) esto ativas. Como o NBM projeta-
perifrica. Em contrapartida, os vasos sangneos so inerva- se difusamente atravs do crtex e do hipocampo (Fig. 7.8),
dos apenas pelo sistema simptico. Como o efeito normal da a sua ativao provoca aumento global nos nveis de ACh. A
estimulao simptica consiste em produzir vasoconstrio, o acetilcolina potencializa acentuadamente os efeitos excitatrios
bloqueio ganglionar resulta em vasodilatao. Entretanto, de outros estmulos de suas clulas-alvo corticais, sem afetar a
importante perceber que as respostas descritas anteriormente atividade basal desses neurnios. Acredita-se que essa condio
ignoram a presena de receptores muscarnicos de ACh em melhore a capacidade desses neurnios em processar impulsos.
muitos dos rgos-alvo. Quando estimulados diretamente por Para o crebro como um todo, o resultado consiste num estado
agentes colinrgicos, esses receptores freqentemente medeiam de responsividade de nvel mais alto.
uma resposta que suprime a resposta produzida pelo bloqueio A ligao colinrgica com os processos da memria susten-
ganglionar. Em geral, os efeitos cardiovasculares efetivos espe- tada por evidncias obtidas de diversos modelos experimentais.
rados do bloqueio muscarnico produzido por doses clnicas de Enquanto os nveis elevados de ACh durante o estado de viglia
atropina num adulto sadio com estado hemodinmico normal parecem beneficiar os processos que codificam a memria, a
consistem em taquicardia leve, com ou sem rubor da pele, sem consolidao de memrias explcitas episdicas mediadas pelo
efeito profundo sobre a presso arterial.
Os subtipos de receptores muscarnicos expressos no mscu-
lo liso visceral, no msculo cardaco, nas glndulas secretoras QUADRO 8.3 Efeitos da Acetilcolina sobre os Receptores
e nas clulas endoteliais medeiam respostas altamente diversas Muscarnicos nos Tecidos Perifricos
estimulao colinrgica. Esses efeitos so apresentados de
modo detalhado no Quadro 8.3. Em geral, esses efeitos nos TECIDO EFEITOS DA ACETILCOLINA
rgos-alvo tendem a predominar sobre as influncias ganglio-
nares, isto , no caso de agentes colinrgicos de administrao Vasculatura (clulas Liberao de xido ntrico e
sistmica, a resposta global assemelha-se, em geral, quela endoteliais) vasodilatao
produzida por estimulao direta desses stios efetores ps- ris (msculo esfncter Contrao e miose
ganglionares e, com freqncia, difere daquela causada por da pupila)
estimulao ganglionar. Msculo ciliar Contrao e acomodao da lente
para viso de perto
Efeitos sobre o SNC Glndulas salivares e Secrees ralas e aquosas
As funes da ACh no SNC consistem em modulao do sono, lacrimais
estado de viglia, aprendizagem e memria; supresso da dor Brnquios Constrio; secrees
ao nvel da medula espinal; e funes essenciais na plastici- Corao Bradicardia, velocidade de
dade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupresso conduo, bloqueio AV com doses
e epilepsia. Enquanto essas ltimas duas dcadas trouxeram altas, ligeira na contratilidade
uma maior compreenso dos papis diversos e complexos da Trato gastrintestinal Tnus, secrees; relaxamento
neurotransmisso colinrgica, nosso conhecimento ainda est dos esfncteres
longe de ser completo, de modo que essa rea continua sendo
objeto de pesquisa bsica e interpretativa. Bexiga Contrao do msculo detrusor;
Como parte do sistema de ativao reticular ascendente, relaxamento do esfncter
os neurnios colinrgicos desempenham um importante papel Glndulas sudorparas Diaforese
no despertar e na ateno (Fig. 7.8). Os nveis de ACh no Trato reprodutor Ereo
crebro aumentam durante o estado de viglia e o sono REM, masculino
enquanto diminuem durante os estados de inateno e sono tero Varivel
no-REM/de ondas lentas (slow-wave sleep, SWS). Durante o
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hipocampo beneficia-se do SWS, quando os nveis de ACh identificadas mutaes nos genes do receptor nicotnico de ACh
atingem seu valor mnimo. Ao manter os nveis de ACh arti- responsveis pela epilepsia do lobo frontal noturna autossmica
ficialmente elevados durante o SWS (por exemplo, atravs da dominante (ELFNAD); esse marco na pesquisa da epilepsia
administrao de um inibidor da AChE), possvel interrom- a primeira demonstrao de que a ocorrncia de alteraes em
per a consolidao de aprendizagem e memrias episdicas um canal inico regulado por ligante pode causar epilepsia.
explcitas recm-adquiridas. Os conhecimentos atuais sobre a
interao entre a ACh, o sono e a memria so os seguintes.
No estado de viglia, a ACh impede a interferncia no hipocam-
po durante a aprendizagem inicial, ao suprimir a recuperao CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
de memrias previamente armazenadas (para impedir a sua
interferncia na nova codificao); todavia, a liberao dessa A manipulao farmacolgica do metabolismo da ACh teve
supresso necessria para permitir a consolidao de novas apenas sucesso limitado, visto que as aes complexas da ACh
memrias. Durante o sono (em particular, durante o SWS), so tornam difcil a obteno de efeitos seletivos. Por exemplo, mui-
necessrios nveis mais baixos de ACh para a consolidao tos agentes colinrgicos so capazes de estimular e de bloquear
apropriada das memrias recm-adquiridas, devido necessi- os receptores colinrgicos atravs de um processo conhecido
dade de transmisso excitatria mais forte por retroalimentao como bloqueio despolarizante (ver adiante). Por conseguinte,
para reativar memrias para consolidao em reas cerebrais apenas uma frao muito pequena dos numerosos agentes coli-
neocorticais. Por conseguinte, pode ser til lembrar que neces- nrgicos e anticolinrgicos descobertos no sculo passado
srio dormir, visto que o sono necessrio para lembrar ou, utilizada na prtica clnica. Esses frmacos so utilizados pri-
pelo menos, para lembrar melhor. mariamente para: (1) modulao da motilidade gastrintestinal,
A importncia clnica da ACh na funo cognitiva ilustrada (2) xerostomia (boca seca), (3) glaucoma, (4) cinetose e como
pela fisiopatologia e tratamento da DA e de outras demncias antiemticos, (5) doenas neuromusculares, como miastenia
neurodegenerativas, incluindo a demncia dos corpsculos de grave e sndrome de EatonLambert, (6) bloqueio e reverso
Lewy difusos (CLD) e a doena de Parkinson com demncia neuromuscular aguda, (7) bloqueio ganglionar durante a dis-
(DPD). As demncias neurodegenerativas e a leso cerebral seco da aorta, (8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefalia
provocam disfuno colinrgica central. Os pacientes com e sndromes dolorosas, (9) reverso da bradicardia mediada
essas afeces manifestam dficits cognitivos, funcionais e de pelo vago, (10) midrase, (11) broncodilatadores na doena pul-
comportamento que esto, pelo menos parcialmente, relaciona- monar obstrutiva crnica, (12) espasmos vesicais e incontinn-
dos a dficits colinrgicos e passveis de tratamento sintomtico cia urinria, (13) efeitos cosmticos sobre linhas cutneas e
com medicamentos pr-colinrgicos. Um exemplo o trata- rugas, e (14) tratamento dos sintomas da doena de Alzheimer,
mento sintomtico da DA com inibidores da acetilcolinesterase disfuno cognitiva e demncia.
orais. A existncia de ligeiras variaes nas propriedades farmaco-
A acetilcolina tambm desempenha um papel na modulao lgicas dos agentes colinrgicos e anticolinrgicos individuais
da dor atravs da inibio da transmisso nociceptiva espinal. responsvel por notveis diferenas na sua utilidade tera-
Os neurnios colinrgicos localizados na medula ventromedial putica. A seletividade relativa de ao dos agentes de maior
rostral emitem processos para a lmina superficial do corno utilidade depende de fatores tanto farmacodinmicos quanto
dorsal em todos os nveis da medula espinal, onde esto locali- farmacocinticos, incluindo diferenas inerentes na afinidade
zados neurnios secundrios em vias sensitivas aferentes. Acre- de ligao dos receptores, biodisponibilidade, localizao teci-
dita-se que a ACh liberada pelos neurnios colinrgicos liga-se dual e resistncia degradao. Por sua vez, essas variaes
a receptores muscarnicos de ACh localizados em neurnios provm da estrutura molecular e da carga eltrica do frmaco.
sensitivos secundrios especficos para a dor, resultando em Por exemplo, a estrutura da pirenzepina permite a ligao do
supresso do disparo de potenciais de ao nessas clulas e, frmaco aos receptores muscarnicos M1 (localizados nos gn-
conseqentemente, em analgesia (ver Cap. 16). Clinicamente, glios autnomos) com maior afinidade do que aos receptores
as propriedades analgsicas da ACh podem ser demonstradas M2 e M3 (situados em rgos-alvo parassimpticos). Em con-
mediante injeo de inibidores da AChE no lquido cefalorra- seqncia, o efeito predominante do frmaco nas doses clinica-
quidiano. mente utilizadas consiste em bloqueio ganglionar (ver Quadro
Estudos recentes sugerem que a ACh tambm pode exercer 8.1). De modo semelhante, a adio de um grupo metila acetil-
efeitos sobre o SNC que no esto relacionados com o seu colina produz a metacolina, que mais resistente degradao
papel de neurotransmissor. Foi observado que a ACh inibe o pela AChE, apresentando, portanto, maior durao de ao. Os
crescimento de neuritos. Durante as fases iniciais do desen- frmacos com carga eltrica, como a muscarina, geralmente no
volvimento neural, quando esse crescimento essencial, so atravessam as barreiras de membrana. A absoro desses frma-
observados nveis aumentados de AChE. A presena de ACh cos atravs da mucosa gastrintestinal (GI) e da barreira hema-
em botes de membros e mitomos de pintos sugere outras toenceflica significativamente comprometida, a no ser que
funes morfogenticas para a ACh. A leso de neurnios coli- existam carreadores especficos disponveis para transportar o
nrgicos do rato durante o desenvolvimento resulta em anor- frmaco. Por conseguinte, esses frmacos tipicamente exercem
malidades corticais, incluindo crescimento e posicionamento pouco ou nenhum efeito sobre o SNC. Em contrapartida, os
aberrantes dos dendritos das clulas piramidais, alterao da agentes lipoflicos apresentam excelente penetrao no SNC.
conectividade cortical e defeitos cognitivos grosseiros. Esses Como exemplo, a elevada penetrao da fisostigmina no SNC
achados anormais so observados na sndrome alcolica fetal a torna o frmaco de escolha para o tratamento dos efeitos da
e na sndrome de Rett, que apresentam uma reduo dramtica overdose de anticolinrgicos sobre o SNC.
do nmero de neurnios colinrgicos no crebro. H tambm A discusso que se segue est organizada em funo dos
algumas evidncias de que a ACh possa desempenhar um papel mecanismos envolvidos. Para cada classe de frmacos, a sele-
imunomodulador, visto que muitas clulas do sistema imune tividade de cada agente dentro da classe utilizada como base
liberam ACh e possuem receptores de ACh. Por fim, foram para explicar os usos teraputicos de cada agente.
108 | Captulo Oito
HO N+ O
N O N+
P
O O
O F
Edrofnio Neostigmina Isoflurofato
H
N O
N
O
N
Fisostigmina
Fig. 8.8 Classes Estruturais de Inibidores da Acetilcolinesterase. Os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) so divididos em trs classes estruturais. A.
Os lcoois simples, como o edrofnio, possuem meia-vida curta de inibio da AChE. O edrofnio utilizado no diagnstico da miastenia grave e de outras
doenas da juno neuromuscular. B. Os steres do cido carbmico so hidrolisados pela AChE. Isso resulta na formao de uma ligao covalente entre o
ster do cido carbmico (dentro do boxe) e a AChE e, conseqentemente, em meia-vida longa de inibio da AChE. A neostigmina utilizada no tratamento
da miastenia grave e, durante ou aps a cirurgia, para reverter a paralisia induzida por antagonistas dos receptores nicotnicos de acetilcolina. A fisostigmina,
em virtude de sua boa penetrao no SNC, constitui o agente de escolha no tratamento do envenenamento anticolinrgico. C. Os organofosforados formam
uma ligao fsforo-carbono extremamente estvel com a AChE, resultando em inativao irreversvel da enzima. Em conseqncia, muitos organofosforados
so extremamente txicos.
Farmacologia Colinrgica | 109
mente irreversvel, e o corpo precisa sintetizar novas molculas embora esses agentes tambm produzam aumento na secreo
de AChE para restaurar a atividade da enzima. Entretanto, se de cido gstrico e de saliva. A neostigmina, o frmaco mais
forem administrados nuclefilos potentes (como pralidoxima) popular para essa aplicao, tipicamente administrado para
antes da ocorrncia de envelhecimento, possvel recuperar a alvio da distenso abdominal. O uso de anticolinestersicos
funo enzimtica da AChE inibida. para reverter o envenenamento de agentes anticolinrgicos
tambm est bem estabelecido. O agente de escolha para essa
Aplicaes Clnicas indicao tipicamente a fisostigmina; sua estrutura de amina
terciria permite o seu rpido acesso ao crebro e medula
Os inibidores da acetilcolinesterase possuem diversas aplica- espinal, onde pode neutralizar os efeitos da toxicidade antico-
es clnicas, incluindo: (1) aumento da transmisso na jun- linrgica sobre o SNC.
o neuromuscular, (2) aumento do tnus parassimptico e (3) Os inibidores da AChE orais tambm so utilizados no trata-
aumento da atividade colinrgica central (por exemplo, para mento dos sintomas da DA e de outras afeces que provocam
tratamento dos sintomas da DA). disfuno cognitiva e demncia. A tacrina, a donepezila, a
Em virtude de sua capacidade de aumentar a atividade da rivastigmina e a galantamina foram aprovadas para o tra-
ACh endgena, os inibidores da AChE mostram-se particular- tamento da DA leve a moderada; entretanto, foi constatado
mente teis em doenas da juno neuromuscular, onde o defei- que esses frmacos s produzem alvio sintomtico modesto
to primrio consiste numa quantidade insuficiente de ACh ou ao reduzir a velocidade de progresso dos dficits cognitivos,
de AChR. Na miastenia grave, so produzidos auto-anticorpos funcionais e de comportamento. Existem algumas diferenas
dirigidos contra os receptores NM. Esses anticorpos induzem a entre esses frmacos quanto a seus mecanismos e farmacoci-
internalizao dos receptores NM e bloqueiam a capacidade da ntica (Quadro 8.4). Por exemplo, a rivastigmina um inibidor
ACh de ativar os receptores. Em conseqncia, os pacientes da colinesterase pseudo-irreversvel, visto que forma uma
com miastenia grave apresentam fraqueza significativa (lem- ligao covalente temporria com a AChE, inativando-a at a
bre a descrio do Chefe Opechancanough no caso descrito na quebra da ligao covalente. A rivastigmina afeta tanto a AChE
introduo). A sndrome de EatonLambert caracteriza-se tam- quanto a BuChE, formando um complexo carbamoilato com
bm por fraqueza muscular; todavia, esse distrbio causado ambas as enzimas. A galantamina, alm de ser um inibidor
por auto-anticorpos gerados contra os canais de Ca2+; tanto a reversvel da AChE, tambm atua como ligante no-potenciali-
entrada pr-sinptica de Ca2+ quanto a liberao subseqente zador dos receptores nicotnicos. Todos esses frmacos exibem
de ACh em resposta despolarizao das terminaes ax- cintica linear, e seus valores de tmx. e meias-vidas de elimina-
nicas so atenuadas. Certos agentes anticolinrgicos (como a o esto prolongados nos pacientes idosos.
tubocurarina) tambm causam fraqueza ou at mesmo paralisia, Com titulao lenta e cuidadosa, esses medicamentos so,
visto que atuam como antagonistas competitivos no nAChR. Os em geral, bem tolerados e apresentam um perfil favorvel de
inibidores da acetilcolinesterase (como a fisostigmina utilizada efeitos adversos (com a exceo da tacrina, que hoje em dia
no caso descrito na introduo) melhoram todas as trs afec- raramente utilizada, devido a relatos de hepatotoxicidade).
es, aumentando a concentrao de ACh endgena liberada Embora esses medicamentos sejam um tanto seletivos para a
na juno neuromuscular e aumentando, conseqentemente, a AChE do SNC, os efeitos adversos mais comuns incluindo
sinalizao da ACh. nusea, vmitos, anorexia, flatulncia, fezes de consistncia
Como a ligao da ACh aos receptores NM resulta em des- mole, diarria e clica abdominal esto relacionados com
polarizao das clulas musculares, os inibidores da AChE os efeitos colinomimticos perifricos sobre o trato GI. Esses
so ineficazes para reverter a ao de agentes que provocam efeitos adversos, que podem ocorrer em 5 a 20% dos pacien-
paralisia ao induzir uma despolarizao sustentada, como a tes, so habitualmente leves e transitrios, esto relacionados
succinilcolina (ver adiante). Com efeito, os inibidores da AChE com a dose e a taxa de escalonamento de doses e podem ser
em doses suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a minimizados pela administrao do frmaco aps as refeies.
paralisia j existentes, devido ao bloqueio despolarizante. Por O uso desses frmacos est contra-indicado para pacientes com
conseguinte, de suma importncia que se descubra a causa da cardiopatia instvel ou grave, epilepsia no controlada ou doen-
fraqueza muscular antes de iniciar o tratamento. Os inibidores a ulcerosa pptica ativa.
da AChE de ao curta, como o edrofnio, so ideais para
fins diagnsticos desse tipo. O edrofnio diminui a fraqueza
quando o bloqueio atribuvel a antagonistas competitivos do AGONISTAS DOS RECEPTORES
AChR ou a certas doenas, como a miastenia grave ou a sndro- Todos os agonistas do receptor colinrgico ligam-se ao stio de
me de EatonLambert. Em contrapartida, se houver uma maior ligao da ACh nos receptores colinrgicos. Os agonistas do
reduo da fora muscular com a administrao de edrofnio, receptor colinrgico podem ser divididos em agentes seletivos
pode-se suspeitar de bloqueio despolarizante. A meia-vida curta dos receptores muscarnicos e receptores nicotnicos, embora
do edrofnio assegura que a exacerbao desta ltima condio seja observada alguma reatividade cruzada com praticamente
s ir durar uma quantidade mnima de tempo. Para o trata- todos esses agentes. Os agonistas dos receptores muscarnicos
mento crnico da miastenia grave, os inibidores da AChE de so utilizados clinicamente no diagnstico da asma e como
ao mais longa, como a piridostigmina, a neostigmina e o miticos (agentes que provocam constrio da pupila). Os ago-
ambennio, so os agentes preferidos. nistas dos receptores nicotnicos so utilizados clinicamente
Os inibidores da AChE medeiam outros efeitos teraputicos para induo de paralisia muscular.
ao potencializar as aes parassimpticas nos tecidos-alvo. A
aplicao tpica de inibidores da AChE crnea diminui a
presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor aquoso. O Agonistas dos Receptores Muscarnicos
principal efeito dos inibidores da AChE sobre o sistema GI Os agentes dessa classe so divididos estruturalmente em
consiste em aumento da motilidade do msculo liso, devido a steres de colina e alcalides (Fig. 8.9). Os steres de colina
um aumento da transmisso ganglionar no plexo de Auerbach, so molculas de carga eltrica e altamente hidroflicas que so
110 | Captulo Oito
pouco absorvidas por via oral e apresentam distribuio inade- A metacolina pelo menos trs vezes mais resistente do
quada no SNC. Os steres de colina incluem a acetilcolina, a que a ACh hidrlise pela AChE. Trata-se de um agente rela-
metacolina, o carbacol e o betanecol (Quadro 8.5). A acetil- tivamente seletivo para os receptores colinrgicos muscarni-
colina no administrada no contexto clnico, em virtude de cos cardiovasculares, que possui relativamente pouca afinidade
suas amplas aes e hidrlise extremamente rpida pela AChE pelos receptores colinrgicos nicotnicos. Embora a metacolina
e pseudocolinesterase. possa estimular receptores expressos no tecido cardiovascular,
a magnitude de sua resposta imprevisvel. Esse fato tem limi-
tado o seu uso como vasodilatador ou vagomimtico cardaco
(isto , frmaco que imita a resposta cardaca estimulao
do nervo vago [parassimptica], que tipicamente envolve bra-
A steres de Colina B Alcalides
dicardia, diminuio da contratilidade e reflexos simpticos
compensatrios). Hoje em dia, a metacolina utilizada apenas
O
HO no diagnstico da asma; nessa aplicao, a hiper-reatividade
brnquica que caracterstica da asma produz uma resposta
N+ de broncoconstrio exagerada a parassimpaticomimticos (ver
O N+
O Cap. 46).
Acetilcolina Tanto o carbacol quanto o betanecol so resistentes s coli-
Muscarina
nesterases, visto que, nesses frmacos, um grupo carbamoil
O
substitui o grupo acetil da ACh (Fig. 8.9). Essa resistncia
N+ AChE aumenta a sua durao de ao e proporciona o tempo
O necessrio para a sua distribuio em reas de menor fluxo
N
Metacolina O sangneo. O carbacol possui ao nicotnica aumentada em
N
relao a outros steres de colina. Esse frmaco no pode ser
O
O utilizado de modo sistmico, visto que a sua ao nicotnica nos
Pilocarpina gnglios autnomos leva a respostas imprevisveis. Com efeito,
N+ o carbacol utilizado principalmente como agente mitico tpi-
H2N O
co, tipicamente no tratamento do glaucoma. A aplicao local
Carbacol do frmaco crnea resulta em constrio da pupila (miose) e
em diminuio da presso intra-ocular.
O O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores
muscarnicos. Trata-se de um agente de escolha para promover
N+ a motilidade GI e do trato urinrio, particularmente para reten-
H2N O
o urinria no ps-operatrio, ps-parto e relacionada com
Betanecol frmacos, bem como para a bexiga neurognica hipotnica.
Ao contrrio dos steres de colina, os alcalides variam
Fig. 8.9 Classes Estruturais dos Agonistas dos Receptores Muscarnicos. acentuadamente na sua estrutura. Alguns so anfipticos,
Os agonistas dos receptores muscarnicos so divididos em steres de colina enquanto outros so altamente carregados. Esses agentes so,
e alcalides. A. Todos os steres de colina so molculas com carga eltrica em sua maioria, aminas tercirias, embora alguns sejam aminas
e, por conseguinte, tm pouca penetrao no SNC. A metacolina, que
altamente resistente AChE, utilizada no diagnstico de asma. O carbacol
quaternrias com nitrognios protonados ou permanentemente
possui atividade nos receptores tanto nicotnicos quanto muscarnicos; carregados substituindo o N no centro da colina da ACh. A
apenas utilizado topicamente para o tratamento do glaucoma. O betanecol natureza anfiptica dos alcalides de aminas tercirias permi-
altamente seletivo para os receptores muscarnicos; utilizado para promover te a sua absoro pela mucosa GI e penetrao no SNC. A
a motilidade GI e vesical. Os grupos nas molculas dos frmacos que diferem
da acetilcolina esto indicados em azul. B. Os alcalides possuem estruturas
muscarina um exemplo de alcalide de amina quaternria
altamente variveis; alguns apresentam excelente penetrao no SNC. A que apresenta biodisponibilidade mais precria, devido sua
muscarina, o prottipo dos agonistas dos receptores muscarnicos, um natureza permanentemente carregada.
alcalide estruturalmente semelhante acetilcolina (reas dentro do boxe). A maioria dos alcalides tem primariamente valor na pes-
At pouco tempo, a pilocarpina era o nico agonista alcalide dos receptores quisa farmacolgica. O alcalide mais utilizado em clnica a
muscarnicos utilizado clinicamente. A pilocarpina utilizada no tratamento
da xerostomia (boca seca) em pacientes com sndrome de Sjgren e em pilocarpina, um agente mitico e um sialagogo (agente indutor
sndromes ps-radiao. A cevimelina, um agonista M1 e M3, tambm efetiva de saliva) utilizado no tratamento da xerostomia (boca seca
na xerostomia da sndrome de Sjgren (no ilustrada). secundria a uma reduo da secreo salivar). A cevimelina,
Farmacologia Colinrgica | 111
um agonista M1 e M3, utilizada no tratamento da xerostomia O conceito de bloqueio despolarizante aplica-se a todos
na sndrome de Sjgren. os receptores colinrgicos e no se limita exclusivamente
JNM. Por exemplo, esse mecanismo responde pela supresso
Agonistas dos Receptores Nicotnicos paradoxal da atividade parassimpaticomimtica nos gnglios
autnomos por nveis elevados de agonistas, como a nicotina,
A succinilcolina um ster de colina com alta afinidade pelos que so seletivos para os receptores nicotnicos. O potencial
receptores nicotnicos e resistente AChE. utilizada para de induzir bloqueio despolarizante parcialmente responsvel
induzir paralisia durante a cirurgia atravs de bloqueio despo- pelos efeitos imprevisveis dos agonistas dos nAChR. Embora
larizante. Esse efeito pode ser produzido por qualquer agonista os agonistas dos receptores muscarnicos tambm possam cau-
direto dos nAChR, visto que esses frmacos ativam os canais sar bloqueio despolarizante nos gnglios autnomos, esse efeito
colinrgicos e produzem despolarizao da membrana celular. obscurecido pelas respostas acentuadamente parassimpatico-
Para produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir mimticas observadas em outros stios neuroefetores.
na juno neuroefetora e ativar continuamente os canais dos
receptores nicotnicos. (Observe que esse efeito difere do
padro de despolarizao observado na gerao de um poten- ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
cial de ao padro ou potencial de placa terminal, em que a Os antagonistas dos AChR atuam atravs de sua ligao direta
ACh encontra-se presente na juno neuroefetora por apenas ao stio agonista, bloqueando competitivamente a estimulao
um breve perodo.) O resultado consiste em um breve perodo do receptor pela ACh endgena ou por agonistas do receptor
de excitao, que se manifesta por fasciculaes disseminadas de administrao exgena.
nas clulas musculares, seguidas de paralisia flcida. A paralisia
deve-se ao fato de que os canais colinrgicos abertos mantm a
membrana celular em uma condio despolarizada, produzindo Antagonistas dos Receptores Muscarnicos
inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, o que Os compostos anticolinrgicos que atuam sobre os receptores
impede a sua abertura para sustentar potenciais de ao adi- muscarnicos so utilizados para produzir um efeito parassim-
cionais. Em virtude desse mecanismo, qualquer agonista dos paticoltico sobre os rgos-alvo. Atravs do bloqueio do tnus
nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade de produzir blo- colinrgico normal, esses agentes propiciam o predomnio das
queio despolarizante em concentraes suficientemente altas. respostas simpticas (Quadro 8.2). Os anticolinrgicos mais
Em geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina uti- comumente encontrados consistem em alcalides de ocorrncia
lizado apenas por uma curta durao, visto que a despolarizao natural ou em compostos de amnio quaternrio sintticos. Os
prolongada pode levar a um desequilbrio eletroltico potencial- alcalides so relativamente seletivos para a atividade antago-
mente fatal (causado por um prolongamento do influxo de Na+ nista nos receptores muscarnicos, enquanto os compostos
e efluxo de K+). O Quadro 8.6 compara os efeitos dos agentes sintticos tambm exercem um antagonismo significativo nos
bloqueadores da JNM despolarizantes e no-despolarizantes. receptores nicotnicos.
O prottipo dos antagonistas dos receptores muscarnicos trspio so antagonistas inespecficos dos receptores muscarni-
a atropina, um alcalide natural encontrado na planta Atropa cos, enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas
belladonna ou beladona. O nome beladona deriva do italiano, seletivos dos receptores M3. Cada um desses agentes parece ter
que significa mulher bonita durante o Renascimento, as eficcia clnica semelhante. Os estudos clnicos realizados sugeri-
mulheres na Itlia costumavam ingerir ou aplicar extratos e ram que a tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do
sucos dos frutos dessa planta aos olhos para produzir dilatao que a oxibutinina e que os frmacos M3-seletivos mais recentes, a
da pupila, que era considerada um padro de beleza. A atropi- solifenacina e a darifenacina, podem provocar menos ressecamen-
na utilizada clinicamente para induzir midrase (dilatao da to da boca e constipao do que os agentes no-seletivos.
pupila) nos exames oftalmolgicos, para reverter a bradicardia Os agentes antimuscarnicos esto contra-indicados para
sinusal sintomtica, inibir o excesso de salivao e de secreo pacientes com glaucoma, particularmente com glaucoma de
de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzi- ngulo fechado, que pode ser precipitado em pacientes com
dos pelo traumatismo cirrgico dos rgos viscerais e anular cmaras anteriores superficiais. Os antimuscarnicos tambm
os efeitos do envenenamento muscarnico de certos cogumelos. devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertro-
Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotni- fia prosttica e nos indivduos idosos (ver Boxe 8.1). Depen-
cos, so necessrias doses extremamente altas de atropina para dendo da dose, os agentes antimuscarnicos como a atropina
produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como e a escopolamina podem causar bradicardia e sedao com
os receptores nicotnicos so primariamente responsveis pela nveis baixos a mdios de bloqueio muscarnico e taquicardia
transmisso excitatria nos gnglios autnomos, a atropina s e hiperexcitao do SNC com delrio, alucinaes e convulses
produz bloqueio parcial nesses stios quando administrada em com nveis mais elevados de bloqueio. Outros efeitos adversos
doses relativamente altas. so previsveis e podem incluir viso embaada (cicloplegia
A escopolamina (bromidrato de hioscina), uma amina ter- e midrase), boca seca, leo, reteno urinria, rubor e febre,
ciria, difere da atropina pelos seus efeitos significativos sobre agitao e taquicardia.
o SNC. A escopolamina freqentemente utilizada na preven-
o e no tratamento da cinetose. Para obter uma absoro lenta Antagonistas dos Receptores Nicotnicos
e uma longa durao de seu efeito sobre a cinetose, evitando, ao
mesmo tempo, uma rpida elevao dos nveis plasmticos e a Os antagonistas seletivos dos receptores nicotnicos so uti-
ocorrncia de efeitos colaterais indesejveis do SNC (por exem- lizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscu-
plo, comprometimento antergrado de nova aprendizagem e
codificao de memrias, inateno e reduo da velocidade
psicomotora), foi desenvolvido um sistema adesivo transdrmi-
BOXE 8.1 Efeitos Adversos Potenciais dos Frmacos
co. A escopolamina tambm pode ser utilizada para reduzir a
nusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, e com Propriedades Anticolinrgicas em
pode ser administrada por via intravenosa durante procedimen- Pacientes Geritricos e Pacientes com
tos nos quais convm minimizar as secrees orais. Comprometimento Cognitivo
A metescopolamina e o glicopirrolato so antimuscarni-
cos de amina quaternria com baixa penetrao no SNC que
Os efeitos adversos anticolinrgicos associados a frmacos so
so utilizados pelos seus efeitos perifricos para diminuio das
potencialmente perigosos em pacientes idosos, particularmente
secrees orais, tratamento da doena ulcerosa pptica, reduo naqueles com comprometimento cognitivo, causando morbidade
dos espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, preveno da significativa nessa populao. Os efeitos anticolinrgicos aditivos
bradicardia durante procedimentos cirrgicos. Ambos os fr- resultantes de medicamentos podem comprometer a segurana
macos exercem efeitos anticolinrgicos cognitivos e sobre o dos pacientes geritricos, visto que (1) muitos frmacos de uso
SNC tardios, porm mensurveis. A pirenzepina, que seletiva comum possuem pelo menos um pequeno grau de atividade
para os receptores M1 e M4, constitui uma alternativa para os anticolinrgica; (2) os indivduos idosos e, em particular, aqueles
antagonistas dos receptores H2 no tratamento da lcera pptica com comprometimento cognitivo so notavelmente sensveis ao
(ver Cap. 45). bloqueio colinrgico (devido hipofuno e disfuno colinrgica
O ipratrpio, um composto de amnio quaternrio sintti- central no envelhecimento e demncia, respectivamente);
co, mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos no tra- e (3) o uso concomitante de vrios frmacos uma prtica
tamento da doena pulmonar obstrutiva crnica, porm menos comum na populao geritrica. Os efeitos adversos dos agentes
efetivo no tratamento da asma (ver Cap. 46). Recentemente, foi anticolinrgicos no indivduo podem incluir encefalopatia aguda
constatado que o tiotrpio apresenta uma eficcia semelhante (delrio, estado confusional), quedas, reteno urinria, constipao
e, possivelmente, superior do ipratrpio como broncodilata- e exacerbao e descompensao de dficits cognitivos,
dor no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica. funcionais e comportamentais subjacentes (particularmente em
Diversas medicaes antimuscarnicas so utilizadas no trata- pacientes com demncia), podendo exigir maiores cuidados e
mento da incontinncia urinria e da sndrome da bexiga hipe- hospitalizao. Muitos medicamentos de venda livre possuem
rativa. A estimulao muscarnica promove o esvaziamento ao efeitos anticolinrgicos. Por exemplo, um medicamento comum que
estimular (1) a contrao do msculo detrusor e (2) o relaxa- provoca confuso e disfuno cognitiva no indivduo idoso e nos
mento do trgono da bexiga urinria e do msculo do esfncter. indivduos com comprometimento cognitivo a difenidramina,
Os antimuscarnicos produzem os efeitos opostos ao promover um anti-histamnico comum com propriedades anticolinrgicas,
o relaxamento do msculo detrusor e a contrao do esfncter que tambm utilizado como hipntico, isoladamente ou em
da bexiga, causando, assim, reteno urinria. Os antimuscarni- associao com acetaminofeno. Os mdicos e os farmacuticos
cos atualmente aprovados e utilizados no tratamento da bexiga devem estar atentos para minimizar o uso concomitante de vrios
hiperativa incluem a oxibutinina, a propantelina, a terodilina, frmacos na populao geritrica e monitorar e prevenir os efeitos
a tolterodina, o trspio, a darifenacina e a solifenacina. Entre adversos anticolinrgicos associados aos medicamentos.
esses frmacos, a oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o
Farmacologia Colinrgica | 113
lar no-despolarizante (competitivo) durante procedimentos colina consistem em analgesia, despertar e ateno. Como as
cirrgicos. Os agentes bloqueadores no-despolarizantes da funes relativas dos mAChR e nAChR no crebro e na medu-
JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicot- la espinal ainda no esto totalmente elucidadas, os frmacos
nicos de ACh, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena mais efetivos para o SNC atualmente disponveis aumentam a
e a despolarizao subseqente das clulas musculares. Isso transmisso colinrgica endgena atravs da inibio da ao
resulta em paralisia flcida, com caractersticas semelhantes da acetilcolinesterase, a enzima que hidrolisa a ACh.
quela da miastenia grave. O principal fator considerado na Embora a farmacologia colinrgica seja uma rea relativa-
escolha de um agente especfico a sua durao de ao, mente estabelecida, com diversos agentes seletivos disponveis,
incluindo desde agentes de durao de ao muito longa (d- a especificidade de ao dos vrios agentes para os receptores
tubocurarina, pancurnio), at os de durao intermediria continua sendo aprimorada. A descoberta da diversidade de
(vecurnio, rocurnio) e compostos rapidamente degradados subtipos de receptores muscarnicos poder levar ao desen-
(mivacrio). Como os receptores nicotnicos so expressos volvimento de agentes especficos para determinados subtipos
tanto nos gnglios autnomos quanto na JNM, os agentes blo- expressos em um padro tecidual especfico. De forma seme-
queadores no-despolarizantes freqentemente possuem efeitos lhante, a elucidao do papel da diversidade de subunidades
adversos variveis associados ao bloqueio ganglionar. Esses de receptores nicotnicos no SNC poder impelir o desenvolvi-
efeitos, assim como a paralisia muscular, podem ser revertidos mento de agentes mais seletivos capazes de modular a atividade
pela administrao de inibidores da AChE. desses subtipos de receptores. Na atualidade, os inibidores da
Os compostos com atividade relativamente seletiva de anta- acetilcolinesterase so amplamente utilizados na prtica clnica
gonista no nAChR tambm so utilizados para induzir bloqueio e constituem o padro no tratamento da DA e de outras demn-
autnomo. Os efeitos gerais do bloqueio ganglionar autnomo cias. Embora esses medicamentos proporcionem um benefcio
foram discutidos anteriormente e esto relacionados no Quadro sintomtico modesto, os agonistas nicotnicos e muscarnicos
8.2. Com mais freqncia, a mecamilamina e o trimetafan esto em fase de desenvolvimento clnico para o tratamento da
so administrados quando se deseja um bloqueio ganglionar. DA. Os receptores nicotnicos tambm podero constituir alvos
O nico uso atual desses agentes consiste no tratamento da para abordagens futuras na epilepsia.
hipertenso em pacientes com disseco artica aguda, visto
que ambos os frmacos diminuem a presso arterial, enquanto
atenuam simultaneamente os reflexos simpticos que normal- n Leituras Sugeridas
mente causariam uma elevao deletria da presso no local Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder.
da disseco. Lancet Neurol 2004;3:4653. (Reviso da fisiopatologia da bexiga
hiperativa e da farmacologia.)
Atri A, Sherman S, Norman KA, et al. Blockade of central choliner-
n Concluso e Perspectivas Futuras gic receptors impairs new learning and increases proactive inter-
Existem duas classes principais de receptores colinrgicos ference in a word paired-associate memory task. Behav Neurosci
nicotnicos e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so 2004;118:223236. (Reviso das bases tericas e experimentais
canais regulados por ligante que necessitam da ligao direta das influncias colinrgicas no aprendizado e na memria e os
de duas molculas de acetilcolina para a sua abertura. Esses efeitos do bloqueio central nos processos cognitivos.)
Bartus RT. On neurodegenerative diseases, models, and treatment stra-
receptores incluem todos os receptores colinrgicos na jun-
tegies: Lessons learned and lessons forgotten a generation follo-
o neuromuscular (NM) e predominam nos gnglios autno- wing the cholinergic hypothesis. Exp Neurol 2000;163:495529.
mos (NN). Por conseguinte, as funes colinrgicas primrias (Reviso dos fundamentos da hiptese colinrgica do envelheci-
mediadas pelo nAChR consistem em contrao do msculo mento cognitivo e da demncia.)
esqueltico e atividade autnoma. As principais aplicaes dos Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, et al. The CHRNB2 mutation I312M
agentes farmacolgicos dirigidos para os nAChR incluem: (1) is associated with epilepsy and distinct memory deficits. Neuro-
bloqueio neuromuscular, atravs de antagonistas competitivos e biol Dis 2005;20:799804. (Reviso do papel das alteraes nos
bloqueadores despolarizantes, e (2) bloqueio ganglionar, resul- receptores nicotnicos de ACh na epilepsia gentica.)
tando em respostas dos rgos efetores que so opostas quelas Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholines-
produzidas pelo tnus autnomo normal. terase. Nat Rev Neurosci 2003;4:131138. (Discute as caracters-
Os receptores muscarnicos so receptores acoplados pro- ticas e as funes da butirilcolinesterase no sistema nervoso.)
tena G, que se ligam acetilcolina e iniciam uma sinaliza- Jann MW, Shirly KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and phar-
macodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet
o atravs de diversas vias intracelulares. Esses receptores
2002;41:719739. (Reviso da farmacologia clnica dos inibidores
esto expressos nos gnglios autnomos e rgos efetores, orais da colinesterase.)
onde medeiam uma resposta parassimptica. Os agonistas e Sabbagh MN, Farlow MR, Relkin N, et al. Do cholinergic therapies
os antagonistas dos receptores muscarnicos so primariamen- have disease-modifying effects in Alzheimers disease? Alzheimers
te utilizados para modular respostas autnomas dos rgos & Dementia 2006;2:118125. (Reviso das evidncias clnicas dos
efetores. Tanto os receptores nicotnicos quanto os receptores efeitos nos sintomas e dos efeitos modificadores da doena dos
muscarnicos so ubquos no SNC, onde os efeitos da acetil- inibidores orais da acetilcolinesterase na doena de Alzheimer.)
Resumo Farmacolgico Captulo 8 Farmacologia Colinrgica
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Efeitos Adversos
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