IIb

IIb
Princpios da Farmacologia do
Princ
Sistema Nervoso Autnomo e Perifrico

8
Farmacologia Colinrgica
Alireza Atri, Michael S. Chang e Gary R. Strichartz

Introduo Inibidores da Sntese, do Armazenamento e da Liberao

Caso de Acetilcolina
Bioqumica e Fisiologia da Neurotransmisso Colinrgica Inibidores da Acetilcolinesterase
Sntese da Acetilcolina Classes Estruturais
Armazenamento e Liberao da Acetilcolina Aplicaes Clnicas
Receptores Colinrgicos Agonistas dos Receptores
Receptores Muscarnicos
Agonistas dos Receptores Muscarnicos
Receptores Nicotnicos
Agonistas dos Receptores Nicotnicos
Degradao da Acetilcolina
Efeitos Fisiolgicos da Transmisso Colinrgica Antagonistas dos Receptores
Juno Neuromuscular Antagonistas dos Receptores Muscarnicos
Efeitos Autnomos Antagonistas dos Receptores Nicotnicos
Efeitos sobre o SNC Concluso e Perspectivas Futuras
Classes e Agentes Farmacolgicos Leituras Sugeridas

cao clnica disseminada em virtude de seus efeitos sobre o

INTRODUO
A farmacologia colinrgica trata das propriedades do neurotrans-
missor acetilcolina (ACh). As funes das vias colinrgicas
so complexas, mas envolvem, em geral, a juno neuromus-
cular (JNM), o sistema nervoso autnomo e o sistema nervoso
central. Apesar das numerosas aes fisiolgicas importantes
da ACh, as aplicaes teraputicas atuais dos frmacos colinr-
gicos e anticolinrgicos so limitadas, devido natureza ubqua
e complicada das vias colinrgicas e, portanto, dificuldade
inerente em efetuar uma interveno farmacolgica especfica
sem provocar efeitos adversos. Todavia, os medicamentos com
atividades colinomimticas e anticolinrgicas apresentam apli-
crebro (particularmente sobre a cognio e o comportamento),
a juno neuromuscular, o corao, os olhos, os pulmes e os
tratos genitourinrio e gastrintestinal.
Outros captulos relevantes que tratam das aplicaes da
farmacologia colinrgica incluem o Cap. 16, o Cap. 45 e o
Cap. 46.
n Caso
Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgnia capturam Ope-
chancanough, Chefe Guerreiro dos powhatanos e tio de Pocahon-
tas. Openchancanough considerado um mestre estrategista e tem

a reputao de ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um corres-
pondente da colnia fornece um retrato bem diferente do chefe
capturado: As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o
seu organismo; sua carne tornou-se flcida; os tendes perderam
o seu tnus e a sua elasticidade; e suas plpebras estavam to
pesadas que ele no conseguia enxergar, a no ser que fossem
levantadas pelos seus ajudantes. . . era incapaz de andar; porm
o seu esprito, erguendo-se acima de seu corpo destroado, ainda
comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado
pelos seus ndios. Enquanto Opechancanough ainda se encontra-
va numa priso em Jamestown, descobre-se que, depois de um
perodo de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do cho
e ficar em p.
Acredita-se que a histria de Opechancanough fornece a primei-
ra descrio documentada da miastenia grave, uma doena neuro-
muscular decorrente da produo de anticorpos de auto-imunidade
dirigidos contra os receptores colinrgicos na juno neuromuscu-
lar. Em 1934, quase dois sculos depois, a mdica inglesa Mary
Broadfoot Walker encontra vrios pacientes com sintomas seme-
lhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sintomas
de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em
seus achados, a Dra. Walker administra um antdoto, a fisostigmina,
aos seus pacientes imobilizados. Os resultados so surpreendentes
em poucos minutos, os pacientes so capazes de levantar-se e
de andar pelo quarto. A Dra. Walker descobre, assim, a primeira
medicao verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar
da importncia dessa sua descoberta, ela ridicularizada pela maior
parte da comunidade cientfica, porque o tratamento melhora os
sintomas da miastenia grave de modo muito mais rpido e efetivo
do que se poderia acreditar. Somente muitos anos depois que a
comunidade cientfica aceita os seus achados.
QUESTES
n 1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia
grave produzem sintomas semelhantes?
n 2. Qual o uso teraputico do tubocurare, se houver algum?
n 3. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia gra-
ve?
n 4. Por que perigoso administrar fisostigmina a todo paciente
com fraqueza muscular?
n 5. Quais os outros usos teraputicos da fisostigmina?
BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA
NEUROTRANSMISSO COLINRGICA
A sntese, o armazenamento e a liberao de acetilcolina
obedecem a uma seqncia semelhante de etapas em todos
os neurnios colinrgicos. Os efeitos especficos da ACh em
determinada sinapse colinrgica so determinados, em grande
parte, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os
receptores colinrgicos so divididos em duas grandes classes.
Os receptores colinrgicos muscarnicos (mAChR) esto liga-
dos protena G e so expressos nas sinapses terminais de
todas as fibras ps-ganglionares parassimpticas e de algumas
fibras ps-ganglionares simpticas, nos gnglios autnomos
e no SNC. Os receptores colinrgicos nicotnicos (nAChR)
consistem em canais inicos regulados por ligantes, que esto
concentrados ps-sinapticamente em numerosas sinapses exci-
tatrias. A acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsvel
pela degradao da acetilcolina, tambm representa um impor-
tante alvo farmacolgico. Nesta seo, a descrio da bioqumi- em um dficit de armazenamento e liberao subseqente de
Farmacologia Colinrgica | 99
ca de cada um desses alvos farmacolgicos seguida de uma
discusso dos efeitos fisiolgicos da acetilcolina na juno
neuromuscular, no sistema nervoso autnomo e no SNC.
SNTESE DA ACETILCOLINA
A acetilcolina sintetizada em uma nica etapa a partir da
colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina
acetiltransferase (ChAT):
ChAT
Acetil Coenzima A + Colina
Acetilcolina + Coenzima A + H 2 O Equao 8.1
No SNC, a colina utilizada na sntese de acetilcolina pro-
vm de trs fontes. Cerca de 35 a 50% da colina produzida
pela acetilcolinesterase na fenda sinptica (ver adiante) so
transportados de volta para a terminao axnica, onde consti-
tuem cerca da metade da colina utilizada na sntese de ACh. As
reservas plasmticas de colina tambm podem ser transportadas
at o crebro na forma do lipdio fosfatidilcolina, que ento
metabolizada a colina livre. (A incorporao da colina em fos-
fatidilcolina essencial, visto que a prpria colina incapaz
de atravessar a barreira hematoenceflica.) A colina tambm
armazenada em fosfolipdios, na forma de fosforilcolina, a
partir da qual pode ser utilizada, quando necessrio.
A acetil CoA que participa da reao provm principalmente
da gliclise e produzida, em ltima anlise, pela enzima piru-
vato desidrogenase. Embora a sntese de acetil CoA ocorra na
membrana interna das mitocndrias, a colina acetiltransferase
localiza-se no citoplasma. Foi formulada a hiptese de que o
citrato atua como carreador da acetil CoA da mitocndria para o
citoplasma, onde o citrato ento liberado pela citrato liase.
O passo limitante na taxa de sntese de ACh no mediado
pela colina acetiltransferase, mas pela captao de colina para
o neurnio. Existem dois processos responsveis pelo transpor-
te da colina. O primeiro deles consiste na difuso facilitada de
baixa afinidade (Km = 10100 M). Esse sistema de transporte
no saturvel e encontrado em clulas que sintetizam fosfo-
lipdios contendo colina, como o epitlio da crnea. O segundo
processo, que muito mais importante, consiste num sistema de
transporte de alta afinidade e dependente de sdio (Km = 15
M), que especfico das terminaes nervosas colinrgicas.
Como o transportador de alta afinidade facilmente saturado
(em concentraes de colina > 10 M), ele proporciona um
limite superior para o suprimento de colina na sntese de ACh.
Como componente limitador de velocidade, esse transportador
constitui um alvo para vrios frmacos anticolinrgicos (por
exemplo, hemicolnio-3, ver Fig. 8.1).
ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA
ACETILCOLINA
Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh transportada em
vesculas sinpticas para o seu armazenamento. A energia
necessria para esse processo fornecida por uma ATPase,
que bombeia prtons para dentro da vescula. O transporte de
prtons para fora da vescula (isto , ao longo do gradiente
de concentrao de H+) est acoplado captao de ACh para
dentro da vescula (isto , contra o gradiente de concentrao de
ACh) atravs de um canal contratransportador de ACh-H+. Esse
contratransportador representa um alvo para alguns frmacos
anticolinrgicos, como o vesamicol, e a sua inibio resulta
100 | Captulo Oito

Fig. 8.1 Vias de sntese, armazenamento, libe-

rao e degradao da acetilcolina e agentes
farmacolgicos que atuam sobre essas vias.
A colina transportada at a terminao nervosa
Na+
colinrgica pr-sinptica por um co-transportador
Colina de Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador
Neurnio colinrgico inibido pelo hemicolnio. A enzima citoslica colina
acetiltransferase catalisa a formao da acetilcolina
AcCoA + Colina Hemicolnio (ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) e
colina. A ACh recm-sintetizada acondicionada
Colina (juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesculas
Vesamicol acetiltransferase
para o seu armazenamento. O transporte da ACh na
ACh
vescula mediado por um contratransportador de
H+-ACh, que inibido pelo vesamicol. As vesculas
Canal de Canal de contendo ACh fundem-se com a membrana
clcio clcio plasmtica quando os nveis intracelulares de
clcio aumentam em resposta a um potencial de
Ca2+ Ca2+ ao pr-sinptico, liberando o neurotransmissor
na fenda sinptica. A sndrome miastnica de
+
ACh H LambertEaton (SMLE) resulta da produo de
SMLE
um auto-anticorpo que bloqueia o canal de
(auto-anticorpo) Ca2+ pr-sinptico. A toxina botulnica impede a
Toxina
botulnica exocitose das vesculas pr-sinpticas, bloqueando,
assim, a liberao de ACh. A acetilcolina difunde-
ACh se na fenda sinptica e liga-se a receptores ps-
sinpticos e pr-sinpticos. Os receptores de
acetilcolina so divididos em receptores nicotnicos
e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so
canais inicos regulados por ligantes, que so
Receptor muscarnico Receptor nicotnico de ACh permeveis a ctions, enquanto os receptores
de ACh (M2, M4) ACh muscarnicos so receptores acoplados protena
Colina + G, que alteram vias de sinalizao da clula,
acetato incluindo ativao da fosfolipase C (PLC) e abertura
Fenda sinptica
dos canais de K+. Os receptores nicotnicos ps-
AChE Inibidores sinpticos e os receptores muscarnicos M1, M3 e
de AChE M5 so excitatrios; os receptores muscarnicos M2
Acetilcolinesterase
e M4 ps-sinpticos so inibitrios. Os receptores
nicotnicos pr-sinpticos aumentam a entrada
Clula Receptor nicotnico de Ca2+ no neurnio pr-sinptico, aumentando,
ps-sinptica Receptor de ACh assim, a fuso das vesculas e a liberao de ACh.
muscarnico de ACh Os receptores muscarnicos M2 e M4 pr-sinpticos
M1, M3, M5 M2, M4 inibem a entrada de Ca2+ no neurnio pr-sinptico,
Abertura do canal de Na+/K+ diminuindo, assim, a fuso das vesculas e a libera-
Gq Gi o de ACh. A acetilcolina na fenda sinptica
Excitatrio degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada
PLC AC, membrana em colina e acetato. Existem numerosos
canal de K+ inibidores da AChE; os anticolinestersicos clini-
camente relevantes so, em sua maioria, inibidores
Excitatrio Inibitrio competitivos da enzima.

ACh (Fig. 8.1). Alm da ACh, as vesculas colinrgicas con-
tm ATP e proteoglicanos de sulfato de heparan, que servem
como contra-ons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva
da ACh, essas molculas dispersam as foras eletrostticas que
impediriam o acondicionamento denso da ACh no interior da
vescula (o ATP liberado tambm atua como neurotransmissor
atravs de receptores purinrgicos, inibindo a liberao de ACh
e de norepinefrina das terminaes nervosas autnomas).
A liberao de ACh na fenda sinptica ocorre atravs da
fuso da vescula sinptica com a membrana plasmtica. O
processo depende da despolarizao da terminao axnica e
da abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. O
aumento na concentrao intracelular de Ca2+ facilita a ligao
da sintaxina e de trs protenas SNARE (receptor protico de
fixaofator sensvel N-etilmaleimida [NSF] solvel) que,
juntas, medeiam a fixao e a fuso das membranas vesiculares.
Como resultado, o contedo da vescula liberado na fenda
sinptica. (Ver Cap. 6.)
Duas reservas de ACh desempenham papis distintos duran-
te o processo de liberao da ACh. Uma das reservas, conhecida
como compartimento de depsito, consiste em vesculas situa-
das prximo membrana plasmtica da terminao axnica.
A despolarizao axnica provoca rpida liberao de ACh
dessas vesculas. O compartimento de reserva serve para
repor o compartimento de depsito medida que este est
sendo utilizado. necessrio uma taxa adequada de mobiliza-
o do compartimento de reserva para manter a liberao de
ACh durante um perodo prolongado. Dessas duas reservas, o
compartimento de depsito o primeiro a ser reabastecido por
vesculas carregadas de ACh recm-sintetizada; esse processo
desloca algumas das vesculas mais antigas do compartimento
de depsito para o compartimento de reserva.
RECEPTORES COLINRGICOS
Uma vez liberada na fenda sinptica, a ACh liga-se a uma de duas
classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superf-
cie da membrana da clula ps-sinptica. Os receptores mus-
carnicos (mAChR) so receptores acoplados protena G com
sete domnios transmembrana, enquanto os receptores nicotnicos
 Farmacologia Colinrgica | 101

(nAChR) so canais inicos regulados por ligantes. Embora os
receptores muscarnicos sejam sensveis ao mesmo neurotransmis-
sor dos receptores nicotnicos, essas duas classes de receptores
colinrgicos compartilham pouca semelhana estrutural.
Receptores Muscarnicos
A transmisso colinrgica muscarnica ocorre principalmente
nos gnglios autnomos, em rgos terminais inervados pela
diviso parassimptica do sistema nervoso autnomo e no
SNC. Os receptores muscarnicos pertencem mesma fam-
lia que vrios outros receptores de superfcie celular (como
os receptores adrenrgicos), que transduzem sinais atravs da
membrana celular e interagem com protenas de ligao de
GTP. Como todos os efeitos da ativao dos receptores mus-
carnicos ocorrem atravs das aes dessas protenas G, existe
uma latncia de pelo menos 100250 ms associada s respostas
muscarnicas. (Em contrapartida, os canais nicotnicos apresen-
tam uma latncia da ordem de 5 ms.)
A ativao das protenas G pela ligao de agonistas aos
receptores muscarnicos tem vrios efeitos sobre a clula. Esses
efeitos consistem em inibio da adenilil ciclase (atravs de
Gi) e estimulao da fosfolipase C, ambas mediadas por uma
subunidade da protena G. (Ver Cap. 1.) A ativao muscar-
nica tambm influencia os canais inicos atravs de molculas
de segundos mensageiros. O efeito predominante da estimula-
o dos mAChR consiste em aumentar a abertura de canais de
potssio especficos (canais de K+ retificadores internamente
dirigidos modificados pela protena G ou GIRKs), com conse-
qente hiperpolarizao da clula. Esse efeito mediado atra-
vs da subunidade de uma protena G (Go), que se liga ao
canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto.
Nas clulas, foram isolados e detectados cinco cDNAs dis-
tintos para os receptores muscarnicos humanos, denominados
M1M5. Esses tipos de receptores formam dois grupos funcio-
nalmente distintos. Os receptores M1, M3 e M5 esto acoplados a
protenas G responsveis pela estimulao da fosfolipase C. Por
outro lado, os receptores M2 e M4 esto acoplados a protenas
G responsveis pela inibio da adenilil ciclase e ativao dos
canais de K+. Os receptores de cada grupo funcional podem ser
diferenciados com base nas suas respostas a antagonistas far-
macolgicos (Quadro 8.1). Em geral, o receptor M1 expresso
nos neurnios corticais e gnglios autnomos; os receptores M2,
no msculo cardaco; e os receptores M3, no msculo liso e no
tecido glandular. Como a estimulao dos receptores M1, M3 e
M5 facilita a excitao da clula, enquanto a estimulao dos
receptores M2 e M4 suprime a excitabilidade celular, existe uma
correlao previsvel entre o subtipo de receptor e o efeito da

QUADRO 8.1 Caractersticas dos Subtipos de Receptores Colinrgicos

LOCALIZAES AGONISTA ANTAGONISTA
RECEPTOR TPICAS RESPOSTAS MECANISMO PROTTIPO PROTTIPO
Muscarnico M1 Gnglios Potencial ps-sinptico Gq/11 PLC Oxotremorina Pirenzepina
autnomos excitatrio (PPSE) tardio IP3 + DAG
Ca2+ + PKC
SNC Complexas: pelo menos
despertar, ateno, analgesia
Muscarnico M2 Corao: n SA Abrandamento da da protena G AF-DX 117
despolarizao espontnea; inibio da AC e
hiperpolarizao abertura dos canais
de K+
Corao: n AV velocidade de conduo
Corao: trio perodo refratrio; fora
de contrao
Corao: ventrculo Ligeira da contratilidade
Muscarnico M3 Msculo liso Contrao Igual a M1 Hexaidrosila-
difenidol
Muscarnico M4 SNC Igual a M2 Himbacina
Muscarnico M5 SNC Igual a M1
Nicotnico NM Msculo Despolarizao da placa Abertura dos canais de Feniltrimetil- Tubocurarina
esqueltico terminal; contrao do Na+/K+ amnio
na juno msculo esqueltico
neuromuscular
(JNM)
Nicotnico NN Gnglios Despolarizao e disparo do Abertura dos canais de Dimetilfenil- Trimetafano
autnomos neurnio ps-ganglionar Na+/K+ piperaznio
Medula supra-renal Secreo de catecolaminas
SNC Complexas: pelo menos
despertar, ateno, analgesia
Os receptores colinrgicos so divididos em receptores nicotnicos e muscarnicos. Todos os receptores nicotnicos so canais seletivos de ctions regulados por
ligantes, enquanto os receptores muscarnicos so receptores transmembrana ligados protena G. Existem agonistas e antagonistas farmacolgicos especficos
para a maioria das subclasses, embora atualmente esses agentes sejam, em sua maioria, apenas utilizados para fins experimentais.
102 | Captulo Oito

ACh sobre a clula. Os vrios subtipos de receptores muscar- A Estrutura Geral

nicos respondem por grande parte da diversidade das respostas

celulares a agonistas dos mAChR. N
M4 C
M1
Receptores Nicotnicos
A transmisso colinrgica nicotnica resulta da ligao da ACh
ao nAChR (Fig. 8.2). Esse fenmeno conhecido como con- M3

dutncia direta regulada por ligante. A ligao simultnea de M2

duas molculas de ACh ao nAChR deflagra uma alterao na
conformao do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo
para ctions monovalentes atravs da membrana celular.
Os canais abertos do nAChR ativado so igualmente perme-
veis a ons K+ e Na+. Por conseguinte, quando abertos, esses
canais produzem uma corrente efetiva de entrada de Na+, que
despolariza a clula. A estimulao de mltiplos nAChR pode B Stio de Ligao da Acetilcolina
resultar na gerao de potenciais de ao e na abertura dos
canais de clcio dependentes de voltagem. Aminocidos
Como a ACh dissocia-se rapidamente das molculas recep-
toras no estado ativo, e a acetilcolinesterase degrada rapida-

mente a ACh livre (no-ligada) na fenda sinptica (ver adiante), a Y W
despolarizao mediada pelos nAChR breve (<10 ms). Embora a
ligao simultnea de duas molculas de ACh seja necessria para W
Stios de
a abertura dos canais, no necessrio que ambas as molculas se ligao Y
N
dissociem para que o canal se abra novamente; a ligao de uma da ACh
Y
segunda molcula de ACh a um receptor que ainda possui uma C C Y

molcula de ACh ligada pode, mais uma vez, resultar na abertura

do canal. A cintica de ligao do nAChR e da abertura dos canais
apresentada de modo pormenorizado na Fig. 8.3.
Estruturalmente, o receptor nicotnico de acetilcolina
constitudo de cinco subunidades, tendo, cada uma delas, uma
massa de aproximadamente 40 quilodaltons (Fig. 8.2A). Foram
identificados vrios tipos de subunidades no nAChR, que foram
designados como , , , e . Todas essas subunidades com-
partilham 35 a 50% de homologia entre si. Cada receptor
composto de duas subunidades , uma subunidade e uma
subunidade e uma subunidade ou . (A forma 2 domi-
na na juno neuromuscular do msculo esqueltico maduro,
enquanto a forma 2 expressa no msculo embrionrio.)
As subunidades so responsveis pela ligao da ACh esta
a base estrutural para a ligao de duas molculas de ACh a
cada receptor. A mudana de conformao nas subunidades
induzida pela ligao da ACh responsvel pelo fluxo de ons
atravs do poro central do receptor.
Alm de sua simples abertura e fechamento em resposta
ligao da ACh, os receptores nicotnicos tambm modu-
lam suas respostas a vrios perfis de concentrao de ACh. Os
receptores reagem a pulsos discretos e breves de ACh de forma
diferente daquela quando o neurotransmissor est presente de
modo contnuo. Conforme assinalado anteriormente, em condi-
es normais, o canal fechado em estado de repouso responde
a uma dupla ligao de ACh abrindo-se transitoriamente, e a
baixa afinidade do receptor para a ACh permite a rpida disso-
ciao da ACh do receptor e a volta da configurao do receptor
ao estado de repouso. Em comparao, a exposio contnua do
receptor ACh faz com que ele sofra uma alterao, assumindo
uma conformao dessensibilizada, em que o canal perma-
nece fechado. O estado dessensibilizado tambm se caracteriza
por um aumento acentuado da afinidade do receptor para a
ACh, de modo que esta permanece ligada ao receptor por um
tempo relativamente longo. Essa ligao prolongada da ACh
conformao dessensibilizada do receptor retarda a converso
do receptor ao seu estado de repouso no-estimulado.
Os receptores colinrgicos nicotnicos nos gnglios aut-
nomos e no sistema nervoso central (denominados N2 ou
Stio de ligao
da acetilcolina
C Canal Inico
M2 M2
M2 M2
M2
M2
M2
Aminocidos
Anel de
leucina
Fig. 8.2 Biologia estrutural do receptor nicotnico de acetilcolina.
A. Estrutura global do receptor nicotnico de acetilcolina (tipo NM) e suas
cinco subunidades (2). Cada subunidade composta de uma protena
transmembrana que possui quatro regies alfa-helicoidais que atravessam
a membrana (hidrofbicas) (M1, M2, M3, M4). Os grandes domnios N-
terminais hidroflicos das duas subunidades contm os stios de ligao da
acetilcolina. B. Stio de ligao da acetilcolina visto de cima (detalhe: aumento
menor). Os aminocidos marcados do domnio hidroflico da subunidade
so particularmente importantes na ligao da acetilcolina. A mudana de
conformao que resulta da ligao de duas molculas de acetilcolina abre o
canal. C. Os domnios M2 das cinco subunidades esto voltados para o interior
da protena e formam, em seu conjunto, o canal transmembrana (detalhe).
Trs anis de carga negativa de cinco aminocidos (um de cada subunidade
M2) atraem ons de carga positiva atravs do canal. No centro, um anel de
leucina sem carga (cinza) participa no fechamento do canal de ons quando
o receptor torna-se dessensibilizado acetilcolina.
NN) assemelham-se aos receptores na juno neuromuscular
(JNM) (N1 ou NM), exceto que as subunidades nos receptores
NN consistem exclusivamente em subunidades e . Para
complicar a situao, foram detectados sete tipos diferentes de
 Farmacologia Colinrgica | 103

ACh

Stios de ACh ACh

ligao
da ACh
ACh ACh ACh ACh ACh

Comporta do receptor
Comporta do receptor
(fechada)
kon k'on (aberta)
2A + R A + AR A2R A2R *
koff k'off
Fig. 8.3 Cintica da ligao do receptor nicotnico de acetilcolina e abertura do canal. Cada transio entre os estados de ligao do receptor e abertura
do canal totalmente reversvel, e no h necessidade de passar por todas as conformaes possveis antes de retornar a determinado estado. Por exemplo,
um receptor com dois ligantes associados pode perder um deles e, a seguir, adquirir outro, retornando a seu estado inicial, sem a necessidade de dissociao
de ambos os ligantes. A = ligante (ACh), R = receptor nicotnico de ACh (fechado), R* = receptor nicotnico de ACh (aberto), kon = constante da taxa para
a associao (ligao) da primeira molcula de ACh ao receptor, kon = constante da taxa para a associao da segunda molcula de ACh ao receptor, koff =
constante da taxa para dissociao da primeira molcula de ACh do receptor, koff = constante da taxa para a dissociao da segunda molcula de ACh do
receptor, = constante da taxa de abertura do canal aps ligao de ambas as molculas de ACh, = constante da taxa de fechamento do canal. Observe
que a abertura e o fechamento do canal so eventos muito mais lentos do que a ligao da ACh ao receptor.

subunidades (28) e trs tipos de subunidades (24) EFEITOS FISIOLGICOS DA TRANSMISSO

nos tecidos neuronais. (1 e 1 referem-se aos tipos distintos
de subunidades encontrados na JNM.) Essa diversidade de
combinaes de subunidades e responsvel pelas res-
postas variveis do SNC e dos nAChR autnomos aos agentes
farmacolgicos.
DEGRADAO DA ACETILCOLINA
Para que a acetilcolina seja til na neurotransmisso rpida e
repetida, deve existir um mecanismo para limitar a durao
de ao do transmissor. A degradao da ACh essencial no
apenas para impedir a ativao indesejvel de neurnios ou
clulas musculares adjacentes, como tambm para assegurar
o momento apropriado de sinalizao na clula ps-sinptica.
Tipicamente, uma nica molcula do receptor capaz de dis-
tinguir entre dois eventos seqenciais de liberao pr-sinpti-
cos, visto que a degradao da ACh na fenda sinptica ocorre
mais rapidamente do que o tempo levado para a ativao do
nAChR.
As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases
so responsveis pela degradao da acetilcolina. Os dois tipos
de colinesterase, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE),
tambm conhecida como pseudocolinesterase ou colinestera-
se inespecfica, esto amplamente distribudas pelo corpo. A
AChE indispensvel para a degradao da ACh e tem a capa-
cidade de hidrolisar cerca de 4 105 molculas de ACh por
molcula de enzima por minuto. O seu tempo de renovao de
150 s faz com que a colinesterase seja uma das enzimas hidro-
lticas mais eficientes conhecidas. A BuChE desempenha um
papel secundrio na degradao da ACh. Evidncias recentes
sugerem que a BuChE pode desempenhar um pequeno papel
no desenvolvimento neural inicial como co-reguladora da ACh
(pode hidrolisar a ACh, porm com muito menos eficincia do
que a AChE), e pode estar envolvida na patogenia da doena
de Alzheimer (DA). Em virtude de sua importncia central na
transmisso colinrgica, foi desenvolvida toda uma classe de
frmacos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase,
cujo alvo a AChE.
COLINRGICA
Juno Neuromuscular
A acetilcolina constitui o principal neurotransmissor na jun-
o neuromuscular (Fig. 8.4). A ligao da ACh liberada pelos
neurnios motores para os receptores nicotnicos na mem-
brana da clula muscular resulta em despolarizao da placa
motora terminal. A extenso da despolarizao depende da
quantidade de ACh liberada na fenda sinptica. A liberao de
ACh de natureza quntica, isto , a ACh liberada em quan-
tidades discretas pelo neurnio motor pr-sinptico. Cada quan-
tum de ACh corresponde ao contedo de uma nica vescula
sinptica e provoca pequena despolarizao na placa motora
terminal, denominada potencial em miniatura da placa
motora (PMPM.) Em condies de repouso, so detectados
PMPMs na placa motora terminal, correspondendo a um baixo
nvel basal de liberao no-estimulada de ACh que decorre da
fuso espontnea da vescula com a membrana pr-sinptica
do axnio motor. Em contrapartida, a chegada de um potencial
de ao na terminao do axnio motor provoca fuso de um
nmero muito maior de vesculas (at milhares) com a mem-
brana neuronal e a liberao de ACh. Na placa motora terminal,
o resultado consiste numa despolarizao relativamente grande,
denominada potencial da placa terminal (PPT) (Fig. 8.5).
A magnitude do PPT mais do que suficiente para deflagrar
um potencial de ao de propagao atravs da fibra muscular,
produzindo uma nica contrao ou espasmo muscular.
A acetilcolina no apenas deflagra a contrao muscular
como seu efeito primrio na JNM, como tambm modula a
sua prpria ao nesse stio. Os receptores colinrgicos pr-
sinpticos, que se localizam na terminao axnica do neurnio
motor, respondem ligao da ACh facilitando a mobiliza-
o das vesculas sinpticas do compartimento de reserva para
o compartimento de depsito. Essa ala de retroalimentao
positiva, em que a liberao de ACh estimula a sua liberao
adicional, necessria para assegurar uma liberao suficiente
de ACh sob estimulao de alta freqncia do nervo (cerca
104 | Captulo Oito

de um excesso de ACh, e os receptores de ACh tambm esto

presentes em excesso, existe uma grande margem de segurana.
Somente quando 50% ou mais dos receptores ps-sinpticos
so dessensibilizados que se observa um declnio da tenso
Neurnio
muscular durante a estimulao tetnica (fenmeno conhecido
como fadiga tetnica). importante assinalar que o bloqueio
seletivo dos receptores colinrgicos pr-sinpticos modulado-
res por antagonistas, como o hexametnio, impede a facilitao
Juno e provoca a ocorrncia de rpida fadiga tetnica em condies
neuromuscular normais sob os demais aspectos (Fig. 8.6).

Fibra muscular
Efeitos Autnomos
A neurotransmisso atravs dos gnglios autnomos com-
plicada, visto que as alteraes complexas do potencial de
membrana observadas nos neurnios ps-ganglionares so
mediadas por vrios tipos de receptores distintos. A resposta
ps-sinptica generalizada a impulsos pr-sinpticos pode ser
Mielina dividida em quatro componentes distintos (Fig. 8.7). O evento
primrio na resposta ganglionar ps-sinptica consiste em
Axnio Regio da
Bainha da placa terminal
rpida despolarizao, mediada pelos receptores nicotnicos
clula de Schwann de ACh. O mecanismo assemelha-se quele observado na JNM,
em que uma corrente de entrada desencadeia um potencial ps-
sinptico excitatrio (PPSE) quase imediato, de 1050 ms
de durao. Tipicamente, a amplitude desse PPSE de apenas
alguns milivolts, e muitos desses eventos devem somar-se para
que a membrana celular ps-sinptica alcance o limiar para
Botes disparar um potencial de ao (Fig. 8.7A). Os outros trs even-
pr-sinpticos Fendas
sinpticas tos da transmisso ganglionar modulam esse sinal primrio e
so conhecidos como PPSE lento, PPSI (potencial ps-sinp-
tico inibitrio) e PPSE lento tardio. O PPSE lento, que ocorre
Mitocndrias depois de uma latncia de um segundo, mediado por recep-
tores muscarnicos (M1) de ACh. A durao desse efeito de
Vescula sinptica (ACh) 1030 segundos (Fig. 8.7C). O PPSI , em grande parte, um
Projees densas produto da estimulao dos receptores dopaminrgicos e -
(zona ativa) adrenrgicos pelas catecolaminas (isto , dopamina e norepine-
Membrana frina) (ver Cap. 9), embora alguns PPSI em um pequeno nme-
pr-sinptica ro de gnglios sejam mediados por receptores muscarnicos M2.
Em geral, a latncia e a durao do PPSI variam entre aquelas
Fenda sinptica
dos PPSE rpido e lento. O PPSE lento tardio mediado
por uma diminuio da condutncia de potssio induzida pela
Membrana estimulao de receptores de transmissores peptdicos (isto ,
ps-sinptica
angiotensina, substncia P e hormnio de liberao do hor-
mnio luteinizante). Acredita-se que o PPSE lento tardio, de
Dobra juncional vrios minutos de durao, desempenhe um papel na regulao
a longo prazo da sensibilidade dos neurnios ps-sinpticos
despolarizao repetitiva.
Uma conseqncia farmacolgica desse complexo padro
Receptores Acetilcolinesterases de despolarizao nos gnglios autnomos o fato de que os
de ACh frmacos seletivos para o PPSI, o PPSE lento e o PPSE lento
tardio no so, em geral, capazes de eliminar a transmisso
Fig. 8.4 A juno neuromuscular (JNM). Na juno neuromuscular, os
neurnios motores inervam um grupo de fibras musculares. A rea das fibras ganglionar. Em vez disso, esses agentes s alteram a eficin-
musculares inervadas por um neurnio motor individual conhecida como cia da transmisso. Por exemplo, a metacolina, um agonista
regio da placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas estendem-se a dos receptores muscarnicos, possui efeitos moduladores sobre
partir do axnio do neurnio motor. Quando o neurnio motor despolarizado, os gnglios autnomos, que se assemelham estimulao dos
suas vesculas sinpticas fundem-se com a membrana pr-sinptica, liberando
ACh na fenda sinptica. Os receptores de ACh da juno neuromuscular so
PPSE lentos (ver adiante).
exclusivamente nicotnicos, e a estimulao desses receptores resulta em O efeito global do bloqueio ganglionar complexo e depen-
despolarizao da membrana da clula muscular e em gerao de um potencial de do predomnio relativo de tnus simptico e parassimptico
de placa terminal. nos vrios rgos-alvo (Quadro 8.2). Por exemplo, o corao
influenciado, em repouso, primariamente pelo sistema paras-
simptico. Por conseguinte, o bloqueio dos gnglios autnomos
de 100 Hz). Apesar desse mecanismo, o dbito de ACh por que inervam o corao atravs de doses moderadas a altas do
impulso nervoso declina rapidamente durante a estimulao de agente antimuscarnico atropina resulta em bloqueio da inibi-
alta freqncia persistente. Felizmente, como ocorre liberao o vagal do n sinoatrial e, portanto, em taquicardia relativa.
 Farmacologia Colinrgica | 105

Potencial de membrana (mV)

Potencial limiar da Potencial de ao Potencial de ao
clula ps-sinptica
0
Potencial
em repouso

55
70

Q Q Q Q 2Q

A Sublimiar, B Somao temporal C Somao espacial

nenhuma somao

Fig. 8.5 Liberao quntica de acetilcolina e contrao muscular. A contrao muscular depende do acmulo de uma concentrao suficiente de acetilcolina
na placa motora terminal para despolarizar o msculo alm do potencial limiar (tipicamente, cerca de 55 mV). Aps a ocorrncia de despolarizao local, h
gerao de um potencial de ao autopropagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra muscular, resultando em contrao muscular. A. Como uma nica
vescula colinrgica libera seu contedo na JNM, ocorre uma pequena despolarizao (Q), conhecida como potencial em miniatura de placa motora (PMPM),
na regio local do msculo. Esse PMPM insuficiente para gerar um potencial de ao. Quando um nmero suficiente de vesculas colinrgicas libera seu
contedo na JNM, seja em rpida sucesso (B) ou simultaneamente (C), ocorre despolarizao suficiente (denominada potencial da placa terminal ou PPT),
de modo que o limiar da placa motora terminal para a gerao de um potencial de ao superado, ocorrendo contrao muscular. Um potencial de ao
isolado provoca um espasmo muscular, enquanto uma srie de potenciais de ao pode produzir contrao sustentada do msculo. Observe que, embora
esse exemplo utilize dois PMPMs para maior simplicidade, so necessrios muito mais do que dois PMPMs para atingir uma despolarizao em nvel limiar.
Nesta figura, o eixo x corresponde ao tempo.

A PPSE rpido
Voltagem (mV)

B PPSI lento

0,1 Hz 2 Hz 50 Hz 0,1 Hz
C PPSE lento

D PPSE lento tardio

Aplicao do 15 s 30 s 5 min
estmulo
0,1 Hz 2 Hz 50 Hz 0,1 Hz Tempo

Fig. 8.7 Quatro tipos de sinais sinpticos em um gnglio autnomo. A

Fig. 8.6 Fadiga tetnica e efeitos do hexametnio. A. Estimulao
controle. A estimulao rpida da contrao muscular depende dos auto-
receptores de acetilcolina pr-sinpticos, que fornecem uma retroalimentao
positiva e, portanto, aumentam a quantidade liberada de acetilcolina a cada
despolarizao. O diagrama mostra as respostas musculares de controle
a uma nica estimulao de choque (0,1 Hz), uma seqncia de quatro
estimulaes (2 Hz) ou estimulao tetnica (50 Hz). A retroalimentao
positiva aumenta a quantidade de ACh liberada com cada despolarizao
durante a estimulao tetnica, produzindo contrao muscular aumentada,
que desaparece gradualmente para nveis basais durante o estmulo nico
subseqente de choque. B. Estimulao aps a administrao de hexametnio.
Observe que, embora a resposta a estmulos isolados (0,1 Hz) permanea
inalterada na presena de hexametnio, o frmaco impede qualquer aumento
no efeito que normalmente ocorre com estimulao de freqncia mais alta
(50 Hz). Isso resulta em antagonismo do auto-receptor de acetilcolina pelo
hexametnio na terminao pr-sinptica, que normalmente responsvel
pela retroalimentao positiva da liberao de ACh.
resposta dos gnglios autnomos neurotransmisso um evento complexo,
mediado por vrios tipos diferentes de neurotransmissores e receptores,
que ocorre em diversas escalas distintas de tempo. A. O modo primrio de
neurotransmisso o potencial de ao, que produzido por um potencial
ps-sinptico excitatrio (PPSE) forte o suficiente (supralimiar). O PPSE
rpido mediado pela ao da acetilcolina sobre os receptores nicotnicos
ps-sinpticos de ACh. B. O potencial ps-sinptico inibitrio (PPSI) lento
uma resposta de hiperpolarizao da membrana. Acredita-se que essa
resposta seja mediada por vrios tipos diferentes de receptores ps-sinpticos,
incluindo receptores dopamnicos moduladores e receptores -adrenrgicos,
bem como receptores muscarnicos M2 de ACh. C. O PPSE lento mediado
pelos receptores muscarnicos M1, apresenta uma latncia de cerca de 1
segundo aps despolarizao inicial e tem durao de 1030 segundos.
D. O PPSE lento tardio ocorre em questo de minutos aps um evento de
despolarizao. Essa resposta excitatria pode ser mediada por peptdios
liberados concomitantemente com a acetilcolina.
106 | Captulo Oito

QUADRO 8.2 Efeitos do Bloqueio Ganglionar Autnomo sobre os Tecidos

LOCAL TNUS PREDOMINANTE EFEITOS DO BLOQUEIO GANGLIONAR
Arterolas Simptico (adrenrgico) Vasodilatao; fluxo sangneo perifrico; hipotenso
Veias Simptico (adrenrgico) Vasodilatao; acmulo de sangue; retorno venoso; dbito cardaco
Corao Parassimptico (colinrgico) Taquicardia
ris Parassimptico (colinrgico) Midrase (dilatao da pupila)
Msculo ciliar Parassimptico (colinrgico) Cicloplegia (foco para viso distante)
Trato gastrintestinal Parassimptico (colinrgico) Tnus e motilidade; constipao; secrees
Bexiga Parassimptico (colinrgico) Reteno urinria
Glndulas salivares Parassimptico (colinrgico) Xerostomia (boca seca)
Glndulas sudorparas Simptico (colinrgico) Anidrose (ausncia de sudorese)

Convm assinalar que, em baixas doses, predominam os efeitos estado de viglia ou despertar, todas as projees colinrgicas
estimuladores parassimpticos centrais da atropina, resultan- do ncleo pedunculopontino, ncleo tegmental lateral e ncleo
do inicialmente em bradicardia antes de sua ao vagoltica basal de Meynert (NBM) esto ativas. Como o NBM projeta-
perifrica. Em contrapartida, os vasos sangneos so inerva- se difusamente atravs do crtex e do hipocampo (Fig. 7.8),
dos apenas pelo sistema simptico. Como o efeito normal da a sua ativao provoca aumento global nos nveis de ACh. A
estimulao simptica consiste em produzir vasoconstrio, o acetilcolina potencializa acentuadamente os efeitos excitatrios
bloqueio ganglionar resulta em vasodilatao. Entretanto, de outros estmulos de suas clulas-alvo corticais, sem afetar a
importante perceber que as respostas descritas anteriormente atividade basal desses neurnios. Acredita-se que essa condio
ignoram a presena de receptores muscarnicos de ACh em melhore a capacidade desses neurnios em processar impulsos.
muitos dos rgos-alvo. Quando estimulados diretamente por Para o crebro como um todo, o resultado consiste num estado
agentes colinrgicos, esses receptores freqentemente medeiam de responsividade de nvel mais alto.
uma resposta que suprime a resposta produzida pelo bloqueio A ligao colinrgica com os processos da memria susten-
ganglionar. Em geral, os efeitos cardiovasculares efetivos espe- tada por evidncias obtidas de diversos modelos experimentais.
rados do bloqueio muscarnico produzido por doses clnicas de Enquanto os nveis elevados de ACh durante o estado de viglia
atropina num adulto sadio com estado hemodinmico normal parecem beneficiar os processos que codificam a memria, a
consistem em taquicardia leve, com ou sem rubor da pele, sem consolidao de memrias explcitas episdicas mediadas pelo
efeito profundo sobre a presso arterial.
Os subtipos de receptores muscarnicos expressos no mscu-
lo liso visceral, no msculo cardaco, nas glndulas secretoras QUADRO 8.3 Efeitos da Acetilcolina sobre os Receptores
e nas clulas endoteliais medeiam respostas altamente diversas Muscarnicos nos Tecidos Perifricos
estimulao colinrgica. Esses efeitos so apresentados de
modo detalhado no Quadro 8.3. Em geral, esses efeitos nos TECIDO EFEITOS DA ACETILCOLINA
rgos-alvo tendem a predominar sobre as influncias ganglio-
nares, isto , no caso de agentes colinrgicos de administrao Vasculatura (clulas Liberao de xido ntrico e
sistmica, a resposta global assemelha-se, em geral, quela endoteliais) vasodilatao
produzida por estimulao direta desses stios efetores ps- ris (msculo esfncter Contrao e miose
ganglionares e, com freqncia, difere daquela causada por da pupila)
estimulao ganglionar. Msculo ciliar Contrao e acomodao da lente
para viso de perto
Efeitos sobre o SNC Glndulas salivares e Secrees ralas e aquosas
As funes da ACh no SNC consistem em modulao do sono, lacrimais
estado de viglia, aprendizagem e memria; supresso da dor Brnquios Constrio; secrees
ao nvel da medula espinal; e funes essenciais na plastici- Corao Bradicardia, velocidade de
dade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupresso conduo, bloqueio AV com doses
e epilepsia. Enquanto essas ltimas duas dcadas trouxeram altas, ligeira na contratilidade
uma maior compreenso dos papis diversos e complexos da Trato gastrintestinal Tnus, secrees; relaxamento
neurotransmisso colinrgica, nosso conhecimento ainda est dos esfncteres
longe de ser completo, de modo que essa rea continua sendo
objeto de pesquisa bsica e interpretativa. Bexiga Contrao do msculo detrusor;
Como parte do sistema de ativao reticular ascendente, relaxamento do esfncter
os neurnios colinrgicos desempenham um importante papel Glndulas sudorparas Diaforese
no despertar e na ateno (Fig. 7.8). Os nveis de ACh no Trato reprodutor Ereo
crebro aumentam durante o estado de viglia e o sono REM, masculino
enquanto diminuem durante os estados de inateno e sono tero Varivel
no-REM/de ondas lentas (slow-wave sleep, SWS). Durante o

hipocampo beneficia-se do SWS, quando os nveis de ACh
atingem seu valor mnimo. Ao manter os nveis de ACh arti-
ficialmente elevados durante o SWS (por exemplo, atravs da
administrao de um inibidor da AChE), possvel interrom-
per a consolidao de aprendizagem e memrias episdicas
explcitas recm-adquiridas. Os conhecimentos atuais sobre a
interao entre a ACh, o sono e a memria so os seguintes.
No estado de viglia, a ACh impede a interferncia no hipocam-
po durante a aprendizagem inicial, ao suprimir a recuperao
de memrias previamente armazenadas (para impedir a sua
interferncia na nova codificao); todavia, a liberao dessa
supresso necessria para permitir a consolidao de novas
memrias. Durante o sono (em particular, durante o SWS), so
necessrios nveis mais baixos de ACh para a consolidao
apropriada das memrias recm-adquiridas, devido necessi-
dade de transmisso excitatria mais forte por retroalimentao
para reativar memrias para consolidao em reas cerebrais
neocorticais. Por conseguinte, pode ser til lembrar que neces-
srio dormir, visto que o sono necessrio para lembrar ou,
pelo menos, para lembrar melhor.
A importncia clnica da ACh na funo cognitiva ilustrada
pela fisiopatologia e tratamento da DA e de outras demncias
neurodegenerativas, incluindo a demncia dos corpsculos de
Lewy difusos (CLD) e a doena de Parkinson com demncia
(DPD). As demncias neurodegenerativas e a leso cerebral
provocam disfuno colinrgica central. Os pacientes com
essas afeces manifestam dficits cognitivos, funcionais e de
comportamento que esto, pelo menos parcialmente, relaciona-
dos a dficits colinrgicos e passveis de tratamento sintomtico
com medicamentos pr-colinrgicos. Um exemplo o trata-
mento sintomtico da DA com inibidores da acetilcolinesterase
orais.
A acetilcolina tambm desempenha um papel na modulao
da dor atravs da inibio da transmisso nociceptiva espinal.
Os neurnios colinrgicos localizados na medula ventromedial
rostral emitem processos para a lmina superficial do corno
dorsal em todos os nveis da medula espinal, onde esto locali-
zados neurnios secundrios em vias sensitivas aferentes. Acre-
dita-se que a ACh liberada pelos neurnios colinrgicos liga-se
a receptores muscarnicos de ACh localizados em neurnios
sensitivos secundrios especficos para a dor, resultando em
supresso do disparo de potenciais de ao nessas clulas e,
conseqentemente, em analgesia (ver Cap. 16). Clinicamente,
as propriedades analgsicas da ACh podem ser demonstradas
mediante injeo de inibidores da AChE no lquido cefalorra-
quidiano.
Estudos recentes sugerem que a ACh tambm pode exercer
efeitos sobre o SNC que no esto relacionados com o seu
papel de neurotransmissor. Foi observado que a ACh inibe o
crescimento de neuritos. Durante as fases iniciais do desen-
volvimento neural, quando esse crescimento essencial, so
observados nveis aumentados de AChE. A presena de ACh
em botes de membros e mitomos de pintos sugere outras
funes morfogenticas para a ACh. A leso de neurnios coli-
nrgicos do rato durante o desenvolvimento resulta em anor-
malidades corticais, incluindo crescimento e posicionamento
aberrantes dos dendritos das clulas piramidais, alterao da
conectividade cortical e defeitos cognitivos grosseiros. Esses
achados anormais so observados na sndrome alcolica fetal
e na sndrome de Rett, que apresentam uma reduo dramtica
do nmero de neurnios colinrgicos no crebro. H tambm
algumas evidncias de que a ACh possa desempenhar um papel
imunomodulador, visto que muitas clulas do sistema imune
liberam ACh e possuem receptores de ACh. Por fim, foram
Farmacologia Colinrgica | 107
identificadas mutaes nos genes do receptor nicotnico de ACh
responsveis pela epilepsia do lobo frontal noturna autossmica
dominante (ELFNAD); esse marco na pesquisa da epilepsia
a primeira demonstrao de que a ocorrncia de alteraes em
um canal inico regulado por ligante pode causar epilepsia.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
A manipulao farmacolgica do metabolismo da ACh teve
apenas sucesso limitado, visto que as aes complexas da ACh
tornam difcil a obteno de efeitos seletivos. Por exemplo, mui-
tos agentes colinrgicos so capazes de estimular e de bloquear
os receptores colinrgicos atravs de um processo conhecido
como bloqueio despolarizante (ver adiante). Por conseguinte,
apenas uma frao muito pequena dos numerosos agentes coli-
nrgicos e anticolinrgicos descobertos no sculo passado
utilizada na prtica clnica. Esses frmacos so utilizados pri-
mariamente para: (1) modulao da motilidade gastrintestinal,
(2) xerostomia (boca seca), (3) glaucoma, (4) cinetose e como
antiemticos, (5) doenas neuromusculares, como miastenia
grave e sndrome de EatonLambert, (6) bloqueio e reverso
neuromuscular aguda, (7) bloqueio ganglionar durante a dis-
seco da aorta, (8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefalia
e sndromes dolorosas, (9) reverso da bradicardia mediada
pelo vago, (10) midrase, (11) broncodilatadores na doena pul-
monar obstrutiva crnica, (12) espasmos vesicais e incontinn-
cia urinria, (13) efeitos cosmticos sobre linhas cutneas e
rugas, e (14) tratamento dos sintomas da doena de Alzheimer,
disfuno cognitiva e demncia.
A existncia de ligeiras variaes nas propriedades farmaco-
lgicas dos agentes colinrgicos e anticolinrgicos individuais
responsvel por notveis diferenas na sua utilidade tera-
putica. A seletividade relativa de ao dos agentes de maior
utilidade depende de fatores tanto farmacodinmicos quanto
farmacocinticos, incluindo diferenas inerentes na afinidade
de ligao dos receptores, biodisponibilidade, localizao teci-
dual e resistncia degradao. Por sua vez, essas variaes
provm da estrutura molecular e da carga eltrica do frmaco.
Por exemplo, a estrutura da pirenzepina permite a ligao do
frmaco aos receptores muscarnicos M1 (localizados nos gn-
glios autnomos) com maior afinidade do que aos receptores
M2 e M3 (situados em rgos-alvo parassimpticos). Em con-
seqncia, o efeito predominante do frmaco nas doses clinica-
mente utilizadas consiste em bloqueio ganglionar (ver Quadro
8.1). De modo semelhante, a adio de um grupo metila acetil-
colina produz a metacolina, que mais resistente degradao
pela AChE, apresentando, portanto, maior durao de ao. Os
frmacos com carga eltrica, como a muscarina, geralmente no
atravessam as barreiras de membrana. A absoro desses frma-
cos atravs da mucosa gastrintestinal (GI) e da barreira hema-
toenceflica significativamente comprometida, a no ser que
existam carreadores especficos disponveis para transportar o
frmaco. Por conseguinte, esses frmacos tipicamente exercem
pouco ou nenhum efeito sobre o SNC. Em contrapartida, os
agentes lipoflicos apresentam excelente penetrao no SNC.
Como exemplo, a elevada penetrao da fisostigmina no SNC
a torna o frmaco de escolha para o tratamento dos efeitos da
overdose de anticolinrgicos sobre o SNC.
A discusso que se segue est organizada em funo dos
mecanismos envolvidos. Para cada classe de frmacos, a sele-
tividade de cada agente dentro da classe utilizada como base
para explicar os usos teraputicos de cada agente.
108 | Captulo Oito

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E Classes Estruturais

DA LIBERAO DE ACETILCOLINA
Os frmacos que inibem a sntese, o armazenamento ou a libera-
o de ACh s recentemente comearam a ter aplicao clnica
(Fig. 8.1). O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta
afinidade da colina e, por conseguinte, impede a captao de
colina necessria para a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia
o contratransportador de ACh-H+ utilizado para o transporte
da ACh nas vesculas, impedindo, assim, o armazenamento de
ACh. Todavia, ambos os compostos so utilizados apenas na
pesquisa. A toxina botulnica, produzida por Clostridium botu-
linum, degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da
vescula sinptica com a membrana da terminao axnica (pr-
sinptica). Na atualidade, essa propriedade indutora de paralisia
utilizada no tratamento de diversas doenas associadas ao
aumento do tnus muscular, como torcicolo, acalasia, estrabis-
mo, blefaroespasmo e outras distonias focais. Recentemente, a
toxina botulnica tambm foi aprovada para tratamento esttico
de linhas faciais ou rugas e tambm est sendo cada vez mais
utilizada no tratamento de vrias sndromes de cefalia e dor.
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Os agentes pertencentes a essa classe ligam-se AChE e a
inibem, elevando, assim, a concentrao de ACh endgena
liberada na fenda sinptica. A ACh acumulada ativa subse-
qentemente os receptores colinrgicos adjacentes. Os fr-
macos includos nessa classe tambm so designados como
agonistas dos receptores de ACh de ao indireta, visto que eles
geralmente no ativam os receptores de modo direto. Alguns
inibidores da AChE tambm possuem ao direta. Por exemplo,
a neostigmina, um carbamato quaternrio, no apenas bloqueia
a AChE, como tambm liga-se aos nAChR na juno neuro-
muscular, ativando-os.
Todos os agonistas colinrgicos de ao indireta interferem na
funo da AChE atravs de sua ligao ao stio ativo da enzi-
ma. Existem trs classes qumicas desses agentes: (1) lcoois
simples com grupo amnio quaternrio, (2) steres do cido
carbmico de lcoois que possuem grupos de amnio quater-
nrio ou tercirio, e (3) derivados orgnicos do cido fosfrico
(Fig. 8.8). A diferena funcional mais importante entre essas
classes reside na sua farmacocintica.
O edrofnio um lcool simples que inibe a AChE atra-
vs de sua associao reversvel com o stio ativo da enzima.
Devido natureza no-covalente da interao entre o lcool e
a AChE, o complexo enzimainibidor persiste por apenas 210
minutos, resultando em bloqueio relativamente rpido, porm
totalmente reversvel.
Os steres do cido carbmico, a neostigmina e a fisostig-
mina, so hidrolisados pela AChE, com conseqente formao
de uma ligao covalente lbil entre o frmaco e a enzima.
Todavia, a velocidade com que essa reao ocorre muitas
ordens de magnitude mais lenta que a da ACh. O complexo
enzimainibidor resultante possui meia-vida de cerca de 1530
minutos, o que corresponde a uma inibio efetiva de 38 horas
de durao.
Os organofosforados, como o diisopropil fluorofosfato,
possuem uma estrutura molecular que se assemelha ao estado de
transio formado na hidrlise de carboxil ster. Esses compos-
tos so hidrolisados pela AChE, porm o complexo enzimtico
fosforilado resultante extremamente estvel e dissocia-se com
uma meia-vida de centenas de horas. Alm disso, o complexo
enzimaorganofosforado est sujeito a um processo conhecido
como envelhecimento, em que as ligaes de oxigniofsforo
no inibidor rompem-se espontaneamente a favor de ligaes
mais fortes entre a enzima e o inibidor. Quando ocorre envelhe-
cimento, a durao da inibio da AChE aumenta ainda mais.
Por conseguinte, a inibio pelos organofosforados essencial-

A lcoois Simples B steres do cido Carbmico C Organofosforados

HO N+ O
N O N+
P
O O
O F
Edrofnio Neostigmina Isoflurofato

H
N O
N
O
N

Fisostigmina

Fig. 8.8 Classes Estruturais de Inibidores da Acetilcolinesterase. Os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) so divididos em trs classes estruturais. A.
Os lcoois simples, como o edrofnio, possuem meia-vida curta de inibio da AChE. O edrofnio utilizado no diagnstico da miastenia grave e de outras
doenas da juno neuromuscular. B. Os steres do cido carbmico so hidrolisados pela AChE. Isso resulta na formao de uma ligao covalente entre o
ster do cido carbmico (dentro do boxe) e a AChE e, conseqentemente, em meia-vida longa de inibio da AChE. A neostigmina utilizada no tratamento
da miastenia grave e, durante ou aps a cirurgia, para reverter a paralisia induzida por antagonistas dos receptores nicotnicos de acetilcolina. A fisostigmina,
em virtude de sua boa penetrao no SNC, constitui o agente de escolha no tratamento do envenenamento anticolinrgico. C. Os organofosforados formam
uma ligao fsforo-carbono extremamente estvel com a AChE, resultando em inativao irreversvel da enzima. Em conseqncia, muitos organofosforados
so extremamente txicos.
 Farmacologia Colinrgica | 109

mente irreversvel, e o corpo precisa sintetizar novas molculas embora esses agentes tambm produzam aumento na secreo
de AChE para restaurar a atividade da enzima. Entretanto, se de cido gstrico e de saliva. A neostigmina, o frmaco mais
forem administrados nuclefilos potentes (como pralidoxima) popular para essa aplicao, tipicamente administrado para
antes da ocorrncia de envelhecimento, possvel recuperar a alvio da distenso abdominal. O uso de anticolinestersicos
funo enzimtica da AChE inibida. para reverter o envenenamento de agentes anticolinrgicos
tambm est bem estabelecido. O agente de escolha para essa
Aplicaes Clnicas indicao tipicamente a fisostigmina; sua estrutura de amina
terciria permite o seu rpido acesso ao crebro e medula
Os inibidores da acetilcolinesterase possuem diversas aplica- espinal, onde pode neutralizar os efeitos da toxicidade antico-
es clnicas, incluindo: (1) aumento da transmisso na jun- linrgica sobre o SNC.
o neuromuscular, (2) aumento do tnus parassimptico e (3) Os inibidores da AChE orais tambm so utilizados no trata-
aumento da atividade colinrgica central (por exemplo, para mento dos sintomas da DA e de outras afeces que provocam
tratamento dos sintomas da DA). disfuno cognitiva e demncia. A tacrina, a donepezila, a
Em virtude de sua capacidade de aumentar a atividade da rivastigmina e a galantamina foram aprovadas para o tra-
ACh endgena, os inibidores da AChE mostram-se particular- tamento da DA leve a moderada; entretanto, foi constatado
mente teis em doenas da juno neuromuscular, onde o defei- que esses frmacos s produzem alvio sintomtico modesto
to primrio consiste numa quantidade insuficiente de ACh ou ao reduzir a velocidade de progresso dos dficits cognitivos,
de AChR. Na miastenia grave, so produzidos auto-anticorpos funcionais e de comportamento. Existem algumas diferenas
dirigidos contra os receptores NM. Esses anticorpos induzem a entre esses frmacos quanto a seus mecanismos e farmacoci-
internalizao dos receptores NM e bloqueiam a capacidade da ntica (Quadro 8.4). Por exemplo, a rivastigmina um inibidor
ACh de ativar os receptores. Em conseqncia, os pacientes da colinesterase pseudo-irreversvel, visto que forma uma
com miastenia grave apresentam fraqueza significativa (lem- ligao covalente temporria com a AChE, inativando-a at a
bre a descrio do Chefe Opechancanough no caso descrito na quebra da ligao covalente. A rivastigmina afeta tanto a AChE
introduo). A sndrome de EatonLambert caracteriza-se tam- quanto a BuChE, formando um complexo carbamoilato com
bm por fraqueza muscular; todavia, esse distrbio causado ambas as enzimas. A galantamina, alm de ser um inibidor
por auto-anticorpos gerados contra os canais de Ca2+; tanto a reversvel da AChE, tambm atua como ligante no-potenciali-
entrada pr-sinptica de Ca2+ quanto a liberao subseqente zador dos receptores nicotnicos. Todos esses frmacos exibem
de ACh em resposta despolarizao das terminaes ax- cintica linear, e seus valores de tmx. e meias-vidas de elimina-
nicas so atenuadas. Certos agentes anticolinrgicos (como a o esto prolongados nos pacientes idosos.
tubocurarina) tambm causam fraqueza ou at mesmo paralisia, Com titulao lenta e cuidadosa, esses medicamentos so,
visto que atuam como antagonistas competitivos no nAChR. Os em geral, bem tolerados e apresentam um perfil favorvel de
inibidores da acetilcolinesterase (como a fisostigmina utilizada efeitos adversos (com a exceo da tacrina, que hoje em dia
no caso descrito na introduo) melhoram todas as trs afec- raramente utilizada, devido a relatos de hepatotoxicidade).
es, aumentando a concentrao de ACh endgena liberada Embora esses medicamentos sejam um tanto seletivos para a
na juno neuromuscular e aumentando, conseqentemente, a AChE do SNC, os efeitos adversos mais comuns incluindo
sinalizao da ACh. nusea, vmitos, anorexia, flatulncia, fezes de consistncia
Como a ligao da ACh aos receptores NM resulta em des- mole, diarria e clica abdominal esto relacionados com
polarizao das clulas musculares, os inibidores da AChE os efeitos colinomimticos perifricos sobre o trato GI. Esses
so ineficazes para reverter a ao de agentes que provocam efeitos adversos, que podem ocorrer em 5 a 20% dos pacien-
paralisia ao induzir uma despolarizao sustentada, como a tes, so habitualmente leves e transitrios, esto relacionados
succinilcolina (ver adiante). Com efeito, os inibidores da AChE com a dose e a taxa de escalonamento de doses e podem ser
em doses suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a minimizados pela administrao do frmaco aps as refeies.
paralisia j existentes, devido ao bloqueio despolarizante. Por O uso desses frmacos est contra-indicado para pacientes com
conseguinte, de suma importncia que se descubra a causa da cardiopatia instvel ou grave, epilepsia no controlada ou doen-
fraqueza muscular antes de iniciar o tratamento. Os inibidores a ulcerosa pptica ativa.
da AChE de ao curta, como o edrofnio, so ideais para
fins diagnsticos desse tipo. O edrofnio diminui a fraqueza
quando o bloqueio atribuvel a antagonistas competitivos do AGONISTAS DOS RECEPTORES
AChR ou a certas doenas, como a miastenia grave ou a sndro- Todos os agonistas do receptor colinrgico ligam-se ao stio de
me de EatonLambert. Em contrapartida, se houver uma maior ligao da ACh nos receptores colinrgicos. Os agonistas do
reduo da fora muscular com a administrao de edrofnio, receptor colinrgico podem ser divididos em agentes seletivos
pode-se suspeitar de bloqueio despolarizante. A meia-vida curta dos receptores muscarnicos e receptores nicotnicos, embora
do edrofnio assegura que a exacerbao desta ltima condio seja observada alguma reatividade cruzada com praticamente
s ir durar uma quantidade mnima de tempo. Para o trata- todos esses agentes. Os agonistas dos receptores muscarnicos
mento crnico da miastenia grave, os inibidores da AChE de so utilizados clinicamente no diagnstico da asma e como
ao mais longa, como a piridostigmina, a neostigmina e o miticos (agentes que provocam constrio da pupila). Os ago-
ambennio, so os agentes preferidos. nistas dos receptores nicotnicos so utilizados clinicamente
Os inibidores da AChE medeiam outros efeitos teraputicos para induo de paralisia muscular.
ao potencializar as aes parassimpticas nos tecidos-alvo. A
aplicao tpica de inibidores da AChE crnea diminui a
presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor aquoso. O Agonistas dos Receptores Muscarnicos
principal efeito dos inibidores da AChE sobre o sistema GI Os agentes dessa classe so divididos estruturalmente em
consiste em aumento da motilidade do msculo liso, devido a steres de colina e alcalides (Fig. 8.9). Os steres de colina
um aumento da transmisso ganglionar no plexo de Auerbach, so molculas de carga eltrica e altamente hidroflicas que so
110 | Captulo Oito

QUADRO 8.4 Caractersticas Farmacocinticas e Mecansticas da Donepezila, da Rivastigmina e da Galantamina

BIODISPONIBILIDADE MEIA-VIDA DE METABOLISMO INIBIO REVERSVEL OUTROS EFEITOS
FRMACO (%) tmx. (h) ELIMINAO (h) HEPTICO DA AChE COLINOMIMTICOS
Donepezila 100 35 6090 Sim Sim
Rivastigmina 40 0,81,8 2 No No* BuChEI
Galantamina 85100 0,51,5 58 Sim Sim Agonista do nAChR
tmx. = tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima; *A rivastigmina um inibidor pseudo-irreversvel da AChE e da BuChE; AChE = acetilcolinesterase;
BuChEI = inibidor da butirilcolinesterase; agonista nAChR = ligante no-potencializador do receptor nicotnico.

pouco absorvidas por via oral e apresentam distribuio inade-
quada no SNC. Os steres de colina incluem a acetilcolina, a
metacolina, o carbacol e o betanecol (Quadro 8.5). A acetil-
colina no administrada no contexto clnico, em virtude de
suas amplas aes e hidrlise extremamente rpida pela AChE
e pseudocolinesterase.
A steres de Colina B Alcalides
O
HO
N+
O N+
O Cap. 46).
Acetilcolina
Muscarina
O
N+
O necessrio para a sua distribuio em reas de menor fluxo
N
Metacolina O sangneo. O carbacol possui ao nicotnica aumentada em
N
O
O utilizado de modo sistmico, visto que a sua ao nicotnica nos
Pilocarpina
N+
H2N O
Carbacol
O O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores
N+
H2N O
Betanecol
Fig. 8.9 Classes Estruturais dos Agonistas dos Receptores Muscarnicos.
Os agonistas dos receptores muscarnicos so divididos em steres de colina
e alcalides. A. Todos os steres de colina so molculas com carga eltrica
e, por conseguinte, tm pouca penetrao no SNC. A metacolina, que
altamente resistente AChE, utilizada no diagnstico de asma. O carbacol
possui atividade nos receptores tanto nicotnicos quanto muscarnicos;
apenas utilizado topicamente para o tratamento do glaucoma. O betanecol
altamente seletivo para os receptores muscarnicos; utilizado para promover
a motilidade GI e vesical. Os grupos nas molculas dos frmacos que diferem
da acetilcolina esto indicados em azul. B. Os alcalides possuem estruturas
altamente variveis; alguns apresentam excelente penetrao no SNC. A
muscarina, o prottipo dos agonistas dos receptores muscarnicos, um
alcalide estruturalmente semelhante acetilcolina (reas dentro do boxe).
At pouco tempo, a pilocarpina era o nico agonista alcalide dos receptores
muscarnicos utilizado clinicamente. A pilocarpina utilizada no tratamento
da xerostomia (boca seca) em pacientes com sndrome de Sjgren e em
sndromes ps-radiao. A cevimelina, um agonista M1 e M3, tambm efetiva
na xerostomia da sndrome de Sjgren (no ilustrada).
A metacolina pelo menos trs vezes mais resistente do
que a ACh hidrlise pela AChE. Trata-se de um agente rela-
tivamente seletivo para os receptores colinrgicos muscarni-
cos cardiovasculares, que possui relativamente pouca afinidade
pelos receptores colinrgicos nicotnicos. Embora a metacolina
possa estimular receptores expressos no tecido cardiovascular,
a magnitude de sua resposta imprevisvel. Esse fato tem limi-
tado o seu uso como vasodilatador ou vagomimtico cardaco
(isto , frmaco que imita a resposta cardaca estimulao
do nervo vago [parassimptica], que tipicamente envolve bra-
dicardia, diminuio da contratilidade e reflexos simpticos
compensatrios). Hoje em dia, a metacolina utilizada apenas
no diagnstico da asma; nessa aplicao, a hiper-reatividade
brnquica que caracterstica da asma produz uma resposta
de broncoconstrio exagerada a parassimpaticomimticos (ver
Tanto o carbacol quanto o betanecol so resistentes s coli-
nesterases, visto que, nesses frmacos, um grupo carbamoil
substitui o grupo acetil da ACh (Fig. 8.9). Essa resistncia
AChE aumenta a sua durao de ao e proporciona o tempo
relao a outros steres de colina. Esse frmaco no pode ser
gnglios autnomos leva a respostas imprevisveis. Com efeito,
o carbacol utilizado principalmente como agente mitico tpi-
co, tipicamente no tratamento do glaucoma. A aplicao local
do frmaco crnea resulta em constrio da pupila (miose) e
em diminuio da presso intra-ocular.
muscarnicos. Trata-se de um agente de escolha para promover
a motilidade GI e do trato urinrio, particularmente para reten-
o urinria no ps-operatrio, ps-parto e relacionada com
frmacos, bem como para a bexiga neurognica hipotnica.
Ao contrrio dos steres de colina, os alcalides variam
acentuadamente na sua estrutura. Alguns so anfipticos,
enquanto outros so altamente carregados. Esses agentes so,
em sua maioria, aminas tercirias, embora alguns sejam aminas
quaternrias com nitrognios protonados ou permanentemente
carregados substituindo o N no centro da colina da ACh. A
natureza anfiptica dos alcalides de aminas tercirias permi-
te a sua absoro pela mucosa GI e penetrao no SNC. A
muscarina um exemplo de alcalide de amina quaternria
que apresenta biodisponibilidade mais precria, devido sua
natureza permanentemente carregada.
A maioria dos alcalides tem primariamente valor na pes-
quisa farmacolgica. O alcalide mais utilizado em clnica a
pilocarpina, um agente mitico e um sialagogo (agente indutor
de saliva) utilizado no tratamento da xerostomia (boca seca
secundria a uma reduo da secreo salivar). A cevimelina,
 Farmacologia Colinrgica | 111

QUADRO 8.5 Propriedades Farmacolgicas Relativas dos steres de Colina

SUSCEPTIBILIDADE ATIVIDADE ATIVIDADE ATIVIDADE ATIVIDADE ANTAGONISMO ATIVIDADE
STER A AChE CARDACA GI URINRIA OCULAR (TPICA) DA ATROPINA NICOTNICA
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + +++ ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +
Carbacol + +++ +++ ++ + +++
Betanecol +++ +++ ++ +++
Observe que todas as aes so mediadas por receptores msucarnicos, exceo da atividade nicotnica. : atividade insignificante. : imprevisvel.

um agonista M1 e M3, utilizada no tratamento da xerostomia
na sndrome de Sjgren.
Agonistas dos Receptores Nicotnicos
A succinilcolina um ster de colina com alta afinidade pelos
receptores nicotnicos e resistente AChE. utilizada para
induzir paralisia durante a cirurgia atravs de bloqueio despo-
larizante. Esse efeito pode ser produzido por qualquer agonista
direto dos nAChR, visto que esses frmacos ativam os canais
colinrgicos e produzem despolarizao da membrana celular.
Para produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir
na juno neuroefetora e ativar continuamente os canais dos
receptores nicotnicos. (Observe que esse efeito difere do
padro de despolarizao observado na gerao de um poten-
cial de ao padro ou potencial de placa terminal, em que a
ACh encontra-se presente na juno neuroefetora por apenas
um breve perodo.) O resultado consiste em um breve perodo
de excitao, que se manifesta por fasciculaes disseminadas
nas clulas musculares, seguidas de paralisia flcida. A paralisia
deve-se ao fato de que os canais colinrgicos abertos mantm a
membrana celular em uma condio despolarizada, produzindo
inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, o que
impede a sua abertura para sustentar potenciais de ao adi-
cionais. Em virtude desse mecanismo, qualquer agonista dos
nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade de produzir blo-
queio despolarizante em concentraes suficientemente altas.
Em geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina uti-
lizado apenas por uma curta durao, visto que a despolarizao
prolongada pode levar a um desequilbrio eletroltico potencial-
mente fatal (causado por um prolongamento do influxo de Na+
e efluxo de K+). O Quadro 8.6 compara os efeitos dos agentes
bloqueadores da JNM despolarizantes e no-despolarizantes.
O conceito de bloqueio despolarizante aplica-se a todos
os receptores colinrgicos e no se limita exclusivamente
JNM. Por exemplo, esse mecanismo responde pela supresso
paradoxal da atividade parassimpaticomimtica nos gnglios
autnomos por nveis elevados de agonistas, como a nicotina,
que so seletivos para os receptores nicotnicos. O potencial
de induzir bloqueio despolarizante parcialmente responsvel
pelos efeitos imprevisveis dos agonistas dos nAChR. Embora
os agonistas dos receptores muscarnicos tambm possam cau-
sar bloqueio despolarizante nos gnglios autnomos, esse efeito
obscurecido pelas respostas acentuadamente parassimpatico-
mimticas observadas em outros stios neuroefetores.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
Os antagonistas dos AChR atuam atravs de sua ligao direta
ao stio agonista, bloqueando competitivamente a estimulao
do receptor pela ACh endgena ou por agonistas do receptor
de administrao exgena.
Antagonistas dos Receptores Muscarnicos
Os compostos anticolinrgicos que atuam sobre os receptores
muscarnicos so utilizados para produzir um efeito parassim-
paticoltico sobre os rgos-alvo. Atravs do bloqueio do tnus
colinrgico normal, esses agentes propiciam o predomnio das
respostas simpticas (Quadro 8.2). Os anticolinrgicos mais
comumente encontrados consistem em alcalides de ocorrncia
natural ou em compostos de amnio quaternrio sintticos. Os
alcalides so relativamente seletivos para a atividade antago-
nista nos receptores muscarnicos, enquanto os compostos
sintticos tambm exercem um antagonismo significativo nos
receptores nicotnicos.

QUADRO 8.6 Comparao dos Agentes Bloqueadores da JNM No-Despolarizantes e Despolarizantes

EFEITO NO-DESPOLARIZANTES DESPOLARIZANTES
Efeito da administrao anterior de um agente Aditivo Efeito antagonista
bloqueador da JNM competitivo
Efeito da administrao anterior de um agente Nenhum efeito ou antagonista Nenhum efeito ou aditivo
bloqueador da JNM despolarizante
Efeito sobre a placa motora terminal Limiar de ativao elevado para a Parcial; despolarizao persistente
ACh; nenhuma despolarizao
Efeito excitatrio inicial sobre o msculo Nenhum Fasciculaes transitrias
Resposta muscular estimulao tetnica durante Contrao pouco sustentada Contrao bem sustentada
o bloqueio parcial
112 | Captulo Oito
O prottipo dos antagonistas dos receptores muscarnicos
a atropina, um alcalide natural encontrado na planta Atropa
belladonna ou beladona. O nome beladona deriva do italiano,
que significa mulher bonita durante o Renascimento, as
mulheres na Itlia costumavam ingerir ou aplicar extratos e
sucos dos frutos dessa planta aos olhos para produzir dilatao
da pupila, que era considerada um padro de beleza. A atropi-
na utilizada clinicamente para induzir midrase (dilatao da
pupila) nos exames oftalmolgicos, para reverter a bradicardia
sinusal sintomtica, inibir o excesso de salivao e de secreo
de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzi-
dos pelo traumatismo cirrgico dos rgos viscerais e anular
os efeitos do envenenamento muscarnico de certos cogumelos.
Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotni-
cos, so necessrias doses extremamente altas de atropina para
produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como
os receptores nicotnicos so primariamente responsveis pela
transmisso excitatria nos gnglios autnomos, a atropina s
produz bloqueio parcial nesses stios quando administrada em
doses relativamente altas.
A escopolamina (bromidrato de hioscina), uma amina ter-
ciria, difere da atropina pelos seus efeitos significativos sobre
o SNC. A escopolamina freqentemente utilizada na preven-
o e no tratamento da cinetose. Para obter uma absoro lenta
e uma longa durao de seu efeito sobre a cinetose, evitando, ao
mesmo tempo, uma rpida elevao dos nveis plasmticos e a
ocorrncia de efeitos colaterais indesejveis do SNC (por exem-
plo, comprometimento antergrado de nova aprendizagem e
codificao de memrias, inateno e reduo da velocidade
psicomotora), foi desenvolvido um sistema adesivo transdrmi-
co. A escopolamina tambm pode ser utilizada para reduzir a
nusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, e
pode ser administrada por via intravenosa durante procedimen-
tos nos quais convm minimizar as secrees orais.
A metescopolamina e o glicopirrolato so antimuscarni-
cos de amina quaternria com baixa penetrao no SNC que
so utilizados pelos seus efeitos perifricos para diminuio das
secrees orais, tratamento da doena ulcerosa pptica, reduo
dos espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, preveno da
bradicardia durante procedimentos cirrgicos. Ambos os fr-
macos exercem efeitos anticolinrgicos cognitivos e sobre o
SNC tardios, porm mensurveis. A pirenzepina, que seletiva
para os receptores M1 e M4, constitui uma alternativa para os
antagonistas dos receptores H2 no tratamento da lcera pptica
(ver Cap. 45).
O ipratrpio, um composto de amnio quaternrio sintti-
co, mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos no tra-
tamento da doena pulmonar obstrutiva crnica, porm menos
efetivo no tratamento da asma (ver Cap. 46). Recentemente, foi
constatado que o tiotrpio apresenta uma eficcia semelhante
e, possivelmente, superior do ipratrpio como broncodilata-
dor no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica.
Diversas medicaes antimuscarnicas so utilizadas no trata-
mento da incontinncia urinria e da sndrome da bexiga hipe-
rativa. A estimulao muscarnica promove o esvaziamento ao
estimular (1) a contrao do msculo detrusor e (2) o relaxa-
mento do trgono da bexiga urinria e do msculo do esfncter.
Os antimuscarnicos produzem os efeitos opostos ao promover
o relaxamento do msculo detrusor e a contrao do esfncter
da bexiga, causando, assim, reteno urinria. Os antimuscarni-
cos atualmente aprovados e utilizados no tratamento da bexiga
hiperativa incluem a oxibutinina, a propantelina, a terodilina,
a tolterodina, o trspio, a darifenacina e a solifenacina. Entre
esses frmacos, a oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o
trspio so antagonistas inespecficos dos receptores muscarni-
cos, enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas
seletivos dos receptores M3. Cada um desses agentes parece ter
eficcia clnica semelhante. Os estudos clnicos realizados sugeri-
ram que a tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do
que a oxibutinina e que os frmacos M3-seletivos mais recentes, a
solifenacina e a darifenacina, podem provocar menos ressecamen-
to da boca e constipao do que os agentes no-seletivos.
Os agentes antimuscarnicos esto contra-indicados para
pacientes com glaucoma, particularmente com glaucoma de
ngulo fechado, que pode ser precipitado em pacientes com
cmaras anteriores superficiais. Os antimuscarnicos tambm
devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertro-
fia prosttica e nos indivduos idosos (ver Boxe 8.1). Depen-
dendo da dose, os agentes antimuscarnicos como a atropina
e a escopolamina podem causar bradicardia e sedao com
nveis baixos a mdios de bloqueio muscarnico e taquicardia
e hiperexcitao do SNC com delrio, alucinaes e convulses
com nveis mais elevados de bloqueio. Outros efeitos adversos
so previsveis e podem incluir viso embaada (cicloplegia
e midrase), boca seca, leo, reteno urinria, rubor e febre,
agitao e taquicardia.
Antagonistas dos Receptores Nicotnicos
Os antagonistas seletivos dos receptores nicotnicos so uti-
lizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscu-
BOXE 8.1 Efeitos Adversos Potenciais dos Frmacos
com Propriedades Anticolinrgicas em
Pacientes Geritricos e Pacientes com
Comprometimento Cognitivo
Os efeitos adversos anticolinrgicos associados a frmacos so
potencialmente perigosos em pacientes idosos, particularmente
naqueles com comprometimento cognitivo, causando morbidade
significativa nessa populao. Os efeitos anticolinrgicos aditivos
resultantes de medicamentos podem comprometer a segurana
dos pacientes geritricos, visto que (1) muitos frmacos de uso
comum possuem pelo menos um pequeno grau de atividade
anticolinrgica; (2) os indivduos idosos e, em particular, aqueles
com comprometimento cognitivo so notavelmente sensveis ao
bloqueio colinrgico (devido hipofuno e disfuno colinrgica
central no envelhecimento e demncia, respectivamente);
e (3) o uso concomitante de vrios frmacos uma prtica
comum na populao geritrica. Os efeitos adversos dos agentes
anticolinrgicos no indivduo podem incluir encefalopatia aguda
(delrio, estado confusional), quedas, reteno urinria, constipao
e exacerbao e descompensao de dficits cognitivos,
funcionais e comportamentais subjacentes (particularmente em
pacientes com demncia), podendo exigir maiores cuidados e
hospitalizao. Muitos medicamentos de venda livre possuem
efeitos anticolinrgicos. Por exemplo, um medicamento comum que
provoca confuso e disfuno cognitiva no indivduo idoso e nos
indivduos com comprometimento cognitivo a difenidramina,
um anti-histamnico comum com propriedades anticolinrgicas,
que tambm utilizado como hipntico, isoladamente ou em
associao com acetaminofeno. Os mdicos e os farmacuticos
devem estar atentos para minimizar o uso concomitante de vrios
frmacos na populao geritrica e monitorar e prevenir os efeitos
adversos anticolinrgicos associados aos medicamentos.

lar no-despolarizante (competitivo) durante procedimentos
cirrgicos. Os agentes bloqueadores no-despolarizantes da
JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicot-
nicos de ACh, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena
e a despolarizao subseqente das clulas musculares. Isso
resulta em paralisia flcida, com caractersticas semelhantes
quela da miastenia grave. O principal fator considerado na
escolha de um agente especfico a sua durao de ao, mente estabelecida, com diversos agentes seletivos disponveis,
incluindo desde agentes de durao de ao muito longa (d-
tubocurarina, pancurnio), at os de durao intermediria continua sendo aprimorada. A descoberta da diversidade de
(vecurnio, rocurnio) e compostos rapidamente degradados
(mivacrio). Como os receptores nicotnicos so expressos
tanto nos gnglios autnomos quanto na JNM, os agentes blo-
queadores no-despolarizantes freqentemente possuem efeitos
adversos variveis associados ao bloqueio ganglionar. Esses
efeitos, assim como a paralisia muscular, podem ser revertidos
pela administrao de inibidores da AChE.
Os compostos com atividade relativamente seletiva de anta-
gonista no nAChR tambm so utilizados para induzir bloqueio
autnomo. Os efeitos gerais do bloqueio ganglionar autnomo
foram discutidos anteriormente e esto relacionados no Quadro
8.2. Com mais freqncia, a mecamilamina e o trimetafan
so administrados quando se deseja um bloqueio ganglionar.
O nico uso atual desses agentes consiste no tratamento da
hipertenso em pacientes com disseco artica aguda, visto
que ambos os frmacos diminuem a presso arterial, enquanto
atenuam simultaneamente os reflexos simpticos que normal-
mente causariam uma elevao deletria da presso no local
da disseco.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Existem duas classes principais de receptores colinrgicos
nicotnicos e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so
canais regulados por ligante que necessitam da ligao direta
de duas molculas de acetilcolina para a sua abertura. Esses
receptores incluem todos os receptores colinrgicos na jun-
o neuromuscular (NM) e predominam nos gnglios autno-
mos (NN). Por conseguinte, as funes colinrgicas primrias
mediadas pelo nAChR consistem em contrao do msculo
esqueltico e atividade autnoma. As principais aplicaes dos
agentes farmacolgicos dirigidos para os nAChR incluem: (1)
bloqueio neuromuscular, atravs de antagonistas competitivos e
bloqueadores despolarizantes, e (2) bloqueio ganglionar, resul-
tando em respostas dos rgos efetores que so opostas quelas
produzidas pelo tnus autnomo normal.
Os receptores muscarnicos so receptores acoplados pro-
tena G, que se ligam acetilcolina e iniciam uma sinaliza-
o atravs de diversas vias intracelulares. Esses receptores
esto expressos nos gnglios autnomos e rgos efetores,
onde medeiam uma resposta parassimptica. Os agonistas e
os antagonistas dos receptores muscarnicos so primariamen-
te utilizados para modular respostas autnomas dos rgos
efetores. Tanto os receptores nicotnicos quanto os receptores
muscarnicos so ubquos no SNC, onde os efeitos da acetil-
Farmacologia Colinrgica | 113
colina consistem em analgesia, despertar e ateno. Como as
funes relativas dos mAChR e nAChR no crebro e na medu-
la espinal ainda no esto totalmente elucidadas, os frmacos
mais efetivos para o SNC atualmente disponveis aumentam a
transmisso colinrgica endgena atravs da inibio da ao
da acetilcolinesterase, a enzima que hidrolisa a ACh.
Embora a farmacologia colinrgica seja uma rea relativa-
a especificidade de ao dos vrios agentes para os receptores
subtipos de receptores muscarnicos poder levar ao desen-
volvimento de agentes especficos para determinados subtipos
expressos em um padro tecidual especfico. De forma seme-
lhante, a elucidao do papel da diversidade de subunidades
de receptores nicotnicos no SNC poder impelir o desenvolvi-
mento de agentes mais seletivos capazes de modular a atividade
desses subtipos de receptores. Na atualidade, os inibidores da
acetilcolinesterase so amplamente utilizados na prtica clnica
e constituem o padro no tratamento da DA e de outras demn-
cias. Embora esses medicamentos proporcionem um benefcio
sintomtico modesto, os agonistas nicotnicos e muscarnicos
esto em fase de desenvolvimento clnico para o tratamento da
DA. Os receptores nicotnicos tambm podero constituir alvos
para abordagens futuras na epilepsia.
n Leituras Sugeridas
Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder.
Lancet Neurol 2004;3:4653. (Reviso da fisiopatologia da bexiga
hiperativa e da farmacologia.)
Atri A, Sherman S, Norman KA, et al. Blockade of central choliner-
gic receptors impairs new learning and increases proactive inter-
ference in a word paired-associate memory task. Behav Neurosci
2004;118:223236. (Reviso das bases tericas e experimentais
das influncias colinrgicas no aprendizado e na memria e os
efeitos do bloqueio central nos processos cognitivos.)
Bartus RT. On neurodegenerative diseases, models, and treatment stra-
tegies: Lessons learned and lessons forgotten a generation follo-
wing the cholinergic hypothesis. Exp Neurol 2000;163:495529.
(Reviso dos fundamentos da hiptese colinrgica do envelheci-
mento cognitivo e da demncia.)
Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, et al. The CHRNB2 mutation I312M
is associated with epilepsy and distinct memory deficits. Neuro-
biol Dis 2005;20:799804. (Reviso do papel das alteraes nos
receptores nicotnicos de ACh na epilepsia gentica.)
Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholines-
terase. Nat Rev Neurosci 2003;4:131138. (Discute as caracters-
ticas e as funes da butirilcolinesterase no sistema nervoso.)
Jann MW, Shirly KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and phar-
macodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet
2002;41:719739. (Reviso da farmacologia clnica dos inibidores
orais da colinesterase.)
Sabbagh MN, Farlow MR, Relkin N, et al. Do cholinergic therapies
have disease-modifying effects in Alzheimers disease? Alzheimers
& Dementia 2006;2:118125. (Reviso das evidncias clnicas dos
efeitos nos sintomas e dos efeitos modificadores da doena dos
inibidores orais da acetilcolinesterase na doena de Alzheimer.)
Resumo Farmacolgico Captulo 8 Farmacologia Colinrgica
114

Efeitos Adversos
|

Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAO DE ACETILCOLINA
Mecanismo Inibem a sntese, o armazenamento ou a liberao de acetilcolina
Hemicolnio-3 Nenhuma (apenas utilizados No aplicveis O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta afinidade da
Vesamicol experimentalmente) colina e, portanto, impede a captao de colina necessria para
a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia o contratransportador
Captulo Oito

de ACh-H+, que utilizado para transportar a ACh nas

vesculas. Ambos os compostos so apenas utilizados em
pesquisa.
Toxina botulnica Distonias focais Arritmia cardaca, sncope, Hipersensibilidade toxina botulnica A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum,
Torcicolo hepatotoxicidade, anafilaxia Infeco no local de injeo proposto degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da
Acalasia Dor no local de injeo, vescula sinptica com a membrana da terminao axnica
Estrabismo dispepsia, disfagia, fraqueza (pr-sinptica)
Blefaroespasmo muscular, dor no pescoo,
Sndromes dolorosas ptose das plpebras, febre
Rugas
Hiperidrose
INIBIDORES DA DEGRADAO DA ACETILCOLINA
Mecanismo Inibem a acetilcolinesterase (AChE) atravs da inibio do stio ativo da enzima
Edrofnio Diagnstico da miastenia grave, da Convulses, broncoespasmo, Obstruo intestinal ou urinria mecnica O edrofnio de ao curta (210 minutos); devido a seu
Neostigmina sndrome de EatonLambert e de arritmia cardaca, Uso concomitante de steres de colina rpido incio de ao, o edrofnio mostra-se til para o
Piridostigmina distrbios que resultam em fraqueza bradicardia, parada cardaca ou bloqueadores neuromusculares diagnstico de fraqueza muscular
Ambennio muscular (edrofnio) Hipotenso ou hipertenso, despolarizantes Para tratamento crnico da miastenia grave, so preferidos
Fisostigmina Agente de motilidade urinria e salivao, lacrimejamento, Doena cardiovascular os inibidores da colinesterase de ao mais longa, como a
gastrintestinal, glaucoma, doenas diaforese, vmitos, diarria, piridostigmina, a neostigmina e o ambennio
da juno neuromuscular, como miose A neostigmina tambm possui efeito de agonista colinrgico
a miastenia grave (neostigmina, direto nos receptores NM
piridostigmina, ambennio) A aplicao tpica de inibidores da colinesterase crnea
Reverso da toxicidade diminui a presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor
anticolinrgica ou paralisia induzida aquoso
na cirurgia (fisostigmina) A estrutura no-polar torna a fisostigmina til para combater a
toxicidade anticolinrgica no SNC
Diisopropil No aplicvel (algumas vezes Paralisia respiratria No aplicveis Composto organofosforado utilizado como inseticida,
fluorofosfato encontrado como toxina) Bradicardia, broncoespasmo, como substrato para a produo de armas qumicas de
fasciculaes, cibras organofosforados (gases dos nervos) e antigamente como
musculares, fraqueza, medicamento mitico tpico em oftalmologia
depresso do SNC, agitao,
confuso, delrio, coma,
broncorria, salivao,
lacrimejamento, diaforese,
vmitos, diarria, miose
Tacrina Doena de Alzheimer leve a Diarria, nusea, vmitos, Anormalidades das provas de funo A tacrina, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina produzem
Donepezila moderada clicas, anorexia, sonhos heptica associadas ao tratamento (contra- benefcios sintomticos modestos na doena de Alzheimer
Rivastigmina Demncia vvidos indicao para a tacrina) A rivastigmina afeta tanto a acetilcolinesterase quanto a
Galantamina butirilcolinesterase atravs da formao de um complexo
carbamoilato com ambas as enzimas
A galantamina tambm atua como ligante no-potencializador
dos receptores nicotnicos
Metacolina Diagnstico de asma
Carbacol Glaucoma (carbacol)
Betanecol Agente de motilidade do trato
Cevimelina urinrio (betanecol)
Pilocarpina Xerostomia na sndrome de Sjgren
(cevimelina e pilocarpina)
AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS
Mecanismo Estimulam a abertura do canal do receptor nicotnico de ACh e produzem despolarizao da membrana celular; a succinilcolina persiste na juno neuroefetora e ativa continuamente os canais dos
receptores nicotnicos, resultando em inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, de modo que eles no podem se abrir para sustentar potenciais de ao adicionais (algumas vezes denominados bloqueio
despolarizante)
Succinilcolina Induo de bloqueio neuromuscular
na cirurgia
Intubao
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS
Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos
Atropina Overdose de anticolinestersicos
Bradicardia sintomtica aguda
Pr-medicao para procedimento
anestsico
Excesso de salivao e de secreo
de muco durante a cirurgia
Antdoto para envenenamento por
cogumelos
Escopolamina Cinetose
Nusea e vmitos
Pirenzepina Doena ulcerosa pptica
Metescopolamina Bradicardia induzida cirurgicamente
Glicopirrolato ou pelo vago (glicopirrolato)
Dispnia
Tonteira, cefalia, prurido,
irritao da garganta
Sudorese, tremores, nusea,
tontura, polaciria, rinite
(formulaes orais) Glaucoma de ngulo estreito (fechamento de
Bradiarritmia, parada
cardaca, arritmia cardaca,
hipertermia maligna,
rabdomilise, depresso
respiratria
Rigidez muscular, mialgia,
elevao da presso intra-
ocular
Arritmia cardaca, coma,
depresso respiratria,
elevao da presso intra-
ocular
Taquicardia, constipao,
xerostomia, viso embaada
Alterao da freqncia Glaucoma de ngulo estreito
cardaca, psicose induzida
por frmaco
Sonolncia, xerostomia,
viso embaada
Arritmia cardaca, Obstruo gastrintestinal,
hipertermia maligna,
anafilaxia, convulses
Constipao, xerostomia,
reteno urinria, diminuio
da sudorese
Ataque cardaco ou acidente vascular A metacolina altamente resistente acetilcolinesterase;
cerebral recentes relativamente seletiva para os receptores colinrgicos
Aneurisma da aorta muscarnicos cardiovasculares
Hipertenso no controlada
Irite aguda ou glaucoma aps extrao de O carbacol possui ao nicotnica aumentada em comparao
catarata com a dos outros steres de colina; o carbacol no pode
ser utilizado sistemicamente, devido sua ao nicotnica
ngulo) imprevisvel nos gnglios autnomos; a aplicao tpica de
carbacol crnea resulta em constrio da pupila (miose) e
diminuio da presso intra-ocular
O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores
muscarnicos
A pilocarpina e a sevimelina (agonista M1 e M3) so utilizadas
no tratamento na xerostomia na sndrome de Sjgren
Histria pessoal ou familiar de hipertermia Em virtude de sua curta durao de ao, a succinilcolina
maligna constitui o frmaco de escolha para a paralisia durante a
Miopatias do msculo esqueltico intubao
Leso do neurnio motor superior Provoca fasciculaes transitrias
Desnervao extensa do msculo esqueltico
Glaucoma de ngulo estreito Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa
belladonna
Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico
marginal
Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do
que endgena
Efeitos significativos sobre o SNC
Liberada atravs de adesivo transdrmico
Agentes alternativos ou aditivos para tratamento convencional
Glaucoma de ngulo estreito da doena ulcerosa pptica
A metescopolamina e o glicopirrolato possuem efeitos
anticolinrgicos sobre o SNC e cognitivos tardios, porm
Farmacologia Colinrgica
mensurveis
|
(Continua)
115
Resumo Farmacolgico Captulo 8 Farmacologia Colinrgica (Continuao)
116

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS
Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos
Atropina Overdose de anticolinestersicos Arritmia cardaca, coma, Glaucoma de ngulo estreito Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa
Bradicardia sintomtica aguda depresso respiratria, belladonna
Pr-medicao para procedimento elevao da presso intra- Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico
Captulo Oito

anestsico ocular marginal

Excesso de salivao e de secreo Taquicardia, constipao, Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do
de muco durante a cirurgia xerostomia, viso embaada que endgena
Antdoto para envenenamento por
cogumelos
Escopolamina Cinetose Alterao da freqncia Glaucoma de ngulo estreito Efeitos significativos sobre o SNC
Nusea e vmitos cardaca, psicose induzida Liberada atravs de adesivo transdrmico
por frmaco
Sonolncia, xerostomia,
viso embaada
Ipratrpio Doena pulmonar obstrutiva crnica leo paraltico, anafilaxia, Hipersensibilidade ao ipratrpio ou tiotrpio O ipratrpio mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos
Tiotrpio (DPOC) edema orofarngeo no tratamento da DPOC, porm menos efetivo no tratamento
Asma Gosto anormal na boca, da asma
xerostomia (spray nasal) Em relao ao ipratrpio, foi constatado que o tiotrpio
possui eficcia semelhante e, possivelmente, superior como
broncodilatador no tratamento da DPOC
Oxibutinina Bexiga com hiper-reflexia e Constipao, diarria, Glaucoma de ngulo estreito A oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o trspio so
Propantelina hiperativa nusea, ressecamento da antagonistas inespecficos dos receptores muscarnicos,
Terodilina Incontinncia de urgncia boca, eritema no local de enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas
Tolterodina aplicao, prurido seletivos para os receptores M3
Trspio A tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do
Darifenacina que a oxibutinina, e os agentes M3 seletivos mais recentes,
Solifenacina a darifenacina e a solifenacina, podem causar menos
ressecamento da boca e constipao do que os agentes no-
seletivos
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS
Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores nicotnicos, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena e a despolarizao subseqente das clulas musculares (algumas vezes denominado bloqueio
no-despolarizante)
Pancurnio Induo do bloqueio neuromuscular Hipertenso, taquiarritmia, Hipersensibilidade ao pancurnio, O pancurnio e a tubocurarina so agentes de ao longa; o
Tubocurarina na cirurgia apnia, broncoespasmo, tubocurarina, vecurnio, rocurnio ou vecurnio e o rocurnio so agentes de ao intermediria; o
Vecurnio Intubao insuficincia respiratria mivacrio mivacrio um agente de ao curta. Os agentes bloqueadores
Rocurnio Salivao, rubor (mivacrio) no-despolarizantes possuem efeitos adversos variveis
Mivacrio associados ao bloqueio ganglionar, que podem ser revertidos
pela administrao de inibidores da AChE
Trimetafan Hipertenso em pacientes com leo paraltico, reteno Contra-indicaes do trimetafan: asfixia, A mecamilamina e o trimetafan so administrados quando
Mecamilamina disseco artica aguda urinria, parada insuficincia respiratria no-corrigida, se deseja um bloqueio ganglionar; esses frmacos reduzem a
respiratria, sncope recm-nascidos com risco de leo paraltico presso arterial enquanto atenuam simultaneamente os reflexos
Hipotenso ortosttica, ou por mecnio, choque simpticos que normalmente causariam elevao deletria da
dispepsia, diplopia, sedao Contra-indicaes da mecamilamina: presso no local da disseco em casos de disseco artica
insuficincia coronariana, glaucoma, infarto
recente do miocrdio, estenose pilrica,
insuficincia renal, pacientes tratados com
sulfonamidas