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IMUNODEFICIENCIA

DEFICINCIAS NA IMUNIDADE NATURAL (X)


DOENA GRANULOMATOSA CRNICA
A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) uma doena geneticamente determinada (hereditria), caracterizada por uma
incapacidade das clulas fagocitrias (tambm denominadas fagcitos) em produzir perxido de hidrognio e outros oxidantes
necessrios para eliminar certos microrganismos. Como resultado deste defeito das clulas fagocitrias na eliminao de
microrganismos, os doentes com DGC esto mais susceptveis a infeces causadas por certas bactrias e fungos. Esta
doena est tambm associada a uma acumulao excessiva de clulas imunes em agregados, denominados granulomas
(da o nome da doena) nos locais de infeco ou de infl amao. O termo fagcito (do grego, phagein, comer) um termo
genrico usado para descrever qualquer glbulo branco do organismo capaz de envolver e ingerir microrganismos em
pequenas vesculas de membrana celular. Estas vesculas (tambm denominadas fagossomas) esto preenchidas com
enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas. Em geral, existem dois tipos principais de clulas fagocitrias no
sangue: os neutrfi los e os moncitos. Os neutrfi los (tambm denominados granulcitos ou leuccitos polimorfonucleares
[PMNs]) constituem 50-70% de todos os glbulos brancos em circulao e so os primeiros a responder s infeces
bacterianas ou fngicas. Os neutrfi los tm um tempo de vida curto, permanecendo nos tecidos somente cerca de trs dias
aps terem eliminado os microrganismos. Os moncitos so o outro tipo de 4 Doena Granulomatosa Crnica fagcitos,
constituindo cerca de 1-5% dos glbulos brancos em circulao. Os moncitos, que entram nos tecidos, tm um tempo de vida
longo, e transformam-se lentamente em clulas denominadas macrfagos ou clulas dendrticas, que ajudam a combater as
infeces. Os fagcitos so muito parecidos com a ameba na medida em que podem, facilmente, mudar de forma e arrastar-se
para fora dos vasos sanguneos e entrar nos tecidos, comprimindo-se facilmente entre as outras clulas. Eles detectam a
presena de bactrias ou fungos patognicos que causam infeco nos tecidos, dirigindo-se rapidamente, para o local da
infeco. Quando os fagcitos chegam ao local da infeco, aproximam-se do microrganismo e tentam-no ingerir e manter
dentro de uma parte da membrana que forma, dentro da clula, uma espcie de bolha ou vescula de membrana denominada
fagossoma. Depois, a clula descarrega, no fagossoma, enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas. A clula
tambm produz perxido de hidrognio e outros oxidantes txicos que so libertados directamente no fagossoma. O perxido
de hidrognio actua, juntamente com outras substncias, na eliminao e digesto de microorganismos. Apesar dos fagcitos
dos doentes com DGC poderem migrar para os locais de infeco, ingerir microorganismos causadores de infeces e at
mesmo descarregar enzimas digestivas e outras substncias antimicrobianas no fagossoma, no possuem o mecanismo
enzimtico para produzir perxido de hidrognio e outros oxidantes. Assim, os fagcitos dos doentes com DGC podem ser uma
defesa contra alguns tipos de infeces, mas no contra aquelas que exigem, em particular, o perxido de hidrognio para o
controlo da mesma. Assim, o seu defeito na defesa contra as infeces limita-se, somente, a determinadas bactrias e fungos.
Os doentes com DGC tm uma imunidade normal em relao maioria dos vrus e a alguns tipos de bactrias e fungos. por
isso que os doentes com DGC no so sempre infectados. Em vez disso, podem estar meses ou anos sem infeces e depois
terem episdios de infeces graves que pem em risco as suas vidas e que so causadas por microorganismos que exigem,
em particular, o perxido de hidrognio para serem controlados. Os doentes com DGC produzem anticorpos em quantidade e
qualidade normais e assim, ao contrrio dos doentes com defeitos congnitos na funo dos linfcitos, os doentes com DGC
no so, particularmente, susceptveis aos vrus. Em resumo, as clulas fagocitrias dos doentes com DGC no conseguem
produzir perxido de hidrognio, mas por outro lado mantm muitos outros tipos de actividades antimicrobianas. Isto faz com
que os doentes com DGC estejam susceptveis apenas a infeces provocadas por um subgrupo especial de bactrias e
fungos. A produo de anticorpos normal, bem como a funo das clulas T e o sistema de complemento, ou seja, grande
parte do seu sistema imunitrio normal.

PADRO HEREDITRIO
A Doena Granulomatosa Crnica (DGC) uma doena geneticamente determinada e pode ser herdada ou transmitida nas
famlias. Existem dois padres de transmisso. Uma forma da doena afecta cerca de 75% dos casos e herdada de forma
recessiva ligada ao gnero sexual (ou ligada ao X); ou seja, transportada no cromossoma X. Existem trs outras formas da
doena que so herdadas de forma autossmica recessiva. Estas so transportadas em cromossomas que no o X.
importante saber o tipo de hereditariedade, para que as famlias possam compreender a razo pela qual uma criana foi
afectada, o risco de outros fi lhos poderem ser afectados e as implicaes para os outros membros da famlia.

TRATAMENTO
A base da terapeutica o diagnstico precoce da infeco e o uso imediato e agressivo de antibiticos adequados. Enquanto
se espera pelos resultados das culturas, pode ser necessria um tratamento inicial com antibiticos, direccionado aos
organismos agressores mais provveis. importante uma pesquisa cuidadosa sobre a causa da infeco, de forma a que
possa ser determinada a sensibilidade do microrganismo aos antibiticos. Os antibiticos intravenosos so normalmente
necessrios no tratamento de infeces graves em doentes com a DGC e as melhorias clnicas podero no ser evidentes
durante vrios dias, apesar do tratamento com antibiticos adequados.

DEFICINCIAS DE ADESO LEUCOCITRIA


A deficincia de adeso leucocitria resulta de defeito em uma molcula de adeso que causa distrbio de
granulcitos e linfcitos e infeces recorrentes de tecidos moles.
A herana autossmica recessiva. A deficincia de adeso leucocitria causada pela deficincia das glicoprotenas de
adeso, presentes na superfcie dos leuccitos, que facilitam interaes celulares, adeso celular s paredes dos vasos
sanguneos, movimento celular e interao com fraes do sistema complemento. Essas deficincias prejudicam a capacidade
dos granulcitos (e linfcitos) de migrarem do meio intravascular para os tecidos, de forma que possam participar de reaes
citotxicas e fagocitose de bactrias. A gravidade da doena relaciona-se ao grau da deficincia.
Crianas gravemente afetadas apresentam infeces necrticas de tecido mole, recorrentes ou progressivas, por estafilococos
e microrganismos Gram-negativos, alm de periodontite, deficincia na cicatrizao de feridas, leucocitose e atraso
(> 3 semanas) no desprendimento do coto umbilical. A contagem de leuccitos mantm-se alta, mesmo entre infeces. Essas
infeces tornam-se, de forma crescente, difceis de controlar.
DIAGNSTICO
O diagnstico feito pela constatao de ausncia ou deficincia grave de glicoprotenas de adeso na superfcie dos
leuccitos, utilizando-se anticorpos monoclonais (p. ex., anti-CD11 ou anti-CD18) e citometria de fluxo. No hemograma
completo, a leucocitose comum, mas no especfica.

TRATAMENTO
A maioria dos pacientes vai a bito por volta dos 5 anos de idade, a no ser que haja sucesso no transplante de medula ssea,
mas pacientes com doena moderada conseguem sobreviver at a adolescncia.
O tratamento realizado atravs de antibiticos, com frequncia de uso contnuo. As transfuses de granulcitos podem
tambm ajudar. O transplante de medula ssea o nico tratamento efetivo e pode ser curativo.

SNDROME DE CHDIAK-HIGASHI
A sndrome de Chediak-Higashi definida como uma doena gentica autossmica recessiva, que acomete diferentes partes
do corpo, resultando de uma mutao do gene regulador de transporte lisossomal.
Esta sndrome caracterizada por albinismo parcial culo-cutneo, neuropatia perifrica, aumento da suscetibilidade s
infeces e presena de incluses gigantes em leuccitos.
Acomete no somente seres humanos, mas tambm algumas espcies de animais, como bovinos, tigres brancos, gatos
persas azuis, ratos australianos e azuis, camundongos, raposas e a orca albina.
Portadores desta sndrome apresentam pele clara, cabelos prateados, fotofobia e nistagmo. comum tambm que estes
pacientes apresentem neutropenia e, consequentemente, infeces frequentes, que envolvem membranas mucosas, pele e
aparelho respiratrio. A ocorrncia de infeces em pacientes com a sndrome de Chediak-Higashi coloca a vida dos mesmos
em risco e, por esse motivo, indivduos com esta desordem no costumam atingir a idade adulta.
Com a evoluo da sndrome, muitas crianas alcanam a chamada fase acelerada, que desencadeada por uma infeco
viral. Nesta fase, os leuccitos defeituosos se dividem de maneira descontrolada e adentram vrios rgos do corpo. Neste
perodo o paciente costuma apresentar febre, hemorragia nasal anormal, infeces recorrentes e problemas em alguns rgos.
Outras manifestaes clnicas incluem:
Diminuio da acuidade visual;
Retardo mental;
Fraqueza muscular;
Entorpecimento;
Tremor;
Convulses;
Ataxia.
O diagnstico feito por meio de um exame fsico, juntamente com exames laboratoriais e de imagem, incluindo:
Hemograma completo;
Contagem de plaquetas sanguneas;
Esfregao sanguneo
Cultura do sangue;
Ressonncia magntica ou tomografia computadorizada do crebro;
Eletroencefalograma;
Testes de conduo nervosa.
No existe um tratamento especfico para esta sndrome, embora o transplante de medula ssea tenha se mostrado eficiente
em alguns pacientes. Infeces secundrias so tratadas com antibiticos e abscessos so drenados
cirurgicamente. Medicamentos antivirais so utilizados na fase terminal da desordem.

DEFICINCIAS NO SISTEMA COMPLEMENTO (X)


ANGIOEDEMA HEREDITRIO
O angiodema pode ser de dois tipos: adquirido (AEA) ou hereditrio (AEH).
O angioedema hereditrio (AEH) uma doena de origem gentica resultante de deficiente atividade do inibidor da C1
esterase (C1-INH), que uma molcula natural inibidora de diversas serases plasmticas.
definido como uma imunodeficincia primria do sistema complemento, de herana autossmica dominante e expressividade
varivel. Deste modo, os pais apresentam 50% de probabilidade de transmitir a doena para os seus descendentes.
Foi no ano de 1888 que foi relatado pela primeira vez um caso de AEH descoberto por Osler. Tratava-se de uma mulher de 24
anos de idade que apresentava recorrentes ataques de edema. Quando Osler conversou com a av dessa mulher, descobriu
que 5 geraes sucessivas da famlia apresentavam histrias de ataques similares. Deste modo, ele props uma etiologia
hereditria para o processo, passando a cham-lo de edema angioneurtico hereditrio. No ano de 1917, Crowder e Crowder
caracterizaram a natureza autossmica dominante do problema.
uma doena rara e estima-se que 1 em 10 mil a 1 em 50 mil indivduos, no mundo, apresente essa doena, sem haver
preferncia por grupos tnicos ou sexo.
Esta doena inicia-se com o aparecimento, em qualquer regio do corpo, de edema no-pruriginoso, que no causa dor e no
eritematoso, surgindo especialmente na face e extremidades. Acomete os sistemas respiratrio (edema de glote) e
gastrointestinal (clicas abdominais). O resultado do comprometimento da respirao pode ser asfixia e, caso no haja
tratamento, pode levar ao bito. Os quadros de clica podem ter como gatilho a ansiedade, o estresse, pequenos traumas,
cirurgias, tratamentos dentrios, gravidez ou menstruao.
Existem trs formas distintas de angioedema hereditrio, que so:
Tipo 1 (defeito quantitativo do C1-INH): forma mais comum, sendo responsvel por aproximadamente 85% dos casos,
com nveis plasmticos de C1-INH consideravelmente reduzidos, em cerca de 5-30% do nvel normal.
Tipo 2 (defeitos funcionais do C1-INH): neste tipo, o C1-INH permanece com nveis sricos normais ou at mesmo
elevados, sendo diagnosticado quando h a demonstrao de que sua atividade encontra-se 50% abaixo do normal.
Tipo 3: C1-INH normal, mais est relacionado, em um tero dos casos, com deficincia de fator XII.
A diferenciao do AEH para outras formas de edema feita por meio das seguintes caractersticas:
Incio rpido (minutos a horas);
Distribuio assimtrica e em reas no dependentes;
Acometimento dos lbios, laringe e intestino.
O diagnstico desse tipo de angioedema conseguido por meio do exame clnico, histrico do paciente e familiar, juntamente
com a constatao laboratorial de ausncia ou diminuio (menor que 50%) ou de defeito funcional de C1-INH (funo menor
do que 50%), de diminuio do complemento hemoltico total (CH50) e diminuio da frao de C4 do complemento.
importante frisar que CH50 e C4 encontram-se em nveis normais na ausncia de crises.
O tratamento de pacientes com AEH pode ser subdividido em:
Tratamento das crises: essencialmente hospitalar.
Profilaxia ao longo das crises: podem ser usados frmacos como andrgenos atenuados e agentes antifibrinolticos,
sendo que o primeiro apresenta maior eficcia.
Profilaxia a curto prazo das crises.
Por se tratar de uma doena gentica, o aconselhamento gentico tambm indicado.

HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOTURNA


A hemoglobinria paroxstica noturna (HPN), tambm chamada de doena de Marchiafava e Michelli, trata-se de uma
rara anemia hemoltica crnica de incio insidioso e curso crnico, ocasionada por um defeito na membrana dos eritrcitos e
que se caracteriza pela hematria.
Esta patologia acomete ambos os sexos igualmente, sendo descrita em indivduos de diferentes etnias e sem predisposio
familiar.
Foi no final do sculo XIX que Gull e, por conseguinte, Strbing relataram casos de pacientes que apresentavam
hemoglobinria intermitente associada hemlise intravascular. No entanto, o quadro clnico foi estabelecido somente por
Marchiafava e Nazani no ano de 1911, e depois por Michelli, em 1931.
Atualmente, a HPN definida como uma doena da clula-tronco hematopoitica. Na dcada de 1980, a citometria de fluxo, e
mais recentemente a biologia molecular proporcionaram um grande progresso na elucidao da fisiopatologia desta patologia.
Desde os primrdios da descrio da HPN, a sensibilidade dos eritrcitos e a ao ltica do complemento (as protenas do
sistema imune) foram estabelecidas como as principais caractersticas da patologia.
No comeo da dcada de 1980, pesquisadores evidenciaram que 2 protenas responsveis por inibirem a ao do
complemento no so observadaa em pacientes com a HPN, sendo essas duas molculas a DAF (decay accelerating factor),
tambm chamada de CD55 e a MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis), tambm conhecida como CD59.
Mais recentemente, um grupo de pesquisadores demonstrou que a presena da HPN est associada a alteraes de um gene,
o PIG-A, localizado no cromossomo X.
Existem, no mnimo, trs populaes de clulas HPN que apresentam sensibilidades distintas lise mediada pelo
complemento. So elas:
HPN tipo I: reage com o complemento de forma normal.
HPN tipo II: possui sensibilidade moderada, entre 3 a 5 vezes to sensvel lise do complemento quanto as clulas
normais.
HPN tipo III: entre 15 a 25 vezes mais suscetvel lise do complemento.
Deste modo, a intensidade das manifestaes clnicas fica na dependncia da quantidade de clulas HPNIII. No quadro clnico
clssico desta est presente a anemia hemoltica e a existncia de subprodutos da hemlise na urina, ficando a mesma com
uma colorao escura. Em certos casos, o paciente tambm apresenta ictercia e esplenomegalia. Juntamente com a anemia
observa-se um sinal de regenerao moderada e certo nvel de insuficincia medular. A sintomatologia clssica compreende
fadiga, falta de ar e cefaleia.
Ao passo que o quadro evolui, uma das maiores complicaes a trombose, sendo que os dois locais mais preocupantes so
nas veias supra-hepticas e no sistema nervoso central. Outros possveis problemas incluem as crises dolorosas abdominais
(de etiologia ainda incerta), as infeces recorrentes, ocasionadas pela leucopenia e os problemas de coagulao, em
decorrncia da plaquetopenia.
Antigamente, o diagnstico era alcanado atravs da demonstrao da anormal sensibilidade dos eritrcitos ao ltica do
complemento pelo teste de Ham e da sacarose. Nos dias de hoje, possvel evidenciar a presena das protenas CD55 e
CD59 na membrana das clulas sanguneas, por meio da imunofluorescncia direta.
O tratamento da HPN sintomtico. Comumente so necessrias transfuses de hemocomponentes e reposio de cido
flico e ferro de forma adequada, pois este ltimo pode levar ao aumento da hemlise. Tambm so utilizados corticoides em
baixas doses para reduzir a taxa de hemlise em certos pacientes. Em pacientes que apresentam anemia, pode-se utilizar
andrgenos. Deve-se evitar o uso de anticoncepcionais orais, pois estes aumentam o risco de trombose.

DEFICINCIAS DE ANTICORPOS (defeitos na maturao ou ativao dos linfcitos B)


A Uma deficincia de anticorpos sempre uma manifestao de distrbio na maturao ou na funo dos linfcitos no sangue.
As clulas s reagem inadequadamente, se para todos os agentes patognicos invasores, o sistema imunolgico incapaz de
manter uma concentrao normal de anticorpos no sangue.
As consequncias so infeces recorrentes e frequntes e, s vezes com risco de vida, assim como a perturbao da funo
dos rgos. Uma consequncia tpica, em particular, um aumento da susceptibilidade a infeces bacterianas. Cicatrizao
de feridas e regenerao de tecidos pode ser prejudicada por causa de reaes inflamatrias no esto sendo reguladas
negativamente.
feita uma distino entre doenas de deficincia de anticorpos congnitas (primria) e adquiridas (secundrio).
DEFICINCIA PRIMRIA DE ANTICORPOS
Entre as causas de doenas de deficincia primria de anticorpos esto desordens congnitas funcionais das clulas B
produtoras de anticorpos e tambm perturbao da interao entre as vrias clulas do sistema imunolgico, doenas
metablicas e defeitos genticos. At hoje, cerca de 100 defeitos imunes congnitos diferentes foram identificados. A sua
incidncia estimada em 1 por 10.000 habitantes. Como os pacientes afetados produzem muito pouco anticorpos
(hipogamaglobulinemia) ou sem anticorpos do seu prprio em todos (agamaglobulinemia), eles devem ser tratados ao longo da
vida com preparaes de imunoglobulinas. Doenas de deficincia primria de anticorpos no se manifestam apenas num
aumento da tendncia para infeco, mas, se no for tratada, podem tambm levar a um aumento do risco de desenvolvimento
de doenas autoimunes ou tumores. Principalmente, a deficincia primria de anticorpos diagnosticada na infncia. Tais
pacientes tm infeces bacterianas e virais mais graves do que outras crianas. Sinais de alerta especficas podem ajudar a
aumentar a conscincia para detectar PID em crianas e adultos. A reposio regular de imunoglobulina pode auxiliar no
tratamento com antibiticos, que muitas vezes necessrio e evitar infeces recorrentes graves. Alm disso, ela ajuda a
manter as funes de importncia vital para os rgos. Preparaes de imunoglobulina administrada por via intravenosa (IVIG)
provaram a sua eficcia durante muitos anos no aumento da concentrao de IgG no soro. A dose tem de ser ajustada
individualmente, uma vez que, a deficincia de anticorpos pode variar amplamente na sua intensidade. As dosagens de
imunoglobulinas entre 0,2 e 0,8 gramas por quilograma de peso corporal so recomendada a cada trs ou quatro semanas. As
vantagens desta teraputica so a biodisponibilidade imediata dos anticorpos e uma concentrao consistentimente alta de IgG
no soro.

ICV EM ADULTOS
Os sintomas clnicos da ICV tambm pode tornar-se visveis na idade entre 20 e 30 anos. Durante muitos anos, as infeces
podem ser mais ou menos controladas sem graves problemas. Mas por causa da deficincia de longa durao de IgG, estes
pacientes desenvolvem infeces crnicas graves e disfunes orgnicas que afetam os pulmes, estmago, fgado, bao e
linfonodos. A deficincia de IgG est associada deficincia de IgA e IgM.

Principalmente, a doena s reconhecida aps um atraso considervel, ou at mesmo no ser reconhecida. A principal razo
para isto um conhecimento inadequado desta condio.

DEFICINCIAS SECUNDRIAS DE ANTICORPOS


Deficincias secundrias de anticorpos podem ocorrer quando a capacidade de reao das clulas de defesa aos agentes
patognicos e formao de anticorpos perturbada devido a doena. Esta forma de deficincia de anticorpos encontra-se, por
exemplo, em conjunto com um tumor ou uma doena autoimune, quando a prpria doena primria, ou uma terapia
imunossupressora necessria, prejudicam permanentemente a funo do sistema imunolgico.

Aqui, as causas tambm so geralmente ao nvel celular e afetam a multiplicao e a maturao de clulas imunolgicas ou a
interao entre diferentes clulas. Como a deficincia de anticorpos no risco de vida nesses casos, ou podem ocorrer por
um perodo de tempo limitado, preparaes de imunoglobulinas so administrados apenas para a preveno (profilaxia) de
infeces em pacientes com uma tendncia aumentada para a infeco. A dose recomendada de imunoglobulina de 0,2 a
0,4 gramas por quilograma de peso corporal a cada trs a quatro semanas.

AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO X
O defeito bsico na Agamaglobulinemia Ligada ao Cromossoma X uma falha nos precursores dos linfcitos B, que no
permite que se transformem em linfcitos B e por fi m em plasmcitos. Uma vez que no possuem as clulas responsveis
pela produo de imunoglobulinas, estes doentes apresentam graves defi cincias de imunoglobulinas. A Agamaglobulinemia
Ligada ao X (XLA) foi descrita pela primeira vez em 1952 pelo Dr. Ogden Bruton. Esta doena, por vezes denominada de
Agamaglobulinemia de Bruton ou Agamaglobulinemia Congnita, foi uma das primeiras imunodefi cincias a ser identifi cada. A
XLA uma imunodefi cincia hereditria, na qual os doentes no possuem a capacidade de produzir anticorpos. Os anticorpos
so uma parte integral do mecanismo de defesa do corpo contra certos microrganismos (bactrias e vrus, por exemplo); so
importantes na recuperao de infeces e tambm protegem contra infeces recorrentes. Quando microrganismos, como as
bactrias, atingem uma membrana mucosa ou entram no corpo, as molculas de anticorpos especfi cas para esse
microrganismo fi xam-se superfcie do microrganismo. A fi xao do anticorpo superfcie de um microrganismo pode ter
efeitos benfi cos para a pessoa. Alguns microrganismos tm primeiro de se fi xar s clulas do corpo antes de poderem
causar uma infeco e os anticorpos evitam que o microrganismo se fi xe s clulas. Um anticorpo superfcie de alguns
microrganismos tambm far activar outras defesas do corpo (como, por exemplo, um grupo de protenas sanguneas a que se
d o nome de complemento srico) que podem eliminar directamente as bactrias ou vrus. Por fi m, as bactrias revestidas
com anticorpos so mais facilmente ingeridas e eliminadas pelos glbulos 4 Agamaglobulinemia Ligada Ao Cromossoma X
brancos (fagcitos) do que as bactrias que no esto revestidas com anticorpos. Todas estas aces evitam que os
microrganismos invadam os tecidos onde podem causar infeces graves. O defeito bsico na XLA uma incapacidade do
doente de produzir anticorpos. Os anticorpos so protenas produzidas por clulas especializadas do corpo, chamadas
plasmcitos. O desenvolvimento dos plasmcitos progride de uma forma ordenada a partir das clulas estaminais localizadas
na medula ssea. As clulas estaminais do origem a linfcitos imaturos, aos quais se d o nome de linfcitos pr-B. Os
linfcitos pr-B do origem aos linfcitos pr-B, que por sua vez originam os linfcitos B. Cada linfcito B apresenta na
superfcie da sua clula a imunoglobulina que capaz de produzir. Esta imunoglobulina da superfcie da clula pode unir-se a
substncias estranhas chamadas antignios. Quando o linfcito B entra em contacto com o seu antignio especfi co
transforma-se num plasmcito que produz anticorpos. Cada linfcito B produz um anticorpo (ou imunoglobulina) ligeiramente
diferente, para permitir ao organismo reagir a milhes de substncias estranhas diferentes. Existem anticorpos especifi
camente concebidos para combinar com cada microrganismo muito semelhante a um modelo chave - fechadura. A maioria
dos doentes com XLA tm precursores de linfcitos B, mas muito poucos se desenvolvem para se transformarem em linfcitos
B. Assim, o defeito subjacente na XLA uma falha nos precursores do linfcito B, que no permite a sua diferenciao. Os
doentes com XLA tm mutaes no gene necessrio ao desenvolvimento normal dos linfcitos B. Este gene, descoberto em
1993, denominado de BTK (do ingls, Brutons Tyrosine Kinase) ou tirosina-cinase de Bruton, em homenagem ao mdico
que descobriu a doena, o Coronel Ogden Bruton. Tal como o nome da doena sugere, o gene BTK localiza-se no
cromossoma X.

APRESENTAO CLNICA
Os doentes com Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) tendem a desenvolver infeces devido sua falta de anticorpos.
Geralmente, as infeces ocorrem perto ou nas membranas mucosas, como por exemplo no ouvido mdio, seios perinasais e
pulmes, mas nalguns casos podem tambm envolver outros rgos. Assim, os doentes com XLA podem ter infeces que
afectam os seios perinasais (sinusite), os olhos (conjuntivite), os ouvidos (otite), os brnquios (bronquite) ou o prprio pulmo
(pneumonia). As infeces gastrointestinais podem tambm ser um problema, em especial quando provocadas pelo parasita
Giardia lamblia. A Giardia pode causar dores abdominais, diarreia, atraso de crescimento ou a perda por via intestinal de
protenas sricas, como as imunoglobulinas. Alguns doentes com XLA tambm tm infeces cutneas. Nos doentes sem
anticorpos, qualquer uma destas infeces pode invadir a circulao sangunea e espalhar-se para outros rgos, como os
ossos, as articulaes ou o crebro. As infeces nos doentes com XLA so geralmente causadas por microrganismos que,
nas pessoas normais, so eliminados ou desactivados de forma muito efi caz pelos anticorpos. As bactrias que mais
frequentemente causam infeces so o pneumococo, o estreptococo, o estafi lococo e o Hemophilus infl uenzae. Alguns tipos
especfi cos de vrus tambm podem causar infeces graves nestes doentes. Nos exames fsicos, a maioria dos doentes com
XLA possuem amgdalas e gnglios linfticos muito pequenos. Isto deve-se ao facto de uma grande parte das amgdalas e dos
gnglios linfticos ser constituda por linfcitos B. Na ausncia de linfcitos B, estes tecidos tm um tamanho muito reduzido.

DIAGNSTICO
O diagnstico da XLA deve ser considerado em qualquer rapaz com infeces bacterianas graves ou recorrentes, em particular
se apresenta amgdalas e gnglios linfticos pequenos ou se no os possui. O primeiro exame de rastreio deve ser um
doseamento de imunoglobulinas sricas. Na maioria dos doentes com XLA, todas as imunoglobulinas (IgG, 6
Agamaglobulinemia Ligada Ao Cromossoma X IgM e IgA) esto marcadamente reduzidas ou indetectveis. Contudo, existem
excepes, alguns doentes produzem baixa quantidade de IgM ou IgG. Alm disso, os bebs normais produzem somente
pequenas quantidades de imunoglobulinas nos primeiros meses de vida, tornando-se difcil distinguir um beb normal, com um
atraso normal na produo de imunoglobulinas, de um beb com uma verdadeira imunodefi cincia. Se as imunoglobulinas
sricas forem baixas ou se o mdico tiver fortes suspeitas do diagnstico de XLA, o nmero de clulas B no sangue perifrico
deve ser quantifi cado. Uma percentagem baixa de clulas B (quase inexistentes) no sangue o resultado laboratorial mais
caracterstico e fi vel nos doentes com XLA. Se um beb de sexo masculino tiver um irmo, primo materno ou tio materno
com XLA, o recm-nascido corre o risco de ter XLA e o seu mdico deve determinar a percentagem de clulas B no sangue, de
forma a que o tratamento possa ser iniciado antes da criana afectada adoecer. O diagnstico de XLA pode ser confi rmado
demonstrando-se a ausncia da protena BTK nos moncitos ou plaquetas, ou pela deteco de uma mutao do gene BTK no
ADN. Quase todas as famlias apresentam uma mutao diferente no BTK, contudo, os elementos da mesma famlia tm
normalmente a mesma mutao.

HEREDITARIEDADE
A Agamaglobulinemia Ligada ao X (XLA) uma doena gentica e pode ser herdada na famlia, como uma caracterstica
recessiva ligada ao cromossoma X. importante saber o tipo de transmisso hereditria, de forma a que a famlia possa
compreender melhor a razo pela qual a criana foi afectada, o risco de crianas posteriores poderem ser afectadas e as
implicaes para os outros membros da famlia. Estando identifi cado o gene exacto que causa a XLA, hoje possvel
examinar as irms de um doente com XLA e outras mulheres da famlia, Agamaglobulinemia Ligada Ao Cromossoma X 7 como
as tias maternas da criana, para determinar se so portadoras da doena. As mulheres portadoras da XLA no apresentam
sintomas, mas tm 50% de hipteses de transmitir a doena a cada um dos seus fi lhos. Nalguns casos, tambm possvel
determinar se um feto de uma mulher portadora da XLA ir nascer com XLA. Actualmente, estes testes genticos so
realizados em apenas alguns laboratrios.

TRATAMENTO
Actualmente no existe cura para os doentes com Agamaglobulinemia Ligada ao X (XLA). O gene mutado no pode ser
reparado ou substitudo, nem pode ser induzida a maturao dos precursores do linfcito B em linfcitos B e plasmcitos.
Contudo, podem ser administrados aos doentes com XLA alguns dos anticorpos que no possuem. Os anticorpos so
fornecidos sob a forma de concentrado de imunoglobulinas e podem ser administrados, directamente, na circulao sangunea
(via intravenosa) ou sob a pele (via subcutnea). As preparaes de imunoglobulinas contm anticorpos para uma grande
variedade de microrganismos, que substituem os anticorpos que o doente com XLA no pode produzir. As imunoglobulinas so
particularmente efi cazes na preveno de formas graves das infeces. Alguns doentes benefi ciam do uso dirio de
antibiticos orais para os proteger de infeces. Os doentes com XLA no devem receber qualquer vacina de vrus vivo, como
por exemplo a vacina viva contra a poliomielite ou a vacina VASPR contra o sarampo, papeira e rubola. Apesar de raro,
possvel que em doentes com Agamaglobulinemia as vacinas vivas (em particular a vacina oral contra a poliomielite) possam
transmitir as doenas para cuja preveno foram concebidas.

DEFICINCIA SELETIVA DE IMUNOGLOBULINAS


DEFICINCIA SELETIVA DE IGA
Em geral, a deficincia seletiva de IgA ocorre uma vez em cada 400 a 2.000 indivduos. No entanto, sua incidncia varia de
acordo com linhas raciais e tnicas. Ele encontrado com mais freqncia em pessoas que so brancos e de ascendncia
europia. Taxas de frequncia para este grupo tm sido citados em 1 em 500 a 1 em 700, dependendo da fonte. Portanto, a
maioria dos estudos de investigao de pessoas com deficincia de IgA foram feitos em pessoas de ascendncia europeia.
Em um estudo realizado nos EUA, as pessoas negras foram relatados para ter uma incidncia muito menor de Deficincia
seletiva de IgA do que os brancos em uma proporo de 1 a 20.
DESCRIO DA DOENA
Deficincia seletiva de IgA a mais comum das imunodeficincias primrias. definida como a ausncia total ou grave
deficincia de IgA. Os nveis sricos no sangue de pessoas com deficincia de IgA so encontrados geralmente ser de 7 mg /
dl ou menos, enquanto que o soro de IgA em adultos varia normais 90-450 mg / dl.
A IgA deficiente nestes indivduos porque os seus linfcitos B, clulas que normalmente produzem IgA, so incapazes de
maturar em clulas do plasma produtoras de IgA. Pessoas com deficincia de IgA parecem ter clulas B IgA-rolamento que
esto presos em um estgio imaturo de desenvolvimento.
O distrbio denominado "seletivo", porque outras imunoglobulinas do soro, tais como IgM e IgG, esto presentes em nveis
normais ou elevados. Alm disso, as pessoas com deficincia de IgA tm, clula fagocitria normal ou prximo do normal de
clulas T e funo do sistema complemento.
A classe IgA de imunoglobulinas tem a funo especfica de proteger superfcies mucosas do corpo (olhos, boca, garganta,
pulmes, gastrointestinais e do trato geniturinrio) de infeco. Enquanto IgA auxiliado nesta funo at certo ponto, por
outras classes de imunoglobulinas, a falta ou deficincia grave de IgA nesses locais do corpo faz com que um ou mais
propenso a infeces recorrentes, alergias, diarria crnica ou doenas auto-imunes. Nas doenas autoimunes, o sistema
imunitrio ataca erroneamente os prprios tecidos do corpo.
A investigao mdica ainda no determinou a causa ou causas de deficincia seletiva de IgA exata. Em algumas famlias,
existe evidncia de ocorrncia familiar, sugerindo ao mesmo tempo autossmica dominante (apenas um gene anormal
necessrio que domina a outra) e modos recessivos (dois genes anormais, um a partir de cada um dos pais, se necessrio) de
transmisso. Deficincia seletiva de IgA tambm ocorre com freqncia em familiares diretos das pessoas com
Imunodeficincia Comum Varivel, sugerindo similaridade nas causas dos dois transtornos.
A grande maioria das pessoas com deficincia seletiva de IgA no temos nenhuma evidncia de anormalidades
cromossmicas. Alm disso, a deficincia seletiva de IgA pode ocorrer como conseqncia de infeco intra-uterina congnita
da rubola (sarampo alemo ou trs dias), toxoplasmose (doena causada pela infeco pelo protozorio) ou cytomegalavirus
(um tipo comum de vrus do herpes). A forma temporria de aquisio seletiva Deficincia de IgA tem sido relatada aps o
tratamento com penicilamina para a doena de Wilson, que uma doena hereditria causada pelo acmulo de cobre no
organismo causando vrios sintomas, ou fenitona / hidantona (marca: Dilantin) para distrbios convulsivos. No entanto,
quando estes frmacos so retiradas, a deficincia de IgA invertida.

SINAIS E SINTOMAS CLNICOS


O quadro clnico de pessoas com deficincia de IgA pode variar de saudvel e sem sintomas de doena grave. No entanto, a
maioria das pessoas com esse defeito so saudveis e sem sintomas. Ningum sabe por que o curso de Deficincia seletiva
de IgA to variada. No entanto, algumas pessoas com deficincia de IgA com doena grave tambm pode estar faltando uma
frao de seu IgG (IgG2), uma classe de imunoglobulina que oferece proteo contra alguns tipos de infeces bacterianas.
Assim, algumas pessoas com deficincia de IgA pode ser totalmente inconscientes de sua deficincia de anticorpos com no
mais do que o habitual nmero de infeces das vias respiratrias superiores e / ou diarria ocasional.
Para os pacientes com deficincia de IgA com histrico de infeces recorrentes, a apresentao mais comum a otite,
sinusite e / ou pneumonia Outros sites infeco pode ser a garganta, o trato gastrointestinal ou dos olhos. Estas infeces
podem tornar-se crnica e pode no limpar completamente com um curso de antibiticos, necessitando de antibioticoterapia
prolongada.
As alergias so outra apresentao comum de deficincia seletiva de IgA, e tambm pode ser bastante variada, variando de
leve a romper. Reaces alrgicas mais comuns so a asma e alergias alimentares.Asma em alguns pacientes com deficincia
de IgA podem ser graves e menos sensvel terapia medicamentosa. As alergias alimentares podem resultar em sintomas
como diarria ou clicas abdominais. A ligao entre a deficincia seletiva de IgA e rinite alrgica ou eczema incerto.
Outra forma, mais raro de alergia que ocorre em pessoas que tm uma total ausncia de IgA uma reao alrgica a
IgA. Exposio atravs de produtos sanguneos contendo IgA faz com que alguns indivduos com deficincia de IgA para
desenvolver anticorpos contra esta protena estranha. Em alguns casos, nenhuma exposio anterior ao sangue ou
hemoderivados conhecida, mas como um anticorpo aparece de qualquer maneira. Se um anticorpo anti-IgA desenvolve, uma
reaco alrgica em massa pode resultar durante transfuses de sangue ou plasma. Se possvel, as pessoas com deficincia
de IgA que necessitam de sangue devem ser testadas para auto-anticorpos (anticorpos contra os prprios tecidos do corpo) a
IgA antes de receber produtos sanguneos contendo IgA. Se existem auto-anticorpos, a pessoa com deficincia de IgA pode
receber clulas vermelhas do sangue lavado, ou produtos derivados do sangue de outro tipo de sangue combinado IgA
deficiente ou de um doador autlogo (do prprio corpo), doao de sangue.
A incidncia de auto-anticorpos (anticorpos contra os prprios tecidos do corpo) em deficincia de IgA so acreditados para ser
elevado, possivelmente to elevada quanto 40%. Esses auto-anticorpos podem ser dirigidos contra a IgG, o msculo liso, as
mitocndrias (parte de uma clula que a sua fonte de energia), a membrana basal (fina camada sob a membrana mucosa
composto de colgeno), desoxynucleoprotien (ADN) (parte da clula que transporta gentica informao), a tiroglobulina (de
protena da glndula tiride) e parietal (clulas na parede do estmago). No entanto, a presena de tais anticorpos no est
necessariamente associada doena.
Doenas auto-imunes (sistema imunitrio ataca erroneamente os prprios tecidos do corpo) compreendem a terceira
apresentao clnica comum das pessoas com deficincia de IgA selectiva. Doenas auto-imunes ocorrem na deficincia de
IgA selectiva, quando os pacientes produzem anticorpos contra os seus prprios tecidos, danificando alguns dos seus rgos
ou tecidos. Doenas auto-imunes mais freqentemente associados com Deficincia seletiva de IgA incluem artrite reumatide,
lpus eritematoso sistmico e sndrome de Sjgren (uma sndrome mais comum em mulheres, caracterizada pela secreo da
glndula lacrimal e salivar diminudo). Estas doenas podem se apresentar como dor nas articulaes e inchao das mos ou
joelhos, uma erupo facial, anemia (diminuio de glbulos vermelhos ou de hemoglobina), ou anormalmente baixa contagem
de plaquetas.
Outras doenas auto-imunes associados a deficincia de IgA selectiva afecta o sistema endcrino, os rgos formadores de
sangue, ou do sistema gastrointestinal. Estes incluem tireoidite (inflamao da tireide), anemia hemoltica (anemia causada
pelo aumento da destruio das clulas vermelhas do sangue) e hepatite crnica ativa (inflamao crnica do fgado).
Doenas e distrbios genticos relatados para ser associado com deficincia de IgA selectiva incluem:
Desordens alrgicas
As infeces recorrentes
Asma
Alergias Alimentares
Doena de Crohn
Relao ao paciente com hipogamaglobulinemia
A doena celaca (uma sndrome de m absoro intestinal caracterizada por diarria, desnutrio e baixos nveis de
clcio)
Anormalidade cromossmica
Possvel malignidade
Endocrinopatia (qualquer doena causada por distrbios das glndulas endcrinas)
Hyersplenism (um bao aumento da atividade causando anemia, aumento da destruio das clulas vermelhas do
sangue, e aumento do bao) e trombocitopenia (anormalmente baixa contagem de plaquetas)
Hiperplasia nodular intestinal (formao excessiva de ns intestinais)
Giardase recorrente (infeco do protozorio)
Hemossiderose pulmonar (depsitos de pigmento contendo ferro da hemoglobina nos pulmes, devido destruio
das clulas vermelhas do sangue)

Doenas auto-imunes associados a deficincia de IgA selectiva incluem:


A artrite reumatide (doena inflamatria crnica que causa alteraes articulares e deformidades)
Artrite reumatide juvenil (artrite reumatide que afeta jovens com incio antes dos 16 anos; remisso ocorre em 75%
dos pacientes)
O lpus eritematoso sistmico (inflamao crnica do tecido conjuntivo que afetam a pele, articulaes, rins e sistema
nervoso)
Tireoidite (inflamao da tireide)
Reao transfusional
A anemia perniciosa (anemia devido baixa absoro intestinal da vitamina B12)
Dermatomiosite (doenas do tecido conjuntivo e edema, dermatite, e inflamao do msculo)
Anemia hemoltica positiva de Coombs (positivo para anticorpos contra a parte de glbulos vermelhos causando
anemia devido destruio das clulas vermelhas do sangue)
Doena de Addison idioptica (deficincia de secreo de hormnios adrenocorticais da glndula adrenal, que afeta
quase todos os sistemas do corpo)
A Sndrome de Sjgren (sndrome mais comum em mulheres caracterizada pela diminuio da secreo das glndulas
lacrimais e salivares)
Vasculite cerebral (inflamao dos vasos sanguneos ou linfticos do crebro-crebro)
Prpura trombocitopnica idioptica (doena hemorrgica grave com diminuio de plaquetas de circulao devido
aglutinao das plaquetas)

DIAGNSTICO
Deficincia de IgA geralmente primeiro suspeito por causa de uma histria de infeces crnicas ou recorrentes, alergias,
doenas auto-imunes, ou diarria crnica.
Confirmao da deficincia de IgA selectiva realizada atravs de um ensaio de laboratrio que mede os nveis de IgA no
sangue ou soro. No paciente deficiente em IgA, IgA ou ser 7mg/dL ausente ou abaixo, enquanto que as outras classes de
imunoglobulinas so normais. Em uma pequena percentagem de casos, talvez de 10%, um paciente deficiente em IgA tambm
pode ser deficiente em IgG2. As clulas T, clulas fagocticas, e do sistema do complemento so normais ou quase normais.
Testes para avaliar ainda mais seletiva deficincia de IgA incluem:
1. Testes para medir as concentraes sricas de imunoglobulina, estes testes so realizados por difuso radial simples,
radioimunoensaio, ELISA, ou nefelometria de laser automatizado.
2. Avaliao da IgG2. Esses ensaios incluem o radioimunoensaio, ELISA ou outros mtodos de medio esta fraco.
3. Avaliao da formao de anticorpos aps a imunizao. Estes podem incluir a avaliao de antignios ou vacinas
propriamente ditos seguidos de tais testes. Pessoas com deficincia de IgA geralmente tm resposta imunolgica
normal, mas tem uma m resposta a vacinas para determinados patgenos bacterianos.
4. Os testes que medem-B e os linfcitos T circulantes. Estes testes so geralmente no necessrio.No entanto, se
forem utilizados, a sua finalidade a contagem de linfcitos B de deteco de imunoglobulinas ligadas membrana ou
anticorpos monoclonais para antignios de clulas-B, utilizando imunofluorescncia. Os linfcitos T podem ser
contadas por imunofluorescncia com anticorpos monoclonais.
Se o paciente sistemtica, outros testes podem incluir um hemograma completo, teste de funo pulmonar, exame de urina,
tireide e as funes renais, os testes de absoro de nutrientes no trato intestinal, e os testes para avaliar os autoanticorpos.

TRATAMENTO
No existe tratamento para a deficincia seletiva de IgA. Em vez disso, o tratamento deve ser dirigido para a doena especfica
associada deficincia de IgA selectiva, se houver.
Por exemplo, os esterides ou tratamento imunossupressor pode ser necessrio em pacientes com lpus eritematoso
sistmico (inflamao crnica do tecido conjuntivo, afetando a pele, as articulaes, rins e sistema nervoso), doenas auto-
imunes (sistema imunolgico ataca erroneamente os prprios tecidos do corpo), ou antibiticos para infeces.
Gamaglobulina tratamento no usado, a menos que de IgA, deficincia subclasse IgG2 Deficincia e / ou deficincia de
anticorpos tambm est presente. Preparaes gamaglobulina comerciais no contm muito IgA, e mesmo se os preparativos
IgA ricos foram produzidas, a IgA infundido parece no ir para as membranas mucosas onde necessria essa protena. Se
os anticorpos anti-IgA so conhecidos por estar presentes, IgA empobrecido imunoglobulina intravenosa esto disponveis e
segura (nome de marca: Gammagard SD e polygam DP).
Outros tratamentos incluem a remoo de glten (protena de trigo e de outros cereais, vegetais albumina) a partir da dieta, o
que foi encontrado til para diminuir os sintomas gastrintestinais graves em crianas ou adultos que foram associados a
doena celaca (sndrome de m absoro intestinal, caracterizada por diarreia, desnutrio, e os baixos nveis de
clcio). Pacientes com giardia (a infeco por protozorios) deve ser tratada com metronidazol (nome comercial: Flagyl /
Protostat) ou cloridrato de quinacrina (marca: Atbrine).

SNDROME DA HIPER IgM


sndrome da hiper-IgM uma deficincia de imunoglobulinas caracterizada por nveis sricos normais ou elevados de
IgM e diminuio ou ausncia das quantidades de outras Ig sricas, resultando em suscetibilidade a infeces
bacterianas.
A sndrome da hiper-IgM pode ser ligada ao X ou autossmica. A maioria dos casos causada por mutao em um gene
localizado no cromossomo X, que codifica uma protena (CD154, ou ligante de CD40) presente na superfcie de clulas T
helper ativadas. Na presena de citocinas, o ligante de CD40 normal interage com as clulas B e, assim, envia um sinal para
que realizem a interrupo na produo de IgM e passem a produzir IgA, IgG ou IgE.
Na sndrome da hiper-IgM ligada ao X, as clulas T mostram escassez de ligantes CD40 funcionais e no podem enviar sinais
paras as clulas B realizarem a troca de classes de Ig. Desse modo, as clulas B produzem apenas IgM; os nveis de IgM
podem estar normais ou elevados. Os pacientes com essa forma da sndrome podem sofrer de neutropenia grave e
apresentar, durante a infncia, pneumonia por Pneumocystis jirovecii). Por outro lado, as caractersticas clnicas so similares
s da agamaglobulinemia ligada ao X e incluem infeces bacterianas piognicas sinopulmonares durante o primeiro e o
segundo ano de vida. A suscetibilidade a Cryptosporidium sp pode estar aumentada. O tecido linftico muito pequeno porque
os centros germinativos esto ausentes. Muitos pacientes morrem antes da puberdade e os que vivem por mais tempo
geralmente desenvolvem cirrose ou linfomas de clulas B.
Pelo menos quatro formas autossmicas recessivas envolvem um defeito de clulas B. Em duas dessas formas (deficincias
de citidina desaminase e de uracila DNA glicosilase induzidas por ativao ou de uracila-DNA-glicosilase) os nveis sricos de
IgM esto muito acima daqueles apresentados na forma ligada ao X; a hiperplasia linftica (incluindo linfadenopatia,
esplenomegalia e hipertrofia tonsilar) est presente, assim como pode haver distrbios autoimunes.

DIAGNSTICO
O diagnstico clnico e feito pela deteco de nveis sricos de IgM normais ou elevados, e de nveis baixos ou ausentes
das outras Ig.

TRATAMENTO
O tratamento consiste na administrao de IGIV, 400 mg/kg/ms. Na forma ligada ao X, o G-CSF tambm administrado
conforme o necessrio para neutropenia e indica-se transplante de medula ssea se houver um doador com HLA compatvel,
pois o prognstico ruim.

DEFICINCIAS NAS CLULAS T (X)


SNDROME DO LINFCITO NU (expresso defeituosa de MHC II) (X)
SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH (X)

DEFICINCIAS COMBINADAS DE CLULAS T & B (X)


SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency)
Cadeia comum g do receptor de citocinas
Defeitos nas vias de salvamento das purinas (Adenosina Deaminase, ADA)
Defeitos na recombinao V(D)J (RAG1 ou RAG2)
Desenvolvimento defeituoso do timo (Sndrome de DiGeorge)

1) O que diferencia as reaes de hipersensibilidade?

2) Quais so as reaes de hipersensibilidade? Descreva os mecanismos efetores associados a cada uma delas.

3) Como os linfcitos T podem contribuir para o dano tecidual?

4) Diferencie as hipersensibilidade do tipo II e tipo III.

5) De que maneira o ambiente pode influenciar o desenvolvimento das reaes de hipersensibilidade?