Estudios de Casos y Controles

VII. ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES

F. Javier Jimnez Jimnez

1. INTRODUCCIN

Un estudio de casos y controles es un estudio analtico observacional que comienza con la

identificacin de un grupo de casos (individuos con una particular enfermedad o condicin) y
un grupo de controles (individuos sin la enfermedad o condicin). Entonces, el nivel o prevalencia
de la exposicin a un factor se mide en los dos grupos y se compara. Bsicamente, si la
prevalencia de la exposicin es mayor en casos que en controles, la exposicin podra ser un
factor de riesgo, mientras que si es menor, la exposicin podra ser un factor protector.
Aunque tradicionalmente los estudios de casos y controles se conocan tambin como
estudios retrospectivos, debido a que el muestreo se realiza a partir de la situacin caso/control
de los participantes, como se ha sealado en un captulo precedente estos estudios pueden ser
tanto prospectivos como retrospectivos. Esta terminologa, sin embargo, puede dar lugar a
confusin con los estudios de cohorte retrospectivos, por lo que su uso tiende a abandonarse.
El papel de los estudios de casos y controles en la evaluacin de hiptesis epidemiolgicas
ha estado limitado por dificultades en cuanto a la interpretacin del tipo de evidencia aportada.
Frecuentemente se considera que los estudios de casos y controles recogen la evidencia de
forma contraria a lo que sucede en la vida real y que son, en cierto modo, anti-naturales. Esto
es as porque, al contrario que los estudios de cohortes, abordan el proceso de enfermar partiendo
del estado final (enfermedad) para llegar a la fase inicial (exposicin). Actualmente est ms
extendida la idea de que los estudios de casos y controles son, en realidad, una forma eficiente
de muestrear una cohorte subyacente.
Para entender los estudios de casos y controles, la aproximacin ms til es considerar que
existe una poblacin de base, a partir de la cual obtenemos los casos y en la que muestreamos
entre las personas a riesgo para obtener los controles. As, los casos aportan informacin con
respecto a la exposicin en las personas que desarrollan la enfermedad, mientras que los
controles aportan informacin acerca de la exposicin en la poblacin de la que proceden los
casos.
Aunque los estudios de casos y controles estn sujetos a algunas fuentes de sesgos diferentes
de los estudios de cohorte (por ejemplo, el hecho de que la enfermedad modifique la exposicin
es un problema fundamentalmente en los estudios de casos y controles), desde el punto de vista
lgico, no se diferencian de los estudios de cohorte.

2. USOS DE LOS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES. VENTAJAS Y DESVENTAJAS

Los estudios de casos y controles se han utilizado principalmente en la investigacin de los

factores asociados con el desarrollo de enfermedades crnicas (cncer, enfermedades
cardiovasculares), aunque cada vez son ms utilizados tambin en el estudio de enfermedades
transmisibles y en la evaluacin de intervenciones y programas de salud.
A continuacin se detallan las principales ventajas y desventajas de los estudios de casos y
controles, sobre todo en comparacin a los estudios de cohorte.

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Ventajas de los estudios de casos y controles

Los estudios de casos y controles son ms baratos y rpidos que los estudios de cohorte. En
los estudios de casos y controles se obtienen todos los casos que aparecen en una poblacin de
base terica en el momento de sufrir la enfermedad. En este sentido, no es necesario realizar el
seguimiento de esta poblacin, por lo que los estudios de casos y controles son ms sencillos
desde el punto de vista logstico y no estn sujetos a problemas de prdidas en el seguimiento.
Los estudios de casos y controles son especialmente tiles en enfermedades raras o con
largos periodos de latencia. En este caso, los estudios de cohorte son ineficientes, ya que es
necesario seguir a un nmero elevado de personas durante bastante tiempo para obtener un nmero
suficiente de casos. En muchas ocasiones, los estudios de casos y controles son la nica opcin
realista. De hecho, existen numerosas enfermedades con incidencias inferiores a 1 caso / 10.000
personas-ao. En esos casos, si deseramos investigar las causas de una de esas enfermedades
mediante un estudio de cohortes, habra que seguir a 100.000 personas durante 2 aos para obtener
menos de 20 casos de enfermedad por trmino medio, lo que resulta muy ineficiente.
Los estudios de casos y controles permiten estudiar una amplia variedad de posibles
exposiciones. Aunque esto es tambin posible en estudios de cohorte, en stos habra que determinar
la exposicin en todos los participantes de la cohorte, lo que puede ser ineficiente o, sencillamente
muy caro. De hecho, estas consideraciones sobre la eficiencia en los estudios de cohorte llevaron
al desarrollo de los diseos de casos y controles anidados y a otros diseos hbridos de muestreo
dentro de una cohorte.
Desventajas de los estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles no son adecuados cuando el desarrollo de la enfermedad
altera los niveles de las exposiciones que se estn intentando determinar. En ocasiones, puede
ser dfcil determinar si la exposicin ha causado la enfermedad, o si la enfermedad ha modificado
la exposicin. Por ejemplo, durante la fase aguda de un infarto de miocardio, los niveles de
colesterol total en sangre disminuyen. Por lo tanto, si se realiza un estudio de casos y controles
comparando los niveles de colesterol en casos incidentes de infarto agudo de miocardio con
controles sin la enfermedad, los niveles de colesterol total sern ms bajos en los casos, a pesar
de que numerosos estudios prospectivos han establecido que los sujetos con niveles ms
elevados de colesterol total tienen un mayor riesgo de padecer un infarto de miocardio.
Los estudios de casos y controles son ms propensos a sesgos de seleccin y de informacin.
Por un lado, la seleccin de la muestra puede afectar la asociacin resultante. De hecho, una de
las dificultades principales en los estudios de casos y controles es la seleccin de un grupo
control adecuado (ver seleccin de controles ms adelante). Por otro lado, la informacin sobre
la exposicin se recoge despus de que los casos hayan desarrollado la enfermedad, por lo que
frecuentemente los sujetos de estudio y los investigadores saben qu participantes son casos y
quienes controles y pueden recoger o recordar la informacin de forma diferente.
Los estudios de casos y controles no son eficientes para estudiar exposiciones raras. En
este caso, tan slo un nmero reducido de casos y de controles estarn expuestos, por lo que las
estimaciones sern imprecisas.
Los estudios de casos y controles permiten estudiar tan slo una enfermedad (o muy pocas)
a la vez. En los estudios de cohorte, una vez reclutada la cohorte y seguida en el tiempo, es
posible registrar la ocurrencia de mltiples enfermedades, por lo que se puede investigar la
asociacin entre las exposiciones determinadas en el estudio y numerosas condiciones. Los
estudios de casos y controles, por el contrario, disponen habitualmente de tan slo una serie de

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casos, por lo que ser necesario hacer un estudio de casos y controles para cada enfermedad que
queramos investigar.
En los estudios de casos y controles no es posible, en general, obtener estimadores de la
incidencia de la enfermedad. Tan slo proporcionan medidas relativas de efecto (en concreto,
odds ratios).
En los estudios de casos y controles no es posible actualizar la medida de la exposicin
(tomar medidas repetidas). En los estudios de cohortes es frecuente realizar varias visitas a los
participantes durante el seguimiento, por lo que se puede volver a medir la exposicin y utilizar
esta informacin en el anlisis del estudio.

3. PLANIFICACIN Y DISEO

Como todo estudio, un estudio de casos y controles requiere una planificacin y organizacin
cuidadosas. Ser necesario definir claramente los objetivos y las hiptesis, detallar la metodologa,
establecer un cronograma realista y preparar un manual de operaciones para que el equipo de
investigadores trabaje con criterios consistentes.

3.1. Definicin de poblacin de base

La poblacin de base corresponde a la cohorte terica de la que van a surgir tanto los casos
como los controles. Debe ser concreta hasta donde sea razonable (edad, sexo, lmites
geogrficos, etc.). Se han de establecer unos criterios de elegibilidad (inclusin/exclusin) que
se deben aplicar tanto a casos como controles y que permiten restringir el estudio a las personas
potencialmente en riesgo de la exposicin. En el estudio EURAMIC sobre antioxidantes e
infarto de miocardio, la poblacin de base fueron los varones de menos de 70 aos, nativos de
los pases del estudio, residentes en las zonas de captacin, que hablaran la lengua oficial, y que
no tuvieran historia previa de infarto de miocardio.

3.2. Definicin y seleccin de casos

Al igual que en otros diseos epidemiolgicos, es esencial tener criterios precisos para la
definicin de caso. Los criterios pueden estar basados en resultados de pruebas diagnsticas o
de laboratorio (por ejemplo, ciertos datos histolgicos para establecer el diagnstico de un tipo
de cncer) o pueden estar basados en la historia clnica o en encuestas. Segn la definicin de
los casos, se diferencian dos tipos importantes de estudios de casos y controles:
Estudios de casos y controles con casos incidentes. Los casos del estudio se limitan a
los casos nuevos de la enfermedad que aparecen durante el periodo de estudio. Siguiendo
con el concepto de la equivalencia lgica entre los estudios de cohorte y los de casos y
controles, esta situacin reproduce lo que encontraramos en un estudio de cohortes, y
ser, por tanto, el mtodo de eleccin para la seleccin de casos en los estudios de
casos y controles.
Estudios de casos y controles con casos prevalentes. Los casos son todos aquellos
pacientes que tienen la enfermedad en un momento determinado. El problema de los
casos prevalentes es que la prevalencia depende tanto de la ocurrencia de la enfermedad
(incidencia) como de su duracin, que a su vez depende del tratamiento y de otros
factores pronsticos. Por tanto, cuando se estudian series con casos prevalentes, es
difcil saber si los factores que se asocian a la condicin de casos han modificado la
incidencia de la enfermedad o tan slo su pronstico. Adems, los casos prevalentes no
son representativos de los casos incidentes, ya que estn sobre-representados los casos

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de mayor duracin. Desde el punto de vista del estudio de factores de riesgo (o

protectores), los estudios de casos y controles con casos prevalentes son similares a los
estudios transversales.
Adems del tipo de casos (incidentes o prevalentes), es necesario considerar de dnde
proceden los casos. Algunas alternativas son:
Estudio de casos hospitalarios, en el que los casos se obtienen de los pacientes que
cumplen los criterios de la definicin de caso y que son atendidos en un determinado
hospital. En este contexto habr que tener en cuenta el conocido como sesgo de
Berkson, que se refiere a que los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor
probabilidad de ser hospitalizados que aquellos que slo padecen una, por lo que los
casos seleccionados tendrn una mayor proporcin de pacientes con una segunda
enfermedad que un grupo extrado de la poblacin general.
Estudio de casos poblacionales, en el que los casos se toman de una poblacin definida,
habitualmente a partir de un registro poblacional de la enfermedad en estudio.
En cualquier caso, es importante considerar si los casos elegidos son representativos de
todos los casos en la poblacin de base. Existe siempre un cierto grado de seleccin, y por tanto
el papel del sesgo de seleccin en un estudio de casos y controles es particularmente importante.
Debe asegurarse que la seleccin de casos (e igualmente de controles) se realice
independientemente de su estatus de exposicin. En el caso concreto de la seleccin de casos es
importante asegurarse que la situacin de expuesto no determina una bsqueda ms exhaustiva
de la enfermedad en estudio.

3.3. Definicin y seleccin de controles

Los controles deben cumplir los criterios de definicin de casos excepto los relativos a la
enfermedad. En general un control debe ser una persona que si hubiera desarrollado la enfermedad
hubiera sido seleccionado como caso. Por ejemplo, si los casos son hospitalarios, un control
ser un sujeto que de haber desarrollado la enfermedad hubiese ido a parar al hospital del que
proceden los casos.
La poblacin de base de los controles debe ser la misma que la de casos y tanto los casos
como los controles deben ser seleccionados concurrentemente. Adems, es necesario tener en
cuenta que el tiempo durante el cual un individuo es susceptible de ser seleccionado como
control debe ser el tiempo durante el que ese individuo es susceptible de ser seleccionado como
caso. De esta forma, un individuo que desarrolla la enfermedad en estudio o que muere no
puede ser ya seleccionado como control. Igualmente, la probabilidad de seleccionar cualquier
potencial control debe ser proporcional al tiempo que dicho control aportara al denominador
del calculo de una tasa si se realizara un estudio de cohortes.
Segn su procedencia, los controles pueden ser:
Poblacionales. En este caso, los controles son una muestra aleatoria directamente
obtenida de la poblacin de base. En teora, los controles poblacionales proporcionan
la mejor representacin de la exposicin en la poblacin de la que proceden los casos,
aunque la menor participacin de los mismos puede limitar la credibilidad del estudio.
Hospitalarios. En ocasiones, la poblacin de base no es fcilmente identificable, de
forma que una muestra aleatoria de la poblacin general no representa necesariamente
una muestra de la poblacin fuente de los casos (especialmente, si los casos son
hospitalarios). Adems, en muestreos poblacionales es frecuente obtener bajas tasas de
respuesta, sobre todo si se realiza alguna medida invasiva. En estos casos es conveniente

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la seleccin de controles a partir de los mismos hospitales de los que surgen los casos.
El principal problema surge al intentar seleccionar los controles de manera independiente
de la exposicin (a menudo, los sujetos expuestos tienen diferente probabilidad que los
no expuestos de acudir al hospital por diferentes enfermedades). Con objeto de evitar
este sesgo se deben seleccionar como controles individuos afectos de enfermedades
que, en principio, no estn asociadas con la enfermedad, as como seleccionar un amplia
variedad de enfermedades como control.
Sujetos fallecidos. Si los casos utilizados en el estudio se definieran como muertes por
cierta causa, o si algunos casos fallecieran entre el diagnstico y el momento de ser
entrevistado, se podra plantear la seleccin de controles fallecidos para buscar una
mayor comparabilidad. Sin embargo, el uso de controles fallecidos puede llevar a una
evaluacin sesgada de la exposicin en la poblacin de la que surgen los casos si dicha
exposicin causa o previene la mortalidad o se asocia con otros factores que actan
sobre la mortalidad. La principal justificacin para el uso de controles fallecidos es la
conveniencia, como en el caso de estudios basados completamente en sujetos fallecidos
(estudios de mortalidad proporcional).
Vecinos. El muestreo de vecinos como controles puede ser una alternativa a la seleccin
de controles poblacionales cuando no es posible realizar un muestreo probabilstico de
la poblacin. En este caso, es posible que los casos y controles, adems de vecindario,
compartan exposiciones similares, lo que podra resultar en sesgos.
Sujetos nombrados por los casos (compaeros o amigos). Este tipo de seleccin
determina la existencia de un emparejamiento individual. Adems de las ventajas e
inconvenientes inherentes al emparejamiento, la seleccin de amigos o vecinos como
controles presenta como inconvenientes que la seleccin puede estar asociada con la
exposicin (por residencia cercana o por hbitos similares) y que la decisin de la
seleccin de controles puede depender en exceso de los casos (amigos).
En la seleccin de controles hay que evitar los sesgos de seleccin, es decir, evitar que la
seleccin de controles est determinada por el estatus de exposicin, ya que es fcil elegir
inadvertidamente un grupo control con una prevalencia de exposicin mayor o menor que la
poblacin general. As, en los estudios de la asociacin entre el alcohol y el cncer de mama, el
uso de controles a partir de pacientes que acuden a urgencias (del mismo hospital que los casos)
puede producir un sesgo dado que este grupo tiene un mayor consumo de alcohol que la
poblacin general (los pacientes acuden a urgencias por accidentes relacionados frecuentemente
con el consumo de alcohol).

3.4. Medida de la exposicin en casos y en controles

Los datos referentes a la exposicin pueden ser obtenidos de diversas maneras, destacando
la entrevista (personal, postal o telefnica), entrevistas con parientes, examen de registros mdicos,
ocupacionales o de otro tipo, o la realizacin de exploraciones o toma de muestras biolgicas.
Independientemente del mtodo de recogida de la informacin, es necesario tener en cuenta
dos aspectos. Por un lado, la informacin recogida no debe estar influenciada por el hecho de
que un individuo sea caso o control. Por otro lado, es importante asegurar la validez del mtodo
utilizado para evaluar la exposicin.
La falta de comparabilidad en la informacin de casos y controles pueda dar lugar a la
presencia de sesgos de informacin, entre los que destacan:
Sesgo del observador. Se produce cuando los datos correspondientes a la exposicin
son recogidos de manera diferente para los casos que para los controles. Los casos

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pueden ser entrevistados de manera ms exhaustiva sobre la exposicin que los

controles. Es conveniente que el investigador no conozca las hiptesis del estudio o,
mejor todava, si el paciente es un caso o un control. La informacin referente a la
exposicin debe recogerse de igual manera en casos y controles y usando los mismos
instrumentos en ambos.
Sesgo de respuesta. Este sesgo se refiere al proceso por el cual la informacin
aportada con respecto a la exposicin es diferente en casos y controles. Un ejemplo
es el sesgo de memoria, tener una determinada enfermedad puede hacer que se
recuerden mejor las posibles exposiciones. Este sesgo se intenta controlar evitando
que los participantes en el estudio conozcan las hiptesis del mismo e intentando
conseguir que casos y controles tengan el mismo incentivo para recordar exposiciones
pasadas.
La falta de validez en los mtodos de medida de la exposicin, no asociada al status
caso/control, da lugar a un error de clasificacin no diferencial que, en general, tender a
sesgar los resultados del estudio hacia el valor nulo, es decir hacia la falta de asociacin entre
la exposicin y la enfermedad o condicin evaluada.

4. ANLISIS E INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS

4.1. Odds ratio y riesgo relativo

El anlisis de los estudios de casos y controles se basa en los conceptos de odds y odds
ratios y se realiza mediante la comparacin de casos y controles con respecto a la frecuencia de
exposicin a travs del odds ratio de la exposicin, que es el odds de la exposicin entre los
casos dividido por el odds de la exposicin entre los controles.
Sin embargo, para evaluar la relacin de una determinada exposicin con el desarrollo de
una enfermedad es ms fcil entender la asociacin a partir de la posibilidad de desarrollar la
enfermedad segn se est expuesto o no, que a partir de la probabilidad de estar expuesto segn
se tenga la enfermedad o no. As, si seguimos dos poblaciones (expuesta y no expuesta) durante
un determinado tiempo (t), podemos calcular la asociacin de la exposicin con el desarrollo de
la enfermedad mediante el riesgo relativo, como la razn entre la tasa de incidencia en expuestos
(probabilidad de desarrollar la enfemedad en el tiempo t entre los expuestos) y la tasa de
incidencia en no expuestos.
Tal y como se ha comentado anteriormente, los estudios de casos y controles pueden ser
vistos como un esquema de muestreo eficicente de la experiencia de la enfermedad de una
cohorte subyacente, lo que permite una visin integrada de los estudios de casos y controles y
de cohortes.
Consideremos, por ejemplo, una poblacin dinmica que se encuentra en un una situacin
estable durante una cierta fraccin de tiempo en la que es observada. En este tiempo, xe individuos
expuestos y xne individuos no expuestos sern diagnosticados por primera vez de una determinada
enfermedad. Si conocemos el tiempo que cada individuo (expuesto o no expuesto) que se
encontraba sano al inicio del periodo de observacin ha permanecido en riesgo de desarrollar la
enfermedad, podremos calcular la tasa de incidencia de la enfermedad entre los expuestos y la
tasa de incidencia de la enfermedad entre los no expuestos, y por tanto el riesgo relativo. Sin
embargo, esta informacin no se puede obtener en los estudios de casos y controles. Para
calcular la densidad o tasa de incidencia, es necesario conocer el nmero de personas-tiempo a
riesgo tanto para expuestos como para no expuestos. Si consideramos e el total de personas

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tiempo aportado por los individuos expuestos y ne el total de personas tiempo aportado por los
individuos no expuestos, el riesgo relativo de la enfermedad se calculara como (xe/e)/(xne/ne),
que puede ser escrito igualmente como (xe/xne)/( e/ne).
En un estudio de casos y controles basado en la misma poblacin, la seleccin adecuada
de los casos, de manera que sean representativos del total de casos ocurridos en ese tiempo,
permite determinar directamente el ratio xe/xen. Por otro lado, la razn e/ne se puede estimar
de manera no sesgada y sin necesidad de asunciones sobre la frecuencia de la enfermedad a
partir de la razn del nmero medio de individuos a riesgo expuestos versus no expuestos en
la poblacin de base. Tanto e como ne se pueden estimar como el producto del periodo de
observacin por el nmero medio de personas a riesgo. Dado que el periodo de observacin
es el mismo para expuestos que para no expuestos, la razn e/en es equivalente a la razn
entre el nmero medio de personas expuestas a riesgo y el nmero medio de personas no
expuestas a riesgo. De esta forma, en un estudio de casos y controles, la seleccin de un grupo
control que refleje adecuadamente el ratio entre el nmero medio de personas expuestas a
riesgo y el nmero medio de personas no expuestas a riesgo permitira que el odds de la
exposicin en los controles pudiera verse como una estimacin no sesgada de la razn de
personas-tiempo expuestas versus no expuestas, y el estudio de casos y controles como un
proceso de muestreo eficiente para estudiar el riesgo relativo de la enfermedad en la cohorte
subyacente.

4.2. Estrategia para el anlisis de un estudio de casos y controles

El anlisis estadstico de un estudio de casos y controles se corresponde al anlisis de datos
binarios (dicotmicos): la variable dependiente (caso o control) se estudia en funcin de una
serie de variables independientes (exposiciones de inters, factores de confusin y modificadores
de efecto). De forma sistemtica, el anlisis de un estudio de casos y controles y la presentacin
de sus resultados puede desarrollarse segn el siguiente esquema:
Comparacin de las variables demgrficas, exposiciones y otras variables entre casos
y controles, utilizando procedimientos estadsticos simples (t de Student, 2).
Estudio de la asociacin entre la variable de exposicin principal y las otras variables
en el grupo control (que representa a la poblacin de la que proceden los casos),
utilizando tcnicas de regresin lineal, correlacin o tablas de contingencia). Este
anlisis permite identificar potenciales factores de confusin que debern ser tenidos
en cuenta en anlisis posteriores.
Anlisis estratificado de la asociacin entre el desarrollo de la enfermedad y la variable
de exposicin principal (anlisis de tablas de contingencia).
Anlisis multivariante de la asociacin entre el desarrollo de la enfermedad y la variable
de exposicin principal (regresin logstica en estudios de casos y controles no
emparejedos y regresin logstica condicional en estudios de casos y controles
emparejados).
En resumen, los estudios de casos y controles permiten abordar prcticamente cualquier
investigacin abordable por un estudio de cohortes (salvo aquellas situaciones en las que la
enfermedad en estudio puede influenciar la exposicin evaluada. No obstante, los estudios de
casos y controles requieren un cuidadoso diseo para evitar los sesgos de seleccin e informacin
a los que es ms propenso que los estudios de cohortes.

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5. BIBLIOGRAFA
BRESLOW NE, DAY NE. Statistical methods in cancer research. Vol. 1. The analysis of case-control studies. Lyon:
International Agency for Research on Cancer, 1980.
CORREA A, STEWART WF, YEH H-C, SANTOS-BURGOA C. Exposure measurement in case-control studies:
reported methods and recommendations. Epidemiol Rev. 1994;16:18-32.
LASKY T, STOLLEY PD. Selection of cases and controls. Epidemiol Rev 1994;16:6-17.
MACMAHON B, TRICHOPOULOS D. Epidemiology. Principles & Methods. 2 ed. Boston: Little, Brown and
Company, 1996.
ROTHMAN KJ, GREENLAND S. Modern Epidemiology. 2 ed. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1998.
SCHLESSELMAN JJ. Case-Control Studies. Design, Conduct, Analysis. Nueva York: Oxford University Press, 1982.
SZKLO M, NIETO FJ. Epidemiology. Beyond the basics. Gaithersburg: ASPEN, 2000
THOMPSON WD. Statistical analysis of case-control studies. Epidemiol Rev 1994;16:33-50.

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