Invest Clin 56(1): 74 - 99, 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin.

Raibel Surez y Neudo Buelvas.
Centro de Investigaciones Biomdicas, Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientficas (IVIC) Zulia, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.
Palabras clave: inflamacin, inflamasoma, caspasa-1, cannica, IL-1b, NALP3.

Resumen. La inflamacin es una respuesta biolgica rpida del sistema

inmune en tejidos vasculares, dirigida a eliminar estmulos capaces de produ-
cir dao y a iniciar la curacin y la reparacin. Los complejos macromolecula-
res denominados inflamasomas estn constituidos por un receptor NOD
(NLR), un receptor de AIM2 (ausente en melanoma 2) el ALR, la protena tipo
punto asociada a apoptosis (ASC) y la procaspasa-1, los cuales pueden ser ac-
tivados por variacin en la concentracin inica y de ATP intracelular y extra-
celular, por desestabilizacin del fagolisosoma, por internalizacin de crista-
les insolubles y por mecanismos de oxidoreduccin, lo cual permitir la acti-
vacin de la plataforma molecular y el consiguiente procesamiento de las
prointerleuquinas inflamatorias a sus formas activas. En la actualidad existen
dos nodos de sealizacin utilizados por los inflamasomas: cannica y no ca-
nnica para generar respuestas efectoras. Datos recientes vinculan al inflama-
soma NLRP3, la IL-1b y a la IL-18, en el desarrollo y evolucin de enfermeda-
des tales como: ateroesclerosis, diabetes tipo II, hiperhomocisteinemia, gota,
malaria e hipertensin arterial e identificaron esta cascada, como un blanco
quimioteraputico ideal para la prevencin de estas patologas. En esta revi-
sin se discutirn los mecanismos de activacin y regulacin del inflamasoma
que estimulan, modulan y resuelven los procesos inflamatorios.

Autor de correspondencia: Raibel Surez. Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC- Zulia) 9
Piso, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela. Telef. 0261-3231795. Correo electrnico:
rsuarez@ivic.gob.ve

Investigacin Clnica 56(1): 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin 75

Inflammasome: activation mechanisms.

Invest Clin 2015; 56(1): 74 - 99

Keywords: Inflammation, inflammasome, caspase-1, canonical, IL-1b, NALP3.

Abstract. Inflammation is a rapid biologic response of the immune sys-

tem in vascular tissues, directed to eliminate stimuli capable of causing
damage and begin the process of repair. The macromolecular complexes
known as inflammasomes are formed by a receptor, either NOD (NLR) or
ALR, the receptor absent in melanoma 2 (AIM2). In addition, the
inflammasome is formed by the speck-like protein associated to apoptosis
(ASC) and procaspase-1, that may be activated by variations in the ionic and
intracellular and extracellular ATP concentrations; and the loss of stabiliza-
tion of the fagolisosomme by internalization of insoluble crystals and redox
mechanisms. As a result, there is activation of the molecular platform and
the processing of inflammatory prointerleukins to their active forms. There
are two modalities of activation of the inflammasome: canonical and non-ca-
nonical, both capable of generating effector responses. Recent data associ-
ate NLRP 3, IL-1b and IL-18 in the pathogenesis of a variety of diseases, in-
cluding atherosclerosis, type II diabetes, hyperhomocysteinemia, gout, ma-
laria and hypertension. The inflammasome cascade is emerging as a new
chemotherapeutic target in these diseases. In this review we shall discuss
the mechanisms of activation and regulation of the inflammasome that stim-
ulate, modulate and resolve inflammation.

Recibido: 05-02-2014 Aceptado: 03-07-2014

INTRODUCCIN contribuye a la patogenia de un gran nme-

La inflamacin es una respuesta biol-
gica rpida del sistema inmune en tejidos
vasculares, dirigida a eliminar los estmulos
capaces de producir dao y a iniciar la cura-
cin y reparacin. Los signos clnicos clsi-
cos de la inflamacin: calor, dolor, rubor y
tumor, descritos por Celsus (30 BC-30 AC),
son el resultado de la accin de factores so-
lubles tales como las citoquinas y las que-
moquinas, las especies reactivas de oxgeno
y nitrgeno y los pptidos antimicrobianos
y de la activacin de cascadas bioqumicas
originadas en la circulacin (complemento,
coagulacin, fibrinlisis) (1).
Aunque la inflamacin aguda es una
reaccin de defensa, la inflamacin crnica
ro de enfermedades y debe ser estrictamen-
te regulada mediante una compleja interre-
lacin de seales inhibitorias y factores de
transcripcin.
Los patrones moleculares asociados a
patgenos (PAMPs) y los patrones molecula-
res asociados a dao (DAMPs), estimulan a
los receptores de reconocimiento de patge-
no (PRRs) (2), que son protenas codificadas
en la lnea germinal. La unin de los PAMPs
o de los DAMPs a los PRRs conduce a la acti-
vacin de mltiples vas de sealizacin y
una variedad de factores de transcripcin ta-
les como el factor nuclear (NF)-kB y los
miembros de la familia del factor regulador
del interfern (IRF), los cuales regulan la ex-
presin de los genes inflamatorios, inmunes

Vol. 56(1): 74 - 99, 2015

76
y antivirales que resulta finalmente en el de-
sarrollo de la inflamacin y la inmunidad del
hospedador (3, 4).
Se han descrito cuatro familias de
PRRs que reconocen patgenos y son capa-
ces de inducir respuesta intracelular: los re-
ceptores tipo Toll (TLR), los receptores
tipo NOD (protenas con dominio de oligo-
merizacin y unin a nucletidos) (NLR),
los receptores tipo RIG-I (protena induci-
ble por cido retinico) y los receptores
tipo lectina C (CLR) (5). Estas molculas
estn expresadas en los macrfagos, en las
clulas del epitelio pulmonar y en las clu-
las reclutadas del sistema inmune, aunque
tambin se han encontrado en las clulas
endoteliales, estromales, fibroblastos y neu-
ronales. Los TLRs estn presentes en la
membrana celular y en el lumen de las ves-
culas intracelulares como los endosomas o
los lisosomas, mientras los NLRs, ALRs y las
helicasas RIG-I (RLRs), son sensores micro-
bianos intracelulares y los CLRs son tanto
receptores intracelulares como transmem-
brana (3-6).
Los TLRs son una familia de diez re-
ceptores en el humano y 13 en el ratn
cuya localizacin es integral de membrana
y endosomal, y son responsables de detectar
e iniciar la respuesta inmune innata, contra
patgenos bacterianos, parasitarios, virales
y fngicos, debido a su capacidad de reco-
nocer los PAMPs (7). Estos receptores se
encuentran en las clulas del sistema inmu-
nolgico como los macrfagos, las clulas
dendrticas, los linfocitos B y generan la
respuesta inicial inflamatoria contra el pa-
tgeno, debido a que conduce a la madura-
cin de las clulas presentadoras de antge-
no y a la produccin de citoquinas inflama-
torias (8, 9). Asimismo, los TLRs son recep-
tores de DAMPs. Entre los que se han iden-
tificado como ligandos de los diferentes
TLRs se incluyen el cido desoxirribonuclei-
co (ADN) mitocondrial (TLR-9), las histo-
nas (TLR-4), los fragmentos de hialuronato
Surez y Buelvas
(TLR-2 y 4) y las protenas del shock trmi-
co (TLR-2 y 4), entre otras (10).
Los RLRs pertenecen a la familia de
ARN helicasas, que detectan especies de
ARN (cido ribonucleico) provenientes de vi-
rus en el citoplasma y coordinan la induc-
cin de programas anti virales mediante la
induccin de la va Interfern I (IFN I) (3, 4).
Con respecto a las NLRs, son una fa-
milia de 23 protenas codificadas en el ge-
noma humano, las cuales contienen un do-
minio de unin de nucletidos y un domi-
nio repetido rico en leucina (que incluye:
NALP, NOD, PYPAF y CATERPILLER); has-
ta ahora, se han identificado 8 miembros
de estas 23 protenas con capacidad para
formar los inflamasomas, a saber: la prote-
na NLRP1, la NLRP3, la NLRP6, la
NLRP12, la NLRP2, la NLRC4, la ALR (re-
ceptor tipo AIM-2 o ausente en melano-
ma 2) y el sensor citoplasmtico RIG-1.
Por otra parte, estas protenas presentan
particularidades en lo referente a su locali-
zacin celular ya que en los vertebrados se
ha encontrado que las protenas NLRP1,
NLRP3, NLRC4 y RIG-1 tienen una distri-
bucin citoslica y ubicua en la mayora de
los tejidos celulares que componen a los
organismos vertebrados, mientras que el
sensor citoplasmtico AIM-2, presenta una
ubicacin dual entre el citosol y el ncleo
de las clulas mieloides, especficamente
en los macrfagos. En el caso de la prote-
na NLRP12, su localizacin preferencial es
en las clulas mieloides, caso contrario
para el sensor citoplasmtico NLRP6 el
cual se encuentra expresado en el hgado,
los riones y el intestino delgado de los se-
res humanos y finalmente la protena re-
ceptora NLRP2 la cual se ubica en el cito-
sol de las neuronas y las microglias del sis-
tema nervioso central de los vertebrados
(11).
Esta familia se ha implicado en diver-
sas vas de sealizacin pro inflamatorias.
Muchas protenas NLR se oligomerizan en
Investigacin Clnica 56(1): 2015
El inflamasoma: mecanismos de activacin
un complejo macromolecular conocido co-
mo inflamasoma (12).
INFLAMASOMA
Tschopp y su grupo de investigacin
(13), utilizaron el trmino inflamasoma
para definir la plataforma de activacin de
la caspasa-1 caracterstica de la inmunidad
innata y que representa la reaccin coordi-
nada de respuesta dirigida a suprimir a mi-
croorganismos patgenos y a evitar el dao
tisular estril. La plataforma proteica est
formada por un receptor con dominio de
oligomerizacin y unin a nucletido (NLR)
o AIM2 (ausente en melanoma 2), la prote-
na ASC y la caspasa-1 (14). Esta plataforma
molecular resulta en la generacin de cas-
pasas inflamatorias y en el procesamiento
de la prointerleuquina 1b (pro-IL-1b) y la
prointerleuquina 18 (pro-IL-18) hacia sus
formas activas: la interleuquina 1b (IL-1b) y
la interleuquina 18 (IL-18).
El ensamblaje del inflamasoma es me-
diado por la interaccin de los dominios de
las protenas pertenecientes a la superfami-
lia de muerte, la cual est comprendida por
subfamilias que contienen dominio de
muerte (DD), dominio efector de muerte,
dominio de reclutamiento de caspasa
(CARD) y dominio pirina (PYD). La subfa-
milia NLRP de los NLR tales como NLRP1 y
NLRP3, contienen en su extremo C-termi-
nal un dominio rico en repeticiones de leu-
cina (LRR), el cual est implicado en el re-
conocimiento del ligando y en mantener al
NLR en estado inactivo, un dominio central
de unin a nucletidos NACHT (NOD) alta-
mente conservado y un dominio N-terminal
PYD y tras la activacin se oligomerizan a
travs de su dominio de unin a nucletido
y recluta a la protena tipo punto que con-
tiene un dominio de reclutamiento de cas-
pasa y un dominio pirina (ASC). La prote-
na ASC est comprendida por un dominio
PYD en el N-terminal y un dominio CARD
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
77
en su C-terminal y juega un papel crtico en
el ensamblaje del inflamasoma NLRP3. La
ASC es reclutada por el oligmero NLRP
mediante interaccin homotpica PYD,
mientras que la interaccin homotpica
CARD entre la ASC y la procaspasa-1, ocu-
rre despus para ensamblar el inflamasoma
y se ha sugerido que la ASC se autoasocia a
travs de sus dominios PYD y CARD. Por su
parte, la ASC se ensambla en una estructu-
ra tipo punto, una vez que ha ocurrido la
estimulacin va apopttica o inflamatoria
(Fig. 1) (15, 16).
La activacin del inflamasoma tiene
como resultado final la liberacin de las in-
terleuquinas IL-1b e IL-18 y esto ocurre en
un sistema de dos niveles, luego de la inju-
ria celular. La seal-1 es mediada por la es-
timulacin de los PRRs a travs de los
PAMPs o los DAMPs; la induccin de los
PRRs resulta en la activacin de la va
NF-kB para la expresin de la pro-IL-1b y de
los genes asociados a las protenas del infla-
masoma. La seal-2 es conferida tanto por
a) el eflujo de potasio debido a la estimula-
cin del canal de potasio sensible a ATP o
por la formacin de poros por toxinas bac-
terianas b) la desintegracin lisosomal que
conduce a la salida de catepsina B en el ci-
tosol y c) la generacin intracelular de las
especies reactivas de oxgeno (ROS). Esta
seal adems es requerida para el ensam-
blaje del inflamasoma, lo que resulta en la
maduracin de las interleuquinas IL-1b e
IL-18 por la enzima caspasa-1 mediante el
procesamiento proteoltico e induce una
muerte celular inflamatoria conocida como
piroptosis (14, 16, 17).
La piroptosis, es una muerte celular
programada de tipo inflamatoria, depen-
diente de la enzima caspasa-1, la cual est
asociada con una respuesta durante la infla-
macin y tiene caractersticas tanto de la
apoptosis y de la necrosis, como la fragmen-
tacin del ADN; aunque no conduce a la
ruptura de la membrana plasmtica, si ocu-
78 Surez y Buelvas

Fig. 1. Protena receptora y el ensamblaje de cada inflamasoma: Los inflamasomas estn constituidos
por una protena receptora (NLR o ALR), la protena adaptadora ASC y la procaspasa-1, todas
ellas interactan a travs de interacciones homotpicas de tipo PYD o de tipo CARD. El nico
inflamasoma en el cual no participa la ASC es en el NLRC4 debido a que su receptor contiene
un dominio CARD a travs del cual interacta de manera directa con la caspasa-1; y en el caso
del inflamasoma NLRP1, el receptor tiene un dominio CARD en su C-terminal a travs del cual
puede interactuar directamente con la caspasa-1 o la caspasa-5 y un dominio PYD en su N-ter-
minal en el cual pudiera unirse de manera homotpica PYD a la ASC la cual se une luego a la
caspasa-1 a travs de su dominio CARD.

rre la liberacin de citocromo C y la activa-
cin de la enzima caspasa-3, adems del
edema de la clula, la formacin de poros y
la lisis celular as como la liberacin de la
caspasa-1 (18).
MECANISMO INICIAL DE ACTIVACIN
DEL INFLAMASOMA
Se han propuesto tres modelos para
explicar la activacin del inflamasoma: con
respecto al primero, numerosos estudios
han sugerido que el eflujo del ion potasio
(K+), es una seal necesaria para la activa-
cin del NLRP3 (19); ya que el in potasio
(K+) disminuye su concentracin intracelu-
lar de 150 mM a 70 mM, debido a que sale
de la clula a travs de un canal inico ubi-
cado en la superficie celular denominado
P2X7 (tambin conocido P2X7R), el cual es
activado por los altos niveles de ATP extra-
celular o por ribosilacin de ADP, la cual es
una situacin que se presenta en las clulas
en necrosis y/o apoptosis como seal de pe-
ligro (20-24). Adicionalmente, la unin del
ATP a los receptores P2X7 permite el reclu-
tamiento del hemicanal panexina-1 y de ma-
nera posterior formar un gran poro, a tra-

Investigacin Clnica 56(1): 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin
vs del cual ingresan los productos bacte-
rianos como el lipopolisacrido (LPS) al ci-
tosol y la subsecuente activacin del infla-
masoma (25, 26). Aunque otros estudios
han demostrado que un cambio en la con-
centracin inica general del medio intra-
celular est implicado con la activacin del
inflamasoma (19).
Sin embargo, Silverman y col. contra-
dijeron este modelo ya que reportaron otro
mecanismo en el cual, los niveles elevados
de potasio (K+) extracelular provocan la
apertura del canal de panexina-1, que pos-
teriormente desencadenan la activacin de
caspasa-1 por el inflamasoma NLRP1 en las
neuronas y los astrocitos de rata (27).
Este modelo tambin se aplica para la
activacin del inflamasoma mediante la for-
macin de poros derivados de las protenas
formadoras de poro como la a-toxina de
Staphylococus aureus los cuales permiten
el eflujo de potasio del interior celular y la
activacin del inflamasoma (24, 28).
A nivel del sistema nervioso se ha de-
mostrado que el ATP se une a los receptores
purinrgicos P2X7R y P2X4R, y es un est-
mulo potente para la activacin de caspasa-1
dependiente del inflamasoma NLRP3 y
NLRP1 (29). El receptor P2X4 se encuentra
expresado en los diversos tipos de clulas del
sistema nervioso tanto central como perifri-
co, as como en los tejidos del msculo liso
de la vejiga urinaria, del tracto gastrointesti-
nal, del tero, del epitelio de los conductos
glandulares y de las vas respiratorias. Los
receptores P2X4R y P2X7R, interactan for-
mando homotrmeros en la membrana plas-
mtica de las microglas y los macrfagos,
aunque otros reportes experimentales han
obtenido evidencia de la formacin de hete-
rotrmeros entre P2X4R/7R en las clulas de
los riones embrionarios humanos y en los
cultivos primarios de los macrfagos deriva-
dos de la mdula sea (30).
El segundo modelo propuesto es el de
los fagocitos, que ingieren el material cris-
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
79
talizado endgeno o exgeno y las protenas
agregadas debido a que estos materiales
una vez fagocitados son procesados de ma-
nera ineficiente y causan la desestabiliza-
cin del compartimiento acdico lisosomal
y la ruptura del mismo, y se libera la protea-
sa lisosomal catepsina B, la cual es detecta-
da por el NLRP3 y produce la activacin del
inflamasoma (19, 24, 31).
En el tercer modelo, la generacin de
las especies reactivas de oxigeno (ROS) de
corta duracin es considerada como crtica
para la activacin del inflamasoma, ya que
induce un cambio conformacional en la
protena TXNIP (protena de interaccin
con tioredoxina), la cual en condiciones de
reposo interacta con la protena tioredoxi-
na (TRX). Luego de un incremento en la
concentracin de ROS, la protena TXNIP
es liberada de la TRX y se une al NLRP3 y
produce la activacin del inflamasoma. Bajo
condiciones normales el hospedador est
protegido del efecto txico de las ROS y de
las especies reactivas de nitrgeno (RNS) a
travs de los antioxidantes intra y extrace-
lulares y las especies secuestradoras de ra-
dicales de oxgeno; sin embargo cuando es-
tos sistemas de defensa estn saturados la
clula sufre estrs oxidativo. La principal
fuente de ROS celular es la mitocondria y
pueden ser derivadas de una variedad de
procesos fisiolgicos como el desacopla-
miento de la citocromo oxidasa P-450, la
respiracin mitocondrial, la activacin de
xantina oxidasa, la peroxisoma oxidasa o las
NADPH oxidasas y diversas condiciones de
estrs que incluye el incremento en las ta-
sas metablicas, la hipoxia o el dao de la
membrana que inducen la produccin de
ROS mitocondrial (19, 24, 32-34).
ELEMENTOS DEL INFLAMASOMA
NLRP1
El NLRP1 tambin conocido como
NALP1, es el sensor de las seales de activa-
80
cin de la respuesta inmune innata y est
expresado en muchos tipos de clulas inmu-
nocompetentes en particular las clulas de
Langerhans de la piel (35). Sus variantes
estn asociadas a la susceptibilidad a pade-
cer enfermedades autoinmunes asociadas al
vitligo y enfermedades inflamatorias. El in-
flamasoma NLRP1 es el nico cuya protena
receptora contiene un dominio PYD N-ter-
minal y un CARD C-terminal, dos dominios
de muerte que forman un ramillete implica-
do en las interacciones homotpicas. En
contraste con otras protenas NLRP, el do-
minio CARD de NLRP1 parece ser ms
esencial que el PYD para el reclutamiento
de procaspasa-1 y se ha demostrado que el
NLRP1 se asocia directamente con procas-
pasa-1 a travs de CARD en ausencia del
adaptador ASC, as tambin puede reclutar
y activar la caspasa-5 a travs del mismo do-
minio. Adems, en su regin C-terminal se
encuentra un dominio FIIND (dominio con
funcin por encontrar), el cual est ubicado
entre el LRR y el dominio CARD (19, 36).
El NLRP1 y su homlogo murino
Nlrpb1 tienen un dominio NACHT que jun-
to con el dominio FIIND facilitan la autoa-
sociacin. En ese sentido, los experimentos
de Finger y col. (37) demostraron que gra-
cias al dominio FIIND, el cual sufri un pro-
ceso de autoprotelisis dentro de la prote-
na receptora NLRP1, es lo que permiti que
este receptor fuera capaz de responder y
ensamblar el inflamasoma NLRP1, en res-
puesta a la infeccin con PAMPs de distin-
tos organismos. Luego de la escisin pro-
teoltica de la protena NLRP1 se produje-
ron dos fragmentos polipeptdicos, los cua-
les permanecieron autoasociados hasta que
ocurri el reclutamiento de la protena ASC
por el dominio CARD del receptor NLRP1
que ya haba sido procesado. Estos autores
tambin confirmaron que aparte de la aso-
ciacin de la ASC con el sensor citoplasm-
tico NLRP1, la modificacin postraduccio-
nal de la serina 1213 y el residuo del ami-
Surez y Buelvas
nocido histidina 1186 presentes en el do-
minio FIIND de la protena NLRP1, era el
evento molecular que diriga la regulacin
en la activacin del inflamasoma NLRP1
(37).
El Nlrpb1 detecta la actividad proteol-
tica de la toxina letal del ntrax (LeTx),
mientras que el NLRP1 detecta tanto el
LeTx como el muramildipptido (MDP) pre-
sente en micobacterias en presencia de
ATP, sin embargo se cree que la activacin
del NLRP1 por accin del muramil dippti-
do es indirecta ya que requiere de la inte-
raccin con la protena NOD2 para unirse
al ATP y activar el inflamasoma, ya que se
ha demostrado que la interaccin de NLRP1
con procaspasa-1 requiere de la presencia
de NOD2 (36, 38-41). Tambin se ha de-
mostrado que el inflamasoma NALP1 tiene
un papel crucial en mediar la expresin de
las citoquinas inflamatorias durante la in-
feccin con Toxoplasma gondii (42).
Por otra parte, De Rivero y col. (6) de-
mostraron in vivo que el inflamasoma
NALP1 neuronal es un complejo multipro-
teico que consiste de la caspasa-1, la caspa-
sa-11, el NALP1, la protena adaptadora
ASC y la protena adaptadora de la apopto-
sis XIAP-1. Este inflamasoma tiene un inmi-
nente rol luego de la injuria de la medula
espinal de rata que activa la plataforma mo-
lecular que origina el incremento de la cas-
pasa-11 y de la protena ASC, as como el
procesamiento de la caspasa-1 y la posterior
maduracin de la IL-1b y la IL-18 en un pro-
ceso dependiente de la salida de iones K+.
No obstante, Liu y col. previamente repor-
taron que la activacin del inflamasoma
NALP1 recombinante en las neuronas gra-
nulares del cerebelo result en la activacin
de la caspasa-3 con la consiguiente apopto-
sis (43).
NLRP2
La protena NLRP2 tambin conocida
como NALP2, NBS1, PAN1 y PYFAF2, es un
Investigacin Clnica 56(1): 2015
El inflamasoma: mecanismos de activacin
sensor citoplasmtico de 1062 aminocidos
que forma un complejo multiproteico con
la protena adaptadora ASC y la caspasa-1,
el cual se expresa en diversos tipos de teji-
dos y rganos tales como el pulmn, la pla-
centa, el timo, los ovarios, el intestino, el
corazn y el cerebro. Este inflamasoma in-
teracta con el receptor P2X7 y de manera
gradual forma un gran poro en la membra-
na por el reclutamiento del hemicanal pa-
nexina-1, que permite el ingreso de produc-
tos bacterianos como el lipopolisacrido
(LPS) al citosol y la subsecuente activacin
del inflamasoma NLRP2 (44-46).
Otro hallazgo en relacin a esta plata-
forma molecular es que tambin puede ser
estimulado por la presencia de interferones
(IFN), y en el mismo orden de ideas Minkie-
wicz y col., explicaron resultados relaciona-
dos con la activacin de este inflamasoma
en respuesta al incremento en los niveles de
ATP extracelular en los astrocitos corticales
de humanos (44-46), sin embargo an fal-
tan por describir las funciones ejercidas por
el NLRP2 en los procesos inflamatorios.
Estudios previos de inhibicin de la ac-
tividad del NLRP2 por el agente uricosrico
probenecid y el antagonista del receptor
P2X7 azul brillante G (BBG), demostraron
una disminucin en los niveles del inflama-
soma NLRP2 y de la caspasa-1, y evidencia-
ron la importancia de este complejo macro-
molecular en la respuesta inflamatoria del
sistema nervioso central y su utilidad como
blanco quimioteraputico ante lesiones ce-
rebrales originadas por una inflamacin
(46).
Por otra parte Conti y col. (47), argu-
mentaron que la activacin del TCR (recep-
tor de las clulas T) por los anticuerpos
anti CD3, anti CD28 y los compuestos ace-
tato forbol miristato (PMA) e ionomicina
indujeron la sobreexpresin el inflamasoma
NLRP2 en las clulas T, el cual a su vez in-
hibi la activacin de los factores de trans-
cripcin NFAT, AP-1 y NF-kB (48, 49).
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
81
NLRC4
El inflamasoma NLRC4 o IPAF (factor
de activacin de proteasa convertidor de in-
terleuquina) contiene un receptor denomi-
nado NLRC4, el cual es una protena que
pertenece a la familia NLR y contiene un
dominio N-terminal CARD que interacta
con el dominio CARD de la procaspasa, un
dominio central NOD y un dominio C-termi-
nal LRR (2, 50, 51).
Se ha demostrado que este inflamaso-
ma activa la caspasa-1, en respuesta a un
dominio conservado en la protena bacteria-
na flagelina, as como al componente con-
servado tipo varilla del sistema de secrecin
tipo III denominado PrgJ en Salmonella en-
terica Serotipo Typhimurium (50) sin em-
bargo, Franchi y col. (2) manifestaron que
la activacin del inflamasoma NLRC4 re-
quera de la presencia simultnea de un sis-
tema de secrecin intacto tipo III (T3SS) o
tipo IV (T4SS) necesario para el ingreso de
los factores de virulencia bacterianos y de
pequeas cantidades de flagelina; en parti-
cular se ha demostrado que es una regin
en el extremo C-terminal de flagelina la que
activa el inflamasoma a travs del receptor
NLRC4 (51).
Para la activacin del inflamasoma
NLRC4, en algunos casos requiere la pre-
sencia de una segunda protena NLR deno-
minada NAIP5 (ejemplo: en respuesta a Le-
gionella pneumophila), la cual se cree que
heterooligomeriza con NLRC4 (50); la pro-
tena NAIP5 contiene tres dominios repeti-
dos de la protena inhibidora de la apopto-
sis de baculovirus (BIR) en el N-terminal
(16).
NLRP3
El inflamasoma mejor caracterizado es
el NLRP3 y comparado con los inflamaso-
mas NLRC4, NLRP1 y AIM2, el NLRP3 es el
nico activado por innumerables estmulos,
el cual en condiciones de reposo se encuen-
tra localizado en el citosol celular y es el
82
principal implicado como sensor de la inju-
ria estril (14).
En la revisin realizada por Wen y col.
(52), estos autores sealaron que la mito-
condria de la clula, cumple una funcin
importante en la activacin del inflamaso-
ma NLRP3, la cual se organiza en 2 catego-
ras: La primera es que la mitocondria es el
andamiaje sobre el cual se ensambla el
complejo molecular denominado el infla-
masoma NLRP3. La segunda es que la pro-
tena NLRP3 es activada por distintas mo-
lculas efectoras producidas o liberadas
por la mitocondria tales como: las especies
reactivas de oxgeno mitocondrial, el ADN
mitocondrial y el fosfolpido cardiolipina
(52).
Una vez que ocurre la activacin del
inflamasoma NLRP3, se lleva a cabo una re-
localizacin del receptor NLRP3 que inicial-
mente se encontraba en reposo, desde el ci-
tosol hacia la mitocondria, hecho demostra-
do a travs del anlisis de datos bioqumi-
cos y de imgenes de microscopia. La relo-
calizacin del receptor NLRP3 activado a la
mitocondria es llevado a cabo, con la parti-
cipacin de los 6 primeros residuos de ami-
nocidos ubicados en el extremo N- termi-
nal del dominio PYD de la protena NLRP3,
el cual es esencial en la modulacin y regu-
lacin ptima de la actividad de este infla-
masoma (52).
De igual manera, Wen y col. manifesta-
ron que otros autores haban reportado que
la interaccin entre la protena adaptadora
de la sealizacin antiviral y mitocondrial
(MAVS) con el receptor NLRP3, era la res-
ponsable de su asociacin con la mitocon-
dria en los macrfagos murinos expuestos
al ATP y la nigericina (52).
El inflamasoma NLRP3 es un complejo
de sealizacin que activa la procaspasa-1 e
induce el procesamiento de las citoquinas
inflamatorias dependientes de caspasa-1
(particularmente IL-1b e IL-18) (28, 52,
53). Este inflamasoma se encuentra en las
Surez y Buelvas
clulas del sistema inmune innato como los
macrfagos y las clulas dendrticas (54).
El inflamasoma NLRP3 est constitui-
do por la protena receptora NLRP3 (tam-
bin conocida como NALP3 y criopirina), la
ASC y la caspasa-1. La oligomerizacin de
NALP3-ASC resulta en el reclutamiento de
la procaspasa-1 en el complejo, lo cual pro-
mueve el corte de la misma en un mecanis-
mo auto cataltico para generar el heterod-
mero activo de caspasa-1 compuesto por
dos subunidades activas (17).
Estudios previos sugirieron que NLRP3
est secuestrado por dos protenas: la SGT1
(supresora del alelo G2 del gen Skp1 hom-
logo de la protena p19 del ciclo celular) y
la HSP90 (protena del choque trmico 90),
en una conformacin autoinhibitoria en el
estado de reposo; tras la estimulacin del
NLRP3 a travs del dominio LRR, ste expe-
rimenta una autooligomerizacin depen-
diente de ATP, mediada por su dominio in-
termedio NOD, luego ocurre la interaccin
homotpica entre los dominios N-terminal
PYD del NLRP3 y la ASC y a continuacin
entre los dominios CARD de la ASC y de la
procaspasa-1 para formar un complejo de
alto peso molecular que conduce al auto-
corte y la activacin de la caspasa-1 (19).
Se han propuesto muchos mecanismos
para explicar la induccin de la activacin
del inflamasoma NLRP3, en respuesta a nu-
merosos estmulos proinflamatorios que in-
cluyen las molculas derivadas de patge-
nos, los inductores endgenos de inflama-
cin y las toxinas microbianas no patgenas
formadoras de poro como la nigericina y la
maitoxina (25, 28).
El inflamasoma NLRP3 tambin puede
ser activado en respuesta a una diversidad
de factores derivado del hospedador, indica-
tivos de estrs e injuria como el ATP extra-
celular y el hialuronato, las fibrillas de
b-amiloide, una elevada concentracin de
glucosa plasmtica y los cristales de urato
monosdico (MSU), de pirofosfato de calcio
Investigacin Clnica 56(1): 2015
El inflamasoma: mecanismos de activacin
y de colesterol, as como un nmero impor-
tante de sustancias ambientales como la s-
lica, los asbestos y el adyuvante hidrxido
de aluminio, asimismo se ha encontrado
que la exposicin a la radiacin ultravioleta
tipo B (UVB) o a sustancias qumicas irri-
tantes que causan hipersensibilidad por
contacto tambin inducen la respuesta de-
pendiente del inflamasoma (19, 55).
Las molculas sensoras del inflamaso-
ma conectan con la caspasa-1 a travs de la
ASC. La ASC tiene un dominio pirina y un
dominio para el reclutamiento de la caspa-
sa (CARD) e interacciona con las molculas
sensoras proximales por el dominio pirina.
El resultado es la conglomeracin de nume-
rosos dmeros de ASC y mediante su domi-
nio CARD atrae los monmeros de procas-
pasa-1, para iniciar as la autoactivacin he-
terotetramrica de la caspasa-1. A su vez la
caspasa-1 activa la pro-IL-1b y pro-IL-18 a
sus formas maduras (40, 56-58).
AIM2
El inflamasoma AIM2, reconoce el ADN
doble banda derivado de virus y de bacterias
patgenas en el citoplasma de los macrfa-
gos infectados a travs del receptor ALR.
ALR es un receptor citoslico perteneciente
a la familia PYHIN (familia de protenas que
contienen dominio pirina y dominio HIN),
donde se encuentra un dominio PYD N-ter-
minal que media la interaccin homotpica
con la ASC y en su C-terminal una o dos co-
pias del dominio de unin a oligonucletido
HIN-200, el cual puede unirse directamente
al ADN del patgeno; una vez oligomerizado
el receptor con la protena adaptadora ASC
ocurre el agrupamiento de la procaspasa-1
y su activacin para producir la maduracin
de las interleuquinas proinflamatorias IL-1b
e IL-18 (49, 59-62).
Los dominios HIN de esta familia de
protenas, son exclusivos de los mamferos y
consisten en una serie aleatoria de bolsillos
de unin a oligonucletidos y a oligosacri-
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
83
dos los cuales interactan con los cidos
nucleicos (63, 64).
Este tipo de inflamasoma ha demostra-
do ser esencial para la defensa contra Fran-
cisella tularensis, F. novicida y Listeria mo-
nocytogenes as como para citomegalovirus
y vaccinia. El AIM2 tambin se ha reportado
como supresor de tumores y de las funcio-
nes que promueven la aparicin de estos
tanto en mama como en colon y recto (65,
66).
MADURACIN DE CITOQUINAS
PRO-INFLAMATORIAS
Las citoquinas son protenas solubles
(aproximadamente de 25 kDa), secretadas
por varios tipos de clulas. stas adems
son liberadas en el cuerpo en respuesta a la
activacin por caspasas e inducen una res-
puesta a travs de receptores especficos.
Las distintas citoquinas desarrollan funcio-
nes complementarias y las combinaciones
de varias de ellas, son necesarias para deter-
minar la naturaleza de la respuesta (citot-
xica, humoral, celular o alrgica), la ausen-
cia de la misma o la supresin del sistema
inmune de forma ptima (67). Los monoci-
tos y los macrfagos son clulas del sistema
inmunolgico que se encuentran presentes
a lo largo de todo el cuerpo; su funcin
principal durante el inicio y propagacin de
la respuesta inflamatoria es la produccin
de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1b,
IL-18 y Factor de Necrosis Tumoral-a
(TNF-a), as como de los mediadores infla-
matorios xido ntrico y las prostaglandi-
nas. Las IL-1b e IL-18, son miembros de la
superfamilia de citoquinas IL-1, las cuales
promueven diversos procesos asociados con
la infeccin, la inflamacin y la autoinmuni-
dad (68).
La IL-1b es una citoquina clave en di-
versas respuestas del sistema inmune y es
sintetizada como precursor citoplasmtico
inactivo (pro-IL-1b) de 35 kDa, que poste-
84
riormente debe ser escindido en el residuo
de cido asprtico 116 para generar la for-
ma pro-inflamatoria y bioactiva p17 (13).
La enzima convertidora de interleuquina 1b
(ICE), mejor conocida como caspasa-1 es la
responsable de dicha maduracin. Una vez
que la IL-1b es secretada, participa en la ge-
neracin de respuesta inmunolgica local y
sistmica contra diversas clases de patge-
nos y su implicacin en la fisiopatologa de
diversas enfermedades inflamatorias resalta
su papel en la evolucin de un proceso in-
flamatorio (68).
Al igual que la IL-1b, la IL-18 es una ci-
toquina pro-inflamatoria perteneciente a la
familia IL-1 de citoquinas. A diferencia de
la IL-1b, esta es producida de manera cons-
titutiva por casi todas las clulas de anima-
les y humanos sanos. Se produce en forma
de precursor inactivo (pro-IL-18) de 24 kDa
y debe sufrir un procesamiento enzimtico
para producir la protena bioactiva de 17
kDa el cual es llevado a cabo principalmen-
te por la caspasa-1 intracelular como conse-
cuencia de la activacin de los inflamaso-
mas (69).
Luego de procesada, solo el 20% de la
IL-18 es secretada de los monocitos y los
macrfagos y el resto sigue sin ser procesa-
da en el citosol celular. Entre las funciones
reseadas para esta citoquina est su impli-
cacin en diversas enfermedades autoinmu-
nes, dao al miocardio, sepsis e inflamacin
renal aguda, en las cuales promueve el au-
mento de la expresin de las molculas de
adhesin y la sntesis y produccin de xido
ntrico y de quemoquinas. La IL-18 cumple
una funcin muy importante en las clulas
T y NK (natural killer) ya que induce la sn-
tesis de IFN-g (69).
ACTIVACIN CANNICA
Y NO CANNICA DEL INFLAMASOMA
Los mecanismos de activacin de la
caspasa-1 que desencadenan los diferentes
Surez y Buelvas
tipos de inflamasomas son complejos, diver-
sos y llevan a la induccin y secrecin de la
IL-1b y genera la inflamacin y la muerte
celular de tipo piroptosis (60, 70).
Las caspasas son protenas con activi-
dad cistena-proteasa, la cual hidroliza en
residuos de aspartato especficos. Las cas-
pasas estn implicadas en eventos de apop-
tosis e inflamacin. Estas se clasifican en
tres clases denominadas caspasas iniciado-
ras (caspasa-2, 8, 9 y 10), las cuales detec-
tan seales de peligro; caspasas ejecutoras
(caspasa-3, 6 y 7) desencadenantes de la
muerte celular y una tercera clase que abar-
ca a las caspasas-1, 4, 5 y 12 en humanos
involucradas en procesos inflamatorios (71,
72).
Estas proteasas se sintetizan como zi-
mgenos inactivos de una sola cadena poli-
peptdica, que son activadas por corte pro-
teoltico. La caspasa-1, es activada de forma
similar a las caspasas iniciadoras por los
complejos denominados inflamasomas (71,
72).
La activacin de los inflamasomas se
encuentra dirigida por dos seales: una
preestimuladora a travs de los receptores
Toll y una estimuladora dirigida por las pro-
tenas NLR. Los mecanismos de activacin
de los inflamasomas se encuentran descri-
tos aunque faltan detalles, debido a la esca-
sa evidencia experimental que permita defi-
nir los principios mecnicos y la cintica de
reaccin desencadenante del ensamblaje de
los mismos, la activacin de la caspasa-1 y
el posterior procesamiento y maduracin de
las citoquinas proinflamatorias y as como
las seales adicionales indicadoras de infla-
macin.
Hasta los momentos se conoce que es-
tas plataformas moleculares se ensamblan
despus que sensores moleculares detectan
los PAMPs de virus y bacterias, adems de
las seales de peligro o de estrs las cuales
son llamadas patrones moleculares asocia-
dos a dao DAMPs y que son capaces de in-
Investigacin Clnica 56(1): 2015
El inflamasoma: mecanismos de activacin 85

ducir una respuesta inflamatoria mediada
por los inflamasomas (25, 72).
Luego del ensamblaje del inflamaso-
ma, la caspasa-1 es activada y se encarga de
madurar mediante protelisis a la pro-IL-1b
y a la pro-IL-18. La IL-1b procesada carece
de pptido seal, pero aun as, sta es se-
cretada por un mecanismo no convencional
distinto a la ruta clsica de retculo endo-
plsmico-aparato de Golgi. Este mecanismo
aun no descrito tambin permite la secre-
cin de la caspasa-1 y de otras protenas
que participan en la inflamacin y repara-
cin tisular (72).
En la actualidad existen dos nodos de
sealizacin utilizados por los inflamaso-
mas: cannica y no cannica descritos en la
literatura. En la va cannica (Fig. 2), la ac-
tivacin del inflamasoma se encuentra pre-
cedida por la formacin de un complejo ma-
cromolecular que involucra los tres compo-
nentes (NLRP3, ASC y procaspasa-1) y la
posterior secrecin de las citoquinas pro-in-
flamatorias IL-1b e IL-18 (66).
En la activacin no cannica del infla-
masoma no estn implicados los tres com-
ponentes cannicos. En ese sentido, la va
no cannica se encuentra dirigida por la
caspasa-11 (Fig. 3), la cual induce apopto-
sis y secrecin de IL-1a e IL-1b en respuesta
a las bacterias gram negativas como Esche-
richia coli y Vibrio cholerae y a sus toxinas
bacterianas como la subunidad B de la toxi-
na del clera (73, 74).
Otra singularidad de la va no cannica
de activacin dependiente de caspasa-11 es
que no implica la participacin de los siste-
mas de secrecin que permitan la libera-
cin de PAMPs en el citosol del hospedador,
sino que requiere la sealizacin mediada

Fig. 2. Activacin cannica del inflamasoma: Los componentes del inflamasoma pueden ser ensam-
blados slo despus que la protena sensora NLRP3 se activa con la interaccin de su dominio
LRR con cristales (MSU), ROS o alguna otra especie microbiana. El ensamblaje de los domi-
nios conduce a la liberacin de la caspasa-1 funcional, que activa a la IL-1b a travs de la
pro-IL1b y esta desencadena la inflamacin.

Vol. 56(1): 74 - 99, 2015

86 Surez y Buelvas

Fig. 3. Activacin no cannica del inflamasoma mediada por caspasa-11: La caspasa-11 activa acta
en conjuncin con los componentes del inflamasoma NLRP3, y estimula la maduracin de
pro-IL1b y pro-IL18 dependiente de caspasa-1. Caspasa-11 activada, tambin induce la lisis ce-
lular, secretando seales de peligro como IL-1a y HMGB1. La deteccin de bacterias Gram ne-
gativas a travs de TLR4, estimula la transcripcin de NFkB y posteriormente la expresin de
pro-IL1b y pro-caspasa-11. Pro-caspasa-11 se auto-activa, muy probablemente al alcanzar una
concentracin crtica.

por TLR4 inducida por LPS, a travs de la
protena adaptadora contentiva de un domi-
nio TIR (regin homloga del receptor
Toll/Interleuquina-1) inducible por IFN-b
(TRIF) para la concomitante produccin de
interfern dependiente de la protena TRIF
(73, 74).
Esta sealizacin mediada por los in-
terferones cumple un papel importante en
la regulacin y activacin de la caspasa-11,
sin embargo, los mecanismos moleculares
implicados en los mismos no se encuentran
definidos. Entre las funciones celulares lle-
vadas a cabo por la caspasa-11 despus de
su activacin por la va no cannica estn:
la activacin de la caspasa-1 dependiente de
NLRP3 y la posterior secrecin de la IL-1b,
la IL-18 y la piroptosis; aunque tambin se
ha descrito otro mecanismo de activacin,
dependiente de caspasa-11 sin la participa-
cin de NLRP3 que es capaz de generar
choque sptico inducido por LPS (73, 74).
Las toxinas bacterianas y el LPS figu-
ran como los principales activadores del in-
flamasoma, ya que en los ratones se ha des-
crito la ruta de activacin de la caspasa-1
mediada por la caspasa-11 en presencia de
estos estmulos. La interaccin de la caspa-
sa-11 con la protena Aip1 (protena que in-
teracta con la protena ASK1), es capaz de
promover la despolimerizacin de actina
con la ayuda de cofilina, como evento mole-
cular de activacin del inflamasoma, el cual
desencadena un incremento en la fusin de
lisosomas a fagosomas y para liberar el ARN
mensajero bacteriano al citosol para activar

Investigacin Clnica 56(1): 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin
el inflamasoma NLRP3; sin embargo la fun-
cin precisa de caspasa-11 durante el en-
samblaje del inflamasoma sigue sin ser defi-
nida. Los anlisis de la expresin proteica
han permitido identificar a la caspasa-4 y la
caspasa-5 como los homlogos humanos de
la caspasa-11 en ratones (71), sin embargo
an faltan datos experimentales que permi-
tan la caracterizacin de las protenas cas-
pasas humanas 4 y 5 (73).
Los estudios experimentales en rato-
nes con deleciones del gen Caspasa-11 pre-
sentaron fenotipos muy similares al mostra-
do por las deleciones del gen Caspasa-1, sin
embargo varios autores han reportado que
la expresin de la caspasa-11 solo se requie-
re para la secrecin inducida de la IL-1b
(72).
Los estudios experimentales dirigidos
a dilucidar la funcin de la caspasa-4 en la
activacin del inflamasoma, indican que hay
un aumento de su expresin y liberacin en
la epidermis y en los queratinocitos que son
expuestos a radiacin UV, este aumento
est influenciado por la expresin de la cas-
pasa-1. La caspasa-4 acta en las fases pre-
vias de maduracin de la caspasa-1, a dife-
rencia de la caspasa-11 cuya expresin solo
se requiere para la activacin no cannica
del inflamasoma, la cual diversos autores
han sealado como el efector crtico en la
evolucin de una respuesta inflamatoria
(71, 72).
A pesar de que la caspasa-1 y la caspa-
sa-11 inician los mismos eventos como la li-
sis celular, el procesamiento, la liberacin
de citoquinas y de seales de alerta como
marcadores prognstico de un proceso in-
flamatorio, los mecanismos subyacentes a
su activacin difieren de manera significati-
va (75). La activacin de la caspasa-1 por
estmulos cannicos induce a la piroptosis;
aunque se ha encontrado que la activacin
de caspasa-11 tambin desencadena la lisis
de la clula, pero este tipo de muerte celu-
lar tiene caractersticas propias que la dife-
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
87
rencian de la piroptosis provocada por cas-
pasa-1 (76, 77).
De igual manera, Broz y col. (75) con-
cluyeron que la caspasa-11 careca de la ca-
pacidad de escindir las citoquinas proinfla-
matorias, ya que observaron que los macr-
fagos deficientes de las protenas NLRP3,
ASC y caspasa-1, activaron a la caspasa-11 e
iniciaron la apoptosis, sin embargo no pu-
dieron liberar a la IL-1b y la IL-18 al espacio
extracelular, lo cual sugiri que la caspa-
sa-11 funciona en conjunto con el inflama-
soma NLRP3 para promover la maduracin
de las citoquinas ms no su liberacin, el
cual es un aspecto resaltante de los meca-
nismos de actuacin de los inflamasomas
que acentan su versatilidad y diversidad de
funcionamiento.
Otra diferencia entre la activacin ca-
nnica y no cannica, es la liberacin de la
IL-1a y la seal endgena de peligro
HMGB1 (protena de elevada movilidad
electrofortica). La liberacin de la IL-1a y
de la protena HMGB1 a travs de la activa-
cin cannica de los inflamasomas requiere
la participacin de la caspasa-1 activa, sin
embargo, la caspasa-1 no es necesaria para
la liberacin de estos mediadores solubles
en respuesta a E. coli y a la toxina B del c-
lera (CTB). Este resultado sugiere que la li-
sis celular es el mecanismo de liberacin de
estos factores, despus que se encuentra
activada la caspasa-11 (75).
En investigaciones futuras debe eva-
luarse la participacin de la caspasa-11
como una protena que promueve la libera-
cin de ciertos mediadores inflamatorios
como los eicosanoides y los factores de cre-
cimiento, lo cual resalta el surgimiento de
los mecanismos alternativos de activacin
no cannica de los inflamasomas y su posi-
ble inhibicin a travs de terapias en pa-
cientes con exacerbada respuesta inflama-
toria.
En las clulas dendrticas, la expre-
sin, la maduracin y la secrecin de la
88 Surez y Buelvas

IL-1b son reguladas como parte de la res-
puesta inmune. Sin embargo se conoce
poco acerca de los mecanismos moleculares
alternativos, que controlan la produccin
de IL-1b mediante la activacin no cannica
de los inflamasomas en las clulas dendrti-
cas expuestas a un agente infeccioso.
En ese sentido, Gringhuis y col. (78)
demostraron que la caspasa-8 participa en
otra va de activacin no cannica del infla-
masoma y es el factor clave que puede me-
diar en el procesamiento de prointerleuqui-
na-1b.
Esta ruta alterna de activacin, se ini-
cia con el reconocimiento de PAMPs de
hongos y micobacterias por la protena ex-
tracelular Dectina-1 expresada en la super-
ficie de las clulas dendrticas, que da inicio
a la formacin y al ensamblaje de un com-
plejo macromolecular compuesto por: pro-
ten-quinasa SYK, la protena de transloca-
cin de linfoma de tejido linfoide asociado a
la mucosa 1 (MALT1) y la protena adapta-
dora ASC a travs de interacciones prote-
na-protena; este complejo se encarga de
reclutar a la caspasa-8 para el procesamien-
to de sus sustratos proteicos. El complejo
MALT1-ASC-Caspasa-8 (Fig. 4) lleva a cabo
la protelisis de pro-IL-1b.
A pesar que esta plataforma molecular
contiene la molcula adaptadora cannica
ASC, la presencia de las protenas MALT1 y
Caspasa-8, aunado al hecho de que el meca-
nismo de activacin de este inflamasoma
sea independiente de la internalizacin del
patgeno, hacen que el mismo sea denomi-
nado inflamasoma caspasa-8 no cannico
(78).

Fig. 4. Activacin no cannica del inflamasoma mediada por caspasa-8: La plataforma molecular for-
mada por MALT-1-ASC-Caspasa-8, se encarga del procesamiento de pro-IL1b dependiente de
caspasa-8. En contraposicin con el inflamasoma cannico, el cual requiere de receptores ci-
toslicos, el inflamasoma caspasa-8 no depende de la internalizacin del patgeno, siendo el
receptor Dectina-1 el encargado de inducir la produccin y maduracin de IL-1b por caspa-
sa-8.

Investigacin Clnica 56(1): 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin 89

Otro aspecto interesante en los diver-
sos mecanismos de activacin del inflama-
soma es que no existe una molcula sensora
citoplasmtica nica, ya que existen recep-
tores de superficie capaces de iniciar el pro-
ceso y por ende procesar la pro-IL-1b (Ta-
bla I). En ese sentido, existe otra va de ac-
tivacin no cannica del inflamasoma que
se inicia con la sealizacin con el cido po-
liI: poliC y el LPS en los macrfagos a tra-
vs de la protena adaptadora con dominio
TIR inducible por IFN-b, la cual interacta
con el dominio TIR citoplasmtico asociado
a los receptores transmembrana 3 y 4 (79).
Luego de la activacin del inflamaso-
ma a travs de los receptores Toll 3 y 4 o de
CD95, se inicia la activacin de caspasa-8
que llevar a la posterior escisin y al pro-
cesamiento de la IL-1b y la IL-18, la cual es
independiente de los inflamasoma conven-
cionales y de la caspasa-1 (79).
Otro hecho para resear durante la ac-
tivacin del inflamasoma es la existencia de
diversos mecanismos regulatorios (fosforila-
ciones, desfosforilaciones, silenciamiento
gnico, bucles de retroalimentacin) que
buscan modular o resolver estados de exa-
cerbacin de la activacin del inflamasoma.
En la actualidad, existe un enorme inters
en el estudio de los diferentes inflamaso-
mas, en cuanto a su mecanismo de accin y
su relacin con las diversas patologas infla-
matorias humanas, as como en el desarro-
llo de terapias apropiadas que permitan co-
nocer los mecanismos que modulan estos
procesos inflamatorios.
REGULACIN INTRACELULAR Y
EXTRACELULAR DE LOS
INFLAMASOMAS
La inflamacin es un proceso estricta-
mente regulado y el sistema inmune innato
debe integrar mltiples seales para deter-
minar si este proceso ser iniciado. Esta
coordinacin es particular en la va que
conduce al procesamiento de la citoquina
proinflamatoria IL-1b por parte de los infla-
masomas (80).
La regulacin en la maduracin de
IL-1b y la activacin de los inflamasomas, es
llevada a cabo a travs de seales extracelu-
lares e intracelulares tanto positivas como
negativas a distintos niveles, con la finali-
dad de asegurar una rpida y eficiente res-
puesta inflamatoria ante la presencia de un
patgeno o injuria. Un primer nivel de regu-
lacin, es la activacin incrementada de los
inflamasomas por citoquinas y sus recepto-
res a travs de la interaccin del factor de
necrosis tumoral a con su receptor (TNFa-
TNFr) as como de la transcripcin del gen
NLRP3 en los macrfagos y las clulas den-
drticas ante las seales de peligro como
desencadenantes de un proceso inflamato-
rio (81).
Si bien el ensamblaje del inflamasoma
NLRP3 requiere una seal de pre-estimula-

TABLA I
DIFERENCIAS ENTRE INFLAMASOMAS CANNICOS Y NO CANNICOS

Inflamasoma Sensores Condicin/Entidades Respuesta Inflamatoria

s
Cannico TLR2, NLRP3. ATP, LPS, MDP, MSU, Secrecin de IL-1b e IL-18, piroptosis.
Slica, ARN.
No Cannico TLR4, IFNg, Escherichia coli, Citrobacter Muerte celular, exocitosis de lisosomas,
TGFb, rodentia, Vibrio cholerae, liberacin de lactato deshidrogenasa, IL-1b,
Dectina-1. Toxina B del clera, IL-18, HMGB1, secrecin de IL-1a,
Francisella sp, hongos, caspasa-1, transicin epitelio-mesenquimal,
b-glucanos. fibrosis intersticial y piroptosis.

Vol. 56(1): 74 - 99, 2015

90
cin derivada del reconocimiento de patro-
nes de dao propios o exgenos y de recep-
tores de citoquinas, seguido a su vez de una
segunda seal derivada a partir de ATP ex-
tracelular, an no est claro como estas dos
seales activan el inflamasoma NLRP3.
Aunque Juliana y col. (82), demostra-
ron que la sealizacin a travs de la inte-
raccin de los PAMPs con el TLR4 a travs
de MyD88 (dominio de la protena de res-
puesta primaria de diferenciacin mieloide)
estimul la desubiquitinacin de NLRP3
pero no su transcripcin como seal de re-
gulacin en cultivos de macrfagos muri-
nos. Este proceso es dependiente de la pro-
duccin de las especies reactivas de oxgeno
mitocondrial y es inhibida por antioxidan-
tes.
Dichos resultados tambin demostra-
ron que la sealizacin por el ATP puede in-
ducir la desubiquitinacin de NLRP3 a tra-
vs de otro mecanismo que no es sensible a
los antioxidantes. Los autores adems con-
cluyeron que la inhibicin farmacolgica de
la desubiquitinacin de NLRP3 bloque
completamente la activacin de NLRP3 tan-
to en las clulas de ratn como de huma-
nos, lo que indic que se requera la desubi-
quitinacin de NLRP3 para su activacin.
Estos resultados sugirieron que el inflama-
soma NLRP3 es activado por un mecanismo
de desubiquitinacin de dos pasos, iniciado
por la sealizacin del receptor de tipo Toll
seguido por la generacin de las especies
reactivas de oxgeno mitocondrial; todo el
proceso de activacin es potenciado por el
ATP, lo que explicara como el NLRP3 es ac-
tivado por diversas seales de peligro (82).
Otros autores tambin demostraron
que la desubiquitinacin es una forma de
regulacin de la activacin del inflamasoma
NLRP3 como es el caso del complejo citos-
lico formado por las enzimas BRCC3-BRISC
responsable de este mecanismo. El proceso
de desubiquitinacin elaborado por la pro-
tena BRCCE (la cual es una metaloprotea-
Surez y Buelvas
sa dependiente de Zn2+, perteneciente a la
familia de enzimas desubiquitinantes
JAMM), se inicia con la remocin de las ca-
denas de poliubiquitina que estn unidas de
manera covalente, a los aminocidos lisina
63 y lisina 48 de las cadenas polipeptdicas
presentes en los dominios NACHT y LRR del
receptor citoslico NLRP3; la ubiquitina-
cin de estos dominios es realizada por el
complejo enzimtico, compuesto por las en-
zimas ubiquitinantes E1, la enzima E2 y la
enzima E3, para modular la activacin del
inflamasoma NLRP3 en estado de reposo
(83).
Como se pudo revisar, el umbral de ac-
tivacin de los inflamasomas se encuentra
regulado por mecanismos de actuacin r-
pida post-traduccionales y de actuacin len-
ta referentes a la transcripcin gnica de
cada uno de los componentes del inflamaso-
ma.
La gran mayora de los mecanismos de
regulacin estudiados hasta ahora se han
centrado en el inflamasoma NLRP3, sin em-
bargo, otros inflamasomas han servido de
plataforma para el descubrimiento de dife-
rentes formas de regulacin que involucran
a protenas quinasas como es el caso de
NLRC4, cuya fosforilacin en el residuo de
serina (Ser533) llevada a cabo por la prote-
na quinasa Cd (PKCd), es esencial para la
formacin de dicho inflamasoma, siendo
este el primer reporte en el cual se seala
que una modificacin covalente es activado-
ra de estas plataformas moleculares (84).
Aunque la fosforilacin de NLRP3 nunca ha
sido demostrada, Lu y col. (85), researon
que la protena quinasa dependiente de
ARN (PKR) es el regulador clave de la acti-
vacin de los inflamasomas NLRP3, NLRP1,
NLRC4 y AIM2.
Tambin se ha encontrado que la fosfo-
rilacin de la ASC dependiente de las quina-
sas Syk y Jnk, son primordiales en la forma-
cin de multmeros de ASC, necesarias para
la activacin de los inflamasomas (80).
Investigacin Clnica 56(1): 2015
El inflamasoma: mecanismos de activacin
Otro de los mecanismos de regulacin
del inflamasoma NLRP3, es a travs del in-
terfern-g (IFN-g) derivado de las clulas T,
el cual disminuye la activacin a travs de
la xido ntrico sintasa inducible (iNOS) de-
bido a que el xido ntrico (NO) induce la
nitrosilacin de la protena NLRP3 e inhibe
su actividad (36).
Por otra parte, se ha reconocido que la
regulacin post-transcripcional mediada
por micro-ARNs llevan cabo un control im-
portante en la expresin de los genes infla-
matorios. En ese sentido, variaciones en los
niveles de transcritos de NLRP3, funcionan
como un mecanismo regulador del umbral
que pueden tener los inflamasomas en los
diferentes tipos celulares. Haneklaus y col.
(86), identificaron un pequeo ARN de in-
terferencia mir-223, como un regulador ne-
gativo de la activacin del inflamasoma
NLRP3, el cual se ajusta a los niveles de ex-
presin que ste presenta en las diferentes
clulas inmuno-competentes, dndole un
umbral de activacin al NLRP3 y as respon-
der ante una infeccin o una injuria (87).
Como se ha mencionado a lo largo de
esta revisin, la formacin y la activacin de
los complejos supramoleculares denomina-
dos inflamasomas se encuentra dirigida por
interacciones protena-protena entre los
dominios caractersticos PYD, CARD y
NACHT. Sin embargo, las protenas con
solo dominios PYD denominadas protenas
(POPs) regulan de forma negativa la activa-
cin del inflamasoma NLRP3 al interactuar
con la ASC y bloquear su interaccin con
NLRP3 lo cual desencadena en el bloqueo
de la activacin de la caspasa-1 (86).
Hasta ahora solo se han explicado las
seales extracelulares positivas y negativas
que regulan la activacin del inflamasoma.
Sin embargo, las seales intracelulares deri-
vadas del funcionamiento de la clula tam-
bin son desencadenantes de la activacin
y/o regulacin del inflamasoma. Lee G. y
col. (88), demostraron que el receptor sen-
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
91
sible al calcio murino (CASR) activ el in-
flamasoma NLRP3, influenciado por el au-
mento del Ca+2 intracelular y la disminu-
cin de AMP cclico celular (AMPc). Los io-
nes Ca+2 u otros agonistas del CASR, activa-
ron el inflamasoma NLRP3 en la ausencia
de ATP exgeno, mientras que el knock-
down del gen CASR redujo la activacin del
inflamasoma en respuesta a activadores co-
nocidos de NLRP3.
La protena canal CASR, activ el infla-
masoma NLRP3 a travs de la fosfolipasa C,
que cataliza la produccin de inositol-1, 4,
5-trifosfato y por tanto indujo la liberacin
de Ca+2 de sus reservas en el retculo endo-
plsmico. El aumento de Ca+2 citoplasmti-
co promueve el ensamblaje de los compo-
nentes del inflamasoma, y el in Ca+2 intra-
celular se requiere para la actividad del in-
flamasoma. Tomados en conjunto, estos re-
sultados indicaron que el Ca+2 y el AMPc
son dos reguladores moleculares claves del
inflamasoma NLRP3, que tienen un papel
crtico en la fisiopatologa de las enferme-
dades derivadas de una hiperactivacin del
inflamasoma.
El inflamasoma NLRP3 es regulado de
manera positiva por una baja concentracin
intracelular del in K+, por el aumento de
las ROS, y por la alteracin de la membrana
del lisosoma, todos estos procesos se ven
afectados durante el edema de la clula.
Los inflamasomas no slo regulan clulas
del sistema inmunolgico, sino que tam-
bin son funcionales en otros tipos de clu-
las, tales como las neuronas, los queratino-
citos, o las clulas b pancreticas, y as ge-
nerar una respuesta efectora integrada.
Una variacin en la concentracin os-
molar del medio, representa una importan-
te y conservada seal de peligro, que en el
caso de hipotona, induce el procesamiento
y liberacin de IL-1b. Recientemente, se ha
descrito que la activacin del inflamasoma
NLRP3 por el cido rico (MSU) se asocia
con el ingreso de agua que conduce a la
92 Surez y Buelvas

hinchazn de la clula. Compan y col. (89),
encontraron que una hipo-osmolaridad in-
dujo a un aumento en el tamao de los ma-
crfagos y a una disminucin en la concen-
tracin intracelular de los iones K+ y Cl,
que activaron la disminucin del volumen
regulatorio (RVD) controlado por la prote-
na canal TRP. Este mecanismo demostr,
que la disminucin intracelular del in K+
es necesaria pero no suficiente para inducir
la activacin del NLRP3.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A
INFLAMASOMA
La activacin continua del inflamasoma
puede ser tanto causa como consecuencia
de diversas enfermedades (Tabla II), entre
ellas se puede mencionar la hiperhomocis-
teinemia, la cual es un desorden metablico
como resultado de la falla en la eliminacin
de homocistena, y se convierte en un impor-
tante factor patognico tanto en la progre-
sin de la etapa final de la enfermedad renal
como en el desarrollo de las complicaciones
cardiovasculares asociadas a dicha etapa, de-
bido a que el exceso de homocistena induce
a la formacin del inflamasoma NLRP3 el
cual es una maquinaria molecular intracelu-
lar que inicia la respuesta inflamatoria y pro-
duce dao de manera directa en los podoci-
tos del glomrulo generando la aparicin de
esclerosis glomerular (90).
El inflamasoma NLRP3 tambin se en-
cuentra relacionado con la diabetes tipo II
y numerosos estudios han indicado que las
clulas hematopoyticas de los pacientes
con diabetes tipo II tienen alterado el po-
tencial rdox y el estrs oxidativo por lo
que la concentracin de las ROS se en-
cuentra aumentada y se activa el inflama-
soma (91).
Otra enfermedad asociada al inflama-
soma es la gota, la cual es producida por la
precipitacin de cristales de MSU en las ca-
vidades sinoviales y en otras localizaciones
anatmicas, como resultado se activa el in-
flamasoma NLRP3, producto de la fagocito-
sis de dichos cristales y la desestabilizacin
del fagolisosoma (92). Asimismo, los crista-
les de colesterol activan el inflamasoma por
esta va y est asociado con el desarrollo de
la aterosclerosis; adems, las lipoprotenas
de baja densidad (LDL) son las principales
implicadas en la progresin de la ateroscle-
rosis y se acumulan en las capas ms pro-
fundas de las arterias donde son oxidadas,
dicha oxidacin depende de las ROS y a su
vez este fenmeno induce la generacin de
las ROS como consecuencia de una retroali-
mentacin positiva que provoca la activa-
cin del inflamasoma (93).

TABLA II
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA HIPERACTIVACIN DEL INFLAMASOMA

Enfermedad Activadores Referencias

Ateroesclerosis Cristales de colesterol, IL1b, ROS, Palmitato, ADN (94, 95, 96)
mitocondrial.
Diabetes tipo II Polipptido amiloide de los islotes (IAPP), IL1b, IL-18, NLRP3, (91)
ROS.
Hiper-homocisteinemia Homocistena, NLRP3, IL1b, IL18. (90)
Gota IL1b, Cristales de urato monosdico (MSU). (97, 98)
Hipertensin Arterial IL1b, IL-18, TGF-b, NLRP3, clulas necrticas. (99, 100)
Malaria Cristales de Hemozona, ADN, AIM2, IL1b, NLRP3. (101, 102)

Investigacin Clnica 56(1): 2015

El inflamasoma: mecanismos de activacin
Por otra parte, existe una serie de en-
fermedades producto de la activacin ina-
propiada del inflamasoma, como conse-
cuencia de la alteracin en los genes que
codifican las protenas participantes en el
mismo (70), entre ellas se pueden mencio-
nar el sndrome autoinflamatorio fro
(CIAS), el sndrome de Muckle-Wells
(MWS) y el sndrome neurolgico, cutneo o la ASC que pudieran ofrecer nuevas tera-
y articular crnico infantil (CINCA), que re-
presentan un espectro clnico asociado a
mutaciones en el gen NLRP3 (103); asimis-
mo, se ha descrito la enfermedad de Crohn
y el sndrome de Blau, los cuales estn aso-
ciados a mutaciones en el gen NOD2, cuyo
producto proteico interacta con el recep-
tor NLRP1 (12). La mayora de las mutacio-
nes descritas para los receptores NLRP son
dominantes, y estas mutaciones causan la
activacin continua de estos inflamasomas,
debido a que se supera el umbral de autoin-
hibicin (104).
Hasta ahora no se conoce la existencia
de enfermedades o sndromes asociados al
ensamblaje incorrecto de los componentes
del inflamasoma.
El conocimiento de la estequiometria
de activacin y regulacin de los inflamaso-
mas permitir en un futuro cercano el desa-
rrollo de terapias, que logren modular la in-
flamacin crnica y limitar las vas alternas
de activacin del inflamasoma que conclu-
yen en la aparicin de las diversas patolo-
gas, as como en la utilizacin de terapias
gnicas que permitan el tratamiento de las
mismas. Sin embargo, an no se define
cmo se lleva a cabo la regulacin de la ex-
presin de los genes inflamatorios desde el
punto de vista epigentico y gentico, sus
implicaciones en la evolucin de las enfer-
medades asociadas a stos as como el pa-
trn de herencia y su implicacin en la apa-
ricin y signos de las enfermedades.
Otra situacin que debe evaluarse es la
posibilidad de extrapolar los modelos expe-
rimentales a los humanos, as como el uso
Vol. 56(1): 74 - 99, 2015
93
de inhibidores o antagonistas de IL-1b o
bien anticuerpos monoclonales dirigidos
contra el receptor IL-1R. Todas estas apro-
ximaciones experimentales, han aportado
resultados prometedores en el tratamiento
de diversas criopirinopatias. Se espera que
en el futuro pueda explorarse el desarrollo
de inhibidores especficos contra el NLRP3
pias para el tratamiento de enfermedades
asociadas al inflamasoma.
Se puede concluir, que aun cuando fal-
ta ahondar en los detalles de los mecanis-
mos bioqumicos y genticos que participan
en el ensamblaje y activacin de cada uno
de los inflamasomas, se han hecho grandes
avances en el conocer las protenas que
constituyen cada plataforma, su mecanismo
de activacin y la maduracin de las inter-
leuquinas inflamatorias a travs de vas ca-
nnicas y no cannicas, as como la descrip-
cin de los modelos que demuestran que las
mismas pueden ocurrir de manera simult-
nea con el propsito de facilitar la elimina-
cin del agente patgeno e iniciar el proce-
so de curacin.
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