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Infecção por Influenza A H1N1 – Dados da primeira onda da

pandemia

Antonio Paulo Nassar Junior

Introdução

Recentemente, foram publicados dados da primeira onda da pandemia


de influeza A H1N1 em cinco países: Estados Unidos, Austrália, Nova Zelândia,
Canadá e México. Os achados mais importantes de cada estudo são
comentados abaixo.

Hospitalizações por Influenza H1N1 nos Estados Unidos de Abril a


1
Junho

Nos EUA, de 1º de maio a 9 de junho, houve um total de 13.217 casos


confirmados de influenza H1N1. Deste total, 1082 (8,1%) foram hospitalizados.
Neste artigo, são relatados os primeiros 272 pacientes que necessitaram de
internação por 24h ou mais.

A idade média dos pacientes foi de 21 anos, variando de 0 a 86 anos. As


mulheres somaram 132 casos (49%). O intervalo médio entre o início dos
sintomas e a hospitalização foi de 3 (0-18) dias. Os sintomas mais comuns
foram: febre (95%), tosse (88%), dispnéia (60%), fraqueza (43%), calafrios
(40%) e diarréia/vômitos (39%). Um total de 198 pacientes (73%) apresentava
alguma comorbidade e as mais comuns foram: asma (28%), diabetes (15%),
imunossupressão (15%) e tabagismo (15%). Dezoito pacientes (7%) eram
gestantes, das quais 6 (33%) tinham alguma comorbidade, sendo asma a mais
comum. A maioria (67%) estava no terceiro trimestre de gestação. A proporção
de obesos foi de 29% e de obesos mórbidos 26%.

As alterações hematológicas mais comuns foram leucopenia (20%),


anemia (37%) e plaquetopenia (14%). Quarenta e cinco por cento dos
pacientes tinham alterações de transaminases. Um padrão radiológico de
pneumonia foi encontrado em 40% dos casos.

O tratamento antiviral foi dado a 75% dos pacientes, numa média de 3


dias após o início do quadro, mas houve casos que iniciaram a terapêutica até
29 dias após. Setenta e nove por cento dos pacientes receberam antibióticos e
70% receberam mais de um antibiótico. Corticoterapia foi administrada em 36%
dos pacientes, dos quais 76% tinham alguma comorbidade, sendo asma e
DPOC em 48% dos casos.

Do total de pacientes internados, 67 (25%) foram admitidos em UTI e 19


(7%) morreram. A idade média foi de 29 anos e 67% possuíam alguma
comorbidade. Nove por cento eram gestantes. Ventilação mecânica foi
necessária em 42 pacientes. Um diagnóstico de SARA ou sepse foi feito em 24
e 21 pacientes, respectivamente.

Todos os pacientes que não sobreviveram tiveram passagem pela UTI e


precisaram de ventilação mecânica. Sua idade média foi de 23 anos e o tempo
médio de início dos sintomas foi de 15 dias, variando de 4 a 52 dias. Treze
pacientes (68%) tinham alguma comorbidade, sendo doenças neurológicas,
asma e gravidez as mais comuns. A média do ínicio do antiviral foi de 8 dias.
Nenhum paciente que recebeu o antiviral em até 48h morreu. Os pacientes que
morreram apresentaram mais queixas de dispnéia, tinham uma maior
proporção de doença neurológica prévia, apresentaram-se mais comumente
com pneumonia, sepse ou SARA e fizeram mais uso de corticóides e
antibióticos. Na análise multivariada, a única variável independentemente
associada a maior risco de óbito foi não receber o antiviral em até 2 dias do
início do quadro.

Os autores relatam na discussão que ao contrário da influenza sazonal,


a influenza H1N1 acomete mais jovens (83% tinham menos de 50 anos). Outra
diferença importante foi a maior incidência de diarréia. Semelhantemente à
influenza sazonal, a presença de comorbidades em pacientes internados foi
alta (73%). Porém, a proporção de gestantes (7%) foi bem maior do que a
esperada para influenza sazonal (1%). Embora a prevalência de obesidade
seja semelhante à da população americana, a prevalência de obesidade
mórbida foi 5 vezes maior. Como na infecção por influenza sazonal, o benefício
é maior quando o antiviral é iniciado em até 48h do início dos sintomas.

UTI e Influenza H1N1 na Austrália e Nova Zelândia2

Os dados deste estudo vêm das 187 UTI’s dos dois países. Entre 01 de
junho e 31 de agosto, 856 casos de influenza A foram admitidos na UTI.
Destes, 722 (84,3%) foram casos confirmados de influenza H1N1. A incidência
de admissão na UTI por influenza H1N1 foi de 28,7 por milhão de habitantes. A
maior parte das admissões ocorreu na faixa etária de 25 a 49 anos. Houve
predomínio feminino (52,1%). A idade média dos pacientes foi de 40 anos, 9%
eram gestantes. Na média histórica, apenas 1% da população geral dos dois
países é gestante. As comorbidades mais comuns foram asma e DPOC
(32,7%), diabetes (16%) e ICC (10,5%). A prevalência de obesidade foi de
28,6%. Trinta e dois por cento dos pacientes tinham alguma comorbidade
citada no APACHE III (cirrose, neoplasia hematológica, neoplasia metastática,
AIDS, imunossupressão e insuficiência hepática). A proporção de indígenas
também foi maior que a da população geral. Cerca de um terço (31,7%) dos
pacientes não tinham nenhuma comorbidade. A mediana do início dos
sintomas até a hospitalização foi de 4 dias. Uma apresentação de pneumonia
viral/SARA ocorreu em 48,8% dos pacientes e um quadro compatível com
pneumonia bacteriana em 20,3%.
Ventilação mecânica foi necessária em 64,6% dos casos, por uma média
de 8 dias. Destes, 11,3% foram tratados com oxigenação extracorpórea
(ECMO). Dos pacientes com dados disponíveis, 35% necessitaram de
vasopressores e 5% de terapia de substituição renal. Dezoito por cento dos
pacientes usaram corticóides. O número de admissões por pneumonia viral foi
15 vezes maior a média dos invernos dos 3 anos anteriores. No geral, a
mediana do tempo de UTI foi de 7,4 dias e a de hospital foi de 12,3 dias. Os
pacientes com H1N1 chegaram a ocupar até 19% dos leitos de UTI no pico da
epidemia, que ocorreu 4 a 6 semanas após os primeiros casos.

A mortalidade no período foi de 16,9%. Na análise multivariada, os


fatores associados a maior mortalidade foram necessidade de ventilação
mecânica (OR 5,51; IC 95% 3,05-9,94; p<0,001), presença de comorbidade do
APACHE III (OR 2,56; IC 95% 1,52-4,30; p<0,001) e idade (OR por ano de
idade 1,02, IC 95% 1,01-1,04; p=0,002).

Pacientes com infecção por Influenza A (H1N1) em UTI no Canadá3

Após o início da epidemia no México, o Canadian Critical Care Groups


iniciou esse estudo observacional em 38 UTIs entre 16 de abril e 12 de agosto.

Foram analisados todos os pacientes com casos confirmados ou


prováveis, num total de 168 pacientes. A idade média foi de 32,3 anos, com
predomínio do sexo feminino (67,3%). Houve 16 casos de transmissão
nosocomial. Semelhantemente ao estudo australiano e neozelandês, uma
grande proporção dos pacientes era de origem aborígene (25,6%). O APACHE
II médio foi de 19,7.

O pico da epidemia ocorreu cerca de 8 semanas após os primeiros


casos. Quase a totalidade dos pacientes (98,2%) apresentava alguma
comorbidade. As mais comuns foram doenças pulmonares crônicas (41,1%),
hipertensão (24,4%) e diabetes (20,8%). Obesidade estava presente em 33,3%
dos casos, sendo que 26,7% dos pacientes eram obesos mórbidos. Gestantes
eram 7,7% dos casos. O tabagismo foi relatado por 22,6% dos pacientes.

Os sintomas mais comuns foram febre (90,5%), sintomas respiratórios


(94,6%), fraqueza (55,9%) e mialgias (40,1%). As apresentações incluíam
pneumonia bacteriana provável (32,1%), hipotensão com necessidade de
vasopressores (13,7%), alteração do nível de consciência (10,1%) e
insuficiência renal aguda (7,1%).

A mediana do início dos sintomas até a admissão hospitalar foi de 4


dias.A admissão em UTI ocorreu em uma mediana de 1 dia após a internação.
Infiltrados radiológicos bilaterais estavam presentes em 70,8% e 72,6% tinham
apresentação de lesão pulmonar aguda. Um total de 136 (81%) pacientes
necessitou de ventilação mecânica, sendo 76,2% invasiva (VM) e 32,7% não-
invasiva (VNI). Dos pacientes que usaram VNI, 85,4% necessitaram ser
intubados. No primeiro dia, a relação PaO2/FiO2 média foi de 147mmHg, com
uma FiO2 média de 74% e um PEEP médio de 9,8 cmH2O. O PEEP médio foi
superior a 10cmH2O nas primeiras 2 semanas de VM. O volume corrente
médio foi de 8-9,1ml/kg. Terapias de resgate usadas incluíram bloqueio
neuromuscular (28%), NO inalatório (13,5%), ventilação de alta freqüência
(11,9%), ECMO (4,2%) e prona (3%).

O SOFA médio inicial foi de 6,8. Após 14 dias, era de 5,7.


Vasopressores ou inotrópicos foram usados inicialmente em 32,7% dos casos.
Antivirais foram usados em 90,5% dos pacientes, com uma mediana de 5 dias.
Antibióticos (98,8%) e corticoides (50,6%) também foram bastante usados.

Os níveis de CPK estiveram moderadamente elevados durante a


primeira semana (228-580U/l). Evidências clínicas de pneumonia bacteriana
secundária foram encontradas em 41 casos (24,4%), sendo 18 casos por
Staphylococcus aureus e 5 casos por Streptococcus pneumoniae.

Dos 168 pacientes, 29 morreram (17,3%), sendo que 18 (10,7%)


morreram nos primeiros 14 dias e 24 (14,3%) nos primeiros 28 dias. A média
de tempo na UTI foi de 12 dias. Os pacientes que morreram eram mais velhos
(42 vs. 30 anos, p=0,007), tinham um APACHE II maior (26 vs. 18, p<0,001),
um SOFA mais alto (8,4 vs. 6,4, p=0,01) e valores mais elevados de creatinina
(0,97 vs. 0,71, p=0,005).

Em relação a todos os casos notificados no Canadá, 20,3% foram


hospitalizados e 3,9% foram admitidos em UTI. A necessidade de
hospitalização e de UTI estava associada com idade mais elevada e presença
de comorbidades. A proporção de gestantes que precisou de UTI e que veio a
falecer também era maior.

Pacientes graves com infecção por Influenza A (H1N1) no México4

No período entre 24 de março e 1 de junho de 2009, 899 pacientes


(casos confirmados, prováveis e suspeitos) admitidos em 6 hospitais de
referência no México. Doença grave ocorreu em 58 (6,5%) pacientes. Durante
a epidemia, houve carência de leitos de UTI. O pico da epidemia ocorreu entre
26 de abril e 17 de maio, cerca de 10 semanas após os primeiros casos.

A idade média dos pacientes foi de 44 anos, com predomínio feminino


(53%). Dois trabalhadores da área da saúde fizeram parte do grupo de
pacientes graves. Os sintomas mais comuns foram febre (100%), sintomas
respiratórios (98%), fraqueza (71%), mialgias (60%), cefaléia (57%) e sintomas
gastrintestinais (30%). A maior parte dos pacientes (84,5%) tinha alguma
comorbidade. As mais comuns foram obesidade (36,2%), tabagismo (34,5%),
HAS (25,9%) e DM (17,2%). Asma ou DPOC estavam presentes em apenas
6,8% dos casos. Apenas 1 paciente (1,7%) era gestante. Oito pacientes (14%)
eram obesos mórbidos.

Os sintomas iniciaram numa mediana de 6 dias antes da internação. A


transferência à UTI ocorreu 1 dia após. O APACHE II médio foi de 20,1 e SOFA
inicial médio foi de 9. Quanto ao tratamento, 95% receberam antibióticos, 94%
receberam antivirais e 69% receberam corticóides. Vasopressores foram
necessários em 58,6% dos casos no primeiro dia.

Um total de 54 (93%) necessitou de ventilação mecânica. Destes, 22


usaram VNI, com uma taxa de falha de 73%. No primeiro dia, a relação
PaO2/FiO2 média foi de 83mmHg, com uma FiO2 média de 72% e um PEEP
médio de 13 cmH2O. Infiltrados bilaterais estavam presentes em 95,6% dos
casos. A única terapia de resgate usada foi prona.

O valor da CPK também estava elevado (285 U/l). O agente mais


comum em pneumonia secundária foi Staphylococcus aureus.

A mortalidade em 60 dias foi de 41,4%, sendo que a maioria (32,8%)


morreu nas primeiras 2 semanas e quase todos (95,8%) em 28 dias. Quatro
pacientes morreram antes de chegar à UTI.O tempo de UTI médio dos
sobreviventes foi de 13,5 dias. A duração média de VM foi de 15 dias, pois
vários pacientes ficaram sob VM fora da UTI. Os pacientes que morreram
tinham valores mais altos de APACHE II, SOFA, disfunções renal e hepática,
menores relações PaO2/FiO2, PEEP mais alto, PAM mais baixa à admissão e
CPK mais alta. Os sobreviventes tiveram maior probabilidade de receber
antivirais (inibidores da neuraminidase) quando excluídos os pacientes que
morreram antes de 72h (OR 7,4; IC 1,8-31,0; p=0,006). A incidência da
infecção de profissionais de saúde dos 6 hospitais foi de 0,6%.

Comentários

De forma geral, os estudos acima parecem mostrar alguns padrões


relacionados à infecção grave pelo H1N1. Trata-se de uma doença de
pacientes jovens que, em sua forma grave, leva o paciente ao hospital em
cerca de 4 a 6 dias e, depois, evolui rapidamente com insuficiência respiratória
hipoxêmica grave após 1 dia de internação. Obesidade, doenças pulmonares
prévias e gravidez parecem ser fatores de risco para quadros graves. Ao
contrário de outras doenças críticas, como choque séptico, a proporção de
mulheres acometidas parece maior. A presença de sintomas gastrintestinais
parece ser um fator que diferencia a infecção por H1N1 da gripe sazonal. Uma
vez em UTI, a porcentagem de pacientes que necessita de VM é grande e a
taxa de falha de VNI é alta. Relações PaO2/FiO2 baixas são a regra e há a
necessidade de PEEP e FiO2 altas. Outras disfunções orgânicas não são
rotina, mas parecem ser fatores prognósticos. O uso de terapias de resgate,
como prona e ECMO, foi relativamente comum. Um dado laboratorial
interessante é o aumento de CPK. A internação em UTI é prolongada, com
uma média de 10-14 dias.

A mortalidade dos pacientes que precisam de UTI é alta (28,3% nos


EUA; 16,9% na Austrália e Nova Zelândia; 17,3% no Canadá e 41,4% no
México). Comorbidades como cirrose, imunossupressão e neoplasias
avançadas parecem contribuir para a maior mortalidade. O uso de antiviral
precoce parece ser um fator protetor, embora este dado venha de análises
multivariadas com poucos pacientes incluídos.
Assim, a infecção por influenza A H1N1 pode evoluir para insuficiência
respiratória hipoxêmica grave em uma pequena porcentagem dos casos,
porém devido à sua capacidade de disseminação, o número absoluto de casos
é extremamente alto. Se a incidência na Austrália e Nova Zelândia repetir-se
no Brasil, podemos estimar mais de 5.000 casos de infecção grave
necessitando de UTI, com até 2.000 mortes. Embora a mortalidade não pareça
diferente da que ocorre com o influenza sazonal, o fato de acometer uma
população jovem, com ênfase em gestantes, e sem comorbidades importantes
faz com que a transcendência da epidemia seja maior. O uso de inibidores da
neuraminidase (ostelmavir, zanamavir) parece ser importante e deve ser
iniciado o mais precocemente possível em TODOS os casos suspeitos que
procurem atendimento, especialmente nos pacientes que precisem ser
internados. Quanto ao suporte intensivo, devem-se prevenir a ocorrência de
novas disfunções orgânicas além da respiratória. O uso de VNI deve ser feito
apenas sob supervisão direta de um profissional treinado, respeitando-se as
suas contraindicações e caso não haja melhora rápida do paciente, a
ventilação invasiva deve ser instituída. Via de regra, a intubação parece mais
indicada. Sob VM, deve-se evitar a lesão pulmonar induzida por VM, limitando-
se a pressão de platô em até 30cmH 2O e o volume corrente em até 6ml/kg.
Talvez devido à grande incidência de quadros muito graves, em alguns casos
possam ser necessárias terapias de resgate, como recrutamento alveolar,
prona ou ECMO. Devemos estar preparados para estes casos.

Referências

1. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM,et al; the 2009 Pandemic Influenza A


(H1N1) Virus Hospitalizations Investigation Team. Hospitalized Patients
with 2009 H1N1 Influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J
Med. 2009 Oct 8. [Epub ahead of print]
2. The ANZIC Influenza Investigators. Critical Care Services and 2009
H1N1 Influenza in Australia and New Zealand. N Engl J Med. 2009 Oct
8. [Epub ahead of print]
3. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, et al. for the Canadian Critical Care
Trials Group H1N1 Collaborative. Critically Ill Patients With 2009
Influenza A(H1N1) Infection in Canada. JAMA. 2009 Oct 12. [Epub
ahead of print]
4. Domínguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE; et al. Critically Ill Patients
With 2009 Influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA. 2009 Oct 12. [Epub
ahead of print]