Cadern Ramrez Heiri Paulina

Resmenes

Hormonas en el desarrollo sexual masculino

(Nef & Parada, 2000)

Se analizan descubrimientos recientes enfocados en la diferenciacin sexual masculina,

particularmente de tres hormonas secretadas por los testculos: andrgenos, MIS, e Ins13,
las cuales causan el desarrollo especfico masculino del sistema reproductivo bipotencial.
En mamferos, el sexo gentico est determinado por los cromosomas X o Y del gameto
masculino.
En hembras, los ductos Mllerianos dan lugar al tero, tubos de fallopio y a la vagina
proximal, mientras que, en machos, los ductos de Wolff se desarrollan en mltiples rganos
reproductores incluyendo el vas deferens, vesculas seminales y el epiddimo. Jost demostr
que la diferenciacin femenina ocurre sin importar el sexo gentico en ausencia de las
hormonas testiculares. Mientras que la diferenciacin masculina requiere la secrecin de
tres hormonas testiculares: MIS (tambin conocida como MIF o AMH) producida por las
clulas de Sertoli, que inducen la regresin de los ductos Mllerianos. La testosterona,
producida por las clulas de Leydig, promueve el desarrollo de los ductos de Wolff y la
masculinizacin de los genitales masculinos externos. Finalmente, la Ins13 media el
descenso transabdominal testicular al escroto.

Determinacin sexual y gonadal

Las gnadas se originan del endurecimiento de la superficie ventrolateral del mesonefros
embrionario, llamado cresta genital, la cual est compuesta de clulas somticas del
mesonefros y de CGPs originarias del mesodermo extraembrionario en el saco vitelino cerca
de la unin del intestino posterior y el alantoides.
En mamferos, cuatro genes son los necesarios para desarrollar las gnadas bipotenciales:
SF1, WT1, protena de unin a DNA de dedo de zinc, Lhx1 y Lhx9. Los ratones con alguna
disrupcin homocigtica de cualquiera de estos genes carecen de gnadas.
Una vez las gnadas son formadas, el evento pivote de la diferenciacin sexual en machos
es la expresin del gen SRY, este es suficiente para iniciar la cascada del desarrollo
masculino.
Las clulas de Sertoli, por otro lado, funcionan para mantener a las clulas germinales
durante el desarrollo y la espermatognesis, formando contactos clula-clula entre las
clulas germinales, otorgando factores necesarios para el crecimiento y la diferenciacin.
DMRT1 es otro gen involucrado en la diferenciacin de los testculos, este gen codifica una
protena de unin al DNA de zinc y es expresada uy pronto en las gnadas masculinas de
todos los vertebrados. Este gen es necesario para la sobrevivencia y diferenciacin de las
clulas germinales y de Sertoli.
DAX1 tambin est implicado en la diferenciacin sexual, ya que codifica un receptor
nuclear y mapeo para el cromosoma X. En humanos, la duplicacin del locus de este gen
causa la inversin de macho a hembra. Se ha propuesto como un gen determinante del
ovario.

Diferenciacin sexual
Una vez las gnadas han sido diferenciadas en testculos, la secrecin de hormonas
testiculares es suficiente para promover la masculinizacin del embrin. El fenotipo
masculino depende de la secrecin de tres hormonas testiculares: MIS, testosterona e
Ins13.

MIS
MIS causa la regresin indirecta a travs de sus efectos de las clulas del mesnquima que
rodean a los ductos Mllerianos. Tambin es producida a niveles bajos en los testculos de
adultos, sugiriendo una funcin para esta hormona en las gnadas maduras.
La regulacin del gen MIS ha sido estudiado extensamente, muchos factores que estn
implicados en la diferenciacin sexual tambin son requeridos para la transcripcin
regulatoria del gen Mis, incluyendo: SF-1, Sox9, GATA-4 y WT-1.

Hormonas esteroides
La secrecin de andrgenos por las clulas de Leydig es esencial para la masculinizacin del
feto. La testosterona es crucial para la supervivencia de los ductos de Wolff, as como la
diferenciacin del epiddimo, los ductos deferentes y la vescula seminal. La testosterona
tambin sirve como un substrato para dos rutas metablicas que producen esteroides
antagonistas del sexo.
DHT media la diferenciacin y el desarrollo de estructuras urogenitales.

Estrgenos y la fertilidad masculina: Los estrgenos no son necesarios para el desarrollo de

la gnada o para las estructuras urogenitales. Sin embargo, sin esta hormona, los machos
son estriles.
Wnt4: Juega un papel importante en la diferenciacin femenina controlando la
esteroidognesis en las gnadas y est implicado en la formacin del ducto Mlleriano.

Descenso testicular
La transferencia de las gnadas masculinas de su sitio de origen hacia la cresta urogenital
hacia el escroto es otro evento crtico en la diferenciacin sexual masculina, ya que la
espermatognesis requiere de una temperatura baja, presente en el escroto. La
criptorquidia sin tratar puede derivar en infertilidad y a tumores testiculares.
En los embriones macho, la regresin del CSL y el crecimiento y regresin e inversin
subsecuente del gubernculo media la transferencia de los testculos al escroto. Esto ocurre
en dos fases reguladas hormonalmente: Durante la fase transabdominal, los testculos son
reacomodados de su posicin original abdominal alta a la base del abdomen. La segunda
fase (inguino-escrotal) corresponde a la migracin de los testculos y el epiddimo a travs
del canal inguinal al escroto.
Ins13
La transcripcin de este gen es detectada en E13.5 en las clulas de Leydig y permanece
constante a travs de la tercera semana de la vida postnatal, cuando se incrementa
coincidiendo con la primera ola de espermatognesis y maduracin de las clulas
germinales, aunque no es esencial para la espermatognesis.
Se ha observado que la ausencia de Ins13 y la exposicin en el tero de estrgeno exgeno
induce criptorquidia bilateral en machos recin nacidos.

Opinin
El artculo trata de explicar la funcin de las hormonas conocidas para el desarrollo sexual
masculino y los mecanismos que utilizan para el desarrollo de las gnadas masculinas. Es
notorio que es un proceso complicado y lleno de variables y conexiones entre estas.
Para que un mamfero se desarrolle como macho, muchos factores, como genes, hormonas
y protenas estn implicados, de modo que la ausencia de alguno de estos podra alterar su
desarrollo final.
Aunque su desarrollo final culmine con el desarrollo de gnadas masculinas, esto no
asegura que el macho sea capaz de reproducirse, debido a problemas de fertilidad causados
por la ausencia de alguno de estos factores.
A pesar de que se conocen muchas de las hormonas y de los genes implicados, an hay
preguntas por resolver en cuanto a las mltiples funciones que estas podran tener en el
organismo.

El comienzo de la migracin de las clulas germinales en embriones de ratn

(Anderson R, Copeland TK, Scholer H, Heasman J, 2000)

Se piensa que las CGPs en ratones se apartan de otros linajes entre E6.5 y E7.5 de una
poblacin de clulas pluripotenciales en el epiblasto proximal. Estas surgen de clulas que
tambin dan lugar al alantoides proximal, este paso requiere que BMP4 sea liberado del
ectodermo extraembrionario. Una vez formadas, las CGPs entran al endodermo
embrionario y dan lugar al intestino posterior donde muestran caractersticas mviles. Las
CGPs luego migran del intestino medio hacia las crestas genitales. La inmunotincin de estas
clulas muestra que estn en extensivo contacto va procesos dendrticos durante la
migracin.
El nico marcador usado para estudiar los orgenes de las CGPs era el fosfato alcalino.
Debido a esto, el origen exacto y la ruta por la cual las CGPs entran al endodermo eran
desconocidas.

Usando embriones de ratn transgnico en donde la protena verde fluorescente (GFP) es

expresada en las CGPs bajo control de un promotor trunco de Oct-4, se identificaron una
poblacin de clulas que eran tanto clulas GFP+ como AP+ en la parte posterior final de la
lnea primitiva. Estas clulas se movan la lnea primitiva tanto directamente en el
endodermo como en el alantoides. Se concluy que las CGPs se generan en la parte
posterior de la lnea primitiva y se mueven por locomocin activa directamente en el
endodermo subyacente, en donde comienzan su ruta de migracin hacia la gnada.

Se demostr que estas clulas migraban hacia el exterior de la parte posterior/ventral de la

lnea primitiva en el alantoides adyacente, as como en el endodermo extraembrionario y
embrionario. Las CGPs que colonizaran las crestas genitales son las que van a migrar
directamente en el epitelio endodermal. Esto coincide con que el alantoides no contribuye
a ninguna estructura propia del embrin y al gradiente anterior-a-posterior de actividad
incrementada de AP en la lnea primitiva.
Se propone un modelo sobre el comienzo de la migracin de CGPs, en donde las clulas que
entran a la lnea germinal emergen como una poblacin dispersa de clulas migrando fuera
de la parte posterior de la lnea primitiva hacia tejido adyacente, que incluye una ruta
directa al endodermo embrinico donde son incorporadas al intestino medio.

Opinin
En este estudio se propone a la lnea primitiva como el sitio de origen de migracin de las
CGPs en embriones de ratn. Algo que se puede creer que ya se saba hace tiempo,
encuentra un obstculo a su estudio y determinacin debido a las tcnicas usadas para este
mismo.
Para poder estudiar el origen de las CGPs, estos cientficos tuvieron que idear otro mtodo
que les permitiera observar su origen, valindose de ratones transgnicos. Es en este tipo
de artculos que se da cuenta de la utilidad del uso de transgnicos en ciertas reas de la
biologa. En este caso, ayudaron a proponer una pieza clave en la ruta de migracin de las
CGPs como es su origen mismo.

Aspectos moleculares de la determinacin del sexo en tortugas

(Torres Maldonado & Merchant Larios, 2006)

Determinacin del sexo en vertebrados

En vertebrados, la identidad de las gnadas depende de dos procesos: la determinacin del
sexo, el cual es un evento molecular que se establece en etapas tempranas del desarrollo
embrionario y de la diferenciacin del sexo, la cual es una cascada de eventos genticos y
hormonales que llevan a la gnada indiferenciada a desarrollarse como un ovario o como
un testculo. Esta puede ser controlada por factores genticos o ambientales. En los factores
genticos, depende de la presencia de genes y se asocia a la presencia de cromosomas
sexuales heteromrficos. En el segundo caso, depende de factores ambientales como la
temperatura, en general en especies que carecen de cromosomas sexuales identificables.

En mamferos, la determinacin del sexo est relacionada con la presencia del cromosoma
Y, que es el determinante masculino y la seal primaria para la distincin testicular de la
gnada indiferenciada es la presencia y expresin del gen Sry. Cuando el testculo est
diferenciado, produce hormonas que controlan la diferenciacin de los genitales
masculinos internos y externos. En las hembras, la ausencia del gen Sry ocasiona que la
gnada se desarrolle como ovario con genitales internos y externos femeninos.

Existen ms genes relevantes en la cascada de diferenciacin sexual en vertebrados:

Dmrt1
Es el gen regulador del desarrollo sexual en vertebrados y se requiere de dos copias para el
desarrollo testicular normal.
En Trachemys scripta se ha estudiado el patrn de expresin del gen Dmrt1 durante el
periodo termosensible, el cual sugiere su participacin en la diferenciacin testicular.

Dax1
La regin donde se encuentra este gen es autosmica y se requiere para la diferenciacin
ovrica pero no para la testicular. Este puede antagonizar la accin de Sry.
En Alligator mississippiensis se ha observado la expresin de Dax1 durante la gonadognesis
y al parecer no hay diferencias entre los patrones de expresin de machos y hembras.

Sox9
Este gen se asocia con reversin sexual y parece estar relacionado con la diferenciacin
gonadal.
En Chelydra serpentina se encontraron 7 genes relacionado con la familia SOX y 3
pseudogenes, pero no se ha estudiado su patrn de expresin.
En T. scripta se analizaron complejos urogenitales durante el periodo sensible a la
temperatura (12 a 20) en embriones incubados a temperatura masculinizante (26C) y en
embriones incubados a temperatura feminizante (31C). Se encontr que Sox9 podra tener
un papel en la formacin del testculo en esta especie.
En A. mississippiensis se ha reportado la expresin de Sox9 slo en gnadas de embriones
incubados a temperatura masculinizante.

Estudios en Lepidochelys olivacea

La tortuga golfina no presenta cromosomas sexuales identificables y su determinacin del
sexo es dependiente de temperatura, los embriones que se incuban a 26-27C se
determinan como machos y los embriones que se incuban a 32-33C (TF) como hembras.
Los estudios en reptiles con DST enfatizan el papel de las hormonas estereoideas en la
determinacin del sexo a nivel gonadal. En L. olivacea se evaluaron las concentraciones de
esteroides de las gnadas en desarrollo y se encontr que la concentracin de testosterona
es ms alta en embriones incubados a TF que a TM y hubo un efecto feminizante al inyectar
estradiol en embriones incubados a TM. Adems, se observ que las gnadas aisladas no
responden al cambio de temperatura mientras que el embrin completo s responde. As,
se postul la hiptesis de que el sistema nervioso central de los embriones de esta tortuga
es el termosensor que genera seales para la diferenciacin gonadal.
Se identificaron los genes Sox9, Dax1 y Dmrt1 en L. olivacea: se detectaron los transcritos
de Sox9 en las gnadas de la tortuga golfina a ambas temperaturas de incubacin en las
etapas 23 a 25.
La presencia de RNA mensajero de Dax1 se observ en gnadas de embriones incubados a
TF en niveles semejantes en todas las etapas estudiadas.
Los hallazgos moleculares sugieren que en L. olivacea el sexo masculino es el que se
determina de forma pasiva. Adems, el hallazgo de una correlacin entre la determinacin
femenina con la regulacin negativa de Sox9 y bajos niveles de Dmrt1 sugiere que estos dos
genes estn activamente regulados a TF para mantener el compromiso ovrico y la
determinacin sexual femenina. As, la temperatura de incubacin influye en la expresin
del gen Dax1. Esto sugiere que el gen Dax1 podra formar parte de la cascada de genes que
regulan la diferenciacin ovrica en L. olivacea.

Opinin
Los mecanismos que son usados para la determinacin sexual son ms variados de lo que
parecen a simple vista. La presencia o ausencia de un gen no son suficientes para
determinar el sexo de los mamferos, ya que hay ms genes implicados en la determinacin.
La determinacin del sexo en reptiles, por otro lado, es algo impresionante, ya que basta
con un cambio en la temperatura para que el organismo sea macho o hembra. Debido a la
drstica diferencia entre los mecanismos de diferenciacin sexual de mamferos y de
reptiles, se podra pensar que los genes implicados no podran ser los mismos. A pesar de
esta similitud, an existen variables a ambos mecanismos.
Estudiar a profundidad este mecanismo en reptiles es de particular importancia en este
momento, en que el cambio climtico parece comenzar a afectar de manera ms notoria al
planeta. Basndose en estos mecanismos, se podra hallar alguna manera de prevenir la
reduccin poblacional debido a los cambios en la temperatura que afectaran el sexo de los
huevos de tortugas.

Referencias
Anderson R, Copeland TK, Scholer H, Heasman J, W. C. (2000). The onset of germ cell
migration in the mouse embryo. Mechanisms of Development, 91(12), 6168.
Nef, S., & Parada, L. (2000). Hormones in male sexual development. Genes &
Development, 14, 30753086. https://doi.org/10.1101/gad.843800.genital
Torres Maldonado, L. C., & Merchant Larios, H. (2006). Aspectos moleculares de la
determinacin del sexo en tortugas. CIENCIA Ergo Sum, 13(2), 176182.