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THOMPSON & THOMPSON GENETICA NU00128 EMEA M : THOMPSON & THOMPSON GENETIC MEDICA Sexta Edicdo Robert L. Nussbaum, MD Chief, Genetic Diseases Research Branch Acting Chief, Inherited Disease Research Branch National Human Genome Research Institute Executive Faculty Johns HopkinyNHGRI Joint Genetic Counseling Graduate Program National Institutes of Health Bethesda, Maryland Roderick R. McInnes, MD, PhD, FRS(C) Scientific Director, Institute of Genetics Canadian Institutes of Health Research ‘Anne and Max Tanenbaum Chair in Molecular Medicine Professor of Pediatrics and Molecular and Medical Genetics University of Toronto and The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Huntington F. Willard, PhD President and Director ‘The Research Institute of University Hospitals of Cleveland Henry Willson Payne Professor and Chairman Department of Genetics Case Western Reserve University School of Medicine Director, Center for Human Genetics University Hospitals of Cleveland Cleveland, Ohio ‘Com Estudos de Casos Clinicos preparados por Cornelius F. Boerkoel IIT, MD, PhD. Assistant Professor Department of Molecular and Human Geneties Baylor College of Medicine Houston, Texas cuanasnrn ll vooean ‘No interesse de difusdo da cultura e do conhecimento, os autores e os editores envidaram 0 ‘maximo esforgo para localizar os detentores dos diteitos autorais de qualquer material uilizado, dispondo-se a possiveis acertos posteriores caso, inadvertidamente, a idemificagio ealgum deles tenha sido omitida. ‘THOMPSON & THOMPSON GENETICS IN MEDICINE ‘Translation ofthe Sixth English language edition Copyright © 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966 by W.B. Saunders Company. Philadelphia, PA 19105, Allights reserved, ‘Translated and published by Eulitora Guanabara Koogan S.A. Copyright © 2002 Dieitos exclusives para a lingua portuguesa, Copyright © 2002 by EDITORA GUANABARA KOOGANS.A. Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro, RJ — CEP 20040.040 Tel: 21-2221-9621 Fax: 21-2221-3202 www editoraguanabara.com.br Reservados todos os direitos. proibida a duplicagao (ou reprodugio deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquet formas ou por quaisquer meios (cletrOnico, mecanico, gravasao. fotocdpia, dlistribuigio na Web, ou outros), ‘sem permissdo expressa da Editora Traduzido por Paulo Armando Motta Professor Adjunto de Genética Médica da Escola de Medicina da Fundacio T. E. Souza Marques Em seu preficio da primeira edigao do Genética Médica, publi- ‘cado ha 35 anos, James ¢ Margaret Thompson escreveram [A genética é fundamental para as ciéncias bésicas da educagZo ‘médica pré-clinica, e tem importantes aplicagdes para a medicina clinica, saide pdblica e pesquisa médica, Com o reconhecimento do papel da genética na medicina surgi o probleme de achar um lugar par ela no curriculo de graduagdo, um problema que s6 foi esolvido parcialmente na meioria das escolas médicas Est livro foi escrito para introduzir estudante de medicina nos principios 4a genética aplicada & medicina e oferecer-Ihes uma base para a abordagem da extensa e aceleradamente crescent literatura no campo. Caso seus colegas graduados também o considerem ii, Ficaremos duplamente saiseits, ( que era antes verdade agora o é mais ainda, & medida que 1nossos conhecimentos de genética e do genoma vém rapidamente se tornando uma parte integral da sade publica e da pritica médica Esta nova edigdo do Genérica Médica, a sexta da série, tem a mesma meta que as cinco anteriores: fornecer uma expo- sigdo precisa dos fundamentos da genética humana, com énfase nos genes e mecanismos moleculares que operam mas doengas humanas. Os conceitos apresentados neste texto so ilustrados & Prefacio : ‘com exemplos tirados da medicina, Uma caracteristica adicio- nal nova desta edicio do Genética Médica é um conjunto de casos destinados « demonstrar 2 reforgar os principios da heranga, patogenia, diagnéstico, tratamento e informacao genética das doengas. O livro néo pretende ser um compéndio de doengas, genéticas, nem um tratado enciclopéidico de genética humana em getal. Ao contrério, os autores esperam que a sexta edigdo do Genética Médica fornega as estudantes um arcabouso para com- preenderem o campo da genética médica, oferecendo-Ihes, 20 mesmo tempo, uma base sobre a qual estabelecer um programa de educago continuada nessa érea. Qualquer médico ov estu- dante de consulta (counseling) genética, em curso avangado de graduagio, graduado em genética, residente em qualquer campo dda clinica médice, médico generalista ou das areas médicas de enfermagem ou fisioterapi, pode encontrar neste livro uma apre- sentagio ndo-exaustiva ds fundamentos da genética humana aplicada & saide e & doenga Ronext L, Nusspaum, MD RopeRick R. McINNES, MD, PhD HUNTINGTON F. WILLARD, PhD Os autores desejam expressar seu apregoe gratidéo aos muitos co- legas que, com suas iéias, sugestdes e criticas, contribulram para ‘melhorar esta edicdo revisada do Genética Médica Em particular somos gratos a Gregory Barsh, da Stanford University School of Medicine, por sua extraordinéria contribuicio 20 Cap. 17, Aspec- tos Genéticos do Desenvolvimento, e a Cheryl Shuman ¢ Riyana Babul, do The Hospital for Sick Children, em Toronto, pela ajuda no Cap. 18, Diagndstco Pré-natal. Também agradecemos a Donald Hadley e Sara Hull, éo National Human Genome Research Insti- tute; Richard Spielman, da University of Pennsylvania; Terry Hassold, Pat Hunt e Stuart Schwartz, do Case Westem Reserve School of Medicine; Eric Fearon, da University of Michigan; David Ledbetter, da University of Chicago; Huda Zoghbi e Lisa Shaffer, do Baylor College of Medicine; George Stamatoyannopoulos Peter Byers, da University of Washington; Aravinda Chakravari, David Valle ¢ Garry Cutting, do Johns Hopkins School of Medi- Agradecimentos — cine; Matk Kay, da Stanford University; Michael Hershfield, da Duke University; Charles Scriver e Paula Waters, da McGill Uni- versity; Alex Levine, Jce Clarke, David Chitayet, Peter Ray ¢ Donald Mahuran, do The Hospital for Sick Children, Toronto; Ants Toi, da University Healts Network, Princess Margaret Hospital, Toronto; Peter St. Geoige-Hyslop, da University of Toronto; Joseph Goldstein, da Un versity of Texas Southwestern Medical (Center; Robert Desnick, a Mount Sinai School of Medicine, New ‘York; Diane Cox, da University of Alberta; ¢ Douglas C. Wallace John M. Shoffiner, da Emory University, Os mais profundos azradecimentos a nossa colega ¢ amiga Dra, Margaret Thompson, nio s6 por sua ajuda em rever 0 ma- terial, mas também por sta confiangae orientagio durante 0 pro- ‘ess0 de revisio, Finalmente, agradecemos a nossas familias por sua paciéncia ¢ compreensao durante as muitas horas de trabs- lo consumidas na sextaedigao do Genética Médica Capitulo 1 Introdugio, 1 © Papel da Genética na Medicina, 1 Classificagao dos Distirbios Genéticos, 2 Continuidade, 2 Capitulo 2 Bases Cromossbmicas da Hereditariedade, 3 Os Cromossomos Humanos, 3 © Ciclo de Vida de uma Célula Somética, 4 Gametogénese Humana e Fertilizagao, 10 Relevancia Médica da Mitose e da Meiose, 12 Capitulo 3 © Genoma Humano: Estrutura e Funcio dos Genes e Cromossomos, 13 Estrutura do DNA: Uma Breve Revisio, 13 © Dogma Central: DNA — RNA. Protefna, 13 Fundamentos da Expresso Génica, 18 Esteutura dos Cromossomos Human Organizagao do Genoma Humano, 25 Variago na Expresso Génica e Sua Relevincia para a Medicina, 26 Capitulo 4 Ferramentas da Genética Molecular Humana, 28 Anilise do DNA Individual e Seqiiéncias de RNA, 28 Métodos de Andlise dos Acidos Nucleicos, 35 ‘A Reagio em Cadeia da Polimerase, 38 Hibridizagao In Siu em Cromossomos, 40 Anilise da Seqiiéncia do DNA, 41 ‘Métodos de Anélise de Proteinas, 43 Capitulo 5 Padroes de Heranca Monogénica, 44 TTerminologia, 44 Distirbios Genéticos com Heranga Mendeliana Cléssica, 45 Heranga Autoss6mica Recessiva, 48 Contetido Padres de Heranga Autossémica Dominante, 52 Heranga Ligada 20 X. 56 Padres de Heranca Pseudo-autossémica, 62 Padres Atipicos de Heranga, 62 Resumo, 67 Capitulo 6 Variagao Genética em Individuos: Mutacio e Polimorfismo, 69 Murtago, 69 A Base Molecular das MutagGes Sua Detecgiio, 71 Diversidade Genética Humana, 16 Vatiagio Herdada e Polimorfismo em Prote‘nas, 76 Variaggo Herdada ¢ Polimorfismo no DNA, 78 Usos de Polimorfismos em Genética Médica, 81 Capitulo 7 Vatiagdo Genética em Populagoes, 83 Diversidade Genética em Populages Humanas, 83 Fen6tipos, Gendtipos e Frequéncias Génicas, 83 ALei de Hardy-Weinberg, 85 Freqiiéncias de Genes ¢ Gendtipos Ligados 10 X, 86 Fatores que Perturbam o Equilibrio de Hardy-Weinberg, 86 Conclusio, 94 Capitulo 8 Mapeamento Genico e 0 Projeto do Genoma Humano, 96 ‘Mapeamento Fisico dox Genes Humanos, 96 ‘Mapeamento de Genes Humanos por Anilise de Ligacio, 102 Aplicagao do Mapeamento Génico Humano, 109 0 Projeto do Genoma Humano, 115 Capitulo 9 Fundamentos de Citogenética Clinica, 118 Introduca0 & Citogenética, 119 Anomalias Cromoss6micas, 122 Efeitos do Genitor de Origem. 132 Estudos dos Cromossomos na Meiose Humana, 133 Distirbios Mendelianos com Efeitos Citogenéticos, 135, Andlise Citogenética no Cancer, 136 ail * conTEGDO Capitulo 10 Citogenética Clinica: Distirbios dos Autossomos e dos Cromossomos Sexuais, 138 Distirbios Autossémicos, 138 ‘Os Cromossomos Sexuais e Suas Anomalias, 145 Capitulo 11 Fundamentos das Doencas Moleculares: LigGes das Hemoglobinopatias, 158 1 Feito da Mutagao no Funcionamento Proteico, 158 Como as Mutagées Perturbam a Formagio de Proteinas Biologicamente Normais, 160 Hemoglobinas e Suas Doengas, 160 Distirbios Genéticos da Hemoglobina, 164 Concluséo, 176 Capitulo 12 ‘Base Molecular e Bioquimica das Doencas Genéticas, 178 Doengas Devidas a Mutagdes em Classes Diferentes de Protefnas, 17 Defitos Enzimaticos, 181 Defeitos de Proteinas Receptoras, 191 Defcitos de Transporte, 194 Distrbios de Proteinas Estruturais, 197 Distdrbios Neurodegenerativas. 205 Doengas Farmacogenéticas, 219 Conclusio, 222 Capitulo 13 0 Tratamento das Doencas Genéticas, 224 Situagio Atual do Tratamento das Doengas Genéticas, 224 Considerages Bspeciais no Tratamento das Doengas Geneticas, 225 EstratSgias de Tratamento, 227 Capitulo 14 Genética do Sistema Imune, 244 (© Complexo Principal de Histocompatibilidade, 2-4 Imunoglobulinas, 248, O Receptor de Antigeno de Célula T, 251 Distdrbios Monogénicos do Sistema Imune, 254 Capitulo 15 Genética dos Distirbios com Heranca Complexa, 255 ‘Anilise Genética de Caracteristieas Qualitativas de Doengas, 255 Genética de Caracteristicas Quamttativas, 259 “Mapeamento Genético de Caracteristicas Complexas. 262 Doengas com Heranga Complexa, 264 Conclusio, 273 Capitulo 16 Genética e Cancer, 274 Biologia do Cancer, 274 Base Genética do Cancer, 274 Oncogenes, 276 Genes Supressores Tumorais, 281 Progresso Tumoral por Evolugao Clonal, 291 Cancer e Ambiente, 292 Conelusio, 293 Capitulo 17 Aspectos Genéticos do Desenvolvimento, 204 (Com a asistncia de Gregory S. Barsh, MD, PRD.) Inlrodugio & Biologia do Desenvolvimento, 294 Genes no Desenvolvimento, 295 Desenvolvimento Iniial: da Fertilizagio até a Gastrulagio. 296 Expresso Génica Durante o Desenvolvimento, 299 Genética do Desenvolvimento na Pratiea Clinica, 308, Avangos Reventes na Genética do Desenvolvimento e ‘Aplicagdes Potenciais, 12 Capitulo 18 Diagnéstico Pré-natal, 316 Indicagdes para o Diagnéstico Pré-natal, 316 Consulta Genética para Diagnéstico Pré-natal, 316 Métodox de Diagnéstico Pré-natal, 317 ‘Tecnologias Emergentes para Diagnéstico Pré-natal, 324 Estudos Laboratorias, Efeito do Diagndstico Pré-natal na Prevencio e no ‘Tratamento das Doengas Genéticas, 328 Conclusio, 328 Capitulo 19 Informaco Genética e Avaliagdo de Risco, 330 Informagio Genética, 330 Conduta'de Casos na Informagio Genética, 332 Determinagtio dos Riscos de Recorréncia, 333 Conelustio, 341 Capitulo 20 Genética e Sociedade, 344 ‘Triagem Populacional de Doengas Genéticas, 344 Aspectos Eticos da Genética Médica, 346 Ereitos Eugénicos e Disgénicos nas Fregiigncias Génicas, 348, Conclusao, 349 Glossério, 350 Respostas dos Problemas, 362 indice Alfabético, 372 Estudos de Casos Clinicostlustrando Fundamentos Genéticas (Entre pégs, 160/161) Introdugdao © PAPEL DA GENETICA NA MEDICINA Genética como uma Especialidade Médica Esta € uma época especialmente estimulante na genética médica cchumana. A genética médica atingiu um papel reconhecido como a especialidade da medicina que lida como diagnéstico,o trata mento € o contiole dos distirbios hereditérios. A ideia de que a genética médica esté envolvida apenas com a heranga de carac- teristicas trivias, superficiais e rares cedeu lugar & compreenso RNA PROTEINA A informagio genética estd contida no DNA dos cromossomos dentrodo niicleo celular, masa sintese de proteines, durante a qual a informagio codificada no DNA é usada, ocosre no citoplasma Esta compartimentalizacdo reflete o fato de que 0 organismo hu- ‘mano é um eucarionte. Isto significa que as células humanas tém lum nicieo genuino que contém o DNA, o qual éseparado do cito- plasma por uma membrana nuclear. Em contrast n0s procariontes, como na bactéria intestinal Escherichia coli, o DNA ni estéencer- 14 1 OGENOMA HUMANO: ESTRUTURA E FUNGAO DOS GENES E CROMOSSOMOS. Purinas Pirimidinas Ne 9 t 1 i TS oor ene ‘oH | ee kt Seo Ne e # i 1s Base Adenina Toray “O“F—O- Fe . u HA | fh Ne | 2 0 1 rado dentro de um niicleo. Devido & compartimentalizacdo das células eucaristicas, 2 transferéncia de informagao do nicleo para Oo citoplasma é um processo muito complexo, que tem sido foco | daatengio dos bidlogos moleculares ¢ celulares Ponta Fig. 32 Um trecho de uma cadeia polinucleotidica de DNA. mos- trando as ligagées fosfodiéster 3-5' que unem nucleotideos adia- centes oe y¥ Fostato _Desoxiribose ‘oH Ay nf a) SS 7 | Bao 7 A Guarine (6) Giosina (0) 3.1 As quatro bases do DNA e a estruture geral de um nucleotideo no DNA Cada uma das quato bases lige-se a desoxiribose (pelo ritrogénio mostrado em vermelho} ea umn grupo losfato para formar os nucleotideos correspondentes A ligacto molecular entte estes dois tipos relacionados de informagao (o eédigo de DNA dos genes ¢ 0 cédigo de aminos- cidos das proteinas) ¢ 0 Acido ribonucleico (RNA), A estrutura quimica do RNA é similar + do DNA, exceto pelo fato de que cada nucleotideo no RNA tem um agticar ribose em vez de de- soxiribose, Além disso, uracil (U) substitui timina como uma das pirimidinas do RNA (Fig 3 5), Uma diferenga adicional entre oRNA €oDNA € que na maioriedosprganismos 0 RNA existe como uma molécula unifilamentar, enquantoODNA existe Como uma duple hice. ‘A correlagio informacional entre DNA, RNA ¢ proteina esta imerligada: o DNA dirige as‘ntese a seqinciado RNA, RNA. dirige a sintese € a seqiiéncia dos polipeptideos « especifica as protefnas que esto envolvidas na sintese e no metabolismo do DNAe do RNA, Este fluxo ¢e informacio € chamado de “dogma central” da biologia molecular. A informagio genética € estocada no DNA por meio de ura cédigo (0 e6digo genético, discutido mais adiante), no qual seqiléncia de bases adjacenies determina a seqiléncia de amino- cidos no polipeptideo codificado, Primeiro, o RNA é sintetiza~ do a partir de um molde de DNA por um processo comhecido 10, ORNA, levando a nformagdo codificada em uma forma chamada de RNA mensageiro (mRNA), é ent3o transportado do micleo para citoplasma, onde a seqiiéncia de RNA € decodificada, ou traduzida, para determinar a seqiéncia de aminodcidos na protefna que esté sendo sintetizada. O pro- cesso de traduedo ocorre nos ribossomos, que so organelas citoplasméticas com sitios de ligago para todas as moléculas que interagem, incluindo o mRNA, envolvidas na sintese de protes- nas. Os ribossomos sio feitos de muites protefnas estruturais diferentes em associago ccm um tipo especifico de RNA, co- hecido como RNA ribossémico (rRNA). A tradugio envolve ‘ainda um terceiro tipo de RNA, o RNA transportador (tRNA), aque fornece a ligago molecular entre a seqiéncia de bases do mRNA ¢ a seqiiéncia de bases da proteina Devido ao fluxo interdependente de informagao representa- do pelo dogma central, podemos comecar a discassao da genéti- ‘© GENOMA HUMANO: ESTRUTURA E FUNGAU DUS GENES ECROMOSSOMOS ' [3 Pontes de hidrogénio 208) Fig. 3.3 A estrutura do ONA Esquerda: Uma representagdo bidimensional dos dois flamentas complementares de DNA, mostrando os pares de bases Al e GC. Notar que. orientagao dos dois filamentos € invertida Drea: O madela da dupla hélice de DNA. como propos- to por Watson e Crick Os ‘degiaus’ horizontais representam as bases pareadas A hélice é dita dextréglra porque ofilamento que vai do canta infetiot esquerdo para o superior direitocruzao fiamento oposto (Baseado em Watson] D.CrickF H C (1953) Molecular structure ‘of nucleic acids — A structure for deoxyribose nucleic aeld| Nature 171:737-738 | cca molecular da expressio génica em qualquer umm dos trés ni- veis informacionais: DNA, RNA ou proteina. Comegaremos a examinar a estrutura dos genes como uma base pata nossa dis- cussio do cédigo genético, transcrigao e tradugao Fig 3.4 Replicacto de uma dupla hélice de DNA que resulta em duas moléculas filhas idénticas, cada ume composta de um filamento parental (prta} e um recém-sintetizado (vermlio| Estrutura e Organizagio do Gene | Bm sua forma simples, um gene pode ser visualizado como um segmento de uma molézila de DNA contendo 0 eédigo para.a seqiéncia de aminodcidos de uma cadeie polipeptidica eas seqin- cias reguladoras necessérias para a expresslo, Esta descrigio, ex- ffetaito, & inadequada para o5 genes do genome humano (, na verdade, para a maioria dos genomas eucariéticos), pois alguns ‘Benes existem coma seqincias codificantes continuas. A grande tnaioria dos genes € interrompida por uma ou mais regib2s nio- codificantes Estas seqiéncias intercalares, chamadas fntrons,sio inicialmente transcrtas em RNA no niicleo, mas nao estéo pre- sentes no mRNA final ro citoplasma Assim, a informagéo das ‘sequénciasintrGnicas no-malmente nfo € representada no produ- to proteico final. Os introns alternam-se com sequéncias, codificantes, ou éxons, cue finalmente codificam a seqiéncia de aminoacidos da proteina (Fig. 3.6). Embora alguns genes do ge- i a oH = ‘Base 7 eaten i PEN I Ki we er AN, H i ‘ant t eae bs vec) Fede Fig. 3.5 Apirimidina uracile a estrutura de um nucleotideo no RNA NNoter queo agicar ribosesubstituio agccar desoxirribose do DNA Comparar coma Fig 31 i 16 ' OGENOMA HUMANO: ESTRUTURA E FUNCAO DOS GENES E CROMOSSOMOS: “anterior Exons (seqtiéncias “Posterior” ie da Slane eee cone Chen ata Ircriitece recess Ee REESE : se] ——_» Fanar [rem ee inn co Shale Li (cones ; reno s (Geapinas | pomaengto on egos peer Beta Globina Ee Se eee Fotor vit 2 ° 50 100 150 FRR Ht eet eee ree Sec Ree eet re eect eee | HPRT 1 23 200 kb 45 6 me Tans ve : on Fig. 3.6Estrutura geral de um gene humano tfpico As caracteristicas individuals esto marcadas na figura e s¥o discutidas no texto Os ‘exemplos de trés genes humanos de importancia médica sdo apresentados na parte inferior da figura Os éxons Individuais s&o nume- rados Mutacées diferentes no gene de f-globina causam uma Vatiedade de hemoglobinopatias Imporantes As mutagbes no gene de {tor Vill causam hemoflia A. As mutagbes no gene de hipoxantine fosforibociltranslerase (HPRT) levam a sindrome de Lesch-Nyhan. noma huinano no fenham introns, 2 maioria dos genes contém pelo menos um eem geral vérios fntrons. Surpreendentements, om. muitos genes, otamanho cumalativo dos introns € uma proporgio muito maior do gene que o dos éxons. Embora alguns genes te- ‘ham apenas alguns quilobases (kb, em que I kb = 1.000 pares debases) de tamanho, outros, como o gene de fator VII mostrado na Fig. 36, tém centenas de quilobases. Existem alguns genes excepcionalmente grandes, incluindo o gene de distrofina ligado 20 X (mutagto que leva & distrofia muscular Duchenne), que ocu- pa mais de 2 milhdes de pares de bases (2.000 kb), dos quais me- nos de 1% consist em éxons codificantes. (CARACTERISTICAS ESTRUTURAIS DE UM! GENE Humano Tipico ‘Uma representagio esquematica de uma parte do DNA cromos- sbmicocontendoum gene tipico é mostradana Fig. 36, juntamente com aestrutura de varios genes de relevancia médica. Juntos, ius- tram a gama de caracterfstcas que caracteriza os genes humanos. ‘Nos Caps. 1¢ 2, definimos “gene” em termos gerais. Neste ponto, ppodemos dar uma definicao molecular de um gene. Em circuns- 'ancias fpicas,definimos gene como wna segiéncia de DNA cro- -mossomico que é necessdria para a produgao de um produto fun- ional, seja um polipeptideo ov ums molécula funcional de RNA. ‘Como esté claro na Fig. 3.6, um gene inclui nfo s6 as seqiléncias realmente codificantes, mas também as seqlifncias nucleotidicas adjacenies necessérias para a expressfo apropriadadogene isto 6 para a produgio de ume molécula normal de mRNA, na quan- tidade comreta, no local coreto e no momento correto durante 0 desenvolvimento ou durante o ciclo celular. As sequéncias adjacentes de nucleotideos fomecem os sinais moleculates de “inicio” e fim" para a sintese do mRNA trans- crito do gene. Na ponta 5° do gene est uma regio promotora, (©.GENUMA HUMANO; ESTRUTURA E FUNCAO DOS GENES E CROMCSSOMOS 117 que inclui seqiiéncias responsiveis pelo inicio apropriado da twanserigio. Dentro da regido 5" estio varios elementos do DNA cuja seqii€ucia¢ conservada entre muitos genes diferentes. Esta ‘consetvagéo, junto com os estudos funcionais da expressiio gé- nica em muitos Iaboratérios, indica que estes elementos particu lares de seqiéncia tém um papel importante na regulagdo Exis- {em varios tipos diferentes de promotor encontiados no genoma hhumano, com diferentes propriedades reguladoras que especifi- cam 0s padrdes de desenvolvimento, bem como os niveis de ‘expressdo de um determinado gene em tecidos diferentes. Os papéis dos elementos promotores individualmente conservados, identificados na Fig 5 6, sfo discutidos em maiozes detalhes na segio “Fundamentos da Expresséo Génica”, Tanto os promoto- eS quanto outros elementos reguladores(situados em S' ov 3° dde um gene ou em seus introns) podem ser sitios de mutagdo nas 25 kb) sio bem raros no genom. A maioria do DNA de edpia tnica & encontrada em pequenos trechos (vérios kb ou menos), intercalados com mem- bros de varias familias de DNA tepetitivo (ver Fig, 3.13) CHE IDC — Genes: BRCAI Exons: 1 B74 1 pseudogens Repetgio de ON: 13-24, ee Rho7 VAT! IFP35 ext 136 ptudegane uo TOK Fig 4.13 Organizagao sequenctal da regiao do genoma humano préxima 20 gene BRCAT, que é responsavel por alguns casos de céncer de mama familiar de inicio precoce Sao ericontrados quatro genes e dois pseudogenes nesta seqlléncia de 117 kb do cromossome 17, ce suas localizagbes e estruturas so indicadas acima do cromossoino. Quase metade da seqUéncia consiste em varios elementos tepe- titivos intercalados. incluindo 170 cépias das repetigdes Alu e 8 cOpias das repeticdes L1 que sio indicedas abaixo do cromossomo BRCAI contém um promotor rico em GC, com vatios sitios de ligagSo de fatores de transcricéo especificos O gene RHO? codifica um ‘membro da familia de proteinas de igagao de GTP VAT codifica uma proteina de membrana encontrads nas ves{culas sindpticas Tanto REO? quanto VAT! também tem promotores ricos em GC. IFP95 codifca uma protefna cula expresso pode ser induzida por intérferon (Baseada em Smith T M. Lee MK. Szabo C | etal |1996] Complete genomic sequence and avalysis of 117 kb human ONA containing the gene BRCAZ Genome Research 6: 1029-1049 ) 26 | OGENOWAHUMANO: ESTRUTURA & FUNGAO DOS GENES E CROMOSSOMOS: Familias de DNA Repetitivo \Vérias categorias diferentes de DNA repetitivo sao reconhe- cidas. Uma caracteristica distinta til é se as seqiéncias re- petidas (“repetigdes”) estdo agrupadas em um ou alguns pou- os locais ou se esto dispersas pelo genoma, intercaladas com seqiiéncias de cépia tinica ao longo do cromossomo. As sequléncias repetidas agrupadas constituem de 10% a 15% do genoma e consistem em arranjos de varias repetigoes curtas organizadas em tandem. Os diferentes tipos de tais repetigbes em tandem sao coletivamente chamados de DNA satélite, assim denominados porque muitas das famflias de repeticbes originais em tandem podiam ser purificadas por densidade de centrifugagdo do resto do genoma como fragGes “satslite” do DNA. As familias de DNA satélite variam com relago a0 seu lo- cal no genoma, 20 tamanho total da disposico em tandem ¢ a0 comprimento das unidades repetidas constituintes do agru- pamento. Em geral, os arranjos-satites podem ter vérios mi thoes de pares de bases ou mais de tamanho ¢ constituir até varios por cento do contetido de DNA de um cromossomo humano. Muitas seqiéncias-satélites sao importantes como ferramentas moleculares que revolucionaram a anélise cito- genética clinica em fungao de sua relativa facilidade de de- tecgGo (ver Cap. 9). Algumas sequéncias-satélites humanas sho baseadas nas repeti¢des (com alguma variagao) de uma seqiéncia curta, tal como um pentanucleotideo. Longas dis posigdes de tais repetigdes so encontradas nas regides heterocrométicas nos bragos longos proximais dos cromosso- mos 1, 9 ¢ 16 ¢ em quase todo o brago longo do cromossomo 'Y (ver Cap. 9). Outros DNAs satélites so baseados em repe- tigdes um pouco mais longas. Por exemplo. a familia a-saté= lite de DNA 6 composta de disposig6es em tandem de cépias diferentes de uma unidade de aproximadamente 171 pares de bases, encontrada na regido centromérica de cade cromosso- mo humano. Esta familia de repeticdes ¢ tida como tendo um papel na fungéo do centrémero, garantindo a segregaco cro- moss6mics apropriada na mitose e na meiose. ‘Além do DNA satélite, outra classe importante de DNA repetitive no genoma consiste em sequéncias relacionadas ‘que so dispersas pelo genoma em vez. de localizadas (ver Fig. 3.13). Embora muitas familias de DNA pequeno aten- dam a esta descrigdo geral, duas em particular garantem a discussio porque juntas constituem uma porgzo significati- va do genoma ¢ porque foram implicadas em doengas gené- ticas. Os mais bem estudados elementos repetitivos disper 508 pertencem & chamada familia Alu, Os membros desta familia tém cerca de 300 pares de bases de tamanho ¢ séo reconhecivelmente relacionados uns 20s outros, embora nao sejam iguais em sequéncia No total, existem cerca de 500.000 membros da familia Alu no genoma, constituindo pelo menos varios por cento do DNA humano. Em algumas regides do genoma, entretanto, incluindo aquela préxima 20 gene BRCAI como visto na Fig. 3.13, eles constituem uma Porcentagem muito mais alta do DNA. Uma segunda fami- lia importante de DNA repetitivo disperso ¢ chamada de familia L1 Os elementos Ll sio seqiéncias longas repe- titivas (de até 6 kb de tamanho) que sio encontrados em cerca ‘de 100 000 c6pias por genoma Eles so abundantes em al- gumas regides do genoma, mas relativamente esparsos em outras ‘As familias de repetigdes dispersas pelo genome so claramen- te de importincia médica, Tanto as seqiéncias Alu quanto as Li foram implicadas como 2 causa de matagBes em doengas here- ditérias pelo processo de retrtransposigao, itroduzido em uma segdo anterior Pelo menos algumas cépias das familias L1 e Alu ainda sfo transposicionalmente ativas e geram c6pias desi mes mas que podem se integrar em outras partes do genoma, ocasio- rnalmente causando inativagao insercional de um gene importante ‘em termos médicos. A freqiizncia dos eventos de retrotransposi- ‘¢80 que causam doenges genSticas em seres humanos atualmen- te desconhecida, mas eles podem contribuir com até 1 em S00 mutagdes. Além disso, os eventos de recombinagéo aberrante entre cépias diferentes de repeticdes dispersas também podem ser uma causa de mutagdo em algumas doengas genétieas (ver Cap. 6). VARIACAO NA EXPRESSAO GENICA E SUA RELEVANCIA PARA A MEDICINA ‘A expresso regulada dos cerca de 50.000 genes codificados znos cromossomos humanos envolve um conjunto de inter-re- lagdes complexas entre niveis diferentes de controle, incluin- 0.2 dosagem génica aproptiada (controlada por mecanismos, e replicaeo cromossOmica e segregagio), a estrutura génica ¢, finalmente, a transcrigo, a estabilidade do mRNA, a tradu- ‘go, o processamento de prctefnas ea degradaao de protefnas, Para alguns genes, as flutuacoes no nivel de produto génico funcional, devidas ou & variaco herdada na estrutura de um determinado gene ou as mudangas induzidas por fatores nao- genéticos tais como dieta 01 o ambiente, sfo relativamente de pouca importincia, Para outros genes, as mudangas no nivel de expressio podem ter conseténcias clinica, refletindo a im- porténcia destes produtos génicos em determinadas vias biol6- fgicas. A natureza da variacio herdada na estrutura ena fangio dos cromossomos e genes, bem como a influéncia desta vatia- ‘fo na expressio de caracteisticas especificas, é a propria es- séncia da genética médica ¢ molecular e serd tratada n0s capt- tulos subsegientes, Referéncias Gerais Abel T, Maniatis T (1994) Mechanisms of evkuryote gene regulae ion. In Stamatoyanmpoulos G, Nienhuis AW Majerts PNY, snus H. (es) The Molecler Bass of Blood Diseases. VB Saunders, Philadelphis. pp 34-70. Albert B, Bray D, Levis], el (1994) Molecule Biology of the (Cel, rd ed. Gorlnd Publishing, New York Bernardi G (1995) The human genome, organization and eval ‘onary history. Ann Rev Genet 20-445 —476 Lewin B (2000) Genes Vi, 7th ed. Oxford Universcy Pres, Ox ford, England Semence G (1999) Transrprion Factors and Human Disease. On- ford University Press, New York Singer M, Berg P (1997) Exploring Generic Mechanisms Univer- sity Science Books, Sausalito, Californi. 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Consultando o Quadro 3 1, determine a seqiéncia bifilamentar da sepo correspondente do gene normal Qual flamento ‘RNA polimerase ir ler ? Qual seria a seqléncia do mRNA resul- ‘ante? Que tipo de mutagdo & mais provavel que cada proteina mi ‘ante represence? Normal -is-arg-his-hs-ti-leu- Mutante I -is-arg-his-his-is-eu- Mutants 2 lis-arg-ite-ilecile- ‘Mutant 3 -lis-glu-tre-se-leu-ser- Mutante 4 asnettcleu- Ositens que se seguem esto relacionados uns aos outros de modo hicrirquico Quai sio estas relagsies? Cromossomo, par de bases, ‘ucleossomo, bands G, pares de kb, intron, gene, &xon, cromatina, cédon, nucleotidea 3 O desenho esquemitico que se segue ilustra um eromessomo 5 no (qual a banda mais distal (banda p15) no brago curto esté deetada, Este cromossommo deletado estéassociado As indrome da eri du chat (er Caps. 9 © 10). Com o que voo8 sabe sobre a organizaci dos ‘romossomos ¢ do genoma, aproximadamente quanto DNA foi de- letado? Quantos genes? 5 5p 4A aior parte do genoma humano consisteer segiéctas que no sto transtritase no codiicam dietamente produtos génicos Para coda um dos que se scguem, consdere os mods pelos quas estes elementos _genbmioos podem contribuirpara urna doenga Furman: nrons, eqién- as epetitives Ali ou LI, egidescontroladoras de locus, pseudogenes. Genética ‘Um dos principais objetivos da genética médica moderna é com- preender base molecular das mutagbes que levam a uma doen- ‘ga genética e usar esta informacao para melhorar 0s métodos de