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Enfermedades reumticas: Actualizacin SVR
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Captulo 14: Vasculitis sistmicas asociadas a ANCA: Granulomatosis de Wegener y Poliangetis Microscpica
Alteraciones renales
El rin es otro de los rganos diana en la GW(10,11).
La afectacin renal no es precoz, pero ocurre en
ms del 80% de los pacientes durante los dos prime-
ros aos de evolucin. Se han descrito casos con
enfermedad limitada a los riones. Las manifesta-
ciones iniciales incluyen proteinuria y alteraciones
del sedimento urinario, con hematuria microscpi-
ca y/o cilindros hemticos. Suele detectarse una Figura 1. Radiografa de paciente con Granulomatosis
glomerulonefritis necrosante focal y su evolucin es de Wegener y Hemorragia Pulmonar
variable, desde insidiosa hasta fulminante, con rpi-
da progresin hacia la insuficiencia renal terminal. accidentes cerebro-vasculares, oftalmopleja exter-
na, prdida auditiva o diabetes inspida(13) por
Artralgias/artritis lesin vascultica de la hipfisis.
El 70% de los pacientes presentan artralgias, que
aparecen en las fases precoces de la enfermedad. Alteraciones cardacas
La aparicin de artritis es menos frecuente y suele Aparecen en ms del 40% de los casos y se pueden
ser poliarticular, simtrica y no deformante, con manifestar en forma de pericarditis, miocarditis,
predominio en las extremidades inferiores, aunque arteritis coronaria, infarto agudo de miocardio,
puede imitar a la artritis reumatoide confundindo- endocarditis, valvulitis o alteracin del sistema de
se con ella, sobre todo en los casos que cursan con conduccin.
factor reumatoide positivo.
Alteraciones cutneas
Alteraciones oculares La piel se afecta hasta en un 30% de los casos y
Tambin es caracterstica la inflamacin ocular, que puede hacerlo en forma de prpura palpable de
ocurre hasta en un 60% de los casos, por efecto extremidades inferiores, lceras, vesculas, ppu-
directo de la vasculitis y/o por extensin de la las, lesiones hemorrgicas, ndulos subcutneos,
inflamacin granulomatosa de los senos(12). Puede livedo reticularis y necrosis digital (figura 2). Desde
observarse conjuntivitis, ulceracin corneal, epies- el punto de vista histopatolgico puede observarse
cleritis, escleritis, neuropata ptica, obstruccin vasculitis leucocitoclstica, acompaada a veces de
del conducto nasolacrimal, proptosis, diplopa, granulomas inflamatorios necrosantes.
vasculitis retiniana y uveitis. Las masas retroorbita-
rias pueden provocar compresin del nervio pti- Otras alteraciones
co. Existen formas de enfermedad localizada slo De forma menos frecuente puede afectarse el
en la rbita(12). tracto gastrointestinal (esofagitis erosiva, lesio-
nes isqumicas del intestino delgado o grueso,
Sistema nervioso ulceracin colorrectal o anal, pancreatitis), el
La afectacin del sistema nervioso perifrico puede tracto genitourinario inferior (orquitis, prostati-
manifestarse por mononeuritis mltiple (15%) o tis, estenosis uretral y ulceracin del pene), las
polineuritis simtrica. Las alteraciones del sistema glndulas parotdeas, el tiroides, el hgado y la
nervioso central se presentan en el 20% de los mama. Tambin ha sido descrita una alta inciden-
casos. Las ms caractersticas son la afeccin de los cia de trombosis venosa y de embolismo pulmo-
nervios craneales, masas de origen vascultico, nar(14). Es poco frecuente la aparicin de ndulos
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Poliangetis microscpica
Suele iniciarse hacia los 40-50 aos y se observa
con la misma frecuencia en hombres que en muje-
res. Se manifiesta por glomerulonefritis necroti-
zante segmentaria rpidamente progresiva (100%
de los casos) y hemorragia alveolar difusa por
capilaritis (30-50% de los casos). Tambin puede Figura 2. Necrosis digital en la Granulomatosis de Wegener
acompaarse de prdida de peso, lceras orales,
artralgias, mialgias, artritis, vasculitis cutnea el citoplasmtico (C-ANCA) o el perinuclear (P-
(prpura y hemorragias subungueales en astilla), ANCA), y siempre debe ser complementado con
digestiva (50%; dolor abdominal, diarrea, sangrado el estudio de ELISA (Enzyme-linked inmunosor-
gastrointestinal) y del sistema nervioso perifrico bent assay).(16,17)
(15%). A diferencia de la GW no suelen afectarse las Los antgenos ms frecuentes contra los que
vas respiratorias altas, no suelen existir granulo- van dirigidos los ANCA en la GW son dos prote-
mas en las biopsias tisulares y tiene menos ten- asas de los grnulos del citoplasma de los neu-
dencia a las recidivas. trfilos, la proteinasa 3 (PR3) en el 70-80% de los
casos (C-ANCA/PR 3), y la mieloperoxidasa
(MPO) en el 10% de los casos (P-ANCA/MPO),
PRUEBAS DE LABORATORIO stos ltimos tambin hallados en otros tipos de
vasculitis. Es decir, que el estudio por IFI del
Alteraciones generales inespecficas suero de los pacientes con GW da como resulta-
Las anomalas de laboratorio encontradas en los do el llamado patrn citoplasmtico (C-ANCA),
pacientes no tratados, no pueden considerarse por cuando el suero presenta (por ELISA) PR3-ANCA,
s solas, marcadores de actividad, y deben ser y un patrn perinuclear (P-ANCA) cuando el
interpretadas siempre en relacin con las manifes- suero es positivo para MPO-ANCA. La positivi-
taciones clnicas. Se detecta leucocitosis, anemia dad de ambos en un mismo paciente puede ocu-
normoctica normocrmica, trombocitosis, aumen- rrir muy raramente, y suele indicar la presencia
to de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) de otra enfermedad como el lupus eritematoso
y de PCR. Tambin puede observarse hipergamma- sistmico. La especificidad de los PR3-ANCA en
globulinemia y positividad del factor reumatoide, el diagnstico de la GW es del 90%.
con negatividad de los ANA. La sensibilidad de los PR3-ANCA tiene que
La VSG suele correlacionarse con la actividad ver en gran medida con la severidad y la exten-
clnica de la enfermedad, pero ante una elevacin sin de la enfermedad en el momento de la
inesperada debe descartarse una posible infeccin recogida de la muestra. Se detectan C-ANCA en
concomitante. La mayora de los enfermos con ms del 96% de los pacientes con GW y enferme-
afeccin de la va area superior estn predispues- dad activa generalizada y en el 83% de los que
tos a sufrir infecciones sinusales recidivantes y presentan formas clnicas limitadas, sobre todo
crnicas. El microorganismo que con ms frecuen- en los que predomina la enfermedad de las vas
cia infecta los senos paranasales es el respiratorias altas sin enfermedad renal. Se
Staphylococcus aureus. De hecho, ser portador cr- detecta slo en el 40% de los casos cuando la
nico de S. Aureus a nivel nasal es considerado un forma localizada est inactiva. Por tanto, la
factor de riesgo para desarrollar recidivas de la GW. ausencia de ANCA no excluye el diagnstico de
GW(17). En algunas circunstancias la presencia
Anticuerpos anticitoplsmicos (ANCA) de ANCA es clave para realizar el diagnstico y
El estudio de los ANCA se realiza inicialmente tomar una decisin teraputica correcta, aun-
por inmunofluorescencia indirecta (IFI), con la que nunca deben utilizarse como nico criterio
que se pueden observar dos tipos de patrones: diagnstico.
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TCNICAS DE IMAGEN
Y OTRAS PRUEBAS DIAGNSTICAS
La radiografa de trax puede poner de manifiesto Figura 3. TAC pulmonar de paciente con Granulo-
la presencia de ndulos pulmonares, cavitados o matosis de Wegener y Hemorragia Pulmonar
no, infiltrados, hemorragia pulmonar, ndulos
solitarios, condensacin lobar, derrame pleural u ANATOMA PATOLGICA
otras alteraciones. La sensibilidad de la tomogra-
fa axial computarizada (TAC)(18) y de la TAC de Granulomatosis de Wegener
alta resolucin (TACAR) es mucho mayor que la de El diagnstico definitivo de la GW debe confirmarse
la radiografa simple (figura 3). Estas pueden mos- a travs del estudio histopatolgico de las muestras
trar ndulos, reas pulmonares en vdrio deslus- de biopsia obtenidas de los rganos afectos. La
trado, consolidacin del espacio areo, masas, lesin anatomopatlogica caracterstica incluye tpi-
engrosamiento de la pared traqueal y bronquial, camente necrosis, cambios granulomatosos y vascu-
as como adenopatas hiliares y mediastnicas. La litis que afecta vasos de pequeo y mediano calibre,
presencia de ndulos cavitados, masas y reas en es decir, arterias, arteriolas, vnulas y capilares, y en
vidrio deslustrado, probablemente representan ocasiones las grandes arterias. La validez diagnsti-
actividad inflamatoria de la enfermedad, mientras ca de la biopsia vara segn el tamao de la muestra
que la existencia de bronquiectasias e imgenes y el modo en que sta se secciona y estudia.
lineales septales o no septales, representan cam- Dependiendo del lugar de la biopsia, pueden encon-
bios fibrticos crnicos. trarse evidencias histolgicas de vasculitis granulo-
La broncoscopia puede mostrar alteraciones matosa necrotizante, granulomas necrotizantes sin
traqueobronquiales en forma de inflamacin vasculitis, o inflamacin aguda y crnica.
vascultica, ulceraciones, estenosis, hemorragias Biopsia nasofarngea. La biopsia de una lesin
y lesiones pseudotumorales. El lavado broncoal- nasofaringea, si la hay, es la preferida por ser, la
veolar ayuda a excluir procesos infecciosos menos invasiva. Sin embargo, la biospia del tracto
sobreaadidos. La biopsia transbronquial, en respiratorio alto (sobre todo de senos nasales y
general, no muestra buena rentabilidad diagns- paranasales) suele tener escaso rendimiento diag-
tica, pero en ocasiones se hace necesaria. nstico, en conjunto cifrado en el 30%, debido al
La TAC y la RM de la cabeza y cuello son de pequeo tamao de la muestra. Es frecuente que se
gran utilidad para delimitar las lesiones cerebra- observen hallazgos histopatolgicos compatibles
les, menngeas, de partes blandas y la posible con la GW, pero raramente se encuentran lesiones
afectacin sea, sobre todo en las lesiones del caractersticas. La trada de vasculitis, necrosis y
tracto respiratorio superior, senos paranasales y granulomatosis se encuentra tan slo en el 16% de
zonas orbitarias. los casos, mientras que la combinacin de vasculi-
La gammagrafa con leucocitos marcados tis y necrosis, o de vasculitis y granulomatosis se
puede mostrar captacin en las zonas de activi- observa en una quinta parte de las muestras(19). La
dad inflamatoria pulmonar, renal, intestinal, vasculitis slo se halla en menos de un tercio de los
menngea, esplnica y nasal. Esta ltima locali- casos. Si no hay lesin en el tracto respiratorio alto,
zacin es muy rara en la PM, lo cual puede ayu- debe valorarse la biopsia de piel, rin o pulmn.
dar en el diagnstico diferencial entre las dos Biopsia renal. Los resultados de la biopsia
entidades. renal son a menudo ms orientadores hacia el diag-
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Esputos (X 3): Eosinfilos, cultivos, Aspergillus, Tabla 2: Criterios del American College of
Pneumocystis carinii. Rheumatology (1990) para la clasificacin
Parsitos en heces. de la GW
Serologa: hepatitis B y C, Aspergillus, Legionella,
Mycoplasma pneumoniae y otras. Inflamacin nasal u oral: lceras orales, con
Mantoux y Booster. dolor o sin l, o secrecin nasal purulenta o
Electrocardiograma. hemorrgica.
Ecocardiografa. Alteraciones de la radiografa de trax:
Radiografa de trax. ndulos, imgenes cavitadas o infiltrados no
Pruebas de funcin respiratoria con DLCO. migratorios ni fugaces.
Radiografa de senos paranasales. Sedimento urinario activo: microhematuria
Ecografa abdominal y renal. (> 5 hemates por campo) o cilindros hemticos
TAC pulmonar de alta resolucin. Biopsia: inflamacin granulomatosa dentro de
Evaluacin por ORL y audiometra. la pared de una arteria o en la regin perivascu-
RM de cabeza y cuello. lar o extravascular de una arteria o arteriola.
Evaluacin por un Oftalmlogo.
Evaluacin por un Neumlogo. Nota: Se requiere la presencia de dos criterios o ms
Biopsias tisulares apropiadas (segn la sintomato- para la clasificacin.
loga y la localizacin de la vasculitis). Las ms Sensibilidad 88,2%. Especificidad 90%. No son vlidos
rentables desde el punto de vista diagnstico son para el diagnstico clnico.
la biopsia pulmonar por toracoscopia o abierta, la
biopsia renal, la de vas respiratorias altas y la bas ms elementales (EKG y ecocardiografa).
cutnea. Angiografa renal (algunos autores la recomien-
dan previamente a la biopsia renal, para excluir
la posibilidad de microaneurismas).
PRUEBAS DIRIGIDAS, Interconsulta a Nefrologa, Cardiologa,
A REALIZAR EN CASOS CONCRETOS, Dermatologa, Neurologa o Ciruga cuando se
SEGN LA PRESENTACIN CLNICA consideren indicadas.
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pulmonar patolgica o sin haber realizado una biop- ciencia respiratoria grave en pacientes con afecta-
sia, lo cual, desde el punto de vista clnico no es cin exclusivamente pulmonar, sin posibilidad de
aceptable. Adems, estos criterios no pueden discri- acceder a tejidos extrapulmonares para realizar la
minar entre la GW, la PM o las enfermedades no vas- biopsia, sta puede obviarse e iniciar el tratamiento
culticas que pueden imitarlas. Desafortunadamen- sin confirmacin histolgica. Tras la estabilizacin
te, los criterios de clasificacin del ACR se han apli- del paciente, se recomienda conseguir la biopsia pul-
cado de manera inapropiada a la prctica clnica. monar que pueda confirmar el diagnstico.
En el Consenso de Chapel Hill(24) sobre nomen-
clatura de las vasculitis sistmicas (1.994) se defi-
ni a la GW como una inflamacin granulomatosa DIAGNSTICO DIFERENCIAL
que afecta el tracto respiratorio, asociada con vas-
culitis necrotizante de vasos de pequeo y media- Las manifestaciones clnicas de la GW y de la PM,
no calibre (capilares, vnulas, arteriolas y arte- a veces se solapan y, en la prctica, su diferencia-
rias). La glomerulonefritis necrotizante tambin cin generalmente no tiene gran relevancia desde
es muy comn. un punto de vista teraputico ya que el tratamien-
to es similar.
Poliangetis microscpica Los casos que se presentan nicamente como
En el Consenso de Chapel Hill(24) se defini a la PM una glomerulonefritis pauci-inmune, en ausencia
como una vasculitis necrotizante, con escasos de otros rganos afectos, suelen clasificarse como
depsitos inmunes (o sin ellos), que afecta a vasos vasculitis renal limitada o glomerulonefritis
de pequeo calibre (capilares, vnulas o arteriolas). necrotizante idioptica.
Tambin puede estar presente una arteritis necroti- La positividad de los ANCA es til para diferen-
zante afectando arterias de pequeo y mediano ciar la GW y la PM de la panarteritis nodosa clsica
calibre. Es muy comn la presencia de glomerulo- (PAN), una vasculitis de vasos de mediano calibre
nefritis necrotizante. Asimismo, se observa a que afecta a las arterias musculares y que slo se
menudo capilaritis pulmonar. asocia a C-ANCA/PR 3 en el 10% de los casos y a P-
El ACR no reconoce o al menos no clasifica de ANCA/MPO en el 20%.
forma individual a esta entidad clnico-patolgica. La enfermedad por anticuerpos anti-membrana
basal, mucho ms rara aun que las vasculitis aso-
ciadas a ANCA, es otra de las entidades a descartar
DIAGNSTICO en los casos de sndromes con afeccin renal y pul-
monar. Entre un 10 y un 40% de pacientes con anti-
El diagnstico de estas vasculitis debe ser clnico, cuerpos anti-membrana basal, son tambin positi-
serolgico(25) e histolgico, tras descartar diversas vos para ANCA, aunque solamente una minora pre-
enfermedades que presentan manifestaciones clni- sentan signos clnicos de vasculitis sistmica(26).
cas e histopatolgicas similares (tabla 1). Tambin deben descartarse otras entidades que
En la actualidad, se considera que el diagnsti- pueden imitar a la GW (tabla 1) o presentar positi-
co de GW queda establecido cuando hay evidencia vidad para ANCA (tabla 3), sobre todo los procesos
histopatolgica de vasculitis necrotizante e infla- infecciosos granulomatosos, neoplasias slidas,
macin granulomatosa, en un paciente con una cl- linfomas y otras vasculitis.
nica compatible. Una determinacin positiva de
ANCA no es suficiente para establecer el diagnsti-
co, si no existen datos clnicos, de las tcnicas de PRONSTICO
imagen e histolgicos compatibles.
La cuestin que frecuentemente se plantea es si, El pronstico de estas vasculitis, en caso de no reci-
en un paciente con clnica sugestiva de GW o PM, la bir tratamiento, es infausto a lo largo de los dos
presencia de C-ANCA/PR 3 o P-ANCA/MPO, es sufi- primeros aos de evolucin. Con un tratamiento
ciente para establecer el diagnstico. Algunos inves- adecuado de corticoides y ciclofosfamida el 90%
tigadores sugieren iniciar el tratamiento en pacien- alcanzan remisiones completas o parciales, que en
tes con clnica sugestiva y positividad para ANCA, la mitad de los casos pueden durar ms de 5 aos.
aunque es preferible tener evidencia histolgica pre- Las recidivas son frecuentes y la mortalidad debida
via ya que un tratamiento inmunosupresor de larga directamente a la GW, a los 8 aos de evolucin, es
duracin puede ser potencialmente muy txico. Sin del 13%, 4 veces ms alta de lo esperado(6). En otra
embargo, en casos de riesgo vital, como en la insufi- serie de pacientes la supervivencia a los 5 aos de
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Captulo 14: Vasculitis sistmicas asociadas a ANCA: Granulomatosis de Wegener y Poliangetis Microscpica
Tabla 3: Entidades con positividad para ANCA Tabla 4: Dosis y recomendaciones sobre los dis-
tintos inmunosupresores utilizados en la
Cualquier tipo de vasculitis Granulomatosis de Wegener
Artritis reumatoide
Sndrome de Felty Ciclofosfamida oral: 1,5 a 2 mg/kg/da,
Tuberculosis durante 3 a 6 meses. Debe mantenerse hasta un
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida ao despus de alcanzada la remisin, en caso
Linfoma de Hodgkin de que no se haya sustituido por otro inmuno-
Gammapatas monoclonales supresor menos txico como terapia de mante-
Enfermedades inflamatorias intestinales nimiento.
Colitis colgena Ciclofosfamida intravenosa: 0,6-0,7 g/m2
Hepatitis crnica autoinmune de superficie corporal, cada 3 semanas, durante
Cirrosis biliar primaria 3 a 6 meses.
Colangitis esclerosante primaria Profilaxis de la infeccin por Pneumocistis
Sndromes vasculticos inducidos por drogas carinii con trimetroprim-sulfametoxazol, leu-
Frmacos: propiltiouracilo, metimazol, carbima- prolide (anlogo sinttico de la hormona libera-
zol, hidralazina, minociclina, penicilamina, alo- dora de gonadotropinas) para evitar el fallo
purinol, procainamida, tiamazol, clozapina, gonadal, hidratacin y MESNA para prevencin
rifampicina, fenitona, isoniacida de la toxicidad vesical. Vigilancia para detectar
precozmente el cncer de vejiga (citologa de
orina anual).
la GW fue del 75% y la de la PM del 50%(27). Las cau- Prednisona oral: 1 mg/Kg/da (mximo 80
sas de muerte obedecen a la actividad vascultica mg diarios) de prednisona o equivalente. Se
de la enfermedad (renal, pulmonar, cerebral, intes- puede ajustar la dosis dependiendo de la res-
tinal o cardaca), a infecciones (a menudo graves y puesta, intentando utilizar la mnima dosis
por grmenes oportunistas) o a neoplasias (vesica- necesaria.
les, linfomas y leucemias), fundamentalmente. Bolos de metilprednisolona: 7 a 15 mg/kg,
La morbilidad y las secuelas permanentes, deri- con un mximo de 500 -1000 mg/da, durante
vadas, ya de la enfermedad, ya del tratamiento tres das consecutivos.
inmunosupresor, son muy frecuentes afectando a Metotrexato: 15 a 25 mg/semanales, asocian-
ms del 80% de los pacientes. Puede aparecer insu- do suplementos de cido flico o folnico.
ficiencia renal crnica, con necesidad de dilisis y Mantener hasta un ao tras conseguir la remi-
trasplante, insuficiencia respiratoria, hipoacusia e sin; se puede ir ajustando dosis.
incluso sordera completa bilateral, deformidad Azatioprina: 1,5 a 2 mg/Kg/da. Se mantiene
nasal, estenosis traqueal, prdida de visin o alte- durante al menos un ao tras alcanzar la remi-
raciones neurolgicas. sin. Luego puede disminuirse 50 mg cada 2 3
El tratamiento corticoideo e inmunosupresor, meses, hasta dejar una dosis de mantenimiento
sobre todo con ciclofosfamida, tambin puede ori- de 50 mg, que puede mantenerse durante varios
ginar una importante morbilidad. Es frecuente la meses ms, antes de intentar suspenderla.
osteoporosis con fracturas seas, las cataratas, dia-
betes, osteonecrosis asptica y las infecciones gra- Recomendaciones generales:
ves por el uso de corticoides. La ciclofosfamida Prevencin de candidiasis orofarngea.
puede ocasionar fallo gonadal, infecciones por Protectores gstricos.
oportunistas, cistitis hemorrgica, neoplasia vesi- Calcio y vitamina D. Bisfosfonatos cuando estn
cal y sndromes mielodisplsicos. indicados.
Control estricto del recuento de leucocitos en
sangre perifrica as como controles de funcin
TRATAMIENTO renal y heptica.
El tratamiento de la fase de mantenimiento debe
La GW y la PM comparten muchas similitudes clni- durar entre 12 y 18 meses, an as son proba-
cas y teraputicas, hasta el punto de que los ensa- bles las recadas.
yos clnicos existentes engloban habitualmente a Deteccin de portadores nasales de
pacientes con ambos procesos. Se trata, en general, Staphylococcus aureus.
de estudios no controlados y con criterios de inclu-
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sin heterogneos, lo que en ocasiones hace difcil pueden emplear tanto metotrexato (20 a 25 mg/
extrapolar sus conclusiones a pacientes con carac- una vez a la semana, va oral), como ciclofosfamida
tersticas diferentes. (2 mg/Kg/da, va oral); en ambos casos asociando
corticoides (prednisona 1 mg/kg/da, va oral).
Granulomatosis de Wegener Sin embargo, cuando el metotrexato se utiliza
La mayora de los expertos recomiendan establecer como terapia del mantenimiento, la probabilidad
las pautas de tratamiento segn la severidad de la de recadas es ms elevada que en los grupos de
enfermedad(28). Por lo tanto, es necesario distinguir ciclofosfamida (Estudio NORAM(32)).
las siguientes formas clnicas de presentacin: Aun as, se recomienda en primer lugar el tra-
1) Enfermedad localizada. tamiento con metotrexato tanto para la induccin
2) GW clsica o generalizada, sin afectacin como para el mantenimiento, por su menor toxi-
de rganos vitales. cidad, pero teniendo en cuenta que la monitori-
3) GW clsica o generalizada, con afectacin zacin del paciente debe ser muy estricta.
de rganos vitales. Tampoco disponemos de datos de tratamiento
4) Situaciones muy graves (hemorragia pulmo- con metotrexato que superen los 12 meses de
nar y glomerulonefritis rpidamente progresiva). terapia de mantenimiento.
5) Situaciones refractarias al tratamiento
habitual. Tratamiento de la GW clsica o generalizada,
con afectacin de rganos vitales
Tratamiento de la enfermedad localizada El tratamiento que en la actualidad ha consegui-
Se trata de una forma clnica cuyas manifestaciones do un mayor nmero de remisiones es la combi-
quedan restringidas a las vas areas superiores nacin de corticoides (prednisona 1 mg/kg/da,
y/o inferiores, sin sntomas constitucionales, ni cri- va oral) y ciclofosfamida (2 mg /kg/da, va
terios de vasculitis sistmica. Se considera un sub- oral). Aunque existe una amplia variabilidad de
grupo de pacientes sin enfermedad grave, sobre regmenes orales y endovenosos, segn las dis-
todo en aquellos que presentan afectacin exclusi- tintas series analizadas, esta pauta sigue siendo
va del tracto respiratorio superior. En estos casos, considerada como el gold standard del trata-
el cotrimoxazol (trimetropin 160-320 mg/sulfame- miento. Hay un estudio todava abierto no publi-
toxazol 800-1600 mg)(29,30,31), administrado dos cado, llevado a cabo por el grupo EUVAS que
veces al da, durante 24 meses, se puede utilizar en compara la eficacia de los regmenes oral e intra-
monoterapia o asociado con corticoides. Esta aso- venoso de ciclofosfamida (estudio CYCLOPS)(31).
ciacin farmacolgica puede emplearse tanto en el Los resultados preliminares de este estudio, que
tratamiento de induccin como en el de manteni- incluye a 160 pacientes, muestran que probable-
miento. Los pacientes deben ser evaluados cada mente no hay diferencias significativas entre las
tres meses, para detectar posibles recadas, efectos dos pautas (oral y endovenosa), en cuanto a efi-
secundarios y/o presencia de sobreinfecciones cacia, aparicin de efectos secundarios y morta-
locales. Es posible que en algunos casos sea nece- lidad asociadas.
saria la utilizacin de ciclofosfamida. Como tratamiento de induccin se dispone pues
de dos posibilidades (tabla 4):
Tratamiento de la GW clsica o generalizada, 1) Ciclofosfamida oral (2 mg/Kg/da), asociada
sin afectacin de rganos vitales con corticoides en las dosis convencionales.
Segn la definicin de los expertos del grupo 2) Ciclofosfamida intravenosa (15 mg/kg/ cada
EUVAS (European Vasculitis Study Group) esta 2 semanas durante las tres primeras perfusiones y,
forma clnica agrupara a pacientes con enferme- posteriormente, cada 3 semanas), asociada con cor-
dad de reciente diagnstico, localizada en el trac- ticoides en las dosis convencionales.
to respiratorio, que se acompaa de sntomas En una reciente revisin, Bosch et al recomien-
constitucionales, pero que a su vez mantienen una dan los pulsos de ciclofosfamida en dosis de 0,6 a
buena funcin renal y pulmonar (es decir, valores 0,7 g/m2 (15 mg/kg; dosis mxima 1 g/m2), admi-
de creatinina iguales o inferiores a 1,7 mg/dl, una nistrados cada tres semanas, durante 6 meses, aso-
presin parcial del oxgeno superior a 70 mmHg y ciada con prednisona oral (1 mg/Kg/da)(30). Dosis
una capacidad de difusin pulmonar del monxido de ciclofosfamida menores a 10 gramos durante los
de carbono superior al 70%). 6 primeros meses de tratamiento se relacionan con
En esta forma clnica es necesario utilizar inmu- mayor probabilidad de recadas a pesar del trata-
nosupresores. Como tratamiento de induccin se miento de mantenimiento(33).
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Captulo 14: Vasculitis sistmicas asociadas a ANCA: Granulomatosis de Wegener y Poliangetis Microscpica
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Con respecto a los frmacos anti Factor de Tabla 6: Tratamientos utilizados en pacientes
necrosis tumoral alpha (anti-TNF), los resultados refractarios al tratamiento habitual
revisados en la literatura aportan conclusiones
contradictorias sobre sus beneficios. Infliximab
Rituximab
Infliximab Inmunoglobulinas intravenosas
Ha mostrado importante eficacia teraputica en Micofenolato Mofetil
esta enfermedad(45-47), en varios estudios abier- 15-Deoxipergualin
tos que incluyen escasos pacientes. Por otra Globulina antitimocito
parte, existen casos de vasculitis asociadas a
ANCA que aparecen como efectos secundarios en
pacientes con Artritis Reumatoide tratados con TRATAMIENTO
Infliximab(48). Seran necesarios estudios ms DE LA POLIANGETIS MICROSCPICA
amplios y bien diseados para conocer el verda-
dero papel que representa este frmaco en el tra- El tratamiento es similar al de la GW clsica agresi-
tamiento de la GW. va. Consiste en la administracin de ciclofosfamida
2 mg/kg/da, va oral, asociada con corticoides a
Etanercept dosis altas. En situaciones graves algunos autores
No ha mostrado eficacia en el tratamiento de prefieren la pauta endovenosa de ciclofosfamida
mantenimiento de la remisin en la GW, en un (0,7 gr/m2) junto con pulsos de corticoides.
estudio multicntrico, prospectivo, randomiza- Cuando existe fallo renal o hemorragia pulmonar
do, controlado con placebo a doble ciego, que puede asociarse recambio plasmtico. Un vez indu-
incluy 180 pacientes(49) y, adems, podra indu- cida la remisin, puede continuarse con corticoides
cir un alto riesgo de cncer en estos sujetos(50), y ciclofosfamida o bien sustituir sta por azatiopri-
por lo que en principio no debera ser utilizado na. Existen datos muy escasos sobre la utilizacin
en el tratamiento de la GW. No existen datos de terapias biolgicas en la PM, pero en casos gra-
publicados sobre Adalimumab en el tratamiento ves y refractarios podran emplearse los mismos
de la GW. frmacos y pautas teraputicas que en la GW.
Rituximab
Ha mostrado notable eficacia en varias series que BIBLIOGRAFA
incluyen escasos pacientes(51-54). La dosis utiliza-
da fue de 375 mg/m2 semanal, durante 4 sema- 1. Duna, GF, Cotch, MF, Galperin, C, et al. Wegener's gra-
nas consecutivas (tambin se asociaron dosis nulomatosis: Role of environmental exposures. Clin
altas de corticoides e inmunosupresores). Existe Exp Rheumatol 1998; 16:669-74.
en la actualidad un ensayo clnico para comparar 2 . Stone, JH. Limited versus severe Wegener's granulo-
rituximab versus ciclofosfamida, del que todava matosis: baseline data on patients in the Wegener's
no se han publicado los resultados (Tabla 5). granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum
2003; 48:2299-309.
Inmunoglobulinas intravenosas 3 . Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de -
Tambin han mostrado eficacia en pequeas Jong PE, Kallenberg CG. Association of chronic nasal
series de pacientes con GW refractaria al trata- carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse
miento habitual o en casos de embarazo(55). rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med.
En resumen, la indicacin definida de las 1994; 120(1): 12-7.
inmunoglobulinas intravenosas y de las terapias 4. Nuyts GD, Van Vlem E, De Vos A, Daelemans RA,
biolgicas (Infliximab y Rituximab), as como las Rorive G, Elseviers MM, Schurgers M, Segaert M,
pautas teraputicas, dosis ms adecuadas y la D'Haese PC, De Broe ME. Wegener granulomatosis is
duracin del tratamiento an se desconocen. associated to exposure to silicon compounds: a case-
Actualmente, deben reservarse para pacientes control study. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10:
refractarios al tratamiento convencional, donde 1162-5.
se han obtenido resultados prometedores. Faltan 5. Elzouki AN, Segelmark M, Wieslander J, Eriksson S.
ensayos clnicos prospectivos amplios y bien Strong link between the alpha 1-antitrypsin PiZ allele
diseados que avalen su uso en casos refractarios and Wegener's granulomatosis. J Intern Med. 1994;
o como frmacos de primera eleccin(56). 236: 543-8.
274
Captulo 14: Vasculitis sistmicas asociadas a ANCA: Granulomatosis de Wegener y Poliangetis Microscpica
6. Hoffman, GS, Kerr, GS, Leavitt, RY, et al. Wegener's gra- transbronchial biopsy in pulmonary vasculitides. Eur
nulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Respir J 1997; 10: 2738-43.
Med 1992; 116:488-98. 22. Daoud, MS, Gibson, LE, DeRemee, RA, et al. Cutaneous
7. Duna, GF, Galperin, C, Hoffman, GS. Wegener's granu- Wegener's granulomatosis: Clinical, histopathologic,
lomatosis. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21:949-86. and immunopathologic features of thirty patients. J
8. Murty GE : Wegeners granulomatosis: Am Acad Dermatol 1994; 31: 605-12.
Otorhinolaryngological manifestations. Clin 23. Leavitt, RY, Fauci, AS, Bloch, DA, et al. The American
Otolaryngol Allied Sci 1990; 15: 385-93. College of Rheumatology 1990 criteria for the classifi-
9. Cordier, JF, Valeyre, D, Guillevin, L, et al. Pulmonary cation of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum
Wegener's granulomatosis. A clinical and imaging 1990; 33: 1101-7.
study of 77 cases. Chest 1990; 97: 906-12. 24. Jennette JCH, Falk RJ, Andrassy k, Bacon PA, Churg J,
10. Woodworth, TG, Abuelo, JG, Austin, HA III, Esparza, A. Gross WL et al. Nomenclature of systemic vasculiti-
Severe glomerulonephritis with late emergence of des: Proposal of an international consensus conferen-
classic Wegener's granulomatosis. Report of 4 cases ce. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192.
and review of the literature. Medicine (Baltimore) 25. Hagen, EC, Daha, MR, Hermans, J, et al for the EC/BCR
1987; 66: 181-91. project for ANCA assay standardization. Diagnostic
11. Reinhold-Keller, E, Beuge, N, Latza, U, et al. An inter- value of standardized assays for anti-neutrophil cyto-
disciplinary approach to the care of patients with plasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis.
Wegener's granulomatosis: Long-term outcome in 155 Kidney Int 1998; 53: 743-53.
patients. Arthritis Rheum 2000; 43:1021-32. 26. Levy, JB, Hammad, T, Coulthart, A, et al. Clinical featu-
12. Fechner, FP, Faquin, WC, Pilch, BZ. Wegener's granulo- res and outcome of patients with both ANCA and anti-
matosis of the orbit: a clinicopathological study of 15 GBM antibodies. Kidney Int 2004; 66:1535.
patients. Laryngoscope 2002; 112:1945-50. 27. Lane, SE, Watts, RA, Shepstone, L, Scott, DG. Primary
13. Garovic, VD, Clarke, BL, Chilson, TS, Specks, U. systemic vasculitis: clinical features and mortality.
Diabetes insipidus and anterior pituitary insufficiency QJM 2005; 98:97-111.
as presenting features of Wegener's granulomatosis. 28. Jayne DR, Rasmussen N. Treatment of antineutrophil
Am J Kidney Dis 2001; 37 (1):E5. cytoplasma autoantibody -associated systemic vascu-
14. Merkel, PA, Lo, GH, Holbrook, JT, et al. Brief communi- litis: initiatives of European Community Systemic
cation: High incidence of venous thrombotic events Vasculitis Clinical trials Study Group. Mayo Clin Proc.
among patients with Wegener Granulomatosis: The 1997; 72(8):737-747.
Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis 29. Stegeman CA, Cohen Tervaert JW, de Jong PE, et al.
(WeCLOT) study. Ann Intern Med 2005; 142: 620-26. Trimethoprim/sulfamethoxazol (Co-trimazole) for the
15. Kariv, R, Sidi, Y, Gur, H. Systemic vasculitis presenting prevention of relapses of Wegener's granulomatosis.
as a tumorlike lesion. Four case reports and an analy- Dutch CoTrimazole Wegener Study Group. N Engl J
sis of 79 reported cases. Medicine (Baltimore) 2000; Med1996; 335:16.
79: 349-59. 30. Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E.
16. Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-
antibodies. Arthritis Rheum 1998; 41: 1521-37. Associated Vaculitis. A Systematic Review. JAMA,
17. Kerr GS, Fleisher TA, Hallahan CW, et al: Limited prog- 2007; 298: 655-669.
nostic value of changes in antineutrophil cytoplasmic 31. Belmont HM. Treatment of ANCA-associated systemic
antibody titer en patients with Wegeners granuloma- vasculitis. Bulletin of NYU hospital for Joint Diseases
tosis. Arthritis Rheum 1993; 36: 365-71. 2006; 64: 60-66.
18. Kuhlman JE, Hruban RH, Fishman EK: Wegener granu- 32. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC.
lomatosis: CT features of parenchymal lung disease. J Use of a cyclophosphamide-induction methotrexate-
Comput Assist Tomgr 1991; 15: 948-52. maintenance regimen for the treatment of Wegener's
19. Devany KO, Travis WD, Hoffman G, et al: granulomatosis: extended follow-up and rate of relap-
Interpretation of head and neck biopsias in Wegener`s se. Am J Med. 2003; 114: 463-9.
granulomatosis. A pathologic study of 126 biopsies en 33. Mukhytar C., Flossmanaa O., Hellmich B, et al.
70 patients. Am J Surg Pathol 1990; 14: 555-64. Outcomes from studies of Antineutrophil Cytoplasm
20. Hauer, HA, Bajema, IM, Van Houwelingen, HC, et al. Antibody Associated Vasculitis: a systematic review
Renal histology in ANCA-associated vasculitis: diffe- by the EULAR Systemic Vasculitis Task Force. Ann
rences between diagnostic and serologic subgroups. Rheum Dis. ARD online 2 Oct 2007
Kidney Int 2002; 61: 80-89. 34. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. European
21. Schnabel, A, Holl-Ulrich, K, Dalhoff, K, et al. Efficacy of Vasculitis Study Group. A randomized trial of mainte-
275
Enfermedades reumticas: Actualizacin SVR
nance therapy for vasculitis associated with antineu- vasculitides: an open pilot study on 10 patients.
trophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med Rheumatology (Oxford). 2002; 41(10):1126-32.
2003; 349: 36-44. 46. Lamprecht P, Voswinkel J, Lilienthal T, Nolle B, Heller
35. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. M, Gross WL, Gause A. Effectiveness of TNF-alpha
Mycophenolate mofetil for remission maintenance in blockade with infliximab in refractory Wegener's gra-
the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis nulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2002;
Rheum. 2004; 51(2):278-83. 41(11):1303-7.
36. Joy MS, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ, Nachman PH. A 47. Booth A, Harper L, Hammad T, Bacon P, Griffith M,
pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing Levy J, Savage C, Pusey C, Jayne D. Prospective study
or resistant ANCA small vessel vasculitis. Nephrol Dial of TNFalpha blockade with infliximab in anti-neutro-
Transplant. 2005; 20(12): 2725-32. phil cytoplasmic antibody-associated systemic vascu-
37. Metzler C, Fink C, Lamprecht P, Gross WL, Reinhold- litis. J Am Soc Nephrol. 2004; 15(3):717-21.
Keller E. Maintenance of remission with leflunomide 48. Ashok D, Dubey S, Tomlison I. C-ANCA positive syste-
in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford). mic vasculitis in a patient with rheumatoid arthritis
2004; 43(3):315-20. treated with infliximab. Clin Rheumatol.2007 Aug 22.
38. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de 49. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET)
Groot K, Hellmich B, Gross WL, Reinhold-Keller E; Research Group. Etanercept plus standard therapy for
German Network of Rheumatic Diseases. Elevated Wegener's granulomatosis. N Engl J Med. 2005;
relapse rate under oral methotrexate versus lefluno- 352(4):351-61.
mide for maintenance of remission in Wegener's gra- 50. Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK,
nulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007; Sejismundo LP, Min YI, Specks U, Merkel PA, Spiera R,
46(7):1087-91. Davis JC, St Clair EW, McCune WJ, Ytterberg SR, Allen
39. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De NB, Hoffman GS; Wegener's Granulomatosis Etanercept
Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Trial Research Group. Solid malignancies among
Wegener's granulomatosis under maintenance of patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept
remission with low-dose methotrexate. Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2006; 54(5):1608-18.
Rheum. 2002; 47(3): 326-32. 51. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cyto-
40. Pusey CD, Rees AJ, Evans DJ, Peters DK, Lockwood CM. plasmic antibody-positive vasculitis successfully trea-
Plasma exchange in focal necrotizing glomeruloneph- ted with rituximab. J Intern Med. 2005;257(6):540-8.
ritis without anti-GM antibodies. Kidney Int.1991; 40: 52. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA,
757-763. Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory
41. Nguyen T, Martin MK, Indrikovs AJ. Plasmapheresis for Wegener's granulomatosis: report of a prospective,
diffuse alveolar hemorrhage in a patient with open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006;
Wegener's granulomatosis: case report and review of 173(2):180-7.
the literature. J Clin Apher. 2005; 20(4): 230-4. 53. Stasi R, Stipa E, Del Poeta G, Amadori S, Newland AC,
42. Iwatani H, Uzu T, Kakihara M, Nakayama Y, Kanasaki K, Provan D. Long-term observation of patients with anti-
Yamato M, Hirai Y, Umimoto K, Yamauchi A. A case of neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis
Wegener's granulomatosis with pulmonary bleeding treated with rituximab. Rheumatology (Oxford). 2006;
successfully treated with double filtration plasmaphe- 45(11):1432-6.
resis (DFPP). Clin Exp Nephrol. 2004; 8(4): 369-74. 54. Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, Cohen P, Lacassin F,
43. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL, Guillevin L. Adjunction of rituximab to steroids and
Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse immunosuppressants for refractory/relapsing
alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vas- Wegener's granulomatosis: a study on 8 patients. Clin
culitis. Am J Kidney Dis. 2003; 42(6):1149-53. Exp Rheumatol. 2007; 25(1 Suppl 44):S23-7.
44. Hashimoto H, Yano T, Kawanishi T, Tsuda H, Nagasawa 55. Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, O'Donoghue D,
T. Outcome of collagen vascular diseases by treatment Scott D, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin
with plasmapheresis. Ther Apher. 1998; 2(4):268-72. for ANCA-associated systemic vasculitis with persis-
45. Bartolucci P, Ramanoelina J, Cohen P, Mahr A, Godmer tent disease activity. QJM. 2000; 93(7):433-9.
P, Le Hello C, Guillevin L. Efficacy of the anti-TNF- 56. Guillevin L, Pagnoux C. Treatment of ANCA-associated
alpha antibody infliximab against refractory systemic vascularitides. Presse Med, 2007; 36: 922-7.
276