Penyakit Jantung Rematik: Poin Kunci pada Perkembangan Lengan Katup

Abstrak

Lesi penyakit jantung rematik dimediasi oleh reaksi inflamasi dan autoimun.
Beberapa gen terkait dengan respon imun bawaan dan adaptif yang terlibat dalam
pengembangan penyakit. Adhesi molekul dan kemokin memfasilitasi infiltrasi sel-jaringan
jantung. Limfosit T adalah efek utama dari crossreactivity antara protein streptococcal dan
manusia yang mengarah ke RHD. Analisis in vitro jaringan jantung infiltrasi Sel T
menunjukkan kemampuan mereka untuk mengenali peptida protein Mepteptococcal-M serta
antigen sendiri dengan molekul mekanisme mimikri Keseimbangan sitokin mendukung
polarisasi Th1 dan produksi sitokin inflamasi dan sedikit Sel penghasil IL-4 di katup
menyebabkan perkembangan dan pemeliharaan lesi katup.

Pengantar

Rheumatic Heart Disease (RHD) adalah komplikasi yang paling serius dari
Rheumatic Fever (RF) dan tergantung pada beberapa faktor host itu memediasi respon
autoimun yang dirangsang dan jantung dipicu oleh respon imun protektif terhadap S.
pyogenes. RF dan RHD adalah contoh molekuler yang paling meyakinkan mimikri dalam
autoimmunity patologis manusia, dalam terang salib reaksi antigen streptococcal dan protein
jaringan manusia, terutama protein jaringan jantung, yang mengikuti infeksi tenggorokan
oleh S. Pyogenes pada individu yang rentan. Molekul mimikri adalah istilah yang digunakan
selama lebih dari 50 tahun [1] sampai tentukan mekanisme dimana antigen diri dikenali
setelah a infeksi oleh reaktivitas silang. Empat mekanisme berbeda memungkinkan
pengakuan patogen dan antigen sendiri oleh mimikri molekuler, seperti berikut: i. urutan
asam amino yang identik, ii. homolog tapi tidak aneh urutan, iii. Urutan asam amino yang
umum atau serupa dari berbagai molekul (protein, karbohidrat) dan iv. Struktural kesamaan
antara mikroba dan agen lingkungan dan inangnya [2]. Predisposisi genetik adalah salah
satu faktor utama yang berkontribusi pengembangan reaksi RHD-autoimun. Beberapa gen
memiliki telah dijelaskan terkait dengan perkembangan penyakit ini, khususnya gen yang
berhubungan dengan pengendalian infeksi. Review baru-baru ini dan meta-analisis studi
kembar tentang konkordansi perkembangan Demam rematik menganalisis data dari 435
pasangan kembar dari enam independen studi [3]. Meski keterbatasan penelitian analisis
menunjukkan, bahwa RF adalah penyakit dengan heritabilitas tinggi. Di bawah ini kami
jelaskan Gen yang dikenal terkait dengan kerentanan penyakit.

Fitur Genetik

Kerentanan untuk mengembangkan RF dan RHD pertama kali dijelaskan di Awal

tahun 80-an berhubungan dengan alel HLA (manusia leukosit antigen) gen kelas II (DRB1,
DQB dan DQA), yaitu terletak pada kromosom manusia 6. Beberapa alel HLA kelas II
dijelaskan berkaitan dengan penyakit [4,5] dan yang paling sering asosiasi dengan alel HLA-
DR7, ditemukan di Brasil, Turki, Pasien Mesir dan Latvia Selain itu, asosiasi DR7 dengan
beberapa alel DQ-B atau DQ-A dapat dihubungkan dengan perkembangan beberapa lesi
katup pada pasien RHD di Mesir dan Latvia [6,7].

Selain gen ini, alat biologi molekuler, membawa wawasan baru

 tentang mekanisme yang menyebabkan penyakit ini, dijelaskan gen lainnya lebih dari 20
tahun kemudian.

Gen yang mengendalikan langkah pertama pertahanan inang melawan S. Pyogenes

Respons imun bawaan: TLR-2 [Tol seperti reseptor 2] [8] dan gen Ficolin 2 [FCN2]
memainkan peran penting dalam memicu Respon imun bawaan baik dengan mengikat
reseptor seluler kolagen atau mengaktifkan jalur pelengkap lectin. Di Brasil kronis Pasien
RHD, yang menunjukkan waktu berkepanjangan infeksi atau berulang infeksi streptokokus
bersamaan dengan tingkat ekspresi fikolin rendah 2 protein, haplotipe G / G / A (-986 / -602 /
-4) ditemukan lebih banyak sering dibandingkan di kontrol [9]. Sistem pelengkap terdiri dari
banyak protein yang terlibat dalam penghapusan patogen yang menyerang. Mannose
Binding Lectin (MBL) adalah fase akut protein inflamasi dan berfungsi sebagai zat terlarut
reseptor pengenalan patogen. Beberapa komponen sel bakteri Permukaannya digabung
dengan Pattern Recognition Receptors (PRRs) seperti MBL atau keluarga protein ficolin. N-
acetylglucosamine, gula itu hadir di dinding sel S. pyogenes, adalah ligan afinitas tinggi
untuk MBL. Alel yang berbeda dari gen MBL2 dikaitkan dengan RF / RHD; ini kode alel
untuk MBL besar [10] atau rendah [11], MBL terlarut berhubungan dengan perkembangan
stenosis valvular atau regurgitasi. Dari Perhatikan, menarik bahwa peningkatan kadar
komplemen mengaktifkan melengkapi kaskade yang mengarah ke pengendapan kompleks
imun di jaringan katup RHD dan akibatnya stenosis katup. Di sisi lain, jumlah yang rendah
mungkin menyebabkan waktu tertunda infeksi, peradangan jaringan dan nekrosis, sehingga
terjadi induksi pematangan sel dendritik dan akibatnya aktivasi sel T (adaptif respon imun).
Gambar 1 menggambarkan peran MBL dalam clearance lesi bakteri dan / atau jaringan.
Gen TNF- [12-15] bertanggung jawab atas produksi a sitokin inflamasi, yang aktif selama
episode awal S. pyogenes infeksi tenggorokan dan juga pada stadium lanjut penyakit ini,
selama perkembangan miokarditis dan valvulitis. Menarik untuk diperhatikan bahwa gen
TNF- dan beberapa komponen komplemen (C2, Faktor C4 dan B) juga terletak pada
kromosom 6 manusia, antara Gen HLA kelas I dan II yang disebutkan di atas, dikaitkan
dengan perkembangan penyakit. Gen lain yang menjadi kode sitokin yang berperan dalam
Reaksi inflamasi yang menyebabkan lesi jaringan jantung RHD akan terjadi dijelaskan
secara singkat Gen IL-10 terlibat dalam pengendalian peradangan. IL-1Ra gen, yang mana
alel yang paling sering adalah 1 dan 2, mengkodekan IL- Antagonis reseptor 1 dan IL-1,
keduanya bersifat inflamasi sitokin. Dua penelitian pada pasien RHD Brasil dan Mesir
Karditis berat menunjukkan frekuensi rendah alel 1, menunjukkan kekurangan kontrol
inflamasi [16,17]. Gen TGF-B1 mengendalikan proliferasi seluler dan dipertimbangkan
menjadi faktor risiko yang mungkin bagi pengembangan lesi valas RHD pada pasien RHD
Mesir dan Taiwan [18,19].

Lesi Jantung

Respons imun adaptif: Demam reumatik ditandai oleh reaksi inflamasi dan modifikasi
eksudatif pada sendi, jantung, jaringan ginjal dan subkutan dan saraf, menjadi lesi jantung
yang paling parah, menyebabkan cacat permanen. Katup reumatik Lesi terjadi akibat sel-sel
inflamasi kronis dan CD4 + dan CD8 + T infiltrasi di katup. Luka kardiak akut berulang sering
terjadi berkembang menjadi RHD, dimana kelainan katup adalah yang paling penting
sequelae kronis rematik, dan terutama mengarah ke mitral dan aorta regurgitasi dan / atau
stenosis.
a. Proses peradangan

Integrin, molekul adhesi dan Kemokin perkembangan lesi jantung rematik

Meliputi molekul yang berperan dalam inflamasi Proses di katup mengarah ke progresif dan
permanen kerusakan. Integrin, molekul adhesi dan kemokin terlibat dalam perekrutan
leukosit ke dalam jaringan. Infiltrasi limfositik melalui permukaan katup endothelium
tampaknya merupakan langkah awal untuk kerusakan jaringan dan patogenesis penyakit.
Beberapa molekul terkait dengan perekrutan sel-sel inflamasi dan T di jantung jaringan
(Tabel 1). Vascular Cell Adhesion Molecule 1 [VCAM- 1] terserah diatur oleh antibodi anti-
streptokokus, yang adalah silang reaktif dengan protein jaringan jantung, dan mengarah ke
infiltrasi leucocyte ke katup rematik [20]. Kita mengamati bahwa molekul lain juga terlibat
dalam rekrutmen sel inflamasi ke jaringan jantung adalah ICAM dan P dan E-selectins (data
tidak dipublikasikan). Baru-baru ini kami menunjukkan hal itu beberapa kemokin dan
reseptornya (Tabel 1) dikaitkan dengan perekrutan sel CD4 + T dalam jaringan jantung.
Secara singkat, ekspresi gen CCL3 / MIP1 teregulasi dalam myocardium, sedangkan
CCL1 / I-309, CXCL9 / Mig, CCR5 dan CCR8 sangat diekspresikan di katup. Valve lesi-
infiltrasi T sel adalah CD4 + CD45RO + dan bermigrasi terutama menuju CCL1 / I309 dan
CCL17 / TARC dan CXCL9 / Mig gradien [21].

b. Sitokin

Efektivitas respon imun tergantung pada produksi sitokin, yang merupakan sinyal sekunder
penting mengikuti infeksi Sitokin ini memicu kekebalan tubuh yang efektif tanggapan pada
kebanyakan individu serta kemungkinan respon yang merugikan pada pasien dengan
penyakit autoimun. Tiga subset sitokin T helper saat ini dijelaskan. Sel T CD4 + yang
mengaktifkan antigen terpolarisasi ke Th1, Th2 atau Th17 subset, tergantung pada sitokin
yang disekresikan. Th1 terlibat dengan respon imun seluler dan menghasilkan IL-2, IFN-
dan TNF-. Th2 sel memediasi respons imun humoral dan alergi dan menghasilkan IL- 4, IL-
5 dan IL-13. Sel Th17 baru-baru ini digambarkan sebagai a mediator respons proinflamasi
yang diawali oleh IL-17. Itu sitokin TGF-, IL-6 dan IL-23 adalah faktor yang menginduksi
Th17 garis keturunan (atau polarisasi). Di jaringan jantung (miokardium dan katup) yang
akut dan kronis Pasien RHD, kami diidentifikasi dengan imunohistokimia sejumlah besar sel
mononuklear mampu mensekresikan sitokin inflamasi (TNF- dan IFN-). Sitokin regulasi IL-
10 di kedua miokardium dan katup, namun hanya jumlah sel IL-4 + yang langka (juga
peraturan sitokin) ditemukan pada lesi katup pasien RHD, menunjukkan adanya Peran
keseimbangan sitokin Th1 / Th2 dalam penyembuhan miokarditis. Namun, Kurangnya sel
yang memproduksi IL-4, sitokin peraturan, di dalam katup lebih nikmat kerusakan katup
progresif dan permanen [22].

c. Jaringan Hati - sel infiltrasi

Kami mengidentifikasi populasi sel T oligoclonal di jaringan jantung pasien RHD dengan
analisis Reseptor Sel T (TCR) mereka mempertimbangkan struktur molekul TCR; ini
Reseptor sel T tersusun oleh rantai alfa dan beta, yang mana diproduksi melalui perakitan
variabel (V), bergabung (J), dan segmen gen konstan Kombinasi gen ini menghasilkan
sekitar 1018 TCR berbeda. Kami mengamati beberapa populasi sel T yang diperluas
dengan profil oligoklonal di jaringan jantung RHD kronis dan akut pasien; populasi sel T
oligoklonal ini berbeda dengan darah perifer, yang mengandung populasi poliklonal (Tabel
2). Tingginya jumlah ekspansi oligoklonal sel T ditemukan di katup jaringan, menunjukkan
bahwa sel T spesifik dan lintas-reaktif bermigrasi ke katup [23], dan pada stimulasi sitokin
spesifik, mereka berkembang pada tempat lesi.
d. Mimikri molekuler dan pengenalan protein mandiri

Sel T infiltrasi jaringan jantung terutama CD4 + dan mampu mengenali protein jaringan
turunan jantung dan antigen streptokokus di Indonesia tidak adanya bakteri dengan mimikri
molekular [24]. Peptida protein Meptikodominan M5 (residu 81-96, 83-103) dan protein
valvular dan myocardium diturunkan oleh Baik myocardium dan klep infiltrasi klon sel T oleh
molekul mimikri [24]. Epitop M5 ini juga secara istimewa diakui oleh limfosit perifer poliklonal
perifer dari pasien RHD. Sebagian besar ini Pasien RHD mempresentasikan alel HLA-DR7,
salah satu yang paling sering berhubungan dengan penyakit; Ini berarti antigen yang hadir
sel (monosit / makrofag dan sel dentrit) menahan HLADR7 molekul di permukaannya, dan
akibatnya antigen recognition terjadi terutama dalam konteks molekul ini [25] (Gambar 2).
Miosin jantung adalah salah satu target autoantigen yang terkenal Respon kekebalan pada
beberapa penyakit jantung inflamasi [26]. Antibodi dan limfosit T dari pasien penyakit
jantung rematik dan sel dari myosin atau antigen streptococcal yang diinduksi-eksperimental
miokarditis dan / atau valvulitis mampu mengenali beberapa jantung myosin epitopes [26].
Kelompok Dr Cunningham menunjukkan bahwa perangkat Klon sel T dari satu pasien
dengan RHD mampu mengenali protein koil coil alfa heliks yang berbeda seperti
streptokokus M protein, Light Meromyosin (LMM) daerah miosin jantung, laminin dan
tropomiosin [27]. Studi lain dilakukan secara paralel oleh kami kelompok difokuskan pada
reaktivitas klon sel T intralesional yang diturunkan dari jaringan miokardium dan katup enam
pasien RHD daerah yang sama dengan miosin jantung dan protein streptokokus M5 dan
protein yang diturunkan dari katup; Dalam penelitian ini, frekuensi tinggi reaktif hearttissue
Klon sel T intralesional ditemukan (63%) menunjukkan luas pengakuan antigen diri [28].
Selain itu, kami mendemonstrasikannya Pendekatan proteomik pengenalan protein yang
diturunkan dari katup seperti vimentin dan disulfida isomerase ER-60 prekursor [PDIA3] dan
78 kD prekursor protein yang diatur glukosa [HSPA5] oleh limfosit T itu menyusupi jaringan
katup pasien RHD akut dan kronis [29]. Protein ini mungkin terpapar selama peradangan
Proses di jaringan jantung dan dikenali oleh S. pyogenes-prima Sel T yang bermigrasi dari
darah perifer ke jaringan jantung menyebabkan kerusakan katup.

Kesimpulan

Beberapa gen berkontribusi pada perkembangan jantung rematik lesi setelah infeksi S.
pyogenes. Molekul HLA kelas II adalah terlibat dalam proses presentasi antigen ke limfosit T
dan aktivasi respon imun, dan mungkin memainkan peran kunci dalam pengembangan
reaksi autoimun yang mengarah pada kerusakan katup pada pasien RHD. Molekul perekat
dan kemokin memudahkan infiltrasi seluler ke jaringan jantung. Sel CD4 + T adalah efek
utama dari reaksi autoimun, di mana katup Protein (vimentin, kolagen, antara lain) terluka
akibat kerusakan akibat reaksi autoimun. Sitokin inflamasi dan kurangnya sitokin IL-4
regulasi berkontribusi terhadap perkembangan kerusakan katup Pengetahuan tentang
mekanisme yang menyebabkan penyakit ini Tentunya akan berkontribusi pada disain obat
baru dan efisien vaksin melawan S. pyogenes.