Pendahuluan

Depresi umum terjadi pada skizofrenia.1-4 Prevalensi gejala depresi pada pasien dengan
skizofrenia bervariasi dari 10% sampai 75% pada penelitian yang berbeda; 5-8 rata-rata diperkirakan
sekitar 25% .1,9 Variasi mungkin disebabkan Oleh heterogenitas dan perbedaan subjek penelitian,
kriteria diagnosis, metode penelitian, fase psikosis, interval pengobatan, dan faktor lainnya. Namun,
sebagian besar psikiater menganggap depresi sebagai masalah umum selama skizofrenia; 10 beberapa
penelitian menunjukkan sekitar 60% pasien skizofrenia memenuhi Manual Diagnostik dan Statistik
Gangguan Mental, edisi ketiga, kriteria depresi mayor atau minor.11, Gejala depresi sering ditemukan
pada episode psikotik akut, 13 sedangkan depresi pasca-psikotik, di mana gejala depresi dimulai setelah
episode psikotik akut, dilaporkan terjadi pada rata-rata 25% pasien skizofrenia yang diobati.14 Psikotik
pertama Istirahat sering dikaitkan dengan prevalensi terjadinya depresi yang lebih tinggi.

Hampir setengah dari pasien skizofrenia episode pertama menunjukkan gejala klinis depresi
berat (SMD) sesuai kriteria diagnostik Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), dan pada
kelompok skizofrenia kronis yang kambuh, ada sekitar sepertiga pasien yang menunjukkan SMD. 7,15
Bagi pasien penderita skizofrenia yang tidak mengalami episode depresi berat, setidaknya dua pertiga
dari mereka menunjukkan gejala depresi ringan, dan lebih dari 30% di antaranya memiliki suasana hati
atau depresi yang kecil.16 Gejala depresi lebih sering terjadi pada pasien dengan psikosis aktif. . Dalam
studi perbandingan awal, depresi klinis yang signifikan di antara pasien dengan skizofrenia, seperti yang
didefinisikan oleh skor Depresi Hamilton 17 atau lebih, didiagnosis pada proporsi yang lebih tinggi pada
kelompok rawat inap (10%) dibandingkan pasien rawat jalan (4,5%), sementara Prevalensi depresi
ringan sampai sedang, seperti yang didefinisikan oleh skor Depresi Hamilton antara 10 dan 17, secara
tak terduga didiagnosis pada proporsi yang sama dari kelompok rawat inap (42%) dan kelompok rawat
jalan (47%). Sebagai hasil ekstrem yang tidak menguntungkan, depresi meningkatkan risiko bunuh diri,
tingkat yang pada pasien skizofrenia dilaporkan sekitar 10%.

Beberapa gejala depresi dapat ditemukan 5-10 tahun sebelum episode psikotik pertama;
Mereka sering terjadi selama proses memburuknya psikosis. Hfner et al20 telah menunjukkan
prevalensi 81% pada pasien skizofrenia yang mengalami depresi sebelum istirahat psikotik pertama
mereka. Studi yang lebih baru yang secara sistematis memeriksa faktor-faktor yang mendasari dan
tanda-tanda awal skizofrenia juga menunjukkan bahwa gejala depresi ringan sangat terkait dengan
timbulnya skizofrenia.21,22 Dalam perjalanan skizofrenia, halusinasi, sebagai salah satu manifestasi
psikosis, dapat Sangat merepotkan dan bisa menyebabkan depresi atau bahkan bunuh diri.

Halusinasi pendengaran pada penderita skizofrenia bisa sangat menyusahkan dan mungkin
mendorong dan memperkuat gejala depresi.23 Depresi juga ditandai sebagai respons terhadap tingkat
keparahan masalah psikotik atau kesadaran subjektif terhadap kondisi itu sendiri.24,25 Pada fase pasca
psikotik, Depresi pada skizofrenia juga telah diketahui dan prevalensinya telah dilaporkan dari 25%
sampai 40%. Sementara pada kasus pasca-psikotik, depresi belum terbukti merupakan pendahulu
timbulnya kekambuhan berikutnya, atau terkait dengan depresi prepsikotik; Depresi pasca-psikotik
tampaknya tidak tergantung pada gejala positif dan juga gejala negatif.
 Gejala depresi seringkali lebih sering dan parah pada pasien skizofrenia, dibandingkan dengan
subjek normal. Sebaliknya, pasien dengan gejala depresi persisten selama fase skizofrenia kronis
memiliki risiko kambuh yang lebih tinggi dibandingkan dengan subjek yang tidak menular.28 Depresi
secara signifikan Terkait penurunan fungsi sehari-hari pada penderita skizofrenia, 29 dan diketahui
dapat meningkatkan risiko bunuh diri pada penderita skizofrenia.

Diagnosis depresi pada skizofrenia bisa sangat kompleks. Seperti yang dijelaskan oleh Zisook et
al10, gejala depresi yang paling umum termasuk psikologis (misalnya, menurunkan mood, depresi
penampilan, dan kecemasan), kognitif (misalnya rasa bersalah, putus asa, menurunkan harga diri, dan
kehilangan wawasan), somatik (misalnya, Tidur, gangguan nafsu makan, pengurangan energi, dan
kecemasan somatik), psikomotorik (misalnya, keterbelakangan dan agitasi), dan fungsional (mengurangi
aktivitas dan konsentrasi) .30 Diagnosis tidak hanya mengidentifikasi gejala depresi tapi juga
membedakannya dari gejala negatif. Dan gangguan stres, seperti gangguan kognitif, penarikan sosial,
dan perataan afektif.31,32 Kekecewaan situasi adalah kasus lain yang sulit dikenali dari depresi. Cara
untuk membedakan depresi dari gejala depresi seperti ini adalah dengan cermat mengamati pasien
selama periode waktu tertentu dan / atau untuk menerapkan intervensi psikososial; Gejala depresi yang
sebenarnya akan lebih gigih, menunjukkan mood rendah, rasa bersalah, dan bahkan pikiran bunuh diri
yang menonjol.

Ada kebingungan klinis mengenai apakah gejala depresi adalah inti dari psikosis skizofrenia, atau
efek samping yang disebabkan oleh antipsikotik. Diketahui bahwa antipsikotik adalah antagonis
dopamin, dan dopamin memainkan peran penting dalam jalur "penghargaan", yang sebagian besar
terlibat dalam pengalaman "kesenangan". Memblokir aktivitas dopaminergik dapat menyebabkan gejala
disforia dan depresi, seperti akinesia, Parkinsonisme, akathisia, keputusasaan kognitif, dan gejala negatif
(yang dapat dengan mudah disalahartikan sebagai gejala depresi). Meskipun data klinis belum
menunjukkan perbedaan antara pasien yang diobati dengan antipsikotik dan mereka yang diacak ke
plasebo dalam hal efek samping, masih disarankan untuk menyingkirkan gejala Parkinson atau dysphoria
yang dapat diinduksi oleh obat psikotik yang tidak tepat terlebih dahulu, sebelum meresepkan obat
antidepresan ke pasien. Dengan skizofrenia.7,9,33 Penyalahgunaan zat dan alkoholisme juga dapat
menyebabkan depresi; 34 pasien yang depresi harus selalu melakukan evaluasi medis secara
menyeluruh.

Di antara semua instrumen penilaian depresi, Skala Depresi Calgary untuk Skizofrenia (CDSS),
dirancang khusus untuk pasien dengan skizofrenia, dapat mengidentifikasi secara tepat depresi dalam
kasus ini bila ada gejala negatif alami atau efek samping antipsikotik yang membingungkan terjadinya
depresi.35 Oleh karena itu CDSS direkomendasikan sebagai skala penilaian yang disukai.2 Sedangkan
HAM-D - skala penilaian yang paling sering digunakan untuk menilai depresi - pada awalnya
dikembangkan untuk digunakan dalam gangguan depresi, HAM-D mungkin tidak membedakan gejala
depresi dari gejala negatif dan ekstrapiramidal. Studi perbandingan sistematis telah menunjukkan
bahwa akun HAM-D lebih banyak untuk domain gejala positif dan negatif daripada CDSS dalam
skizofrenia.
 Instrumen lain untuk mengukur gejala depresi yang digunakan pada pasien skizofrenia adalah
Skala Peringkat Jahat Jiwa Awal - Subskrip Depresi, Skala Sindrom Positif dan Negatif - Subskala Depresi,
Skala Peringkat Depresi Montgomery-sberg, dan Skala Penilaian Tingkat Depresi Raskin (RDRS). Sebuah
tinjauan baru-baru ini tentang instrumen penilaian depresi yang tersedia juga merekomendasikan CDSS
untuk gejala depresi pada pasien skizofrenia, karena CDSS mengukur hampir tidak ada gejala selain
gejala depresi, dan kriteria dalam pengukuran tidak tumpang tindih dengan gejala negatif dan
ekstrapiramidal.38 Sebagai tambahan, CDSS telah diterjemahkan ke dalam bahasa yang berbeda dan
dievaluasi di berbagai wilayah dan wilayah, 39-44 yang akan membantu adaptasi lebih lanjut.

Pengobatan depresi pada skizofrenia terutama berfokus pada penanganan faktor-faktor yang
mendasari gejala depresi, termasuk pengobatan dan perawatan psikososial. Ada panduan untuk
mengobati gejala depresi pada skizofrenia di berbagai negara di dunia dengan prinsip serupa.45-47
Umumnya, pertama-tama, masalah mendasar seperti efek samping obat atau penyalahgunaan zat harus
diidentifikasi secara hati-hati. Obat dapat disesuaikan dengan diagnosis banding, seperti pengurangan
dosis antipsikotik atau penggantian antipsikotik atipikal untuk depresi antipsikotik, atau agen anti -
olinergik anti-Parkinson untuk akinesia.

Jika gejala depresi bersifat intrinsik terhadap episode psikotik akut, obat antipsikotik yang tepat
(mungkin antipsikotik atipikal) yang dapat mengatasi gejala psikosis dapat memudahkan depresi dengan
sendirinya, tanpa kebutuhan akan antidepresan. Dalam kasus gangguan schizoaffektif akut, kombinasi
antipsikotik dan antidepresan atau litium atau dengan terapi electroconvulsive (jika terjadi gejala yang
mengancam jiwa) dapat membantu; Dalam fase psikotik kronis yang stabil, ketika agen anti Parkinson
tidak memiliki efek terapeutik, depresi terus-menerus dapat merespons pemberian antidepresan
antipsikotik.9,48 Namun, karena studi augmentasi antidepresi sulit dibakukan, hasil yang dilaporkan dari
kelompok acak yang berbeda Uji klinis terkontrol cukup membingungkan atau bahkan saling
bertentangan.

Pada saat bersamaan dengan perawatan farmakologis, psikoterapi suportif, keterlibatan

keluarga, dan dukungan sosial harus dipertimbangkan untuk gejala depresi persisten dan untuk
perawatan pengobatan.9,48 Psikotropika adalah pendekatan psikoterapi yang paling sering digunakan
yang diikuti oleh intervensi keluarga; Pendidikan psikoaktif sebagian besar memberikan edukasi tentang
gangguan ini, gejala yang mungkin dialami pasien, dan pentingnya menjalani pengobatan.15 Tinjauan
tentang perawatan psikoasional pada skizofrenia dan depresi menunjukkan bahwa intervensi psiko-
intervensi efektif dalam memperbaiki jalur klinis, kepatuhan pengobatan, dan fungsi psikososial. .51,52
Terapi lain, terapi perilaku kognitif (CBT), menjadi lebih dianjurkan pada tahun 2002. CBT berfokus pada
pemikiran dan perilaku; Ini membantu pasien untuk mengelola keseluruhan gejala mereka. Terlepas dari
kenyataan bahwa tidak ada keuntungan signifikan yang ditemukan untuk CBT dibandingkan dengan
psikoterapi lainnya, namun dapat membantu mengurangi tingkat keparahan gejala depresi dan
mengurangi risiko kambuh dalam jangka panjang.

Pola penggunaan antidepresan dalam pengobatan skizofrenia

 Resep antidepresan untuk penderita skizofrenia tidak jarang terjadi. Tingkat resep antidepresan
yang dilaporkan pada pasien skizofrenia sangat bervariasi dalam keadaan yang berbeda, dan di wilayah
geografis yang berbeda. Pada Tabel 1, kami telah merangkum penelitian tentang deskripsi antidepresi
dari berbagai wilayah dan wilayah di dunia. Hanya dua dari penelitian ini yang telah meneliti lebih jauh
efek antidepresan pada gejala depresi; Hasilnya menunjukkan bahwa penggunaan antidepresan secara
bersamaan tidak sepenuhnya berhasil, 55,56 dan tidak ada efek samping yang dilaporkan atau
kekhawatiran dalam penelitian ini.

Hal ini tidak mengherankan untuk menemukan bahwa tingkat resep antidepresan untuk pasien
dengan skizofrenia telah meningkat dari waktu ke waktu. Di negara-negara Barat, sekitar 15% di tahun
1990an dan meningkat menjadi 40% dalam dekade terakhir. Pada tahun 1998, Tim Penelitian Hasil
Pasien Skizofrenia (PORT), yang didanai oleh Badan Kebijakan dan Penelitian Kesehatan dan Lembaga
Kesehatan Mental Nasional yang didanai di Amerika Serikat, telah mengembangkan seperangkat
rekomendasi untuk pengobatan skizofrenia berdasarkan pada Bukti ilmiah yang ada.57 Pada tahun 2004,
edisi kedua diterbitkan yang memberikan rekomendasi lebih rinci untuk penggunaan antidepresan
untuk mengobati depresi berat pada skizofrenia, termasuk penggunaan pada fase penyakit akut atau
stabil, penggunaan pada pasien lanjut usia, dan tindakan pencegahan terhadap Risiko interaksi obat-
obatan dengan antipsikotik.

Pedoman ini diikuti oleh sejumlah besar psikiater; 48,3% pasien rawat inap memenuhi
setidaknya satu dari kriteria depresi komorbid, dan di antaranya, 33,8% diberi antidepresan; Di antara
pasien rawat jalan, 42,8% memenuhi kriteria depresi, dan 45,7% di antaranya diberi antidepresan.59,60
Hal ini mungkin menghasilkan tingkat peningkatan pemberian antidepresan di sebagian besar negara
Barat. Namun, dalam update pada tahun 2009, Schizophrenia PORT, rekomendasi untuk penggunaan
antidepresan untuk mengobati depresi berat pada skizofrenia dijatuhkan, karena kurangnya bukti yang
cukup untuk mendukung efisiensi antidepresan pada gejala depresi pada pasien skizofrenia.

Dalam laporan awal, antidepresan trisiklik (TCA) adalah antidepresan yang paling sering
digunakan; Namun, dalam penelitian terbaru, antidepresan yang paling banyak diresepkan adalah
inhibitor reuptake selektif baru (serotonin selektif reuptake inhibitor) SSRI atau inhibitor reuptake
serotonin-norepinephrine (Tabel 1). Antidepresan umumnya digunakan sebagai obat bersamaan dengan
antipsikotik pada pasien skizofrenia. Kombinasi agen antipsikotik generasi kedua atau atipikal dengan
SSRI telah dilaporkan merupakan pilihan paling populer di antara psikiater di seluruh dunia.15 Dosis
resep mereka hampir selalu berada dalam batas yang ditunjukkan oleh lembaran teknis namun
konsisten di atas yang ditunjukkan oleh harian yang ditetapkan. Dosis. Selama terapi, beberapa pasien
akan mendapat dosis antidepresan mereka berubah, seperti citalopram yang sering dinanti; Obat
tersebut mungkin tidak sepenuhnya berkhasiat pada gejala depresi pada kasus ini.62 Umumnya
disepakati di AS bahwa obat antidepresan memerlukan 4 2 minggu untuk menunjukkan manfaat
klinisnya, dan setelah diinisiasi, harus dilanjutkan selama 6-12 Bulan jika pasien merespon dengan
baik.15 Ketidakefektifan pengobatan antidepresan juga telah dicatat dalam penelitian lain; 55,56
dibandingkan pasien tanpa perawatan tambahan, pasien yang menggunakan antidepresan tidak selalu
menunjukkan kesempatan yang lebih baik untuk mengundurkan diri dari gejala depresi mereka.
 Di antara pasien dengan skizofrenia, mereka yang 1) didiagnosis dengan depresi, 55 2) memiliki
gejala negatif resisten, 63 3) wanita, 55,62 dan 4) dirawat dengan antipsikotik generasi kedua62,64 lebih
cenderung menerima antidepresan. Biaya pengobatan dan cakupan asuransi gangguan psikologis juga
mempengaruhi tingkat resep untuk antidepresan tambahan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
perbedaan rasial juga terkait dengan proporsi resep antidepresan; Penduduk kulit hitam menggunakan
antidepresan yang jarang diresepkan; Ini mungkin mencerminkan faktor ekonomi, kurang keterlibatan
dalam sistem kesehatan mental, atau tindakan hati.55,65 Situasi serupa ditemukan pada pasien dengan
catatan tunawisma.

Yang sangat menarik, kami menemukan bahwa penggunaan antidepresan dalam pengobatan
bersamaan untuk skizofrenia di negara-negara Asia pada umumnya jauh lebih rendah daripada di
negara-negara Barat. Meskipun ada peningkatan penggunaan antidepresan dari waktu ke waktu di
seluruh dunia, tingkat rata-rata resep antidepresan di antara pasien dengan skizofrenia masih hampir
0,10% (Tabel 1, Gambar 1). Seperti yang ditunjukkan oleh Xiang et al66 pasien dengan skizofrenia di
Singapura mendapatkan terapi antidepresan adjunctive tertinggi, yaitu 22,0% pada tahun 2009.
Rendahnya tingkat penggunaan antidepresan di Asia mungkin sebagian disebabkan oleh kekhawatiran
akan gejala positif yang memburuk. Pola resep antidepresan di Asia juga mengungkapkan hubungan
antara usia muda dan penggunaan antidepresan yang meningkat. Bisa dijelaskan dengan keyakinan
bahwa risiko efek samping obat psikotropika meningkat seiring bertambahnya usia.

Manfaat dan risiko antidepresan bagi penderita skizofrenia

Sebagian besar uji klinis memilih untuk menargetkan depresi pasca-psikotik karena 1) gejala
depresi yang disajikan pada fase akut psikosis dapat dikaitkan dengan disfeksi akibat antipsikotik,
akinesia, gejala negatif, atau reaksi kekecewaan, yang mungkin diperbaiki setelah dosis antipsikotik
adalah Obat anti parkinson dan / atau antikolinergik yang benar dikurangi; 9 dan 2) antidepresan
tambahan dapat memberi efek menguntungkan yang signifikan bagi pasien yang tidak terkait dengan
penyakit psikotik akut.68 Beberapa pasien dalam uji coba menggunakan obat antikolinergik atau anti
Parkinson untuk mengurangi Efek samping antipsikotik.

Pada awal 1978, Siris dkk menemukan bahwa kombinasi antidepresan, seperti TCA, dan
antipsikotik memperbaiki gejala depresi klinis pada beberapa pasien dengan skizofrenia.69 Temuan ini
dikonfirmasi oleh klinis double blind, acak, terkontrol plasebo Trial.70 Siris dkk juga telah menunjukkan
bahwa terapi antidepresan tambahan untuk pasien depresi dengan skizofrenia dapat membantu
menghindari kambuh depresi dan melindungi pasien dari psikosis yang memburuk.

Antidepresan lain seperti antagonis serotonin dan reuptake inhibitor (SARI) dan SSRI secara
signifikan dapat memperbaiki gejala depresi juga, dan dengan efek samping yang kurang dari TCA.
Sebuah studi sistematis tentang augmentation citalopram72 dalam pengobatan skizofrenia telah
menunjukkan efek yang signifikan dengan memperbaiki gejala depresi dan negatif. Dalam meta-analisis
efisiensi antidepresan, dalam mengobati skizofrenia, telah ditunjukkan bahwa penggunaan antidepresan
sebagai terapi tambahan terhadap antipsikotik cukup secara signifikan memperbaiki gejala negatif pada
pasien skizofrenia kronis; 73-75 efek yang sama adalah Juga diamati untuk eksaserbasi akut skizofrenia.
Hasilnya disukai terutama antidepresan baru, termasuk SSRI (fluoxetine, fluvoxamine, citalopram), SARI
(trazodone), dan antagonis serotonin 5-HT2C (ritanserin).

Antidepresan lain yang paling sering diresepkan, bupropion, berfungsi sebagai non-TCA dan
secara fundamental berbeda dari SSRI. Dari sudut pandang farmakologi, bupropion terutama bertindak
sebagai inhibitor reuptake ringan dopamin dan norepinephrine, serta antagonis reseptor asetilkolin
nicotinic; Bagaimanapun, mekanisme kerjanya tidak sepenuhnya dipahami.77,78 Bupropion telah
terbukti menjadi antidepresan yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, bahkan dibandingkan
dengan SSRI.80,81 Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini tentang penggunaan bupropion pada
skizofrenia telah Menyarankan efektivitas yang menguntungkan dalam mengurangi gejala depresi.

Antidepresan serotonergik non-aktif dan spesifik (NaSSAs), seperti mirtazapine dan mianserin,
diklasifikasikan sebagai antidepresan tetrasiklin berdasarkan struktur kimianya. Karena antagonisme
spesifik reseptor serotonin tertentu, yang mengurangi banyak efek samping yang terkait dengan SSRI,
NaSSAs dapat ditoleransi dengan baik. Meta-analisis terapi NaSSAs yang sangat baru pada pengobatan
skizofrenia juga memberi kesan efek menguntungkan pada gejala akathisia dan ekstrapiramidal.83
Namun, ada sedikit bukti untuk mendukung efek NaSSAs yang signifikan terhadap gejala depresi pada
skizofrenia.

Akhirnya, inhibitor reuptake norepinephrine (NRI), seperti reboxetine, baru-baru ini

dikembangkan. Penyelidikan klinis NRI mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang peran
sistem noradrenergik dalam berbagai aspek depresi. Penggunaan reboxetine telah terbukti menjadi
pendekatan efektif untuk mengurangi gejala depresi; Namun, dibandingkan dengan antidepresan
serotoninergik lainnya, reboxetine jauh lebih tidak berkhasiat.85 Dari uji coba yang dikumpulkan,
efektivitas antidepresan pada gejala depresi agak beragam; Tujuh dari 18 penelitian menunjukkan efek
antidepresan yang signifikan pada pasien skizofrenia, sementara yang lain tidak menunjukkan hasil
positif (ditandai dengan naungan pada Tabel 2). Bahkan senyawa yang sama dalam percobaan yang
berbeda telah menghasilkan hasil yang berbeda (Tabel 2).

Terlepas dari berbagai kualitas dalam literatur, data yang bertentangan dapat disebabkan oleh
masalah metodologis, ukuran sampel penelitian kecil, antipsikotik berbeda yang digunakan oleh pasien
atau dosis yang tidak mencukupi, dan / atau durasi pengobatan antidepresan. Sebagai contoh,
amitriptyline ternyata efektif untuk pasien dengan psikosis kronis setelah perawatan 4 bulan, 70 tetapi
tidak menunjukkan keuntungan terapeutik yang signifikan setelah 4 minggu.86 Pada kasus sertraline,
skala penilaian depresi yang berbeda diterapkan pada dua yang dikutip. Penelitian.87,88 Pengobatan
yang sedikit lebih lama mungkin juga mendukung keefektifan antidepresan. Penggunaan berbagai kelas
antipsikotik juga dapat mempengaruhi hasilnya; Augmentasi dengan mirtazapine ke antipsikotik
generasi pertama atau tipikal secara tidak terduga menunjukkan efektivitas yang lebih baik pada gejala
depresi, serta gejala positif dan negatif dibandingkan dengan kombinasi antipsikotik generasi kedua.89
Perbandingan ini pasti perlu diselidiki lebih lanjut dalam klinis yang dirancang dengan baik. percobaan.

Karena heterogenitas percobaan ini, mereka tidak disertakan dalam meta-analisis. Sebagai
rujukan, konflik efek antidepresan yang serupa ditemukan dalam meta-analisis yang dilakukan oleh
Whitehead et al pada tahun 2002; 90 analisis tersebut menunjukkan bahwa penggunaan antidepresan
sedikit bermanfaat bagi penderita depresi dan skizofrenia, yang didukung dengan kondisi yang
bermakna. bukti. Sebagai kesimpulan, 1) ada kebutuhan mendesak untuk penelitian klinis yang
dirancang dengan baik, dilakukan, dan dideskripsikan tentang penggunaan antidepresan pada
skizofrenia; Dan 2) dari data dan analisis yang ada, augmentasi psikotik dengan antidepresan mungkin
memiliki kesempatan moderat untuk memperbaiki gejala depresi pasca-psikotik pada pasien skizofrenia.

Di sini kita harus ingat bahwa ada beberapa penelitian yang tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan dalam skala penilaian depresi antara kelompok antidepresan dan plasebo, 7,86,91 meskipun
hasil antidepresan yang tidak efektif mungkin disebabkan oleh efek plasebo yang signifikan (50%) Dan
ukuran sampel pasien kecil uji coba.87 Penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian antidepresan
hanya menghasilkan sedikit efek pada gejala negatif, seperti tingkat energi rendah dan penarikan sosial.
Dalam praktik klinis, ada kemungkinan pasien "depresi" dengan skizofrenia akan merespons pemberian
suplemen antidepresan dengan buruk.

Dampak buruk

Banyak efek samping TCA berhubungan dengan sifat antikolinergiknya, seperti konstipasi,
retensi urin, delirium, dan disfungsi kognitif; Ini relatif umum dan bisa terjadi lebih sering di antara
pasien yang lebih tua. Efek samping lainnya meliputi efek antihistaminergik seperti sedasi, dan efek
antiadrenergik seperti hipotensi postural. TCA juga dapat memperburuk efek samping obat antipikritis
dan obat antikolinergik, walaupun mungkin bermanfaat untuk gejala ekstrapiramidal. Overdosis TCA
bisa berakibat fatal; Ini adalah masalah serius pada populasi anak-anak karena toksisitasnya yang
melekat.

Sebagai perbandingan, penghambat reuptake serotonin, antidepresan yang sering digunakan

dalam kombinasi dengan antipsikotik untuk mengobati depresi pada skizofrenia, kurang berpengaruh
pada sistem kolinergik, histaminergik, dan adrenergik. Mereka lebih baik ditoleransi dan relatif aman
bahkan dalam situasi overdosis. Penghambat reuptake serotonin dikaitkan dengan penurunan impulsif,
mudah tersinggung, agresi, paranoia, dan gangguan perilaku lainnya.109.110 Keluhan yang paling umum
dari antidepresan baru ini, khususnya fluvoxamine, adalah mual, perubahan selera makan, dan disfungsi
seksual.111 Kombinasi dari SSRI dengan antipsikotik atipikal umumnya lebih aman daripada kombinasi
TCA dengan antipsikotik khas.

Augmenting antipsikotik dengan antidepresan diduga memperparah gejala psikotik, seperti

delusi dan halusinasi, 86,91 melalui peningkatan konsentrasi darah antipsikotik yang diinduksi oleh
inhibisi metabolisme yang kompetitif, yang selanjutnya akan dibahas pada bagian selanjutnya.
Pengobatan bersamaan juga bisa meningkatkan risiko aritmia. Selain itu, profil efek samping yang
dibagikan oleh agen antipsikotik dan antidepresan, seperti penambahan berat badan dan sedasi, dapat
berpotensi aditif.63 Namun, dari hasil uji klinis, kemungkinan efek yang tidak diinginkan ini rendah,
terutama pada pasien yang Berada pada fase penyakit kronis yang stabil.112 Bagaimanapun juga,
perhatian lebih harus diberikan saat antipsikotik, khususnya clozapine, ditambah dengan
antidepresan.113 Efek samping lain yang mungkin timbul dari kombinasi tersebut adalah aktivitas
antikolinergik; Peningkatan konsentrasi TCA dapat menyebabkan peningkatan risiko atau tingkat
keparahan efek samping antikolinergik, seperti penglihatan kabur, mulut kering, sembelit, atau retensi
urin.

Interaksi antidepresan dengan antipsikotik

Seperti semua obat tambahan, salah satu kekhawatiran terbesar mengenai antidepresan dalam
praktik klinis adalah interaksi obat. Bagi penderita skizofrenia, antidepresan selalu dikombinasikan
dengan antipsikotik. Antidepresan dimetabolisme secara ekstensif di hati melalui reaksi oksidatif;
Kombinasi itu bisa menghasilkan inhibisi metabolisme yang kompetitif. Telah ditunjukkan bahwa
penggunaan TCA pada saat bersamaan sebagai antipsikotik dapat menyebabkan peningkatan tingkat
darah kedua obat tersebut, karena penghambat kompetitif enzim oksidase mikrosomis hati: 114.115
interaksi farmakokinetik dapat meningkatkan kadar antidepresan plasma pada pasien dengan Sampai
70%, 116 sementara konsentrasi antipsikotik dalam plasma bisa meningkat hingga 50% saat TCA
ditambahkan.117 SSRI dan antidepresan generasi baru lainnya juga dapat menyebabkan interaksi
farmakologis yang merugikan dengan clozapine atau haloperidol, yang mungkin dimediasi melalui
penghambatan kompetitif. Enzim oksidatif hati - sitokrom P (CYP) -450.

Enzim CYP-450 banyak terlibat dalam metabolisme obat psikotropika, termasuk antidepresan
dan antipsikotik. Enzim CYP diklasifikasikan ke dalam keluarga dan isozim yang berbeda. Bila
antidepresan yang diberikan bersama memiliki isozim yang sama dengan antipsikotik dalam terapi
augmentasi, penghambatan kompetitif enzim CYP akan mendorong peningkatan kadar antipsikotik
dalam darah, dan kadang-kadang antidepresan juga. Seperti ditunjukkan pada Tabel 3, interaksi
farmakokinetik antara antidepresan dan antipsikotik tercatat, termasuk isozim yang secara kompetitif
terhambat dalam interaksi.

Antidepresan yang berbeda menunjukkan potensi yang sangat berbeda untuk menghambat
enzim CYP. Fluoxetine bereaksi terutama dengan CYP2D6, dan juga isozim lainnya, termasuk CYP2C9,
CYP2C19, dan CYP3A4. Fluoxetine dan norfluoxetine metabolitnya memiliki efek penghambatan penting
pada enzim CYP. Karena eliminasi paruh panjang mereka, beberapa hari secara umum, efek
penghambatan pada enzim CYP dapat bertahan hingga 6 minggu setelah penghentian antidepresan.121
Fluvoxamine berinteraksi dengan beberapa enzim CYP secara tidak selektif; Ini memiliki potensi untuk
interaksi klinis yang signifikan dengan obat lain.122 Sertraline dan citalopram relatif moderat terhadap
inhibitor enzim CYP yang lemah, termasuk CYP2D6.123,124 Sehubungan dengan interaksi obat,
citalopram dianggap sebagai SSRI teraman untuk digunakan dalam terapi augmentasi.

Menariknya, Bertilsson dkk telah menyarankan bahwa berbagai konsentrasi antidepresan dan
antipsikotik plasma dari pasien yang berbeda diberi dosis yang sama adalah hasil dari perbedaan
antarindividu dalam aktivitas enzim CYP.125,126 Aktivitas enzim CYP yang lebih rendah yang
termanifestasi di antara populasi Asia dapat terjadi. Salah satu penjelasan untuk toleransi yang lebih
rendah terhadap antidepresan. Pengetahuan ini bisa berguna dalam prediksi interaksi obat-obatan yang
secara klinis signifikan dalam pengobatan pribadi. Dalam praktik klinis, antipsikotik dan antidepresan
dalam terapi kombinasi harus disesuaikan dengan dosis yang lebih aman namun efisien; Sebaiknya,
menetapkan kisaran standar tingkat darah mereka bisa sangat membantu.