2.2, BASES TEORICAS 2.2.1. INTRODUCCION A LA CARCINOGENIA Neoplasia significa, literalmente, «crecimiento nuevo». En el lenguaje médico habitual, una neoplasia con frecuencia se denomina tumor y el estudio de los tumores se conoce como oncologia (de oncos, «tumor», y logos, «estudio de»). Las neoplasias se caracterizan por: Ser clonales (es decir, la progenie de una célula). ~ Tener autosuticiencia en las sefiales de crecimiento. ~ No poder ser reguladas por sefiaes fisiologicas. = Evadir la muerte celular. ~ Tener un gran potencial de replicacién (cuando tienen un estroma funcional). ~ Desarrollar angiogenia. ~ Poder reprogramar las via metabélicas (como la glucélisis) ~ Poder evadir el sistema inmunitario. Todos los tumores tienen dos componentes bisicos: ~ El parénquima: formado por células transformadas o neoplisicas, determina, en gran medida, su comportamiento bioldgico y es de este componente del que deriva el nombre del tumor. ~ El estroma: derivado del huésped y no neoplasico, formado por tejido conjuntivo, vasos sanguineos y células inflamatorias derivadas del huésped, es Pagina 19fundamental para el crecimiento de la neoplasia, dado que proporciona el aporte sang 1e0 y la base para el crecimiento de las células parenquimatosas. En oncologia, Ia division de las neoplasias en benignas y malignas es importante. Esta cla nse basa en el criterio de la potencial conducta clinica de una neoplasia, Las células transformadas en una neoplasia, sea benigna o maligna, se parecen entre si, dado que todas derivan de una iinica célula progenitora. En efecto, las neoplasias son de origen monoclonal, como se explicaré mas adelante. Sin embargo, en algunos casos, las células tumorales pueden suttir una diferenciacién divergente y crear los denominados tumores mixtos. 2.2.1.1. TUMORES BENIGNOS Se dice que un tumor es benigno cuando se considera que: = Son genéticamente «simples». > Presentan menos mutaciones que los cénceres. = Su genotipo se modifica poco con el tiempo. ~ Sus caracteristicas microscépicas y macroscépicas son inocentes, ~ Se mantienen localizados (es decir, no puede diseminarse a otros lugares 0 lo hacen en contadas ocasiones). = Pueden extirparse en una cirugia local = El paciente generalmente sobrevive. En general esta clase de tumores se denominan afiadiendo el sufijo -oma al tipo celular del que se origina el tumor. Por ejemplo: Pagina 20Tejido fibroso: fibroma. Tejido cartilaginoso: condroma, Tejido epitelial: adenoma, papiloma escamoso; esta variacién en ta nomenclatura se da ya que en tejidos epiteliales a veces se clasifican segin el patrén microscépico y otras segin el macroscépico, también clasifican segin las células de origen. 2.2.1.2. TUMORES MALIGNOS, Son conocidos en conjunto como cénceres. Se dice que un tumor es maligno cuando se considera que: Las neoplasias malignas ori Son genéticamente «complejos». Presentan mutaciones constantemente, ‘Su genotipo se modifica significativamente con el tiempo, Sus caracteristi ss microscdpicas y macroseépicas son destructivas. Pueden invadir y destruir estructuras adyacentes, Pueden adherirse a cualquier parte del organismo y erecer pertinazmente. Pueden extenderse a zonas alejadas (metastatizar). El paciente generalmente muere.Esta clase de tumores se denominan esencialmente como los tumores benignos, pero, afiadiendo algunas adiciones y excepciones. Por ejemplo: inadas en tejidos mesenquimatosos «s6lidos» 0 sus derivados se conocen como sarcomas, mientras que las que afectan a las ulas mesenquimatosas de la sangre se llaman leucemias o linfomas. Pagina 21Los sarcomas se denominan segiin el tipo de célula que los componen, que es, supuestamente, su célula de origen. Por ejemplo: = Tejido fibroso: fibrosarcoma. = Tejido cartilaginoso: condrosarcoma. = Tejido epitelial: carcinoma (con independencia de la linea germinal de origen); los carcinomas ain pueden subdividirse més, los que crecen formando un patron glandular se aman adenocarcinomas; los que producen células escamosas, carcinomas epidermoides Cuando el tumor muestra poca o ninguna diferenciacién y debe denominarse carcinoma mal diferenciado 0 indiferenciado. Pueden observarse algunas discrepancias flagrantes. Por ejemplo, los términos linfoma, mesotelioma, melanoma y seminoma se utilizan para neoplasias ‘malignas, Penosamente, estas excepciones estin plenamente consolidadas en la terminologia médica y es importante seguir con fidelidad la nomenclatura, ya que es el idioma con el que se clasifica la naturaleza y el ignificado de los tumores. 2.2.1.3. CRITERIOS DIAGNOSTICOS, Con frecuencia es posible distinguir un proceso benigno de otro maligno con notable exactitud, aunque, algunas neoplasia se resisten a una caracterizacién sencilla al indicar aspectos de ambas clasificaciones, estos problemas no son la regla. Existen cuatro caracteristicas bisicas para diferenciar las clases de neoplasia. Pagina 22DIFERENCIACION Y ANAPLASIA ‘Son caracteristicas exclusivas de las células parenquimatosas que forman los elementos transformados de las neoplasias. La diferenciacién de las células tumorales parenquimatosas hace referencia al grado en el que se asemejan a sus antepasados normales, morfolégica y funcionalmente. Las neoplasias benignas estén formadas por células bien diferenciadas que se asemejan a sus células homélogas normales. En los tumores benignos bien diferenciados, las mitosis son escasas y de configuracién normal Las neoplasias malignas se caracterizan por un amplio rango de diferenciacién de las células parenquimatosas, desde sorprendentemente bien diferenciadas hasta totalmente indiferenciadas. A veces, es dificil diferenciarlos de proliferaciones benignas. Entre los 2 extremos se encuentran los denominados tumores moderadamente diferenciados. El estroma que proporciona el aporte sanguineo es fundamental para que los tumores crezean, pero no ayuda a distinguir los benignos de los malignos. Sin embargo, el volumen de tejido conjuntivo del estroma determina la consistencia de una neoplasia. Algunos cénceres tienen un estroma fibroso denso y abundante (desmoplasia), lo que hace que sean duros; son los denominados tumores escirros, 13 neoplasi formadas por células indiferenciadas se dice que son anaplisicas. La ausencia de diferenciacién o anaplasia est considerada un rasgo fundamental de las neoplasias malignas. Literalmente, el término anaplasia Pagina 23significa «formarse hacia atrés» — implica una desdiferenciacién o ausencia de la normal diferenciacion estructural y funcional de las células sanas—. Sin embargo, actualmente, se sabe que al menos algunos tumores se originan en células madre presentes ya en los tejidos; estos tumores indiferenciados se explican més por una falta de diferenciacién que por una desdiferenciacién de eélulas especializadas. Las células anaplasicas muestran un acusado pleomorfismo (es decir, variacién de forma y tamaio). Tipicamente, los nucleos de estas células son muy hipercromaticos (se tifien de oscuro) y tienen un gran tamaito, La relacién niicleo:citoplasma llega incluso a ser 1:1 (en lugar de lo normal, que es 1:4 0 1:6). En ocasiones, se forman células gigantes, considerablemente més grandes que las adyacentes y compuestas por un niicleo enorme o incluso por varios nacleos. Los niicleos anaplisicos tienen una forma y un tamaio variables y extrafios, Su cromatina es de aspecto grueso y forma grumos; asimismo, los nucléolos pueden aleanzar un tamaiio sorprendente. Una caracteristica importante es que en estas células las mitosis son, con frecuencia, numerosas y manifiestamente atipicas; pueden verse miltiples husos de distribucién anérquica, en ocasiones con formas tripolares o tetrapolares. Ademés, por regla general, las células anaplisicas dejan de presentar unos patrones identificables de orientacién mutua (es decir, pierden la polaridad normal). A veces crecen formando liminas, con pérdida total de estructuras comunes (formaciones glandulares 9 arquitectura escamosa estratificada). La célula tumoral mantendra de una forma més compleja las capacidades funcionales que se observan en sus homélogas normales cuanto mayor sea su Pagina 24diferenciacion. Las neoplasias benignas, e incluso los canceres bien diferenciados de las glandulas endocrinas, con frecuencia elaboran las hormonas caracteristicas de su origen, En otros casos aparecen funciones no previstas. Los canceres de origen no endocrino pueden crear las denominadas hormonas ectopicas. A pesar de estas excepeiones, cuanto més répidamente crezea y mas anaplisico sea un tumor, menor es la probabilidad de que tenga una actividad funcional cespecializada, Un aspecto importante al hablar sobre la diferenciacién y la anaplasia es la displasia (véase en el anexo 1, el cuadro 1), un término utilizado para explicar una proliferacién desorganizada pero no neoplisica, La displasia se encuentra, principalmente, en las lesiones epiteliales. Consiste en una pérdida de la uniformidad de las células individuales y de su orientacién arquitectural. Las ccélulas displasicas muestran un marcado pleomorfismo y, con frecuencia, micleos hipercromaticos demasiado grandes respecto al tamaiio de la eélula. Las figuras mitéticas son més abundantes de lo habitual y frecuentemente aparecen mitosis, en localizaciones anémalas del epitelio. En el epitelio escamoso estratificado displasico, las mitosis no solo se producen en las capas basales, donde habitualmente tienen lugar, sino que pueden aparecer en todas las capas ¢ incluso en las células superficiales. Puede existir una considerable anarquia de la arquitectura, Por ejemplo, puede perderse la maduracién habitual progresiva de las células altas de la capa basal a las escamas aplanadas de la superficie y ser sustituida por la presencia desordenada de células oscuras de aspecto basaloide. Pagina 25Cuando los cambios displasicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, la lesién se conoce como carcinoma in situ, una fase preinvasiva del cancer. Aunque con frecuencia se encuentran cambios displasicos adyacentes a los focos de transformacién maligna y estudios a largo plazo en fumadores han demostrado que la displasia epitelial casi siempre precede a la aparicién del cancer. El término displasia sin otros condicionantes no es sindnimo de cdncer; las displasias de leves a moderadas que no afectan a todo el espesor del epitelio pueden ser reversibles a veces, especialmente si se eliminan las supuestas causas. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO La mayoria de los tumores benignos crecen lentamente, mientras que 1a mayor parte de los malignos lo hacen mucho més répido, se extienden a nivel local y a distancia (metistasis) y provocan la muerte. Sin embargo, existen varias excepciones a esta generalizacion y algunos tumores benignos crecen mis rpidamente que algunos cénceres. Por ejemplo, la velocidad de crecimiento de los leiomiomas (tumores benignos del miisculo liso) del itero esta influida por las concentraciones de estrégenos circulantes. Pueden aumentar répidamente de tamafio durante el embarazo, y luego dejar de crecer y volverse fibrocilcicos después de la menopausia, La velocidad de crecimiento de los tumores benignos puede estar sujeta a otras influencias, como la adecuacién del aporte sanguineo 0 limitaciones de presién. A pesar de salvedades y variaciones en Ia velocidad de crecit jento de una neoplasia a otra, en general, se acepta que la mayoria de los tumores benignos aumentan lentamente de tamaiio durante meses a aiios. Pagina 26La velocidad de crecimiento de los tumores malignos normalmente se correlaciona negativamente con su grado de diferenciacién. En otras palabras, los tumores mal diferenciados tienden a crecer més répidamente que los bien diferenciados. No obstante, existe una amplia variacién en la velocidad de crecimiento: algunos erecen Ientamente durante afios y después entran en una fase de crecimiento répido, lo que implica la aparicién de un subclén agresivo de élulas transformadas, mientras que otros erecen de forma relativamente lenta y constante, En casos excepcionales, el crecimiento puede legar practicamente a un estado de paralizacién, e incluso en casos menos frecuentes atin algunos tumores primarios (en particular, los coriocarcinomas) pueden necrosarse por completo y dejar como iinicas secuelas unos implantes metastasicos secundarios. A pesar de estas excepciones, la mayoria de los cénceres aumentan progresivamente de tamaiio con el tiempo, unos lentamente, otros con rapidez, pero la idea de que «surgen de la nada no es cierta. Muchas lineas de datos experimentales y clinicos demuestran que Ia mayoria de los einceres, si no todos, tardan afios, y a veces décadas, en evolucionar hasta manifestar lesiones clinicas. Los tumores ‘malignos de crecimiento répido con frecuencia contienen zonas centrales de necrosis isquémica, ya que el aporte de sangre del tumor, que procede del huésped, no puede mantener el ritmo de las necesidades de oxigeno de la masa de ccélulas en expansién, Para que se produzcan el crecimiento continuo y el mantenimiento de muchos tejidos que contienen células de vida media corta, como los elementos formes de la sangre y las células epiteliales del tubo digestivo y de la piel, es preciso que en Pagina 27ellos exista una poblacién de células madre tisulares, que tienen una vida media larga y son capaces de autorrenovarse. Las células madre tisulares son poco abundantes y pueden encontrarse en un nicho creado por células de soporte, que producen factores paracrinos con el objetivo de mantener las células madre. Las células madre tisulares se dividen asimétricamente para producit dos tipos de células hijas —las que tienen un potencial proliferativo limitado, que sufren diferenciacién terminal para formar tejidos coneretos, y las que conservan su potencial de célula madre—. Los cdnceres son inmortales y tienen una capacidad de proliferacién ilimitada, lo que indica que, igual que los tejidos normales, también deben contener células con propiedades «de tipo madre». Segiin la hipdtesis de la célula madre del cincer, en analogia con los tejidos normales, solo un subgrupo especial de células que contienen los tumores tiene la capacidad de autorrenovarse. El concepto de células madre del cdncer tiene varias ulas madre del ciones importantes. Sobre todo, cabe deducir que si las cdncer son esenciales para la persistencia del tumor, las mismas deben ser climinadas para curar al paciente afectado. Se ha propuesto que, igual que las células madre normales, las del cdncer son resistentes a los tratamientos convencionales por su baja tasa de division celular y por la expresién de factores, como el factor de resistencia a miltiples farmacos | (MDR-1, del inglés multiple drug resistance-1), que contrarrestan los efectos de los agentes utilizados en la quimioterapia, En consecuencia, el éxito limitado de los tratamientos actuales podria explicarse por Ia imposibilidad de eliminar las eélulas madre malignas que se encuentran en a raiz del cancer. Las células madre del cancer podrian surgir de Pagina 28células madre del tejido normal o de otras células mas diferenciadas que, dentro del proceso de transformacién, adquieren la propiedad de autorrenovarse. Ambas opciones son posibles. La identificacién de las weétulas madre de Ia leucemia» ha imulado la busqueda de células madre del cdncer en tumores sélidos. INVASION LOCAL Una neoplasia benigna se mantiene localizada en su lugar de origen, No tiene la capacidad de infiltrar, invadir ni metastatizar a distancia, como la neoplasia maligna. Por ejemplo, dado que los adenomas se expanden lentamente, la mayoria de ellos estin rodeados por una cépsula fibrosa cerrada que los separa del tejido del huésped. Esta cpsula probablemente derive del estroma del tejido del huésped a medida que las células parenquimatosas se atrofian por la presién del tumor en expansién. El estroma del propio tumor también puede contribuir a la cApsula. Sin embargo, debe resaltarse que no todas las neoplasias benignas estin encapsuladas. Por ejemplo, el Ieiomioma de utero esti diseretamente separado del _miisculo liso circundante por una zona de miometrio normal comprimido y atenuado, pero no existe ninguna capsula bien desarrollada. No obstante, existe un plano de separacién bien definido alrededor de estas lesiones. Algunos tumores benignos no estin encapsulados ni bien definidos; esto es especialmente cierto para algunas neoplasias benignas vasculares de la dermis. Estas excepciones se sefialan solo para destacar que, aunque la encapsulacién es Ja regla en los tumores benignos, la ausencia de cdpsula no implica que un tumor sea maligno. Pagina 29Los cénceres crecen progresivamente por infiltracién, invasion, destruccién y penetracién del tejido circundante, No desarrollan cdpsulas bien definidas. Sin embargo, ocasionalmente, un tumor maligno de crecimiento lento aparentemente esta revestido por estroma del tejido circundante del huésped, aunque el examen microscépico normalmente muestra unas prolongaciones finas, cuyo aspecto es similar al de las patas de un cangrejo, que penetran en el borde ¢ infiltran las estructuras adyacentes. El modo de crecimiento infiltrante hace que sea necesario extipar un amplio margen de tejido normal circundante cuando se intenta la extirpacién quinirgica de un tumor maligno. Los anatomopatélogos quirirgicos examinan cuidadosamente los bordes de los tumores resecados para garantizar que no tienen células cancerosas (bordes libres). Después del desarrollo de metistasis, la invasién local es la caracteristica mas fiable para diferenciar los tumores benignos de los malignos, METASTAS El témino metéstasis connota el desarrollo, en tejidos alejados, de implantes secundarios discontinuos con el tumor primario, Mas que ningin otro atributo, la propiedad de metastatizar identifica de forma inequivoca una neoplasia como ‘maligna. Sin embargo, no todos los cénceres tienen la misma capacidad de ‘metastatizar. Los carcinomas basocelulares de la piel y la mayoria de los tumores primarios del SNC, son muy invasivos localmente pero raramente metastatizan, y los osteosarcomas (hueso), que normalmente ya han metastatizado a los pulmones cuando se descubren por primera vez. Pagina 30Aproximadamente, el 30% de los pacientes recién diagnosticados con tumores sélidos (excluidos los cinceres de piel distintos a los melanomas) presentan meta stasis clinicamente manifiestas y otro 20% tienen metistasis ocultas en el momento del diagnéstico, En general, cuanto mas anaplasica y grande es la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que se produzcan metastasis; sin embargo, abundan las excepciones. Se sabe que cénceres extremadamente pequeiios metastatizan y, por el contrario, algunas lesiones grandes y de mal pronéstico no lo hacen. La diseminacién perjudica claramente, si no excluye, la posibilidad de curacién de la enfermedad, de forma que es evidente que, a falta de prevencién del céncer, no hay nada que beneficie mas a los pacientes que los ‘métodos para prevenir las metastasis. Las neoplasias malignas se diseminan por una de tres vias: 1) siembra en cavidades corporales; 2) diseminacién linfitica, 0 3) diseminacién hematigena. La diseminacién por siembra se produce cuando las neoplasias invaden una cavidad corporal natural. Esta forma de diseminacién es caracteristica de los cénceres de ovario, que con frecuencia afectan extensamente las superficies peritoneales. Literalmente, los implantes pueden anidar en todas las superficies peritoneales, aunque sin invadir los tejidos subyacentes. Este es un ejemplo de la capacidad de reimplantarse en otra parte, que parece distinta de la capacidad de invadir. Las neoplasias del sistema nervioso central, como un meduloblastoma o un ependimoma, pueden penetrar en los ventriculos cerebrales y ser transportados por el liquido cefalorraquideo para reimplantarse en las meninges, ya sea en el ebro o en la médula espinal. Pagina 312.2.2. ETIOCARCINOGENIA CERVICOUTERINA Durante el desarrollo de la mujer, el epitelio cilindrico del endocérvix uterino, seeretor de moco, se une al epitelio escamoso que cubre el exocérvix uterino en el orificio cervical. Con el inicio de la pubertad, la unién escamosa - cilindrica sufte una eversién, haciendo que el epitelio cilindrico se haga visible en el exocérvix uterino. Las células cilindricas expuestas sufrirdn, finalmente, una metaplasia escamosa y formardn una regién denominada zona de transformacién, Epitelio cilindrico Unién escamosa- indica Epitelio escamoso Zona de transformacién, enla que coexisten los dos tipos de epiteio Vagina Imagen 1, Desarrollo de la zona de transformacién cervical. La mayoria de los tumores del cuello uterino son de origen epitelial y se deben a lesiones (displasias) por cepas onedgenas del VPH. Una minoria se debe a otros factores causantes también de estas lesiones (por ejemplo, metaplasias severas). El VPI presenta tropismo por las células escamosas inmaduras de la zona de transformacién. La mayoria de las infecciones por VPH son temporales y se eliminan en el plazo de meses, con una respuesta inflamatoria aguda y erénica. No obstante, persiste un grupo de infecciones, de las que algunas evolucionan a Pagina 32neoplasia intraepitelial cervical (CIN, del inglés cervical intraepithelial neoplasia, sistema propuesto por Richart en 1968), una lesién precursora a partir de la cual se desarrollan la mayoria de los carcinomas de cuello infiltrantes. EL VPH se detecta mediante métodos moleculares en casi todos los easos de CIN y carcinoma cervical. Aunque la infeceién por VPH afecta a las células escamosas més inmaduras de la capa basal, la replicacién del ADN del VPH tiene lugar en las eélulas escamosas suprayacentes, més diferenciadas. El ADN de estas células escamosas no se replica en este estadio de maduracién, pero si lo hace en las que estén infectadas por el VPH como consecuencia de la expresién de dos oncoproteinas potentes codificadas por el genoma del VPH, denominadas E6 y E7. Ambas proteinas E6 y E7 se unen a dos supresores tumorales criticos, p53. y Rb, respectivamente, inactivandolos. En consecuencia, se favorece el crecimiento y aumenta la susceptibilidad a otras mutaciones que, finalmente, podrian provocar carcinogenia. Los serotipos reconocidos de VPH se pueden clasificar como de alto 0 bajo riesgo, segin su propensién a inducir carcinogenia. La infeccién por VPH de alto riesgo es el factor de riesgo més importante para el desarrollo de una CIN o un carcinoma. Dos cepas de VPH de alto riesgo, los tipos 16 y 18, son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de CIN y carcinoma cervical. En general, las infecciones con serotipos de VPH de alto riesgo tienen mas probabilidades de persistir, lo que supone un factor de riesgo de progresién a carcinoma, Esos subtipos de VPH también muestran cierta propensién a integrarse en el genoma de la célula huésped, un paso que esti vinculado con ta progres Pagina 33,VPH de bajo riesgo (por ejemplo, tipos 6 y 11) se asocian al desarrollo de condilomas del aparato genital inferior y no se integran en el genoma del huésped, con lo cual el ADN virico del episoma permanece libre. A pesar de la importante asociacién entre la infect mn por VPH y el cancer del cuello uterino, la presencia del VPH no es suficiente para dirigir el proceso neoplisico. Como ya se ha comentado, varias lesiones precursoras de grado alto infectadas por el VPH no evolucionan a cancer infiltrante. La progresién de las displasias cervicales a cdnceres cervical puede atribuirse a factores variados, como el estado inmunitario y hormonal o la infeccién simulténea por otros agentes de transmisién sexual. Mas recientemente se han identificado mutaciones somaticas adquiridas en el gen supresor tumoral LKBI en mas del 20% de los canceres cervicales. El gen LKBI se identificé por primera vez. como un gen mutado en el sindrome de Peutz-Jeghers, una afeccién autosémica dominante que se caracteriza por polipos hamartomatosos en el aparato digestivo y un riesgo significativamente elevado de que se desarrollen procesos malignos epiteliales en varias localizaciones anatémicas, incluido el cuello uterino, Con frecuencia este gen también se encuentra inactivado en el céncer de pulmén. La proteina IKBI es una serina-treonina cinasa que provoca la fosforilacién y activacin de la AMPK, un detector del metabolismo que, a su vez, regula el crecimiento celular a través del complejo mTOR. 2.2.2.1, NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL La carcinogenia relacionada con el VPH comienza con una alteracién epitelial precancerosa que ya hemos descrito, la CIN, que suele preceder al desarrollo de Pagina 34tun cancer manifiesto al cabo de los afios, a veces décadas. De acuerdo con esta idea, la CIN alcanza su incidencia maxima en tomo a los 30 afos de edad, mientras que el carcinoma infiltrante llega al maximo a los 45 afios. Normalmente una CIN comienza como una displasia de grado bajo (CIN 1) y evoluciona a displasia moderada (CIN 11) y después grave (CIN Il) con el tiempo, aunque se han descrito excepeion . ¥ algunas pacientes presentan ya una CIN III cuando se diagnostica la afeccién por primera vez. En términos generales, cuanto mayor sea el grado de CIN, mayor sera el de progresién, No obstante, cabe sefialar que, en muchos casos, las lesiones de alto grado no evolucionan a cancer e incluso pueden remitir. Como las decisiones sobre el tratamiento de la paciente son solo de dos tipos (es decir, observacién frente a tratamiento quirirgico), este sistema de clasificacién de tres escalones se ha simpli recientemente a solo dos (Sistema Bethesda, 1991), de forma que el estadio CIN I ha pasado a lamarse lesién intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL, del inglés low-grade squamous intraepithelial lesion) y los estadios CIN I y CIN IIT se han combinado en una sola categoria denominada I jén_intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL, del inglés high-grade squamous intraepithelial lesion). La decisién de tratar la HSIL y dejar en observacién la LSIL se basa en las diferencias en la evolucién natural de ambos tipos de lesiones. Las lesiones precancerosas cervicales se asocian a anomalfas identificadas en el estudio citolégico (citologia vaginal) que se pueden detectar mucho antes de que haya alteraciones visibles en la revisién macroseépica, La deteceién precoz, de las variaciones displasicas es el objetivo de la citologia vaginal, en la que se Pagina 35raspan células de la zona de transformacién y se revisan con el microscopio. Hasta la fecha, la citologia vaginal sigue siendo Ia prueba de cribado del cancer de mayor éxito en la historia, Recientemente, se ha introducido una vacuna tetravalente muy eficaz frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH, con la que cabe esperar un descenso atin mayor de la frecuencia de verrugas genitales y cénceres cervicales asociados a esos serotipos de VPH. No obstante, a pesar de su eficacia, la vacuna no suplanta la necesidad de realizar un cribado rutinario del céncer cervical: muchas mujeres con riesgo de desarrollar céncer ya estén infectadas y la vacuna protege solo frente a algunos de los muchos serotipos onedgenos de VPH, La CIN I se caracteriza por cambios displisicos en el tercio inferior del epitelio escamoso y cambios de coilocitos en las capas superficiales del epitelio. en la CIN I, la displasia se extiende hacia el tercio medio del epitelio y adopta la forma de retraso de la maduracién de los queratinocitos. Asimismo, se asocia a cierta variacién del tamaiio de las eélulas y del niicleo, a heterogeneidad de la cromatina nuclear y a la presencia de mitosis por encima de la capa basal que se extienden hacia el tercio medio del epitelio. La capa superficial de las células ‘muestra una cierta diferenciacién y, en ocasiones, los cambios de coilocitos descritos. La siguiente etapa, CIN III, se caracteriza por la pérdida casi completa de maduracién, con una variacién incluso mayor del tamafio de la célula y del niicleo, la heterogeneidad de la cromatina, una orientacién desordenada de las células y presencia de mitosis normales 0 anémalas. Esos cambios afectan Pagina 36pricticamente a todas las capas del epitelio. No se suelen encontrar alteraciones de coilacitos. Imagen 2. Espectro de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN), con el epitelio escamoso normal como comparacién. La CIN es asintomatica y se solicita atencién médica cuando el resultado de la citologia vaginal es anémalo, Esos casos son vigilados mediante colposcopia, en la que se utiliza écido acético para resaltar la localizacién de las lesiones y las freas en las que se deben obtener las biopsias. Las mujeres con LSIL demostrada en la biopsia reciben tratamiento conservador con un seguimiento estricto, ‘mientras que las que presentan HSIL son tratadas mediante reseccién quirirgica (conizacidn). Es obligado realizar citologias de seguimiento y la exploracién fisica durante el resto de la vida de las pacientes con HSIL, ya que el riesgo de que desarrollen céncer cervical, vulvar y vaginal asociado al VPH es permanente. Pagina 37Imagen 3. Caracteristicas citolégicas de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) en una citologia vaginal. Las células escamosas superficiales se pueden teitir de rojo o de azul. A. Células epiteliales escamosas superficiales exfoliadas normales. B. CIN I (lesién intraepitelial escamosa de grado bajo, LSIL). Cy D. CIN ILy CIN IIL, respectivamente (ambas son lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto [HSIL)). Obsérvense la reduccién del citoplasma y el aumento de la relacién niicleo- citoplasma a medida que la lesién es mayor. Esta observacién refleja la pérdida progresiva de diferenciacién celular en la superficie de las lesiones cervicales a partir de las cuales se han exfoliado esas células. FACTORES DE RIESGO - Comportamiento sexual: El inicio de ta vida sexual a una edad temprana se ha asociado a incremento en el riesgo de hasta 10 veces. Se ha postulado que antes de los 16 aiios la zona de transformacién es mis susceptible de infectarse por el virus del papiloma humano con lo aumenta el riesgo de desarrollar cdncer cervicouterino invasor. Otros factores no menos Pagina 38importantes incluyen, miiltiples parejas sexuales, tanto de la mujer como de su pareja, las relaciones sexuales con prostitutas, el céncer de pene y el Este factor es antecedente de verrugas genitales, Anticonceptivos orale: algo controversial, sin embargo en algunos estudios se ha determinado que es un factor de riesgo independiente de la actividad sexual Historia reproductiva: En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Cancerologia se encuentra un riesgo incrementado en las multiparas de hasta 6,5 veces en relacién con las nuliparas. ‘Tabaquismo: Se ha detectado productos relacionados con el tabaco en el moco cervical los cuales afectan mediante dos mecanismos, disminuyendo la inmunidad local por afeccién de la actividad de las células presentadoras de antigeno tipo Langerhans y por efecto carcindgeno directo de los productos del tabaco principalmente las nitrosaminas. Factores nutricional Las deficiencias de Vitamina A, C y B, asi como la desnutricién se han asociado a una inmunidad no competente lo cual puede favorecer la infeccién por virus del papiloma humano. Inmunosupresién: La alteracién en el sistema inmune se ha asociado a un incremento en el riesgo de padecer cdncer cervicouterino invasor, Esta relacién es evidente en las pacientes con HIV las cuales presenta un aumento en la incidencia de lesiones preinvasoras e invasoras. De igual manera, se ha observado un aumento en la incidencia de estas lesiones en ientes pacientes inmunosuprimidas que recibieron trasplante renal y en pak con enfermedades de la colgena y leucemia, Pagina 392.2.2.2. CARCINOMA CERVICOUTERINO Los 4 subtipos mas conocidos son el carcinoma epidermoide (80% de los casos), el adenocarcinoma (15% de los casos) y el carcinoma adenoescamoso y casos). Se desarrollan a partir de una neoplasia neuroendocrine (5% de lo: conocida como careinoma in situ (ineluida en el CIN IID. Morfolégicamente, el carcinoma cervical invasivo puede presentarse en forma de masas fungosas (exofiticas) o infiltrantes, - Carcinoma epidermoide: Esté compuesto por nidos y lengiietas de epitelio escamoso maligno, queratinizante 0 no. que invaden el estroma cervical subyacente. (Véase la imagen 4) ~ Adenocarcinoma: Se caracteriza por la proliferacién del epitelio glandular compuesta por células endocervicales malignas con grandes macleos hipereromaticos y citoplasma relativamente vacio de mucina, lo que condiciona una coloracién oscura de las glindulas, a diferencia del epitelio endocervical normal. (Véase la imagen 5) = Carcinoma adenoeseamoso: Esti compuesto por epitelios malignos glandular y escamoso entremezclados. - Carcinoma neuroendocrino: Presenta una imagen similar a la del carcinoma de células pequefias del pulmén, pero se diferencia en que es positivo para VPH de alto riesgo. El carcinoma cervical avanzado se disemina mediante extensién directa a los tejidos contiguos, incluidos partes blandas paracervicales, la vejiga, los uréteres (con el resultado de hidronefrosis), el recto y la vagina, La invasién linfovascular Pagina 40se sigue de metistasis en ganglios linfaticos locales y alejados. También pueden encontrarse metistasis a distancia en el higado, pulmones, médula ésea y otros organos. Imagen 4, Carcinoma epidermoide del cuello uterino. A.Carcinoma epidermoide microinvasive con nidos que atraviesan ta ‘membrana basal de una lesion eseamosa intraepitelial de alto grado. B, Carcinoma epidermoide invasivo. Pagina 41Imagen 8. Adenocarcinoma del cuello uterino, A. Adenocarcinoma in situ (flecha) que muestra gkindulas oscuras adyacentes a glindulas endocervicales claras normales. B, Adenocarcinoma invasivo. Los estadios del cancer cervical son los siguientes: ~ Estadi Carcinoma in situ (CIN III, HSIL). - Estadio I: Carcinoma limitado al cuello uterino, ~ Ia: Carcinoma preclinico (que solo diagnosticado con el microscopio).. Pagina 42~ Tal: Invasin estromal de 3 mm como maximo de profundidad y 7 mm de extensién (denominado carcinoma microinvasivo). > a2: Profundidad mixima de la invasion del estroma mas de 3 mm y menos de $ mm, medidos desde la base del epitelio; invasién horizontal ‘no superior a7 mm. - Ib: Carcinoma invasivo histolégicamente, limitado al cuello uterino y mayor que el estadio 1a2. ~ Estadio II: El carcinoma se extiende mas alla del cuello uterino, pero no alcanza la pared pélvica. El carcinoma afecta a la vagina, pero no a su tercio, inferior. - Estadio II: El carcinoma se ha extendido a la pared pélvica. En el tacto rectal no hay un espacio libre de cancer entre el tumor y la pared pélvica. El tumor afecta al tercio inferior de la vagina, - Estadio IV: El carcinoma se ha extendido mas alld de la pelvis verdadera 0 afecta a la mucosa de vejiga o recto. Este estadio también comprende los cnceres con metistasis. Imagen 6. Representacién de los estadios del céncer cervical. Pagina 43Mas de la mitad de los cénceres invasivos se detectan en mujeres que no participaron en las pruebas de deteccién sistemédtica regulares. Aunque los cinceres invasivos precoces del cuello uterino (carcinomas microinvasivos) cervi pueden tratarse exclusivamente mediante una conizaci , 1a mayoria de los canceres invasivos se tratan mediante histerectomia con diseccién de ganglios linfaticos y, en las lesiones avanzadas, radioterapia y quimioterapia. El prondstico, y la supervivencia en los cat inomas invasivos dependen del estadio del céncer al diagnéstico y, hasta cierto punto, del subtipo histolégico; los tumores neuroendocrinos de células pequefias tienen muy mal pronéstico. Con los tratamientos actuales, Ia supervivencia a los $ aios es del 100% para los carcinomas microinvasivos y menos del 50% en los tumores que se extienden mis alla de la pelvis. La mayoria de las pacientes con un cincer cervical avanzado fallecen por las consecuencias de la invasién local (por ejemplo, obstruccién ureteral, pielonefritis y uremia) mas que por las metistasis. 2.2.2.3. DETECCION SISTEMATICA Y PREVENCION Como es bien sabido, la deteccién sistemética de este cincer mediante citologia ha reducido significativamente su. mortalidad. En paises donde esas pruebas no son generalizadas, el céncer cervical contintia causando muchas muertes. El motivo subyacente a la gran eficacia de ta deteccidn sistemitica citolégica a la hora de prevenir el céncer cervical es que 1a mayoria de los tumores surgen a partir de lesiones precursoras a lo largo de los afios. De estas lesiones se desprenden células anémalas que pueden detectarse en el examen citoldgico. Con Pagina 44una espatula o cepillo se raspa circunferencialmente la zona de transformacién del cuello uterino y las células se extienden o se dejan caer girandolas sobre un portaobjetos. Tras su fijacién y tincién con Papanicolau con citologia cervicovaginal, los frotis se estudian al microscopio personalmente o (cada vez de forma mas frecuente) mediante sistemas de andlisis de imagen automatizados. En. la imagen 3 se muestra las alteraciones celulares observadas en la citologia cervicovaginal, durante el espectro desde LSI a HSIL. La determinacién de la presencia de ADN de VPH en el raspado cervical es un ‘método molecular de deteccién sistemética del céncer cervical. Las pruebas de VPH tienen mas sensibilidad que la citologia cervicovaginal, pero menos especificidad. La busqueda del ADN de VPH puede afiadirse a la citologia cervicovaginal de deteccién selectiva en las mujeres a partir de los 30 aiios. No se recomiendan las pruebas de VPH en mujeres menores de 30 incidencia de infeccién y, por tanto, la espe resultados de las pruebas de VPH en este grupo. Las pruebas de deteccién sistemitica y medidas preventivas del céncer cervical se realizan de forma escalonada, Las recomendaciones sobre la frecuencia del cribado mediante citologia cervicovaginal varian, pero, por lo general, la primera prueba deberia realizarse a los 21 aiios 0 en los 3 aiios posteriores al inicio de la actividad sexual, y posteriormente cada 3 afios. Después de los 30 afos, las mujeres que han tenido resultados normales en la citologia v son negativas para VPH pueden realizarse la prueba cada 5 afios. En aquellas con Pagina 45una citologia normal, pero positivas para ADN de VPH de alto riesgo, hay que repetir la citologia cervical cada 6-12 meses. Cuando el resultado de la citologia cervicovaginal es andmalo, se realiza un examen colposeépico del cuello uterino y la vagina para identificar la lesion, La ‘mucosa se observa con una lupa tras la ap acién de acido acético, que resalta el epitelio anémalo en forma de puntos blancos (reas acetoblancas). Se toman biopsias de las areas de aspecto andmalo. Las mujeres con LSIL confirmada por biopsia se monitorizan de forma conservadora. Algunos ginecélogos realizan una ablacién local (por ejemplo, con crioterapia) de las LSIL, especialmente si hay dudas sobre la fiabilidad del seguimiento de la paciente. Las HSIL se tratan ‘mediante una conizacién cervical (escisién superficial). Un aspecto nuevo en la prevencién del cancer cervical es la vacuna anti-VPH de alto riesgo oncégeno, que se recomienda actualmente a todas las nifias y nifios de 11 a 12 afios de edad, asi como a jovenes de ambos sexos hasta los 26 aiios. En este momento hay dos vacunas de VPH aprobadas por la FDA. Ambas confieren una proteccién casi completa frente a los VPH de alto riesgo onedgeno de tipos 16 y 18 (que suman cerca del 70% de los cdnceres cervicales), y una también confiete proteccién contra los VPH de tipos 6 y 11, responsables de las verrugas genitales. Actualmente, la vacunacién también se recomienda a los nifios ademas de las nifias, debido a que los hombres participan en la propagacion de VPH a las mujeres y los cénceres anales y orofaringcos relacionados con el VPH en los hombres. Las vacunas ofrecen proteccién hasta 10 afios; atin no se han realizado estudios de seguimiento mas prolongados. Como la vacuna del VPH no protege Pagina 46frente a todos los tipos de VPH de alto riesgo, las directrices actuales recomiendan continuar con la deteccién sistematica del céncer cervical como antes, CINI CIN III (in situ) Carcinoma invasivo Imagen 7. Vista macroscépica de la carcinogenia cervicouterina. Pagina 47