PUESTA AL DA EN

SEDACIN Y
ANALGESIA EN RN

Daniela Masoli Lertora

Pontificia Universidad Catlica
Marzo 2012

www.bibliotecaneonatal.com
Bitcora de navegacin

Introduccin

Evaluacin del dolor en RN

Medidas de tratamiento
No farmacolgicas / farmacolgicas
Recomendaciones basadas en la evidencia

Sndrome de deprivacin
Definiciones

Dolor: experiencia sensorial y emocional subjetiva

desagradable asociada con un dao tisular potencial o de
facto

Nocicepcin: activacin de vas nerviosas espinales sin la

experiencia emocional subjetiva de dolor

Stress: cualquier factor que cause tensin fsica o mental

que puede resultar en enfermedad
 Algunos cambios conceptuales
Pensamiento tradicional
Los RN no sienten dolor por
inmadurez de las vas
Los RN no recuerdan el dolor
y sin lo hacen no tiene efectos
adversos
La analgesia es muy peligrosa
para utilizarse en RN
Rubenstein SD
Ahora sabemos que
Las vas del dolor estn
completamente desarrolladas
incluso en RNPT
Los RN responden al dolor con
stress y recuerdan el dolor
La analgesia puede usarse en
forma segura
El dolor prolongado aumenta
la morbilidad
Corteza:
29 semanas: Potenciales evocados smato-
sensoriales

Tlamo:
24 semanas: aferentes alcanzan la placa cortical

Mdula espinal:
8 semanas: Arco reflejo frente a un estmulo
19 semanas: Neuronas del dolor en raz dorsal
Algunas consideraciones

Transicin perinatal y metabolismo de frmacos

Analgesia administrada a la madre durante el parto

Maduracin de sistemas enzimticos en la primera semana

Cambios en VEC

Diferencias entre RNT/ RNPT

Albmina
Dosis e intervalos muy variables entre RN y en un mismo RN por EG, edad
cronolgica, comorbilidades, uso de otros frmacos, polimorfismos
genticos

Rubenstein SD
RN: mayor sensibilidad analgsica

Clearance disminuido
Dosis nica: mayor duracin de accin
Dosis mltiples: acumulacin, potenciacin de RAM

Metabolitos activos

Menor unin a protenas

BHE inmadura; receptores inmaduros

Dosis nica: mayor duracin de accin
Dosis mltiples: acumulacin, potenciacin de RAM
Rubenstein SD
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Neurotoxicidad: estudios en humanos

Efectos deletreos a nivel neurolgico:

Toxicidad directa por efectos farmacolgicos del frmaco sobre

neuronas inmaduras y vas de neurodesarrollo

Toxicidad indirecta por eventos adversos como depresin respiratoria,

hipotensin, bradicardia o hipoxemia

A la fecha no existen ERC que evalen prospectivamente estos

efectos en humanos

Pediatr Res 67:117-127,2010

 Neurotoxicidad: estudios en humanos

Morfina (Estudio NEOPAIN):

Morfina en BIC no aument el riesgo de alteraciones neurolgicas de RN en VM

Hipotensin en RN ya hipotensos y en BIC mayor a 10 ug/Kg/h
Necesidad de volumen, DVA y desarrollo de HIC fue similar en ambos grupos

Midazolam:

Su uso en BIC se ha asociado a disminucin significativa de la PA y a aumento de HIC

Disminuye la velocidad del FSC
En RNPT: mayor estada hospitalaria y peor outcome neurolgico
Uso junto a atropina para intubacin: eventos adversos frecuentes
Uso junto a remifentanyl para intubacin en cohorte pequea: sin efectos adversos

Pediatr Res 67:117-127,2010

Neurotoxicidad: estudios en humanos

Barbitricos:

FNB: mayor escape areo en RN ventilados y mayor necesidad de VM

Tiopental: efectiva sedacin para intubacin endotraqueal

Ketamina:

En procedimientos cortos disminuy FC y PA sin alterar el GC

Su uso en cateterismo cardaco produce HTA y deterioro respiratorio

Propofol:

Resultados contradictorios en uso para intubacin en RNPT: en algunos estudios

no se asocia a eventos adversos; otros han demostrado hipotensin, apnea,
obstruccin respiratoria y mioclonas.

Pediatr Res 67:117-127,2010

Evaluacin del
dolor neonatal
 Evaluacin del dolor

El 5 signo vital

El gold standard es de reporte personal imposible en RN

Ms de 40 herramientas de evaluacin del dolor

Basados en medidas fisiolgicas y del comportamiento

RNPT muestran respuestas distintas al dolor

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

 Dolor: conceptos cruciales

La severidad del dolor y efectos de la analgesia pueden ser

evaluados en RN

RN presentan respuestas fisiolgicas y de comportamiento

a estmulos dolorosos

La ausencia de estas respuestas no significa ausencia de

dolor

Sedacin analgesia!!!
Rubenstein SD
Respuestas al dolor en RN

Aumento de FC y PA

Aumento de la FR

Disminucin de la saturacin de O2

Muecas/ llanto

Aumento de la PIC

Sudoracin palmar

Rubenstein SD
Evaluacin del dolor neonatal

La mayora de los test de evaluacin de dolor son para

dolor agudo

Problemas frecuentes en UCI neonatal que significan

dolor crnico: NEC, VM crnica, post ciruga

2 escalas validadas a la fecha para evaluacin de dolor

crnico en RN: the Neonatal Pain and Discomfort Scale y
la Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Ne

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Manejo del
dolor en RN
 Medidas no farmacolgicas
Utilidad en dolor leve a moderado

Tcnicas ms estudiadas: succin no nutritiva (con y sin sucrosa),

alimentacin al pecho, lulo, canguro, piel a piel y masajes

Mecanismo: secrecin de endorfinas

Uso en: screening de ROP, punciones venosas, colocacin de SNG

Participacin de los padres

J. Best Pract Res Clin Anaes 2010

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Frmacos
Opioides: generalidades

Compuestos endgenos y sintticos que activan receptores opioides

especialmente (tambin los K y ) a nivel de SNC

Efecto sedante y analgsico

RAM: depresin respiratoria, hipotensin, retencin urinaria y

disminucin de la motilidad intestinal; generan tolerancia

Se usan en dosis de carga y mantencin

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

 Morfina

Opioide ms frecuentemente usado a toda edad para el manejo del

dolor crnico y el ms usado en RN ventilados.

Lento inicio de accin: 5 minutos, con peak a los 15 minutos. Tolerancia

en 2 semanas

Metabolismo heptico en 2 compuestos activos: morfina-3-glucornido

(antagonista opioide) y morfina-6-glucornido (potente analgsico).
Excrecin renal.

RAM: hipotensin en RN ya hipotensos y EG menor a 26 semanas;

diminucin de la precarga si volumen disminuido; VM prolongada y
mayor tiempo en alcanzar volumen enteral total. Se ha sugerido
deterioro en la mecnica respiratoria. Convulsiones en dosis altas.

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

 Morfina

2 grandes estudios de uso de morfina vs placebo en RN

RCT holands, 150 RN en VM, uso de morfina durante 7 das

No produjo alivio del dolor

No mejor outcome neurolgico (HIC severa, LMPV) ni mortalidad

primeros 28 das.

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

 Morfina

Estudio NEOPAIN (RN en VM de 16 centros de EEUU y Europa)

BIC morfina en prematuros: sin efecto en outcome neurolgico

Mayor incidencia de hipotensin en aquellos que ya la tenan y en dosis

mayor a 10 ug/Kg/h

Uso de volumen y vasoactivos fue similar en ambos grupos

No se encontr relacin entre uso de morfina, variabilidad de la PA y HIV

Pediatr Res 67:117-127,2010

Morfina

1 estudio sobre outcome neurolgico a largo plazo (5-6

aos) evalu 2 estudios de uso de morfina en RNPT
menores a 34 semanas en VM

Se utilizaron 3 escalas de evaluacin neurolgica

Sin efectos adversos en inteligencia, funcin motora ni

comportamiento con uso de morfina

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Morfina
ERC 68 RNT con ciruga cardaca/ abdominal

RN menores de 7 das comparados con los mayores de 7 das

Menores requerimientos de morfina

Requerimientos de menos dosis extra

Mantuvieron niveles plasmticos ms altos

Menor conversin de MSO4 a M6G

Sin diferencia significativa en score de dolor

Bouwmeester. Int Care Med, 2003

 Fentanyl
50-100 veces ms potente que la morfina

Rpido inicio de accin; peak en 5 minutos

Uso en bolos cada 2-4 horas o en BIC

Metabolismo heptico (citocromo P450); excrecin renal

Genera tolerancia y sntomas de deprivacin luego de 3- 5 das de uso en BIC

Efectivo en dosis nica para tratar dolor agudo en RNPT en VM; aumenta los
niveles de HG

RAM menores que morfina: bradicardia, trax rgido y tolerancia. Raro:

nuseas y vmitos, depresin respiratoria

Puede usarse transdrmico

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina vs Fentanyl

Morfina Fentanyl
Dosis equianalgsica 100 ug 1 ug
Liposolubilidad Pobre Alta
Inicio accin/ peak 2-3 min/ 15 min 15 seg/ 5 min
Vida media RNT 6,5 h/ PT 9 h RNT 5-13 h/ PT 6-32
Duracin 2-7 h 0,5-1 h
Metabolismo Heptico Heptico
Eliminacin Renal Renal
Metabolitos activos Si (excrecin renal) No
Metadona
Analgsico potente

Rpido inicio de accin

Duracin prolongada

Mnimos RAM

Buena biodisponibilidad enteral

Bajo costo
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Otros opioides

Corta duracin: sulfentanyl, alfentanyl y remifentanyl

til en procedimientos cortos

Los 2 primeros: metabolismo heptico

Remi: eliminado por esterasas plasmticas; til en cirugas cortas

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Opioides: Cochrane

Insuficiente evidencia como para su recomendacin

sistemtica en RN ventilados

Efecto beneficioso en score de dolor de distintas escalas

Sin efectos significativo en mortalidad, duracin de VM,

resultados en neurodesarrollo, HIC ni LMPV.

Sin aumento de efectos adversos a corto plazo

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Sem Fetal and Neon Med 2006;11
 Benzodiazepinas: generalidades

Accin a nivel de receptores GABA (potencian su accin

inhibitoria)

Ansiolticos con efecto analgsico muy limitado. Efecto

sedante, relajante muscular, amnsico y anticonvulsivante

RAM: sedacin excesiva, depresin respiratoria, mioclonas

e hipotensin. Midazolam disminuye velocidad del FSC

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Midazolam

Inicio de accin en 2-5 min; vida media 30- 60 min; mayor en PT y RN

enfermos (4 h)
Usada comnmente con morfina alcanzando mejor sedacin que
con morfina sola, sin efectos adversos. Utilidad en ECMO
Dosis mnima efectiva 0,2 mg/Kg

Puede usarse va oral; uso intranasal no estudiado

Metabolismo por glucoronidacin heptica; riesgo de menor
metabolismo de Bb (especialmente RNPT y asfixiados). Riesgo de
exposicin a benzyl alcohol
No hay estudios a largo plazo

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Midazolam

Su uso en BIC disminuy la PA significativamente en 1 ERC y

aument el riesgo de HIC en otro

Comparado con morfina en VM: peores resultados a corto plazo

(mortalidad, HIC severa, LMPV)- estudio NOPAIN

Un metaanlisis concluy que no debera usarse en prematuros

ventilados en forma rutinaria ya que prolonga la estada en UCI y
podra tener efectos neurolgicos deletreos

Para intubacin, su uso combinado con atropina tuvo efectos

adversos frecuentes; asociado a remifentanyl no se asoci a estos
problemas Pediatr Res 67:117-127,2010
 Lorazepam

BZD de mayor duracin: 8-12

horas

Menos estudios que midazolam

Utilidad en convulsiones
resistentes a fenobarbital/
fenitona

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Barbitricos

Accin en receptores GABA

Fenobarbital en nios ventilados se ha asociado a

escapes areos y a mayor necesidad de VM

Uso como sedante asociado a opioides; escasa evidencia

Uso en sndrome de abstinencia

Tiopental se ha usado en intubacin, con resultados

favorables
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Hidrato de cloral

til cuando se requiere sedacin sin analgesia

Mecanismo de accin?

Se convierte en tricloroetanol, compuesto activo responsable

de su efecto depresor del SNC

Un estudio retrospectivo encontr mayor incidencia de apnea

y desaturaciones en RNT menores de 1 mes y en RNPT
menores de 60 semanas de EGC

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

 Ketamina

Anestsico con efecto analgsico, amnsico y sedante

Bloquea el receptor de NMDA, inhibiendo su

neurotransmisin; adems interacta con otras vas de
transmisin (colinrgicas y opiodrgicas)

Dosis 2 mg/Kg

Considerarlo en procedimientos invasivos

Estudios en instalacin de CVC
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
 Ketamina

Escasos estudios en RN

Produce un leve aumento en FC y PA, mnima depresin

respiratoria y broncodilatacin; escaso efecto en FSC

Evaluacin de efectos hemodinmicos

En procedimientos cortos, dosis altas de ketamina (2 mg/Kg)

disminuy la FC
Dosis ms altas (5 mg/Kg) disminuyeron PA
Sin cambios en GC
Pediatr Res 67:117-127,2010
Propofol
Mecanismo de accin desconocido; actuara en sistema
gabaminrgico

Anestsico de rpida y corta accin

Su uso para intubacin ET en prematuros no producira efectos

hemodinmicos adversos ni HIC

Otros estudios han demostrado hipotensin, bradicardia, apnea, obstruccin

respiratoria y mioclonas transitorias

Comparado con morfina, atropina y suxametonio : menor tiempo de

intubacin, mayor saturacin y menor trauma

Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Acetaminofeno

Inhibidor de COX a nivel cerebral

Analgsico y antipirtico; uso en dolor leve- moderado;

ampliamente estudiado en RN

Dosis 20 mg/Kg vo o rectal. Uso cada 6- 8 horas dado

variabilidad inter- paciente

Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Anestsicos locales

Lidocana
Bloquea canales de Na
Uso frecuente en circuncisin

Anestsicos tpicos
til en punciones venosas, lumbares e inmunizaciones
Complicaciones: methemoglobinemia y rash cutneos
Lidocana 4%

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Recomendaciones
basadas en la
evidencia
Recomendaciones basadas en la
evidencia: VM

Opioides:
Uso rutinario no recomendado ya que no existen beneficios a
largo plazo demostrados

Cuidado especial en menores de 26 semanas y RN hipotensos

Cuidado en dosis mayores a 10 ug/Kg/h de morfina por

potenciales efectos adversos hemodinmicos, respiratorios y
neurolgicos

Fentanyl: estudios ms limitados de seguridad

Otros derivados del fentanyl requieren mayor estudio

Pediatr Res 67:117-127,2010
 Recomendaciones basadas en la
evidencia: VM

Midazolam/ barbitricos:

Su uso rutinario no puede ser recomendado. Uso cuidadoso de

midazolam, sobre todo como adyuvante de otros analgsicos (pese a
escasa evidencia que apoye esta prctica)

Estudios experimentales sugieren escaso efectos analgsico y

sedante en RN

Su uso combinado con opioides se ha asociado a hipotensin, apnea e

hipoxemia en RNPT

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la
evidencia: analgesia post operatoria

Morfina y fentanyl son eficientes en disminuir dolor post operatorio

Paracetamol no recomendado de rutina

AINE son una alternativa interesante a los opioides; requieren mayor

estudio

Sedacin post operatoria no recomendada de rutina

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la
evidencia: intubacin ET
El rgimen ms documentado es la asociacin de un opioide con un
bloqueador muscular

Opioides de rpida accin (fentanyl) son de mayor utilidad

Escasa evidencia para alfentanyl y remifentanyl

Propofol y tiopental son tiles y fciles de usar; sin embargo

evidencia es insuficiente. No han sido comparados con opioides

Midazolam no recomendado para intubacin como droga nica

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la
evidencia: procedimientos

Lo ms recomendado es reducir los eventos dolorosos y los tiempos

de manipulacin del RN

Medidas no farmacolgicas deben considerarse de primera lnea;

son consideradas seguras y efectivas

Uso concomitante de opioide es discutido. Resultados

controversiales de morfina para aspiracin ET y punciones. til en
instalacin de CVC. Alfentanyl es efectivo en succin ET pero tiene
riesgo de trax rgido. Ketamina no parece apropiada.

Pediatr Res 67:117-127,2010

 Consecuencias de la sedo-
analgesia a largo plazo

Tolerancia: necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el efecto

anterior
Relacin con saturacin de receptores (celular)

Dependencia: necesidad de administracin continua del frmaco para

prevenir sntomas de deprivacin

Deprivacin: estado de hiperactividad generalizado: ansiedad,

hiperalerta, alteracin de los patrones sueo- vigilia
 Sndrome de abstinencia
Excitabilidad neurolgica Disfuncin gastrointestinal

Temblores Mala tolerancia alimentaria

Irritabilidad Succin constante no coordinada
Estado hiperalerta Vmitos
Llanto agudo Diarrea
Hipertona Deshidratacin
ROT exaltados Mal incremento ponderal
Moro exagerado Signos autonmicos
Convulsiones Sudoracin excesiva
Bostezos y estornudos frecuentes Congestin nasal
Fiebre
Piel moteada
Pediatrics, 2012 Inestabilidad trmica
Cmo evitar la deprivacin

Evitado el desarrollo de dependencia!

Medidas de confort

Opioides alternativos

Sedantes concomitantes: clonidina, alfa 2 agonistas, FNB, etc.

Titular segn respuesta clnica

Administracin intermitente vs continua

Uso de opioides naturales (morfina)

Pediatrics, 2012
Pediatrics, 2012
Recuerdos para la prctica
clnica diaria

Evitar eventos dolorosos/ estresantes

Conocer y utilizar una escala para evaluar dolor

Entrenamiento del equipo mdico

Manejo escalonado del dolor

Medidas no farmacolgicas
Frmacos para tratar stress, dolor y sndrome de deprivacin
Cochrane: Midazolam
Three trials were included in the review. Using different sedation scales, each study showed a statistically
significantly higher sedation level in the midazolam group compared to the placebo group. However, since none of
the sedation scales used have been validated in preterm infants, the effectiveness of midazolam in this population
could not be ascertained. One study showed a statistically significant higher incidence of adverse neurologic
events (death, grade III-IV IVH, PVL), and meta-analysis of data from two studies showed a statistically significant
longer duration of NICU stay in the midazolam group compared to the placebo group.
Authors' conclusions
There are insufficient data to promote the use of intravenous midazolam infusion as a sedative for neonates
undergoing intensive care. This review raises concerns about the safety of midazolam in neonates. Further
research on the effectiveness and safety of midazolam in neonates is needed.
Cochrane: Opioides
Thirteen studies on 1505 infants were included. Infants given opioids showed reduced premature infant pain profile
(PIPP) scores compared to the control group (weighted mean difference -1.71; 95% confidence interval -3.18 to -
0.24). Differences in execution and reporting of trials mean that this meta-analysis should be interpreted with
caution. Heterogeneity was significantly high in all analyses of pain, even when lower quality studies were
excluded and analysis limited to very preterm newborns. Meta-analyses of mortality, duration of mechanical
ventilation, and long and short-term neurodevelopmental outcomes showed no statistically significant differences.
Very preterm infants given morphine took significantly longer to reach full enteral feeding than those in control
groups (weighted mean difference 2.10 days; 95% confidence interval 0.35 to 3.85). One study compared morphine
with a sedative: the treatments showed similar pain scores, but morphine had fewer adverse effects.

Reviewers' conclusions

There is insufficient evidence to recommend routine use of opioids in mechanically ventilated newborns. Opioids
should be used selectively, when indicated by clinical judgment and evaluation of pain indicators. If sedation is
required, morphine is safer than midazolam. Further research is needed.
Cochrane: Propofol
One open-label randomised controlled trial of 63 neonates was eligible for inclusion. Thirty-three neonates in the
propofol group were compared to 30 infants in the morphine-atropine-suxamethonium group. There was no
statistically significant difference in the number of infants who required multiple intubation attempts (39% in the
propofol group versus 57% in the morphine-atropine-suxamethonium group; RR 1.40, 95% CI 0.85 to 2.29). Times
required to prepare medication, to complete the procedure and for recovery to previous clinical status were shorter
in the propofol group. No difference in clinically significant side effects was observed; however, the number of
events was small.
Authors' conclusions
No practice recommendation can be made based on the available evidence regarding the use of propofol in
neonates. Further research is needed on the pharmacokinetics of propofol in neonates and once a relatively safe
dose is identified, randomised controlled trials assessing the safety and efficacy of propofol are needed.