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de Medicina y Ciruga
1.3 e d i c i n
Hematologa
ENARM
Mxico
Grupo C T O
CTO Editorial
u a l CTO
M adenMedicina y Ciruga
1.3 e d i c i n
Hematologa
A u t o r e s
ENARM
Mxico
I L Grupo C T O
' H e r o Editorial
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M a n u a l CTO
de Medicina y Ciruga
1.3 e d i c i n
Hematologa
ENARM
Mxico
H f e ^ Grupo C T O
CTO Editorial
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1 1 . Leucemia linftica crnica 49 15. Mieloma mltiple y otras
neoplasias de las clulas
11.1. Concepto 49
11.2. Epidemiologa 49 plasmticas 73
11.3. Clnica 49
11.4. Diagnstico 50 15.1. Mieloma mltiple 73
o reticuloendoteliosis leucmica 51
12.1. Etiologa 53
12.2. Incidencia 54
12.3. Clasificacin de las leucemias agudas 54
17. Alteraciones plaquetarias 83
12.4. Caractersticas citolgicas e histoqumicas 56
12.5. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas 56
17.1. Trombopenia o trombocitopenia 83
12.6. Clnica 57
17.2. Trombocitopatas 85
12.7. Pronstico y tratamiento 57
17.3. Otras enfermedades de la hemostasia primaria 85
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01
Hematologa
Orientacin
Eritropoyesis
Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula inditerenciada (clula
madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado
unidad formadora de colonias tempranas eritroides ( U F C T e ) . Tras ella se produce otra ms madura, la unidad
formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimien-
to. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos.
Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, el bazo y la mdula sea
a partir del cuarto mes.
Incorporacin de la hemoglobina
Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su cito-
plasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto.
Adems necesitan sintetizar el grupo hemo, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene cuatro
grupos hemo y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto la hemoglobina A (a2-p2)
constituye el 9 7 % , casi un 3 % de hemoglobina A , (a2-62) y menos de un 1 % de hemoglobina fetal o F (a2-y2).
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WEBftHlipgCTiriHirHBEWiHIEBl o introduccin: fisiologa d e l e r i t r o c i t o . A n e m i a : c o n c e p t o y evaluacin
bina por el oxgeno, con lo que el hemate cede adecuadamente el Volumen corpuscular medio
oxgeno a los tejidos. Mediante el c i c l o denominado de las hexosas-
monofosfato se consigue un mnimo de energa para el metabolis-
del hemate (VCM)
mo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de
N A D P H , cuya finalidad es reducir el glutatin, que a su vez evita la
oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcti-
de los grupos sulfhidrilos produce tambin metahemoglobina, que cas (< 80 fL), normocticas (=80-100 fL) o macrocticas (> 100 fL)
precipita en el interior del hemate ocasionando ios denominados (Tabla 1):
cuerpos de Heinz, que ocasiona hemlisis intravascular y extravas- Anemias microcticas. Se suelen acompaar de hipocroma, ya que
cular por lesin de la membrana del hemate). el tamao de! hemate se encuentra reducido en aquellos casos en
los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hema- hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de
te. Esta se utiliza para: globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se produce
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa has- alteracin de alguno de estos componentes, en general, presentan
ta lactato, producindose dos moles de A T P por cada mol de glucosa. un tamao pequeo.
Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la
- Va de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatin a n e m i a de enfermedad c r n i c a , a pesar de que habitualmente es
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y n o r m o c t i c a , puede ser m i c r o c t i c a , al igual que las talasemias,
la membrana celular de la oxidacin. El 1 0 % de la glucosa se meta- las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por
boliza en esta va. plomo.
Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada
anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro
Eritrocateresis (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).
Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas
son megaioblsticas. No se debe confundir el concepto de ma-
Los hemates tienen una vida media aproximada de 1 20 das. Es posi- crocitosis, tamao grande del hemate, con el de megalobasto-
ble que su muerte fisiolgica se deba a una alteracin de la membra- sis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula
na, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos sea.
canales de la microcirculacin del bazo. ste, adems de eliminar
ios eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, entre las que cabe Por supuesto, todas las anemias megaioblsticas son macrocticas, pero
destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las pla- no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.
quetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la elimi-
nacin de microorganismos y la regulacin de la c i r c u l a c i n portal. Esferocttosis hereditaria
(CHCM normal)
Disminucin
superficie Anemia ferropnica
Catabolismo de la hemoglobina de m e m b r a n a
i Anemia de trastorno crnico
MICROCTICAS
(ocasional)
V C M < 80 fL
Alteracin del grupo hemo
Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que estos contie- Disminucin (sideroblsticas)
nen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente contenido
del h e m a t e Alteraciones en la globina
del hgado, bazo y mdula sea) que la c a t a b o l i z a n . Los a m i n o - 1 (talasemias)
cidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hemo es
NORMOCTICAS Anemia de trastorno crnico
catabolizado por un sistema oxidante m i c r o s m i c o y e! anillo de
VCM = 80-100 fL Anemia hemoltica sin reticulocitos
porfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi
en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina Disminucin Sangrado activo
Aplasia, SMD
Otras
1
1.2. Concepto de anemia i
Tabla 1. Anemias en funcin del VCM del hemate
Hipotiroidismo, hepatopata
Se define la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prc- Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de
tica clnica, se habla de anemia cuando se produce una disminucin del mdula sea, el hipotiroidismo, la hepatopata crnica, los sndromes
volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener
hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina. un tamao grande del hemate.
En el paciente anmico se produce un aumento del 2-3 D P C eritrocl- Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reti-
tario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento culocitaria pueden simular un falso aumento del V C M , puesto que los
de temperatura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O , reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina
(desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha). que los contabiliza no lo discrimina.
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Hematologa
Hemlisis
enfermedad.
Anemias
regenerativas
Sangrado agudo
Estudio de la extensin
Aplasia medular
NO ELEVADOS
Anemias
de la sangre perifrica
(DISMINUIDOS Dficit de Fe
hiporregeneratlvas
O NORMALES)
Dficit de B o cido folleo
Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no sola
Tabla 2. Anemias en funcin de los reticulocitos R.N. (1-2% o 40-90 x 10Vmm^)
mente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perifrica Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correla-
traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en re- cin con algunas enfermedades (Figuras 1 y 2):
ferencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1 % al 2/). Una me- Rouleaux-disproteinemias como, por ejemplo, el mieloma mltiple
dida ms exacta de la produccin de clulas rojas por la mdula sea se Hemates en espuela-insuficiencia renal.
obtiene mediante el ndice reticulocitario corregido (IC = % reticulocitos Dacriocitos o hemates en igrima-mieloptisis (Figura 3).
X (Hematocrito paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1 . Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hematfej-mielo
Las anemias que presentan e l e v a c i n en el nmero de reticulo- displasia.
citos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo Dianocitos-ictericia obstructiva y hemoglobinopatas (Figura 4).
de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo. Punteado basfilo prominente-intoxicacin por plomo o anemia
Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o sideroblsticas, talasemias.
lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporrege- Policromatfilos-hemlisis.
nerativas, y el prototipo es la aplasia medular. Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis.
Cuerpos de H e i n z (se producen por desnaturalizacin de la he
En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducirse en mo-globina)-hemlisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-
una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, 6-fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomi-
que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. zados.
Equinocitos (en fresa) Danocitos Punteado basfilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howeii-Jolly
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Manual CTO d e M e d i c i n a y Ciruga 01 - I n t r o d u c c i n : fisiologa d e l e r i t r o c i t o . A n e m i a : c o n c e p t o y e v a l u a c i n
Hemograma
y reticulocitos absolutos
Figura 3. Dacriocitos o hemates en lgrima e n cuadro de mieloptists
VCM/CHCM LDH/Bilirrubina
Sangrado activo
Figura 4 . Dianocitos
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02 '
Hematologa
I mmm
L caus ms frecuente de aplasia medular es idoptca.
2.1 Concepto
La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del
tejido hematopoytico, en ausencia de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la mdula sea, y
que se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde
el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un paciente con pancitopenia y dis-
minucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica.
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientar hacia otras
patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mieiofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia vera
en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti. El diagnstico se confirma observando
hipocelularidad en la mdula sea.
2.2. Etiologa
Aplaslas congnitas
A n e m i a de F a n c o n i
Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5 y 1 0 aos. Se caracteriza por la presencia
de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un
trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la anemia, los nios con aplasia de Fanconi
presentan varias malformaciones, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del
pulgar y malformacin del radio). Malformaciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia,
sordera o retraso mental.
Disqueratosis congnita
Es una enfermedad mucho ms infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin ligada al
cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas.
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AklilIkmtlitJAtJiiMimnaWBffil 0 2 - A p l a s a de mdula o s e a
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Hematologa
Case studv.
A 72-year-old man was admitted to the hospital because of increasing fa- 1) Allogenic bone marrow transplantation.
tigue and gingival bleeding. Physical evaluation was normal. Laboratory 2) Autologous bone marrow transplantation.
data: hematocrit 2 1 % , hemoglobin 7g/dL, mean corpuscular volume 100 3) Antithymocyte globulin plus cyclosporine.
fL, reticulocytes 0 , 2 % , white-cell count 1.500/mmMneutrophils 1 5 % , lym- 4) Glucocorticoids.
phocytes 8 0 % , monocytes 5%), platelet count 15.000/mm^. Bone marrow
biopsy demonstrated "empty" marrow in which hematopoetic precursor Correct answer: 3
cells were replaced by fat. No abnormal cells were seen. Which one of the
following procedures is the best treatment?
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03
ANEMIA MIELOPTISICA
Aspectos esenciales
Orientacin
ENARM jY] La causa ms frecuente de mieloptiss son las metstasis de carcinomas en mdula sea.
|Y] La mieiofibrosis produce un sndrome mieloptsico, pero adems se acompaa de una importante esplenomegalia.
Basta recordar el concepto,
las causas ms frecuentes y las
man i (estaciones que produce jY] La clula tpica de la mieloptiss es el dacriocito o hemate en lgrima.
en el hemograma.
3 . 1 . Concepto y diagnstico
Se denomina mieloptiss a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la
arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inma-
duras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas
blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el
nombre de reaccin eucoeritroblstica. La mieloptiss no es la nica causa de reaccin leucoeritroblstica, ya
que puede verse tambin en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca y hemlisis crnica grave.
Lo que si es caracterstico de la mieloptiss es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clu-
las en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con ocasional punteado basfilo.
I RECUERDA
La c o m b i n a c i n de reaccin leucoeritroblstica y presencia d e dacriocitos en sangre perifrica sugiere mieloptiss.
3.2. Etiologa
La causa habitual de la mieloptiss suele ser las micrometstasis de carcinoma en la mdula sea. Otras cau-
sas pueden ser la infiltracin neoplsica de la propia mdula por procesos malignos hematolgicos como los
linfomas o las leucemias, mieiofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como las vasculitis o las
granulomatosis y anomalas metahlicas como enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis.
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04 '
ematologa
ANEMIA FERROPNICA
Orientacin
ENARM [T] La causa ms frecuente de ferropenia en el varn es el sangrado digestivo; en la mujer, las prdidas menstruales.
[Y] Otras alteraciones: -i- ferritina, t concentracin de la transferrina, i sideremia, i saturacin de la transferrina.
Se entiende por anemia ferropnica aquella en la que existen pruebas evidentes de dficit de hierro. La fe-
rropenia es la causa ms frecuente de a n e m i a , sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a
desarrollar a n e m i a , considerndose que hasta el 2 0 % de las mujeres y el 5 0 % de las embarazadas la pueden
presentar.
El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mg/kg de peso en el varn y 35 a 40 mg/kg en la
mujer. El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, miogiohina y otros compuestos.
La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia de la descamacin de las clulas del
epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia,
la prdida de hierro se incrementa.
Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la
absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida).
La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 3 3 % . Esto quiere decir que una
de cada tres molculas de transferrina transporta hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se
transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de
hierro del organismo.
A travs de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrlas para
unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en
forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.
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l U U . m . | ] i a , l , | i J . H i a ! m i l l i a i l 0 4 - A n . m l , ferropnica
4.4. Diagnstico
I Jepsitos (1.000 mg
I (Figura / y l a b l a 4)
Hemosiderina
La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica
4.2. Etiopatogenia
Anemia microctica (VCM < 80 fL)
Anemia de
I
Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, ma- trastornos crnicos Hb Y y Hb F
reos, cefalea, disnea.
(
Consecuencias derivadas de r Aumentadas
N
RECUERDA ferropenia: estomatitis an-
\ \
Talasemia p
MO
Sideroblastos Normal
En las anemias megaloblsti- guiar, glositis, ocena (atrofia
Estudio ADN
cas tambin se produce glo- crnica de la mucosa nasal),
coiloniquia o uas en cu- A. sideroblstica Rasgo taiasmico a
chara, disfagia (sndrome de
Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly, se-
cundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas), Figura 7. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas
ANEMIA
ANEMIA RASGO RASGO
FERROPENIA TRASTORNOS
SIDEROBLASTICA TALASEMIA TALASEMIA a
CRNICOS
Hemates
(4,15-4,9 X lOVmm')
Hemoglobina
(H 13-18 mg/d!) i i i Hoi Hoi
(H12-16mg/dl)
Transferrina (TIBC)
t i N N N
(250-370 Mg/dl)
Protoporfirina libre
t t N H H
eritrocitaria (30-50 pg/dl)
Hemoglobina A , (2%) i N t H
i
IDH T N t N H
,ase studv
A 62-year-old man was seen in the hospital because of a n e m i a . The patient 1) Irondeficlency.
was in his usual state of health until three months before the evaluation, 2) Anemia of chronic inflammation.
when fatigue, palpitations, light-headedness and shortness of breath de- 3) Thaiessemia.
veloped. The vital signs and evaluation were normal. Laboratory data: he- 4) Sideroblastic anemia.
matocrit 2 8 % , hemoglobin 8,5 g/dL, mean corpuscular volume 72 fL, reticu-
locytes 1,5%, white-cell count 6.500/mm^ (neutrophls 5 7 % , lymphocytes Correct answer: 1
3 2 % , monocytes 5%, eosinophilsS % ) , platelet count 450.000/mm^, iron 30
mg/dL, total iron-bindng capacty 520 mg/dL, ferritin 5 ng/mL. Which one
of the following types of anemia is most likely?
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05
Hematologa
Orientacin
Aspectos esenciales
ENARM pf] Hiposideremia no es sinnimo de ferropenia. Tambin aparece en la anemia de trastornos crnicos.
fY] FI parmetro bioqumico de ms ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estar baja en la ferropnica y
Es muy importante saber
elevada en la de trastorno crnico.
distinguir este tipo de anemia
de la ferropnica. Hay que lYI El estudio de mdula sea mediante microscopa ptica y tincin de Peris es ms exacto que la ferritina para evaluar los
revisar el tema anterior para
depsitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnstica cruenta por lo que su uso se restringe a casos de
cualquier consulta.
difcil diagnstico.
Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocro-
ma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica.
5.1. Patogenia
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermedades crnicas consiste en una disminu-
cin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, que no pasa al plasma ni a los precursores de ia
serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta
de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.
Este efecto parece mediado fundamentalmente por la hepcidina, un reactante de sntesis heptica que tambin
disminuye la absorcin intestinal de hierro.
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida
media del hemate y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de
la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el
interfern y el factor de necrosis tumoral.
5.2. Diagnstico
Esto tambin puede ponerse de manifiesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incre-
mentada, a diferencia de la ferropenia.
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I B E B H H P b M i C T i a H n H n B W i n i B E l 05 A n e m i a de e n f e r m e d a d c r n i c a o por m a l a utilizacin del h i e r r o
Cmo estudiar a un paciente En ltimo c a s o , el estudio de la mdula sea servira para diferen-
ciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la ane-
con anemia microctica hipocrmica? mia de enfermedad c r n i c a y d i s m i n u i d o en la ferropenia).
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06
Hematologa
ANEMIAS MEGAIOBLASTICAS
ENARM senciales
pT] La causa ms frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el alcoholismo.
|Y] Tanto el dficit de B,^ como el de cido flico aumentan la homocistena en plasma; en cambio, slo el dficit de B,^
aumenta el cido metilmalnico.
[Y] Al tratar una anemia por dficit de 8,^, es aconsejable aadir cido flico al tratamiento.
[Y] Ante una anemia con sospecha de megaloblstica pero con reticulocitos incrementados hay que descartar que se haya
iniciado tratamiento.
Las anemias megaioblsticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina B, tienen en comn una alteracin
en la sntesis del A D N , ya que tanto el folato como la vitamina B,, participan en una reaccin necesaria para la
sntesis de dicho A D N , que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato. La transfusin de concen-
trados de hemates no est indicada en este tipo de anemias.
Etiopatogenia
A causa de ia disminucin de velocidad de sntesis de A D N , se produce una multiplicacin celular lenta persistien-
do un desarrollo citoplasmtico norma!, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las
anemias megaioblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula
sea y en la sangre perifrica. Los progenitores eritroides megaloblsti eos tienden a destruirse en la mdula sea.
De ah que la celularidad medular est aumentada pero la produccin de eritrocitos se encuentre disminuida, este
trastorno se denomina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es fre-
cuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como
los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.
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Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga 0 6 A n e m i a s megaioblsticas
Los reticulocitos no se encuentran aumentados en el momento del sorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcoba-
diagnstico pero s tras instaurar tratamiento en la fase de recupe- lamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en
racin. los neutrfilos) transporta la mayor parte de la vitamina B^^ circulante
En la bioqumica srica: se observa elevacin de L D H srica, al como consecuencia de su mayor vida media.
igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin
de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis
ineficaz). Etiologa
LV
- Bacterias y parsitos que consumen cobalamina (sndrome del
"asa ciega": sobrecrecimiento bacteriano, infestacin por Diphy-
lobothrium batum: cestodo que se encuentra en el pescado).
- Deficiencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndro-
me de Imerslund Grsbeck).
- Insuficiencia pancretica exocrina: dficit o inactivacin de pro-
teasas pancreticas.
Figura 8. Anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfilos - Frmacos (biguanidas, anti-H^, colchicina, neomicina, cido p-
hipersegmentados
aminosaliclico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
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I
Hematologa
Diagnstico ( T a b l a s 6 y 7)
fundamental es una atrofia c r n i c a de la mucosa gstrica oxntica
(clulas parietales), de origen autoinmunitario que conduce a una
a u s e n c i a de secrecin de factor intrnseco y H C I . Puesto que la
La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin sri- c o b a l a m i n a slo se absorbe unida al factor intrnseco (FI) en el
ca de vitamina B,,, (aunque no siempre est disminuida). Se puede leon, reproduce una malabsorcin de vitamina B,, dando lugar al
observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de cido dficit de B,^.
metilmalnico (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual
que incremento de los niveles sricos de homocistena y cido metil-
malnico. Distribucin
Se excluye el dficit
Normal Normal
deB,^
Diagnstico
Tabla 7. Test de metaboltos
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BBHffinhtWiEifflnBIHBEWBntHEl 0 6 Anemias megaioblsticas
Dficit aporte
I Clnica de la deficiencia
Administracin B12 oral
+ de folato
Factor intrnseco
i
Eliminacin urinaria La misma que la deficiencia de cobalami-
na, sin trastornos neurolgicos, ya que el
>7% <5% cido flico no es necesario para la sntesis
de m i e l i n a .
Anemia perniciosa
Se. bacteriano: Eliminacin urinaria > 7%
tras administracin 812 + Antibitico
Diagnstico
Insuf. pancretica: Elimancin urinaria > 7%
tras administracin 812 + Lipasa colipasa
6.4. Anemia por deficiencia de folato te, sin embargo, la concentracin de folato en los eritrocitos no est
sometida a esas fluctuaciones y es un ndice ms fidedigno de los de-
psitos de folato que el folato srico.
Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.
Tratamiento
Metabolismo del folato
Administracin de cido flico (v.o.) 1 mg/24 h cambindose a cido
El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una folnico por va parenteral si no existe respuesta.
forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reduc-
tasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin Si se trata de una anemia por alteracin en las folato reductasas, debe
denominada cido tetrahidroflico o cido folnico. administrarse cido folnico (que es la forma activa) por va oral o pa-
renteral (1 mg/24 h).
El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tam-
bin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se aconseja administrar cido flico a los pacientes con procesos he-
molticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona
Se absorbe fundamentalmente en el hiperconsumo de cido fico y puede ocasionarse una deficiencia de
f RECUERDA ^
RECUERDA
La vitamina B^^ se absorbe
yeyuno y se almacena en el hgado
{las reservas de folato hepticas son
dicho cido (crisis megaloblstica).
en el leon.
tiles solamente para tres o cuatro
meses, a diferencia de las de vita-
mina B, que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse). 6.5. Estudio de un paciente
con anemia macroctica (Figura lo)
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20
Hematologa
Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de zar un aspirado de m d u l a sea si no existe respuesta en 1 0 das tras
hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, c o m o la hipersegmen- iniciar tratamiento a d e c u a d o c o n el fin de obtener el diagnstico
tacin de los neutrfilos o los macroovalocitos. definitivo.
Deben solicitarse niveles sricos de v i t a m i n a B,^, c i d o f l i c o , c i d o U n a v e z confirmada la carencia de cobalamina, la patogenia puede
metilmalnico y h o m o c i s t e n a . En ltima i n s t a n c i a , se puede reali- aclararse mediante el test de Schilling.
Anemia macroctica
VCM > 98 fL
Si se sospecha mieiodisptasia, aplasia o etiologa no aclarada, realizar biopsia y aspirado de mdula sea
putica inicial?
Case study i
A 62-year-old woman reports panful paresthesias in both legs for the past 1) Elevated leve! of methyimalonic acid is more sensitive and specific for diagnosis.
15 months. Physical examination reveis impaired positon sense and vl- 2) For patients with pernicious anemia llfelong therapy is indicated (high-dose
bratlon sense. The hematocrit is 4 0 % , with a mean corpuscular volume of oral vitamin 8,^ or intramuscular monthly injectlons).
95 FI.The serum vitamin B^^level Is above the lower end of the laboratory 3) Bone marrow biopsy and aspiration are necessary for diagnosis.
reference range. What is wrong about evaluation and treatment of this pa- 4) Autoimmune gastritis may cause malabsorption of iron.
tient?
Correct answer: 3
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07
Hematologa
ANEMIAS HEMOLITICAS
Orientacin
ENARM 'il-'-l'UJ'IJ^'l-l-'
Y] La hemlisis acorta la vida media del hemate. La respuesta medular es un aumento de la produccin de estas clulas
(anemias regenerativas, con aumento de los reticulocitos).
El grupo de anemias ms
[Y] Las anemias hemolticas suelen ser normocticas, con aumento de la LDH y de la bilirrubina indirecta.
relevante son las hemolticas.
Es imprescindible que se
conozcan las caractersticas |Y1 La hemlisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemosidertnuria.
bioqumicas de estas anemias.
fY] En nuestro medio, es mucho ms frecuente la talasemia p que la a .
|Y] Tanto la ferropenia como el rasgo taiasmico tienen el VCM disminuido, pero se distinguen en la CHCM (normal en rasgo
taiasmico, disminuida en la ferropenia).
[Y] La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) produce hemlisis, pancitopenia y trombosis. Se diagnostica con citome-
tra de flujo (dficit de CD55 y CD59).
7.1. Generalidades
Clasificacin
Segn que la causa de la a n e m i a hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin
externa al mismo, las anemias se clasifican en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extra-
.^^^ c o r p u s c u l a r . Las hemlisis hereditarias son in-
I RECUERDA tracorpusculares y las adquiridas extracorpus-
Anemia hemoltica hereditaria: intracorpuscular. Anemia c u l a r e s , e x c e p t o la hemoglobinuria paroxstica
hemoltica adquirida: extracorpuscular.
nocturna.
En virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravas-
cular a aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemli-
sis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo.
Etiopatogenia
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Manual CTO de Medicina v Ciruga: 0 7 Anemias hemolticas
Esplenomegalia
lemolticas congnitas
(con el defecto, pero funcionantes)
Hiperplasia sea
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Hematologa
blstica, que consiste en una sobreutilizacin de cido flico como Eliptocitosis hereditaria
consecuencia de la hiperplasia medular.
Trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la
esferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habi-
''^P^ECUERDA
tualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto
En los pacientes con anemias hemolticas es frecuente el dficit por ago-
tamiento de cido flico por lo que se recomienda aportarlo de forma cr- de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate,
nica. pero no se acompaa de fragilidad osmtica.
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Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga 0 7 Anemias hemolticas
Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, pre-
de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen cipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una
de habas, guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipal- hemlisis, adems de eritropoyesis ineficaz.
dicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o
vitamina K. La herencia es autosmica recesiva.
Diagnstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro- p-talasemias. Segn la gravedad c l n i c a y la forma gentica, se
cesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en reconocen dos tipos de p-talasemias.
el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosificacin - Talasemia m a j o r (anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La
no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las gran disminucin de sntesis de cadena p ocasiona un descenso
crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presen- importante de sntesis de hemoglobina A , , con un consiguiente
tan mayor cantidad de gIucosa-6-fosfato deshidrogenasa. aumento de la formacin de hemoglobina A , y hemoglobina F.
Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis he- La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que
moltica y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea,
y est indicada en pacientes con hemlisis crnica. Rara vez est originando malformaciones seas en el nio, tales como pseu-
indicado transfundir hemates. doquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo
"en cepillo" (Figura 1 4 ) , alteracin de la neumatizacin de los
senos y mala colocacin dentaria.
Trastornos de ia va glucoltica o de Embden-Meyerhof
Defectos de la hemoglobina
La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y Figura 14. Talasemia: crneo "en cepillo'
cuatro ncleos de hemo. En el hemate adulto, el 9 7 % de la hemog-
lobina est constituida por la denominada hemoglobina A, formada
por dos cadenas a y dos cadenas p (a2-p2), un 2 % est formada por A su vez, la disminucin de cadena p ocasiona un aumento de
la hemoglobina A, (a2-62) y un 1 % de hemoglobina fetal F (a2-Y2). hemoglobina fetal, que presenta una mayor afinidad por el ox-
Los genes de la cadena a se encuentran en el cromosoma 1 6 , y los del geno, con lo que existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia
resto, en el cromosoma 1 1 . los tejidos y, por tanto, hipoxia tisular crnica, que incrementa la
formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina: hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con
Defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias). la consiguiente hemosiderosis secundaria.
Formacin anmala de cadenas de globina (hemoglobinopatas Adems de la anemia hemoltica, los pacientes presentan orga-
propiamente dichas). nomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenome-
galia). C o m o consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se
producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas
Defectos de la sntesis de globina o talasemias endocrinas y, sobre todo, del corazn, causante fundamental del
mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.
La disminucin de sntesis de cadenas p (p-talasemias) es ms frecuen- El diagnstico debe sospecharse en un paciente con hemlisis
te en el rea mediterrnea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente congnita grave, microcitosis e hipocroma. Se confirma mediante
prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas a electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemog-
(a-talasemias) es ms frecuente en Asia. lobina A| e incremento de hemoglobina A^ y hemoglobina F.
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de
En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso las p-talasemias no aparecen en el recin nacido, sino hasta los
de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe
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Hematologa
ser suplida por la hemoglobina A, del adulto, pero el dficit de ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen
cadenas p impide su sustitucin. isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infar-
El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el tos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasio-
trasplante alognico de precursores hematopoyticos, ya que se na la destruccin del mismo y, por tanto, su hemlisis intravascular.
trata de una enfermedad gentica. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamental-
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante, la esple- mente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico,
nectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad. se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila.
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfu- Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la
siones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia
seas, al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la aparecen infartos son huesos, cerebro, pulmn, rin, piel (lce-
eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro ras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los
tal como la desferroxamina o deferasirox, para evitar la sobrecar- infartos de repeticin, va perdiendo su funcin, ocasionndose un
ga de hierro. hipoesplenismo, tambin denominado "autoesplenectoma", que
No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena p, favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la
pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en es-
cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media ms tos nios. Los infartos seos (Figura 15) pueden sobreinfectarse, y es
prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la tpica la infeccin por Salmonella.
sntesis de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal) son el bu-
tirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.
- Talasemia minor o rasgo taiasmico (heterocigotos simples).
Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomato-
loga, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe
sospecharse un rasgo taiasmico en un paciente que presenta
microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente
incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo
el V C M , son el mejor mtodo de cribado en estas pacientes).
U n rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la
C H C M es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est
disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglo-
bina A , .
a-TALASEMIA p-TALASEMIA
El tratamiento, durante las crisis vasooclusivas, es fundamental rea-
lizar analgesia (incluyendo opiceos si es preciso) e hidratacin (los
P.H) ^A,
hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse
YdBART) TA^yF vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras
formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de
Tabla 8. Hemoglobina en las talasemias a y p
hecho, hay hipofuncin esplnica).
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglo-
bina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemog-
Defectos estructurales de la hemoglobina o hemoglobinopatas lobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la
a z a c i t i d i n a , citarabina o hidroxiurea producen una disminucin
Son trastornos genticos en los que, por mutacin, se ocasiona una de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de pre-
formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin cursores hematopoyticos se realiza en casos graves a edades
defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el precoces.
interior del hemate, ocasionando su destruccin. Otras hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por
Hemoglobinopata S, anemia de clulas falciformes o drepanocito- mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce
sis. Consiste en una sustitucin en la cadena p de cido glutmico una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate,
en la posicin 6 por una molcula de valina. ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan he-
La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo mlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.
falciforme) hasta formas homocigotas graves. Cuando la hemoglo- Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemog-
bina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una lobinas con un exceso de afinidad por el oxgeno, lo que ocasiona
polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la con-
del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula siguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de
falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea. eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curio-
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 0 7 Anemias hemolticas
s m e n t e , estas h e m o g l o b i n o p a t a s n o s e c a r a c t e r i z a n p o r a n e m i a ,
s i n o p o r p o l i g l o b u l i a ( v a s e e l A p a r t a d o Eritrocitosis absolutas del 7.3. Anemias hemolticas adquiridas
C a p t u l o 9).
En la T a b l a 9 se p r e s e n t a u n e s q u e m a d e t o d o s l o s t i p o s d e a n e m i a s Hiperesplenlsmo
hemolticas congnitas q u e s e h a n visto.
Alteracin de espectrina
Ligada a X, va
hexosas-monofosfato Alteraciones metablicas
Dficit de glucosa- Evitar desencadenantes
Crisis hemolticas
e-fosfato Acido flico
por agentes oxidativos
deshidrogenasa No esplenectoma
Hemlisis intravascular Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos.
(favismo)
Dficit de Herencia autosmica Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas, se produce un aumen-
piruvato-quinasa recesiva, va glucoltica to de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona
1 DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas
variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en
Talasemias
pacientes con hepatopatas alcohlicas.
Patologa Aspectos esenciales Tratamiento
i i cadenas HbA^+
t H b A / T Hb F= t Afinidad
por oxgeno
Parasitosis
Hiperplasia de MO, Trasplante alognico
Talasemia major malformaciones seas de MO
Malaria, babesiosis, bartonelosis.
(anemia de Cooley) t Absorcin de hierro: Soporte transfusionai
hemosiderosis secundaria Hidroxiurea (t H b F )
Eritropoyesis extramedular:
hepatoesplenomegatia, Trauma eritrocitario
masas para vertebra les
Clulas falciformes
i
i
Crisis vasooclusivas Crisis: hidratacin Anemias inmunohemolticas
j dolorosas y analgesia
1 Drepanocitosis Autoesplenectoma Hidroxiurea ( t H b F ) ;
(infecciosas Profilaxis
del esplenectomizado Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglo-
por microorganismos
encapsulados) bulinas y/o complemento.
i
Infartos seos
(sobreinfeccin Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos,
por Salmonelia)
como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad he-
Tabla 9. Anemias hemolticas congnitas moltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan
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Hematologa
con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la
directa de agentes externos que modifican los antgenos del hemate, esferocitosis hereditaria).
por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos,
o bien por disfuncin inmunolgica. La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmu-
nohemoltca es la prueba de Coombs.
En referencia a la patogenia de la inmunohemlisis, si se produce ac-
tivacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre
se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer-
que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin lti- pos en el plasma (Coombs indirecto) (Figuras 1 7 y 18).
ca de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran
en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento
r
suele ser predominantemente intravascular (Figura 16).
Sangre del paciente
P^^uero de CoombY
La hemlisis que no es media-
RECUERDA complemento, sino
Ac. anti-FC de IgG
Complejo de ataque
a la membrana
Esferocto
Hemates conocidos
Suero de
Figura 16. Mecanismos de la anemia hemoltica Figura 18. Prueba de Coombs indirecto
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l A H l l ' H h M ^ H A H ' I H I l H ' H I ^ I I s f f i l 0 7 A n e m i a s hemolticas
Tipos de anemias inmunohemolticas (Tabla 10) ratura fisiolgica 37 "C (para evitar la unin del anticuerpo a
la membrana del hemate). Los hemates se pueden lavar para
ANTICUERPOS CALIENTES ANTICUERPOS FRIOS
disminuir la cantidad de antgenos.
- Hemoglobinuria paroxstica a frgore (enfermedad de Donath-
IgGantLRh CRIOAGLUTININAS
Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea
Extravascular - IgM + C anti-l/i
- Intravascular asociada a la sfilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por
ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgC, que activa complemen-
CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXSTICA to (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con
- IgG + C anti-P
- Intravascular
especificidad contra antgeno P del hemate.
Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos,
Tabla 10. Anemias Inmunohemolticas adquiridas
existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
Anemia inmunohemoltca por anticuerpos calientes. Constituyen Anemias inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el
del 70 al 7 5 % del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuen- 10% y el 2 0 % de los casos de anemias hemolticas inmunitarias.
tes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o Existen tres mecanismos de hemlisis:
enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos - Unin del frmaco a la membrana del hemate o hemli-
(fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (so- sis tipo hapteno. El prototipo es la p e n i c i l i n a , que se fija a
bre lodo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por la m e m b r a n a del hemate, dando lugar a anticuerpos anti-
frmacos se estudiarn posteriormente). p e n i c i l i n a que r e a c c i o n a n contra la membrana del hemate.
Los pacientes pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o Son de tipo IgC y no activan c o m p l e m e n t o . La hemlisis, por
en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo, y la prueba de
autoinmunitaria asociada (sndrome de Evans). C o o m b s directo es positiva para I g C , pero no para comple-
El mecanismo de la hemlisis es por IgC habitualmente, por lo mento. Habitualmente, c o m o nico tratamiento se requiere
que la mayora de las hemlisis ocurre, conforme antes se ha ex- ia suspensin de la p e n i c i l i n a ; ocasionalmente deben aso-
plicado, en el bazo. Dicha IgC suele reaccionar con antgenos del ciarse esteroides.
sistema Rh. - Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmuno-
El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a complejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medi-
esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe camentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...).
realizarse esplenectoma. C o m o tercer paso, se utilizaran frma- Los anticuerpos reaccionan con el frmaco unido a protenas
cos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En plasmticas, constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgC o
el caso de que la hemlisis sea grave y sea preciso administrar IgM). Se produce activacin del complemento, que se fija a la
transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto, se
sern menos rentables como consecuencia de la accin de los trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque
anticuerpos. El rituximab puede ser una opcin teraputica en la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que
estos pacientes. sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la
Anemia inmunohemoltca por anticuerpos fros. Se trata de anti- inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medica-
cuerpos que se fijan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan mento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la
hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las fisiolgicas. suspensin del frmaco.
Constituyen aproximadamente el 2 0 % de las anemias inmunohe- - Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa.
molticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes: Se trata, en esta ocasin, de verdaderos autoanticuerpos, es de-
- Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada cir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la
por IgM, con lo que habitualmente se activa complemento, y por membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente.
tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular. Suelen ser de tipo IgC y no activan complemento, por lo que la
Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia- hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspen-
dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiop- sin de la a-metildopa desaparece la hemlisis en un periodo de
tica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasio- una a tres semanas.
nalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos
asociados, se puede encontrar infecciones (mononucleosis in-
i fecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, sfilis, endocarditis),
sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. 7.4. Hemoglobinuria paroxstica
nocturna o enfermedad
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-
tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denomina-
dos l/i.
Adems de la clnica hemoltica, los pacientes con enfermedad
de Marchiafava-Micheli
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.
Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es
entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la en- Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un pro-
fermedad por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a es- ceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre
teroides y a esplenectoma. Sin embargo, el tratamiento de elec- pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopa-
cin consiste en esteroides asociados a rituximab. En ocasiones, tas clnales).
es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos,
fundamentalmente en la forma idioptica. Si es imprescindible Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como carac-
la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse a tempe- terstica un exceso de sensibilidad al complemento.
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Hematologa
Clnica
Tratamientos alternativos
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enferme-
dad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en Lo constituyen la hemolerapa en las crisis hemolticas. Ocasional-
las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd- mente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de
Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la des- las trombosis venosas profundas asociadas a la H P N se realiza fun-
truccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. damentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una
sustancia muy c i d a , puede facilitar la activacin del complemen-
to). En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deficiencia de
Diagnstico hierro, que debe tratarse con hierro ora!. Hay que saber que dicho
tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar
la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis. Se
Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas estn probando A c monoclonales contra la fraccin C 5 del comple-
hematolgicas al complemento, que se pone de manifiesto mediante mento (eculizumab).
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tiWmtmm-mmSm 0 7 - A n e m i a s hemoh-Ucas
Case study
A 24-year-old man was admitted to the hospital because of anemia and A 22-year-old w o m a n w a s s e e n in t h e h o s p i t a l b e c a u s e of a n e m i a . T h e
jaundice. The patient had been in his usual health until five days before patient w a s in her u s u a l state of h e a t h a n d e x a m i n a t i o n w a s n o r m a l .
admission, when increasing fatigue, malaise, yellowed eyes and dark urie L a b o r a t o r y d a t a : h e m a t o c r i t 3 0 % , h e m o g l o b i n 9 , 5 g/dL, m e a n cor-
developed. Laboratory data: hematocrit 2 8 % , hemoglobin 9,3 g/dL, reticu- p u s c u l a r v o l u m e 5 3 fL, w h i t e - c e l l count 6.400/mm^ (neutrophls 5 2 % ,
locytes 7%, white-cell count 9.600/mm^, peripheral swear normal (no sphe- l y m p h o c y t e s 3 7 % , m o n o c y t e s 7 % , e o s i n o p h l s 3 % ) , platelet count
rocytes, no schistocytes), haptoglobin 2 mg/dL, lactate deiydrogenase 500 1 8 0 . 0 0 0 / m m \l b l o o d s w e a r : h y p o c h r o m i a a n d microcytosis.
u/L, direct antibody test nonreactive. Which one of the following diagnosis S e r u m ferritin 2 2 5 ng/mL. W h i c h o n e of t h e f o l l o w i n g d i a g n o s i s is m o s t
is most likely? likely?
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32
08
Hematologa
SNDROMES MIELODISPLSICOS
m Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o elevado.
Lo ms significativo de
0 La mayora de los SMD son idiopticos. El resto suele estar en relacin con quimioterapia o radioterapia.
este tema es que se sepa
reconocer los sndromes Clnicamente, producen citopenias (anemia, Infeccin, hemorragia), pudiendo evolucionar hacia una leucemia aguda
en forma de caso clnico. en las formas con exceso de blastos.
Tambin es conveniente
conocer las diferencias entre
los distintos tipos de sndrome
S Las anemias que producen son hiporregeneratlvas (reticulopenia).
El trasplante de mdula sea no es posible en la mayora de los casos, porque casi siempre se trata de ancianos.
8.1 Definicin
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo de enfermedades clnales de la clula madre hematopoy-
tica, caracterizada por citopenia(s), displasia (o anomala morfolgica) en una o ms lneas celulares, hematopo-
yesis ineficaz y un riesgo elevado de desarrollar una leucemia mieloide aguda.
8.2. Epidemiologa
Se trata de procesos que son ms frecuentes en varones y edades avanzadas (mediana 70 aos).
8.3. Etiologa
Primarios (o de novo)
En el 9 0 % de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos.
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M a n u a l CTO de Medicina v C i r u s a 0 8 Sndromes mielodisplsicos
I RECUERDA
Hereditarios. Algunos trastornos hematolgicos hereditarios como
En las anemias megaioblsticas, los lecucocitos suelen ser hipersegmenta-
la anemia de Fanconi, disqueratosis congnita, sndrome de Scha- dos (al revs que en los SMD).
chmann-Diamond y sndrome de Diamond-Blackfan se asocian
tambin con un riesgo elevado de S M D .
8.4. Clnica
Mdula sea
8.5. Diagnstico
Se puede encontrar:
Mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las
Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citope- aplasias), aunque habitualmente es hipercelular.
nias inexplicadas que no responden al tratamiento. Displasia de las tres series; es tpico el hallazgo de micromegacarlo-
citos. En el 5q- se observan megacariocitos hipolobulados.
Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsi- En la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos en la
co del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la ane- biosntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona un incremento
mia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides
saturacin de transferrina. anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo,
que se pueden observar con la tincin de Peris.
Hasta en el 5 0 % de los casos aparecen alteraciones citogenticas
RECUERDA
(trisoma 7, trisoma 8) en la mdula sea, lo que confiere un mal
Todo anciano con anemia macroctica tiene SMD hasta que se demuestre
lo contrario. pronstico a la enfermedad.
Sangre perifrica
I
8.6. Clasificacin de los sndromes
Como datos caractersticos, se encuentra: mielodisplsicos
Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con reti-
j culocitos disminuidos, o al menos, no elevados, junto con alteracio-
nes funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo Clasificacin de la FAB (Tabla n)
de deficiencia de acetilcolinesterasa, que tambin se vean en la
hemoglobinuria paroxstica nocturna). En un tercio de los pacientes
slo hay anemia. Anemia refractaria simple ( A R ) . Se trata de una alteracin en la
Respecto a la serie blanca, se encuentra leucopenia, alteraciones en biosntesis del hemo, que afecta casi exclusivamente a la serie roja.
la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala Blastos < 5%.
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34
Hematologa
AR t <1 <5 < 15 Si Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias agudas que pro-
ARS <1 <5 S ceden de sndromes hematolgicos, tales como los sndromes mielo-
displsicos u otras enfermedades, tienen un peor pronstico que las
FAB AREB <5 5-20 Indiferente S -
leucemias que surgen de novo.
AREBt <5 21-30 Indiferente S _
LMMC 0-20 Indiferente S La citogentica tambin condiciona el pronstico de la enfermedad; se
<5 > 1x1 OVt
Tabla 11. Tipos de sndromes mielodisplsicos (clasificacin de la FAB) defienen tres categoras de riesgo en funcin de la citogentica;
B u e n p r o n s t i c o : cariotipo normal, delecin aislada del brazo largo
del cromosoma 5 del (5q), del (20q) aislada, y (-Y).
M a l p r o n s t i c o : cariotipo complejo (> de tres anomalas citogenti-
cas), anomalas del Cr 7.
Clasificacin de la O M S 2008 P r o n s t i c o i n t e r m e d i o : el resto de anomalas.
Cttopenia(s)
Displasta unilinaje o muttiinaje
Blastos < 5%
Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1) 5-9% de blastos
No bastones de Auer
- No bastones de Auer
Monocitos < 109/1
Cltopenia(s)
Displasia unilinaje o multilinaje
- Blastos 5-19%
Anemia refractarla con exceso de blastos-2 {AREB-2) 10-19% de blastos
Bastones de Auer
Bastones de Auer
Monocitos < 109/1
Tabla 12. Hallazgos e n sangre y en mdula osea de los sndromes mielodisplsicos (clasificacin de la OMS, 2008)
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IKHBIHRwgiCTTiEflfHBBWgniHBl 0 8 Sndromes mielodisplsicos
RC4 RC:4
Case study i
An 82-year-old man was seen because of increasing fatigue and anemia. The 1) Acute myeloblastic leukemia.
vital signs and evaluation were normal. Laboratory data: hematocrit 2 6 % , 2) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia.
hemoglobin 9,5 g/dL, mean corpuscular volume 106 mm^ white-cell count 3) Megaloblastic anemia.
7.100/mm^ (neutrophls 77%, band forms 1 %, lymphocytes 19%, monocytes 4) Myelodysplastic syndrome with excess blasts.
1%, eosinophls 1%), platelet count 81.000/mm\e serum levis of iron,
free thyroxine, lactate dehidrogenase, vitamin B^^and bilirubin were normal. Correct answer: 2
The bone marrow biopsy was normocellular, with many sweil megakaryo-
cytes.The asprate swear revealed mieloid forms with hypogranulated cyto-
pfasm and bilobed nuclei and myeloblast 3 % . Your diagnosis is:
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09
Hematologa
ERITROCITOSIS
La neoplasia que produce poliglobulia con ms frecuencia es el hipernefroma, aunque tambin puede producir ane-
a mia, como otros muchos tumores.
9.1 Concepto
El trmino poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se puede
estimar con gran precisin con el incremento del hematocrito.
La poliglobulia se sospecha en pacientes con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes par-
metros:
Hematocrito (HCT). Se sospecha poliglobulia cuando el H C T es > 4 8 % en mujeres y > 5 2 % en varones.
Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia cuando Hb > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5
g/dl en hombres.
Recuento de clulas rojas RBCc. Es el parmetro menos usado para sugerir policitemia puesto que, por ejem-
plo, en pacientes con talasemia minor puede existir un R B C c aumentado con H C T o Hb normales o bajos
debido a la presencia de hemates microcticos e hipocrmicos.
Puesto que los tres parmetros anteriores ( H C T , Hb y RBCc) son concentraciones, dependen del volumen plas-
mtico y de la masa eritrocitaria.
9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
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I B S B S E a B S ! ! ^ ^ 09 Eritrocitosis
Eritrocitosis secundarias
9.3. Diagnstico
Pueden ser congnitas o adquiridas. En ambas situaciones el incremen-
to de la EPO srica representa una respuesta a la hipoxia generalizada:
EPOC, hemoglobinas de alta afinidad... En las ltimas la EPO puede ser
Evaluacin inicial
normal debido a que la respuesta normal de la EPO est inhibida por la
elevada capacidad transportadora de oxgeno de estas hemoglobinas.
Fisiolgicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (sa- Una vez documentados un aumento de Hb y H C T , la determinacin
turacin de oxihemoglobina inferior al 9 2 % ) tales como: E P O C , debera repetirse entre 6 y 14 meses puesto que algunos casos se
shunt cardaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mrbida (sn- resuelven espontneamente.
drome de Pickwick), altitud, intoxicacin crnica por C O , incluido Descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen
el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de con eritrocitosis.
carboxihemoglobina, que no es til para el transporte de oxgeno, Complementar hemograma con otras pruebas complementarias:
lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o bioqumica srica, sedimento de orina y Rx de trax.
hemoglobinopatas con exceso de afinidad de hemoglobina por el
oxgeno, lo que ocasiona, a su vez, tambin hipoxia tisular y au- La documentacin de la poliglobulia queda reflejada en la Figura 2 0 .
mento secundario de la eritropoyetina.
Patolgicas. Por aumento inapropiado de eritropoyetina:
- Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de c-
lula renal, seguido por el hepatocarcinoma y el hemangioblastoma
cerebeloso. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, 9.4. Tratamiento
carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias relacionadas.
- Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante re- El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el Captulo 10, Sn-
nal, estenosis de arteria renal. dromes mieloproliferativos crnicos. En el tratamiento de las poliglobulias
secundarias lo fundamental son las sangras, cuando el hematocrito se
Miscelnea: encuentra por encima del 55% en las mujeres, o 6 0 % en los varones. Las
- Andrgenos o esteroides anabolizantes. sangras son necesarias para disminuir la hiperviscosidad srica motivada
- Inyeccin de EPO sinttica. por el aumento de clulas rojas, lo que ocasiona trastornos circulatorios.
EVALUACIN INICIAL
Baja Eritrocitosis
SI
t
Buscar neoplasia productora de EPO
Orientar hacia secundaria
COHb
policitemia vera
Descartar
Es necesario
policitemia
repetir nueva Suspendida la exposicin a CO
vera < 5% > 5%
determinacin debe normalizarse en 2-3 meses
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Hematologa
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10
ematologa
-JJJ.UTfJ.IJflU.J
ENARM Los sndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clnales por mutacin de la clula pluripotencial. En fun-
m
cin de la clula predominante, existe la policitemia vera (eritrocitos), leucemia mieloide crnica (leucocitos), tromboci-
tosis esencial (plaquetas) y mieiofibrosis agnognica (fibrosis medular con mieloptiss).
0
Tema importante,
fundamentalmente LMC y PV Hay que pensar en ellos ante un aumento de clulas sanguneas maduras (como cualquier trastorno "crnico") y esple-
y diagnstico diferencial con
nomegalia.
0
poliglobulias secundarias y
menos TE. Se deben a la mutacin de tirosina-cinasas JAK2 en la policitemia vera, trombocitosis esencial y mieiofibrosis agnog-
nica; P-210 dependiente del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide crnica) que permiten proliferacin y diferenciacin
clonal e impiden apoptosis.
a La policitemia vera (PV) cursa con aumento de las tres series sanguneas y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que
te permite distinguirla de cualquier poliglobulia secundaria.
0 El tratamiento de eleccin de la PV son las sangras. Se dar quimioterapia (IF-a e n menores de 50 aos e hidroxiurea en
mayores) ante casos mal controlados con sangras o riesgo de trombosis, que es la principal causa de muerte.
0 El marcador ms caracterstico de la leucemia mieloide crnica (LMC) es el reordenamiento del gen BCR/ABL, en un 9 5 %
casos patente a travs de la t(9; 22).
0 El hemograma de la LMC muestra incremento de clulas blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blasto,
con trombocitosis y anemia.
0 En la fase acelerada, aumenta la proliferacin y las clulas inmaduras y blastos e n sangre, siendo fase blstica cuando
cumple criterios de leucemia aguda (> 2 0 % blastos).
0 El diagnstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusin.
La mieiofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de ta mdula sea, provocando un patrn mieloptsico con
emigracin de las clulas hematopoyticas a hgado y bazo.
10.1. Concepto
Se denomina a a s a aquellas panmielopatas clnales en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial
tiene como caracterstica la proliferacin e x c e s i v a , dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas,
tanto en sangre perifrica como en mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las
otras. Todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clnales, son autnticas neoplasias de la mdula
sea.
10.2. Clasificacin
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AML!lkll8f1JkUAIMILkWafflECT 10 S n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r n i c o s
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Hematologa
1. Hb > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M) 1. Recuento plaquetario mantenido 1. Proliferacin de megacariocitos y atipla
450x103/dl acompaando a fibrosis reticulnica o colgena
en MO
O: Hb > percentll 99 para la edad sexo o altitud 2. Mdula sea con proliferacin de O: En ausencia de fibrosis reticulnica, los cambios
de residencia los megacariocitos: aumentados en megacariocticos deben estar acompaados por
nmero, grandes y maduros. Aumento aumento de la celularidad medular, proliferacin
de otras series no significativo granuloctica y descenso de la eritropoyesis
Criterios mayores
O: Hb 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) si est asociado 3. No cumple los criterios de la OMS 2. No cumple los criterios de la OMS para LMC,
con un incremento basa! de 2 g/dl no atribuible a para PV, MFP, LMC, SMD u otra PV, SMD u otra neoplasia mieloide
la correccin de una ferropenia neoplasia mieloide
O: Elevacin de la masa eritrocitaria > 25% sobre 4. Presencia de JAK2V617F u otro 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clonal
i et valor de la meda marcador clonal
2. Presencia de la mutacin JAK2 V617Fo similar O: No evidencia de trombocitosis O: No evidencia de fibrosis reactiva
reactiva
4. Esplenomegalia palpable
Los 2 criterfos mayores + 1 criterio menor Se deben cumplir los 4 criterios Los 3 criterios mayores + 2 criterios menores
Combinaciones
para el diagnstico
El primer criterio mayor + 2 criterios menores
Tabla 13. Criterios diagnsticos de la OMS, 2008, para los sndromes mieloproliferativos crnicos "clsicos"
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M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga 10 Sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos
CATEGORA
DE RIESGO
FACTORES
DE RIESGO
PV TE Diagnstico ( v a s e la T a b l a 13)
Edad < 60
y no eventos 1 Nada, o AAS Sangre perifrica. D a d o que la enfermedad se caracteriza por
Bajo
cardiovasculares Flebotomias i a dosis bajas
una fibrosis medular y mieoptisis (ocupacin de la mdula nor-
previos + AAS
mal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la de-
Factores a dosis bajas
AAS nominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas
Medio de riesgo
cardiovascular
1 a dosis bajas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de
lgrima.
Edad > 60 Mieiosupresin
Mieiosupresin El diagnstico se confirma mediante el estudio de la mdula sea.
y eventos y flebotomias
Alto Mdula sea. Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis
cardiovasculares AAS AAS
previos medular y una biopsia (Figura 21) que pone de manifiesto la fibrosis
a dosis bajas 1 a dosis bajas
tanto reticulnica como colagnica. Hasta en la mitad de los pacien-
Tabla 14. Tratamiento en funcin del riesgo para policitemia vera (PV)
tes existen alteraciones citogenticas, fundamentalmente de cromo-
y trombocitemia esencial (TE)
somas 7, 8 y 9.
Concepto
Etiopatogenia
Figura 2 1 . Mieiofibrosis agnognica: biopsia de mdula sea
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Hematologa
Concepto
10.6. Trombocitosis
o trombocitemia esencial Se trata de una neoplasia mieoproliferativa crnica, en la que predo-
mina la proliferacin de la serie mieloide.
Concepto
Epidemiologa
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomi-
na la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata de una enfer-
medad muy similar clnicamente a la policitemia vera. Aparece en personas de 50-60 aos media con ligera predominancia
en el gnero masculino.
c l n i c a
Etiopatogenia
Ms de la mitad de los pacientes estn asintomticos y la trombocitosis
se descubre de manera ocasional. La leucemia mieloide crnica (LMC) est claramente relacionada con
un marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia, t(9;22), que
En el resto de pacientes se manifiesta fundamentalmente por fe- aparece hasta en el 9 5 % de los casos.
nmenos hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms fre-
cuente de oclusin microvascular es un dolor urente en manos, pies
y dedos, denominado eritromelalgia). Puede presentarse espleno- Clnica
megalia, pero esta es menos frecuente que en otros sndromes mie-
loproliferativos crnicos, c o m o c o n s e c u e n c i a de infartos esplnicos
de repeticin por la trombocitosis. E x c e p c i o n a l m e n t e e v o l u c i o n a Entre un 2 0 - 4 0 % de pacientes estn asintomticos en el momento
hacia leucemia aguda. del diagnstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos
en un anlisis de rutina.
La sintomatologa tpica:
Diagnstico - Hipermetabolismo: se presenta como astenia, prdida de peso y
sudoracin nocturna.
- Hepatoesplenomegalia: debido a la infillracin por granulocitos
Existen unos nuevos criterios diagnsticos de trombocitemia esencial en distintos estadios de maduracin.
propuestos por la O M S en 2008 (vase la Tabla 13). - Sndrome anmico progresivo.
Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin Sangre perifrica:
factores de riesgo vascular y menores de 60 aos no precisan trata- - Hemograma: se encuentra con incremento de los glbulos blan-
miento. No hay consenso en usar AAS a dosis baja o no. cos en todas sus etapas madurativas (promlelocitos, mielocitos y
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie- metamielocitos, predominantemente, pero tambin eosinofilos,
losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000- basfilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de eleccin actual entre serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica
los citostticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas, con un nmero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicacio- puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis.
nes de Interfern a y anagrelida son las mismas que en la PV. - Bioqumica: es caracterstica la disminucin de algunos enzimas
de los neutrfilos, tales como la fosfatasa alcalina Ieucocitaria y
EDAD > 60 ANOS
la mieloperoxidasa o lactoferrina.
CATEGORA FACTORES DE RIESGO
O HISTORIA
DE RIESGO CARDIOVASCULAR
DE TROMBOSIS Mdula sea. Citomorfologa: caractersticamente es hipercelular,
Bajo
con un incremento de ia relacin mieloide/eritroide.
No No
Citogentica. Al diagnstico, el 9 5 % de los casos de L M C presen-
Intermedio No tan la translocacin caracterstica (9;22) que puede ser diagnosti-
Alto S Irrelevante cada por hibridacin in situ por fluorescencia (FISH) que detectan
la t(9:22), tcnicas de PCR que detectan el gen de fusin (BCR/
Tabla 15. Estratificacin del riesgo en PV y TE
ABL1).
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Manual CTO de Medicina v Ciruga 10 Sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos
Tratamiento
Se trata de una enfermedad bifsica o trifsica con una fase inicial cr-
nica indolente seguida por una fase acelerada, una fase blstica o am-
bas simultneamente: Es curativo el trasplante alognico de precursores hematopoyti-
Fase crnica: muestra un aumento progresivo de la proliferacin de cos, que presenta mejores resultados en los dos primeros aos de
serle blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de c- enfermedad; no se e m p l e a en fase c r n i c a a u n q u e s en fase ace-
lulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una lerada. El imatinib es el tratamiento inicial de e l e c c i n . El mesilato
anemia progresiva y hepatoesplenomegalia. de imatinib es un inhibidor de la protena tirosina-cinasa que pro-
Fase acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesple- duce un e l e v a d o porcentaje de respuestas hematolgicas y citoge-
nomegalia al mismo tiempo que infiltracin de rganos por las c- nticas ( 8 7 % de remisiones citogenticas a los 5 aos de terapia
lulas leucmicas y aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto c o n t i n u a d a , con una s u p e r v i v e n c i a global del 8 9 % ) . El m e c a n i s m o
en la mdula sea como en la sangre perifrica. de resistencia al imatinib suele ser la mutacin en la c i n a s a . En
Fase blstica o fase de transformacin a leucemia aguda: definida estos casos se utilizan inhibidores ms potentes c o m o nilotinib y
cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 2 0 % dasatinib.
{> 1 5 % en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin, que
ocurre en el 8 0 % de los pacientes, predomina la leucemia aguda El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado
de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 2 5 % de los casos, esta el mal pronstico de la leucemia aguda. Esta fase blstica tiene peor
pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfo-
blstico, el pronstico no es tan malo.
1) Leucocitosis: 12-1.000x109/1
2) Ausencia de displasia
SP
3} Blastos < 2%
4) Basofilia presente
Factores pronsticos
5) Eosinofilia probable de la leucemia mieloide crnica
6) Monocitos < 3%
7} Plaquetas: normales o aumentadas
Esplenomegalia PV
1 TE LMC
MF
1) SP: leucocitosis: > 10.000x109/1 y/o persistencia
de esplenomegalia que no responde a tratamiento
HEMATES n i ^ N N o i
FOSFATASA ALCALINA
4} Evolucin citogentica despus del cariotipo inicial tr toN to N i
IEUCOCITARIA
al diagnstico
5) 20% o ms basfilos en la sangre perifrica FIBROSIS MO
i1
T
+++ +
6) 10-19% de mteloblastos en la sangre o MO
1) Blastos > 2 0 % en SP o MO
ESPLENOMEGALIA + i +++ + +++
FASE 2) Cuando hay una proliferacin blstica extramedular, CROMOSOMA PH - - +
BLSTICA en un 7 0 % es de linaje mieloide mientras que en un 20-30%
el linaje es linfoide MUTACIN 2AK2 + 1 -1- + \
Tabla 16. Fases de la leucemia mieloide crnica Tabla 17. Sndromes mieloproliferativos crnicos
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Hematologa
RC4
Case studv i
A 62-year-old woman reports generalized prurtus after taking hot showers. 1) Testing of peripheral blood for Janus kinase 2 (JAK 2) Is necessary.
Examination of the skin was unremarkable but there was spienomegaly. The 2) Bone marrow biopsy will reveal megakaryocytes markedly increased in
hemoglobin level was 15,6 g/dL, white cell count was 21.000/mm^ (with 7 4 % number.
neutrophls, 1 8 % band forms, 2 % lymphocytes, 4 % monocytes, 1 % eosino- 3) The incidence of thrombosis is significantly elevated.
phls and 1 % basophils). The platelet count was 750.000/mm'. A perpheral- 4} The incidence of bleeding is not significantly elevated.
blood smear showed circulating nucleated red cells and dacryocytes. Which
one of the following statements is not true regarding this patient? Correct answer: 4
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11
matologa
ENARM [Y] Hallazgo casual de linfocitosis sangunea: hay que pensar en leucemia linftica crnica (LLC). nica enfermedad con
clulas malignas en sangre sin sntomas.
Tema muy importante y ^ La LLC es la leucemia crnica ms frecuente en nuestro medio. Es una neoplasia de clulas B maduras inmunoigica-
rentable que incluye la
mente defectuosas (no Ig).
tricoleucemia, en especial
hemograma y clnica. |Y] La LLC tpicamente presenta manchas de Gumprecht y marcadores CD5, CD20 y CD21 positivos (marcadores clula B).
[Y] La disregulacin Inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenmenos autoinmunitarios (anemia hemoltica
por anticuerpos calientes).
[Y] El curso de la enfermedad es la primera fase asintomtica con linfocitosis sangunea. Posteriormente aparecen adeno-
patas, hepatoesplenomegalia, anemia y trombopenia, por ocupacin medular.
|Y] No precisa tratamiento en estadio asintomtico. Si progresa o presenta sntomas fludarabina o cladribina.
11.1. Concepto
Es una neoplasia monoclonal de linfocitos, habitualmente B, funcionalmente incompetentes, con la vida media
alargada que se van acumulando progresivamente. Su etiologa es desconocida. En ms del 9 5 % de los casos los
linfocitos de la leucemia linftica crnica tienen inmunofenotipo B, el inmunofenotipo T es poco frecuente (2-
3%) por lo que, en general, al hablar de leucemia linftica crnica (LLC) se refiere a una neoplasia B. Presentan
una menor concentracin de inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmunoglobu-
lina a la sangre. Por lo que, a pesar de que el paciente presenta una gran cantidad de linfocitos B, clnicamente
se caracteriza por inmunodeficiencia humoral.
11.2. Epidemiologa
11.3. Clnica
Inicialmente: los pacientes estn asintomticos y puede hacerse el diagnstico por un hallazgo casual de
linfocitosis en sangre perifrica.
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 11 L e u c e m i a linftica crnica
Clasificacin de Rai
Criterios diagnsticos
Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica y/o M O superior
Linfocitosis absoluta en sangre perifrica con recuentos linfocitarios a 15.000/mmL
de 15x103/dl o mayores, con linfocitos morfolgicamente maduros Estadio I: linfocitosis con adenopatas.
y mantenida en el tiempo al menos cuatro semanas. Estadio II: linfocitosis ms esplenomegalia y/o hepatomegalia (con
Al menos un 3 0 % de linfocitos presentes en una mdula sea nor- o sin adenopatas).
mocelular o hipercelular. Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/dl de hemoglobi-
Inmunofenotipo de clula B monoclonal expresado por la mayo- na en varones y 10 g/dl en mujeres.
ra de la poblacin de linfocitos en sangre perifrica, con niveles Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.000/mmT
bajos de inmunoglobulinas de superficie y que expresan C D 5 (un
marcador de clula T que se expresa de forma aberrante en los lin- Rai O indica bajo riesgo, Rai I y II, riesgo intermedio y Rai III y IV, alto
focitos B de la LLC). riesgo.
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50
Hematologa
Clasificacin d e RAI
Linfocitosis en sangre
11.7. Tricoleucemia,
0 (bajo riesgo) >10
Linfocitosis en mdula sea
Anemia
o reticuloendoteliosis leucmica
MI y IV (alto riesgo) 0,75-4
Trombocitopenia
Estadificacin de BINET
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51
M a n u a l C T O de M e d i c i n a y Ciruga 11 L e u c e m i a l i n f t i c a c r n i c a
TRICOLEUCEMIA
LEUCEMIA Tratamiento
PROLINFOCTICA
Pocas adenopatas
Similitudes
Esplenomegalia masiva El tratamiento clsico ha sido la esplenectoma, ya que la mayor parte
de la masa tumoral se encuentra en el bazo. C o m o tratamientos farma-
Pancitopenia
Hiperleucocitosis colgicos, se han utilizado interfern a y la pentostatina o desoxico-
CD 25+, FATR+
Diferencias Mal pronstico
Asocia PAN formicina, que inducen remisiones completas {la pentostatina con ms
Pocas manchas de Gumprecht
y Legionella frecuencia que el interfern) y mejor a n , cladribina (2-clorodesoxia-
denosina), frmaco de primera e l e c c i n actualmente, con ms del 9 5 %
Tabla 19. Diferencias y similitudes entre tricoleucemia y leucemia prolinfoctica
de remisiones completas.
Case studv i
A 62-year-old man was seen in the hospital because of increasing fatigue and 1) Fludarabine plus rituximab.
gingival bleeding. Physical examination revealed a massively enlarged spieen. 2) Cladribine.
Uboratory data: hematocrit 21 %, hemoglobin 7,1 g/dl, white-cell count 7.000/ 3) Clorambucil.
mmMneutrophlls 15%, lymphocytes 8 0 % , monocytes 5%), platelet count 4) Rituximab.
20.000/mm^ Peripheral blood smear: abnormal lymphocytes positve for tartra-
to-resistant acid phosphatase, CD19, CD20, CD11 c, CD25, negative for CD5 and Correct answer: 2
CDl 0. Which one of the following medications is the best treatment?
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12
Hematologa
LEUCEMIAS AGUDAS
Orientacin
ecto jales
ENARM [Y] Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la clula hematopoytica de la mdula sea, incapaz de madurar.
Por ello, se definen por una proporcin de blastos en mdula al menos del 20%.
Tema complejo, donde lo ms [Y] Segn la clula de origen, se dividen e n mieloides (LAM), generalmente de peor pronstico; y linfoides (LAL).
rentable es el tratamiento de
la leucemia promieloctica, jY] Su etiologa es Idioptica; un 10% de LAM son secundarias a QT y radiacin. Hay que recordar que algunos sndromes
clnica y factores pronsticos.
como el Down, Fanconi, implican riesgo superior.
[Y] El mecanismo subyacente ms frecuente es la translocacin cromosmica con activacin de protooncogenes asociados
(vase la Tabla 21).
[Y| En el hemograma se observa la presencia de citopenias de clulas maduras (anemia, neutropenia, trombopenia).
|Y] jCUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleuc-
micas).
[Y] En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos, siendo diagnstico 2 0 % blastos (indica que
en la mdula es igual o mayor).
|Y] La clnica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorragias) y por la infiltracin tisular de los blastos
(organomegaas, disfuncin orgnica).
[Y] El tratamiento es trasplante alognico de P.H. e n formas de mal pronstico (efecto antileucmico del Injerto) y QT en el
resto. El principal factor pronstico es la respuesta al mismo.
[-|0| Otros factores pronsticos son edad, citogentica, masa tumoral y formas secundarias.
03 No se puede olvidar la leucemia promieloctica M3, t(15,17} gen PMLyRAR y su tratamiento con cido transretinoico (ATRA),
mejor que el trasplante (leucemia de buen pronstico). Es conveniente recordar su asociacin con CID.
Las leucemias monocticas M4, M5 y linfoides son muy Invasivas. M4 y M5 Infiltran piel y encas. Las linfoides: bazo, higa-
do, timo (LALT) y testculos. Todas pueden invadir SNC, de ah la neuroprofilaxls desde el inicio del tratamiento.
Son enfermedades clnales malignas de las clulas hematopoyticas de la mdula sea caracterizadas por la
presencia de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoytico normal, por lo que ocasionan
un descenso progresivo de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (serie roja, eucocitaria y
plaquetaria).
Esta panmielopata se caracteriza por la aparicin de una alteracin clonal de los progenitores hemopoyticos
que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de supervivencia por distintos mecanismos y, por otro lado,
incapacidad para la diferenciacin hemopoytica normal, con la consiguiente persistencia de estadios inmadu-
ros en forma de blastos.
Se considera diagnstico de leucemia aguda la presencia de al menos 2 0 % de blastos en mdula sea o sangre
perifrica.
12.1. Etiologa
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53
| B a B S E a n a n a u - L e u c e m i a s agudas
- Inestabilidad cromosmica: anemia de Fanconi, ataxia-telan- M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin.
giectasia, neurofibromatosis. M3: leucemia aguda promieloctica.
- Sndrome de D o w n : incrementa el riesgo de leucemias agudas M4; leucemia aguda mielomonoctica. Variante con eosinofilia M4Eo.
de 10 a 20 veces respecto a la poblacin normal. M5: leucemia aguda monoblstica. M5a sin diferenciacin y M5b
con diferenciacin monoctica.
Factores qumicos: M6: eritroleucemia.
- Sustancias qumicas: benceno, cloranfenicol. M7: leucemia aguda megacarioblstica .
- Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (por
ej., ciclofosfamida, melfaln, busulfano, clorambucilo), inhibi- Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las
dores de topoisomerasa (antraciclinas). variantes M2 y M 3 , y menos en la M I .
Evolucin clonal de enfermedades hematolgicas previas como sn- MARCADORES DE LNEA {DIAGNSTICO INICIAL DE LNEA EN LEUCEMIAS)
dromes mielodisplsicos, sndromes mieloproliferativos crnicos, sn-
MPO (mieloperoxidasa) Lnea mieloide
dromes mixtos mielodisplsicos/mieloproliferativos, anemia aplsica.
CD3 citoplasmtico Lnea linfoide T
Retrovirus: HTLV-1 se asocia con leucemia/linfoma T del adulto.
CD19,CD22
Lnea linfoide B
citoplasmtico
CD34+ LALByLALT/LAM
M A R C A D O R E S LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOS T
Las leucemias agudas constituyen el 3 % de las neoplasias y el 5 0 %
Clulas linfoides T/linfomasT ocasionalmente
de todas las leucemias. La leucemia aguda linfoblstica es la leucemia
pierden la expresin de alguno de ellos
ms frecuente en la poblacin peditrica, con un pico de incidencia CD2, 3, 5, 7 Hay que recordar que CD5 se expresa de forma
entre los 2 y 3 aos. La leucemia aguda mieloblstica, sin embargo, es aberrante en dos procesos B: leucemia linftica
una enfermedad de adultos, con una edad media al diagnstico alrede- crnica y linfoma del manto
dor de 60 aos, y cuya frecuencia aumenta con la edad. Dentro de las CD4 T cooperador
leucemias linfoblsticas, ms del 8 0 - 8 5 % son de estirpe B. CD8 Tsupresor
M A R C A D O R E S LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS B
troide, serie eucocitaria o granulomonoctica y serie plaquetaria). CDl17+ Marcador inmaduro. LAM MO, M I , M2. M3
La presencia de mieloperoxidasa positiva o bastones de Auer en CD13,CD33 Todas las variantes de LAM
las clulas son diagnsticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
Marcador mieloide granulomonoctlcc maduro LAM
leucemias agudas mielobisticas tengan esta caracterstica. CDl 5
M2, M4, M5
Leucemias agudas linfoblsticas (lnea linfoide B o T) CDl Ib, COI4 Marcador monoctico maduro LAM M4, M5
M A R C A D O R E S DE CLULA PLASMTICA
MO: leucemia aguda mieloblstica mnimamente diferenciada. LAM con alteraciones genticas recurrentes:
M I : leucemia aguda mieloblstica con escasa maduracin. L A M con translocaciones/inversiones balanceadas:
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Hematologa
L A M con mutaciones gnicas NPM/CEBPA (categora provisional). 11: leucemia aguda de blastos pequeos.
1 2 : leucemia aguda de blastos grandes.
LAM con displasia multilineal, bien secundaria a sndromes mielodis- L 3 : Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado (Figura
plsicos (SMD) o mixtos meloproliferativos/mielodisplsicos (SMP/ 22) y tpica imagen histolgica en cielo estrellado.
SMD), o bien sin antecedentes.
I
B. CITOMETRA ALT. CITOGENTICAS CARACTERSTICAS
SUBTIPO LA % MPO ESTERASAS PAS
AUER DE FLUJO MS FRECUENTES CLNICAS
I
MO
LAM mnimamente 3-5% CD34++CD117++CD13+CD33+
diferenciada
1
M1 15-
LAM con escasa ^QO/Q + + CD34++CD117++CD13+CD33+
maduracin 1
M2 25- CD34+/-, C D l 17+, C D l 3+, CD33+, tC8;21)
++ AMLl/ETO
LAM con maduracin ; 30% C D l 5+
\
M3 10- CD34-, HLA-DR-, C D l 1 7 + . C D l 3+,
+++ 1 +++ t(15;17) PML/RAR CID
LAM promieloctica ! 15% CD33++
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 12 L e u c e m i a s a g u d a s
Clasificacin inmunolgica (Tabla 22) zacin dividen las leucemias linfoblsticas en L l (blasto pequeo), L2
(blasto intermedio o grande) y L3 (blasto con abundante vacuolizacin
Segn la existencia de determinados marcadores inmunolgicos que defi- e imagen histolgica en cielo estrellado).
nen la lnea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen,
las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los siguientes grupos: Cada variante de leucemia tiene unas caractersticas citoqumicas pro-
Inmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B (definido por los mar- pias, tiles para el diagnstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de
cadores C D 7 9 a citoplasmtico, C D 2 2 citoplasmtico, C D 1 9 posi- mieloperoxidasa y Sudn negro son propias de las variantes M I , M2 y
tivos). M 3 , la esterasas inespecficas de las variantes con componente mono-
- LALB1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblstica de precur- ctico M4 y M 5 , la tincin de PAS es ms caracterstica de las leucemias
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores in- agudas linfoblsticas y la eritroleucemia, y la fosfatata cida de la M5 y
maduros (TdT+ y CD34+) y negativdad de marcadores maduros LAL-T. Las vacuolas de la L3 o Burkitt son O i l Red positivas.
(CD20-). Es C D l O negativa.
- LALB2. Leucemia aguda linfoblstica B comn. Se caracteriza
por tener adems positividad para el marcador C A L L A o C D l 0.
- LALB3. Leucemia aguda linfoblstica pre-B. Sus clulas presen- 12.5. Alteraciones citogenticas
tan, por su estadio algo mayor de maduracin, cadenas pesadas
de las inmunoglobulinas intracitoplasmticas, que son negativas en leucemias agudas
en los estadios anteriores.
- LALB4 o leucemia aguda linfoblstica B madura o tipo Burkitt.
El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su ma- Hasta en el 8 0 % de los casos se pueden objetivar alteraciones cromo-
durez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Adems, son smicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son las transloca-
negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmu- ciones que provocan activacin de protooncogenes.
nofenotipo B. Son positivas tambin para los marcadores ms
maduros (por ej., C D 2 0 + ) .
La LAL B l , B2 y B3 segn la clasificacin inmunolgica pue- Leucemia aguda mieloblstica
den corresponder a variantes morfolgicas L l o L2 , mientras
que la LALB4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre
con la variedad morfolgica L3. Las translocaciones ms caractersticas de las L A M son: t(8;21), propia
de la leucemia aguda mieloblstica M 2 , t(15;17), propia de la leuce-
Inmunofenotipo T/leucemia linfoblstica T (definido por el marca- mia aguda promieloctica M 3 , y que afecta a los genes PML y RAR
dor C D 3 ctoplasmtico+). y la nv(16) de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen
Son TdT positivas y se corresponden con las formas L l y L2. Tam- pronstico.
bin presenta cuatro variantes: L A L T l o pro-T, LALT2 o pre-T,
LALT3 o cortical y LALT4 o madura. Otro tipo de alteraciones genticas presentes en las LAM que han cobra-
do importancia en los ltimos aos son las mutaciones gnicas. Las ms
Dentro de las leucemias agudas mielobisticas, las ms frecuentes son importantes son la mutacin con duplicacin interna en tndem del gen
la M I , M2, M 3 , M4 y la M 5 , con frecuencias similares. Dentro de las de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutacin de la nucleofosmina
leucemias linfoblsticas, las ms frecuentes son la L l en nios y la L2 o NPM, y la mutacin CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con ca-
en adultos, y la menos frecuente la L3. riotipo normal, la mutacin FLT3 confiere mal pronstico, la mutacin
NPM buen pronstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la
mutacin CEBPA buen pronstico.
e histoqumicas
con pronstico adverso y muy alto riesgo de recada.
B2; comn
83; pre-B
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Hematofoga
rabie y tpica de la infancia. La hipoploidia, sin embargo, se asocia con Datos de laboratorio
mal pronstico.
Las transocaciones ms significativas son: Normalmente se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope-
t(9;22) o cromosoma Philadelphia, que produce la protena de fu- nia) y presencia de blastos en sangre perifrica, aunque hay que tener
sin bcr-abl. Esta translocacin, tpica de la leucemia mieloide cr- en cuenta que inicialmente, hasta el 1 0 % de las leucemias pueden
nica, es la alteracin gentica que confiere peor pronstico en ia presentar un hemograma slo con leves alteraciones y sin presencia de
LAL y es tpica de adultos y muy infrecuente en nios. blastos (leucemia aleucmica). El recuento leucocitario puede ser alto,
t(12;21) que origina el gen de fusin TEL/AML-1. Es frecuente en la bajo o normal.
LAL infantil y confiere buen pronstico.
t(4;11), tpicamente infantil, se corresponde con la LALB1 o pro-B
I RECUERDA
(reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronstico. Mientras que en leucemias crnicas siempre hay leucocitosis, en las leuce-
t ( l ; 1 9 ) , tambin mas frecuente en nios y de mal pronstico. mias agudas, el nmero de leucocitos es variable.
t(8;14), reordenamiento C - M Y C . Es diagnstica de la variedad
L A L B 4 o t i p o Burkitt o L3.
El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando infiltracin
por blastos superior al 2 0 % de la celularidad medular.
Figura 23. Leucemia aguda: infiltracin gingival El resto de alteraciones tienen pronstico intermedio.
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Manual C T O de M e d i c i n a y Ciruga 12 L e u c e m i a s a g u d a s
Leucemias crnicas
-Tpica de ancianos Hallazgos tpicos: cromosoma Ph 't(9,22), i FA
I
- Asintomtica (a veces da clnica de ID humoral) 80% se transforma en leucemia aguda (LMA
- Relacin con autoinmunidad (sndrome de Evans: sobre todo)
Ac. calientes que destruyen hemates y plaquetas) Tto: TMO, imatinib
Leucocitosis a expensas
- A veces se transforma en linfoma inmunoblstico
de clulas maduras (tambin en MO)
(sndrome de Richter)
-Tratar slo si da sntomas
t
Leucemias agudas
* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos rwrmal o baja
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Hematologa
Mantenimiento. Posteriormente se precisa un tratamiento de man- En la LAL Philadelphia positiva It{9;22)+], se debe asociar al tratamien-
tenimiento, que consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y to el imatinib u otros inhibidores de tirosina cinasa, ya que mejoran la
metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un respuesta y la supervivencia de estos pacientes.
total de dos aos.
Otros aspectos. Siempre se debe hacer neuroprofiaxis junto con En los c a s o s de alto riesgo [ e s p e c i a l m e n t e e n la L A L c r o m o s o m a
cada ciclo de quimioterapia, ya que sin ella se produce recidiva P h i l a d e l p h i a o t { 9 ; 2 2 ) p o s i t i v a ] en los q u e se p u e d a r e a l i z a r , est
menngea hasta en el 5 0 % de los casos, al persistir las clulas leu- i n d i c a d o el t r a s p l a n t e a l o g n i c o de progenitores h e m a t o p o y t i -
cmicas dentro del sistema nervioso por la dificultad de la qui- cos.
mioterapia para atravesar la barrera hematoenceflica. Realizando
neuroprofiaxis, el porcentaje de recidivas menngeas baja hasta el En la Figura 24 se resume toda la informacin sobre los tipos de leuce-
3%. La neuroprofiaxis se realiza con quimioterapia intratecal con mia que se han tratado en este captulo.
metotrexato, Ara-C y esteroides.
RC:2
Case study i
A 5-year-old giri was admitted to the hospital because of bone and joint 1} Burkitt's leukemia.
pain and the recent outset of fever. On examination there w a s modrate 2} T-cell lymphoblastic leukemia.
cervical lymphadenopathy. Laboratory data: hematocrit 3 0 % , hemoglobin 3) Acute myeloblastic leukemia.
10 g/dL, white-cell count 8.500/mm^ neutrophls 5 0 % , lymphocytes 4 0 % , 4) B-cell lymphoblastic leukemia.
monocytes 7%, eosinophls 3%), platelet count 80.000 mm^. Flow-cytomet-
ric analysis of the bone marrow asprate demonstrated the presence of a Correct answer: 4
population of C D l 0-positive, CD19-positve cells that were aiso positive for
TdT and negative for CD20. The final diagnosis is:
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13
Hematologa
NFOMA DE HODGKIN
Orientacin
ENARM A.:nprtr..:PtPnrialp.:
pn Neoplasia d e linfocitos B activados del centro germinal linfoide (clulas Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hod-
Tema donde lo ms rentable gkin). No es patognomnica.
la anatoma patolgica.
[Y] Presentan marcadores C D l 5 y CD30 o K i - 1 .
[Y] Clnica inicial: adenopatas (generalmente supradiafragmticas) en personas jvenes. Ocasionalmente esplenomegalia
y sntomas B (prdida de peso, sudoracin profusa, fiebre tumoral).
|Y] El diagnstico del linfoma se define por BIOPSIA ganglionar para ver la arquitectura y definlr'tlpo.
[Yl Esclerosis nodular: la ms frecuente. Es la segunda de mejor pronstico. La nica ms frecuente en mujer. Presentacin
masa mediastnica. "Esclerosis nodular = clula lacunar".
[Y] Celularidad mixta: proporcin similar de clulas neoplsicas y reactivas. Sntomas avanzados al diagnstico.
[Y| Es conveniente aprenderse la clasificacin de Ann-Arbor (Tabla 24) con la Figura 27.
po] Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autlogo (a diferencia de leucemias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
Es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, en donde la clula neoplsica caracterstica es la denominada
clula de Reed-Sternberg.
Constituye un 1 % de todas las neoplasias y es ms frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la
edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera dcada y un segundo pico hacia los 60
aos. La variedad histolgica de esclerosis nodular slo presenta el primer pico de incidencia y es ms frecuente
en mujeres.
La etiologa es desconocida. En la forma clsica de linfoma de Hodgkin el virus de Epstein Barr parece tener
algn papel etiopatognico, ya que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra infec-
cin por E B V de las clulas neoplsicas mediante la tincin inmunohistoqumica de protenas del virus (LMP1
y EBNA).
Clula de Reed-Sternberg
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de clulas de Reed-Sternberg en biopsia, si bien hay que tener
en cuenta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad.
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Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga 13 L i n f o m a de Hodgkin
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Hematologa
13.2. Diseminacin
del linfoma de Hodgkin Figura 27. Linfoma de Hodgkin. Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds
La forma habitual de diseminacin es por va linftica, de forma que se Adems del estadio, se aade la letra A o B, segn haya respectivamen-
extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfticas te ausencia o presencia de sntomas B.
vecinas, y de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de disemina-
cin por contigidad es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y Se denominan sntomas B a presencia de fiebre tumoral, sudoracin
lo diferencia del resto de linfomas. nocturna y prdida de peso inexplicada superior al 1 0 % del peso pre-
vio en los seis ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa
Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse tambin a los sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B.
por contigidad a rganos o estructuras vecinas y ms raramente por
va hematgena (por ejemplo, afectacin de la mdula sea, nodulos El sufijo X implica enfermedad voluminosa o Bulky (masa mayor de
pulmonares mltiples). 10 cm o masa mediastnica que ocupe ms de un tercio del dimetro
intratorcico).
Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds
13.4. Clnica
Vanse Tabla 24 y Figura 27.
Tabla 24. Estadificacin de Ann-Arbor-Cotswolds Figura 28. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento medlastnico
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Manual CTO de Medicina v Cirui 13 L i n f o m a de Hodgkin
Pueden existir sntomas B hasta en el 4 0 % de los pacientes (fiebre tu- vinblastina, dacarbacina) ms radioterapia de campo afectado en una
moral, sudoracin nocturna y prdida de peso superior al 1 0 % ) . El pru- dosis total de 20 a 30 C y .
rito es otro sntoma tpico de esta enfermedad.
C l s i c a m e n t e se realizaban tratamientos con radioterapia sola en
Existe afectacin esplnica en el 3 0 % de los casos y heptica en el 5%, campos ampliados (Figura 29) que irradiaban todas las estructuras
siempre con afectacin esplnica previa. linfticas afectadas, pero esta prctica se ha abandonado por su
gran t o x i c i d a d .
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien-
cia celular, pero slo raramente presentan enfermedades oportunistas
(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es
una excepcin el Herpes Zoster que s aparece con mucha frecuencia
I
tanto en pacientes tratados como no tratados.
RECUERDA
Inmunodeficiencias: Manto "Y" invertida
Celular: LH, tricoleucemia
Humoral: LLC, MM
1
yor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferencia del LNH (sobre
todo bajo grado): a ms avanzado, mayor linfocitosis. eleccin.
El diagnstico se basa en la anatoma patolgica del ganglio. Para el Tratamiento de estados avanzados
estudio de extensin se utilizan distintas tcnicas complementarias: T C ,
(III y IV o sntomas B o masa Bulky)
resonancia magntica nuclear (RM), gammagrafa con galio y PET. La
TC y la RM presentan el inconveniente de que los ganglios que no
han aumentado de tamao, pero que se encuentran infiltrados, no son
detectados, mientras que la gammagrafia con galio y la PET detectan El tratamiento estndar para conseguir la remisin completa mantenida
actividad tumoral, por lo que adems son tiles en la valoracin de es de 6 a 8 ciclos de A B V D .
masas residuales y de la respuesta al tratamiento.
Otro esquema utilizado con buenos resultados es la quimioterapia
La biopsia de mdula sea se realiza casi siempre, exceptuando los tipo B E A C O P P (bloemicina, etopsido, doxorrubicina, ciclofosfamida,
estadios muy precoces. vincristina, procarbacina, prednisona). Es ms txico que el esquema
A B V D , por lo que en general se reserva para los pacientes con peor
La laparotoma de estadificacin se realizaba antiguamente con gran pronstico (vase IPS en el Apartado 13.7).
frecuencia. En la actualidad, no est indicada.
Se denomina gran masa tumoral o enfermedad voluminosa o masa
Bulky a la presencia de una masa de ms de 10 cm de dimetro, o la
aparicin en la radiografa de trax de una masa que ocupe ms de un
13.6. Tratamiento tercio del dimetro de la radiografa. En este caso se debe completar el
tratamiento con radioterapia de campo afectado sobre la masa.
En la actualidad el estndar es el tratamiento combinado con 4 ciclos Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de
de quimioterapia con esquema tipo A B V D (adriamicina, bleomicina, progenitores hematopoyticos de sangre perifrica.
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Hematologa
13.7. Pronstico
En la Tabla 25 aparece un resumen de los tratamientos que se han
descrito.
Tabla 25. Tratamiento del linfoma de Hodgkin El IPS divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de
riesgo segn su supervivencia esperada:
Bajo riesgo: Puntuacin 0 , 1 .
Riesgo intermedio: Puntuacin 2,3.
Complicaciones del tratamiento Alto riesgo: Puntuacin mayor o igual a 4 (4-7).
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 13 L i n f o m a d e Hodgkin
Casestudvc
A 22-year-old woman was admitted to the hospital because of daily fever. On 1) Hodgkin's disease, stage IIBS.
examination, the temperature was 38,4 **C and there was left cervical lymph- 2) Hodgkin's lymphonna, stage IIIBS.
adenopathy. Computed tomography of the chest and abdomen showed mu- 3) Anaplastic large cell lymphoma, stage IIBS.
tiple enlarged nodes in the cervical, supraclavicular, paratracheal and hilar 4) Anaplastic large cell lymphoma, stage IIIBS.
regons and spienomegaly. Histopathological examination of the biopsy of
a cervical lymph node showed binucleated large cells positive for C D l 5 and Correct answer; 2
CD30 and negative for CD20. Bone marrow biopsy was normal. Diagnosis:
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14
Hematologa
LINFOMA NO HODGKIN
Orientacin
ENARM enciales
pj~| Neoplasias de origen linfoide extramedular.
[Y] Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia e n que son ms frecuentes los linfomas T.
Tema complejo, con
especial importancia el
linfoma folicular y factores [Y| Recuerda t(8;14) linfoma de Burkitt ;t(11;14) (oncogn bcl-1) linfoma de clulas del manto; t(14;18) (oncogn bcl-2) lin-
pronsticos. foma folicular.
jY] En general los linfomas de clula pequea son indolentes. El ms frecuente es la LLC-B y despus el linfoma folicular.
Otros indolentes son los linfomas de origen marginal, tricoleucemia y linfoma linfoplasmocitoide. Clnica larvada de
larga evolucin. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicacin, con pocas respuestas completas y tendencia a re-
cadas, pero pronstico de supervivencia largo.
jY] Los linfomas linfoblsticos B y T y linfomas B difusos de clula grande son agresivos.
|Y] Son tambin agresivos el linfoma del manto, leucemia prolinfoctica y prcticamente todos los linfomas T excepto la
micosis fungoide y las proliferaciones crnicas de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia linfoctica de clulas T
grandes granulares, y linfoproliferativo crnico de clulas NK).
|Y] Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rpido por su gran replicacin, mal pronstico sin tratamiento
por su agresividad pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El pronstico a largo plazo es
variable segn ia frecuencia de recadas.
jY] Clnicamente se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente participacin infradiafragmtica, extralinftica,
leucmica y presencia de paraprotena (vase la Tabla 26).
|1Q| Recuerda el linfoma Burkitt como forma ms agresiva de linfoma. Por su alta duplicacin, tiene aspecto en "celo estre-
llado" (no patognomnico) y riesgo de sndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tto. hidratar, alopurinol). Relacin
con EBV.
jjjj Leucemia/linfoma T del adulto: asociacin con HTLV-I. Segundo en agresividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia
y lesiones seas.
Son neoplasias de origen linfoide B, T y N K . Las ms frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas
T son menos frecuentes, excepto en la infancia, donde es al revs.
Constituyen del 2 al 3 % de todas las neoplasias, siendo cuatro veces ms frecuentes que la enfermedad de
Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo histolgico ms frecuente es el difuso de clulas B
grandes, seguido del folicular.
14.1. Etiologa
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H B E E a B S a E S S S a 14 Linfoma no Hodgkin
Zona interfollcular
(2 Progenitor linfoide B Neoplasias linfoides B
maduras de origen TEJIDO LINFOIDE PERIFRICO
MDULA T^
Clula B Naive precentrogermlnal: Ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.
SEA
(o] Clula pre-B Linfoma del manto
Leucemia/linfoma linfoblstico T
Leucemias y linfomas T y NK maduros
(
[o J Clula B inmadura
Ti mocito Clulas NK
Clula del manto folicular
Progenitor linfoide T; (C)} Linfocito T y 5
Neoplasias de precursores B Protimocito
Leucemia/linfoma linfoblstico B Zona folicular
Neoplasias linfoides B CD4+ CDB+
maduras de origen
centrogerminai: Naive CD8+
Linfoma folicular
Linfoma/leucemia CD8+
de Burkitt
Linfoma B difuso
de clula grande Memoria
Linfoma de Hodgkin CD4+
Zona perifolcular CD4+
Neoplasias linfoides B Efector
Naive CD4+
maduras de origen CD4+
poscentrogerminal:
Linfoma de zona
marginal y MALT
Linfoma
(A) Clula plasmtica linfoplasmocitoide (B)
LLC-B
Mieloma
Linfoma B difuso
de clula grande
Figura 30. (A) Estadios madurativos linfoides B; relacin con sndromes linfoproliferativos (B) Estadios madurativos linfoides T; relacin con sndromes linfoproliferativos
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Hematologa
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 14 L i n f o m a no Hodgkin
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeas dife- Es conveniente recordar que en el linfoma de la zona marginal extra-
rencias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clnicas {Tabla 26). ganglionar, de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), su presenta-
cin ms frecuente es la afectacin gstrica.
Es ms frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: enfermedad extralinftica, adenopatas mesentricas, La micosis fungoide es un linfoma T de localizacin cutnea. Con el
infiltracin heptica sin afeccin esplnica, infiltracin de mdula tiempo evoluciona a su forma leucmica, que se denomina sndrome
sea, expresin leucmica (clulas malignas en sangre perifrica), de Sezary.
presencia de paraprotena (de todos ios linfomas no hodgkinianos,
el que presenta paraprotena con mayor frecuencia es el linfoma
linfoplasmocitoide o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el Clnica general de los linfomas
3 0 % de los casos).
de alta agresividad
Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, participacin del me-
diastino. Dado que son tumores de rpida proliferacin, los pacientes presentan
historias de corta evolucin y gran sintomatologa general (sntomas
B). Se pueden presentar con sntomas dolorosos u obstructivos (por ej.,
I RECUERDA
sndrome de vena cava superior por afectacin mediastnica masiva).
Masas mediastnicas en hematologa:
Timoma (asociadoa eritroblastopenia). Asimismo, el crecimiento de las adenopatas y las megalias es muy
EH esclerosis nodular (poco agresiva). rpido. Adems es bastante frecuente la diseminacin extralinftica.
Leucemia/linfoma linfoblstico T (muy agresivo).
Linfoma esclerosante mediastnico (muy agresivo: clula grande B).
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares tpicas en los
linfomas B agresivos:
Aunque hay algunas caractersticas clnicas especiales en algunos Linfoma del manto: frecuente afectacin intestinal (poliposis linfo-
subtipos histolgicos determinados de linfomas (que luego se desarro- matoide).
liarn), la clnica de subtipos histolgicos de la misma agresividad es Linfoma B difuso de clula grande con afectacin primaria del S N C
bastante parecida entre s. y mediastnica (Figura 35).
Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuroperi-
L. H O D G K I N LNH crdicos.
Enfermedad localizada
Algunas manifestaciones clnicas tpicas en los linfomas T agresivos
Sntomas B son:
Mediastino - Hipercalcemia, lesiones seas y eosinofilia: linfoma/leucemia T del
Retroperitoneo-mesentero adulto.
MO
Afectacin nasofarngea en linfoma NK/T tipo nasal.
Hepatoesplenomegalia masiva en linfoma T hepatoesplnico.
Enfermedad extralinftica
Hipergammaglobulinemia p o i d o n a l , rash cutneo y adenopatas
Leucemia
en linfoma T angioinmunoblstco.
Paraprotena
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Hematologa
Algunos de ellos, sin embargo, tiene mal pronstico a largo plazo por la performance status > 2, estadio III o IV y elevacin de la L D H (riesgo
alta frecuencia de recada: linfoma del manto, leucemia/linfoma T del bajo O, intermedio-bajo 1, intermedio-alto 2, alto 3).
adulto, linfomas T perifricos, linfoma T angioinmunoblstco, linfoma
* ECOG de 2 tienen los pacientes con cama/silln menor del 50% de las horas despierto,
T hepatoesplnico. capacidad para deambulacin y autocuidado pero incapacidad para cualquier trabajo.
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 14 - L i n f o m a n o Hodgkin
Case s t u d y i
A 5-year-otd hoy was admitted to the hospital because of fever and ah- phocytes 4 5 % , atypical lymphocytes 8%, monocytes 7%), platelet count
dominal pain. A mass was palpated in the abdominal right lower quadrant. 50.000/mm^ calcium 15,5 mg/dL, lactate dehydrogenase 4.500 u/L. Which
Laboratory data: hematocrit 3 0 % , hemoglobin 10 g/dL, means corpuscular one of the following diagnosis is most likely?
volume 79 um^ white-cell count 12.700/mm^ (neutrophls 4 0 % , band forms
4%, lymphocytes 5 3 % , and monocytes 2%), platelet count 380.000/mm^', 1) Burkitt's leukemia.
lactate dehydrogenase 850 u/L. CT of the abdomen and pelvis revealed a 2) Adult T-cell leukemia-lymphoma.
heterogeneous mass in the lower abdomen and pelvis with displacement 3) T-cell acute lymphoblastic leukemia-lymphoma.
of the sigmoid colon, circumferentlal wall thickening of rectosigmoid co- 4) T-cell prolymphocytic leukemia.
lon, compression of the biadder and mltiple mesenteric and perrectal
lymph nodes measuring up to 10 mm in diameter. Which one of the follow- Correct answer: 2
ing diagnosis is most likely?
A 35-year-old man was admitted to the hospital because of weakness, ab- 1) CHOP therapy plus rituximab.
dominal pain, nausea, nonbloody emesis and altered mental status. The 2) Rituximab.
patient was born in Hait and had been well until 10 days before admission. 3) ABUD therapy plus rituximab.
On examination, there were cervical, supraclavicular and inguinal lymph- 4) ABUD therapy.
adenopathy and psychomotor slowing. Laboratory data: hematocrit 4 5 % ,
hemoglobin 15 g/dL, white-cell count 25.000/mm^ (neutrophils 4 0 % , lym- Correct answer: 1
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Hematologa
ENARM
mmm
pE] Neoplasia medular de clulas plasmticas (infiltracin > 10%).
[Y] Hay que pensar en mieloma ante una analtica de un varn de edad avanzada con anemia con t V S G (Dd. arterltis de
Tema muy importante, en
especial la clnica, hallazgos clulas gigantes), fenmeno de "rouleaux", hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglobulinemia.
de laboratorio y diagnstico
[Y[ No obstante, ante un paciente con paraprotena o pico monoclonal aislado, lo ms frecuente es la gammapata mono-
diferencial con GMSI.
clonal de significado incierto (pasmocitosis < 10%), que no se trata.
|Y] En el mieloma, a nivel clnico, el sntoma ms frecuente es el dolor seo (ostelisis en huesos hematopoyticos, recuerda
las 3 "C": crneo, costillas, columna). No sirve la gammagrafa para localizar el mieloma!! Hay que hacer Rx.
[Y] La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral (= LLC).
[Y] La segunda causa de muerte es por insuficiencia renal. Recuerda la proteinuria de Bence-Jones (el MM es la nica gam-
mapata monoclonal con expresin urinaria), rin del mieloma, sndrome de Fanconi.
Y] El mieloma e n estadio asintomtico (= LLC) o e n estadio quiescente no se trata. El tratamiento Ideal es el trasplante
autlogo. Si no es posible (> 70 aos), se da melfaln.
|Y] Principal factor pronstico: respuesta al tratamiento. Recuerda la p2-mlcroglobufina como indicador de la masa tumoral.
jY] Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrm ante un tumor linfoplasmocitario con infiltracin medular > 10%, se-
cretor de IgM (pentamrica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa adenopatas y esplenomegalia. El
tratamiento es la cladribina, si hay sntomas.
Concepto
El mieloma mltiple (MM) es una neoplasia de clulas plasmticas que derivan de un mismo clon.
Epidemiologa
La incidencia de mieloma mltiple aumenta con la edad siendo la mediana de edad en el momento del diagns-
tico 68 aos. Afecta ms a varones que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca.
Representa un 1 % de todos los cnceres y un 1 3 % de las neoplasias hematolgicas. Su etiologa es desconocida.
Patogenia y clnica
Del 20 al 3 0 % de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una
velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena en la sangre. En
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EBIIHlgBfJJAHilIHPilWiBtliBl 15 - M i e l o m a mltiple y o t r a s n e o p l a s i a s de las c l u l a s p l a s m t i c a s
algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, deno- - Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia,
minndose entonces mieloma indolente o quiescente. amiloidosis, plelonefritis de repeticin, sndrome de hipervisco-
Enfermedad sea. Se debe a la aparicin lesiones osteolticas. La sidad, consumo de AINE e infiltracin del rin por clulas plas-
osteiisis se produce como consecuencia de la proliferacin de c- mticas.
lulas tumorales y de la destruccin del hueso por parte de los os-
teoclastos activados por la accin de factores estimulantes de los Hasta en el 5 0 % de los casos de mieloma existe insuficiencia renal,
osteoclastos segregados por las propias clulas tumorales. que es la segunda causa de muerte despus de las infecciones.
El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple La caracterstica histolgica del mieloma en el rin recibe el
(aparece en el 7 0 % de los pacientes). Se manifiesta c o m o dolo- nombre de rin de mieloma, que presenta cilindros eosinfilos
res de espalda y costillas que empeoran con los movimientos (a en los tbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros
diferencia de los dolores de las metstasis de tumor slido que estn compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por
duelen por la noche). Ante un dolor localizado y persistente en clulas gigantes. La manifestacin ms precoz de la lesin tubular
un paciente con mieloma hay que sospechar una fractura patol- es un sndrome de Fanconi del adulto (acidosis tubular prxima!
gica. renal tipo II).
Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hema- Insuficiencia de mdula sea. Se produce anemia como conse-
topoyticos, tales como el crneo (Figura 36), costillas, vrtebras, cuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea
pelvis y epfisis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesio- por las clulas plasmticas.
nes osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma Hipercalcemia. Hasta en el 3 0 % de los mielomas, siempre con gran
mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales como aste-
de causa desconocida. nia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento
Como consecuencia de las lesiones seas, puede haber compresin y confusin.
radicular o medular por aplastamientos vertebrales. Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de
En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamental- la m a c r o g l o b u l i n e m i a . A p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en mielo-
mente en una variedad de mieloma que forma parte del sndrome mas IgM (que son e x c e p c i o n a l e s ) y en m i e l o m a s de tipo IgG 3,
POEMS (polineuropata, organomegalias, endocrinopata, pico mo- y c o n menos f r e c u e n c i a , m i e l o m a IgA. El s n d r o m e de hipervis-
noclonal srico, alteraciones cutneas). c o s i d a d se c a r a c t e r i z a por la p r e s e n c i a de alteraciones neuro-
lgicas, v i s u a l e s (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas),
alteraciones h e m o r r g i c a s , i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a y c i r c u l a t o -
ria.
Hay dos formas de hiperviscosidad sangunea;
Srica: T paraprotena (enfermedad de Waldestrm): ditesis hemorr-
glca. Tto: plasmafresis.
Celular: t eritrocitos (policitemia vera): ditesis trombtica. Tto: anticoa-
gulacin.
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Hematologa
El d i a g n s t i c o s e p u e d e l l e v a r a c a b o a t r a v s d e los c r i t e r i o s d e l S W O G
Aspirado/biopsia de mdula sea o de Kyle:
- Criterios del S W O G ( T a b l a 27).
La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas supe-
rior al 1 0 % , siendo criterio mayor cuando es ms del 3 0 % . CRITERIOS DEL S W O G
Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia y elevacin de Adems de los parmetros dependientes de la masa tumoral y la insufi-
la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la ciencia renal son factores de mal pronstico la edad superior a 60 aos,
p2-microglobulina, cuya concentracin refleja directamente la masa el mal estado general, falta de respuesta teraputica, elevado ndice
tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica del mieloma mittico tumoral, hipoalbuminemia y alteraciones citogenticas com-
mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico plejas o del cromosoma 13.
tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplsicos,
como ocurre en el SIDA).
Estadificacin
Estudio radiolgico
Estadios del mieloma segn Durie-Salmon (Tabla 28).
Serie sea: en el estudio de las lesiones seas del mieloma, es fun-
damental la realizacin de radiografas.
Gammagrafa sea: tiene menos utilidad, a c o n s e c u e n c i a de la Tratamiento
supresin de la formacin osteoblstica de hueso nuevo aso-
c i a d a a m i e l o m a , que impide la captacin de istopos por el
hueso. En fases iniciales, cuando el paciente no presenta sintomatolo-
Resonancia magntica nuclear: es un mtodo sensible para com- ga, no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga
probar si existe compresin medular o de races nerviosas en pa- la s u p e r v i v e n c i a . T a m p o c o requiere tratamiento el denominado
cientes con sndromes dolorosos. mieloma latente o quiescente.
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 15 M i e l o m a m l t i p l e y o t r a s n e o p l a s i a s de las c l u l a s p l a s m t i c a s
i No cumple 1 ni II Intermedia
Variantes clnicas del mieloma mltiple
II
; Uno 0 ms de:
Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento ESTADIO j NIVEL p-2 ALBMINA SUPERVIVENCIA
quimioterpico.
< 3,5 mg/dl > 3,5 g/dl 62 meses
- Pacientes mayores de 70 aos que no van a recibir autotrasplan-
[
te: melfaln (Figura 37) o ciclofosfamida con prednisona. Este < 3,5 mg/dl
que hayan conseguido una fase de plateau (enfermedad estable). 1)1 > 5,5 mg/dl 29 meses
Como tratamiento de mantenimiento, pueden utilizarse esteroi- Tabla 29. Pronstico del mieloma mltiple
des o talidomida.
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Hematologa
PARAPROTENA
Plasmocitomas ENDRINA
M D U L A OSEA I
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M a n u a l CTO de M e d i c i n a 15 - M i e l o m a mltiple y o t r a s n e o p l a s i a s d e las clulas plasmticas
ROI
RC:2
A 65-year-old man was admitted to the hospital because of cardiac and 1) Plasma-cell m y e l o m a w i t h AL amytoidosis involving the heart and kld-
renal failure. An ECG showed low-voltage QRS complexes and T-ware a h - neys.
normalities. A laboratory evaluation revealed decreased serum immuno- 2) Monoclonal gammopathy of undetermined significance.
globulin leve! and elevated free kappa light-chain leveled. A skeletal sur- 3} Waldenstrom's disease.
vey revealed generalized osteopenia. According to a bone marrow asprate 4) Smoldering myeloma.
count, 15% of the cells were plasma cell, which were kappa high chain-re-
stricted. Which one of the following is your final diagnosis? Correct answer: 1
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Hematologa
HEMOSTASIA. GENERALIDADES
ectos esenclalesl
ENARM p~| Hemostasia primaria: interaccin vaso lesionado y plaquetas. Prueba: tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteracin: sangra-
do en piel y mucosas.
Interesa entender la fisiologa
[Y] Hemostasia secundaria: coagulacin. Su alteracin: hemorragia tejidos blandos (hematoma psoas, hemartros...}.
bsica y las principales
pruebas de laboratorio.
|Y] Via intrnseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPa, cefalina (incide la heparina).
[Y] Va extrnseca: Vil. Prueba: TP o Quick (Inciden anticoagulantes orales como warfarina).
Se trata de la respuesta inicial a !a ruptura vascular, como consecuencia de la accin del propio vaso sanguneo
y de las plaquetas, y comprende los siguientes fenmenos (Figura 39):
Contraccin vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo nervioso iniciado por el dolor y el trauma-
tismo (contraccin migena de la pared vascular por lesin directa).
Adhesin plaquetaria. Al colgeno subendotelial expuesto tras el traumatismo, a travs de la glucoprotena
de membrana plaquetaria Ib, y mediado por el factor Von Willebrand (factor v W ) sintetizado en el endo-
telio.
Activacin plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al endotelio se activan (tambin lo hacen por
la trombina), ocurriendo una serie de hechos trascendentales:
- Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emiten mltiples pseudpodos, y al mismo
tiempo reorganizan el citoesqueleto celular.
- Liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs de la enzima ciclooxigenasa, para formar final-
mente tromboxano A2 (TxA2), que a su vez induce a vasoconstriccin y agregacin plaquetaria.
- Reordenamiento de fosfolipoprotenas de membrana, con capacidad de ligar el factor X y activar la coa-
gulacin sangunea.
- Secrecin de granulos plaquetarios (ADR, P D G F , serotonina, calcio, etc.), con capacidad de reclutar ms
plaquetas, aumentar la actividad plaquetaria y reclutar clulas inflamatorias y fibroblastos para el proceso
de reparacin.
Agregacin plaquetaria. C u a n d o las plaquetas son expuestas a alguno de los agonistas que inician la
activacin ( A D P , T x A 2 , trombina, colgeno), c o m i e n z a n a expresar glicoprotena llb/llla en su superfi-
cie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibringeno y permite formar puentes entre plaquetas
activadas.
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Manual CTO de Medicina y Cirug. 16 H e m o s t a s i a . G e n e r a l i d a d e s
Sistema de la fibrinlisis
i
Ciclooxigenasa
Llamada tambin plasmtica, coagulacin propiamente dicha. Su finali- El ms importante es la antitrombina III (AT-lll), que produce una inhibi-
dad es la formacin de un cogulo estable de fibrina. cin de la trombina, actividad que se acelera por la accin de la hepari-
na o de sustancias heparinoides de las clulas endoteliales. Como otros
Los factores de la coagulacin se pueden subdividir en los siguientes factores inhibidores de la coagulacin estn: la prolena C , protena S y
grupos; el inhibidor de la vi'a del factor tisular. La protena C se une a la protena
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Hematologa
VA INTRNSECA VA EXTRNSECA
T.P.(QUICK)
Polmero fibrina
Solubilidad del cogulo
con urea 5M
i Xllla
t-PA, P C Xli
UK,SK Estabiliza con enlaces cruzados
c aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
T
Retraccin coguio
PLASMINGENO- PLASMINA
T
e
PDF
a2-antiplasmina
a2-macroglobulina
PAI-1
Test de Leis
de las EUGLOBINAS Inhibidores
S y produce una inactivacin del factor V y del factor Vlli, y adems de una ventana en presencia de colgeno-epinefrina y colgeno-
aumenta la liberacin del t-PA. A D P . ( C O L - E P I / C O L - A D P ) . El PFA 100 COL-EPI puede estar pro-
longado con el uso de A A S , por lo que es necesaria una correcta
anamnesis.
Estudio de la funcin hemostsica La trombopenia es la causa ms frecuente de prolongacin del tiem-
po de hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para estudio de la funcin enfermedad de Von Willebrand.
hemostsica, destacan: Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el ndice de
Nmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia Q u i c k ) . Mide la actividad en la coagulacin extrnseca y sir-
es la causa ms frecuente de trastorno hemorrgico. ve para el control de la anticoagulacin oral, ya que el primer
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado factor que disminuye al actuar ios anticoagulantes orales es el
tiempo de Ivy). El tiempo de hemorragia mide la actividad de la factor V i l .
hemostasia primaria y, por tanto, se altera en enfermedades del vaso Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo de cefana-
sanguneo, trombopenias y enfermedades de la funcin plaquetaria. kaolin). Mide la actividad de la coagulacin intrnseca y sirve para
Test de funcionalismo plaquetario PFA 100. Sustituye al tiempo monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
de hemorragia y valora el tiempo de obturacin (en segundos) Tiempo de trombina. Mide ia actividad del fibringeno.
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Hematologa
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Aspectos esenciales
Orientacin
0
PTT son enfermedades muy
importantes y de estudio Hay que recordar las tiazidas como primera causa farmacolgica de trombopenia. Otras sustancias que la provocan son
rentable. el etanol, estrgenos, h e p a r i n a . . .
0 La prpura trombopnica inmunitaria (PTI) se define como una trombopenia autoinmunitaria perifrica mediada por
anticuerpos IgG contra receptores Ib y llb/llla e n bazo. Alteracin de la hemostasia primaria (hemorragia en piel y mu-
cosas).
0 Existen dos tipos: aguda (nios tras infeccin viral, autolimitada, buen pronstico) y crnica (mujeres de edad media con
recidivas). Hay que descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas y VIH.
0 Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 30.000): corticoides -> esplenectoma inmunosupresores. Para un au-
mento agudo de plaquetas (rpido y transitorio), se usa gammaglobulina (casos graves y urgentes).
0 Sndrome de Mo5chco\A/itz o prpura trombtica trombocitopnica (PTT): mltiples etiologas que llevan a la no degra-
dacin del FvW.
0 Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangioptica (esquistocitos), fiebre y afectacin neurolgica y renal
(compromiso red capilar).
m
Si predomina HTA y afectacin renal: sndrome hemoltico-urmico.
Tratamiento: plasmafresis.
Si est aumentado el tiempo de hemorragia y el nmero de plaquetas es normal, hay que pensar en la enfermedad de
Von Willebrand, ditesis hemorrglca hereditaria ms frecuente.
QD Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirrgicas, traumatismos. Alteracin en la agregacin plaquetaria
con ristocetina que corrige al admistrar plasma.Tratamiento crioprecipitados (DDAVP en forma I).
03 Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes); defecto glucoprotena Ib. No agrega con ristocetina sin corregir al
aadir plasma.
Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en glucoprotenas llb/llla. No agregacin con ADP, adre-
U nalina o T X A 2 .
(Til Sndrome de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrglca hereditaria. Malformacin vascular congnita: vasos sin
capacidad contrctil. Hemorragia en regin perloral, tractos respiratorio y digestivo.
1 7 . 1 . Trombopenia o trombocitopenia
Se considera trombopenia a la disminucin del nmero de plaquetas por debajo de aproximadamente 100.000
plaquetas/mmL Disminuciones inferiores a 5 0 . 0 0 0 plaquetas/mm' facilitan el sangrado postraumtico, y por
debajo de 2 0 . 0 0 0 plaquetas, se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.
Etiopatogenia de la trombopenia
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Manual CTO de M e d i c i n a ^^9 17 A l t e r a c i o n e s p l a q u e t a r i a s
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias de va respiratoria alta (hasta en el 8 0 % de los casos es el anteceden-
megaioblsticas, sndromes mielodisplsicos. te). La mayor parte de los casos tienen una recuperacin espontnea
y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia
y linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento.
Disminucin de supervivencia plaquetaria (trombopenias perifricas) - PTI crnica o enfermedad de Weribof. Duracin superior a 6 me-
(Tablas 32 y 33) ses. Es tpica de adultos jvenes, generalmente mujeres. Hasta el
9 0 % de los casos no presentan recuperacin espontnea y suelen
Destruccin incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria nor- existir recidivas de la enfermedad.
mal es de alrededor de diez das). Frmacos, prpura trombopnica idio- Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales
ptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en e! caso
todo en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin por V I H . de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunol-
Prpura trombopnica inducida por frmacos. Se produce una des- gica debe recibir el nombre de idioptica. En el 6 5 % de los casos
truccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento en hay asociacin a Helicobacter pylori.
la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de
megacariocitos. Patogenia
Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos.
Como frmacos causantes de trombopenia se encuentran: heparina, Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana
etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tie- plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana, tales
nen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, como las glucoprotenas ib y llb/llla. La destruccin de las plaquetas
ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse del organismo). ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia de la pre-
La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la sencia de receptores para la fraccin constante de IgG en la membrana
formacin plaquetaria (etanol, tiacidas, estrgenos, quimioterapia) de dichos macrfagos esplnicos. Las pruebas para deteccin de ac.
o por mecanismos autoinmunitarios. Las tiacidas son la causa ms antiplaquetarios tienen una sensibilidad del 4 9 % al 6 6 % y una especi-
frecuente de trombopenia por frmacos. ficidad del 7 8 % al 9 2 % .
El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento, y si la
trombopenia es grave, la administracin de esteroides. Diagnstico
Hiperconsumo plaquetario. Prpura trombopnica trombtica, coa-
gulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, sndro- Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico,
me hemoltico urmico, infecciones agudas. descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmunitaria (en
Secuestro plaquetario. la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por V I H , ya
Hiperesplenismo. que produce un cuadro clnico similar).
TROMBOPENIA PERIFRICA
Tratamiento
TROMBOPENIA CENTRAL
S aumentan
No aumentan los megacariocitos en
Presencia de esquistocitos si es por
mdula sea Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del nmero
consumo
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Hematologa
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin con
tejido, sin reaccin inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis). A D P , adrenalina o tromboxano.
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mmBBSmmBSSESSm V Alteraciones p l a q u e t a m s
Formas clnicas
Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una mal-
En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras ciruga o formacin vascular congnita, con vasos reducidos a un simple endote-
traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado lio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil. Como consecuencia,
con plaquetas normales, disminucin de la concentracin de factor se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y fstulas arteriove-
Von Willebrand y actividad reducida del factor V i l ! . nosas, que sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo.
Congnitas.
- Tipo I. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis- Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a
minucin de la cantidad de factor v W ) , que se suele asociar a veces no visibles hasta la edad adulta (Figura 41), tracto gastrointestinal,
disminucin del factor V i l ! . genitourinario, traqueobronquial.
- Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor v W que funciona
deforma anormal). Suele ser un trastorno autosmico dominante. La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de
- Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo), todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como
autosmico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.
ms grave.
Tratamiento
Una mujer de 29 aos consulta porque tiene menstruaciones muy abundan- 1) Realizar dilisis renal, pues la evolucin del cuadro renal marca la evolucin
tes, de duracin normal, y porque las heridas le sangran ms de lo habitual. de este proceso.
Como antecedente refiere que, 2 aos antes, tuvo una hemorragia postparto 2) Dada la cifra de Hb y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrgico florido, el
copiosa que retras el alta hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca tratamiento de eleccin es la transfusin inmediata de hemates y plaquetas.
que su abuela materna tambin tubo hemorragias postparto inusuales. El 3) Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de eleccin.
hemograma fue completamente normal y el tiempo d e hemorragia se pro- 4) La realizacin d e recambio plasmtico con plasmafresis diaria es el trata-
long hasta diez minutos. Cul es el trastorno de coagulacin que padece? miento de eleccin.
Un paciente de 35 aos acude a Urgencias con cuadro d e cefaleas y dis- 1) Pacientes mayores d e 60 aos.
minucin del nivel de consciencia, asociado a un cuadro d e petequias y 2) Cuando la cifra d e plaquetas es inferiora 5 x 109/L
equimosis. En las pruebas analticas se objetiva una anemia con criterios 3) En las pacientes gestantes con prpura trombopnica autoinmunitaria.
de hemlisis microangioptica con una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000 4) Brotes hemorrgicos graves. J
mm^ junto con datos de insuficiencia renal. El diagnstico de sospecha es
una prpura trombtica trombocitopnica. En s u opinin, cul de las si- RC:4
guientes sera la actitud teraputica ms idnea en este paciente?
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Hematologa
Case studv i
A 75-year-oid man remains in the hospital after knee-replacement surgery 1} Danaparoid.
6 days ago. Medications include low-molecuiar-weight heparin prophyiaxis. 2) Warfarin.
On the sixth postoperative day, compression ultrasonography perfomed for 3) Unfractionated heparin.
right leg sweiling shows a proximal deep-vein thrombosis. The platelet count 4} Apixaban.
has decreased from 250.000/mm^to 90.000/mm^and an enzyme immunoas-
say shows a high titer of antibodies against platelet factor 4-heparln com- Correct answer: 1
plexes. Which one of the following medications is the best treatment?
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Hematologa
U.IJiJ.LJlJJ.IJUm
ENARM [Y] Como prototipo de alteracin de la coagulacin, hay que recordar la hemofilia A {dficit de factorVIII) y la 8 (dficit factor
IX), ambas de herencia recesiva ligada al X.
Los estados protrombticos
[Y| Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; no puncionar!). Gravedad variable, pero constante dentro de la misma familia.
son un lema muy significativo
y rentable.
[Y] Laboratorio: aumento TTPA con TP normal. Descenso concentracin del factor.
[Y| Tratamiento con factores recombinantes. No dar AAS. Emergencias complejo de protrombina, cido e-aminocaproico,
tranexmico.
[Y] En las trombofilias, piensa en el factor V Leiden (resistencia a protena C activada) como trastorno ms frecuente.
[Y] 5e sospechar ante historia familiar, trombosis en sitios usuales e inusuales, recurrenctas.
|Y] Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangioptica, alargamiento de lodos los tiempos, descenso de
fibringeno y todos los factores de la coagulacin y aumento de PDF y dmero D.
[Y] Mltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio...). Las neoplasias dan CID crnica.Tratamiento etiolgico (el ms
importante) y de soporte.
[^Q| Hay que recordar que, en la hepatopata grave, la concentracin de factor Vlli es normal (es de sntesis endotelial) a
diferencia de la CID (donde se consume).
18.1. Hemofilia A
Concepto
Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro de las carencias de los factores de coagulacin.
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los genes para la sntesis del factor VIII
(la hemofilia B, deficiencia de factor IX o enfermedad de Christmas que es cuatro veces menos frecuente que la
hemofilia A, tambin est ligada al cromosoma X, a diferencia de la deficiencia del resto de factores, que suelen
ser trastornos autosmicos recesivos).
La gravedad clnica de la enfermedad es variable segn familias, pero constante en una familia dada. Se considera
hemofilia leve cuando la actividad en el factor Vlli se encuentra en una concentracin del 5 al 2 5 7 o de lo normal, he-
mofilia moderada cuando se encuentra una concentracin del 1 al 5 7 o y grave cuando la actividad es inferior al 1 7 o .
Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno de ellos afectado) presentan una actividad del fac-
tor Vil! de alrededor del 507o, no presentan sintomatologa (hace falta un descenso al 257o para presentar sntomas).
Clnica
La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, (sobre todo en rodilla), hemorragias internas
de otros tipos, sangrado tras ciruga. La causa ms frecuente de muerte es el sangrado por trauma craneoenceflico.
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Manual CTO de Medicina v Ciruga 18 A l t e r a c i o n e s de la c o a g u l a c i n s a n g u n e a
Diagnstico El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que lo hace
resistente a la accin de la protena C y puede justificar hasta un 257o
I RECUERDA
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la sntesis del fac- Algunos casos tpicos de trombofilias:
tor VIII. Paciente que no responde a heparina: dficit de antitrombina llt.
Paciente con necrosis cutnea tras toma de anticoagulante oral: dficit
de protena C o S.
En situaciones de emergencia se puede utilizar tambin cido
e-aminocaproico o tranexmico o aprotinina que son antifibrinolticos.
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Hematologa
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M a n u a l C T O d e M e d i c i n a v Ciruga 18 A l t e r a c i o n e s d e la coagulacin sangunea
A 23-year-old woman was admitted to the hospital because of unprovoked 1) Metastatic cncer.
deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Her father and her sister 2) ProteinC deficiency.
had a history of venous thromboembolism. Which one of the following di- 3) Fv Leiden.
agnosis is less likely? 4) Prothrombin 20210 mutation.
Correct answer: 1
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Hematologa
TERAPIA ANTICOAGULANTE
Orientacin
ENARM pj~| Heparina no fraccionada -intravenosas-: accin a travs de AT-lll. Control; TTPa (entre 1,5-2,5). Vida media: aproxima-
damente 6 h.
Muy importante el manejo |Y] Efecto secundario ms frecuente hemorragia (peculiar: retroperitoneal), trombopenia que a veces implica trombosis
prctico de la terapia (cuyo tratamiento es anlogos de heparina, inhibidores de trombina: lepirudina, argatroban).
anti-vitamina K
y con heparinas. |Y| Antdoto: sulfato de protamina.
|Y] Heparina fraccionada o de bajo peso molecular - s u b c u t n e a - : slo anti-factor Xa. Menor hemorragia y efectos secun-
darios. No precisa controles generalmente.
[Y] Los anti-vitamina K Inhiben el efecto de la vitamina K a nivel heptico (factores K dependientes: II, Vil, IX, X, protena C y ^
S). Control TP/INR (2-3).
[Y] Demora en alcanzar efecto y desaparicin del mismo tras suspensin (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se
administra heparina y luego ACO.
[To] AAS: Inhibe la COX plaquetaria irreversible durante el tiempo de vida plaquetario (10 das).
19.1. Heparina
La H N F se administra por va intravenosa y tiene vida media corta por lo que se administra en bombas de infu-
sin continua. Su actividad se debe controlar mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), que
debe mantenerse entre 1,5 y 2,5 veces el control.
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Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga 19 T e r a p i a a n t i c o a g u l a n t e
perifrica, disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y y puede ser reutilizado. Se administra por va subcutnea y puede
anemia que se corrige con transfusiones. ser usado en caso de T I H como alternativa. No tiene antdoto por
Trombopenia inducida por heparina (TIH). Es un trastorno inmuni- lo que si existe sangrado en el contexto de tratamiento con fonda-
tario producido por el desarrollo de anticuerpos IgG contra el factor parinux, hay que usar concentrados de factor Vil recombinante. El
IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 7 o y un 5 7 o de los factor V i l activa la coagulacin de manera masiva puenteando al
pacientes tratados con heparina (porcentajes menores con heparina resto. Puesto que no se dispone de un anlogo especfico, habr
de bajo peso molecular). El mecanismo es mediado por inmunocom- que recurrir a activarla de manera masiva mediante el uso del fac-
plejos IgG-heparina. La trombopenia suele ser moderada con una me- tor V i l .
diana de 50-60x103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de
trombocitopenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son
altos y se han observado complicaciones graves (CID con trombosis
microvascular). El momento en el que se produce la trombopenia en 19.2. Anticoagulantes orales
relacin con la heparina es de especial inters, pues el recuento pla-
quetario suele empezar a caer a partir de los 5 - 1 0 das desde el inicio
de la heparina. Se puede observar una cada ms rpida en el recuento
de plaquetas en pacientes que han estado expuestos recientemente a Anti-vitamina K (Tabla 34)
la heparina (en los tres meses anteriores) debido a la presencia de Ac
anti-heparina/PFIV o incluso cada de los recuentos das o semanas
despus de haber finalizado el tratamiento con heparina. T I H se ca- Inhiben el efecto de la vitamina K y, por tanto, la sntesis heptica de
raaeriza por un aumento de complicaciones tromboemblicas (so- los factores II, V i l , IX y X, dando lugar a molculas sin efecto coagulan-
bre todo venosas). Aparecen entre el 207o y el 507o de los casos. La te denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxilacin del cido
trombopenia es mediada por agregacin plaquetaria inducida por la glutmico. Los anticoaguantes tambin alteran la sntesis de protena
heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria, se libera anticoagulante C y S, que tambin dependen de la vitamina K.
factor plaquetario IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo que
se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos que Debe tenerse en cuenta que, dado su mecanismo de accin, el tiempo
la contengan), HBPM y administrando danaparoide, un anlogo de necesario para una anticoagulacin eficaz es de varios das y que, por la
heparina o inhibidores de trombina (lepirudina, argatrobn). misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora unos
Osteoporosis. das tras la suspensin del tratamiento a diferencia de la heparina intra-
Hipersensibilidad. venosa, que lo hace en horas.
Necrosis cutnea.
Alopecia. El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de
Hipoaldosteronismo por d i s m i n u c i n de sntesis suprarrenal de protrombina. El INR es una medida de normalizacin del tiempo de
aldosterona. protrombina internacional, y debe mantenerse entre 2 y 3 .
El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a E l I N R debe ser mayor en caso de vlvulas protsicas mecnicas y em-
razn de 1 miligramo por cada 1 0 0 unidades de heparina recibidas bolias de repeticin en el seno de tratamiento anticoagulante oral pre-
en la ltima hora. vio (2,5-3,5).
Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen ca- FRMACOS
POTENCIAN S/ACC INHIBEN S/ACC
ractersticas similares a la HNF, sin embargo, tienen un menor riesgo RECOMENDADOS
hemorrgico al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X Cimetidina Espironolactona Almagato
activado. No pueden ser utilizadas en laYumibopenia inducida por he- Omeprazol Tiazidas Ranitidina
Amiodarona Colestiramina Famotidina
parina puesto que presentan reactividad cruzada. Tambin tienen me-
Quinidina Barbitricos Panloprazol
nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Mayora diurticos Carbamacepina Verapamilo
Se administran por va subcutnea, tienen una vida media ms pro- Dipridamol Haoperldol Diltiazem
longada que las HNF y no necesitan control de tiempo de coagu- Tidopidina Fenitoina Nitroglicerina
FIbratos Primidona Furosemlda
lacin, aunque su actividad puede ser controlada mediante la de-
Estatinas Rifampicina Digoxina
terminacin de actividad anti-factor Xa en aquellos pacientes con IMAO Antiserotonnicos Captopril
el volumen de distribucin alterado, embarazadas y pacientes que Esteroides Anticonceptivos orales Propranolol
presentan eventos trombticos a pesar de! tratamiento con H B P M . Tiroxina Antidepresivos triciclicos Atenolol
Antidiabticos orales Antihistaminicos Losartn
Se puede utilizar en embarazadas a partir del tercer trimestre del
Cefalosporinas Vitamina K Diazepam
embarazo. Aminoglucsidos Xantinas Imipramina
Eritromicina Le ved opa
Isoniacida Amoxicilina
^PRECUERDA Fluconazol Eritromicina
La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en insuficien- Amptcilina Cloxacllina
r cia renal avanzada. La prueba a realizar en estos casos es la inhibicin del Sulfamidas Miconazol
factor Xa (anti-Xa). Tetraciclinas Paracetamol
Cloranfenicol Codena
Quinololonas Diclofenaco
Metronidazol Ibuprofeno
El fondaparinux es un anlogo sinttico de una nica secuencia Salicilatos Difenhidramida
de pentasacridos que "imita" interaccin heparina-antitrombina. AINE (la mayora)
Una vez q u e e ! complejo pentasacrido-antitrombina se une al fac- Alcohol
tor Xa, el pentasacrido se disocia del complejo antitrombina-Xa Tabla 34. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K
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Hematologa
Efectos secundarios de los anti-vitamina K Dabigatrn exilato: profrmaco del dabigatrn, inhibidor de la trom-
bina (libre y unida al cogulo).
- El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de trata-
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vnulas y
capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms frecuente en per-
sonas con deficiencia de protena C y S, pero tambin aparecen sin
19.3. Tratamiento
estos defectos. antiagregante plaquetario
Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso men-
tal (denominada embriopata por warfarina).
cido acetiisalicico. Inhibe de manera irreversible la c i c l o o x i -
El antdoto es la administracin de vitamina K y plasma cuando existen genasa plaquetaria, a c c i n que persiste durante toda la vida de
efectos secundarios graves como la hemorragia. Puesto que ios frma- la plaqueta (10 das). D e esta forma se produce una disminucin
cos anteriores tardan tiempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K de la sntesis de tromboxano A 2 , que es un agregante plaqueta-
(12-24 h), en situaciones de extrema urgencia se administran comple- rio.
jos protrombnicos (revierten el efecto en minutos). Dipridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo que se produce una
disminucin de la conversin del A M P cclico plaquetario en A D P
(que es un agregante plaquetario).
Nuevos anticoagulantes orales Tidopidina y clopidogrel. Inhiben la agregacin plaquetaria de-
pendiente de A D P .
Inhibidores de la C P llb/llla. A b c i x i m a b , tirofibn, eptifibatida: su
Apixaban: inhibidor directo del factor X a . uso clnico se circunscribe sobre todo al contexto de los sndromes
Rivaroxaban: inhibidor directo del factor X a . coronarios agudos o intolerancia a A A S .
1) Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la operacin. de cefalina 3 veces superior al valor basa!. Tras ser transfundido, el paciente
2) Poner transfusin de plasma fresco inmediatamente antes de operar. recupera las cifras de TA y mejora su cuadro de hipoperfusin. Qu explora-
3) Realizar la intervencin quirrgica con sumo cuidado, exclusivamente. cin se realizara para establecer la causa del deterioro del paciente?
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20
Hematologa
TRASPLANTE DL PROGENITORES
HEMOPOYTICOS (TPH)
Aspectos ese
ENARM pj~| Se realiza trasplante alognico en aplasia y enfermedades genticas hereditarias (talasemia mayor, drepanocitosis gra-
ve...).
Tema del que interesa
[Y] Preferiblemente alognico en leucemias por efecto injerto contra leucemia.
entender los aspectos bsicos
y conocer las principales
complicaciones. [Y| Preferiblemente autlogo en linfomas y mieloma por menores complicaciones.
[Y] La principal complicacin de TPH alognico es la enfermedad injerto contra husped (afectacin de piel, mucosas, in-
testino, hgado y pulmn).
[Y] Existen otras fuentes de precursores hematopoyticos al margen de la mdula sea, como clulas de cordn umbilical
y aisladas de sangre perifrica.
|Y] Hay que recordar el uso clnico de factores de crecimiento hemopoyticos: G-CSF (uso en neutropenias), EPO (anemia
secundaria a insuficiencia renal, quimioterapia, c n c e r . . . ) .
2 0 . 1 . Tipos de trasplantes
En general, no se trasplanta a personas de ms de 65 aos, por presentar mayor incidencia y gravedad de toxi-
cidad en autotrasplante y alotrasplante y enfermedad injerto contra husped en los T P H alognicos. La edad se
puede ampliar hasta 70 aos, en casos seleccionados de trasplante autlogo de progenitores hemopoyticos de
sangre perifrica en pacientes sin comorbilidades importantes y enfermedades de alto riesgo.
Tipos de enfermedades
Genticas
- Inmunodeficiencias congnitas, granulomatosis crnica, sndrome de Chediak-Higashi.
- Enfermedades del hemate: talasemia mayor, drepanocitosis.
- Insuficiencias medulares congnitas: anemia aplsica congnita o anemia de Fanconi, sndrome de
Blackfan-Diamond o eritroblastopenia congnita, sndrome de Kostmann o agranulocitosis congnita.
- Enfermedades metablicas de depsito.
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M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga 2 0 T r a s p l a n t e de p r o g e n i t o r e s h e m o p o y t i c o s ( T P H )
Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y linfoides, linfo- Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguneas que el re-
mas no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma mlti- ceptor recibe para evitar el riesgo de enfermedad injerto contra hus-
ple, sndromes mielodisplsicos y algunos sndromes mieloproli- ped postransfusional por prendimiento de los linfocitos incluidos en
ferativos como mieiofibrosis. El trasplante puede ser alognico o la transfusin en el paciente inmunodeprimido. Se debe irradiar la
autlogo. sangre y concentrados plaquetarios desde antes del T P H (normalmen-
Tumores slidos de la edad peditrica y adolescencia como tu- te el ltimo mes) y posteriormente durante un periodo prolongado. En
j mores germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de trasplante autlogo puede ser de seis meses a un ao. En trasplante
Ewing y Tumor de W i l m s . En estos casos se realiza T P H autlogo. alognico se debe mantener mientras exista tratamiento inmunosu-
presor; despus no hay consenso y en ocasiones se mantiene indefi-
nidamente.
20.3. Seleccin de donantes Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra
superior a 2 0 . 0 0 0 / m m * y de hemates para mantener el hematocri-
to por e n c i m a del 257. Las transfusiones de granulocitos estn en
^ersonas hstocompatlbles con el paciente segn el sistema H L A ; no es desuso actualmente por su elevada c o m p l i c a c i n . Se podran utili-
lecesaria la compatibilidad eritrocitaria. zar potencialmente slo en casos de infecciones refractarias a trata-
miento antibitico en pacientes neutropnicos graves.
Dentro de una familia, pueden existir cuatro haplotipos (conjunto de
genes del cromosoma 6 que codifican antgenos del sistema HLA), dos
procedentes del padre y dos de la madre, por lo que, para un paciente
dado, cada hermano tiene una posibilidad entre cuatro de ser H L A 20.5. Complicaciones (Figura 43)
idntico.
Los regmenes no mieloabativos se basan entre otros frmacos en el Figura 43. Complicaciones del trasplante de mdula sea
uso de fludarabina.
Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusin intra- Fallo o rechazo del injerto
venosa de los progenitores hemopoyticos del donante, necesitndose
Bntre 2 y 4 semanas para que estos comiencen a funcionar adecuada-
Tiente; este tiempo puede reducirse con el uso de factores de creci- Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares
niento granulocitario. congnitas, probablemente por alteraciones del microamhiente medular.
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Hematologa
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2 0 T r a s p l a n t e de p r o g e n i t o r e s h e m o p o y t i c o s ( T P H )
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Hematologa
TRANSFUSIN SANGUNEA
soect
Orientacin
ENARM Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematies, plaquetas, plasma o sus componentes), casi
nunca sangre completa.
Tema secundario. Lo ms [Y] La necesidad transfusionai depende, en las anemias, ms de la situacin clinica que del valor de hemoglobina del he-
til es entender que la mograma.
transfusin de hemates
se basa, sobre todo, en la [Y] Fn transfusiones de hematies, hay que utilizar hematies del mismo grupo sanguneo del receptor, o al menos, que el
clnica del paciente y que la receptor no tenga anticuerpos contra los hemates transfundidos (los del grupo ABO son naturales, los de Rh precisan
complicacin postransfusional contacto previo con el antigeno}.
aguda grave hemoltica es por
incompatibilidad ABO. [Y] La reaccin hemoltica aguda postransfusional grave es motivada por incompatibilidad ABO.
2 1 . 1 . Grupos sanguneos
Sistema ABO
Los Ag del sistema ABO se encuentran no slo en la membrana de los hemates, sino tambin de leucocitos y
plaquetas, aunque en menor cantidad, y en clulas epiteliales y endoteliales.
Los genes A, B y O se encuentran en el cromosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que aaden azcares
a una sustancia presente en la membrana de todos los hemates (sustancia H), que as se transforma en el Ag A
o B. El gen O no ocasiona ningn enzima, por lo que en personas de grupo O permanece el Ag H como tal en
la membrana.
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en los hemates y, por tanto, tienen A c
naturales anti-A, anti-B y anti-H, que reaccionan contra los hemates de personas tanto de grupo A, B como O,
todas aquellas que no tengan tambin fenotipo Bombay.
Sistema Rh
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Manual CTO de Medicina y Ciruga 21 - Transfusin sangunea
En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera C o m o a c c i n sustitutiva en inmunodeficiencias humorales cong-
necesario transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clnica anmica gra- nitas o adquiridas (por ejemplo, en L L C , donde aunque no est c l a -
ve como insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardaca, disminucin ramente establecida su i n d i c a c i n si es de uso general en la prc-
del nivel de consciencia, etc. tica c l n i c a ) .
Algunos pacientes especiales como aquellos con cardiopatfa de base Como accin inmunomoduladora en enfermedades autoinmunitarias
o insuficiencia respiratoria crnica pueden precisar transfusin para como la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). El mecanismo de
mantener la hemoglobina en 10 g/dl. accin no es completamente conocido, pero incluye efectos como el
bloqueo de receptores Fe de ios macrfagos, la disminucin de sntesis
Situaciones especiales en las que la transfusin no est indicada sal- de anticuerpos, incremento de linfocitos T supresores y accin de A c
vo que aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clnica anmica anti-idiotipo.
muy grave son la anemia megaloblstica y la anemia hemoltica.
w 21.3. Complicaciones
Leucocitos transfusionales
I
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neu- La causa ms frecuente de c o m p l i c a c i o n e s es el error transfusionai.
tropnicos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicro-
bianos. Siempre que haya una reaccin transfusionai, debe detenerse la trans-
fusin de forma inmediata, mantener la va para expandir la volemia y
La infusin de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes revisar si hay errores en la sangre administrada.
leucmicos con recada tras trasplante alognico de progenitores he-
matopoyticos por su efecto injerto contra leucemia. Tambin se han Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prue-
empleado linfocitos NK sensibilizados para neoplasias slidas como el ba de Coombs y recomprobacin de grupo sanguneo de paciente y
melanoma y el carcinoma renal como inmunoterapia. muestra.
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Hematologa
La ms grave es la incompatibilidad ABO. Cursa con fiebre, escalofros, Por incompatibilidad Rh o de otros antgenos eritrocitarios menores como
lumbalgia, hemlisis intravascular con hemoglobinuria, hipotensin, el Kell en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmuntara
fracaso renal agudo y C I D . secundaria tras la transfusin. La hemlisis suele extravascular y leve.
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M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y Ciruga 21 Transfusin sangunea
Case study i
A 35-year-old woman was admitted to the hospital because of confusin sec, prothrombin time 12 sec. Which one of the following procedures and
and right-sided weakness involving the face and limbs. On examination, medications is the treatment of cholee?
the temperature was 38,2 C and the patlent's mental status alternated
between somnolent and agitated. Computed tomography of the head was 1) Glucocorticoids.
normal. Laboratory data: hematocrit 2 0 % , hemoglobin 6,8 g/dL, reticulo- 2) Platelet transfusin and glucocorticoids.
cytes 18%, white-cell count 1D.200/mm^ (neutrophils 8 5 % , lymphocytes 3) Plasma exchange and glucocorticoids.
1 1 % , monocytes 4%), platelet count 18.000/mm^ Smpar description: an- 4) Gamma globulin and glucocorticoids.
socytosis, schistocytes. Haptoglobin 5 mg/dL, lactate dehydrogenase
1.550 u/L, creatinine 1,8 mg/dL, activated partal-thromboplastin time 25 Correct answer: 3
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Hematologa
I
RECOMMENDED READING
Recommended readinq 1 CQ
A patient diagnosed with HIV infection is under study due to cervical and
axillary adenopathles and a recent weight loss. The examination aiso shows
spienomegaly. In view of the fact that the microbiologica! resutts are negati-
ve, a cervical adenopathy is biopsied, and the Image thereof is shown. This
result is compatible with the diagnosis of [Figure l a ] :
1. Hodgkin's lymphoma.
2. Non-Burkitt's lymphoblastic lymphoma.
3. Mantle-cell lymphoma.
4. Body-cavity lymphoma.
5. Burkitt-type lymphoblastic lymphoma.
Figure l a .
Given the hypercellularity that appears In this image, w e indcate what you The data included in the question highght the fact that the patient suffers from
shoud pay attention to with arrows. In this way, the difficulty of this question H I V . HIV infection is a risk factor for severa! neoplasias, many of which will be
greatiydecreases. lymphomas. Normally, they will high-grade B-cell lymphomas, such as immu-
noblastic, Burkitt's or primary cerebral lymphomas. It aiso increases the risk of
What the arrows show are Reed-Sternberg cells. Hodgkin's lymphoma is defined Hodgkin's disease. Given the complexity and the large number of histopatholo-
precisely by the presence of such cells, although you shoud bear in mind that they gical Images that lymphomas can produce, attempting to cover them all would
are not pathognomonic for this disease {occasionally, they may even be observed not be cost-effective.
in certain viral infections, as, sometimes, in the case of infectious mononucleosis).
It is worth remembering the image of the Reed-Sternberg cell {Hodgkin's disea-
As shown in this image, they are large cells, with abundant cytoplasm and a bi- se) and of Burkitt's lymphoma cell: the typical "starry sky" image shown below.
lobulated nucleus. Inside the nucleus, a large nucleolus may be perfectly seen, Note that, in Burkitt's lymphoma, the cells have a very small size, with a nucleus
which is stained Intensely blue with the Giemsa stain.The correct answer is no. 1. that is proportionally larger than the cytoplasm.
Fuente: Garca Macarrn J . Casos dinicos en imgenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
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mBB^mBSSmESSm Recommended reading
Recommended reading 2 t
(n view of the image of this peripheral blood smear as the oniy fact, all the
*00
following complementary tests would be indicated, EXCEPT for [Figure 2a]:
I
3. Antnuclear antibody test.
4. Serum LDH.
k
t
5. Ham test.
Figure 2a.
In this smear, we find two types of morphologically anomalous erythrocytes: Spherocytes may appear within the context of a hereditary disease (hereditary
spherocytes and stomatocytes. The most-colourful, smaller-volume erythro- spherocytosis) or within the context of many other diseases. We shoud espe-
cytes are spherocytes. Remember that spherocytes have a lower average cor- cially consider haemolytic anaemias of immune origin. Other situations whe-
puscular volume than a normal erythrocyte; for this reason, haemoglobin will re w e may aiso find them are extensively burnt patients, hypophosphatemia,
be more concentrated, since the quantity is similar but is stored In a smaller some cases of hypersplenism and sepsis by Clostridium weichii. However, these
volume. are more or less exceptional situations; for this reason, w e shoud focus on the
two most probable ones: hereditary spherocytosis and autoimmune haemolytic
As regards stomatocytes, they are erythrocytes with a concave surface and a anaemias.
convex surface, such that a central depression is formed w h i c h is reminiscent
of a fish mouth. Their appearance may be due to very different causes. For The haemolytic osmotic fragility test (answer no. 1) would be used when consi-
more Information on stomatocytes, refer to Case no. J of this section of Hae- dering hereditary spherocytosis. In this disease, erythrocytes have an increased
matoogy. permeabtiity to sodium and water. The test involves placing the erythrocytes
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Hematologa
in a hypoosmolar mdium. Haemoloysis takes place earlier than in a person cause of a u t o i m m u n e haemolytic anaemia (for example, they may be found
wtthout spherocytosis, because, since they are more permeable than normal, in lupus).
the erythrocytes more easily allow for the entry of water and sodium.
The test that would be out of place is answer no. 5. The Ham test, or acid hae-
Coombs' test (answer no. 2) would be useful to study a potential autoimmune molysls test, Is aimed at studying paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
haemolytic anaemia.This test may detect immunoglobulins or complement on (PNH). This disease may cause a haemolytic anaemia, but it is not of immuno-
the surface of the erythrocyte (direct Coombs) or antlbodles circulating in the logical origin. The smear presented to us would not be suggestive of PNH a n d ,
plasma (indirect Coombs). As mentioned above, haemolytic anaemias of immu- consequently, there would be no reason to investgate in this direction. Remem-
ne origin may produce spherocytes, for which reason Coombs'test would make ber that currently there is a better diagnostic method than the Ham test, which
sense. is the determination of CD55 and CD59 by means of flow cytometry, since these
proteins are absent from the erythrocyte membrane.
As regards answer no. 4, the serum LDH would be high in haemolytic anae-
mias. Antinuclear antibodies (answer no. 3) could guide us towards a possible
Fuente: Garca Macarrn J . Casos clnicos en imgenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
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Manual CTO de Medicina v Ciruga Recommended reading
1. CD20.
2. C D l 5.
3. CD10.
4. t(14;18).
5. Bcl-2.
Figure 3i
Although apparently difficutt, this Is in fact a question within your reach, even a sim- the morphology whereof is reminiscent of lymphoid follicles. These follicles
ple one. The correct answer may be guessed even wlthout looking at the histolgi- are surrounded by non-malignant cells, w h i c h for the most part would be T-
ca! image. We will analyse it later, but, whenever you can, you must use this resource. tymphocytes.
It was enough to notice a couple of details: Follicular l y m p h o m a i s a typical representativeof indolent lymphoma.
When there is translocation t ( 1 4 ; 1 8 ) , Bcl-2 is overexpressed. Since the ques-
tion asks which option would NOT have been positive, w e know that four The tendency to cluster In follicles is quite similar to the behaviour of the be-
have been positive. And if these two options, 4 and 5, are positive, they nign cells wherefrom the tumour arises, B-lymphocytes. For this reason, the
would be so simuttaneousiy. Therefore, these are not the answers that w e cells re-circulate between different organs in the lymphatic system and the
are looking for, but we know that the patient DOES have t h e m . . . And, con- bone marrow, and this facilitates that the l y m p h o m a is disseminated at the
sequently, w e already know the diagnosis: a follicular lymphoma. time of diagnosis. However, since these cells behave in a manner similar to
Since follicular lymphoma is a B-cell l y m p h o m a , answers nos. 1 and 3 mature B-lymphocytes (with a certain degree of differentiation), the re-dupli-
shouid aiso be prsent. C D I O and CD20 are B-cell markers. cation rate is slow, and the behaviour is not very aggressive. Due to the scarcity
of mitosis, the l y m p h o m a provides a quite prolongad Ufe expectancy, and the
The answer that is left"hanging"is no. 2, C D l 5, which appears in anothertype of patient may even die due to another cause as the years pass (approximateiy
haematoiogical neoplasias (typicalty, in Hodgkin's disease). 7 5 % of patients are still alive after 5 years). However, it is aiso less sensitive
to chemotherapy, for w h i c h reason complete remission is difficult to achieve.
What is shown in the image is the typical appearance of follicular lymphoma.
In this neoplasia, the malignant cells (B-cells) are clustered to form aggregates
Fuente: Garca Macarrn J . Casos clnicos en imgenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
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BIBLIOGRAFA
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