Meningkatkan kelarutan air dari beberapa molekul obat yang sukar larut oleh besarnya

ukuran, sebagai hasil dari review mereka untuk membentuk kompleks inklusi. Siklodekstrin
oligosakarida diperoleh dari konversi enzimatik pati. Tergantung pada jumlah unit
glukopiranosa, siklodekstrin diberi nama sebagai (6 unit), (7 unit), atau (8 unit). Ulasan
molekul induk ini kemudian dapat disubstitusi lebih lanjut di gugus hidroksil untuk mengubah
sifat-sifat molekul. Sifat dari substituen dan derajat substitusi akan mempengaruhi kelarutan air,
kapasitas pengompleks, dan keamanan dari molekul. Review yang sangat bagus dari
karakteristik siklodekstrin yang direkomendasikan (Thompson, 1997). Selain itu, Stella dan
Rajewski (1997) telah meninjau penggunaan siklodekstrin dalam formulasi obat dan
penghantaran, dan ini memberikan ringkasan yang sangat baik dari "status quo" dalam hal
review toksikologi dan penggunaan dalam formulasi farmasi.
Meskipun potensi siklodekstrin sebagai pelarut dan menstabilkan eksipien telah menjadi
pokok subjek banyak makalah penelitian, butuh beberapa waktu sebelum FDA menyetujui
pertama produk parenteral komersial pertama yang mengandung siklodekstrin. Edex (alprostadil)
untuk injeksi mengandung siklodekstrin pada konsentrasi kurang lebih 1 mg/mL. Produk ini
tidak lazim, tetapi didalamnya mengandung siklodekstrin yang tidak tersubstitusi. Secara umum,
dan siklodekstrin yang tidak tersubsitusi tidak cocok digunakan secara parenteral karena
dianggap dapat menyebabkan nefrotoksisitas yang parah. Hal ini telah menyebabkan
pengembangan siklodekstrin yang dimodifikasi. Hydroxypropyl-bcyclodextrin adalah keluarga
siklodekstrin yang paling populer digunakan sebagai pelarut dalam larutan parenteral karena
toksisitas inheren rendah dan kelarutan tinggi. Produk parenteral pertama mengandung turunan
itrakonazol yang disetujui pada tahun 1999. Produk ini mengandung 40% hydroxypropyl-b-
cyclodextrin dan intravena setelah pengenceran Twofold dengan larutan saline (Strickley, 1999).
Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa produk baru yang dipasarkan mengandung
komponen siklodekstrin yang telah disetujui. Diantaranya, hydroxyl-b-cyclodextrin digunakan
dalam injeksi Sporonox (Janssen Pharmaceutical, New Jersey, U.S.) dan sulfobutylether-b-
cyclodextrin (Captisol) dalam Vfend IV dan Zeldox/Geodon untuk injeksi (Pfizer, New
York, U.S.). Formulasi injeksi lainnya yang mengandung siklodektrin sedang dilakukan studi
secara klinis (Akerset al., 2007).
Sistem pengantaran obat parenteral baru telah dievaluasi menggunakan dendromers
sebagai pembawa obat untuk mencapai pemberian obat yang kelarutan dalam air buruk
(Demetzos, 2006). Dendrimer adalah yang polimer hyperbranched dengan struktur yang jelas
dan berat molekul; Dendrimer terdiri dari pusat inti dan unit bercabang yang berulang;
Dendrimer memiliki bentuk bulat, polidispersitas yang rendah, dan ruang kosong internal besar
yang dapat digunakan untuk enkapsulasi dan penghantaran obat. Seperti siklodekstrin, dendrimer
memberikan harapan besar untuk masa depan untuk mengantarkan molekul yang sukar larut.

Emulsi
Emulsi parenteral pertama kali diperkenalkan untuk menyediakan sumber IV asam lemak
esensial dan kalori. Ini telah berkembang menjadi penggunaan produk yang ekstensif dan rutin
seperti Intralipid, Lipofundin, dan Liposyn dalam total nutrisi parenteral. Terdapat emulsi yang
relatif sedikit tersedia secara komersial yang mengandung senyawa aktif; satu-satunya contoh di
pasar AS adalah Injeksi emulsi Diprivan, formulasi dapat dilihat pada Tabel 4. Diazepam juga
tersedia sebagai injeksi emulsi di pasar U.K. (Diazemuls). Untuk diskusi yang lebih rinci
tentang isu dalam pengembangan emulsi parenteral, pembaca mengacu ke Collins Gold et al.
(1990).
Tabel 4. Formulasi Injeksi Emulsi Diprivan
Komponen Konsentrasi
Propofol 10 mg/mL
Minyak Kedelai 100 mg/mL
Gliserol 22.5 mg/mL
Lesitin telur 12 mg/mL
Disodium edetate 0.005%
NaOH qs
Aquades untuk injeksi 100%

Semua emulsi parenteral adalah formulasi minyak dalam air, dengan minyak sebagai fase
internal dengan tetesan yang tersebar baik dalam fase air-kontinu. Pengemulsi, biasanya telur
atau lesitin kedelai, dibutuhkan untuk menurunkan tegangan permukaan dan mencegah flokulasi
serta perpaduan dari fase minyak terdispersi. energi mekanik, biasanya dalam bentuk
homogenisasi, diperlukan untuk mendispersikan fase minyak ke bentuk tetesan yang sesuai.
Untuk pemberian secara IV, ukuran tetesan harus di bawah 1 mm untuk menghindari potensi
pembentukan emboli.
Jelas bahwa stabilitas fisik merupakan bentuk yang sangat penting untuk formulasi
emulsi, dan perawatan harus diambil untuk memastikan tidak hanya bahwa produk itu sendiri
stabil secara fisik tetapi juga bahwa setiap larutan infus yang dapat dibuat dengan pengenceran
emulsi juga secara fisik stabil selama periode waktu yang dibutuhkan. Selain itu, emulsi
parenteral harus mampu menahan tekanan terkait dengan sterilisasi panas lembab. Atau, jika ini
tidak dapat dicapai, memungkinkan untuk mempersiapkan emulsi aseptik dari komponen steril
atau dengan penyaringan secara steril, dibutuhkan proses yang dapat divalidasi. Untuk
pengenalan yang baik untuk preparasi dan formulasi IV emulsi, pembaca mengacu dari Hansrani
et al. (1983).

STRATEGI FORMULASI UNTUK MOLEKUL TIDAK STABIL

Penghilangan Air
Mekanisme yang paling umum tentang ketidakstabilan dalam formulasi parenteral adalah
hidrolisis. Terlepas dari apakah formulasi adalah larutan yang tepat, larutan kosolven, emulsi,
atau mengandung zat pengompleks, komponen terbesar dari formulasi cenderung menjadi air.
Seringkali, satu-satunya strategi formulasi yang akan menghasilkan stabilitas yang memadai
adalah penghilangan air. Hal ini biasanya (walaupun tidak secara khusus) diperoleh dengan cara
liofilisasi. Liofilisasi memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan metode pengeringan potensial
lainnya, seperti kemampuan untuk mendapatkan produk akhir yang luwes dengan kadar air yang
sangat rendah, dan secara signifikan, fakta bahwa itu dapat diperbaiki untuk dilaksanakan dalam
lingkungan aseptik.
Liofilisasi pada dasarnya adalah sebuah proses tiga tahap. Mengikuti filling standar
aseptik, vial yang sebagian tertutup dipindahkan ke sebuah sterilizable lyophilizer dimana
pengeringan dilakukan. Sterilisasi liofilizer biasanya dicapai dengan uap, meskipun ada
kemungkinan untuk menggunakan metode kimia seperti hidrogen peroksida. Awalnya produk
akan membeku pada suhu rendah (biasanya -300C ke -400C). Selama pengeringan primer, vakum
tinggi diaplikasikan, dan es dihilangkan melalui sublimasi. Pada tahap pengeringan sekunder,
produk dipanaskan di bawah vakum pada 200C ke 400C, dan air yang tersisa dihilangkan dengan
desorpsi. Produk dengan kadar air yang sangat rendah (<2%) akan mudah diperoleh. Proses ini
juga memungkinkan vial diisi ulang dengan nitrogen, biasanya ke tekanan atmosfer yang lebih
sedikit, sebelum stoppering, sehingga menciptakan lingkungan yang inert dalam vial. Pada akhir
siklus liofilisasi, penutup sepenuhnya dimasukkan ke dalam vial sebelum penghilangan produk
dari chamber. Pengembangan produk liofilisasi merupakan daerah khusus dan membutuhkan
pemahaman detail mengenai sifat panas dari formulasi. Sub-ambient studi pemindaian
termogram diperlukan untuk mengidentifikasi suhu leleh eutektik (Te) (dalam kasus zat
merupakan larutan kristalin) atau suhu transisi gelas zat dalam larutan terkonsentrasi maksimal
(Tg) (untuk zat terlarut amorf). Yang terakhir ini berkaitan erat dengan suhu collapse (Tc), yang
secara efektif mewakili suhu produk maksimum selama pengeringan atau sublimasi fase utama
dari proses. Kedua Tc dan Te dapat diperkirakan dengan menggunakan mikroskop freeze drying,
teknik dimana proses freeze drying diamati pada mikro dan Tc atau Te visual ditentukan. Produk
terliofilisasi biasanya mengandung eksipien untuk bertindak sebagai bulking agent dan / atau
meningkatkan stabilitas dari produk. Ketika kebutuhannya adalah terutama untuk bulking agent ,
manitol cenderung menjadi pilihan favorit formulator. Manitol adalah bahan kristal dengan Te
sekitar -20C dan dengan demikian mudah proses freeze drying untuk memberikan cake dengan
sifat estetika yang baik. Di sisi lain, di mana peningkatan stabilitas yang diinginkan, eksipien
amorf (seperti sukrosa) lebih disukai karena sekalinya kering, senyawa tidak stabil akan
"tersebar" di kaca amorf dengan sering meningkatkan stabilitas. Kelemahan dari
memformulasikan dengan eksipien amorf adalah bahwa nilai-nilai rendah Tg (sekitar -320C
untuk sukrosa) mengakibatkan siklus liofilisasi yang panjang. Formulator juga harus memastikan
bahwa penyusunan kembali produk secara cepat dan waktu pemulihan serta integritas kimia yang
tidak terpengaruh oleh penyimpanan.
Untuk pembahasan rinci tentang liofilisasi, pembaca dirujuk dari Jennings (1999) serta
buku yang sangat bagus oleh Rey dan Mei (2004). Yang terakhir ini tidak hanya membahas
dasar-dasar freeze drying, tetapi juga panduan praktis dari penelitian teoritis terbaru, teknologi,
dan prosedur industri termasuk mekanisme dan sarana stabilisasi protein dan liofilisasi farmasi
dan produk biologi. Selain itu, peninjauan menyeluruh dari manufaktur dan aspek regulasi
liofilisasi ini disediakan di Good Pharmaceutical Freeze-Drying Practice (Cameron, 1997).
Penggunaan Eksipien
Eksipien dapat berguna dalam mencegah ketidakstabilan kimia dan fisik. Antioksidan
termasuk dalam formulasi parenteral, meskipun penggunaannya sekarang menurun, dan
pedoman Uni Eropa mencegah penggunaannya kecuali ada alternatif lain yang ada (lihat sekte.
"Parenteral Products and the Regulatory Environment"). Sebuah metode yang disukai mencegah
oksidasi hanya untuk mengeluarkan oksigen; ini biasanya dicapai dengan membersihkan produk
dengan nitrogen dan menciptakan nitrogen headspace dalam wadah. Dimana proses ini tidak
mencukupi, kelator logam, seperti dinatrium edetat, atau senyawa antioksidan, seperti asam
askorbat atau natrium metabisulfit, dapat dipertimbangkan. Ini termasuk dalam produk yang
dipasarkan biasanya pada tingkat hingga 0,05%, 1%, dan 0,3% masing-masingnya.

Nonaqueous Vehicles dan Emulsi

Untuk rute intramuskular dan subkutan, penggunaan nonaqueous vehicles dapat dianggap
sebagai metode menghindari hidrolisis. Untuk pemberian IV, penggunaan minyak dalam air pada
emulsi mungkin, meskipun sedikit digunakan akan menjadi pilihan. Pendekatan ini dibahas
dalam bagian "Strategi untuk Memformulasikan Obat dengan kelarutan yang buruk."

STRATEGI UNTUK FORMULASI MAKROMOLEKUL

Makromolekul hadir dengan tantangan yang unik baik untuk formulator maupun analis.
Ukurannya yang besar dan sifat struktural yang kompleks membuat degradasi sulit untuk
dideteksi dan kadang-kadang sulit untuk dicegah.
Protein terdiri dari asam amino, yang mendefinisikan struktur utama mereka. Rantai sisi
asam amino terdiri dari ikatan hidrogen satu sama lain, menciptakan daerah order lokal seperti -
heliks dan lembar -lipit. jenis pengaturan ini dikenal sebagai struktur sekunder. Lipatan
keseluruhan molekul, yang mendefinisikan bentuk tiga dimensionalnya, dikenal sebagai struktur
tersier. Pada akhirnya, beberapa protein, seperti hemoglobin, yang terdiri dari lebih dari satu
subunit; penataan ruang subunit ini dikenal sebagai struktur kuaterner.
Tantangan untuk formulator yang menjamin kelestarian baik integritas kimia dari asam
amino penyusun dan keseluruhan lipat tiga dimensi atau konformasi molekul. Beberapa asam
amino yang rentan terhadap degradasi oleh oksidasi (misalnya, metionin, sistein, dan histidin)
dan deamidasi (misalnya, glutamin dan asparagin). ikatan peptida pada backbone tersebut dapat
mengalami hidrolisis, dan ikatan disulfida antara rantai amino juga dapat terganggu dan melipat
tidak benar (interchange disulfida). modifikasi kimia dapat dideteksi dengan teknik kromatografi
cair kinerja tinggi (HPLC), tetapi seringkali sangat sulit untuk menentukan di mana dalam
degradasi molekul berlangsung. Molekul protein sering mengalami agregasi, baik kovalen
(melalui disulfida pembentukan ikatan) dan nonkovalen. Agregasi nonkovalen tidak dapat
dideteksi dengan metode HPLC normal, dan teknik seperti sodium dodecyl sulfate
polyacrylamide gel electrophoresis (SDSPAGE) dan size exclusion chromatography yang
diperlukan untuk mendeteksi jenis ketidakstabilan. Selain itu, molekul protein memiliki
kecenderungan untuk menyerap ke permukaan seperti filter.
Hal ini jelas bahwa perumusan makromolekul jauh dari sederhana dan membutuhkan
pemahaman yang baik tentang kimia protein agar jalur degradasi dapat dipahami dan degradasi
dapat dicegah. Namun, salah satu menghadapi keterbatasan yang sama dengan formulator dari
kecil-