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PROTOCOLO DE HIPERPROLACTINEMIA (NO ADULTO)

METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA: Base de dados Medline/Pubmed


utilizando-se a estratgia de busca com os termos hyperprolactinemia guidelines e
restringindo-se para estudos em humanos adultos, publicados nos ltimos 10 anos. Os
artigos foram revisados e identificados como de interesse para a elaborao deste
protocolo. Tambm foram consultados livros-texto de Endocrinologia.

Introduo1,2:
Definio: o excesso de produo de prolactina (PRL). Pode ser fisiolgica (gestao,
amamentao, estresse) e farmacolgica pelo uso de certas medicaes (estrognios,
drogas de ao central - como antipsicticos, etc tabela 1). Causas patolgicas
geralmente relacionam-se a um tumor benigno na hipfise (micro ou
macroprolactinoma) que pode ser tratado com medicao; ou como consequncia de
compresso da haste hipofisria e, tambm, deve-se afastar a possibilidade de
hiperprolactinemia em decorrncia do hipotireoidismo.
Em autpsia, aproximadamente 12% das hipfises portam um adenoma clinicamente
inaparente. A prevalncia de prolactinomas clinicamente aparentes varia de 6 a 10 por
100.000 a 50 por 100.000 habitantes.

Independentemente da etiologia, a hiperprolactinemia pode resultar em hipogonadismo


(amenorreia nas mulheres), infertilidade, galactorreia, ou pode permanecer
assintomtica. Perda da densidade mineral ssea da coluna vertebral ocorre em 25%
das mulheres e no necessariamente restaurada com a normalizao dos nveis de
PRL. O pico de prevalncia ocorre entre 25 a 34 anos nas mulheres. Nesta faixa etria,
a incidncia anual de hiperprolactinemia de 23,9 /100.000 indivduos.

TABELA 1- ETIOLOGIA DA HIPERPROLACTINEMIA3-5


Fisiolgica
Coito Exerccio Estimulao mamria
Lactao Sono
Gravidez Estresse
Farmacolgica
Anticonvulsivante Anestsico Antidepressivo Antihistamnico (H2)
Agonista colinrgico Antihipertensivo ( verapamil, metildopa, reserpina)
Antipsictico (principalmente neurolptico) Cocana
Depletor de catecolaminas Estrognios Inibidores de proteases
Medicamentos gastrointestinais (metoclopramida, domperidona)
Opioides/antagonistas opioides Outras drogas antidopaminrgicas
Patolgica
Dano da haste hipofisria
Granulomas, infiltrao, irradiao, cisto de Rathke, trauma, tumores
(craniofaringiomas, germinomas, metstases hipotalmicas, meningiomas, extenso
suprasselar de tumor pituitrio)
Pituitria
Acromegalia, idioptica, hipofisite linfoctica ou massa parasselar,
macroadenoma (compressivo), macroprolactinemia, adenoma plurihormonal,
prolactinoma, cirurgia, trauma
Doenas sistmicas
Insuficincia heptica e renal; trauma neurognico, herpes zoster, cirurgia
(trax); radiao craniana; convulses epilpticas; doena ovariana policstica;
pseudociese.

Diagnstico1-5:

1. Clnico:

Nas mulheres: galactorreia, oligo/amenorreia, infertilidade, diminuio da libido,


dispareunia, osteoporose, acne/hirsutismo.

Nos homens: diminuio da libido, disfuno ertil, infertilidade, ginecomastia,


galactorreia, osteoporose.

2. Investigao laboratorial: (pelo menos duas dosagens de PRL sricas basais


elevadas).

A. Investigao laboratorial de prolactinoma

Prolactina basal (repouso) geralmente > 100 ng/mL; FSH, LH (geralmente inibidos); E2
(em geral diminudo); testosterona no sexo masculino (em geral diminuda);
progesterona (mulheres ainda ciclando).

B. Investigao de hiperprolactinemia associada a outras patologias

Prolactina basal (repouso);

T4 livre e TSH (avaliar hipotireoidismo primrio);

GH e IGF1 (avaliar somatotropinoma com produo mista: GH + PRL = acromegalia


deve ser investigada em todo paciente com macroprolactinoma, pois 30 a 40% dos
somatotropinomas tambm secretam PRL);

Clcio inico; fsforo (na suspeita de neoplasia endcrina mltipla - NEM1, quando o
hiperparatireoidismo est presente em 95% dos casos). No paciente com hipercalcemia
confirmada complementar com: PTH intacto, gastrina, insulina/peptdeo C, polipeptdeo
pancretico; TC de abdmen, US de pescoo e cintilografia com Tecncio Sestamibi
para mapeamento das paratireoides (vide protocolo de hiperparatireoidismo).

Ureia, creatinina, TGO, TGP, fosfatase alcalina (avaliar funo renal e heptica);
Investigar funo hipofisria em caso de suspeita de hipopituitarismo relacionado a
efeito de massa por tumor hipofisrio no-funcionante; testes de estmulo s so
necessrios se os basais no forem conclusivos;

Testosterona, DHT, DHEA-S (em mulheres com doena policstica ovariana),


geralmente com E2, FSH e LH elevados.

C. Deteco de macroprolactinemia: Forma polimrica com baixa atividade biolgica,


mas com imunorreatividade semelhante PRL monomrica. Corresponde a complexos
de prolactina com imunoglobulinas antiprolactina. Ocorre em cerca de 15% das
hiperprolactinemias. No h manifestaes clnicas. No pesquisada quando a PRL
est em nveis normais.

D. Efeito gancho: Deve ser suspeitado em indivduos com macroadenomas


hipofisrios e valores normais ou no muito elevados de prolactina (at 200 ng/ml).
Essa presena de nveis falsamente baixos de prolactina ocorre quando so
empregados ensaios com dois anticorpos. Para exclu-lo, deve-se solicitar dosagem da
prolactina diluda.

3. Investigao Radiolgica:

A. RM de hipfise (T1 e T2 sem contraste e T1 com contraste):

Vantagem: delineia melhor os limites do macroadenoma (invaso parasselar),


diferencia contedo cstico de hemorrgico, determina relao do adenoma com o
quiasma ptico.

B. TC de hipfise com cortes coronais (sem e com contraste):

Trade hipocaptao focal de contraste + desvio da haste + assimetria do assoalho


selar (melhor visualizao de estrutura ssea).

4. Avaliao oftalmolgica: Necessria em pacientes portadores de macroadenoma


hipofisrio com expanso suprasselar para determinao do tratamento e
acompanhamento e mandatria na gestao: campimetria visual; fundo de olho.

DINMICA DE ATENDIMENTO:

Nome: _________________________________________________________

Registro: ____________________ DN: ____/____/____ Raa: _______

Abordagem clnica: Anamnese / exame fsico geral: (Avaliar clnica de


hiperprolactinemia). Vide acima em diagnstico clnico e figuras 1 e 2.

Abordagem laboratorial e exames complementares: Vide acima em investigao


laboratorial e radiolgica e figuras 1 e 2.
Obs.: 1. Solicitar ecocardiodoppler no pr-tratamento e no seguimento (anual) dos
casos a serem tratados com cabergolina ou bromocriptina.

2. Nos casos de macroadenomas, encaminhar o paciente para exame


neuroftalmolgico (campo visual): no disponvel no HU/UFSC.

Dinmica do tratamento da hiperprolactinemia:

Induzida por drogas: suspenso da medicao.

Hipotireoidismo: reposio com L-tiroxina (vide protocolo de hipotireoidismo).

Idioptica: agonistas dopaminrgicos.

Pseudoprolactinomas: cirurgia.

Prolactinomas: agonistas dopaminrgicos, cirurgia e radioterapia.

Objetivos do tratamento dos prolactinomas: Restaurar o estado de eugonadismo;


cessar galactorreia, controle do crescimento tumoral, reverso das alteraes
decorrentes do efeito de massa; preservao/restaurao da funo hipofisria,
melhorar a cefaleia e reverter deficincias visuais.

Tratamento medicamentoso (vide figura 3) 6,7:

A. Agonistas Dopaminrgicos (AD) (reduzem em torno de 80% o tamanho do


tumor)

Mecanismo de ao: atuam sobre os receptores D2 da dopamina nos


lactotrofos, inibindo a sntese e a secreo de PRL e diminuindo a sntese de
DNA celular e crescimento do tumor.

Principais AD:

o Cabergolina: Dostinex - utilizada pelo nosso Servio;


o Bromocriptina (BRC): Parlodel, Bagren - utilizada pelo nosso Servio
(quando necessrio um AD na gestao);
o Outras: Lisurida (Dopergin); Pergolida (Permax); Quinagolida (Norprolac).

Bromocriptina (BRC)

Eficcia e tolerabilidade: normalizao da PRL (70 a 80%); retorno de


menstruaes ovulatrias (80 a 90%); reduo tumoral (75%); efeitos colaterais
(at 30%); intolerncia (5-10%);resistncia (5-18%).

Efeitos colaterais: nuseas, vmitos, cefalia, fadiga, congesto nasal,


hipotenso postural, constipao, dor abdominal. Raros: depresso, psicose,
rinoliquorreia.
Posologia: 5 a 7,5 mg/dia. Iniciar com doses pequenas, 1/4 do comprimido
(0,625 mg) noite. No prolactinoma gigante, so necessrias doses maiores, em
torno de 15 mg/dia, e a resposta de tais tumores lenta.

Bromocriptina LAR: 50 a 250 mg/IM/mensal.

Cabergolina

Maior afinidade pelos receptores D2 nas clulas lactotrficas e meia-vida

prolongada, podendo ser administrada uma ou duas vezes por semana.

Primeira opo em nosso Servio.

Efeitos colaterais: semelhantes aos da BRC, porm com frequncia

significativamente menor (3 a 4% dos pacientes).

Posologia: vide abaixo.

Desvantagem: custo elevado.

Agonistas dopaminrgicos- sob solicitao especial via farmcia escola: Cabergolina


(0,5 mg/comprimido) a dose pode variar de 0,25 a 2,0 mg/semana at 3,5
mg/semana; em geral, dividida em 2x/semana, ao deitar. Dose inicial de 0,25
mg/semana aumentando meio comprimido a cada 2 semanas. Dosar PRL srica a
cada 30 a 90 dias e titular a dose de acordo com a sua tolerabilidade. Repetir RM a
cada 3 a 6 meses nos casos de macroadenomas ou a cada 1 a 2 anos em
microadenomas. Exceto para pacientes com desejo de engravidar, o tratamento de
escolha. Efeitos colaterais mais comuns: nuseas, cefaleia, hipotenso postural,
dispepsia, fadiga e congesto nasal. H tambm a possibilidade de valvulopatia,
pericardite constritiva, depresso e psicose, fenmeno de Raynaud e fibrose
retroperitoneal. Em casos de resistncia: dose at 9 mg/semana.

Pacientes com desejo de engravidar: Bromocriptina (comprimido de 2,5 mg ou cpsula


de 5 mg), dose mdia: 2,5 a 15 mg/dia; inicia-se com 1,25 mg, noite, aumentando-se
cp a cada 2 semanas at 2,5 mg 2x/dia.

A retirada da droga deve ser considerada em pacientes que realizaram tratamento por
no mnimo 2 anos, que apresentaram normalizao dos nveis de PRL e, nos casos de
macroprolactinomas, com reduo de ao menos 50% do volume tumoral inicial, mas
sem apresentar invaso do seio cavernoso ou leso prxima ao quiasma. A reduo da
terapia deve ser gradual e aumentada (retornar dose anterior) se houver aumento
dos nveis de prolactina acima do normal.

Seguimento ps-retirada da medicao: retornos 3/3m no primeiro ano (chance de


recidiva maior) e, depois, espaar.
B. Contraceptivo oral: Indicado em mulheres com microprolactinoma que desejam
contracepo e/ou so resistentes/intolerantes aos agonistas dopaminrgicos. Na
hiperprolactinemia farmacolgica por drogas que no podem ser suspensas ou
substitudas, sugere-se o uso de contraceptivos ao invs de agonistas dopaminrgicos,
uma vez que estes podem piorar o quadro psiquitrico.

C. Testosterona (reposio): Em homens que no desejam fertilidade e os nveis de


testosterona no normalizaram com o uso do agonista dopaminrgico. Em caso de
desejo de fertilidade prescrever citrato de clomifeno. Na hiperprolactinemia
farmacolgica por drogas psiquitricas que no podem ser suspensas ou substitudas,
sugere-se a reposio de testosterona no lugar do agonista dopaminrgico, uma vez
que este pode agravar a doena psiquitrica. (Sugere-se acompanhar tais pacientes
com exames urolgicos para avaliao prosttica, hemograma, nveis de prolactina e
imagem tumoral).

D. Temozolamida8 Agente alquilante que tem se mostrado eficaz no controle de


grande nmero de prolactinomas agressivos e tambm dos raros carcinomas
secretores de prolactina. No disponvel no nosso Servio.

Indicao cirrgica: No realizamos procedimentos neurocirrgicos no HU/UFSC.


Em caso de necessidade cirrgica (resistncia/intolerncia ao tratamento clnico,
tumores csticos com efeito de massa, apoplexia sintomtica, compresso/retrao
quiasmtica, fstula liqurica, tumores pequenos com alta chance de remisso e desejo
do paciente) o paciente ser encaminhado aos Servios que realizam Neurocirurgia e,
se necessrio, embora raramente, aos Servios de Radioterapia. Em termos de cirurgia
hipofisria, ela somente se mostrar eficaz em tumores menores e menos invasivos.
Embora a chamada abordagem endoscpica estendida venha tendo resultados
promissores, muitos tumores no sero curados cirurgicamente. No entanto, sua
remoo parcial (debulking) tem tornado possvel o controle posterior com agonista
dopaminrgico8.
Figura 1- Algoritmo para investigao de hiperprolactinemia.
HIPERPROLACTINEMIA

Excluir gravidez,
Avaliar sintomas
hipotireoidismo, insuficincia
relacionados
renal e heptica, drogas

Se presente Se ausente

Realizar RM Pesquisar
macroprolactinemia

Normal
Se negativa
MicroPRLoma* MacroPRLoma*
HiperPRL PRL aps
idioptica repouso

Figura 2- Algoritmo sumrio para investigao de hiperprolactinemia (HiperPRL:


hiperprolactinemia; MicroPRLoma: microprolactinoma; MacroPRLoma:
macroprolactinoma; PRL: prolactina). *Incompatibilidade dos nveis de PRL vs massa
tumoral, aventar a possibilidade de desconexo de haste. Adaptado de: Glezer A.
Prolactinomas: Diagnstico e Tratamento. In: Mendona BB; Latronico AC. IX Curso de
Atualizao em Endocrinologia na Prtica Ambulatorial. FMUSP; 22 de maro de 2014.

CLASSIFICAO INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS


RELACIONADOS SADE:
CID 10: E22.1 (hiperprolactinemia).
CID 10: D35.2 (neoplasia benigna da glndula hipfise ou pituitria).
AGONISTA DOPAMINRGICO (AD)

Controlado No controlado Intolerante

Repete PRL Outro AD


Campo visual
RM
No controlado

Diminuir ou parar AD?


Cirurgia

Remisso Recidiva
No controlado

Seguimento Recomear AD
Radioterapia

Figura 3- Algoritmo do tratamento de prolactinomas. Adaptado de Casanueva


FF, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of
prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 65(2): 265-73.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

1. Anne Klibanski. Prolactinomas. N Engl J Med. 2010; 362:1219-26.


2. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary
Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol
(Oxf).2006;65(2):265-73.
3. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. The Endocrine Society 2011:
Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:273-88.
4. Sickler TP, Glezer A, Bronstein MD. Diagnstico Diferencial da
Hiperprolactinemia. In: Bronstein MD, Glezer A, Duarte FHG, Machado MC,
Jallad R. Manual de Neuroendocrinologia. So Paulo: Atheneu, 2015. cap.
19, p. 131-35.
5. Vilar L, Naves LA. Avaliao Diagnstica da Hiperprolactinemia. In: Vilar L.
Endocrinologia Clnica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. cap.
3, p. 39-49.
6. Auriemma RS, Perone Ylenia, Colao A. Tratamento dos Prolactinomas. In:
Vilar L. Endocrinologia Clnica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2013. cap. 4, p. 50-66.
7. Glezer A, Bronstein MD. Tratamento dos Prolactinomas. In: Bronstein MD,
Glezer A, Duarte FHG, Machado MC, Jallad R. Manual de
Neuroendocrinologia. So Paulo: Atheneu, 2015. cap. 20, p. 137-42.
8. Bronstein MD. Conduta nos Prolactinomas Resistentes. In: Bronstein MD,
Glezer A, Duarte FHG, Machado MC, Jallad R. Manual de
Neuroendocrinologia. So Paulo: Atheneu, 2015. cap. 21, p. 143-45.