FISIOPATOLOGA DE LA
antergrada), con la lgica disminucin del
INSUFICIENCIA VENTRICULAR
IZQUIERDA Y DERECHA
J.R. Rey Blas, E. Castellanos Martnez, T. Cantn Rubio y L. Rodrguez Padial
Servicio de Cardiologa. Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
Introduccin
La insuficiencia cardaca (IC) es una de las
primeras causas de muerte e incapacidad
cardiovascular (primera causa de ingreso
en los servicios de cardiologa y medicina
interna espaoles), consumiendo consi-
derables recursos sanitarios. Por este mo-
tivo es un campo que ejerce un conside-
rable inters actual, siendo numerosos los
trabajos de investigacin que se llevan a
cabo en relacin con hiptesis sobre su
origen, mantenimiento y nuevos avances
teraputicos.
Los conocimientos sobre la fisiopatologa
y el tratamiento de la IC han mejorado de
manera progresiva estos ltimos aos, de
forma que se ha pasado de considerar la
IC en los aos cincuenta como un sndro-
me congestivo con retencin de lquidos,
a introducirse en los setenta el concepto
de sndrome hemodinmico donde la va-
soconstriccin arterial y venosa desem-
pean un papel primordial, al sndrome
neuroendocrino de comienzos de la lti-
ma dcada cuando se constata la enorme
importancia que la activacin de los sis-
temas neurohormonales (sistema renina-
angiotensina-aldosterona y catecolaminas
de manera especial) tienen en su gnesis
y mantenimiento hasta llegar a las actua-
les hiptesis celulares, genticas y bio-
moleculares (tabla 1).
En la siguiente revisin se detallarn los
cambios fisiolgicos, neurohormonales,
bioqumicos y celulares caractersticos de
esta patologa, la mayora mecanismos
de compensacin que se ponen en mar-
cha para tratar de normalizar o resolver
la situacin de IC y que a la larga termi-
nan por empeorar la misma.
Medicine 2001; 8(37): 1939-1945
TABLA 1
Hiptesis sucesivas sobre la fisiopatologa
de la insuficiencia cardaca
Sndrome congestivo (1950)
Sndrome hemodinmico (1970)
Sndrome neuroendocrino (1990)
Sndrome gentico y biomolecular (actualidad)
Insuficiencia cardaca
y mecanismos
de compensacin
La insuficiencia cardaca representa una
disminucin de la capacidad del corazn
para expulsar sangre, siendo incapaz de
bombearla en la cantidad necesaria para
el correcto metabolismo de los tejidos o
lo logra nicamente elevando la presin
de llenado1. Por lo general es ocasionada
por un defecto de la funcin de bomba,
pudiendo comenzar sta por un infarto de
miocardio, una sobrecarga hemodinmica
intensa por enfermedad valvular o hiper-
tensiva, inflamacin o causas genticas.
Sin embargo, lo ms frecuente es etique-
tar la disfuncin miocrdica como idio-
ptica, sugirindose que la apoptosis o
muerte celular programada podra ser la
responsable del dao inicial.
Cuando un ventrculo pierde funcin con-
trctil es incapaz de expulsar de manera
adecuada su contenido, por lo que retro-
gradamente se acumula la sangre (teora
de la IC retrgrada) y aumenta la presin
telediastlica en dicha cavidad. En el caso
de la IC izquierda existir congestin pul-
monar con clnica de disnea y en la IC
derecha ser llamativa la congestin sis-
tmica con edemas en extremidades in-
feriores y hepatomegalia. Adems, al exis-
tir disfuncin contrctil, los ventrculos son
incapaces de bombear adecuadamente
sangre al sistema arterial (teora de la IC
volumen minuto y mala perfusin del or-
ganismo. Al estar mal perfundido el rin,
se activa el sistema renina-angiotensina-
aldosterona con la consiguiente reabsor-
cin excesiva de sodio y agua, que moti-
va un aumento de volemia y sntomas de
congestin de rganos y tejidos. En reali-
dad estos dos mecanismos (antergrado y
retrgrado) actan en grado variable en la
mayora de los pacientes con IC, estando
ntimamente relacionados.
Cuando el gasto cardaco disminuye se
producen mecanismos compensadores
para aumentar el rendimiento miocrdico
y mantener un volumen minuto adecua-
do y son fundamentalmente: a) aumentar
la frecuencia cardaca, b) aumentar la con-
tractilidad, c) aumentar la precarga, y d)
aumentar el nmero de elementos con-
trctiles. Estas cuatro adaptaciones se lo-
gran por la interrelacin de la activacin
neurohormonal, la ley de Frank-Starling,
la hipertrofia miocrdica y la retencin hi-
dro-salina (tabla 2).
Estos mecanismos compensadores son efi-
caces a corto plazo, pudiendo evitar y con-
trolar los sntomas de la IC, pero a largo
plazo la adaptacin es finita y perjudicial
causando un deterioro progresivo del ven-
trculo que genera cada vez ms IC.
Mecanismo de dilatacin
(Frank-Starling)
Se denomina precarga a la fuerza que dis-
tiende el msculo relajado, lo que condi-
ciona el grado de elongacin de la fibra
miocrdica antes de contraerse. La ley de
Frank-Starling determina que cuanto ma-
TABLA 2
Mecanismos de compensacin
de la insuficiencia cardaca
Dilatacin (Frank-Starling)
Hipertrofia miocrdica
Retencin hidrosalina
Activacin neurohormonal
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Sistema nervioso simptico
Pptido natriurtico auricular
Vasopresina
Endotelinas
Citocinas
1939
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (I)
yor sea la longitud inicial de una fibra car-
daca antes de contraerse mayor ser su
eficacia contrctil. Esta ley, slo es vlida
hasta ciertos lmites de estiramiento del
sarcmero, ya que sobrepasados stos dis-
minuira la eficacia contractil.
Cuando aparece un fallo contrctil del ven-
trculo izquierdo (VI) disminuye el volu-
men de eyeccin con lo que aumenta el
volumen diastlico y la presin intraven-
tricular, por lo que se dilata la cavidad ven-
tricular y segn la ley de Frank-Starling
expuesta, se producir una contraccin
ventricular ms enrgica que si no exis-
tiera la dilatacin2.
El corazn sano con contractilidad normal
responde adecuadamente a la ley de Star-
ling por lo que pequeas variaciones de la
precarga se acompaan de importantes
cambios del gasto cardaco. Por el con-
trario, cuando existe disfuncin ventricu-
lar, la curva de funcin ventricular es
plana y la precarga es prcticamente ino-
perante, por lo que incluso con cambios
importantes de la misma se logran slo
pequeas variaciones del volumen minu-
to e incluso decrece la expulsin. Todo lo
contrario ocurre con la postcarga, cuyo
efecto es mucho ms evidente en la IC que
en el corazn sano, de ah la enorme im-
portancia del empleo de vasodilatadores
para disminuir la resistencia a la eyeccin
del VI en esta enfermedad, tratamiento
que es hoy en da el de primera eleccin
(fig.1).
Vemos pues cmo un mecanismo com-
pensador (la dilatacin ventricular) es efi-
caz inicialmente a corto plazo e ineficaz y
deletreo en fases ms avanzadas de la
A
VM
B forma ms alargada y esferoidea, con un
Precarga
Fig. 1. Relacin de la precarga y la postcarga con el volumen minuto. A la izquierda se aprecia que para el mismo aumento de la
precarga, el volumen minuto es mayor en el corazn con contractilidad normal (A) que en el corazn insuficiente (B). Justo lo con-
trario ocurre con la postcarga, cuyo aumento deprime el volumen de expulsin, pero de manera ms evidente en el corazn insufi-
ciente (B). VM: volumen minuto.
1940
enfermedad (aumento del consumo de ox-
geno miocrdico, remodelado ventricular
adverso y congestin pulmonar al au-
mentar la presin telediastlica del VI).
Hipertrofia miocrdica
La hipertrofia miocrdica consiste en el
aumento de tamao de los miocitos (los
miocitos del corazn adulto no pueden di-
vidirse) por incremento en el nmero de
sarcmeros intracelulares, lo que propor-
ciona una eficacia contrctil superior. En
el caso de sobrecarga de presin (hiper-
tensin, estenosis artica, ejercicio iso-
mtrico, etc.) se produce una hipertrofia
concntrica con un aumento del nmero
de sarcmeros en paralelo, con lo que au-
menta el espesor de la pared del ventr-
culo izquierdo. Por el contrario, en las so-
brecargas de volumen (regurgitaciones
valvulares, anemia, comunicaciones in-
tracardacas, ejercicio isotnico, etc.) se
produce un alargamiento de la clula au-
mentando la longitud de los sarcmeros
en serie, la llamada hipertrofia excntrica
con dilatacin de las cmaras cardacas3.
Parece que su aparicin obedece a mlti-
ples seales tanto mecnicas (sobrecargas
de volumen y presin) como neurohor-
monales, destacando entre stas los efec-
tos de la noradrenalina, la angiotensina II
y la aldosterona4. Al principio aumenta el
contenido de mitocondrias en relacin con
el de miofibrillas, posteriormente al per-
sistir la sobrecarga hemodinmica es ma-
yor el aumento de las miofibrillas con res-
pecto a las mitocondrias y en fase crnica
A telediastlico y se lleva a cabo mediante
B morfologa normal del VI. Conforme avan-
Postcarga
se produce depsito de tejido fibroso, al-
teracin de la disposicin paralela de los
sarcmeros, tortuosidad y dilatacin de
los tbulos T y finalmente muerte celular.
La hipertrofia ventricular es un mecanis-
mo fisiolgico de adaptacin del corazn,
sobre todo en los estadios iniciales, ya que
en fases ms avanzadas se ha demostra-
do pernicioso por los siguientes motivos:
no slo se produce hipertrofia de los mio-
citos, sino que como hemos visto tambin
aparece fibrosis intersticial y perivascular
por proliferacin de los fibroblastos con la
consiguiente alteracin de la relajacin
diastlica; no existe un aumento propor-
cional del tejido capilar, lo que hace al
miocardio ms susceptible a la isquemia
al ser menor la reserva coronaria, y oca-
siona desorganizacin de la estructura
miocrdica que induce disminucin de la
contractilidad. Adems, a nivel celular
la hipertrofia conlleva la reaparicin de va-
riedades fetales y neonatales de protenas
contrctiles y reguladoras (llamadas iso-
formas), alterndose cualitativamente las
mismas, lo que explica una reduccin de
sus propiedades contrctiles5.
En numerosos estudios se ha demostrado
la relacin entre la presencia de hipertro-
fia y el aumento de la mortalidad, la vul-
nerabilidad a las arritmias ventriculares y
a los eventos isqumicos. En definitiva la
hipertrofia con todo lo que conlleva de
dao celular y del tejido cardaco lleva des-
de un principio el germen de la IC.
Remodelado ventricular
en la insuficiencia cardaca
La respuesta al dao miocrdico com-
prende el llamado proceso de remodela-
do que dilata el corazn para mantener el
volumen latido aumentando el volumen
el incremento de la masa miocrdica y del
volumen ventricular, cambiando pues la
za el remodelado el ventrculo asume una
desplazamiento lateral de los msculos pa-
pilares responsable en parte de la insufi-
ciencia mitral al impedir que coapten ade-
cuadamente las valvas mitrales en sstole.
Este proceso parece mediado entre otros
por la angiotensina II, la norepinefrina y
las citocinas.
La hipertrofia y la dilatacin ligera son
efectivas en una primera fase como me-

canismo compensador, pero en fases
avanzadas el miocardio remodelado es
desfavorable desde el punto de vista ener-
gtico y la dilatacin progresiva da lugar
a un crculo vicioso en que la fraccin de
eyeccin cae todava ms y aumenta la re-
gurgitacin mitral (fig.2).
En el caso de la IC secundaria a un infar-
to previo de miocardio, la activacin de
los sistemas simptico y renina-angioten-
sina es responsable de estimular la hiper-
trofia y dilatacin en los segmentos no in-
fartados, y de la sustitucin de las zonas
infartadas por tejido cicatricial con adel-
gazamiento y elongacin progresiva (ex-
pansin del infarto). Si el grado de hiper-
trofia es el adecuado para restaurar la
tensin normal de la pared sin aumento
progresivo del volumen ventricular, la di-
latacin cesa. En caso contrario, la dilata-
cin contina sin fin, dando lugar a insu-
ficiencia cardaca clnica. Este remodelado
ventricular adverso en el postinfarto se
puede limitar con inhibidores de la enzi-
ma de conversin de la angiotensina.
(IECA).
Prdida de miocitos
En la IC avanzada se produce una prdi-
da continua de miocitos y se puede deber
a necrosis o apoptosis de los mismos6. La
necrosis se produce en respuesta a una le-
sin letal aguda contra la clula, mientras
que la apoptosis o muerte celular progra-
mada es un proceso activo que consume
energa en que la clula muere por des-
truccin enzimtica de su propio ADN (au-
todigestin), sin rotura de la membrana
celular o inflamacin (justo lo contrario
que la necrosis). Entre los estmulos pa-
tolgicos que la inician se incluyen la is-
quemia, la inflamacin, las citocinas, la hi-
poxia y los factores de crecimiento,
Evento inicial
Remodelado del VI
FISIOPATOLOGA DE LA INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA Y DERECHA
habindose descrito en la IC expresin de
genes implicados en la apoptosis como el
p53.
En el corazn como hemos comentado los
miocitos no pueden dividirse, ya que las
clulas tienen una diferenciacin terminal, es decir pacientes con FEVI<35% que no
luego la apoptosis, sobre todo si es exce-
siva, conduce a una disminucin de las
unidades funcionales contrctiles.
Regulacin de la circulacin
perifrica en la insuficiencia
cardaca
El mecanismo de compensacin perifri-
ca ms importante es la llamada redistri-
bucin del gasto cardaco, que consiste en
que en situaciones de bajo gasto carda-
co, en las que est comprometida una ade-
cuada perfusin sistmica, se intenta man- tre los niveles neurohormonales y la mor-
tener la presin arterial (PA) produciendo
(va activacin del sistema nervioso sim-
ptico) una intensa vasoconstriccin en los
lechos esplcnico, cutneo, muscular y re-
nal que aumenta las resistencias perifri-
cas (PA = gasto cardaco resistencias
vasculares perifricas) con el coste impl-
cito de la deficiente perfusin de los mis-
mos, a la vez que se mantienen vasodila-
tados los dos rganos clave del organismo
(cerebro y corazn) con lo que se les ga-
rantiza una mayor presin de perfusin y
por tanto de aporte de oxgeno. Existen
otros mecanismos perifricos de com-
pensacin como pueden ser el aumento
de la extraccin de oxgeno a nivel tisular
y el metabolismo anaerobio.
Activacin neurohormonal
en la insuficiencia cardaca
Los signos y sntomas clnicos de la IC son
consecuencia en gran medida de la acti-
Fig. 2. Fases de la insuficiencia
cardaca. La insuficiencia mio-
crdica comienza con una agre-
sin (el evento inicial) que causa
dao miocrdico y/o sobrecarga
Sndrome clnico excesiva. La reaccin inicial
comprende la dilatacin e hiper-
trofia del ventrculo izquierdo y
la activacin de los sistemas
neurohormonales (remodelado
del ventrculo izquierdo) que lo-
gran una compensacin circula-
toria eficaz. En una fase poste-
rior conforme se deprime ms la
contractilidad sobreviene la in-
suficiencia cardaca manifiesta
(sndrome clnico).
vacin neurohormonal, comenzando sta
muy precozmente en el curso evolutivo
del paciente con dicha enfermedad. As
en el estudio SOLVD en la rama preven-
tiva (disfuncin ventricular asintomtica,
haban desarrollodo sntomas ni signos
de ICC) ya se apreciaba una elevacin de
los niveles de norepinefrina, pptido na-
triurtico auricular, arginina-vasopresina
y renina (en esta ltima si se empleaban
diurticos) 7. Dichos valores plasmticos
eran superiores cuando comenzaba la cl-
nica de IC, constatndose que niveles au-
mentados de los mismos se acompaa-
ban de una mayor tasa de mortalidad y
de la progresin, remodelado y disfun-
cin ventricular cardaca progresiva
(fig.3). En el estudio CONSENSUS se co-
rrobor la relacin directa existente en-
talidad: en los pacientes asignados al
grupo placebo, la concentracin en plas-
ma de noradrenalina, angiotensina II, al-
dosterona y pptido natriurtico auricu-
lar era significativamente superior en
los pacientes que fallecieron que en aque-
llos que estaban vivos al finalizar el es-
tudio8.
Este hallazgo proporcion el impulso para
estudiar el efecto de frmacos que pudie-
ran inhibir la activacin neurohormonal
como los IECA, bloqueadores beta y espi-
rinolactona, validndose su eficacia en
multitud de importantes ensayos clnicos,
de tal manera que se han convertido en
la piedra angular del tratamiento actual de
la IC, reduciendo la morbilidad y mortali-
dad, as como retrasando el desarrollo de
la enfermedad.
En principio la activacin neurohormonal
es beneficiosa y constituye un mecanismo
de compensacin eficaz, que evita la apa-
ricin de sntomas. El problema es que
con el tiempo estos mecanismos de com-
pensacin neurohormonal dejan de ser be-
neficiosos y pasan a ser responsables
de la aparicin de los sntomas, del de-
terioro progresivo del miocardio y del
posterior fallecimiento de estos pacien-
tes9-10.
El efecto de las diferentes hormonas es
contrapuesto, predominando las vaso-
constrictoras (noradrenalina, angiotensina
II, arginina-vasopresina) sobre las vasodi-
latadoras (pptido natriurtico auricular,
prostaglandinas) en la insuficiencia car-
daca y al contrario en condiciones fisio-
lgicas. Veamos las principales.
1941
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (I)
600
p=0,0001 p=0,02
500
400
300
200
100
0 del estudio SOLVD, aprecindose
Control Asintomtico
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Las acciones del sistema renina-angioten-
sina-aldosterona (SRAA) estn dirigidas a
preservar un equilibrio hidroelectroltico
adecuado y a mantener la presin arterial,
activndose dicho sistema en la ICC para
aumentar la pre y postcarga, y por lo me-
nos inicialmente ejercer un mecanismo
compensador que permita evitar la apari-
cin de sntomas (ley de Frank-Starling y
vasoconstriccin para evitar marcada hi-
potensin), aunque a la larga produce efec-
tos deletreos. La activacin de dicho eje
se produce en estrecha conexin con la
activacin del sistema simptico (fig. 4).
La renina es una enzima originada prin-
cipalmente en el rin (aparato yuxtaglo-
merular), que convierte el angiotensi-
ngeno, originado principalmente en el
hgado, en angiotensina I (AI). La renina
es secretada en respuesta a la disminucin
de la presin en las arteriolas aferentes, a
la deplecin del contenido de sodio a ni-
vel de la mcula densa y al incremento
de la actividad simptica renal (recepto-
res B1 yuxtaglomerulares).
La AI se convierte despus, principalmente
en los pulmones, en angiotensina II, po-
tente agente presor, por medio de la ECA.
Esta sustancia ejerce sus efectos a travs
de receptores especficos, siendo los ms
estudiados el AT1 y AT2 con una distri-
bucin tisular especfica y funciones dife-
rentes. La AII adems de ejercer una po-
tente accin vasoconstrictora a nivel
vascular y actuar en la remodelacin ven-
tricular promoviendo hipertrofia a nivel
miocrdico, estimula la liberacin de al-
1942
Fig. 3. Valores de noradrenalina
plasmtica (en pg/ml) en el grupo
control, preventivo (asintomtico
con FEVI < 35%) y sintomtico
Sintomtico que aumentan los niveles al co-
menzar la clnica de insuficiencia
cardaca.
dosterona en la mdula suprarrenal (ta-
bla 3).
La aldosterona, actuando directamente so-
bre el rin, produce retencin de sodio
y agua, que tiene como consecuencia di-
recta un aumento de la pre y postcarga
con los consiguientes sntomas de con-
gestin pulmonar y sistmica, adems de
estimular a nivel tisular (fibroblastos) la
produccin de colgeno, y ser responsa-
ble de gran parte de la fibrosis que se en-
Insuficiencia
cardaca
Sistema nervioso
simptico
Vasoconstriccin
POSTCARGA
Fig. 4. Activacin neurohormonal. Sstema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simptico. ECA: enzima de con-
versin de la angiotensina.
cuentra en el miocardio hipertrfico y en
las paredes arteriales de los pacientes con
ICC4,11,12.
En realidad la situacin es ms compleja,
pues se conoce tanto la existencia de un
SRAA circulante (el clsico descrito) como
de mltiples sistemas a nivel tisular con
accin paracrina y autocrina.
La interrupcin del eje SRAA con los IECA
ha demostrado en numerossimos estudios
clnicos mejorar claramente la clase fun-
cional, los parmetros hemodinmicos y
la morbimortalidad13,14.
Activacin adrenrgica
La importancia pronstica del sistema sim-
ptico en la IC fue sealado en primer lu-
gar por Cohn et al15 en 1984 al encontrar
que niveles elevados de catecolaminas se
acompaaban de una mayor tasa de mor-
talidad.
El aumento de las catecolominas circu-
lantes es consecuencia de la estimulacin
de barorreceptores arteriales sensibles a
la disminucin de la tensin arterial. En
el corazn, la estimulacin simptica pro-
duce un efecto cronotrpico e inotrpico
positivo aumentando por tanto el volumen
minuto; en el rin provoca una activa-
cin del sistema renina-angiotensina y en
Gasto Flujo renal
Renina
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
Aldosterona
Retencin de Na + y agua
PRECARGA

TABLA 3
Efectos adversos de la angiotensina II
Vasoconstriccin
Potenciacin del sistema nervioso. Simptico
Secrecin aldosterona
Hipertrofia miocrdica
Secrecin de vasopresina
el sistema vascular perifrico aumenta el
tono venoso y produce una vasoconstric-
cin arteriolar. Esta respuesta refleja tie-
ne inicialmente un efecto compensador, y
est diseada para proteger a los ma-
mferos de agresiones importantes (he-
morragia, ejercicio violento, situacin de
estrs agudo, etc.) pues les permite man-
tener una presin arterial adecuada por
la vasoconstriccin del estmulo simpti-
co, aumentar la contractilidad y redis-
tribuir el flujo sanguneo a los rganos
vitales (corazn y cerebro).
Esta respuesta si se mantiene a largo pla-
zo es una de las responsables de la pro-
gresin de la IC y de la muerte de los en-
fermos. Los mecanismos implicados en
este efecto negativo se derivan del au-
mento del consumo de oxgeno a nivel
miocrdico, de tal modo que acaba deri-
vando en una situacin de anoxia relativa
que deprime la contractilidad, al efecto t-
xico directo de las catecolaminas sobre el
miocardio causando necrosis y fibrosis, a
la arritmogenicidad de las mismas, a la
disminucin del flujo renal, al aumento de
la postcarga y a la activacin de otros sis-
temas neurohormonales como el SRAA (ta-
bla 4).
En numerosos estudios se ha documenta-
do la existencia de un estado de hiperac-
tividad adrenrgica, ms precoz y proba-
TABLA 4
Efectos compensadores y deletreos del sistema
nervioso simptico
Efectos compensadores del sistema nervioso
simptico
Aumento contractilidad
Aumento presin arterial
Redistribucin del gasto cardaco
Efectos deletreos del sistema nervioso simptico
Aumento de la postcarga
Potenciacin de las arritmias
Aumento consumo oxgeno
Necrosis y fibrosis miocardio
Estmulo sistema renina-angiotensina-aldosterona
FISIOPATOLOGA DE LA INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA Y DERECHA
blemente ms importante que la del sis-
tema renina-angiotensina-aldosterona, ha-
bindose constatado repetidamente una
mayor mortalidad conforme mayores son
los niveles de catecolaminas plasmticas.
As en el estudio VHeFT se demostr que
la mortalidad es claramente superior en el
grupo de pacientes con niveles de nora-
drenalina plasmtica superiores a 600
pg/ml (y especialmente elevada en pa-
cientes con niveles superiores a 900
pg/ml)16.
Paralelamente al aumento de la actividad
simptica disminuye el nmero de recep-
tores adrenrgicos (fenmeno de down
regulation por feed-back negativo)17, por
lo que la respuesta del corazn a las ca-
tecolaminas disminuye progresivamente
(se desarrolla tolerancia) con una dismi-
nucin en la contractilidad y una incom-
petencia cronotrpica, viendose privado el
ventrculo insuficiente del mecanismo
compensador de la activacin simptica,
persistiendo en cambio sus efectos dele-
treos. El cociente normal entre los re-
ceptores beta-1 y beta-2 es 80:20 y en la
IC es de 60:40.
De la constatacin del efecto deletreo de
la activacin adrenrgica en la IC, se pro-
b a tratarla con sus antagonistas, los blo-
queadores beta. stos producen una re-
duccin clara de la morbimortalidad de
esta patologa, existiendo estudios que lo
avalan con metoprolol, carvedilol y biso-
prolol (MERIT, Ensayos Americanos con
Carvedilol y CIBIS I-II)18,20.
Pptido natriurtico auricular
El pptido natriurtico auricular (PNA) es
secretado por el corazn a la circulacin,
siendo el principal estmulo para su se-
crecin la distensin de las fibras muscu-
lares de las aurculas producida por el au-
mento de la presin venosa (ICC,
taquicardias paroxsticas, retencin de l-
quidos).
El PNA dilata las arterias contradas por
otras neurohormonas (vasopresina, nora-
drenalina, vasopresina, etc.) y favorece la
excrecin de agua y sal, constituyendo un
mecanismo contrarregulador importante
para equilibrar los efectos adversos del sis-
tema nervioso simptico y de la activacin
del sistema renina-angiotensina. En la IC,
este efecto vasodilatador y diurtico be-
neficioso se atena sin conocerse bien las
causas (disminucin de la sntesis y sen-
sibilidad de los receptores de distensin
auriculares, catabolismo aumentado del
PAN, aparicin de formas menos activas
como el PAN de origen ventricular), sien-
do superado por los efectos vasoconstric-
tores de otras hormonas21-22.
Se ha demostrado que los niveles de este
pptido estn aumentados desde las fases
iniciales de la enfermedad (publicado en
el estudio SOLVD en el grupo de disfun-
cin ventricular asintomtica)7, incluso an-
tes de la aparicin de sntomas y an ms
al aparecer stos, y guarda una relacin
inversa con el pronstico, no por su efec-
to deletreo sino por ser un marcador de
la gravedad de la IC.
Hormona antidiurtica (arginina-
vasopresina)
Esta hormona est producida en el hipo-
tlamo y la neurohipfisis y ejerce un efec-
to vasoconstrictor y antidiurtico. Se se-
creta como respuesta a la hipotensin, al
aumento de angiotensina II y a las modi-
ficaciones de la osmolaridad plasmtica,
encontrndose los niveles ms elevados
en pacientes con hiponatremia dilu-
cional23.
Endotelinas
Se han logrado identificar tres endoteli-
nas, de las cuales la ms estudiada es la
endotelina 1 (ET-1). Esta sustancia es uno
de los ms potentes vasoconstrictores co-
nocidos, ocasionando en animales un au-
mento de la postcarga y un efecto inotr-
pico negativo. Se ha demostrado que los
niveles plasmticos de este pptido estn
aumentados en humanos con IC grave,
existiendo una correlacin entre dichos ni-
veles y la severidad del fallo cardaco. El
uso de bosentn, un antagonista no espe-
cfico de los receptores de endotelina en
humanos con IC reduce la presin arterial
sistmica, la pulmonar y la presin de en-
clavamiento de forma dosisdependiente24-
25
.
Insuficiencia cardaca
diastlica
La insuficiencia cardaca diastlica es un
sndrome de congestin pulmonar o sis-
tmica que tiene lugar debido a anoma-
las del llenado diastlico, siendo normal
la funcin sistlica del VI. La prevalencia
de este tipo de IC viene a constituir apro-
1943
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (I)
ximadamente el 40% de todos los pa-
cientes con IC26 y forma un grupo de ma-
nejo teraputico difcil.
La distole puede ser dividida en cuatro
fases: relajacin isovolumtrica, llenado
rpido, llenado lento o diastasis y press-
tole o contraccin auricular, y es un pro-
ceso activo que consume energa y resul-
ta de la disociacin actina-miosina.
Entre los factores que contribuyen a la
aparicin de disfuncin diastlica se en-
cuentran la edad, la fibrosis y prdida de
la organizacin miocrdica, el aumento
de los espesores miocrdicos y la isque-
mia (ya que como hemos dicho la relaja-
cin es un proceso energa-dependiente).
De hecho la IC diastlica suele aparecer
en ventrculos poco elsticos, rgidos, con
dificultad para la relajacin ventricular,
como pueden ser los de los pacientes hi-
pertensos, la estenosis artica, la miocar-
diopata hipertrfica, la isquemia mio-
crdica y procesos infiltrativos miocrdi-
cos como la amiloidosis.
Estos ventrculos tienen disminuida la
compliance y son incapaces de llenarse
adecuadamente con unos niveles norma-
les de presin diastlica, por lo que esta
disfuncin diastlica se caracteriza por un
aumento desproporcionado de la presin
telediastlica con respecto al volumen
diastlico. La disminucin del volumen de
llenado ventricular conduce a una dismi-
nucin del volumen minuto (sntomas de
bajo gasto) y el aumento de las presiones
telediastlicas justifica los sntomas de
congestin pulmonar y sistmica27.
Papel de las citocinas,
el xido ntrico y el estrs
oxidativo en la patogenia
de la insuficiencia cardaca
Ms recientemente (los primeros estudios
empezaron hace nueve aos) se ha des-
cubierto que otra clase de molculas bio-
lgicamente activas, denominadas gen-
ricamente citocinas (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6,
IFN-), se expresan tambin de forma ex-
cesiva en la IC, y puede que desempeen
un papel importante en la patogenia de la
misma. Es probable que al igual que la ac-
tivacin neurohormonal aumenta de for-
ma progresiva a medida que empeora el
fracaso cardaco, ocurra lo mismo con las
citocinas (demostrado claramente en el
caso del TNF-). Los estudios existentes
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que han realizado mediciones de los ni-
veles circulantes de citocinas en la IC se
han centrado en el TNF- (y algo menos
en la IL-6) y es poco lo que se sabe res-
pecto a los niveles circulantes de otras ci-
tocinas (IL-1, IL-2, IFN- y la propia IL-6)
y de los receptores de las mismas en esta
situacin clnica28,29.
Otro tema de estudio actual es que el
xido ntrico en concentraciones bajas, fi-
siolgicas, puede proteger frente a es-
tmulos nocivos como son el estrs
mecnico y la noradrenalina. Por el con-
trario, en concentraciones ms elevadas,
patolgicas, puede causar la prdida de
miocitos, probablemente por aumento
del estrs oxidativo. Existen datos de que
la produccin de xido ntrico est incre-
mentada en los pacientes con IC, y que
los niveles elevados de citocinas inflama-
torias pueden incrementar su produccin
a travs de la sintetasa del xido ntrico.
Existen datos firmes de que el estrs oxi-
dativo mediado por las especies reactivas
del oxgeno como los radicales libres de
oxgeno ejerce un efecto adverso en la IC,
al lesionar el ADN nuclear y mitocondrial,
los lpidos de membrana celular y las pro-
tenas intracelulares, lo que podra con-
tribuir a la disfuncin y prdida de mio-
citos. Los mecanismos de defensa del
organismo son enzimas como la super-
xido dismutasa, la catalasa y la glutatin
peroxidasa, as como molculas biolgicas
como las vitaminas E y C, el selenio, los
carotenos, la coenzima Q10 y el cido
rico. Las reservas de antioxidantes pue-
den ser desbordadas en estados de estrs
oxidativo como es el fracaso cardaco y la
hipoxia que aparecen en la IC, con un in-
cremento progresivo de la produccin neta
de radicales libres y de estrs oxidativo30.
Aunque la importancia clnica de estos
nuevos descubrimientos en la patogenia
de la IC es incierta, est por ver si de su
supresin o modulacin pudieran emerger
importantes avances teraputicos (anti-
cuerpos monoclonales contra citocinas, ad-
ministracin vitamina E, pentoxifilina, cor-
ticoides, etc.).
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