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Revista de Medicina e Investigacin 2013;1(1):8-16

Revista de

Medicina e
Investigacin
www.elsevier.es

ARTCULo dE REvISIN

Fisiopatologa del lupus eritematoso sistmico

M. G. Enrquez-Meja

Laboratorio de Gentica, Facultad de Qumica, Unniversidad Autnoma del Estado de Mxico, Toluca, Mx, Mxico

Palabras clavE resumen El lupus eritematoso sistmico (systemic lupus erythematosus, LES) es una
Lupus eritematoso enfermedad autoinmunitaria en la que los rganos, tejidos y clulas se daan por adherencia de
sistmico; diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. La radiacin ultravioleta es el factor
Autoinmunidad; ambiental ms ligado a lupus; y provoca exacerbacin en el 70% de los pacientes al incrementar
Autoantgenos; la apoptosis de los queratinocitos y otras clulas o al alterar el dNA y las protenas intracelulares
de manera que se tornen antignicas. El factor gentico es importante pero no suiciente para
Apoptosis; Mxico
causar la enfermedad, la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de 25%
aproximadamente y 2% en gemelos dicigotos, se han identiicado diversos genes en familias que
tienen mltiples miembros con lupus, principalmente en el locus 8. Lupus es ms frecuentes
(hasta 10 veces) en los familiares de los pacientes con LES que en la poblacin general, genes
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) particularmente HLA-A1, B8 y dR3 se han
ligado a lupus. Se han identiicado locus que promueven lupus en ratones, se designan Sle1, Sle2
y Sle3. Los anticuerpos anti-dNA de doble cadena son los anticuerpos ms extensamente
estudiados en lupus, los anticuerpos anti-dNA constituyen un subgrupo e anticuerpos
antinucleares que pueden unirse al dNA de una cadena, al dNA de doble cadena o a ambos y
suelen ser anticuerpos IgM o IgG. Las clulas apoptticas fueron inicialmente vinculadas con el
LES, cuando se demostr que los autoantgenos del LES se concentraban dentro y en la supericie
de los grnulos de las clulas apoptticas, implicando a la clula apopttica como una fuente de
antgenos. dentro de los autoanticuerpos que se unen a las clulas apoptticas se encuentran:
anticromatina y antifosfolpidos. Por otra parte, los antgenos en los cuerpos apoptticos sufren
modiicaciones post traduccionales, que podran resultar en la produccin de antgenos de
importancia. Existe bastante evidencia para afirmar que las clulas apoptticas no son
inmunolgicamente neutras, sino que, dependiendo del microambiente en el que el proceso se
lleve a cabo, del tipo de clula presentadora y adems de la presencia o ausencia de seales de
peligro, stas son tolerognicas, o bien, inmunognicas. El sistema inmunolgico utiliza la
apoptosis para eliminar los clones autorreactivos de clulas B y T, por lo que los defectos de este
sistema contribuiran a la persistencia de estos clones y podran provocar enfermedades
autoinmunes. El gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la apoptosis, acelera el LES, y
adems activa las clulas dendrticas, con aumento de la secrecin de citocinas proinlamatorias.
En pacientes con LES se observa una cantidad aumentada de clulas apoptticas. Se ha
demostrado que el balance del TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este ltimo
en lupus activo, esto apoya la idea de que la actividad disminuida del TNF-alfa es asociada con
un incremento en la actividad lpica. Los niveles sricos de IL-10 se encuentran elevados en
pacientes con lupus y se correlacionan con actividad; Los niveles sricos de interfern alfa
tambin se encuentran elevados en pacientes lpicos.

* Autor para correspondencia: Laboratorio de gentica, Facultad de Qumica, Universidad Autnoma del Estado de Mxico, Paseo Coln
esq. Paseo Tollocan s/n, Toluca de Lerdo, C.P. 50120, Mx, Mxico.
Correo electrnico: lupityk@hotmail.com (M.G. Enrquez-Meja)

ISSN en trmite - see front matter 2013. Universidad Autnoma del Estado de Mxico. Publicado por Elsevier Mxico. Todos los derechos reservados.
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Fisiopatologa del lupus eritematoso sistmico 9

KEYWOrDs Systemic lupus erythematosus pathophysiology


Lupus erythematosus;
Autoimmune; abstract Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease in which organs, tis-
Autoantigens; sues and cells are damaged by immune complexes. Ultraviolet radiation is the environmental
Apoptosis; Mexico factor most linked to lupus, and causes exacerbation in 70% of patients to increase apoptosis of
keratinocytes and other cells or by altering the dNA and intracellular proteins so they become
antigenic. The genetic factor is important but not suficient to cause disease, the coincidence
rate in monozygotic twins is approximately 25% and 2% in dizygotic twins, several genes have
been identiied in families with multiple members with lupus, mainly in the locus 8. Lupus is
more common (10 times) in relatives of patients with SLE than in the general population, genes
of the major histocompatibility complex (MHC) particularly HLA-A1, B8 and dR3 have been
linked to lupus. Loci have been identiied which promote lupus in mice, are designated Sle1,
Sle3 and SLE2. Anti-dsdNA antibodies are the most extensively studied in lupus anti-dNA antibo-
dies are a subgroup and antinuclear antibodies that can bind to dNA to double-stranded dNA or
both and are usually IgM or IgG antibodies. Apoptotic cells were initially associated with SLE,
when it was shown that SLE autoantigen concentrated within and on the surface of apoptotic
cells granules, involving the apoptotic cell as a source of antigens. Among the autoantibodies
that bind apoptotic cells are: anticromatina and phospholipid. Furthermore, antigens in the
apoptotic bodies undergo post translational modiications which could result in the production
of important antigens. There is enough evidence to say that apoptotic cells are not immunolo-
gically neutral, but, depending on the microenvironment in which the process is carried out,
presenting cell type and besides the presence or absence of danger signals, these are toleroge-
nic, or immunogenic. The immune system uses to eliminate apoptosis of autoreactive B-cell
clones and T so that defects in this system contribute to the persistence of these clones and
could cause autoimmune diseases. Scl-3 gene has a role in the control of apoptosis, accelerates
the LES, and also activates dendritic cells, with increased secretion of pro-inlammatory cytoki-
nes. In patients with SLE observed an increased number of apoptotic cells. It has been demons-
trated that the balance of TNF-alpha and its soluble inhibitor is altered in favor of the latter
active lupus, this supports the idea that the decreased activity of TNF-alpha is associated with
increased activity in nephritis. Serum levels of IL-10 are elevated in patients with lupus and
correlate with activity; Serum alpha interferon also are elevated in SLE patients.

Deinicin y prevalencia realizado estudios en mujeres menopusicas que reciben te-


El lupus eritematoso sistmico (systemic lupus erythemato- rapia de sustitucin hormonal con estrgenos conjugados y
sus, LES) es una enfermedad autoinmunitaria en la que los progesterona, dejando claro que aumenta el riesgo de pade-
rganos, tejidos y clulas se daan por adherencia de diver- cer la enfermedad en ellas en comparacin con las que no
sos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. Hasta 90% de recibieron hormonas, ms no se puede a la fecha establecer
los casos corresponden a mujeres en edad reproductiva, con claridad el papel de las hormonas en la promocin del
pero existe predisposicin en ambos sexos, en todas las eda- lupus2.
des y en todos los grupos tnicos. Su prevalencia en Estados Por otra parte, se sabe que numerosos frmacos son capa-
Unidos es de 15 a 50 por 100,000 habitantes; es mayor en ces de inducir una variante de lupus llamado lupus farmaco-
personas de ascendencia africana. En Estados Unidos el n- lgico, principalmente quinidina, procainamida e
mero de personas con lupus excede 250,000. La superviven- hidralazina. En esta forma de lupus, las manifestaciones
cia a 4 aos en 1950 era del 50%, ahora se alcanza un 80% a dermatolgicas y articulares son frecuentes y las manifesta-
los 15 aos; aun as un paciente que es diagnosticado a los ciones renales y neurolgicas son muy raras3.
20 aos de edad, tiene de 1 a 6 oportunidades ms de morir Usualmente se relaciona el antecedente de enfermedades
a los 35 aos, que un individuo sano ya sea por lupus en s virales con sntomas similares en un periodo previo a la apa-
mismo o infeccin1.
ricin del lupus; por lo que se ha convertido en un reto el
identiicar el agente causal en particular, y hasta la fecha
slo se ha podido asociar en parte al virus Epstein-Barr. Se
Factores genticos y epidemiolgicos
ha demostrado asociacin temporal entre la infeccin por
Partiendo de la premisa de que el 90% de los pacientes con virus Epstein-Barr y la aparicin de manifestaciones lpi-
lupus son mujeres, se intent atribuir a las hormonas feme- cas4.
ninas un papel preponderante en el desarrollo de la enfer- La radiacin ultravioleta es el factor ambiental ms ligado
medad, as como por el contrario las hormonas masculinas y a lupus; y provoca exacerbacin en el 70% de los pacientes
el cromosoma Y proveen un efecto protector. Incluso se han al incrementar la apoptosis de los queratinocitos y otras
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10 MG. Enrquez-Meja

clulas, o al alterar el dNA y las protenas intracelulares de En 1967 se mostr que los riones de los pacientes con
manera que se tornen antignicas. La fotosensibilidad es un nefritis lpica contenan anticuerpos de dNA de doble cade-
criterio del Colegio Americano de Reumatologa para la cla- na nativos, identiicados como autoanticuerpos y conservan-
siicacin de la enfermedad, demostrando con esto la im- do la capacidad de unirse a cualquier antgeno, en este caso
portancia de este factor ambiental. a las clulas y tejidos de los pacientes lpicos10.
El factor gentico es importante pero no suiciente para Los anticuerpos anti-dNA de doble cadena son los anti-
causar la enfermedad, la tasa de coincidencia en gemelos cuerpos ms extensamente estudiados en lupus, los dems
monocigotos es de 25% aproximadamente y 2% en geme- participan en manifestaciones clnicas particularmente ane-
los dicigotos5, se han identiicado diversos genes en familias mia hemoltica autoinmune, trombocitopenia, dermatosis y
que tienen mltiples miembros con lupus, principalmente lupus neonatal10.
en el locus 86. Los anticuerpos anti-dNA constituyen un subgrupo e anti-
Lupus es ms frecuentes (hasta 10 veces) en los familiares cuerpos antinucleares que pueden unirse al dNA de una ca-
de los pacientes con LES, que en la poblacin general. Se dena, al dNA de doble cadena o a ambos y suelen ser
ha demostrado asociacin de LES con antgenos HLA clase 2 anticuerpos IgM o IgG10.
(HLA-dR2 y dR3) tanto en raza blanca como negra; as como Los anticuerpos anti-dNA de una sola cadena pueden unir-
con enfermedades hereditarias por deiciencia de comple- se a las bases pricas o pirimdicas de dNA, a los nuclesi-
mento: C1r, C1s, C1, INH, C4, C2, C5 y C8, principalmente dos, nucletidos, oligonucletidos, as como la cadena de
con deiciencia de C2. La deiciencia parcial de C2 en hete- ribosa-fosfato que constituye el esqueleto de una hebra
rocigotos es tambin ms frecuente, del 6% en LES vs 1% en de dNA. Por el contrario, los anticuerpos anti-dNA de doble
normal. Esta anomala congnita se asocia con HLA-A10 y cadena slo pueden unirse a la poliribosa-fosfato, a los pa-
HLA-B187. res de bases de bases desoxiguanosina-desoxicitidina y des-
Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) oxiadenosina-desoxitimidina, y a algunas conformaciones
particularmente HLA-A1, B8 y dR3 se han ligado a lupus, la especiales de la doble hlice10.
respuesta de los linfocitos T al antgeno es desencadenada La mayora de las personas sanas tienen en su suero inmu-
cuando el receptor de la molcula en la supericie de la c- noglobulinas IgM anti-dNA de una sola cadena, que pertene-
lula T reconoce el complejo formado por el antgeno y el cen a los autoanticuerpos naturales presentes en todas las
pptido del CMH en la supericie de la clula presentadora personas. Estos anticuerpos tienen una baja ainidad hacia
de antgeno (CPA). diferentes tipos de clulas del sistema el dNA y otros autoantgenos como la tiroglobulina o la mio-
inmune actan como presentadoras de antgeno tales como sina. Por el contrario, la IgG anti-dNA de doble cadena no
los linfocitos B, clulas dendrticas (Cd) y macrfagos. El suele estar presente en los individuos sanos, y muestra una
genotipo del CMH determina cules molculas estarn dis- alta afinidad hacia el dNA y otros antgenos. Adems son
ponibles para los antgenos presentados y consecuentemen- capaces de ijar molculas del complemento, y los comple-
te sern reconocidas por las clulas T, por tal motivo jos que forma contienen secuencias de aminocidos que les
determinados genes del CMH se asocian con un riesgo ma- conieren su patogenia11.
yor de desencadenar la respuesta inmune contra antgenos desde su descubrimiento se han puesto a punto numero-
propios y padecer enfermedades como lupus8. sas tcnicas de deteccin. La diicultad en la obtencin de
Se sabe que alelos sin aparente rol de actividad pueden dNA marcado y el coste de las instalaciones radioactivas
causar deiciencias de uno de los componentes iniciales del condujeron rpidamente al desarrollo de mtodos alternati-
sistema del complemento C1q, C2 o C4 y son un importante vos como anlisis de inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELI-
factor de riesgo para lupus. Estudios familiares han identii- SA) y la prueba de la Crithidia luciliae (protozoo que
cado genes fuertemente ligados a la presencia de lupus, contiene un DNA circular al que se ija especicamente el
muchos de estos genes contribuyen tambin a deiciencias anticuerpo anti-DNA), originando luorescencia en presencia
del sistema inmune, como por ejemplo la identiicacin de de isocianato de luorecena12.
la relacin entre lupus y polimorismos de nucletidos indi- A partir de esto, su patognesis en el LES ha sido conir-
viduales en 2 genes relacionados al interfern (factor 5 re- mada, son altamente especicos y estn presente en el 70%
gulador de interfern y tirocin cinasa 2)9. de los pacientes con lupus pero en menos del 0.05% de la
Se han identiicado locus que promueven lupus en rato- poblacin sana o pacientes con otras pacientes autoinmunes
nes, se designan Sle1, Sle2 y Sle3, stos contienen genes como artritis reumatoide. Niveles altos de anticuerpos anti-
que promueven tolerancia inmunolgica disminuida para DNA de doble cadena tiende a relejar actividad lpica, pero
autoantgenos nucleares, hiperactividad de clulas B y des- no en todos los casos. El 80% de los pacientes que tienen
rregulacin de clulas T, respectivamente, el cluster de Sle1 niveles altos en suero y enfermedad subclnica, desarrolla el
contiene genes similares en las regiones 1q21-23 y 1q41 re- padecimiento en los 5 aos posteriores a la deteccin13.
lacionado con lupus en humanos9. En estudios de biopsias renales postmortem de pacientes
con lupus, se detect IgG unida a un gran nmero de antge-
nos distintos al dNA, entre ellos Ro (un complejo de ribonu-
anticuerpos en lupus cloprotenas), La (una protena unida al RNA), C1q (la
subunidad C1 del complemento) y Sm (partculas nucleares
de todos los rganos que pueden resultar afectados en el constituidas de distintos polipptidos). El hecho de haber
lupus, se han desarrollado estudios de forma ms intensa en detectado estos anticuerpos en biopsias renales postmor-
los riones y la piel, en ambos casos predominan los fen- tem no prob su papel en el desarrollo de nefritis lpica,
menos inlamatorios, el depsito de anticuerpos y factores ms dio pie para investigar el rol de cada uno de stos en el
del complemento10. desarrollo del lupus13.
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Fisiopatologa del lupus eritematoso sistmico 11

Ms que causar inlamacin, estos anticuerpos tienden a El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-dNA
depositarse en algn tejido slo despus de que por medio de doble cadena, anticuerpos antinucleosoma o ambos en-
de apoptosis se hayan expuesto los antgenos nucleares de tran al rin unidos a protenas y una vez ah producen un
las clulas inlamadas. efecto patognico directo sobre las clulas renales, este es
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La fueron descritos por Clark un ejemplo de polirreactividad donde anticuerpos similares
y Reichlin en 1969 y posteriormente en 1975 por el grupo de pueden unirse a antgenos de diversas estructuras tan slo
Tan, stos tienen inters porque se asocian a formas fotosen- por el hecho de tener formas similares en su supericie tam-
sitivas de lupus y a sndrome de Sjgren. Los antgenos Ro/ bin llamadas eptopos compartidos, que son reas de carga
SSA y La/SSB son complejos ribonucleoprotecos de pequeo similares. Los antgenos blanco (que potencialmente son
tamao, que se localizan en el ncleo y el citoplasma. cualquier estructura) en el rin son elegidos principalmente
La presencia de anticuerpos anti-Ro en pacientes con por la presencia de alfa-actinina. Esta protena es esencial
lupus embarazadas tiene relevancia clnica, porque los au- para mantener el funcionamiento de los podocitos, los cua-
toanticuerpos maternos atraviesan la placenta y son capa- les son constituyentes de la barrera de iltracin glomerular,
ces de inducir ibrosis del sistema de conduccin y causan con esto se presenta la proteinuria y los cambios histol-
bloqueo cardiaco congnito; el mecanismo exacto como in- gicos de glomerulonefritis23. Cabe sealar, que los anticuer-
ducen esta alteracin se desconocen. La presencia de au- pos anti-alfa-actinina no son especicos para lupus y en el
toantgenos en la supericie de cardiomiocitos determina caso de esta enfermedad slo pueden funcionar como
una mayor disponibilidad antignica en la supericie celular marcador de actividad total24,25.
y la presencia de autoanticuerpos maternos en etapas tem-
pranas del embarazo, induce apoptosis de las clulas que se
van a diferenciar en el sistema de conduccin cardiaco y eso El papel de las clulas T
determina el bloqueo cardiaco congnito14,15.
Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-d-aspartato La presencia de autoanticuerpos puede ocurrir en personas
(NMdA) se han implicado en actividad lpica en el sistema sanas sin causar dao, sino por el contrario pueden brindar
nervioso central16. El receptor N-metil-d-aspartato (NMdAR) un efecto protector26. Los autoanticuerpos patgenos de pa-
es uno de los principales receptores de los aminocidos re- cientes con lupus tienen propiedades particulares que les
lacionados con la excitacin neuronal. Este receptor esti- permiten causar enfermedad. Investigaciones clnicas y es-
mula la secrecin de la hormona luteinizante, al facilitar la tudios de laboratorio principalmente en ratones, demues-
secrecin de la hormona liberadora de las gonadrotroinas tran que los anticuerpos IgG se unen con gran ainidad al
(GnRH). diversos estudios han demostrado en el suero y te- dNA de doble cadena para provocar dao tisular, no as los
jido cerebral de pacientes lpicos anticuerpos contra los anticuerpos IgM que tienen menor ainidad27.
receptores de dNA y NMdA; se ha observado que tras la ad- La produccin de estos anticuerpos IgG de alta ainidad
ministracin endovenosa a ratones de estos anticuerpos, se est mediada por antgenos esencialmente por el proceso
produce dao a nivel de hipocampo y deterioro cognitivo16. en el cual los antgenos se unen a inmunoglobulinas en la
supericie de los linfocitos B, lo que resulta ser estimulante
para la proliferacin celular, siendo entonces que a mayor
Dao tisular mediado por autoanticuerpos en grado de afinidad mayor ser la proliferacin celular. La
lupus presencia de este antgeno estimulante signiica un favore-
cimiento continuo y selectivo para que las clulas B se acti-
La mayora de los estudios de dao tisular mediado por au- ven y secreten inmunoglobulinas en su supericie, las cuales
toanticuerpos en pacientes con lupus se han enfocado a los son de alta ainidad por este antgeno. En general este pro-
anticuerpos anti-dNA de doble cadena, esencialmente para ceso mediado por antgenos puede ocurrir slo en linfocitos
nefritis lpica. Existen 2 teoras principales, ambas comen- B que han sido previamente estimulados por linfocitos T,
tan que los anticuerpos anti-dNA de doble cadena por s conocido como linfocito T colaborador17.
solos, no determinan el punto crtico del dao tisular17. Las citocinas producidas por las clulas T estimulan la
El dNA de doble cadena extracelular se encuentra princi- proliferacin de clulas B, activando tambin la produccin
palmente en forma de nucleosomas, mismos que son frag- de anticuerpos IgG e IgM, y promueven un cambio en la se-
mentos de cromatina que se liberan de las clulas cuando se cuencia molecular del anticuerpo secretado, por lo que lo
encuentran en apoptosis. Berden et al. han propuesto que une fuertemente al antgeno dirigido. Entonces los linfoci-
los anticuerpos anti-dNA de doble cadena en pacientes con tos T colaboradores hacen posible la produccin de autoan-
lupus, migran a nucleosomas para entrar al torrente sangu- ticuerpos IgG de alta ainidad; esta clase de autoanticuerpos
neo, estos complejos anticuerpo-nucleosoma se depositan estn ntimamente ligados al dao tisular en lupus17.
en la membrana basal glomerular17. Estos inmunocomplejos Las clulas B autoantignicas y los linfocitos T que inte-
activan el sistema del complemento, lo que da inicio a la ractan para producir autoanticuerpos dainos estn ausen-
glomerulonefritis. Esta serie de eventos han sido demostra- tes en las personas sanas. varios mecanismos pueden
dos en modelos animales18. Los anticuerpos IgG han sido ob- explicar la ausencia de estas clulas. Estos mecanismos in-
servados por mtodos de microscopa electrnica, cluyen remocin de linfocitos B autorreactivos, inactivacin
localizndolos por medio de cromatina extracelular en mo- de clulas que permanecen en el cuerpo pero son anrgicas
delos de nefritis lpica en humanos y en ratones19,20, tam- o un cambio en las cadenas ligeras de los anticuerpos expre-
bin resulta relevante la deteccin de anticuerpos sados por un linfocito B autorreactivo, de tal manera que el
antinucleosoma en sangre y en tejidos inlamados de pa- anticuerpo pierde la capacidad de unirse al autoantgeno.
cientes21,22. La expresin de ciertos genes que codifican las cadenas
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12 MG. Enrquez-Meja

ligeras de las clulas B de pacientes con lupus, de hecho inmediato, y fagocitadas antes que se inicien la necrosis se-
diieren de los de personas sanas; esta diferencia puede de- cundaria y la lisis31.
berse a edicin aberrante del receptor17.
La histona constituye la protena de los nucleosomas, al- Seales apoptticas y seales de necrosis
rededor de sta, se enrollan las hlices de dNA. Se ha de- Las clulas apoptticas envan seales al medio extrace-
mostrado que los pptidos derivados de histona H2B 10-33, lular. Hay seales que favorecen la fagocitosis. Los recepto-
H4 16-39, H4 71-94, H3 91-195, H2A 34-48 y H4 49-63, esti- res de estas seales son redundantes y se encuentran orde-
mulan los linfocitos T de pacientes con lupus (no as en per- nados de forma jerrquica. Algunos reconocen fases
sonas sanas) para producir citosinas, asimismo se sugiere especicas de la apoptosis y otros son sistemas de reserva o
que las clulas T colaboradoras especficas para estos seguridad. Adems hay vas de reconocimiento que son espe-
pptidos, estimularan a las clulas B a responder tambin a cicas de apoptosis, necrosis, debris celular y otras no32,33.
los eptopos antignicos derivados de nucleosomas. Enton- La macropinocitosis de las clulas apoptticas por parte
ces la interaccin entre linfocitos B y T puede iniciar la de los macrfagos, inicia la produccin de factor de creci-
interaccin de autoanticuerpos patognicos de alta aini- miento transformante beta (TGF-beta), que tiene un rol su-
dad. Los nucleosomas llevan eptopos de clulas T y B, y presor del proceso inlamatorio34.
anticuerpos antinucleosoma estn presentes y juegan un pa- Cuando los monocitos o las clulas dendrticas maduras
pel importante en la patognesis del lupus17. encuentran clulas apoptticas, son estimuladas va Cd36 a
Las clulas T supresoras en humanos suprimen la activa- producir interleucina 10 (IL-10), tambin de carcter inla-
cin de linfocitos T colaboradores y clulas B. Algunas inves- matorio. Adems de producir citoquinas antiinlamatorias,
tigaciones han reportado una reduccin en la funcin de se suprime la produccin de citoquinas inlamatorias, por
stas. ejemplo, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), IL-1,
IL-1235.
En cuanto a la membrana celular, en condiciones norma-
apoptosis les los fosfolpidos se encuentran distribuidos en forma asi-
mtrica entre ambas capas de la membrana; por la cara
Muerte celular externa hay esingomielina y fosfatidilcolina; en cambio, la
Las clulas mueren por necrosis o apoptosis. Esto depende cara intermedia tiene fosfatidilserina (FS) y fosfatil dileta-
del desencadenante inicial; las clulas que mueren normal- nolamina. La manutencin de esta asimetra depende del
mente son fagocitadas por macrfagos especializados o me- ATP. Cuando falta el ATP, como en la necrosis, stos se inter-
nos frecuentemente por Cd inmaduras, o bien por cambian de una cara a la otra de la membrana, lo que se
neutrilos. Si las clulas apoptticas no son eliminadas ade- denomina lip-lop36. El lip-lop tambin es inducido por la
cuadamente, llegan a un estado de necrosis secundaria, apoptosis. La FS es reconocida por los macrfagos, llevando
frente a lo cual pueden aparecer nuevas reacciones autoin- a su rpida remocin a travs de fagocitosis. Este proceso es
munes en relacin a los componentes celulares reciente- reconocido por el receptor de FS, R-FS, de gran importancia
mente lisados 29,30. de esta manera, la alteracin en la en las fases tempranas de la apoptosis37,38.
eliminacin de clulas apoptticas puede jugar un rol im-
portante en la etiopatogenia de las enfermedades autoin-
munes, por ejemplo, el LES29,30. Apoptosis y LES
Las clulas apoptticas fueron inicialmente vinculadas con
el LES, cuando se demostr que los autoantgenos del LES se
Muerte por necrosis concentraban dentro y en la supericie de los grnulos de las
La muerte celular ocurre en las clulas que no han alcanza- clulas apoptticas, implicando a la clula apopttica como
do su tiempo de vida completo y que por medio de un es- una fuente de antgenos. dentro de los autoanticuerpos que
tmulo externo son forzadas a interrumpir sus funciones se unen a las clulas apoptticas se encuentran: anticroma-
vitales y alterar su integridad fsica, liberando al ambiente tina y antifosfolpidos37,38. Por otra parte, los antgenos en
extracelular sus componentes intracelulares. En general, los cuerpos apoptticos sufren modiicaciones postraduccio-
esto es causado por un patgeno o por estrs oxidativo. Los nales, que podran resultar en la produccin de antgenos de
luidos intracelulares as como las protenas y organelos que importancia39,40.
se liberan al exterior pueden gatillar respuestas inlamato- Al administrar clulas apoptticas en abundancia, se ha
rias, las que a su vez pueden daar los tejidos31. observado que pueden producir cantidades moderadas de
anticuerpos contra antgenos de fosfolpidos nucleares, as
Muerte por apoptosis como hipergamaglobulinemia y depsitos glomerulares41.
Cuando una clula activa su programa de apoptosis, apagan- Hay evidencia in vitro como in vivo, acerca del rol tolero-
do sus redes internas y activando una serie de reacciones gnico de la FS en clulas B en desarrollo en la mdula
enzimticas que llevan a la desorganizacin autoltica pro- sea44.
gramada, las protenas, las enzimas y el dNA son clivados
internamente. Se mantiene la integridad de las membranas,
previniendo que se liberen los componenetes intracelulares Efectos inmunolgicos de las clulas
que podran daar los tejidos en forma directa o inducir una apoptticas
respuesta inmune o inlamatoria. Adems de lo anterior, las
clulas apoptticas sufren cambios tempranamente a nivel Existe bastante evidencia para airmar que las clulas apop-
de sus membranas para asegurar que sean reconocidas de tticas no son inmunolgicamente neutras, sino que,
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Fisiopatologa del lupus eritematoso sistmico 13

dependiendo del microambiente en el que el proceso se lle- frecuencia, es importante que las clulas del sistema inmu-
ve a cabo, del tipo de clula presentadora y adems de la nolgico no lo reconozcan como seal de peligro31.
presencia o ausencia de seales de peligro, stas son tolero- La fosfolipasa secretora A2lla (sPLA2llA) se une a FS, que
gnicas, o bien, inmunognicas45,46. slo se encuentra en las membranas celulares externas si ha
ocurrido lip-lop, generando lisofosfolpidos, que quedan
en la membrana externa48. de esta forma se generan sitios
Tolerancia de unin para pentraxinas como la protena C reactiva
(PCR), lo que a su vez induce la activacin de complemento
En condiciones homeostticas, las clulas apoptticas son por la va clsica, atrayendo neutrilos que opsonisan con
fagocitadas por CPA y llevadas a los linfocitos locales47. fragmentos del complemento, aumentando la fagocitosis de
Por otra parte, se ha demostrado que tras la ingestin de estas clulas48.
clulas apoptticas, los macrfagos las fragmentan en pe- La PCR tambin acta como opsonina interactuando con
queos pedazos. Adems se ha observado que disminuyendo el receptor Fc. dados los pasos descritos, se cree que PCR
la produccin de TNF-beta y aumentando la de TGF-alfa47. participa en la opsonizacin de clulas apoptticas tar-
Se ha reportado que la unin de los cuerpos apoptticos das48. La PCR se une tambin a las membranas y a los n-
a mannosse binding lectin y C1q, sera crucial para su fago- cleos de clulas necrticas, as como a histonas y
citosis por parte de las Cd inmaduras, lo que lleva a la ribonucleoprotenas pequeas. Existen porciones de stas
produccin de IL-10, IL-6 y TNF-a, pero no IL-12, lo que que unen PCR en forma calcio dependiente. Esta unin a
resulta en una eliminacin no inlamatoria de los restos molculas nucleares ocurre en procesos inlamatorios, pero
apoptticos. Tambin se ha planteado que puedan partici- no en clulas apoptticas49.
par en la facilitacin de la fagocitosis los anticuerpos an- La pentraxina de cadena larga PTX3 se une a clulas apop-
tiendotelio48. tticas e inhibe su fagocitosis por parte de las Cd PTX3, es
Hay algunos patrones de reconocimiento moleculares que liberada por las clulas endoteliales y fagocitos mononu-
ayudaran a la diferenciacin del material apopttico del clares durante los procesos inlamatorios, promoviendo la
necrtico. Entre ellos encontramos los factores quimiotcti- maduracin de Cd. Se une principalmente a las clulas ne-
cos de fagocitos y otros reguladores que se liberan desde las crticas; en presencia de PTX3, las Cd fallan en internalizar
clulas en proceso de muerte; por ejemplo, HMGB1 es una las clulas que estn muriendo. Aparentemente PTX3 se-
protena que diferencia las clulas apoptticas de las necr- cuestra los remantes clulas en las CPA previniendo de posi-
ticas. Se ha demostrado que HMGB1 se libera desde las clu- bles reacciones autoinmunes del tejido inlamado49.
las en necrosis primaria y adems, sta se encuentra
congelada en la cromatina de las clulas apoptticas y que
permanece inmvil en condiciones de necrosis secundaria48. Inmunogenicidad
otra molcula es el adenosn trifosfato (ATP), el cual ac-
ta como regulador de la respuesta inmune e inlamatoria. En otros modelos se ha demostrado como las clulas apopt-
Activa purino receptores P2 que afectan las funciones de las ticas pueden generar autorreactividad. Experimentalmente
clulas B, T, macrfagos y eosinilos. Hay 2 familias de re- demostraron que las clulas T autoreactivas pueden recono-
ceptores P2: P2X y P2Y; los primeros son canales de mem- cer autoantgenos modiicados a travs de la accin de las
brana y los segundos son receptores acoplados a protena G, caspasas y presentadas por Cd. La induccin in vivo de una
ambos se expresan en las Cd. El ATP se libera durante la reaccin mixta de linfocitos, inducida por autiangenos pro-
exocitosis regulada, la lisis traumtica de clulas, o bien, venientes de clulas apoptticas, modiicados por accin de
escape pasivo desde clulas daadas, cuando hay dao de la caspasas puede representar un mecanismo para mantener la
membrana celular o muerte celular muy rpida45. tolerancia inmunolgica perifrica. Lo anterior sugiere que
La estimulacin crnica con ATP extracelular afecta la los antgenos responsables de la autoreactividad de las c-
maduracin y presentacin antignica de las Cd, se bloquea lulas T. Por otra parte, se han detectado cambios estructu-
la produccin de lipopolisacridos (LPS) y la produccin de rales en los autoantgenos durante la apoptosis que podran
IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6 e IL-12, dependiente se relevantes a la hora de iniciar una respuesta inmune
de Cd40L (ligando de Cd 40). Sin embargo, no se afecta la frente a las clulas apoptticas50.
produccin del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) ni An cuando en trminos generales la interaccin entre las
de IL-10. Adems se aumenta la expresin de Cd83, Cd86 y clulas apoptticas y las CPA pareciera resultar la mayora
Cd85, pero no de las molculas del CMH. Por lo anterior, de las veces en tolerancia, existe cierta evidencia que su-
habra una habilidad alterada para iniciar una respuesta del giere que los interferones tipo 1 actuaran como seales que
tipo TH1, por esto se podra favorecer la respuesta TH2, cambian el curso de la interaccin hasta la inmunizacin51.
previniendo la liberacin de citocinas proinlamatorias, y la Existen teoras acerca de que existiras circunstancias en
persistencia de IL-10 podra favorecer la aparicin de clu- las cuales el debris en LES podra ser exageradamente inmu-
las T reguladoras45. nognico52,53.
El cido rico acta como una seal de estrs intracelular. La opsonizacin de clulas apoptticas por parte de anti-
Se ha demostrado la presencia de cristales de cido rico en cuerpos antinucleares preformados como los que existen en
el citoplasma de Cd activadas. Este es un subproducto nor- el LES, promueve la ingestin de cuerpos apoptticos a tra-
mal de la degradacin del cido nuclico y sus cristales apa- vs de receptores Fc y del complemento y estimularan
recen en relacin al exceso, como en los procesos de dao mayor autoinmunizacin. Este mecanismo podra perpetuar
celular, necrosis o cuando las clulas apoptticas no son fa- la respuesta de autoanticuerpos, estimulando a las CPA a
gocitadas inmediatamente. Ya que este se libera con producir citocinas proinlamatorias54.
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14 MG. Enrquez-Meja

Tambin se ha estudiado el rol de la expresin de lpidos clulas apoptticas al clivar la fosfolipasa A2, aumentando
de membrana oxidados que podran actuar como autoant- su actividad durante la apoptosis59.
genos en las membranas de los cuerpos apoptticos. Estos En condiciones homeostticas, cuando una CPA encuentra
lpidos podran contener eptopos antignicos, y se ha pos- a un cuerpo apopttico cubierto por complemento, se pro-
tulado que los anticuerpos naturales frente a stos, podran duce una inhibicin de los marcadores de maduracin, salvo
tener un rol protector frente a la aterosclerosis. Se ha docu- por la expresin de CCR7 que le permite migrar al linfono-
mentado la produccin de IgG frente a estos antgenos. Ade- do. Pero en presencia de seales de peligro, clulas proin-
ms estos pueden tener un rol adicional, ya que se ha lamatorias, tejido necrtico, gran cantidad de citocinas o
observado que inducen la adicin de los monocitos a las c- incluso la ausencia de citocinas antiinlamatorias, la inges-
lulas endoteliales54. tin de clulas apoptticas puede iniciar una respuesta in-
mune59,60.

Defectos de la apoptosis en lEs


Citocinas y lupus
El sistema inmunolgico utiliza la apoptosis para eliminar
los clones autorreactivos de clulas B y T, por lo que los de- El rol del TNF-alfa en lupus es controvertido, esta citocina
fectos de este sistema contribuiran a la persistencia de es- puede ser protectora en ellos. En algunas pacientes con ar-
tos clones y podran provocar enfermedades autoinmunes55. tritis reumatoide que han sido tratadas con anticuerpos an-
El gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la apoptosis, ti-TNF alfa desarrollaron anticuerpos anti-dNA de doble
acelera el LES, y adems activa las Cd, con aumento de la cadena y algunos desarrollaron lupus. Se ha demostrado que
secrecin de citocinas proinlamatorias55. el balance del TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a
En LES se han encontrado neutrfilos que tienen una favor de este ltimo en lupus activo, esto apoya la idea de
respuesta aumentada de apoptosis frente a TNF-alfa. Por que la actividad disminuida del TNF-alfa es asociada con un
otra parte, las clulas T mostraron una capacidad disminui- incremento en la actividad lpica. En contraste, el nivel de
da para iniciar la apoptosis inducida. Tiene potenciales RNA mensajero del TNF-alfa es alto en biopsias renales
transmembrana disminuidos en las mitocondrias, que llevan de pacientes con nefritis lpica; en un estudio se le adminis-
a la deplecin de ATP, muerte celular y acumulacin de teji- traron anticuerpos anti-TNF alfa (inliximab) a 6 pacientes
do necrtico55. con lupus, obteniendo resolucin de la artritis en 3 de ellos
y reduccin de la proteinuria del 60% en 4 de ellos61.
Los niveles sricos de IL-10 se encuentran elevados en pa-
Defectos del aclaramiento de las clulas cientes con lupus y se correlacionan con actividad. Esta in-
apoptticas en LES terleucina tiene numerosos efectos bilgicos como
estimulacin de colonias policlonales de linfocitos B, blo-
En las personas comunes as como en los pacientes con LES, queando a la IL-10 se puede reducir la produccin de anti-
la renovacin constante de las clulas representa un desafo cuerpos patgenos61.
para el sistema monocito- macrfago, que debe eliminar las Los niveles sricos de interfern alfa tambin se encuen-
clulas apoptticas sin provocar inlamacin. Los macrfa- tran elevados en pacientes lpicos61.
gos cuentan con receptores para reconocer las clulas apop-
tticas. Las Cd tambin unen e ingieren clulas apoptticas.
La mayora de los receptores de los macrfagos unen FS, Financiamiento
que es expuesta en fases tempranas de la apoptosis, a tra-
vs de lipasas que las invierten en las membranas para que No se recibi ningn patrocinio para llevar a cabo este ar-
queden expuestas56. tculo.
En pacientes con LES se observa una cantidad aumentada
de clulas apoptticas. In vitro, la capacidad de sus macr-
fagos para fagocitar y aclarar las clulas apoptticas est Conlicto de intereses
disminuida. Existe una alteracin del sistema fagoctico mo-
nonuclear. Tanto la adhesin como la fagocitosis de los cuer- La autora declara no tener conlicto de intereses.
pos apoptticos estn alteradas en los macrfagos de los
pacientes con LES57.
En los linfonodos de personas con LES, se ha observado bibliografa
debris apopttico no fagocitado en presencia de macrfa-
gos57. 1. Mason LJ, Isenberg d. The pathogenesis of systemic lupus
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