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Actualizacin del sndrome antifosfolipdico
Juan Antonio Ortsa, ngel Zigab y Mara Orerac
a
Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.
b
Unidad de Biologa Molecular. rea de Diagnstico Biolgico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. Espaa.
c
Unidad de Gentica. Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
El sndrome antifosfolipdico fue definido hace 20 aos por Hughes
como el estado tromboflico (arterial y/o venoso) y/o de prdidas fetales
recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolpido, como el anti-
coagulante lpico o anticardiolipina, acompaado, a veces, de trombo-
citopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre 3-200
casos por 100.000 habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son
diagnosticados correctamente. Los episodios trombticos recurrentes
pueden presentarse en cualquier parte del rbol vascular, pero las ve-
nas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor
frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluir-
lo en la prctica totalidad de las especialidades clnicas. A pesar del
gran avance efectuado en la comprensin de la etiologa y los mecanis-
mos patognicos del sndrome, su etiologa y etiopatogenia todava no
se conocen con certeza. El tratamiento es difcil debido a la ausencia
de una orientacin clara sustentada en la evidencia cientfica, pero si-
gue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagre-
gantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de
los obsttricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un
tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo tromb-
tico o de prdida fetal. En esta revisin se pretende, con una exhausti-
va bsqueda bibliogrfica sobre el tema en las publicaciones de los
dos ltimos aos, dar una visin del estado actual del conocimiento,
abordando los requisitos diagnsticos, la etiopatogenia, las principales
presentaciones clnicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta
enfermedad, que sigue siendo un reto para el mdico clnico.
Palabras clave: Sndrome antifosfolipdico. Anticuerpos anticardiolipina.
Anticoagulante lpico. Anti-2-glucoprotena. Trombosis.
Antiphospholipid syndrome updating
The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by
Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent
pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lu-
pic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist
with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated
to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain
without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen
at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are
deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean
manifestations, APS is currently being dealt with by most medical
specialties. But despite research advances and improvements in its
knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and
pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vas-
cular and obstetric problems is difficult because of the abscence of
evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet
and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treat-
ments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review
we offer, through an extensive bibliographical search of the subject
over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including
current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clini-
cal manifestations, management and treatment.
Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus
anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis.
Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa.
Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico.
Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira.
Corbera, Km 1. 46600 Alzira. Valencia. Espaa.
Correo electrnico: jaorts@hospital-ribera.com
Recibido el 14-1-2003; aceptado para su publicacin el 29-4-2003.
27
51.487
El sndrome antifosfolipdico (SAF) fue definido por Hughes
en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repeti-
cin, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfol-
pido (aFL) a ttulo moderado o alto y acompaado, con cierta
frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia1.
Actualmente se considera una de las causas ms frecuen-
tes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular
(ACV) en menores de 50 aos.
La presencia de aFL frente a antgenos treponmicos fue
demostrada en pacientes sifilticos por Wassermann en
1906, mediante la prueba para la deteccin serolgica de
les. En la dcada de 1950 se detect, en enfermos de lu-
pus eritematoso sistmico (LES), la presencia de un anti-
coagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba se-
rolgica de la sfilis (venereal disease research laboratory
[VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoa-
gulante lpico (AL). Paradjicamente, la presencia del anti-
coagulante lpico comenz a relacionarse con una elevada
incidencia de embolia y fenmenos trombticos, as como
de prdidas fetales recurrentes.
Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba espec-
fica (radioinmunoanlisis en fase slida, 200-400 veces
ms sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos
frente a la cardiolipina (aCL), el antgeno primario de la
VDRL2.
Se han empleado diversos sinnimos para el SAF, que se
conoce, indistintamente, como sndrome anticardiolipina,
sndrome antifosfolipdico/protena, sndrome cofactor anti-
fosfolpido, sndrome de Hughes, sndrome de anticuerpos
antifosfolpido; y en Francia es conocido como sndrome
Soulier-Boffa.
Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoin-
munes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado
con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artri-
tis reumatoidea), se define como secundario3.
En 1992 se describi un subtipo de SAF de curso fulminan-
te y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del
tratamiento), con fallo multiorgnico secundario a trombosis
masiva: el SAF catastrfico, que presenta mltiples episo-
dios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pe-
queos vasos que alimentan diferentes rganos y sistemas4.
Los aFL implicados en el SAF son un grupo heterogneo de
autoanticuerpos. La etiologa y patogenia de estos anticuer-
pos no estn dilucidadas, el gran abanico de manifestacio-
nes clnicas podra explicarse por mltiples mecanismos. Se
presupone que slo un nmero limitado de los aFL induci-
dos (quiz por una infeccin banal) podran ser patognicos
en individuos genticamente predispuestos5.
Ms del 50% de los pacientes lpicos con aFL acaban de-
sarrollando SAF, cuyo diagnstico y tratamiento es un reto
para las diferentes especialidades clnicas, aunque el pro-
nstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya
que una gran parte acaba por desarrollar dao orgnico y
ver afectada su funcionalidad6.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 459
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

Requisitos diagnsticos Bases moleculares, etiologa y etiopatogenia

En 1992 Alarcn Segovia et al7, basndose en criterios clni-
cos y analticos, clasificaron preliminarmente el SAF en
cierto y probable7. Esta clasificacin se fue redefinien-
do y perfilando a lo largo de los aos, modificndose de
acuerdo con los criterios para el diagnstico del SAF con-
cretados en el Sptimo Simposio Internacional sobre Anti-
cuerpos Antifosfolpido y las opiniones de expertos reconoci-
dos8.
Durante el Octavo Simposio Internacional sobre Anticuerpos
Antifosfolpido (Sapporo, 1998), se alcanz un consenso so-
bre las condiciones que ha de reunir un paciente para con-
siderarse afectado de SAF9. Segn estos criterios, para ser
diagnosticado de SAF (SAF cierto) el paciente debe cum-
plir, como mnimo, una de las dos condiciones clnicas ms
una de las dos condiciones analticas establecidas. Queda
excluida la presencia de trombocitopenia y algunos criterios
clnicos menores (tabla 1). Estos criterios fueron evaluados
favorablemente al contrastarlos con los del del Colegio Ame-
ricano de Reumatologa10.
No obstante, estos requisitos estn sujetos a revisin crtica
y, muy probablemente, sern modificados en un futuro
prximo. As, en el Noveno Simposio Internacional sobre
Anticuerpos Antifosfolpido (Tours, 2000) se consider la
definicin de otras dos categorias de SAF: probable y
posible11,12 (tabla 1). Igualmente, los anticuerpos anti-2-
glucoprotena I (a2GPI) estn sujetos a examen para poder
ser incluidos dentro de los criterios diagnsticos para el
SAF. La asociacin de SAF con otros aFL (antiprotrombina,
antifosfatidilserina, antianexina V, antifosfatidiletanolamina,
etc.), puede permitir nuevas condiciones clasificatorias en
el SAF13.
La gnesis de los anticuerpos en el SAF y sus especificida-
des antignicas todava no se conocen con exactitud, aun-
que se esbozan principalmente dos modelos etiolgicos:
uno que atribuye a los aFL un origen infeccioso y el otro,
trombognico. Tambin se han aventurado mltiples meca-
nismos patognicos explicativos de los fenmenos trombti-
cos y de prdida fetal. Sin embargo, hasta el momento no
se ha podido evidenciar, en seres humanos, una relacin
directa causal entre los aFL y las manifestaciones clnicas
del SAF5,14.
Etiologa infecciosa
La elevada prevalencia de aFL observada en algunas infec-
ciones e infestaciones ha permitido conjeturar el papel in-
ductor de stas en la gnesis de aFP patognicos15. Gharavi
et al16 (fig. 1) han defendido recientemente la existencia de
cierto mimetismo molecular entre determinados eptopos de
origen infeccioso y la 2GPI, por lo que una infeccin gene-
rara aFL, que en huspedes susceptibles podran provocar
procesos trombticos. No obstante, la trascendencia clnica
de los aFL en procesos infecciosos todava permanece por
elucidar.
Etiologa trombognica
Se hipotetiza que un proceso patognico primario expondra
fosfolpidos y los aFL apareceran en la respuesta autoinmu-
ne de los individuos susceptibles. La 2GPI desempeara
un papel protector frente a la trombosis, y los aFL, genera-
dos por exposicin antignica de la 2GPI, seran efecto, no
causa, de la trombognesis17.

TABLA 1
Requisitos diagnsticos para el sndrome antifosfolipdico
A. Requisitos clnicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano. Debe confirmarse por tcnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatologa. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatolgicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamacin en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o ms muertes fetales inexplicadas de fetos morfolgicamente normales (documentados por ecografa o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestacin
A.2.2. Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestacin o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o ms abortos consecutivos espontneos inexplicados antes de la semana 10 de gestacin. Se excluyen anormalidades anatmicas u
hormonales maternas, o bien cromosmicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos prdidas fetales espontneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isqumico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemoltica autoinmune. Corea. Mielopata transversa. Anormalidades valvulares no reumticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. lceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ACV? Hipertensin pulmonar primaria? Nefropata con aFL?
B. Requisitos analticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a ttulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un mtodo ELISA con 2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado segn las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomit de Anticoagulante Lpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolpidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulacin dependiente de fosfolpidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la correccin del tiempo de coagulacin prolongado mediante la adicin de plasma pobre en plaquetas
3. Correccin por adicin de fosfolpidos en exceso
4. Exclusin de otras coagulopatas
Menores (Tours)
B.3. Presencia de a2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?Antifosfatidilserina?aPT?
Anti-LDL-oxidada?
SAF cierto (Sapporo): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2.) + 1 analtico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF probable (Tours): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2) + 1 requisito analtico menor (B.3)
2 requisitos clnicos menores (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF posible (Tours): 1 requisito clnico menor (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)

SAF: sndrome antifosfolipdico; LES: lupus eritematosos sistmico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolpido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; 2GPI: 2-glucopro-
tena I; AL: anticoagulante lpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de vbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuer-
pos antiprotrombina; LDL: lipoprotenas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.

460 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 28

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Linfocitos B de pacientes con SAF
Fig. 1. La anti-b2-glucoprotena I
(2GPI) es una glucoprotena alta-
mente glucosilada con 5 dominios
sushi, que interacciona con los fos-
folpidos de membrana a travs de
su dominio V, rico en lisina. A partir
de linfocitos B de pacientes con sn-
drome antifosfolipdico (SAF) se han
obtenido a2GPI monoclonales. Al
enfrentarlos con una librera de pp-
tidos en fagos, se ha visto la existen-
cia de al menos tres hexapptidos
localizados en diferentes dominios
de la molcula de 2GPI. El pptido
133
TLRVYK138, segn Blank et al15,
puede comportarse como una de las
dianas de los a2GPI patognicos.
Etiologa apopttica
La presencia de aFL se incrementa con la edad, postuln-
dose una relacin causal entre la apoptosis, en la que ant-
genos ocultos son presentados al sistema inmunitario, y los
aFL inducidos18.
Transmisin hereditaria
Se considera que en un 10% de los casos de SAF pueden
intervenir factores de transmisin hereditaria. Actualmente
se est realizando un estudio multicntrico europeo sobre el
SAF familiar con objeto de identificar su base gentica19.
Los factores genticos especficos de la produccin de aFL
se desconocen, aunque diversos autores apuntan hacia po-
limorfismos del gen de la 2GPI o a determinados alelos de
antgeno leucocitario humano (HLA) clase II20.
Dianas antignicas
La 2GPI (glucoprotena plasmtica con un peso molecular
de 50 kDa) parece ser el principal, aunque no el nico, co-
factor para el reconocimiento de los fosfolpidos aninicos
por los aFL. Es miembro de las protenas de control del
complemento, tambin denominadas superfamilia SCR21.
La funcin fisiolgica de la 2GPI se desconoce; estudios in
vitro han demostrado que inhibe la actividad protrombinasa,
el sistema de coagulacin por contacto y la agregacin pla-
quetaria inducida por la adenosina 5'-difosfato. Tambin se
ha planteado que la 2GPI podra tener un papel como re-
ceptor depurador (scavenger) de los fosfolpidos aninicos
expuestos tras la apoptosis22.
La protrombina es tambin una diana antignica frecuente
para los aFL. Los anticuerpos antiprotrombina (aPT) recono-
cen la superficie de las clulas activadas, donde hay una
mayor densidad antignica, y representan, aproximadamen-
29
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
58LKTPRV64
Pptidos sintticos I
Uso de librera
de pptidos en fagos
II
III 133TLRVYK138
Clulas hibridoma productoras
de anticuerpos anti-B2GPI
IV 208KDKATF213
V
+ + + + +
te, dos tercios de los AL caracterizados en pacientes con
SAF. En ocasiones aparecen tipos de alta afinidad que pro-
ducen hipoprotrombinemia. Este hecho es frecuente en ni-
os con complicaciones hemorrgicas asociadas23.
Otras dianas antignicas identificadas, adems de la 2GPI
y la protrombina son: trombomodulina, fosfatidiletanolami-
na, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, fosfoli-
pasa A2, quiningenos de bajo y alto peso molecular, anexi-
na V, factor XI, factor XII, protena C, protena C activada
(PCA), factor H del complemento, y protena S24. En algunos
pacientes se han encontrado aFL que reconocen a la hepa-
rina y que inhiben la formacin de los complejos antitrombi-
na (AT-III). Los aFL podran mostrar reaccin cruzada con-
tra las lipoprotenas de baja densidad (LDL) oxidadas
(LDLox) y, por ello, estar asociados con un aumento en el
riesgo de aterosclerosis25.
La marcada heterogeneidad de estos aFL, incluso en un
mismo paciente, como recientemente se ha demostrado por
anlisis clonal, se suma a las dificultades para definir la res-
puesta patognica de los aFL26.
Mecanismos patognicos propuestos
1. Prdida fetal. La anexina V se dispone sobre las membra-
nas fosfolipdicas cubrindolas con un entramado que blo-
quea la capacidad de los fosfolpidos para participar en las
reacciones de la coagulacin27. De este modo, ejercera una
funcin trombomoduladora en la circulacin placentaria. La
eliminacin de anexina V de la superficie celular por los aFL
dejara expuesta la membrana apical de los sincitiotrofoblas-
tos, con el consiguiente incremento de la actividad trombti-
ca. Las clulas endoteliales en cultivo tambin expresan
gran cantidad de anexina V, y su exposicin a agentes que-
lantes o a anticuerpos antianexina V tambin provoca la co-
agulacin del plasma en contacto con ellas, por lo que se
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 461
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

A Formacin de fibirina C Formacin de fibirina

X, XI X IIa IIa

TF-VIIa IXa-VIIIa Xa-Va

Xa-Va

Sin anexina V Con anexina V y aFL

Anexina V

aFL
Cofactor

Membrana celular

Con anexina V

Fig. 2. Hiptesis de la desorganizacin de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolpidos aninicos de la superficie de la membrana celular
actan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulacin: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolpidos acelera la formacin
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolpidos aninicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagula-
cin. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interaccin directa de los aFL o a travs de cofactores unidos a los fosfolpidos de mem-
brana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulacin promoviendo la trombosis.

supone que debe tener un papel similar en la interfase san-
gre-pared vascular de la circulacin sistmica. Los aFL in-
terferiran en la formacin de la capa antitrombtica de ane-
xina V, con lo que ocasionaran una mayor disponibilidad de
los fosfolpidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basn-
dose en la competicin entre la anexina V y los aFL, se ha
desarrollado un mtodo para determinar la presencia de
aFL plaquetarios en el SAF28.
Los aFL tambin pueden originar abortos mediante otros
mecanismos como son: a) fallo en la invasin de la endovas-
culatura por los trofoblastos; b) disminucin en la produc-
cin de interleucina (citocina favorecedora de la gestacin) y
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) al-
teracin de la secrecin placentaria de gonadotropina cori-
nica, y d) la activacin del complemento en la placenta, lo
que producira dao fetal29.
2. Activacin plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden esti-
mular la agregacin plaquetaria, bien aumentado la concen-
tracin de agonistas o actuando directamente sobre las pla-
quetas aglutinadas. Los aFL podran desequilibrar la sntesis
de eicosanoides, confirindoles un carcter protrombtico.
Tambin se ha descrito que los aFL inducen activacin pla-
quetaria incrementando la expresin de los marcadores de
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activa-
cin es abolida por la hidroxicloroquina, frmaco utilizado
con xito en la profilaxis trombtica de pacientes afectados
de SAF secundaria30.
3. Activacin endotelial. Los aFL reconocen, daan y/o acti-
van las clulas endoteliales cultivadas31. Algunos de los en-
foques teraputicos al SAF tienen como objetivo prevenir
este efecto de activacin endotelial32. En los pacientes de
SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
plasmticos de endotelina 1, que podra desempear un
papel en la modulacin del tono vascular y la oclusin arte-
rial trombtica. Algunos aFL que reconocen la anexina V in-
ducen apoptosis en las clulas endoteliales.
4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
observaciones in vitro apoyan la hiptesis de que los aFL
aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
otros autores no han encontrado esta correlacin34.
Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son epto-
pos para muchos aCL y que tanto la 2GPI como las LDLox
comparten eptopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
otra parte, se ha observado que ttulos altos de aCL son un
factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
ntima media.
5. Otros efectos protrombticos. Los aFL pueden inducir
una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afecta-
dos de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
una prevalencia aumentada de trombosis arterial y prdidas
fetales36. Los aFL tambin podran incrementar la actividad
del factor tisular y la generacin de Xa a travs de la supre-
sin del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
tienen reaccin cruzada con la heparina y las molculas he-
parinoides, inhibiendo la activacin de la AT-III por stas.

462 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 30

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Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en
la unin AT-III-trombina impidiendo la inactivacin de esta
ltima38. La fibrinlisis podra estar inhibida en el SAF, don-
de se observa una elevacin de los valores del inhibidor del
activador del plasmingeno de tipo 1 (PAI-1)39.
Cabe destacar el efecto sinrgico que los genotipos trombo-
flicos tienen en los pacientes con SAF40. As, la presencia
de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR
C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis
y desarrollar un SAF catastrfico. Igualmente, la presencia
simultnea de anticuerpos frente a la protena S, adems de
los a2GPI, se asocia con un mayor registro de episodios
trombticos41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia
(31%) encontrada en pacientes con SAF puede tambin
contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad42.
Aspectos analticos
Los aFL son una familia heterognea de inmunoglobulinas
cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha
demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afini-
dades hacia diversas protenas asociadas a fenmenos
trombticos. Las determinaciones de anticoagulante lpico,
aCL y a2GPI no son en absoluto excluyentes sino comple-
mentarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos.
Hay concordancia parcial entre los aFL; as el 80% de los
pacientes con anticoagulante lpico tienen aCL, aunque
menos del 50% de los pacientes con aCL presenta anticoa-
gulante lpico. De los tres aFL manifiestamente trombofli-
cos, ninguno en concreto ha mostrado, segn los estudios
publicados, ser ms importante que el resto; por tanto, la
realizacin de anlisis mltiples suele ser necesaria3. No
obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnstica
para el SAF concluye que una simple determinacin de
IgG/IgM aCL o a2GPI es suficiente para detectar un SAF
cuando los pacientes presentan 4 o ms criterios diagnsti-
cos del mismo43.
Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudie-
ran ser un factor de riesgo para abortos de repeticin44.
Tambin se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la
presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidile-
tanolamina y aPT como criterios diagnsticos del SAF45.
Anticoagulante lpico
El denominado anticoagulante lpico es una poblacin he-
terognea y no definida de inmunoglobulinas (principalmen-
te de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante,
dirigidas fundamentalmente hacia la 2GPI y la protrombina
como eptopos. Esta denominacin tradicional induce a
error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan
anticoagulante lpico no estn afectados de LES. Aproxima-
damente dos tercios de los anticoagulantes lpicos en pa-
cientes con SAF tienen actividad antiprotrombina44.
Para la determinacin del anticoagulante lpico se precisa
un cuidadoso estudio analtico siguiendo las recomendacio-
nes de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemosta-
sia23.
La determinacin del anticoagulante lpico es funcional y se
basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de
coagulacin dependientes de fosfolpido, fundamentalmen-
te: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiem-
po de coagulacin caoln (TCC), tiempo de tromboplastina
tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo
de veneno de vbora Russell diluido (TVVRD). Para el criba-
do es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes
de descartar un anticoagulante lpico, ya que no existe una
31
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
determinacin completamente especfica. Es preferible la
utilizacin de reactivos altamente sensibles a la deteccin
del anticoagulante lpico en el TTPA46.
El TVVRD es ms sensible que el TCC como predictor del
riesgo trombtico y se perfila como el de eleccin para el
cribado (con baja concentracin de fosfolpidos) y para la
confirmacin (con alta concentracin de fosfolpidos) del
anticoagulante lpico. Si la prueba de cribado se realiza con
diferentes concentraciones de fosfolpidos y se refiere a
un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibi-
lidad47. La utilizacin de plaquetas como sustrato fosfolipdi-
co no es recomendable.
La determinacin del anticoagulante lpico tiene mayor es-
pecificidad, pero menor sensibilidad diagnstica que la de
los aCL para el SAF, aunque la mayora de los pacientes
con SAF son positivos a ambos48. La presencia de anticoa-
gulante lpico se muestra como el factor de riesgo ms im-
portante para el desarrollo de episodios trombticos en pa-
cientes con aCL44.
Anticuerpos anticardiolipina
Los aCL pertenecen (al igual que el anticoagulante lpico) a
distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La
cardiolipina, tambin conocida como difosfatidilglicerol, es
un complejo antignico constituido principalmente por fos-
folpidos de la membrana mitocondrial.
El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos,
preferentemente, no hacia el antgeno cardiolipina, sino
contra la 2GPI llev a su utilizacin como cofactor en la de-
terminacin de aCL; este hecho y la introduccin de placas
de alta exposicin antignica han mejorado sustancialmente
la sensibilidad analtica y clnica44.
El isotipo IgG aCL es el que mejor se correlaciona con los fe-
nmenos trombticos. Existen discrepancias en la concor-
dancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de a2GPI, as
como sobre su carcter trombtico, y algunos autores en-
cuentran mayor relacin del isotipo IgA con trombocitope-
nia, manifestaciones cutneas y vasculitis49.
Como la determinacin de aCL presenta mayor sensibilidad
diagnstica para el SAF (aunque menor especificidad) que
la del anticoagulante lpico y los a2GPI, es un mtodo ade-
cuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razn
de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres
embarazadas o pacientes que han padecido algn episodio
isqumico.
Anticuerpos anti-2-glucoprotena I
Los a2GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unin a
los eptopos es dependiente de la densidad antignica en el
sistema analtico (requiriendo un umbral). De los isotipos de
a2GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de aCL)
el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagu-
lante lpico y con los principales fenmenos del SAF. No
obstante, algunos autores han observado tambin una exce-
lente relacin entre el isotipo IgA y algunas presentaciones
clnicas de SAF y han aconsejando la determinacin con-
junta de los isotipos IgG e IgA50.
Los a2GPI son ms especficos y poseen mayor valor pre-
dictivo positivo (VPP) que los aCL para el SAF51. Sin embar-
go, los a2GPI no se consideran un factor de riesgo tromb-
tico independiente de los aCL52.
Por otra parte, se estn mejorando sustancialmente los pro-
cedimientos analticos tanto de los aCL como de los a2GPI,
introducindose patrones internacionales y de anticuerpos
monoclonales53.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 463
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
Prevalencia y riesgo asociado
Prevalencia de los anticuerpos antifosfolpido y riesgo asociado
Se ha estimado una prevalencia de aCL y anticoagulante
lpico de entre el 1 y el 8%18,54, pero los trabajos que valo-
ran su riesgo trombtico asociado son contradictorios. As,
en un metaanlisis se concluye que existe un riesgo incre-
mentado de trombosis en aquellos sujetos sin episodios pre-
vios ni LES, pero con valores de anticoagulante lpico o aCL
por encima de la referencia, considerando la presencia de
anticoagulante lpico como un factor de riesgo ms impor-
tante que la de aCL55. Otros autores han observado que,
cuanto mayor es el ttulo de aCL, mayor es la probabilidad
de desarrollar un SAF53. Sin embargo, un estudio prospecti-
vo reciente56 demuestra que la presencia de aFL en sujetos
sanos no es factor de riesgo de tromboembolia venosa, aun-
que s que lo es, segn otro trabajo, en pacientes con LES57.
Los estudios transversales de aFL en el LES subestiman su
prevalencia real, puesto que los pacientes con LES pueden
producir estos anticuerpos intermitentemente. Pese a todo,
en los pacientes con LES la prevalencia de aFL se sita en
un intervalo del 17-44% para aCL, del 15-34% para el anti-
coagulante lpico y del 23-50% de a2GPI. Otras enferme-
dades del tejido conjuntivo con relativa frecuencia de aCL
son la artritis reumatoidea (AR) (16%), la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo (9%), la polimiositis (8%) y las vasculi-
tis (7%)3.
En pacientes con prpura trombocitopnica autoinmune y
trombocitemia esencial la presencia de aFL se asocia como
un importante factor de riesgo para el desarrollo del SAF58.
Los estudios que asocian la presencia de aFL a un mayor
riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o ACV son con-
tradictorios59.
En poblacin peditrica afectada de LES la prevalencia de
aFL se ha establecido en torno al 65%; sin embargo, la fre-
cuencia de episodios trombticos en nios es baja, probable-
mente por falta de factores de riesgo adicionales en los adul-
tos, que podran actuar como condicin necesaria. Esta alta
prevalencia de aFL no patognicos pudiera ser debida a una
mayor frecuencia de infecciones comunes adquiridas60. Re-
cientemente se ha creado, para su seguimiento y evaluacin,
un registro europeo de nios con madres afectadas de SAF61.
Prevalencia del sndrome antifosfolipdico
Un 82% de los pacientes afectados son mujeres (relacin
de 5:1 con los varones) y la diferencia se acenta cuando
se trata de SAF secundario.
Un 85% son diagnosticados de SAF entre los 15-50 aos62.
En un 3% se presenta en menores de 15 aos y el SAF se
considera el principal responsable de la mayora de los epi-
sodios trombticos en poblacin peditrica63. En un 13% el
primer episodio ocurre a partir de los 50 aos, en este caso
es ms prevalente entre varones que en mujeres (2:1), lo
que indica (al igual que en el LES) una influencia hormonal
en el desarrollo de la enfermedad. Un 53% de los SAF son
primarios y el resto (36%), secundarios, principalmente a
LES62. Se ha estimado que un 30% de los pacientes afecta-
dos de LES presentan SAF. El 44% de los enfermos de lupus
con ttulos altos de aCL presentan fenmenos trombticos; la
cifra se reduce al 29% cuando los ttulos son bajos. En un
seguimiento a 7 aos, hasta un 30% de pacientes con LES y
aFL acaban desarrollando SAF; cuando el estudio se prolon-
ga a 20 aos, esta cifra aumenta hasta un 50-70%3.
Indirectamente, a partir de la prevalencia del LES, que es me-
jor conocida, podemos inferir que la prevalencia del SAF osci-
lara entre 3-200/100.000 habitantes, segn poblaciones.
464 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
Entidades clnicas asociadas y presentaciones
Puesto que el SAF est ligado a la aparicin de fenmenos
trombticos de tipo microangioptico, su patologa depen-
der de la naturaleza y el tamao de los vasos afectados, de
si la presentacin es aguda o crnica, y de los rganos im-
plicados.
Ante un paciente con SAF, es aconsejable la realizacin de
una resonancia magntica (RM) cerebral, para descartar
posible infartos asintomticos, y un ecocardiograma para
detectar valvulopatas.
La posibilidad de un SAF y, por consiguiente, la determina-
cin de aFL ha de considerarse en las siguientes situaciones
clnicas: a) tromboembolia venosa (idioptica, asociada a en-
fermedad autoinmune o sin historia familiar); b) trombosis
arterial (especialmente en jvenes sin historia de aterosclero-
sis); c) ACV inexplicado o asociado a enfermedad autoinmu-
ne; d) trombosis venosa cerebral, y e) mujer con prdidas fe-
tales recurrentes o tardas (segundo o tercer trimestres)23.
Principales entidades clnicas asociadas
Lupus eritematoso sistmico y otras enfermedades
autoinmunes
El LES es la entidad clnica asociada a SAF por excelencia.
Se estima que un 10-20% de los pacientes con LES desarro-
llarn SAF secundario. Los pacientes con SAF secundario
(36%) presentan una clnica similar a la del SAF primario,
aunque se ha descrito una mayor prevalencia de artritis, live-
do reticularis, trombocitopenia, leucopenia, disminucin de
C4, anemia hemoltica autoinmune y valvulopata cardaca62.
El SAF tambin se puede presentar en otras enfermedades
autoinmunes, como la AR, sndrome de Sjgren, esclerosis
sistmica, vasculitis sistmica, miositis, enfermedad mixta
del tejido conjuntivo, enfermedad de Behet, hepatitis au-
toinmune y sarcoidosis, entre otros, siendo la ms frecuente
la AR. La escasa prevalencia de algunas presentaciones fa-
cilita su descripcin en la bibliografa como casos clnicos.
Infecciones e infestaciones
Numerosas referencias constatan la presencia de aFL aso-
ciados a enfermedades infecciosas por distintos agentes, v-
ricos o parasitarios: Treponema pallidum, Mycobacterium
leprae, Mycoplasma penetrans, Salmonella typhi, Helico-
bacter pylori, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
(entre un 50 y 80% de los pacientes con virus de la inmu-
nodeficiencia humana terminales presentan aFL64), virus de
las hepatitis A, B y C, citomegalovirus, y virus de Epstein-
Barr, baculovirus, parvovirus B19, rubola, fiebre Q, Borre-
lia burgdorferi, leptospirosis, leishmaniasis, malaria, ame-
biasis, entre otros.
La alta prevalencia de aFL en algunas infecciones o infesta-
ciones no ha podido correlacionarse clnicamente, hasta
ahora, con el desarrollo del SAF, siendo generalmente los t-
tulos bajos. Es ms, se ha considerado que los anticuerpos
generados bajo estos procesos infecciosos no suelen ser
tromboflicos, y se ha comprobado que, a diferencia de los
producidos por enfermedades autoinmunes o los no ligados
a enfermedad de base (SAF primario), carecen, en su ma-
yora, de la capacidad de unin de los aCL a la 2GPI65. Pu-
diera haber una reaccin cruzada entre los antgenos de los
agentes infecciosos y los fosfolpidos que condujera al desa-
rrollo de aFL, o tratarse simplemente de un epifenmeno
del proceso infeccioso. Por tanto, mientras no existan certe-
zas clnicas sobre su capacidad trombognica, no se debe-
ra referir como SAF secundario a procesos infecciosos.
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Principales presentaciones clnicas del sndrome
antifosfolipdico
Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales
La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestacin cl-
nica ms frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los
pacientes que son controlados durante al menos 6 aos3.
Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la
ms usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se
presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF66, las
de las venas torcicas, abdominales (principalmente de la
vena cava inferior o superior) y plvicas. Se estima que un
15% de las TVP son debidas a la presencia de aFL23.
Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las
venosas, cursan, en mayor proporcin, con episodios isqu-
micos o necrticos, suelen afectar a los miembros superio-
res y a las arterias plvicas o abdominales. Los estudios de
imagen proporcionan una excelente herramienta diagnsti-
ca para localizar las trombosis que pueden ser multiorgni-
cas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen
mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosa-
venosa y arterial-arterial23.
Vasculitis
La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se
atribuye a los fenmenos trombticos. En el SAF secundario
se considera originada por el LES. La presentacin clnica
es indistinguible de las microangiopatas (sndrome hemol-
tico-urmico, prpura trombtica trombocitopnica, prpu-
ra de Schonlein-Henoch)3.
Manifestaciones abdominales
La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF
corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de stas,
las profundas son las ms frecuentes (39%)62. La posibilidad
de un SAF debe considerarse cuando la tomografa compu-
tarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgnicos.
Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiolgica
no neoplsica del sndrome de Budd-Chiari67.
La afectacin gastrointestinal es infrecuente y slo se han
descrito casos clnicos aislados.
Manifestaciones cardacas
La frecuencia de anomalas valvulares cardacas en pacien-
tes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la
mayora sin trascendencia clnica, siendo la insuficiencia mi-
tral la ms frecuente (91%)62. Tambin se ha descrito una
mayor prevalencia de disfuncin diastlica, en particular del
ventrculo derecho. Se aconseja un control ecocardiogrfico
en todo paciente diagnosticado de SAF68. Adems, los pa-
cientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Lib-
man-Sacks por deposicin de aCL y componentes del com-
plemento69.
Un 23% presenta oclusiones arteriales cardacas3 y un 57%
muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa
carotdea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%,
angina62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que
han sufrido un IAM es superior que la de la poblacin nor-
mal, y es especialmente destacable en los jvenes.
Manifestaciones pulmonares
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los
pacientes con TVP y SAF. La hipertensin pulmonar se ha
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede
ser de origen trombtico o emblico (secundario a trombo-
33
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal
pronstico. El diagnstico de SAF se debe considerar ante
una tromboembolia, una hipertensin pulmonar o portopul-
monar66. La presencia de hipertensin pulmonar en el em-
barazo complicado con un SAF incrementa notablemente el
riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximacin
multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes70. Se
ha descrito un sndrome pulmonar-renal causado por SAF71.
La asociacin de la hipertensin pulmonar con la portal (hi-
pertensin portopulmonar) tambin se ha registrado en ca-
sos de SAF72.
Manifestaciones neurolgicas
La trombosis arterial cerebral es, despus de la TVP, la ma-
nifestacin ms frecuente de trombosis en el SAF. Las ma-
nifestaciones neurolgicas ms usuales incluyen migraa,
ACV, accidente isqumico transitorio, epilepsia, demencia
multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes
jvenes afectados de SAF padecen un ACV como conse-
cuencia de una embolia originada por una valvulopata mi-
tral o artica23.
La afectacin cerebral del SAF puede mimetizar a la escle-
rosis mltiple y es difcil distinguir ambas entidades, sin que
las tcnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La de-
terminacin de aFLP debera ser habitual en el diagnstico
diferencial de la esclerosis mltiple73.
Segn algunos autores, la isquemia cerebral podra conside-
rarse un criterio neurolgico dentro del diagnstico del SAF74.
Histolgicamente, se han descrito en el SAF las siguientes
afectaciones neurolgicas: proliferacin vascular, endarteri-
tis obliterante, hemorragia y depsito de hemosiderina; la
vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afec-
tacin cerebral, la cerebelar es la ms frecuente, seguida de
mielopata y neuritis ptica73.
En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes
con SAF y presencia de anticoagulante lpico eran demen-
tes y con mayor edad que los restantes; adems, la mitad
de ellos presentaban dao cerebral objetivado por TC, lo
que apunta a un papel etiolgico importante de los aFL en
el desarrollo de la demencia con la edad75.
Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ra-
tas que aparece dao neurolgico 18 semanas despus de
su inmunizacin con 2GPI76.
Manifestaciones cutneas
La manifestacin de livedo reticularis ha sido una caractersti-
ca del SAF (24%)62, aunque no se ha incluido entre los crite-
rios diagnsticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de is-
quemia cerebrovascular, el denominado sndrome de
Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este sndrome
tiene una prevalencia de aFL de alrededor del 41% y, en es-
tos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia
mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele
acompaarse de hipertensin arterial (HTA). La determina-
cin de aFL se ha revelado de inters para clasificar en dife-
rentes subclases a los pacientes con sndrome de Sneddon77.
En casos avanzados de SAF se pueden producir fenmenos
isqumicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales.
Manifestaciones renales
Se han descrito mltiples complicaciones renales del SAF:
microangiopata trombtica (fundamentalmente), trombosis
venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangio-
pata y/o infarto renal78, estenosis arterial renal e hiperten-
sin maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes slo ma-
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 465
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban
desarrollando un fallo renal progresivo con sndrome nefrti-
co, sedimento urinario activo e hipertensin. La HTA y la in-
suficiencia renal son ms prevalentes, pero con mejor pro-
nstico, en el SAF que en la afeccin renal por LES, en la
que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis
que conduce, con frecuencia, a sndrome nefrtico. El SAF
debera considerarse en el diagnstico diferencial del sn-
drome hemoltico-urmico.
En enfermos crnicos renales dializados, la presencia de
aFL se ha asociado con una alta incidencia de episodios co-
agulativos en hemodilisis. En trasplantados renales, se
considera un factor de riesgo importante para la superviven-
cia del injerto. El cribado para aFL en los candidatos a tras-
plante renal es de utilidad para indicar qu pacientes se be-
neficiaran de tratamiento anticoagulante79.
Insuficiencia suprarrenal
El SAF es una etiologa infrecuente (8%) de hemorragia su-
prarrenal, pero debe tenerse en consideracin como causa
de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addi-
son) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para
aFL en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo
con dao abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El
tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado,
seguido por la anticoagulacin80.
Manifestaciones hematolgicas
La trombocitopenia es la manifestacin clnica ms frecuen-
te del SAF, despus de la TVP. Pese a que un 20-40% de
los pacientes con SAF la presentan durante su evolucin,
no se ha incluido entre los criterios diagnsticos vigentes
para el diagnstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias
clnicas o serolgicas entre los pacientes afectados de SAF
con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Nor-
malmente es moderada y no suele cursar con episodios he-
morrgicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar
tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aun-
que la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemo-
rrgicas son poco habituales, se correlaciona con un incre-
mento de mortalidad en pacientes con SAF secundario81. Si
la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 109/l, se
recomienda la administracin de corticoides a dosis altas;
otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por
va intravenosa, el cido acetilsaliclico y/o la cloroquina, el
danazol, la ciclofosfamida y la esplenectoma.
La anemia hemoltica se observa en un 10% de los casos62.
Manifestaciones oftalmolgicas
Los fenmenos oclusivos vasculares oftalmolgicos (tromb-
ticos y retinopata isqumica) aparecen entre un 0,5-15%
de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser consi-
derado en el diagnstico diferencial de las enfermedades
vasculares retinianas cuando no concurran los factores de
riesgo habituales en stas (p. ej., diabetes). Aparece tortuo-
sidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en
ms de la mitad de estos casos se asocia a oclusin que
puede ser arterial y mltiple. Otros hallazgos son neuritis is-
qumica, neovascularizacin retiniana, edema del nervio
ptico, hemorragia vtrea y cambios en el epitelio pigmenta-
rio retiniano82.
La determinacin de aFL est justificada en todos los casos
de oclusiones vasculares retinianas sin una etiologa evidente.
Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones
significativas, no siendo imprescindible la angiografa83.
466 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
Manifestaciones obsttricas y de infertilidad
Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de
SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis
propio del estado gestacional (un 1,8% de las embaraza-
das de 20-40 aos padecen TVP durante la gestacin y
posparto), aadido al de un estado tromboflico propio del
SAF, y b) el peligro de prdida fetal inherente al SAF (50-
75% en el primario e incluso superior en el secundario). En
cualquier caso, la gestacin de una paciente con SAF se
considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practi-
carse una cesrea si aparecen signos de oclusin de la arte-
ria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes
del embarazo o durante las primeras semanas gestaciona-
les, la determinacin de aFL a la mujer con prdidas feta-
les recurrentes.
Est aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de
las prdidas fetales (de la semana 10 de gestacin en ade-
lante) recurrentes (tres o ms) que no tienen causa conocida.
Tambin se le supone responsable de prdidas preembriona-
rias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de
la semana 5 a la 9 de gestacin)84.
La presencia de aFL (a ttulos moderados o altos) se consi-
dera asociada a morbilidad durante la gestacin. Sin em-
bargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como
preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de pla-
centa o retraso de crecimiento intrauterino, no se conside-
ra en todos los estudios realizados y distorsiona las con-
clusiones.
Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con aFL y
abortos recurrentes demuestra que la presencia de anti-
cuerpos antinucleares es un predictor independiente de
evolucin a conectivopata85.
Las ltimas revisiones (incluyendo un metaanlisis) coinci-
den en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran
relacin significativa entre la ausencia-presencia de aFL y el
xito-fracaso de la fertilizacin86,87. Actualmente no est jus-
tificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para
incrementar la fertilizacin88.
Sndrome antifosfolipdico catastrfico
Para el diagnstico de SAF catastrfico (SAFC) se considera
que debe haber oclusin microvascular como mnimo en
tres rganos. El diagnstico por imagen puede ser funda-
mental para objetivar microinfartos subclnicos89,90. Suele
presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a
LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras en-
fermedades autoinmunes y adems puede presentarse en
pacientes sin historia trombtica previa.
Se han identificado como posibles factores desencadenantes
de la tormenta trombtica del SAFC la infeccin concomi-
tante (35%), ingestin de frmacos, trauma o procedimiento
invasivo o quirrgico (13%), abandono del tratamiento anti-
coagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (in-
cluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especial-
mente cuando la dosis de estrgenos es elevada) y estado
tromboflico preexistente. De todos ellos, la infeccin parece
ser el ms frecuente91.
La trombosis masiva es, preferentemente, microangioptica
(principamente de los vasos que irrigan rganos intraabdo-
minales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desa-
rrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embo-
lia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente
cerebrales y perifricas). La afectacin renal es la ms fre-
cuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardaca
(50%), dermatolgica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y
del sistema nervioso central, aunque la mayora de los pa-
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TABLA 2
rganos y sistemas afectados por el sndrome antifosfolipdico catastrfico93
Sistema Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusin, desorientacin, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejas e incluso
nervioso central ataques epilpticos. Se ha documentado mononeuritis mltiple como resultado de dao vascular en nervios secundarios perifricos
Gastrointestinal En un tercio de los pacientes. La afectacin heptica es frecuente, pero los infartos hepticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
y abdominal trombtica. La ulceracin isqumica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforacin y muerte por mediastinitis o peritonitis
Piel Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis drmica superficial y ulceracin isqumica de las extremidades
Corazn Hipotensin y fraccin de eyeccin reducida. El IAM es infrecuente. Tambin se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardacas
Adrenal El infarto hemorrgico de las glndulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectacin adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Hematolgico Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemoltica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Rin Microangiopata renal trombtica. Hipertensin (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren dilisis
Pulmn Sndrome del distrs repiratorio del adulto. Embolia pulmonar mltiple (con o sin infartos). Tpicas manifestaciones del sndrome
antifosfolpido pulmonar: hemorragia pulmonar alveolar, infiltracin intersticial, capilaritis, edema pulmonar. La oclusin de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infeccin puede estar subyacente o sobreimpuesta
IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulacin intravascular diseminada.

TABLA 3
Diagnstico diferencial del sndrome antifosfolipdico catastrfico (SAFC)
SAFC PTT TIH CID
Mecanismos trombticos Autoanticuerpos (?) Autoanticuerpos/ Anticuerpos contra factores Infecciones agudas, septicemias
ausencia enzimtica plaquetarios que forman neoplasias, inducida por
complejos con heparina frmacos, cirrosis, etc.
Dianas antignicas 2GPI, PT, anexina V, Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4 (?)
rompe el factor
von Willebrand
Localizacin anatmica de la trombosis Microvasculatura Microvasculatura Arterial/venosa/microvasculatura Arterial/venosa microvasculatura
(inusual)
Esquistocitos /+ +++ Raramente +/
Plaquetas N
Factores de la coagulacin N N N VIII/XIII
Productos de degradacin de la fibrina + +++
Anticuerpos antifosfolpido +++ /+ /+
Adaptada de Triplett y Asherson91.
SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulacin intravascular diseminada;
2GPI: 2-glucoprotena I; PT: protrombina.

cientes mueren como consecuencia de una combinacin de Tratamiento y prognosis

fallo pulmonar y cardaco. Los rganos y sistemas afectados
El tratamiento del SAF, que es complejo y sigue sometido a
con mayor frecuencia se reflejan en la tabla 2.
revisin por estudios recientes, a veces contradictorios, apa-
El diagnstico diferencial se debe realizar con la prpura
rece resumido y segn las ltimas tendencias en la tabla 4.
trombtica trombocitopnica, sndrome urmico-hemoltico,
coagulacin intravascular diseminada y trombocitopenia in-
No afectados de sndrome antifosfolipdico
ducida por heparina (tabla 3). La coagulacin intravascu-
pero con anticuerpos antifosfolpido
lar, que no es frecuente en el SAF primario ni en el secun-
dario, puede coexistir en un 25% de los casos de SAF Sin LES: no tratamiento. Existe controversia sobre si el tra-
catastrfico92,93. tamiento profilctico con cido acetilsaliclico a dosis bajas

TABLA 4
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico y estados asociados
Clnica Actitud teraputica Frmacos
Presencia de aFL sin otros acontecimientos
Sin LES No tratamiento
Con LES Tratamiento Hidroxicloroquina/AO
SAF
SAF venoso Tratamiento AO (INR: 2,5-3,0)
SAF arterial Tratamiento AO (INR: 3,0-4,0)
Embarazo, abortos y presencia de aFL pero sin SAF
Ttulos bajos o medios de aFL No tratamiento
Ttulos altos aFL No tratamiento (?) Tratamiento* AASDB/AASBD + HBPM
Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis Tratamiento AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
Embarazo, SAF y trombosis Tratamiento AASDB + HBPM/AO**
SAFC Tratamiento Anticoagulacin + inmunodepresores + otros
SAF: sndrome antifosfolipdico; SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; aFL: anticuerpos antifosfolpido; LES: lupus eritematoso sistmico; AO: anticoagulacin oral; AASBD: cido
acetilsaliclico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo ms razonable sera tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se ad-
mite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.

35 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 467

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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
(AASDB, dosis de 75-125 mg/da) protege frente al riesgo
trombtico en pacientes asintomticos con aFL94, 95. El valor
predictivo para trombosis en los pacientes sin historia previa
de trombosis, sin LES y con aFL no parece ser lo suficiente-
mente elevado como para aconsejar un tratamiento preven-
tivo.
Con LES. En pacientes afectados de LES con aCL pero
que todava no han desarrollado trombosis, los estudios son
ms concluyentes, y se aconseja la profilaxis con hidroxiclo-
roquina3. Otros autores preconizan la anticoagulacin por
va oral para los afectados de LES con anticoagulante lpico
y bajo riesgo hemorrgico96.
Afectados de sndrome antifosfolipdico
Los pacientes con SAF deben ser tratados con anticoagu-
lantes orales a intensidades medias o altas segn la evalu-
cin del riesgo trombtico.
SAF venoso y de riesgo menor. En casos de trombosis ve-
nosas y en pacientes cuyo riesgo no se estime muy elevado
puede ser suficiente un INR entre 2,5-3,0 para obviar ries-
gos hemorrgicos95,97.
SAF arterial. Un INR de 3,5 (3,0-4,0) es considerado por
algunos autores como el valor diana. El tratamiento suele ser
indefinido, dado el alto riesgo de recurrencia (del 70-75%).
Existen discrepancias sobre la interpretacin del INR en los
pacientes que toman anticoagulantes orales y presentan an-
ticoagulante lpico, aunque no es un problema significativo
en la mayora de los pacientes. Lgicamente, el mayor ries-
go hemorrgico se produce cuando al tratamiento con anti-
coagulantes orales se suma el de AASDB (algunos autores
recomiendan su asociacin en trombosis arteriales) y la pre-
sencia de HTA; este riesgo no aumenta segn la edad o la
duracin del tratamiento.
Los trasplantados renales recientes, de riesgo trombtico
muy alto, precisan una anticoagulacin por va oral intensa
para la supervivencia del injerto98.
Tratamiento alternativo a la anticoagulacin oral
En los pacientes en los que la anticoagulacin oral no es efi-
caz, que presentan complicaciones o en quienes est con-
traindicada, se han utilizado con xito las heparinas de bajo
peso molecular (HBPM), aunque se ha publicado un fraca-
so con este tratamiento en un caso de SAF primario99. La
monitorizacin del tratamiento con HBPM, normalmente no
necesaria, se puede realizar mediante la determinacin de
la actividad anti-factor Xa 98.
Embarazo sin diagnstico de sndrome antifosfolipdico
Pacientes con ttulo bajo de aFL y asintomticas. No se
precisa tratamiento. Se recomienda una supervisin clnica
cuidadosa, pero no el tratamiento profilctico para prevenir
prdidas fetales.
Con aFL a ttulos medios/altos y/o prdidas fetales pero sin
SAF. Se recomienda tratamiento con AASDB. La bibliografa
es contradictoria a este respecto; unos autores no encuen-
tran mejora en la supervivencia fetal con AASDB o AASDB y
prednisona; otros s la encuentran con AASDB y heparina o
bien con HBPM (enoxaparina a dosis de 30-40 mg/da)84.
Sin embargo, y a la luz de los ltimos trabajos, lo ms razo-
nable sera prescribir AASDB, especialmente si el ttulo de
aFL es alto100.
Para el tratamiento profilctico de episodios trombticos ve-
nosos durante el posparto se ha aconsejado la administra-
468 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
cin de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anes-
tesia epidural el tratamiento se iniciar como mnimo 4 h
despus de sta)101.
Gestacin y sndrome antifosfolipdico
Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
slo AASDB.
En pacientes con SAF sin manifestaciones trombticas se
ha evidenciado, en la mayora de los estudios, una menor
tasa de prdidas fetales tempranas mediante combinacin
de AASDB y HBPM (30-40 mg/da de enoxaparina subcut-
nea)., Una reciente publicacin considera suficiente el trata-
miento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudie-
ran justificarse por el amplio espectro clnico que abarca el
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnsticos esta-
blecidos103. La utilizacin de inmunoglobulina intravenosa
no se ha demostrado ms eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
puede tratar profilcticamente con AASDB para evitar posi-
bles episodios trombticos.
Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
junto a AASDB.
Se tratar desde el comienzo del embarazo con HBPM (40-
60 mg de enoxaparina dos veces al da) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagula-
cin oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
HBPM no es teratgena al no atravesar la barrera placenta-
ria. El perodo de transicin de anticoagulacin oral a HBPM
es crtico porque la retirada de la anticoagulacin oral pue-
de desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Slo en
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauracin
del tratamiento con anticoagulacin oral a partir de la sema-
na 15 (cuando el riesgo teratgeno ya es menor), aunque
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
antes del parto; durante ste (especialmente en caso de ce-
srea) el perodo sin anticoagulacin debe ser el mnimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico catastrfico
Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
(heparina por va intravenosa o subcutnea en la fase agu-
da, anticoagulacin oral), antiagregantes (AASDB, dipirida-
mol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, aza-
tioprina) asociados a plasmafresis o inmunoglobulina
intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por va intravenosa95. Se est ex-
perimentando con xito el defibrtido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombticos y propiedades
fibrinolticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cual-
quier otro tratamiento32. Tambin se han utilizado, con res-
puesta variable, agentes fibrinolticos para el tratamiento de
la microangiopata trombtica en los casos intratables que
no responden a heparina98.
Pronstico
Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
indican que la supervivencia a largo plazo es comprometi-
da. La presentacin clnica del primer episodio trombtico
parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; as,
los pacientes que presentan a2GPI y hemlisis autoinmune
parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segun-
do episodio trombtico; por el contrario, los que carecen de
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a2GPI y presentan abortos recurrentes son los de menor
riesgo104.
Los daos irreversibles causados por los fenmenos trom-
bticos ocasionan disfuncin orgnica y morbilidad105. En
cualquier caso, la prognosis a largo plazo del SAF, ya sea
primario o secundario, es mala. En un seguimiento a 10
aos de pacientes con SAF primario, un tercio desarroll
dao orgnico y la quinta parte se vio afectada en su funcio-
nalidad6. La supervivencia de los pacientes afectos de LES y
SAF secundaria est ms comprometida que la de los en-
fermos de LES104. La mortalidad de los pacientes con SAF
ingresados en unidades de cuidados intensivos es de un
53%, y la afectacin renal preingreso un factor de mal pro-
nstico106.
Conclusiones
Desde que hace 20 aos fue definido por Hughes, el SAF
se ha investigado exhaustivamente. Sin embargo, todava
hoy no han podido elucidarse con claridad su etiologa ni
sus mecanismos patognicos. La multiplicidad de hiptesis
propuestas pone de manifiesto un conocimiento slo parcial
de su origen y de su mecanismo de accin, que probable-
mente sean multifactoriales. Ni siquiera se puede afirmar
con certeza que los aFL sean patognicos en el ser huma-
no, y por tanto la causa de los fenmenos trombticos y de
los abortos de repeticin. Por consiguiente, la definicin del
SAF que ha servido y sirve para estudiar, diagnosticar y tra-
tar esta enfermedad todava no se apoya en una evidencia
slida. La debilidad de esta base afecta a los criterios diag-
nsticos de SAF y al resto de clasificaciones propuestas que
intentan acercarse a la realidad clnica cotidiana.
Con todo ello, no es de extraar que existan contradicciones
en los resultados de los estudios, ya que al no estar los pa-
cientes perfectamente ajustados, en muchas ocasiones, a
los criterios diagnsticos, pueden surgir discrepancias en
sus conclusiones.
Se han efectuado indudables avances analticos, tratando
de incrementar la especificidad y la sensibilidad analtica y
clnica mediante la estandarizacin de la determinacin de
los aFL. Los a2GPI aportan mayor especificidad, aunque no
mayor sensibilidad diagnstica, y no estn incluidos, de mo-
mento, entre los criterios diagnsticos para el SAF cierto.
Tambin se estn evaluando otros muchos aFL, aunque
ninguno de ellos parece aportar una mejora diagnstica
sustancial a los ya conocidos.
La diversa presentacin clnica del SAF, fruto de su afecta-
cin multiorgnica, se enriquece da a da con una gran va-
riedad y cantidad de casos clnicos que se publican conti-
nuamente en la bibliografa mdica.
En cuanto al tratamiento, hay acuerdo en que los pacientes
con SAF y algn episodio trombtico deben ser anticoagula-
dos, que las pacientes afectadas de SAF con abortos de re-
peticin embarazadas se deben tratar con AASBD y HBPM
(o slo cido AASBD segn otros autores), que los pacien-
tes con aFL y LES pero sin criterio de SAF deben ser antia-
gregados, y que no deben ser tratados los pacientes con
aFL sin LES ni criterios de SAF. Diversos autores reclaman
la instauracin de tratamientos individualizados ajustados al
riesgo trombtico del paciente en concreto. Mencin aparte
merece el SAFC, en el que se aconseja un tratamiento com-
binado y agresivo.
En definitiva, pese a lo avanzado y al gran inters interna-
cional sobre el tema, estamos lejos de conocer en profundi-
dad esta enfermedad, que ofrece, pese al tratamiento y a
los avances para obtener un diagnstico temprano, un pro-
nstico comprometido.
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoa-
gulant. BMJ 1983;287:1088-9.
2. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Maackworth-Young CG,
Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoas-
say and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus.
Lancet 1983;2:1211-4.
3. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N
Engl J Med 2002;346:752-63.
4. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheuma-
tol 1992;19:508-12.
5. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the anti-phosp-
holipid syndrome. Trends Immunol 2003;24:2-4.
6. Erkan D, Yazici Y, Sobel R, Lockshin MD. Primary antiphospholipid
syndrome: functional outcome after 10 years. J Rheumatol 2000;27:
2817-21.
7. Alarcn-Segovia D, Prez-Vzquez ME, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes
J. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome
within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992;21:
275-86.
8. Alarcn-Segovia D, Cabral AR. The concept and classification of anti-
phospholipid/cofactor syndromes. Lupus 1996;5:364-7.
9. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC,
et al. International consensus statement on preliminary classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an internatio-
nal workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11.
10. Lockshin MD, Sammaritano LR, Schwartzman S. Validation of the Sap-
poro criteria for antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000;43:
440-3.
11. Wilson WA, Wilson WA. Classification criteria for antiphospholipid syn-
drome. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:499-505.
12. Wilson WA, Gharavi AE, Piette JC. International classification criteria for
antiphospholipid syndrome: synopsis of a post-conference workshop
held at the Ninth International (Tours) aPL Symposium. Lupus 2001;
10:457-60.
13. Caso V, Panarelli P, Albi E, Viola-Magni MP, Parnetti L, Gallai V. Phos-
pholipid autoantibodies: time for a new immuno-assay? Clin Exp Hyper-
tens 2002;24:511-6.
14. Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome.
Circ Res 2002;90:29-37.
15. Blank M, Krause I, Fridkin M, Keller N, Kopolovic J, Goldberg I, et al.
Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts
for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest
2002;109:797-804.
16. Gharavi AE, Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Colden-Stanfield M, Ha-
rris EN. Antiphospholipid antibodies induced in mice by immunization
with a cytomegalovirus-derived peptide cause thrombosis and activa-
tion of endothelial cells in vivo. Arthritis Rheum 2002;46:545-52.
17. Capila I, Hernaiz MJ, Mo YD, Mealy TR, Campos B, Dedman JR, et al.
Annexin V-heparin oligosaccharide complex suggests heparan sulfate-
mediated assembly on cell surfaces. Structure (Camb) 2001;9:57-64.
18. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J
Autoimmun 2000; 15:145-51.
19. Disponible en: http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/INMUNOGE.
HTM
20. Galeazzi M, Sebastiani GD, Tincani A, Piette JC, Allegri F, Morozzi G, et
al. HLA class II alleles associations of anticardiolipin and anti-beta2GPI
antibodies in a large series of European patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus 2000;9:47-55.
21. Lutters BC, De Groot PG, Derksen RH. Beta 2 glycoprotein I, a key pla-
yer in the antiphospholipid syndrome. Isr Med Assoc J 2002;4:958-62.
22. De Groot PG, Bouma B, Lutters BC, Derksen RH. Lupus anticoagulant
in cardiovascular diseases: the role of beta2-glycoprotein I. Ann Med
2000;32(Suppl 1): 32-6.
23. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies. Arch Pathol Lab Med
2002;126:1424-9.
24. Singh AK. Immunopathogenesis of the antiphospholipid antibody syn-
drome: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:355-8.
25. Steinerova A, Racek J, Stozicky F, Zima T, Fialova L, Lapin A. Antibo-
dies against oxidized LDL-theory and clinical use. Physiol Res 2001;
50:131-41.
26. Lieby P, Soley A, Levallois H, Hugel B, Freyssinet JM, Cerutti M, et al.
The clonal analysis of anticardiolipin antibodies in a single patient with
primary antiphospholipid syndrome reveals an extreme antibody hete-
rogeneity. Blood 2001;97:3820-8.
27. Reutelingsperger CP. Annexins: key regulators of haemostasis, throm-
bosis and apoptosis. Thromb Haemost 2001;86:413-9.
28. Tomer A. Antiphospholipid antibody syndrome: rapid, sensitive, and
specific flow cytometric assay for determination of anti-platelet phosp-
holipid autoantibodies. J Lab Clin Med 2002;139:147-54.
29. Sebire NJ, Regan L, Rai R. Biology and pathology of the placenta in re-
lation to antiphospholipid antibody-associated pregnancy failure. Lupus
2002;11:641-3.
30. Espinola RG, Pierangeli SS, Ghara AE, Harris EN. Hydroxychloroquine
reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid an-
tibodies. Thromb Haemost 2002;87:518-22.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 469
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
31. Riboldi P, Gerosa M, Raschi E, Testoni C, Meroni PL. Endothelium as a
target for antiphospholipid antibodies. Immunobiology 2003;207:29-36.
32. Burcoglu-ORal A, Erkan D, Asherson R. Treatment of catastrophic an-
tiphospholipid syndrome with defibrotide, a proposed vascular endot-
helial cell modulator. J. Rheumatol 2002;29:2006-11.
33. Kobayashi K, Kishi M, Atsumi T, Bertolaccini M, Makino H, Sakairi N,
et al. Circulating oxidized LDL forms complexes with beta 2-glycopro-
tein I: implication as an atherogenic autoantigen. J Lipid Res 2003:
Disponible en: http://www.jlr.org
34. Sherer Y, Shoenfeld Y. Antiphospholipid antibodies: are they pro-athe-
rogenic or an epiphenomenon of atherosclerosis? Immunobiology
2003;207:13-6.
35. Gennari LC, Blanco AN, Alberto MF, Grosso SH, Peirano AA, Lazzari
MA. Antiphospholipid antibodies impact the protein C (PC) pathway
behavior. Am J Hematol 2002;71:128-30.
36. Muoz-Rodrguez FJ, Reverter JC, Font J, Tassies D, Espinosa G, Cer-
vera R, et al. Clinical significance of acquired activated protein C resis-
tance in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus
2002;11:730-5.
37. Adams MJ, Donohoe S, Mackie IJ, Machin SJ. Anti-tissue factor path-
way inhibitor activity in patients with primary antiphospholipid syndro-
me. Br J Haematol 2001;114:375-9.
38. Hwang KK, Grossman JM, Visvanathan S, Chukwuocha RU, Woods VL
Jr, Le DT, et al. Identification of anti-thrombin antibodies in the antip-
hospholipid syndrome that interfere with the inactivation of thrombin by
antithrombin. J Immunol 2001;167:7192-8.
39. Takeuchi R, Atsumi T, Ieko M, Amasaki Y, Ichikawa K, Koike T. Sup-
pressed intrinsic fibrinolytic activity by monoclonal anti-beta-2 glyco-
protein I autoantibodies: possible mechanism for thrombosis in pa-
tients with antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2002;119:
781-8.
40. Ogunyemi D, Cuellar F, Ku W, Arkel Y. Association between inherited
thrombophilias, antiphospholipid antibodies, and lipoprotein a levels
and venous thromboembolism in pregnancy. Am J Perinatol. 2003;20:
17-24.
41. Erkan D, Zhang HW, Shriky RC, Merrill JT. Dual antibody reactivity to
beta2-glycoprotein I and protein S: increased association with thrombo-
tic events in the antiphospholipid syndrome. Lupus 2002;11:215-20
42. Avivi I, Lanir N, Hoffman R, Brenner B. Hyperhomocysteinemia is
common in patients with antiphospholipid syndrome and may contri-
bute to expression of major thrombotic events. Blood Coagul Fibrinoly-
sis 2002;13:169-72.
43. Wasmuth JC, Oliver y Minarro D, Homrighausen A, Leifeld L, Rockstroh
JK, Sauerbruch T, et al. Phospholipid autoantibodies and the antip-
hospholipid antibody syndrome: diagnostic accuracy of 23 methods
studied by variation in ROC curves with number of clinical manifesta-
tions. Clin Chem 2002;48:1004-10.
44. Galli M, Barbui T. Prevalence of different anti-phospholipid antibodies
in systemic lupus erythematosus and their relationship with the antip-
hospholipid syndrome. Clin Chem 2001;47:985-7.
45. Chi HS. Recent advances in the diagnosis of antiphospholipid syndro-
me. Int J Hematol 2002;76(Suppl 2):47-51.
46. Ames PR, Iannaccone L, De Iasio R, Brancaccio V. Improved confir-
mation of weak lupus anticoagulants by employing sensitive and insen-
sitive reagents to the lupus anticoagulant. Blood Coagul Fibrinolysis
2001;12:563-7.
47. Jacobsen EM, Barna-Cler L, Taylor JM, Triplett DA, Wisloff F. The eva-
luation of clotting times in the laboratory detection of lupus anticoagu-
lants. Thromb Res 2001;104:275-82.
48. Pierangeli SS, Gharavi AE, Harris EN. Testing for antiphospholipid anti-
bodies: problems and solutions. Clin Obstet Gynecol 2001; 44:48-57.
49. Bertolaccini ML, Atsumi T, Escudero Contreras A, Khamashta MA,
Hughes GR. The value of IgA antiphospholipid testing for diagnosis of
antiphospholipid (Hughes) syndrome in systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol 2001;28:2637-43.
50. Lee SS, Cho ML, Joo YS, Kim WU, Hong YS, Min JK, et al. Isotypes of
anti-beta2-glycoprotein I antibodies: association with thrombosis in pa-
tients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2001;28:520-4.
51. Audrain MA, El-Kouri D, Hamidou MA, Mioche L, Ibara A, Langlois ML,
et al. Value of autoantibodies to beta(2)-glycoprotein 1 in the diagnosis
of antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002;41:550-3.
52. Previtali S, Barbui T, Galli M. Anti-beta2-glycoprotein I and anti-proth-
rombin antibodies in antiphospholipid-negative patients with thrombo-
sis: a case control study. Thromb Haemost 2002;88:729-32.
53. Harris EN, Pierangeli SS. Revisiting the anticardiolipin test and its stan-
dardization. Lupus 2002;11:269-75.
54. McIntyre JA, Wagenknech DR, Waxman DW. Frequency and specifici-
ties of antiphospholipid antibodies (aPL) in volunteer blood donors. Im-
munobiology 2003;207:59-63.
55. Wahl DG, Guillemin F, De Maistre E, Perret-Guillaume C, Lecompte T,
Thibaut G. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis in individuals
with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disea-
se or previous thrombosis. Lupus 1998;7:15-22.
56. Runchey SS, Folsom AR, Tsai MY, Cushman M, McGovern PD. Anti-
cardiolipin antibodies as a risk factor for venous thromboembolism in a
population-based prospective study. Br J Haematol 2002;119:1005-
10.
470 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
57. Somers E, Magder LS, Petri M. Antiphospholipid antibodies and inci-
dence of venous thrombosis in a cohort of patients with systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2002;29:2531.
58. Harrison CN, Donohoe S, Carr P, Dave M, Mackie I, Machin SJ. Pa-
tients with essential thrombocythaemia have an increased prevalence
of antiphospholipid antibodies which may be associated with thrombo-
sis. Thromb Haemost 2002;87:802-7.
59. Ruiz-Irastorza G. Sndrome de Hughes y trombosis: el debate contina.
Med Clin (Barc) 2002;118:97-8.
60. Avcin T, Cimaz R, Meroni PL. Recent advances in antiphospholipid an-
tibodies and antiphospholipid syndromes in pediatric populations. Lu-
pus 2002;11:4-10.
61. Disponible en: http://www.kenes.com/aps/
62. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT,
et al (Euro-Phospholipid Project Group). Antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic manifestations and patterns of disease ex-
pression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:1019-
27.
63. Quintero-del-Ro AI. Antiphospholipid antibodies in pediatrics. Curr
Rheumatol Rep 2002;4:387-91.
64. Asherson RA, Shoenfeld Y. Human immunodeficiency virus infection,
antiphospholipid antibodies, and the antiphospholipid syndrome. J
Rheumatol 2003;30:214-9.
65. Zachou K, Liaskos C, Christodoulou DK, Kardasi M, Papadamou G,
Gatselis N, et al. Anti-cardiolipin antibodies in patients with chronic vi-
ral hepatitis are independent of beta2-glycoprotein I cofactor or featu-
res of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2003;33:161-8.
66. Espinosa G, Cervera R, Font J. El pulmn en el sndrome antifosfolip-
dico. Arch Bronconeumol 2002;38:27-32.
67. Espinosa G, Font J, Garca-Pagn JC, Tassies D, Reverter JC, Gaig C,
et al. Budd-Chiari syndrome secondary to antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic characteristics of 43 patients. Medicine (Bal-
timore) 2001;80:345-54.
68. Muoz-Rodrguez FJ, Reverter Calatayud JC, Font Franco J, Espinosa
Garriga G, Tassies Penella D, Ingelmo Morin M. Cardiopata valvular en
pacientes con sndrome antifosfolipdico. Rev Clin Esp 2002;202:529-
33.
69. Lev S, Shoenfeld Y. Cardiac valvulopathy in the antiphospholipid syn-
drome. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:341-8.
70. McMillan E, Martin WL, Waugh J, Rushton I, Lewis M, Clutton-Brock T,
et al. Management of pregnancy in women with pulmonary hyperten-
sion secondary to SLE and anti-phospholipid syndrome. Lupus 2002;
11:392-8.
71. Henning BF, Grone HJ, Tepel M, Buchner N, Kirchner J, Zidek W. A
rare cause of pulmonary-renal syndrome. Nephron 2002;91:516-20.
72. Bayraktar Y, Tanaci N, Egesel T, Gokoz A, Balkanci F. Antiphospholi-
pid syndrome presenting as portopulmonary hypertension. J Clin Gas-
troenterol 2001;32:359-61.
73. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, Godfrey T, Simon MJ,
Hughes GR. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholi-
pid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analysis of 27
patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:
57-68.
74. Brey RL. Diagnosis of central nervous system manifestations of the an-
tiphospholipid antibody syndrome. Journal of Autoimmunity 2000;15:
133-8.
75. Chapman J, Abu-Katash M, Inzelberg R, Yust I, Neufeld MY, Vardinon
N, et al. Prevalence and clinical features of dementia associated with
the antiphospholipid syndrome and circulating anticoagulants. J Neurol
Sci 2002;203-204:81-4.
76. Shrot S, Katzav A, Korczyn AD, Litvinju Y, Hershenson R, Pick CG, et
al. Behavioral and cognitive deficits occur only after prolonged exposu-
re of mice to antiphospholipid antibodies. Lupus 2002;11:736-43.
77. Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sned-
don syndrome with or without antiphospholipid antibodies. A comparati-
ve study in 46 patients. Medicine (Baltimore) 1999;78:209-19.
78. Karim MY, Alba P, Tungekar MF, Abbs IC, Khamashta MA, Hughes
GR, et al. Hypertension as the presenting feature of the antiphospholi-
pid syndrome. Lupus 2002;11:253-6.
79. Nzerue CM, Hewan-Lowe K, Pierangeli S, Harris EN. Black swan in
the kidney renal involvement in the antiphospholipid antibody syndro-
me. Kidney Int 2002;62:733-44.
80. Espinosa G, Santos E, Cervera R, Piette JC, De la Red G, Gil V, et al.
Adrenal involvement in the antiphospholipid syndrome: clinical and im-
munologic characteristics of 86 patients. Medicine (Baltimore) 2003;
82:106-18.
81. Martn H, Khamashta MA. Trombocitopenia en el sndrome antifosfoli-
pdico. Med Clin (Barc) 1998;111:776-8.
82. Levy J, Baumgarten A, Rosenthal G, Rabinowitz R, Lifshitz T. Consecu-
tive central retinal artery and vein occlusions in primary antiphospholi-
pid syndrome. Retina 2002;22:784-6.
83. Nogueira Goriba A, Martn Snchez MD. Manifestaciones oftalmolgicas
del sndrome antifosfolipdico primario. Rev Clin Esp 2001;201:39-40.
84. Erkan D. The relation between antiphospholipid syndrome-related
pregnancy morbidity and non-gravid vascular thrombosis: a review of
the literature and management strategies. Curr Rheumatol Rep 2002;
4:379-86.
38
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 01/09/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
85. Carbone J, Sarmiento E, Segovia P, Rodrguez-Mahou M, Rodrguez-
Molina JJ, Fernndez-Cruz E. Anticuerpos antifosfolipdicos y evolucin
a conectivopata: estudio de seguimiento de mujeres con abortos recu-
rrentes. Med Clin (Barc) 2002;119:681-5.
86. Hornstein MD, Davis OK, Massey JB, Paulson RJ, Collins JA. Anti-
phospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta-analy-
sis. Fertil Steril 2000;73:330-3.
87. Backos M, Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility.
Hum Fertil (Camb) 2002;5:30-4.
88. Balasch J, Cervera R. Reflections on the management of reproductive
failure in the antiphospholipid syndrome the clinicians perspective.
Lupus 2002;11:467-77.
89. Thuerl C, Altehoefer C, Spyridonidis A, Laubenberger J. Imaging fin-
dings in the rare catastrophic variant of the primary antiphospholipid
syndrome. Eur Radiol 2002;12:545-8.
90. Erkan D, Erel H, Yazici Y, Prince MR. The role of cardiac magnetic re-
sonance imaging in antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2002;
29:2658-9.
91. Triplett DA, Asherson RA. Pathophysiology of the catastrophic anti-
phospholipid syndrome (CAPS). Am J Hematol 2000;65:154-9.
92. Ihle BU, Oziemski P. Multi-organ failure secondary to catastrophic anti-
phospholipid syndrome. Anaesth Intensive Care 2002;30:82-5.
93. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome.
Curr Opin Hematol 2000; 7:325-9.
94. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. A
cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventi-
ve treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford)
2002;41:924-9.
95. Harris EN, Peirangeli SS, Gharavi AE. Antiphospholipid syndrome: diag-
nosis, pathogenesis, and management. J Med Assoc Ga 2002;91:31-4.
96. Wahl DG, Bounameaux H, De Moerloose P, Sarasin FP. Prophylactic
antithrombotic therapy for patients with systemic lupus erythemato-
39
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
sus with or without antiphospholipid antibodies: do the benefits out-
weigh the risks? A decision analysis. Arch Intern Med 2000;160:
2042-8.
97. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hunt BJ, Escudero A, Cuadrado MJ,
Hughes GR. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphos-
pholipid syndrome: analysis of a series of 66 patients treated with oral
anticoagulation to a target international normalized ratio of 3.5. Arch
Intern Med 2002;162:1164-9.
98. Roubey RA.Treatment of the antiphospholipid syndrome. Curr Opin
Rheumatol 2002;14:238-42.
99. Ahmed S, Karim A, Patel D, Siddiqui R, Mattana J. Low-molecular
weight heparin: treatment failure in a patient with primary antiphospho-
lipid antibody syndrome. Am J Med Sci 2002;324:279-80.
100. Ginsberg JS, Greer I, HirshJ. Use of antithrombotic agents during preg-
nancy. Chest 2001;119:122S-31S.
101. Derksen RH, De Groot PG, Nieuwenhuis HK, Christiaens GC. How to
treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann
Rheum Dis 2001;60:1-3.
102. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in
pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol
2002;100:408-13.
103. Huong DL, Wechsler B, Bletry O, Vauthier-Brouzes D, Lefebvre G, Piet-
te JC. A study of 75 pregnancies in patients with antiphospholipid syn-
drome. J Rheumatol 2001;28:2025-30.
104. Tektonidou MG, Ioannidis JP, Boki KA, Vlachoyiannopoulos PG, Mout-
sopoulos HM. Prognostic factors and clustering of serious clinical out-
comes in antiphospholipid syndrome. QJM 2000;93:523-30.
105. Amigo MC.Prognosis in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin
North Am 2001;27:661-9.
106. Williams FM, Chinn S, Hughes GR, Leach RM. Critical illness in syste-
mic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Ann
Rheum Dis 2002;61:414-21.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 471