Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian
tentang antibiotik golongan -laktam pada pembahasan.
PEMBAHASAN
1. Penicillin
Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah
banyak antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan penicillin oleh alexander
flemming pada tahun 1928 dan penggunaannya untuk pertama kali oleh florey, chain
dan abraham untuk menolong pasien dengan infeksi staphylococcal pada tahun 1941,
namun antibiotik golongan -laktam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama
untuk mengatasi berbagai infeksi bakteri.
A. Struktur kimia
Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin
thiazolidine, cincin -laktam dan sebuah rantai sisi (side chain). Inti dari struktur
cincin, khususnya cincin -laktam sangat esensial dalam aktifitas anti bakterial.
Sedangkan rantai sisi menentukan spektrum antibakterial dan aspek farmakologi
dai beberapa obat golongan penicillin.
2
B. Mekanisme kerja
Penicillin seperti obat -laktam lainnya, bekerja dengan cara
menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding sel bakteri, khususnya
pada proses transpeptidasi yang berguna untuk menstabilkan ikatan pada
peptidoglycan.
Peptidoglycan merupakan komponen utama pada dinding sel bakteri,
di mana pada bakteri gram positif terdiri dari 50-100 lapisan molekul
peptidoglycan. Walaupun hanya terdiri dari 1-2 lapisan molekul, tetapi
pada bakteri gram negatif terdapat membran luar yang terdiri lapisan
lipopolisakarida yang tak ada pada bakteri gram positif.
Peptidoglycan merupakan lapisan yang terdiri dari untaian rantai
peptida N-acetylglucosamine (NAG) dan N-acetylmuramic (NAM) yang
tersusun secara bergantian dan dihubungkan dengan peptida yang lebih
kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat berkat rangkaian proses
yang diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan
edopeptidase) yang secara keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding
Proteins (PBP) karena protein-protein tersebut merupakan tempat
melekatnya penicillin.
3
C. Mekanisme resistensi
Mekanisme resistensi bakteri terhadap penicillin dan juga obat
antibiotik golongan -laktam ada empat yaitu:
1. Destruksi/penghancuran antibiotik oleh enzim -laktamase.
2. Kegagalan antibiotik untuk menembus membran luar bakteri gram
negatif untuk mencapai PBPs.
3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri gram negatif.
4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran.
4
5
D. Klasifikasi dan penggolongan
Dari beberapa referensi yang ada, maka terdapat bermacam-macam
klasifikasi dan penggolongan penicillin. Bila berdasarkan aktifitas
bakterialnya maka dapat digolongkan menjadi 5 kelas dengan beberapa
tumpang tindih dalam pembagiannya, yaitu:
1. Natural penicillin: penicillin G dan Penicillin
2. Penicillinase resintant penicillins, meticillin dan isoxazolyl penicillins
3. Aminopenicillin: ampicillin dan amoxicillin
4. Carboxypenicillin: carbenicillin dan ticarcillin
5. Acyl ureildopenicilli: azlocillin, mezlocillin dan piperacillin
6
diberikan secara oral dipengaruhi oleh makanan sehingga sebaiknya
diberikan 1-2 jam setelah makan.
Absorbsi obat penicillin yang diberikan secara parenteral berlangsung
secara cepat dan utuh. Pemberian secara intravena lebih disukai daripada
pemberian secara intramuscular karna sifat iritasidan nyeri lokal yang
timbulsetelah pemberian intramuscular dalam dosis besar. Konsentrasi
dalam 30 menit setelah pemberian 1 gram penicillin (setara dengan 1,6
juta unit penisillin G) adalah 20-50 mcg/ml. Penicillin yang memiliki
ikatan protein plasma yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas
yang lebih rendah di dalam plasma, misalnya penisillin G dan ampicillin.
Ikatan dengan protein sangat bermakna secara klinis terutama jika
mencapai 95% atau lebih.
Benzathine dan procaine penicillin diformulasikan untuk absorbsi
yang lambat, sehingga menyebabkan pemanjangan waktu konsentrasi di
dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan tunggal benzathine penicillin
dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat mempertahankan
kadar dalam serum di atas 0,02 mgc/ml selama 10 hari, yang cukup untuk
mengobati infeksi oleh streptococcus hemolitikus. Setelah 3 minggu
maka kadar dalam serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat
mencegah infeksi oleh streptococcus hemolitikus. Konsentrasi penicillin
dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya di dalam serum.
Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3-
15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat
dan susunan saraf pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat
terjadi reaksi inflamasi seperti pada meningitis bakteri.
Ekskresi penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil
melalui cara lain. 10% dari ekskresi melalui ginjal adalah melalui sekresi
tubulus. Hal ini menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada
pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki
creatinin clearance 100 ml/min. Nafcillin terutama diekskresikan melalui
saluran empedu. Oxacillin, dicloxacilin dan cloxacilin dieliminasi melalui
ginjal dan empedu, sehingga tidak perlu ada penyesuaian dosis untuk obat-
7
obat tersebut pada kasus dengan gangguan fungsi ginjal. Pada bayi yang
baru lahir, proses ekskresi penicillin belumlah berjalan dengan baik,
sehingga perlu dilakukan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan.
Penyesuaian dosis berdasarkan berat badan. Penyesuaian dosis untuk
pasien mengalami penurunan fungsi ginjal dapat dilihat pada tabel berikut
di bawah.
F. Efek samping
Penicilline adalah obat yang relatif aman. Efek samping yang paling
berbahaya adalah reaksi hipersensitifitas (reaksi alergi). Semua penicillin
memiliki cross sensitizing dan cross reacting. Reaksi alergi yang
terjadi dapat berupa syok anafilatik, uticaria, serum sickness, angioedema,
pruritus dsb. Riwayat alergi penicillin sebelumnya tidaklah dapat
dipercaya sepenuhnya. Dari sekitar 5-8% yang mengklaim memiliki
riwayat reaksi alergi terhadap penicillin, ternyata hanya sebagian kecil
yang benar-benar mengalaminya ketika diberikan penicillin. Sebaliknya
8
sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima penicillin dan tak
menunjukkan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi
alergi pada pemberian penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien
yang alergi terhadap penicillin dapat diobati dengan menggunakan oabt
lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang sanat diperlukan
(misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien
yang memang alergi dengan penicillin), desensitisasi dapat dilakukan
dengan cara secara bertahap meningkatkan dosis penicillin.
Pada pasien dengan gangguan funsi ginjal, pemberian penicillin dosis
tingi akan dapat menyebabkan kejang, nefcillin dapat menyebabkan
neutropenia, oxacillin dapat menyebabkan hepattis dan methicillin dapat
menyebabkan nephritis intersitial (sehingga tidak dipergunakan lagi).
Pemberian penicillin secara oral dalam dosis tinggi dapat menyebabkan
gangguan saluran pencernaan, terutama mual, muntal dan diare.
Ampicillin dihbungkan dengan kejadian Pseudomonas colitis.
G. Penggunaaan klinis
Antibiotik golongan -laktam dapat digunakan untuk berbagai macam
penyakit infeksi. Obat-obat golongan ini terdistribusi secara luas dan
secara rutin sering digunakan untuk penatalaksanaan sinusitis, otitis,
pharyngitis, epiglotitis, infeksi gigi, bronchitis, pneumonia, meningitis,
infeksi saluran kemih, peritonitis, infeksi bilier dan saluran pencernaan,
infeksi kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis, septic arthritis dan infeksi
pada pemasangan alat prostheic, termasuk pula pada pemasangan i.v line.
Penicillin G merupakan pilihan utama untuk penata laksanaan infeksi oleh
Streptococcus pneumonia dan enterococci. Penicillin G yang diberikan
secara intravena tetap merupakan terapi pilihan pada pneumococcal
meningitis, streptococcal dan enterococcal endocarditis. Tak ada penicillin
yang lebih baru ataupun antibiotik dari kelas lainnya yang terbukti lebih
efektif. Streptococcus pneumonia yang masih susceptible terhadap
penicillin dihambat pada konsentrasi kurang dari 0,1 penicillin. Penicillin
lainnya juga sangat aktif namun minimal inhibitory concentration (MIC)
yang dimilikinya melebihi penicillin G. Penicillin, ampicillin dan
9
amoxicillin merupak senyawa yang paling aktif, dengan MIC yang jarang
melebihi 4 ug/mL, jika dibandingkan dengan MIC sebesar 128 ug/mL dari
ticarcillin untuk strain resisten penicillin. Untuk infeksi pneumococcal
yang berat yang disebabkan oleh strain penicillin resisten dengan MIC > 1
ug/mL, terutama pada pasien yang immunicompromised, vancomycin
maupun obat-obat antibiotikdari golongan non -laktam menjadi pilihan
dibandingkan penicillin maunpun -laktam lainnya.
Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis
hanya jika isolat tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada
umumnya semua Neisseria meningitis susceptible terhadap penicillin
sedangkan Neisseria gonorrhea seringkali resiten terhadap penicillin
sehingga tidak lagi direkomendasikanuntuk penatalaksanaan Gonorrhea.
Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choise) untuk
semua stadium penyakit syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena
streptococci anaerob maupun grup B streptococci (Streptococci
agalactiae) maupun infeksi genital oleh clostridal juga menggunakan
penicillin G.
Penggunaan penicillin dan obat-obat golongan -laktam lainnya
beserta spektrum dan cara pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel
berikut.
10
11
2. Beta lactamase inhibitor (penghambat beta laktamase)
12
tergantung pada penicillin yang membentuk kombinasi dengan -laktamase
inhibitor tersebut. -laktamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang
telah ada karena inaktifasi obat oleh enzim -laktamase tak terjadi.
-laktamase inhibitor hanya efektif terhada amber class A -laktamases
(i.e, penicillinase), yang sering kali merupakan plasmid encoded.
Sedangkan ambler class B, C dan D -laktamase tidaklah dipengaruhi oleh -
laktamase inhibitor.
Class A enzim -laktamase dihasikan oleh staph. Aureus, H. Influenza,
moraxella catarrhalis Bacteroides spp dan Enterobacteriaceae. -laktamase
inhibitor juga menghambat ESBL (Extended Spectrum -laktamase) yang
merupakan mutant dari kelas A -laktamase, walaupun peranan kombinasi
dengan inhibitor untuk pentalaksanaan infeksi oleh organisme yang tergolong
ESBL belum ada.
A. Clavulanate
*Dari: Mandell, Douglas and Bannet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Farmakologi
13
tidak dipengaruhi pemberian makanan, susu ataupun antasida
alumunium hydroxide.
Melalui pemberian secara intra vena, clavulanate yang dikombinasi
dengan amoxicillin ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi secara
cepat dan menghasilkan kadar puncak 8ug/ml. Sesudah pemberian
secara intravena. Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1 jam.
Tidak terjadi akumulasi clavulanate kecuali jika creatinine clerance
10 ml/min. Penyesuaian dosis tergantung pada dosis amoxicillin atau
ticarcillin.
Clavulanate mengalami degradasi secara in vivo dengan metabolit
yang dikeluarkan melalui paru, feces dan urine. Hanya 20-60% yang
tak berubah dalam 6 jam setelah pemberian dosis tunggal secara oral.
Clavulanate dapat melewati placenta dan dapat ditemukan dalam air
susu ibu. Clavulanate tidak dapat memlalui meningen yang tidak
mengalami proses inflamasi.
Efek samping
Penggunaan klinis
14
non penghasil -laktamase. Juga sangat berguna untuk pengobatan
polymicrobial infection.
B. Sulbactam
Sulbactam adalah 6-desaminopenicillin sulfone. Sulbactam
merupakan -laktamase inhibitor yang memiliki spektrum yang lebih
luas dibandingkan clavulanic acid, tapi potensinya tak sekuat
clavulanate. Sulbactam dalam bentuk kombinasi dengan ampicillin
(Unasyn).
Farmakologi
15
adalah 1 jam. Sulbactam diekskresikan melalui ginjal dengan urinary
recovery rate sebesar 70-80%. Ekskresi bilier minimal. Waktu paruh
tak banyak berubah kecuali jika creatinine clearance berkurang hingga
menjadi 30 ml/min. Waktu paruh menjadi 9,2 jam pada creatinine
clearance 5-15 ml/min. Penetrasi melalui meningen yang mengalami
inflamasi adalah rendah.
Efek samping
Penggunaan klinis
C. Tazobactam
Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone -laktamase
inhibitor dengan struktur yang menyerupai sulbactam. Spektrum yang
dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi yang dimiliki
menyerupai clavulanaic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan
parenteral dengan kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn).
Farmakologi
16
clearances 40 ml/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin
akan mengurangi clearance tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada
piperacillin. Waktu paruh tazobactam dalam 1 jam pada subyek yang
sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi 3.6njam pada
subyek yang memiliki creatinine clearance < 20 ml/min dan menjadi 7
jam pada pasien ginjal stadium akhir. Tazobactam dapat menembus
meningen yang mengalami inflamasi.
Efek samping
Penggunaan klinik
3. Cephalosporins
Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari
isolasi Cephalosporin acremonium. cephalosporin menyerupai penicilin
namun lebih stabil terhadap berbagai bakteri pengahasil -laktamase dan
memiliki spektrum aktifita yang lebih luas. Namun ada strain tertentu dari
E.coli dan Klebsiella sp. Yang mengekspresikan extended spectrum -
laktamase yang dapat menghidrolisa sebagai cephalosporin dan
menimbulkan persoalan. Cephalosporin tidak aktif terhadap enterococci dan
L.Monocytogenes.
A. Struktur
17
B. Klasifikasi dan penggoongan
1. Cephalosporin generasi I
Menunjukkan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara
lain: Cefazolin, Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.
18
2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap hasil Gram negatif namun
dengan tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram
positif. Kelompok Cefamycin juga dimasukkan kedalam
Cephalosporin generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan
kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob gram negatif,
misalnya Bacteroides spp. Adapun yang termasuk dalam
cephalosporin generasi kedua misalnya, Cefuroxime, Cefotetan,
Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil dan Loracearbef.
19
4. Cephalosporin generasi IV
Generasi keempat memiliki spectrum terluas dari semua generasi
Cephalosporin. Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepine
dan cefpirome. Memiliki kemampuan terhadap hampir semua Bacilli
Gram negatir termasuk Pseudomonas aeruginosa namun tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram positif.
Cephalosporin generasi III dan IV biasa juga disebut sebagai
extended spectrum Cephalosporin
20
5. MRSA Active Cephalosporin
Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari
kelompok ini adalah kemampuannya dalam menghadapi MRSA.
Selain itu obat golongan ini juga memiliki kemampuan untuk
menghadapi Streptococcus pneumoniae dan Enterococcus faecalis.
Aktifitas terhadap bacilli gram negatif sama dengan cephalosporin
generasi ketiga.
C. Mekanisme Kerja
Letak dari PBP antara kuman gram posotif dan gram negatif
berbedapada kuman gram positif , PBP terletak pada permukaan luar sel.
21
Sedangkan pada kuman neatif, adanya lapisan lipopolisakarida
menyebabkan cephalosporin harus melakukan penetrasi ataupun berdisfusi
untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi menurut
tipe dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya
memiliki 3-5PBP sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7-
10PBP. Obat cephalosporin memiliki afinitas berbeda terhadap berbagai
PBP tersebut. Dalam konsentrasi rendah, cephalosporin cenderung terikat
3PBP pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang sesungguhnya terjadi
setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporin dan PBP
sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum
sepunuhnya dipahami. Secara keseluruhan, Cephalosporin dianggap
sebagai obat bakterisidal.
D. Mekanisme Resistensi
E. Farmakologi
22
tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya dapat
dilihat dari tablet-tablet berikut.
23
Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara
intramuscular maupun secara intra vena.semua informasi parenteral
kecuali cepharadine, stabil pada larutan yang disimpan dalam suhu
ruangan selama 24jam atau lebih. Sedangkan besar cephalosporin
dieliminasi melalui ginjal, dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam.
Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal itu terutama melalui
sekresi tubulus. Pemberian probenecid dapat memperpanjang waktu paruh
beberapa obat cephalosporins.
24
G. Penggunan Klinik
Cephalosporin generasi I
Cephalosporin generasi II
25
enteric batang gram negatif yang susceptible tetapi tidak untuk L.
Monocytogenes.
Cephalosporin generasi IV
26
4. Carbapenem
A. Struktur Kimia
27
B. Mekanisme Kerja
28
enterobacter cloacea, citro freundii, proteus rettgeri, seratia marcescens,
proteus vulgaris.
C. Mekanisme Resistensi
D. Farmakologi
E. Efek Samping
29
terjadinya kejang terutama imipenem. Ertapenem dan meropenem
tampaknya kurang bersifat epileptogenic.
F. Penggunaan Klinis
5. Monobactam
30
Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena spektrum luas
aktifitas yang dimilikinya terbatas pada kuman aerobic gram negatif.
Aztreonam telat digunakan telah digunakan dengan aman bersamaan dengan
clindamycin, erthromycin, metronidazole, penicillinx dan vanomycin.
Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh
kuman aerob gram negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap
penicillin maupun beta lactam lainnya. Juga bisa digunakan intuk terapi infeksi
yang disebabkan mettalo-beta-lactamase. Dosis yang biasa diberikan adalah 1-
2 gram secara iv maupun im setiap 6-8jam.
31
Kesimpulan
Kepustakaan
32