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CICLO CELULAR E CNCER

O ciclo de diviso celular caracterizado em quatro fases distintas, incluindo duas fases de
intervalos, denominadas gaps (G1 e G2), que preparam e avaliam a disponibilidade das clulas
para entrar na fase S (fase de sntese do DNA) ou a fase-M (mittica). O controle estrito da fase
S importante para assegurar que as clulas passem por uma nica replicao do DNA
cromossomal, enquanto que a fase M vai regular a separao do material gentico duplicado
em duas clulas filhas idnticas. Em clulas de mamferos, a diviso celular regulada por
fatores mitognicos, que atuam na fase G1 do ciclo celular para ativar CDKs e fazem a clula
atravessar um ponto denominado, ponto de restrio (R), aps o qual, elas esto
comprometidas para um ciclo de diviso celular, independente de fatores de crescimento. A
progresso das clulas pelo ciclo celular fortemente regulada por complexos de quinases
dimricos ciclina-CDK, onde CDK a subunidade cataltica e a ciclina a subunidade de ativao.
A atividade de CDK verificada por protenas inibitrias do ciclo celular, chamadas inibidores de
CDK (CKI). H duas distintas famlias de CKI, a ink4, que incluem p15, p16, p18, p19 (inibem cdk
4 e 6), e a famlia cip/Kip que incluem p21, p27, p57 (inibem complexos ciclina-cdk). A funo
crtica das protenas quinases nos processos biolgicos centrais exemplificada pelas CDKs, as
quais controlam a progresso do ciclo celular em organismos eucariticos. Este processo,
evolutivamente conservado, fundamental na regulao da diviso celular de organismos
unicelulares, bem como organismos superiores, tais como mamferos. O ciclo celular consiste de
uma sntese de DNA (S) e uma fase mittica (M), separada por dois gaps (G1 e G2) entre as
fases. Em clulas de mamferos diferentes complexos ciclina-CDK regulam a progresso das
clulas pelas diferentes fases do ciclo celular. H muitas alteraes genticas que contribuem
para cnceres humanos, uma grande maioria destas mutaes so em genes que codificam
protenas que regulam progresso atravs da fase G1 do ciclo celular. Embora muito seja
conhecido acerca do controle da progresso do ciclo celular em G1, ainda permanece confuso a
compreenso do ponto de restrio R. H dois pontos em G1 chamados de R: um
relativamente inicial em G1, e outro mais tardio, antes de iniciar a fase S. O primeiro R
representa o sensor de sinais de fatores de crescimento apropriados, que suprimem a sada da
clula do ciclo celular para um estado quiescente. O segundo ponto R ocorre tardiamente em
G1, como um ponto de checagem do crescimento celular, um sensor de nutrientes. No incio da
fase G1,o complexo CDK4/CDK6 com a ciclina D recebe sinais mitognicos que resultam na
ativao da entrada no ciclo celular. Os eventos chave da sinalizao incluem incio da
fosforilao da protena retinoblastoma (pRb) e sequestro de p21cip1 e p27kip1, os quais so
inibidores de CDK2, com isso promovem a ativao do complexo CDK2/ciclina E. No final de G1,
CDK2 complexada a ciclina E completam a fosforilao e inativam pRb, a qual pode liberar o
fator de transcrio E2F, que promove a transcrio de ciclina E, necessria para a transio da
fase G1/S. Sinais mitognicos so recebidos pela clula na parte inicial de G1, o qual estimula e
resulta na cascata quinase dependente de Ras. A ciclina D complexada com cdk-4. O complexo
ciclina-cdk fosforila a protena retinoblastoma (Rb), a qual libera o fator de transcrio E2F. Este
ativa a transcrio de genes necessrios para a clula entrar na fase S. Um ponto crtico para a
resposta ao dano a ativao de pontos de checagem que causam parada no ciclo celular a qual
facilita efetivamente o reparo do DNA ou induo da morte celular se o dano exceder a
capacidade de reparo. A resposta dominante no ponto de checagem ao dano no DNA em clulas
de mamferos a via ATM(ATR)/CHk2(CHK1)-p53/MDM2-p21, que est presente em G1, a qual
capaz de induzir um arrasto sustentado e permanente em G1. Embora a expresso de ATM e
CHK2 seja relativamente constante durante o ciclo celular, a concentrao de ATR e CHK1 so
baixas do incio para o meio de G1, e sua atividade torna-se importante somente para finalizar
a transio de G1/S. ATM/ATR fosforila diretamente o fator de transcrio p53 dentro do seu
domnio de transativao amino-terminal, particularmente, na serina. O alvo chave
transcricional de p53 o inibidor de quinases dependente de ciclinas p21cip1/waf1, o qual
silencia a quinase Cdk2/ciclina E que promove a transio G1/S e assim causa arrasto em G1 Isto
leva no somente a incapacidade de iniciar a sntese de DNA, mas tambm preserva a via RB/E2F
no seu modo ativo, suprimindo o crescimento, assim causando um bloqueio sustentado em G1
(MASSAGU, 2008). O ponto de checagem em G1 responde a 2 vias supressoras tumorais,
governado por p53 e pRB. Estes pontos de checagem so indiscutivelmente os dois mecanismos
mais desregulados em cnceres Os nveis de p53 aumentam em resposta ao dano no DNA. P53
ativado aumenta a transcrio de p21, um inibidor de CDK. Inibio da expresso de CDK leva
ao arrasto no ciclo celular.

MORTE CELULAR E CNCER

Apoptose

O termo apoptose foi primeiramente estudado em um artigo clssico, escrito por Kerr, Wyllie e
Currie em 1972, para descrever uma forma morfologicamente distinta de morte celular, embora
certos componentes do conceito de apoptose tenham sido descritos explicitamente muitos anos
anteriormente. Apoptose um evento orquestrado, no qual clulas so programadas para
morrer, depois de receber estmulos especficos, alm de ser um componente importante do
controle de crescimento celular. Apoptose caracterizada por alteraes morfolgicas, tais
como condensao de cromatina, fragmentao nuclear e reduo do volume celular
(conhecido como picnose), bem como alteraes bioqumicas que incluem ativao de caspases,
quebra do DNA e modificaes na superfcie da membrana e em protenas, que fazem a clula
apopttica ser reconhecida e engolfada por clulas fagocticas. Regulao alterada do processo
de apoptose tem sido ligada a todos os diferentes processos de oncognese, incluindo iniciao,
progresso e metstase. Uma variedade de outras alteraes que levam ao aumento da
resistncia a apoptose tem sido descrita em diferentes clulas cancergenas. Estas incluem a
diminuio na expresso de genes pr-apoptticos, tais como BAX, assim como a sinalizao
diminuda de receptores de morte. Embora, a regulao positiva de genes anti-apoptticos seja
o mais provvel mecanismo reportado para evaso da apoptose. Uma compreenso completa
das vias de sinalizao da apoptose e como as clulas tumorais resistem a apoptose
imperativo, para fornecer instrues que desvendem novas terapias para superar ou
complementar os tratamentos atuais contra o cncer

Vias da apoptose

A apoptose pode ser induzida por dois mecanismo principais: ligao de ligantes de morte a
receptores de morte na via extrnseca ou citotoxicidade que inicia a via intrnseca mitocondrial.
Em geral, estas vias convergem para ativar uma srie de proteases cistena-aspartato especficas
(caspases), que clivam protenas celulares chave e desmontam a clula. Estes dois processos,
embora no sejam exclusivos, eles podem estar ligados as molculas de uma via e podem
influenciar na outra . Alm disso, evidncias recentes apoiam funes no-apoptticas para
muitas molculas efetoras da via de sinalizao apopttica. Por exemplo, caspase 2, o membro
mais conservado da famlia da caspases, tambm possui uma funo na regulao do ciclo
celular, reparo do DNA e supresso tumoral (VAKIFAHMETOGLU-NORBERG; ZHIVOTOVSKY,
2010). A via extrnseca, mediada por receptor de morte, requer um efetivo engajamento entre
os receptores encontrados na superfcie da membrana celular e seus respectivos ligantes
(INDRAN et al., 2011). A via mediada por receptor envolve receptores de morte da superfamlia
do fator de necrose tumoral, tais como TNF, CD95 (Fas) e ligante indutor de apoptose
relacionado ao receptor TNF (TRAIL). Estes receptores tm um domnio extracelular, que
envolve os ligantes e um domnio citoplasmtico, que tambm referido como um domnio de
morte. Este domnio de morte responsvel por transmitir o sinal de morte da superfcie para
a via de sinalizao intracelular (ASHKENAZI; DIXIT, 1998). A ativao dos receptores CD95 ou
TNF frequentemente leva ao agrupamento e recrutamento de protenas intracelulares em
complexo de sinalizao indutor de morte (DISC), o qual ento ativa uma caspase iniciadora,
pr-caspase 8. caspase 8 ativada induz a execuo das fases da apoptose, pela ativao das
caspases efetoras, caspase 3. As caspases ativadas podem tambm induzir dano mitocondrial e
reforar o sinal de morte, por facilitar a sada de protenas amplificadoras de morte do espao
interno mitocondrial (ELMORE, 2007; INDRAN et al., 2011) A via mitocondrial de morte celular
pode ser ativada por uma variedade de estmulos independentes de receptor, tais como,
radiao, radicais livres, infeces virais e deprivao de fatores de crecimento e soro (figura 4).
Foi demonstrado inicialmente, que estes indutores, invariavelmente, resultam em alteraes na
permeabilidade da membrana mitocondrial devido a abertura do poro de transio de
permeabilidade mitocondrial (PTM). As principais consequncias desta alterao na
permeabilidade so: a diminuio do potencial transmembrnico mitocondrial (m), a
liberao de protenas pr-apoptticas e a parada no funcionamento bioenergtico da organela.
Estas protenas pr-apoptticas liberadas podem ser 39 classificadas em duas categorias: 1) As
protenas que ativam a via dependente das caspases, como a via do citocromo c (cit c); 2) e da
Smac/DIABLO. A permeabilizao da membrana mitocondrial conduz a liberao do
holocitocromo c induz oligomerizao de Apaf-1, levando a ativao da caspase 9. Este complexo
ativo cit c/Apaf-1/caspase-9, forma o apoptossoma e ativa a caspase- 3 e 7, executoras,
resultando no desmantelamento da clula pela fragmentao nuclear (ELMORE, 2007). O
complexo Smac/DIABLO se liga as IAPS (protenas inibidoras da apoptose) e desativa-as. O
segundo grupo de protenas pr-apoptticas, tais como AIF (fator indutor de apoptose) e
endonuclease G (Endo G), so vistos em alguns modelos como protenas de evento tardio na
apoptose, o qual ocorre uma vez que as clulas so acometidas para morrer. Seguindo a
liberao de AIF, ele transloca para o ncleo aonde ele promove fragmentao do DNA. Ambos
AIF e EndoG agem como uma maneira independente de caspase para executar a morte celular