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Periodontia - Setembro 2008 - Volume 18 - Nmero 03

PRINCIPAIS MEDIADORES INFLAMATRIOS


ENVOLVIDOS NA FISIOPATOLOGIA DA PERIODONTITE
PAPEL DE MODULADORES FARMACOLGICOS
Main inflammatory mediators involved in the physiopathology of periodontitis role of
pharmacological modulators

Vilma Lima1, Mirna Marques Bezerra2, Renata Ferreira de Carvalho Leito3, Gerly Anne de Castro Brito4, Francisco Airton
Castro da Rocha5, Ronaldo de Albuquerque Ribeiro6

RESUMO
A periodontite uma doena inflamatria caracteriza-
da por infiltrado leucocitrio, perda de tecidos de sustenta-
o, reabsoro do osso alveolar e formao de bolsas
periodontais. A gravidade da doena est associada com
os mecanismos de resposta do hospedeiro a fatores
microbianos uma vez que componentes dessas bactrias
so capazes de ativar as clulas de defesa do hospedeiro
determinando a liberao de mediadores que estimulam o
dano tecidual. Esses mediadores incluem uma variedade
de molculas tais como citocinas, especialmente IL-1 e
TNF-; prostaglandinas, como PGE2; enzimas hidrolticas,
como as metaloproteinase de matriz (MMP) e o xido ntrico
INTRODUO
(NO), um mediador importante que determina eventos de
sinalizao extra e intracelular, produzindo dentre outros
efeitos biolgicos, relaxamento da musculatura lisa, com a Fisiopatologia da Periodontite
conseqente vasodilatao e broncodilatao. Alm disso, A periodontite uma doena inflamatria crni-
o NO atua em eventos inflamatrios afetando o metabo- ca caracterizada por infiltrao de leuccitos, perda
lismo sseo. Em conjunto, esses mediadores so respon- de tecido conjuntivo, reabsoro de osso alveolar e
sveis pela extenso e gravidade da doena. O objetivo formao de bolsa periodontal. Neste processo, o
dessa reviso foi discutir os principais mediadores inflama- papel da bactria e a resposta do hospedeiro na
trios envolvidos na patognese da doena periodontal e periodontite foram reconhecidos h muito tempo.
o papel de moduladores farmacolgicos nesse processo,
Juntos, estes dois fatores conduzem liberao de
na perspectiva de contribuir para a compreenso dos fen-
mediadores inflamatrios e, finalmente, perda de
menos associados com a lise ssea e a busca de tratamen-
tos que possam alterar o curso evolutivo da doena osso alveolar (ASSUMA et al., 1998).
periodontal. Os processos inflamatrios e imunolgicos se ins-
UNITERMOS: periodontite, citocinas, prostaglandinas, talam nos tecidos orais para proteg-los contra a pre-
metaloproteinases, xido ntrico. R Periodontia 2008; sena, invaso e disseminao de microrganismos e
18:07-19. seus produtos. Em alguns casos, essas reaes de
defesa do hospedeiro podem ser prejudiciais por se-
rem, tambm, passveis de danificar as clulas e es-
truturas vizinhas do tecido conjuntivo. Ademais, as
reaes imunoinflamatrias, cuja extenso alcana
os nveis mais profundos do tecido conjuntivo, indo
alm da base do sulco gengival, podero envolver o
osso alveolar nesse processo destrutivo. Dessa for-
ma, tais processos defensivos podem, paradoxal-
mente, responder pela maior parte da leso tecidual
obser vada na gengivite e na periodontite
Recebimento: 31/10/07 - Correo: 04/03/08 - Aceite: 31/05/08 (MADIANOS et al., 2005).

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Uma vez instalada a doena, diversos fatores podem, apoio a essa atividade. O tecido que removido , subse-
eventualmente, interferir na progresso da inflamao, agra- qentemente, reposto pela ao das clulas osteoblsticas,
vando-a. A extenso e a gravidade da leso esto relaciona- o que leva formao de elementos da matriz orgnica e
das com o nvel de resistncia do hospedeiro aos fatores sua eventual mineralizao (DIZIAK, 1993).
microbianos, pois bactrias e seus produtos so capazes de Os eventos relacionados com a formao ssea inclu-
iniciar respostas locais do hospedeiro. Estas respostas envol- em atrao dos precursores de osteoblastos para o stio do
vem gerao de alguns mediadores inflamatrios como defeito sseo, a partir de um processo de quimiotaxia, e
citocinas e prostaglandinas; fatores de crescimento; elabo- estimulao da proliferao e maturao destes precurso-
rao de enzimas lticas; alm do recrutamento de clulas res, os quais so capazes de sintetizar as protenas sseas,
inflamatrias e ativao de osteoclastos, as quais formam a ou seja, colgeno tipo I, osteocalcina, osteopontina, fosfatase
base da destruio periodontal (WAHL et al., 1993; alcalina, proteoglicanos e outros componentes estruturais.
ALEXANDER et al., 1996; ASSUMA et al., 1998). Alm disso, ocorre tambm a sntese de fatores regulatrios
de crescimento, os quais so estocados dentro da matriz
Metabolismo sseo ssea por curto perodo de tempo, quando ento, acontece
O osso um tecido que contm clulas vitais que pro- a mineralizao dessa estrutura (MUNDY, 1991).
duzem e respondem a vrios estmulos externos e internos. Quanto destruio ssea, est claro que os
Assim como outros tecidos conjuntivos, depois de formado, osteoclastos podem tornar-se ativados por mudanas na
continuamente destrudo e renovado por atividade celular, superfcie mineral do osso. So formados a partir de precur-
em resposta a diversos fatores sistmicos e locais e estresse sores hematopoiticos da medula, os quais interagem com
mecnico. Esse processo de remodelagem ocorre atravs de os elementos formados do sangue, como linfcitos,
aes coordenadas dos osteoclastos e dos osteoblastos que moncitos e granulcitos. Aps a maturao dos progeni-
agem em pores discretas do tecido. Os fatores que regu- tores, a fase de reabsoro ssea osteoclstica ocorre por
lam estes efeitos so gerados sistemicamente ou produzi- um perodo de dez dias (MUNDY, 1991).
dos no local, tais como os metablitos do cido araquidnico, Nos ltimos anos tem existido um aumento marcante
os fatores de crescimento e as citocinas (MUNDY, 1991; na compreenso sobre o papel das citocinas geradas no am-
DIZIAK, 1993). biente sseo. Estas citocinas podem ser geradas por clulas
Num estado fisiolgico normal existe um acoplamento imunes, tais como os linfcitos e moncitos na cavidade me-
entre reabsoro e formao relacionadas com a dular ou por outras clulas sseas, particularmente as clu-
remodelagem ssea. Entretanto, em vrias doenas meta- las da linhagem osteoblstica. Elas incluem as IL-1 e , o
blicas que podem acometer os ossos ocorrem anormalida- TNF (TNF-), a linfotoxina (TNF-), a IL-6, o Fator de Induo
des nesta coordenao. Isso comumente causado pelo de Diferenciao, tambm chamado de Fator Inibitrio de
desequilbrio entre os processos de reabsoro e leucemia, a 1,25 dihidroxivitamina D, o IFN-, o TGF- e,
neoformao ssea (MUNDY, 1991). Como por exemplo, nas ainda, o antagonista de receptor de IL-1, IL-1ra (MUNDY,
osteoporoses h um relativo excesso de destruio ssea, 1991).
comparada com sua respectiva formao. Nesse caso, o osso A PGE2 o principal metablito do cido araquidnico e
gradativamente perdido durante o avano da idade ou aps pode ser produzida pela maioria das clulas. Possui efeito
o perodo da menopausa. Em algumas fases da doena, tal significante sobre o metabolismo sseo e seu possvel papel
alterao pode ser devida a um aumento absoluto na na reabsoro ssea estimulada por IL-1 tem sido extensiva-
reabsoro e, em outras fases, a um decrscimo absoluto mente estudado com resultados conflitantes (TATAKIS, 1993).
na formao ssea (WACTAWSKI-WENDE et al., 1996). Alguns estudos in vitro tm mostrado que a inibio da sn-
Os mecanismos que afetam o balano entre reabsoro tese de PG no tem efeito sobre a atividade de reabsoro
e formao no so completamente compreendidos. No en- ssea mediada por IL-1 (THOMSON et al., 1986). Outros
tanto, h crescente evidncia de que uma cascata complexa achados in vitro sugerem que, embora as PGs contribuam
de eventos relacionando fatores autcrinos e parcrinos do para o processo de reabsoro atravs do aumento do efei-
hospedeiro estejam envolvidos na regulao desse metabo- to da IL-1, esta no requer PGs para seu efeito de reabsoro
lismo (MUNDY, 1991). (TATAKIS, 1993).
O primeiro evento celular da seqncia de remodelagem As PGs esto envolvidas no recrutamento de osteoclastos
ssea consiste na formao e ativao dos osteoclastos. Os estimulados por IL-1, podendo afetar as clulas progenitoras
osteoblastos, entretanto, exercem um papel regulatrio em dos mesmos, alm de promover sua diferenciao. De modo

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geral, as evidncias sugerem que a IL-1 tem efeitos sobre a T e B, moncitos e macrfagos ativados e tem sido implicada
reabsoro dependentes e independentes de PGs (TATAKIS, na supresso da destruio tecidual (GOUTOUDI et al.,
1993). 2004). Sabe-se que agentes como as metilxantinas, a exem-
plo da pentoxifilina, apresentam alm de suas propriedades
REVISO DA LITERATURA inibidoras de citocinas pr-inflamatrias, capacidade de au-
mentar a sntese de IL-10. Vale salientar, que os nveis dessa
Citocinas e periodontite citocina podem ser crticos na regulao imune, controlan-
Diversos estudos apontam as citocinas como importan- do o balano entre as respostas inflamatrias inatas e as
tes mediadores associados patognese da periodontite. respostas humorais adquiridas (YAMAZAKI et al., 2001). Dessa
Produtos bacterianos induzem a sntese de citocinas pr-in- forma, as citocinas podem participar da fisiopatologia das
flamatrias, como interleucina-1 beta (IL-1), interleucina-6 periodontites desencadeamento e perpetuao de media-
(IL-6), interleucina-8 (IL-8) e fator de necrose tumoral (TNF) dores imunoinflamatrios.
principalmente por macrfagos (GARRINSON et al. 1988, Apesar da extensa literatura a esse respeito, falta ainda
LINDEMANN et al. 1988, AGARWAL et al., 1995). uma definio exata do papel da imunoinflamao na
Dentre as vrias citocinas, destacam-se o TNF e a IL-1, periodontite em respostas aos agentes patognicos, especi-
mediadores que podem potencialmente participar nesse pro- almente por que a periodontite mais facilmente estudada
cesso. Tais citocinas estimulam a reabsoro ssea direta- retrospectivamente no homem e, ainda, marcadores clni-
mente por induzir a proliferao de progenitores de cos confiveis, utilizados para detectar a atividade da doen-
osteoclastos, e indiretamente por estimular a atividade de a, no so avaliveis na prtica clnica (GRIFFITHS et al.,
reabsoro dos osteoclastos maduros (ASSUMA et al., 1998), 1988). Nesse sentido, o uso de um modelo animal, no qual
e por aumentar a sntese de colagenases (McGEE et al., determinados parmetros locais e sistmicos possam ser es-
1998). tudados prospectivamente so bastante interessantes
Tem sido demonstrado que o bloqueio de TNF- ou de (KLAUSEN, 1991). Existem vrias maneiras de se induzir do-
IL-1 contribui sobremaneira para a inibio de aproximada- ena periodontal em ratos, como, por exemplo, introduzin-
mente 80% do recrutamento de clulas inflamatrias e redu- do experimentalmente bactrias especficas ou seus prpri-
o de 60% da perda ssea que ocorre na periodontite. A os produtos no sulco gengival (BAB et al., 1979; IJUHIN,
magnitude dessa inibio deveria ser inesperada devido ao 1988). Outro modo de se induzir a periodontite nestes ani-
papel primrio atribudo s prostaglandinas nesse processo mais atravs da insero de fio de sutura, em torno do
durante muitos anos (ASSUMA et al., 1998). Contudo, sabe- colo de um dos dentes molares (LIMA et al., 2000; Bezerra
se que o papel das citocinas de suma importncia para o et al., 2000). Assim, seja como corpo estranho ou como fa-
desencadeamento e perpetuao das periodontites. tor retentivo microbiota oral, a presena do fio incita uma
Alm das citocinas IL-1 e TNF, um papel relevante para resposta local que muito se assemelha periodontite hu-
IL-6 tem sido sugerido na regulao da reabsoro mediada mana (BEZERRA et al., 2000).
por citocinas, visto que IL-6 aumenta a reabsoro ssea es- Nos ltimos anos, foram realizados diversos estudos uti-
timulada por IL-1 e por TNF (MUNDY, 1991). Kurihara et al., lizando um modelo animal onde a periodontite pode ser
(1990) demonstraram que IL-6 capaz de estimular a for- induzida, reproduzida e facilmente mensurvel. Assim, utili-
mao de osteoclastos a longo prazo em culturas de medu- zando fio de nilon em torno dos molares superiores de ra-
la humana, alm da diferenciao de precursores tos Wistar, a perda ssea alveolar induzida de forma
osteoclsticos em osteoclastos maduros, no apresentan- significante com pico entre sete e onze dias (BEZERRA et al.,
do, porm, efeitos diretos em osteoclastos maduros (DZIAK, 2000; LIMA et al., 2000). Vale salientar que, sendo o nilon
1993). Da mesma forma, IL-1, TNF- e TNF- apresentam um material que menos contribui para acmulo microbiano,
efeitos similares a IL-6 na estimulao da formao de clu- o fio utilizado especialmente em monofilamento deve atuar,
las osteoclsticas (PFEILSCHIFTER et al., 1989). Isso implica sobretudo, como um corpo estranho estimulando a respos-
dizer que a IL-6 pode ser um importante alvo na modulao ta local. Nesse aspecto, demonstrou-se tambm o quo in-
da resposta osteoclstica observada na periodontite. teressante tem sido o uso de agentes farmacolgicos en-
Adicionalmente, ateno especial vem sendo dada a IL- quanto moduladores da resposta inflamatria.
10, uma citocina antiinflamatria, tambm conhecida por Diante do fato que a periodontite pode tanto contribuir
suas propriedades imunossupressoras no controle da perda para alteraes sistmicas importantes, favorecendo o au-
ssea periodontal. A IL-10 pode ser produzida por linfcitos mento do risco de doena cardiovascular (VETTORE, 2003),

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diabetes (PUCHER & STEWART, 2004) ou nascimento de be- As principais alteraes inflamatrias obser vadas na
bs prematuros (OFFENBACHER, 1996), como tambm pode periodontite incluindo eritema gengival, edema e reabsoro
sofrer influncias de condies sistmicas, parece interessante ssea podem ser, pelo menos em parte, mediadas por aes
verificar o efeito de determinados medicamentos utilizados diretas das prostaglandinas, particularmente aquelas da s-
na prtica clnica com objetivos teraputicos diversos abor- rie E (PGE2) (OFFENBACHER et al., 1993; CHOI et al., 2005).
dagem periodontal. De fato, estudos sugerem que a concentrao de PGE2 no
fluido gengival pode ser utilizada como um marcador da
Prostaglandinas e Periodontite periodontite (HEASMAN et al., 1998; CHOI et al., 2005). Foi
As prostaglandinas (PG) exercem vrias funes nas rea- demonstrado que pacientes com periodontite apresentam
es inflamatrias, contribuindo principalmente nos fen- elevados nveis de PGE2 no fluido gengival (OFFENBACHER
menos de aumento de permeabilidade vascular e et al., 1986).
vasodilatao na microcirculao (MONCADA et al., 1973). As prostaglandinas possuem efeito significante sobre o
A formao das PG est sob o controle das isoenzimas metabolismo sseo e seu potencial papel na reabsoro s-
cicloxogenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2). COX-1 expressa sea atravs da atividade da IL-1 tem sido extensivamente
constitutivamente no estmago, rins, musculatura lisa estudado (TATAKIS, 1993, RUWANPURA et al., 2004). Alguns
vascular e plaquetas, levando formao de pequenas quan- estudos in vitro tm demonstrado que a inibio da sntese
tidades de PG necessrias para a homeostase (SMITH et al., de prostaglandinas no possui efeito sobre a atividade de
1994). Por outro lado, a expresso de COX-2 pode ser reabsoro ssea mediada por IL-1 (THOMSON et al., 1986).
induzida em diferentes clulas (neutrfilos, moncitos, Isto pode ser explicado por outros achados in vitro os quais
macrfagos, clulas endoteliais) por estmulos inflamatrios sugerem que embora as prostaglandinas possam contribuir
(IL-1, TNF, LPS) contribuindo para produo de grandes quan- para o processo de reabsoro atravs do aumento do efei-
tidades de PGs nos stios inflamatrios (VANE & BOTING, to da IL-1, ela no essencial para a reabsoro via esta
1995). Recentemente, foi descrita uma terceira isoenzima citocina. De modo geral, as evidncias sugerem que a IL-1
ciclooxigenase (COX-3) que compartilha caractersticas tem efeitos sobre a reabsoro dependentes e independen-
catalticas e estruturais tanto da COX-1 como da COX-2 tes de prostaglandinas (TATAKIS, 1993).
(CHANDRASEKHARAN et al., 2002). Entretanto, mais estu- Vrios estudos demonstram que a concentrao de PGE2
dos ainda so necessrios para esclarecer o papel de COX-3, no fluido gengival pode ser utilizada como um marcador cl-
caracterizando o padro especfico da expresso da COX-3 nico e subclnico da periodontite tendo em vista a elevao
em condies fisiolgicas e patolgicas. progressiva desse mediador a partir de gengivas saudveis
Com base nessas observaes foi sugerido que COX-2 at formas mais graves da doena periodontal
o alvo relevante para os efeitos teraputicos de frmacos (OFFENBACHER et al. 1984, 1986,1989, 1993; HEASMAN
antiinflamatrios no esteroidais (AINES), enquanto a inibi- et al., 1998).
o de COX-1 seria responsvel pelos efeitos colaterais co- Uma das maneiras de se inibir a sntese de
muns dos AINES (ulceraes e hemorragia da mucosa gs- prostaglandinas atravs da inibio da COX pelos AINES.
trica, reduo do fluxo sanguneo renal e alteraes na coa- Esses agentes so usados como adjuvantes na terapia
gulao sangunea (VANE & BOTING, 1996). periodontal e alguns autores sugerem que a capacidade dos
Embora a relao entre COX-1/COX-2 e efeitos colaterais AINES de reduzir a reabsoro ssea da periodontite se deve
e teraputicos dos AINES parea elucidada interessante inibio de PGE2. Foi demonstrado que indometacina, um
avaliar esses achados sob a luz de estudos animais que reve- clssico e potente antiinflamatrio no esteroidal no-sele-
laram um papel protetor da COX-2 no estmago, rim, cora- tivo, reduz a magnitude da periodontite (DIONNE &
o, vasos e sistema reprodutor (CORUZZI et al., 2004). De BERTHOLD, 2001). De forma interessante, demonstrou-se
fato, recentemente foi demonstrada a associao entre agen- que IL-1 induz a produo de PGE2 em fibroblastos e outras
tes seletivos para COX-2 (rofecoxib) e distrbios clulas do tecido conjuntivo, o que levaria expresso e ati-
cardiovasculares graves (DAVIES & JAMALI, 2004). Com base vao de genes para metaloproteinases (MMP). Se a produ-
nesses achados, vlido considerar que cada uma das o de PGE2 inibida no haveria efeitos sobre a expresso
isoformas da COX parece exercer papis importantes na fisi- dos genes das MMP. Este pode ser um mecanismo pelo qual
ologia celular, sendo tambm provvel que ambas isoformas os AINES retardariam a degradao de osso e colgeno
participem do processo inflamatrio, cada uma sob circuns- (WANG et al., 2005).
tncias particulares. Embora a reabsoro ssea seja reduzida pelos AINES,

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sua abolio completa nem sempre obser vada Observou-se que baixos nveis de PGE2 so requeridos para
(OFFENBACHER et al., 1992; PAQUETTE et al., 2000). Essa uma liberao tima de MMP. Entretanto, a liberao de IL-
observao est de acordo com as evidncias que implicam 1 e TNF-, assim como a atividade dos genes das MMP
outros mediadores (IL-1, TNF-) na periodontite e que tais so suprimidas por altos nveis de PGE2. A anlise deste lti-
mediadores so freqentemente dependentes da presena mo mecanismo mostra que altos nveis de PGE2 parecem ter
de PGE2, o que sugere a atuao conjunta desses mediado- um papel inibitrio, controlando a degradao da matriz
res deve ser mais importante que a ao isolada de cada um extracelular que ocorre na periodontite. Essas respostas va-
desses (PAGE, 1991; RUWANPURA et al., 2004). riadas das clulas PGE2 sugerem que esse mediador de-
O principal objetivo da terapia periodontal controlar a sempenha aes supressoras e estimulatrias na progres-
leso inflamatria de tal forma que a destruio progressiva so da periodontite (NAITO & YOSHIKAWA, 2005).
do periodonto possa ser interrompida ou, pelo menos, re- As tetraciclinas tm sido largamente usadas como tera-
tardada. O bloqueio da resposta do hospedeiro juntamente pia adjuvante nas periodontites (GOLUB et al., 2001;
com o controle das bactrias periodontopatognicas repre- PRESHAW et al., 2004). Embora inicialmente atribuda a suas
senta um conceito emergente no tratamento da periodontite. propriedades antimicrobianas, a eficcia clnica das
Tais estratgias teraputicas tm sido empregadas a partir tetraciclinas modificadas na periodontite parece se dever a
da observao de que mediadores inflamatrios (IL-1, PGE2) sua atividade antiinflamatria intrnseca, uma vez que bai-
podem desempenhar importante papel na patognese da xas doses (no antimicrobianas) de doxiciclina, uma
periodontite (PAGE, 1991; AIRILA-MANSSON et al., 2006). tetraciclina semi-sinttica reduz a perda de insero e a ativi-
dade excessiva de colagenase no fluido gengival de pacien-
Metaloproteinases e Periodontite tes com periodontite (THOMAS et al., 2000; CATON et al.,
A perda progressiva dos constituintes da matriz levando 2000; PRESHAW et al., 2004). Desta forma, a inibio da ati-
perda ssea uma etapa comum na patognese de do- vidade das MMP seria ento responsvel pelos efeitos prote-
enas sseas inflamatrias como a periodontite (PRESHAW tores das tetraciclinas na periodontite. Ademais, estudos in
et al., 2004). Evidncias crescentes sugerem que a ativao vivo e in vitro mostraram que as tetraciclinas modificadas dis-
de enzimas proteolticas, incluindo uma famlia de enzimas ponveis comercialmente, como a doxiciclina, podem inibir a
metal-dependentes chamadas metaloproteinases de matriz atividade de colagenases por um mecanismo independente
(MMP), responsvel pela destruio do colgeno durante de sua eficcia antimicrobiana (SORSA & GOLUB, 2005).
doenas inflamatrias (SORSA et al., 2004). Provavelmente, Embora os mecanismos dessa inibio no sejam com-
um descompasso entre a ativao das MMP e a inibio de preendidos, o bloqueio das MMP pelas tetraciclinas pode
seus inibidores endgenos promove a destruio patolgica ser relacionado capacidade de ligao dessas drogas a ons
dos componentes da matriz extracelular (PAGE, 1991; SORSA metlicos (Ca +2 , Zn +2 ), uma vez que essas enzimas
et al., 2004). (colagenase e gelatinase) requerem ons Zn+2 no seu stio
A colagenase e outras MMP esto presentes nos teci- ativo e ons Ca +2 para estabilizar a sua conformao
dos e fluidos gengivais cronicamente inflamados, observan- molecular. Alm de suas propriedades anticolagenase, as
do-se aps tratamento periodontal reduo significativa da tetraciclinas so tambm potentes inibidores da funo
atividade colagenoltica no fluido gengival (MANCINI et al., osteoclstica e da reabsoro ssea (SORSA & GOLUB, 2005).
1999; SORSA & GOLUB, 2005).
As MMP so produzidas por macrfagos, fibroblastos re- xido Ntrico e Periodontite
sidentes, queratincitos e a enzima pr-formada est pre- O xido ntrico (NO) um mensageiro molecular com
sente nos polimorfonucleares (PMNs) (MANCINI et al., 1999). mltiplas funes biolgicas produzido por diversos tipos de
Essas clulas desempenham importante papel na destrui- clulas. Desempenha papel relevante em vrias reas, como
o tecidual periodontal. Progressos na elucidao da na transmisso de estmulos nervosos, na fisiologia pulmo-
fisiopatologia de doenas inflamatrias crnicas tm levado nar, na coagulao sangunea, na defesa e imunidade, in-
a um novo conceito envolvendo a inibio das MMP como cluindo a modulao de respostas inflamatrias (MONCADA
alternativa teraputica para o tratamento da periodontite et al., 1991). formado a partir do aminocido L-arginina
(SORSA et al., 2004; SORSA & GOLUB, 2005). A produo e por um grupo de enzimas denominadas NO sintetases (NOS).
liberao das MMP so reguladas por citocinas tais como Trs isoformas distintas de NOS foram identificadas: uma
TNF- e IL-1 (NAITO & YOSHIKAWA, 2005). Estas citocinas isoforma neuronal (NOSn), inicialmente isolada do crebro
liberam MMP por um mecanismo dependente de PGE2. (BREDT et al., 1991; SESSA et al., 1992), uma endotelial

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(NOSe), isolada do endotlio (LAMAS et al., 1992) e uma basal de NO por osteoclastos, via NOSc, exerce uma ao
isoforma induzida (NOSi), isolada inicialmente de macrfagos. supressiva autcrina na atividade de reabsoro ssea des-
Ambas NOSe e NOSn so constitutivamente expressas em sas clulas (KASTEM et al., 1994), e que a inibio desses
seus leitos de origem e, por essa razo, so referidas como nveis basais pode ter um impacto dramtico na perda ssea
enzimas NOS constitutivas (NOSc) (EVANS & RALSTON, localizada e na integridade de todo o osso (SUNYER et al.,
1996). 1996). Por outro lado, grandes quantidades de NO podem
A atividade das NOSc dependente da concentrao atuar como estimulador da reabsoro ssea, uma vez que
citoslica de clcio (Ca2+) que aumenta em decorrncia de inibidores da NOS suprimiram a atividade de osteoclastos
vrios estmulos fisiolgicos, liberando NO em pequenas isolados e inibiram a reabsoro ssea estimulada por IL-1 e
quantidades (concentraes picomolares) (MONCADA et al., TNF (RALSTON et al., 1995).
2001). A NOSi regulada em nvel transcripcional em res- Na cavidade oral, acredita-se que quantidades de NO
posta a estmulos inflamatrios, como citocinas pr-inflama- presente nos tecidos periodontais e saliva faam parte dos
trias, endotoxinas, hipxia e estresse oxidativo, ao passo mecanismos naturais no especficos de defesa contra bac-
que glicocorticides, citocinas antiinflamatrias, como trias patognicas, enquanto maiores concentraes de NO
interleucina-4 (IL-4), interleucina-10 (IL-10) e o fator de trans- contribuam para a destruio tecidual, inclusive periodontal
formao de crescimento (TGF-) suprimem a produo de (UAR-CANKAL & OZMERIC, 2006).
NO (MONCADA et al., 1991; BOGDAN et al., 1994). A ati- Sabe-se que a doena periodontal possui um carter
vao da NOSi, independe da concentrao do clcio imunoinflamatrio associado a bactrias gram-negativas,
intracelular, resulta na liberao de maior quantidade de NO como Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia e
(concentraes nanomolares) por perodos mais longos Aggregatibacter actinomycetemcomitans (SOCRANSKY &
(NATHAN & XIE, 1994). O NO produzido em altas concen- HAFFAJEE, 1992). Demonstrou-se maior produo de NO
traes atua como uma molcula citotxica contra fungos, por macrfagos de ratos, induzida por essas bactrias
bactrias, protozorios e clulas tumorais (MONCADA et al., periodontopatognicas (BLIX et al., 1998; FROLOV et al.,
1991; WONG & BILLIAR, 1995). Por outro lado, essa libera- 1998; SHAPIRA et al., 1998). O LPS dessas bactrias estaria
o de NO produz outras conseqncias biolgicas, as quais induzindo diretamente clulas residentes ou clulas imigran-
incluem vasodilatao e danos aos tecidos do hospedeiro, tes a expressar NOSi ou desencadeando uma resposta imu-
resultando em apoptose, leso tecidual e dor (MONCADA ne com liberao de citocinas com, subseqentemente, ex-
et al., 1991; BOGDAN et al., 1994; SZAB, 1996). Os presso de NOSi (PAGE, 1991; SEYMOUR et al., 1993). Des-
metablitos ativos de NO, como nitrito, nitrato, nitrosaminas sa forma, as bactrias da cavidade oral e citocinas inflamat-
e, principalmente, peroxinitrito, nion citotxico formado pela rias induzem maior sntese de NO nos tecidos periodontais.
reao do NO com o superxido so responsveis por mui- A conseqncia local da alta produo de NO no apenas
tos dos efeitos txicos de NO, como inibio da respirao est envolvida com os mecanismos de defesa do hospedei-
mitocondrial e danos a protenas e DNA. Como resultado, ro, mas tambm contribui para o dano tecidual, causando
ocorrem alteraes genticas, perda da funo protica, destruio dos tecidos de sustentao do dente (LOHINAI
necrose e apoptose (WINK et al., 1998; L AL A & et al., 1998). provvel que componentes da parede de bac-
CHAKRABORTY, 2001, BEZERRA et al., 2004). trias gram-negativas mortas por NO ou pelo peroxinitrito
Os efeitos paradoxais do NO tm sido apontados em (nion citotxico formado pela reao do NO com o
vrias pesquisas que envolvem essa molcula, em tecidos e superxido) exeram um feedback positivo na produo de
circunstncias diversas, participando tanto das funes fisi- NO. Da mesma forma, a produo de citocinas e outros
olgicas normais, como da injria tecidual. No metabolismo mediadores inflamatrios contribuem para uma amplifica-
sseo, a produo constitutiva de pequenas quantidades o local da resposta imune que , em parte, responsvel
de NO por osteoblastos desempenha um importante papel pela destruio do periodonto durante a progresso da do-
na regulao do crescimento dessas clulas, enquanto altas ena periodontal (LOHINAI et al., 1998). Ainda demonstrou-
concentraes de NO, produzidas pela NOSi, via ativao se a expresso e ativao de metaloproteinases (MMP) por
de citocinas, esto associadas reduo da formao s- NO, o que contribui para a destruio tecidual observada
sea, observada em algumas condies clnicas, como na na doena periodontal (BRENNAN et al., 2003).
osteopenia inflamatria (PFEILSHIFTER et al., 1987). Resulta- Corroborando com os estudos citados, tem sido detec-
dos semelhantes foram obtidos em estudos sobre a ativida- tada maior expresso da NOSi em tecidos com doena
de osteoclstica. Esses estudos sugerem que uma produo periodontal em relao a tecidos sadios na periodontite em

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humanos (LAPPIN et al., 2000; BATISTA et al.,2002; SKALERIC como um neurolptico, tem demonstrado possuir tambm
et al., 2006;) ou em modelos com roedores (LOHINAI & a capacidade de reduzir diversas citocinas, radicais livres e
SZAB, 1998; RODINI et al., 2008), assim como nveis maio- outros mediadores (KOMODA et al., 1985b). Um outro as-
res de L-arginina e L-citrulina, precursor e co-produto da sn- pecto interessante desse frmaco consiste no seu potencial
tese de NO, respectivamente (MATEJKA et al., 1998). Uma em alterar o metabolismo sseo, seja aumentando a perda
vez que a L-citrulina est relacionada formao de NO, ssea (KOMODA et al., 1985b; KOMODA et al., 1988) ou
quantidades elevadas de L-citrulina indicam aumento dos inibindo a reabsoro ssea, de uma maneira concentrao-
nveis de NO nos tecidos periodontais. De fato, um estudo dependente, sem afetar a sobrevivncia dos osteoclastos,
recente sugeriu que a excreo de NO na saliva pode ser nem a das clulas tipo osteoblastos (HALL et al., 1996).
utilizado como um potencial marcador biolgico no diag- Considerando que muitos pacientes que fazem uso ro-
nstico e monitoramento da doena periodontal crnica, tineiro dessa classe de medicamento mostram um quadro
uma vez que altos nveis de NO foram detectados na saliva inconclusivo sobre as alteraes no seu metabolismo sseo,
de portadores dessa doena (REHER et al., 2007). o estudo da clorpromazina na perda ssea periodontal foi
Os efeitos do excesso de NO na mucosa gengival con- bastante pertinente, uma vez que tambm exibe importan-
tribuem para o desenvolvimento dos sintomas mais freqen- tes atividades antiinflamatrias. De fato, quando se utilizou
tes da periodontite em humanos. Nesse caso, o rubor a clorpromazina no modelo de periodontite em ratos, obser-
gengival pode ser explicado pelo seu efeito vasodilatador; o vou-se reduo significante da perda ssea alveolar induzida
inchao gengival devido ao aumento da permeabilidade em molares superiores de ratos durante 11 dias (LIMA et al.,
vascular. Ademais, o sangramento sondagem pode ser atri- 2000).
budo ao efeito inibitrio do NO na agregao plaquetria. Devido relativa inespecificidade da clorpromazina em
Alm disso, a reabsoro ssea pode ser resultado do efeito inibir diferentes mediadores, foram utilizadas, a seguir, a
estimulatrio de NO na atividade de osteoclastos pentoxifilina, um inibidor de algumas citocinas pr-inflama-
(HUKKANEN et al., 1995; LOHINAI et al., 1998), visto o NO trias, como o TNF- e a IL-1, e a talidomida, como um
ter sido apontado como mediador adicional aos efeitos das inibidor seletivo do RNAm de TNF-, nesse modelo de
citocinas no metabolismo sseo e o fato das citocinas serem reabsoro ssea.
importantes reguladores da sntese de NO em vrios tipos A pentoxifilina, um agente hemorreolgico importante,
celulares (MAcINTYRE et al., 1991; LOWIK et al., 1994; reduz o acmulo de RNAm de TNF- atravs da inibio da
RALSTON et al., 1996; EVANS & RALSTON, 1996). Nesse transcrio de seu gene (DOHERTY et al., 1991; SCHMIDT-
contexto, vrios estudos demonstraram o envolvimento de CHOUDHURY et al., 1996), alm de inibir a fosfodiesterase,
NO como mediador da reabsoro ssea em condies as- resultando em elevao dos nveis de AMPc (YANG et al.,
sociadas ativao de citocinas, como na artrite reumatide, 1995). Tem sido mostrado que a pentoxifilina capaz de
osteoporose ps-menopausa (EVANS & RALSTON, 1996) e prevenir a osteoporose induzida experimentalmente e au-
periodontite (LAPPIN et al., 2000; KATO et al., 2001; LOHINAI mentar a produo de AMPc e a recaptao de clcio em
et al., 2001, LEITO et al., 2004, LEITO et al., 2005). culturas de osteoblastos (ROBIN & AMBRUS, 1984). A
Todas essas evidncias sugerem a participao do NO talidomida, adicionalmente aos seus efeitos hipnosedativo e
na resposta inflamatria da periodontite, porm, o modo de imunossupressor, possui outras aes importantes. Inibe
ao desse radical livre ainda requer maiores investigaes. seletivamente a produo de TNF- (SAMPAIO et al., 1991),
atravs do aumento da degradao do RNAm desta citocina,
DISCUSSO sem afetar a produo de IL-1, IL-6 ou GM-CSF (SAMPAIO
et al., 1991). Assim, semelhante ao obser vado com a
Mediadores inflamatrios, como citocinas, clorpromazina, ambas pentoxifilina e talidomida foram ca-
prostaglandinas e xido ntrico, participam na fisiopatologia pazes de reduzir, de forma significante e dose-dependente,
da periodontite, o que torna bastante razovel considerar a perda ssea e o processo inflamatrio subjacente a
sua relevncia na amplificao e perpetuao do processo periodontite induzida, sugerindo fortemente a participao
luz de estudos que buscam avaliar a atividade desses medi- de citocinas nesse modelo animal (LIMA et al., 2004).
adores inflamatrios no curso evolutivo da periodontite a Apesar de no haver at o presente momento nenhum
partir de modulaes farmacolgicas relevantes na prtica estudo clnico prospectivo utilizando tais agentes em paci-
clnica, entes com periodontite, seus efeitos so, no mnimo, consi-
A clorpromazina, um frmaco clinicamente utilizado derveis, visto que estes agentes so utilizados em diversas

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patologias crnicas, como no tratamento de distrbios psi- tem justificado estudos desse agente na periodontite expe-
quitricos pela clorpromazina, nas alteraes vasculares pela rimental, especialmente doxiciclina pois parece ser a mais
pentoxifiina, ou mesmo no tratamento do eritema nodoso potente anti-colagenase das tetraciclinas disponveis comer-
da lepra pela talidomida. Dessa maneira, lcito considerar cialmente (BURNS et al., 1989). De fato, usando-se um mo-
que esses pacientes poderiam ser beneficiados indiretamen- delo de periodontite em ratos, observou-se que o tratamen-
te por tais agentes na preveno da perda ssea periodontal, to com doxiciclina, nas doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/d du-
e no o contrrio pensado, no prescindindo, obviamente, rante 7 dias, reduziu, de forma significante, a perda ssea
do controle local da doena. alveolar neste modelo. A reduo na perda ssea foi acom-
Com relao s prostaglandinas, demonstrou-se em mo- panhada por reduo no nmero de osteoclastos e preser-
delo de periodontite em ratos que a administrao de vao do cemento (BEZERRA et al., 2002). Essa reduo pode
indometacina, um potente inibidor no seletivo das COXs, ser devido a um efeito direto de doxiciclina sobre estas clu-
reduziu de forma dose-dependente a reabsoro ssea las, promovendo apoptose destas clulas, como descrito
alveolar. Na anlise histopatolgica observou-se ainda redu- anteriormente (BETTANY et al., 2000). Outros dados da lite-
o significante do infiltrado celular e do nmero de ratura sugerem que nessas doses, a doxiciclina no parece
osteoclastos, associada com preservao do processo alveolar possuir atividade antimicrobiana, uma vez que em um mo-
e cemento (BEZERRA et al., 2000). Alm disso, a indometacina delo de periodontite infecciosa doxiciclina na dose de 5 mg/
reduziu a neutrofilia e a linfomonocitose observadas nos ra- kg/d reduziu a atividade de MMP gengival sem alterar a
tos no tratados (BEZERRA et al., 2000). Neste mesmo estu- microbiota da cavidade oral (GOLUB et al., 1994).
do, no intuito de investigar o efeito de uma inibio prefe- Clinicamente, administraes de 20 mg doxiciclina du-
rencial de COX-2, grupos de animais foram tratados com rante 6 meses, esto relacionadas com a reduo da gravi-
meloxicam, pertence primeira gerao de Coxibs, sendo dade de danos aos tecidos periodontais (CROUT et al., 1996;
considerado moderadamente seletivo para COX-2 (SPEKTOR CATON et al., 2001). Nessa dose, doxiciclina produziu nveis
& FUSTER, 2005). Observou-se que o meloxicam foi to efi- sanguneos mximos de 0,2-0,3 g/ml. Nesse esquema no
caz quanto indometacina na reduo da perda ssea alveolar se alterou a microbiota oral, nem se obser varam efeitos
e dos demais parmetros inflamatrios. Considerando que colaterais comumente observados com os antibiticos, como
tem sido descrito que o meloxicam, quando utilizado em surgimento de microorganismos resistentes (CROUT et al.,
doses at 2,47 mg/kg em ratos, age principalmente via inibi- 1996), possivelmente pelo fato de que os nveis sanguneos
o de COX-2 (PAIRET et al., 1998), sugere-se que seus efei- necessrios para eficcia antibitica de 1-3 g/ml no foram
tos sobre a reabsoro ssea possivelmente ocorreram via alcanados com a dose estabelecida. Corroborando ainda
inibio de COX-2 (BEZERRA et al., 2000). Nesse caso, a ini- esses achados, estudos clnicos sobre periodontite mostram
bio da COX-2 seria a responsvel no apenas pelos seus que doxiciclina s apresenta plena eficcia antimicrobiana
efeitos no controle da perda ssea, mas tambm na redu- quando administrada na dose de 100 mg/kg por dia, duran-
o dos efeitos adversos gastrintestinais. Desse modo, quan- te um perodo no inferior a 13 dias (MANDELL et al., 1986).
do da anlise da mucosa gstrica, verificou-se que os ani- De fato, o uso de tetraciclinas quimicamente modificada,
mais tratados com meloxicam no apresentaram alteraes como a CMT-8, desprovida de atividade antimicrobiana, tem
macroscpicas significativas, exceto raras petquias isoladas sido capaz de reduzir a perda ssea alveolar em modelo de
de mucosa no grupo que recebeu a maior dose (3 mg/kg), periodontite por endotoxina (LLAVANERAS et al., 2001). Foi
enquanto que nos grupos que receberam indometacina (1 tambm demonstrado que doxiciclina aplicada localmente,
ou 2 mg/kg) observaram-se leses hemorrgicas graves (BE- onde se pode observar mnimos efeitos sistmicos, apresen-
ZERRA et al., 2000). tou efeitos benficos sobre a osteognese em ces subme-
Considerando que a produo e liberao das tidos leso ssea induzida mecanicamente (CHANG &
metaloproteinases de matriz (MMP) regulada por citocinas YAMAD, 2000) e reduziu a produo de colagenase por
tais como TNF- e IL-1 (NAITO & YOSHIKAWA, 2005) e que osteoblastos e osteoclastos aps cirurgia dental (GREVSTAD
estas esto implicadas na liberao das MMP por um meca- & BOE, 1995). Ratificando outros estudos, demonstrou-se
nismo dependente de PGE2, buscou-se ento esclarecer a que baixas doses de doxiciclina so capazes de reduzir a perda
participao dessas enzimas na fisiopatologia da periodontite. ssea inflamatria e que esse efeito no est relacionado a
A obser vao de que tetraciclinas modificadas, como a sua atividade antimicrobiana, evitando, desta forma, o risco
doxiciclina, podem inibir a atividade de colagenases por um do surgimento de resistncia bacteriana e minimizando os
mecanismo independente de sua eficcia antimicrobiana, efeitos colaterais gastrintestinais geralmente associados com

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a administrao prolongada de doxiciclina (BEZERRA et al.,


2002).
Um outro aspecto importante entre os mediadores en-
volvidos na fisopatogenia da peridodontite tem sido ainda a
expresso e ativao de MMPs por xido ntrico. Tais even-
tos contribuem para a destruio tecidual adicional obser-
vada na doena periodontal (BRENNAN et al., 2003). O NO
tem sido apontado como mediador adicional aos efeitos das
citocinas no metabolismo sseo (MAcINTYRE et al., 1991;
LOWIK et al., 1994; RALSTON et al., 1995; EVANS &
RALSTON, 1996). Vrios estudos demonstram o
envolvimento de NO como mediador da reabsoro ssea
em condies associadas ativao de citocinas, como na Figura 1: Desenho esquemtico da reabsoro ssea alveolar alveolar.. Endotoxinas (LPS) so
artrite reumatide, osteoporose ps-menopausa (EVANS & liberadas no periodonto e ativam macrfagos e linfcitos a sintetizarem mediadores qumicos,
RALSTON, 1996) e periodontite (LAPPIN et al., 2000; KATO como citocinas, prostaglandinas, metaloproteinases e xido ntrico, dentre outros, os quais vo
ativar osteoblastos e osteoclastos, cujo desbalano resulta em reabsoro ssea.
et al., 2001; LOHINAI et al., 2001, LEITO et al., 2004, LEI-
TO et al., 2005).
Em corroborao a esses estudos, foi demonstrado que ABSTRACT
o uso da aminoguanidina, assim como da
mercaptoetilguanidina, inibidores seletivos da NOSi, reduzi- Periodontitis is an inflammatory disease characterized by
ram significantemente a reabsoro ssea em modelo de leukocyte infiltration, connective tissue loss, alveolar bone
periodontite em ratos (LOHINAI et al., 1998; LEITO et resorption and periodontal pocket formation. The disease
al.,2005). Essas observaes em conjunto sugerem fortemen- severity is associated with host resistance to microbial factors
te que citocinas, prostaglandinas e NO parecem desempe- since bacteria have the capacity to activate host defense cells,
nhar um importante papel na fisiopatologia da periodontite, which in turn produce and release mediators that stimulate
portanto, passveis de modulao farmacolgica. Entretan- connective tissue breakdown. These mediators are a wide
to os eventos moleculares que formam as bases desse array of molecules including cytokines, especially IL-1 and
processo patolgico destrutivo ainda carecem de maiores TNF-; prostaglandins, such as PGE2; hydrolytic enzymes,
estudos. such matrix metalloproteinases (MMP) and nitric oxide (NO),
a key mediator which elicits both extra and intracellular
CONCLUSO signaling events, producing among other effects relaxation
of smooth musculature, causing vase and broncodilation as
A periodontite uma doena relacionada com o nvel biological action. Furthermore, NO is considered to act during
de resistncia do hospedeiro aos fatores locais. Estas res- inflammatory process affecting bone metabolism. Together,
postas envolvem mediadores imunoinflamatrios como those mediators determine the extent and duration of
citocinas, especialmente IL-1 e TNF-, prostaglandinas, fa- degradative activity. The objective of this review was to discuss
tores de crescimento, elaborao de enzimas lticas, recruta- the main inflammatory mediators involved in periodontitis
mento de clulas inflamatrias, ativao de osteoclastos e, pathogenesis and the role of pharmacological modulators
mais recentemente, o xido ntrico (NO), com repercusses in severity disease making an effort to understand the
no metabolismo sseo e que, em conjunto, formam a base mechanism involved in bone destruction highlighting
da destruio periodontal (Figura 1). Frmacos que modu- treatments that may change the periodontal disease severity.
lem a resposta inflamatria podem, de forma racional, re-
presentar uma importante ferramenta no controle da UNITERMS: periodontitis, cytokines, prostaglandins,
reabsoro ssea alveolar. metalloproteinases, nitric oxide.

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