Osteoporosis y Enfermedades Metabolismo Mineral - Manual Práctico

Osteoporosis 81 (palabras copia 12/11/04 09:51 Pgina 1
MANUAL PRCTICO DE
Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral
Jos A. Riancho Moral

Jess Gonzlez Macas
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina I
MANUAL PRCTICO DE
Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral

Jess Gonzlez Macas
Servicio de Medicina Interna

Hospital Universitario Marqus de Valdecilla
Universidad de Cantabria
Santander
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina II
Copyright 2004: de los autores
Coordinacin editorial:
Jarpyo Editores, S.A.,
Antonio Lpez Aguado, 4
telf. 913 14 43 38 913 14 44 58
e. mail: editorial@jarpyo.es
www.jarpyo.es
28029 Madrid
ISBN: 84-88992-91-2
Depsito Legal:
No est permitida la reproduccin total o parcial del presente libro, ni su tratamiento

informtico, ni su transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrni-
co, mecnico, por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso preciso y por
escrito de los titulares del Copyright.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina III
Autores
University College London.

Miriam Almirall Bernab
Gower Street
Servicio de Reumatologa del IMAS.
London WC1E 6BT, Reino Unido.
Hospitales Universitarios del Mar
y la Esperanza. Barcelona.
Javier Bachiller Corral
Servicio de Reumatologa.
Guillermo Alonso Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Servicio de Endocrinologa
y Nutricin (Unidad de Metabolismo
seo). Hospital Universitario Jos Ignacio Banzo Marraco
San Cecilio. Granada. Servicio de Medicina Nuclear.
Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla.
M Angeles Alonso Aguirre Universidad de Cantabria.
Servicio Ciruga Ortopdica Santander.
y Traumatologa.
Josep Blanch i Rubi
de Valdecilla. Santander.
Luisa lvarez y la Esperanza. Barcelona.
Servicio de Bioqumica.
Hospital Clnic. Ricardo Blanco
Unidad de Patologa Metablica Servicio de Reumatologa
Osea. Institut dInvestigacions Hospital Universitario Marqus
Biomediques August Pi i Sunyer de Valdecilla.
(IDIBAPS). Barcelona. Santander
Jos A. Amado Sears Pilar Brieva

Seccin de Endocrinologa Servicio de Rehabilitacin
y Nutricin. Hospital Universitario Marqus
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Jorge B. Cannata-Anda
Santander.
Servicio de Metabolismo seo
y Mineral.
Tim Arnett Instituto Reina Sofa de Investigacin.
Departamento de Anatoma Hospital Universitario Central de
y Biologa. Asturias, Oviedo.
III
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina IV
IV MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Jos Manuel Carril Carril Jos Luis Dueas Dez

Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario Virgen
de Valdecilla. Macarena. Universidad de Sevilla.
Universidad de Cantabria. Sevilla.
Santander.
Erik F. Eriksen
Daniel Casanova Rituerto Medical Director. Osteoporosis
Servicio Ciruga General y Digestiva Platform Team. Eli Lilly and Co.
Hospital Universitario Marqus Indianpolis, EE.UU.
de Valdecilla.
Universidad de Cantabria.
Pedro Esbrit
Santander.
Metabolismo Mineral y seo,
Unidad de Investigacin,
A. Castro Prez de Castro Fundacin Jimnez Daz UTE,
Servicio de Ginecologa Madrid.
Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
Jos Espinoza Pineda
Servicio de Medicina Interna/
Gregory A. Clines Enfermedades Metablicas seas.
Divisin de Endocrinologa Fundacin Jimnez Daz.
y Metabolismo. Universidad Autonoma.
Departamento de Medicina. Madrid.
Universidad de Virginia
Charlottesville, Virginia, EE.UU.
Jordi Farrerons
Unidad de Metabolismo Mineral.
Fidencio Cons Molina Departamento de Medicina Interna,
Coordinador de Difusin Cientfica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
de la Asociacin Mexicana de Barcelona.
Metabolismo seo y Mineral A.C.
(AMMOM). Unidad de Diagnstico
de Osteoporosis. Mxico. Mara T. Garca Unzueta
Laboratorio de Endocrinologa.
Manuel Daz-Curiel de Valdecilla. Santander.
Enfermedades Metablicas seas.
Fundacin Jimnez Daz. Joseph M. Gertner
Universidad Autonoma. Serono Inc., Rockland MA and
Madrid. Childrens Hospital, Boston MA.
EE.UU.
Adolfo Dez Prez
Hospital del Mar, Universidad Carlos Gmez Alonso
Autnoma de Barcelona. Servicio de Metabolismo seo
Medical Advisor Eli Lilly and Co. y Mineral.
Indianpolis, EE.UU. Instituto Reina Sofa
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina V
Autores V
de Investigacin.
Ailleen Heras-Herzig
Hospital Universitario Central
Departamento de Medicina Interna.
de Asturias, Oviedo.
University of Virginia Health System,
Charlottesville, VA, EE.UU.
Arturo Gmez Garca
Servicio de Rehabilitacin Jess Hernndez Elena
del Hospital de Gran Canaria Servicio de Ciruga Ortopdica y
Dr Negrin. Traumatologa. Hospital Universitario
Las Palmas de Gran Canaria. Marqus de Valdecilla. Santander.
Jess Gonzlez Macas Jos Luis Hernndez Hernndez

Servicio de Medicina Interna Departamento de Medicina Interna.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Universitario Marqus
Valdecilla. de Valdecilla. Santander.
Santander.
A. Hernndez Sanz
Servicio de Reumatologa
Andrs Gonzlez Mandly Hospital Universitario La Paz.
Seccin de Neurorradiologa. Madrid.
Hospital Universitario Marqus de
Valdecilla. Santander.
Jess Hurtado Santos
Servicio de Medicina Interna.
Nuria Guaabens Hospital Universitario de la Princesa.
Servicio de Reumatologa. Universidad Autnoma.
Hospital Clnic de Barcelona. Madrid.
Barcelona.
Esteban Jdar Gimeno
Theresa A. Guise Unidad de Metabolismo Mineral.
Divisin de Endocrinologa Servicio de Endocrinologa.
y Metabolismo. Departamento de Hospital Universitario 12 de Octubre.
Medicina. Universidad de Virginia. Universidad Complutense.
Charlottesville, Virginia, EE.UU. Madrid.
Ana M Laiz
Gloria Gutirrez
Universidad de Texas Health Science
Departamento de Medicina Interna,
Center y OsteoScreen, Ltd,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
San Antonio Texas,
Barcelona
EE.UU.
Carlos Lozano Tonkin

Federico Hawkins Carranza Servicio de Medicina Interna
Universidad Complutense de Madrid. Unidad de Osteopatas Metablicas.
Servicio de Endocrinologa, Hospital Clnico San Carlos.
Hospital 12 de Octubre, Madrid. Universidad Complutense de Madrid.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VI
VI MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
S. Enfermedades Autoinmunes
Jorge Malouf
Sistmicas y Reumatologa.
Instituto de Investigacin. Hospital Universitario de Salamanca.
Hopital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona.
M Jos Montoya Garca
Unidad de Osteoporosis (Servicio de
M Luisa Marioso Barba Medicina Interna).
Servicio de Patologa Hospital Universitario Virgen
Hospital Universitario del Mar Macarena. Sevilla.
Barcelona.
Antonio Morales Piga

Nieves Martn lamo Servicio de Reumatologa.
Servicio de Rehabilitacin Hospital Ramn y Cajal.
del Hospital de Gran Canaria Universidad de Alcal.
Dr Negrin. Madrid.
Las Palmas de Gran Canaria
Gregory R. Mundy
Angel Luis Martn de Francisco
Departamento de Biologa Celular y
Hernndez
Estructural.
Servicio de Nefrologa.
University of Texas Health Science
Center at San Antonio
Valdecilla.
San Antonio, TX,
EE.UU.
Santander.
Manuel Muoz-Torres
Carlos Mautalen
Seccin Osteopatas Mdicas, y Nutricin (Unidad de Metabolismo
Hospital de Clnicas. seo). Hospital Universitario
Universidad de Buenos Aires. San Cecilio. Granada.
Buenos Aires, Argentina.
Xavier Nogus Soln

Pedro Mezquita Raya Unidad de Investigacin de
Servicio de Endocrinologa. Fisiopatologa sea y Articular
Hospital Torrecrdenas. (URFOA).
Almera. Institut Municipal dInvestigaci
Mdica. Universitat Autnoma de
Ana Monegal Barcelona. Hospital del Mar.
Servicio de Reumatologa Barcelona.
Hospital Clnic de Barcelona.
Barcelona.
Joan Miquel Nolla Sol
Carlos Montilla Morales Hospital Universitari de Bellvitge.
Hospital Universitario de Salamanca. Barcelona.
Departamento de Medicina. Departamento de Medicina.
Universidad de Salamanca. Universidad de Barcelona.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VII
Autores VII
Beatriz Oliveri M Isabel Prez Nez

Seccin Osteopatas Mdicas, Servicio Ciruga Ortopdica
Hospital de Clnicas, y Traumatologa. Hospital
Universidad de Buenos Aires. Universitario Marqus de Valdecilla.
Buenos Aires, Argentina. Santander.
Jos Manuel Olmos Martnez Pilar Peris

Departamento de Medicina Interna. Servicio de Reumatologa.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Clnic.
Valdecilla. Universidad de Cantabria. Unidad de Patologa Metablica
Santander. Osea. Institut dInvestigacions
Biomediques August Pi i Sunyer
Babatunde O. Oyajobi (IDIBAPS). Barcelona.
Departmento de Biologa Celular y
Estructural. University of Texas Carlos Pesquera Gonzlez
Health Science Center at San Anto- Seccin de Endocrinologa
nio. San Antonio, TX, EE.UU. y Nutricin.
Ascensin Pascual Carra de Valdecilla. Santander.
Servicio Ciruga Ortopdica
y Traumatologa. Hospital Javier del Pino Montes
Universitario Marqus de Valdecilla. Departamento de Medicina.
Santander. Universidad de Salamanca.
Fernando Pazos Sistmicas y Reumatologa.
Seccin de Endocrinologa Hospital Universitario de Salamanca.
y Nutricin. Hospital Universitario Salamanca.
Marqus de Valdecilla. Santander.
Celestino Piera Haces
Jos Luis Pea Servicio de Nefrologa.
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Marqus
Universidad de Cantabria. de Valdecilla.
Hospital Universitario Marqus Universidad de Cantabria. Santander.
Huibert A.P. Pols
Ramn Prez Cano Departmento de Medicina Interna.
Servicio de Medicina Interna Erasmus Medical Centre.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Rotterdam, Holanda.
Sevilla.
Jos Manuel Quesada Gmez
Jos Luis Prez Castrilln Unidad de Metabolismo Mineral.
Servicio Medicina Interna. Servicio de Endocrinologa.
Hospital Universitario Ro Hortega. Hospital Universitario Reina Sofa.
Facultad de Medicina. Valladolid. Crdoba.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VIII
VIII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Fernando Quintana Sergio Serrano Figueras

Seccin de Neurorradiologa Servicio de Patologa.
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario del Mar.
de Valdecilla. Barcelona.
Santander.
Manuel Sosa Henrquez

Alfred A. Reszka Unidad Metablica sea. Universidad
Departamento de Endocrinologa
de Las Palmas de Gran Canaria.
Molecular y Biologa Osea, Merck
Departamento de Ciencias Mdicas y
Research Laboratories, West Point,
PA 19846, EE.UU. Quirrgicas.
Hospital Universitario Insular.
Las Palmas de Gran Canaria.
Hospital Universitario Marqus A. Torrijos Eslava
de Valdecilla Servicio de Reumatologa
Universidad de Cantabria Hospital Universitario La Paz.
Santander. Madrid.
Luis del Ro Andr G. Uitterlinden

Departamento de Densitometra sea Departmento de Medicina Interna.
CETIR. Grupo Mdico. Erasmus Medical Centre.
Institut Universitari Dexeus. Rotterdam,
Barcelona.
Holanda.
Minerva Rodrguez Garca

Carmen Valero Daz de Lamadrid
Servicio de Metabolismo seo Servicio de Medicina Interna.
y Mineral.
Instituto Reina Sofa de Investigacin.
de Valdecilla.
de Asturias, Oviedo. Santander.
Alicia Serraclara Pl M Angeles Vzquez Gmez

Unidad Mineral. Unidad de Osteoporosis (Servicio de
Servicio de Endocrinologa. Medicina Interna)
Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario Virgen Macarena.
Madrid. Sevilla.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina IX
ndice
Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII
SECCION I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

Captulo 1 Estructura y remodelado del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Captulo 2 Metabolismo del calcio, fsforo y magnesio . . . . . . . . . . . . 7
Captulo 3 Regulacin paracrina del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Captulo 4 Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos . . . . . 19
Captulo 5 Protena relacionada con la parathormona (PTHrP) . . . . . . 25
Captulo 6 Vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Captulo 7 Calcitonina: acciones biolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
Captulo 8 Hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Captulo 9 Otras hormonas:

hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides . . . . . . . . . . . . 45
Captulo 10 Gentica de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
SECCION II: MTODOS DE ESTUDIO

Captulo 11 Anamnesis y exploracin del paciente
con enfermedades del metabolismo mineral u seo . . . . . . 55
Captulo 12 Determinaciones analticas: calcio, fosforo,

fosfatasa alcalina, parathormona, vitamina D . . . . . . . . . . 59
Captulo 13 Marcadores de remodelado seo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Captulo 14 Biopsia sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Captulo 15 Radiologa de las enfermedades metablicas seas . . . . . . 77
Captulo 16 Densitometra sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Captulo 17 Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos

y la ultrasonografa cuantitativa (QUS) . . . . . . . . . . . . . . 89
Captulo 18 Gammagrafa sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
IX
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X MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
SECCION III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO
Captulo 19 Osteoporosis: definicion y etiologa . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Captulo 20 Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico . . . . . 105
Captulo 21 El paciente con lumbalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Captulo 22 Aplastamiento vertebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Captulo 23 El paciente con fracturas perifricas . . . . . . . . . . . . . . . 123
Captulo 24 El paciente con dolores mltiples . . . . . . . . . . . . . . . . 127
SECCION IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO
Captulo 25 Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas . . . . . . . . 133
Captulo 26 Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida . . . . . 139
Captulo 27 Medidas generales en el tratamiento

de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Captulo 28 Aspectos traumatolgicos de las fracturas

osteoporticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Captulo 29 Ortesis de columna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Captulo 30 Osteoporosis y rehabilitacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Captulo 31 Vertebroplastia y cifoplastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Captulo 32 Tratamiento de la osteoporosis con calcio

y vitamina D y metabolitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Captulo 33 Mecanismos de accin de los bisfosfonatos . . . . . . . . . . 175
Captulo 34 Bisfosfonatos orales en el tratamiento

Captulo 35 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis . . . . . . . . . . . 187
Captulo 36 Tratamiento hormonal sustitutivo:

riesgos y beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

aspectos prcticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Captulo 38 Derivados hormonales: moduladores selectivos

de los receptores de estrgenos (SERMs) y tibolona . . . . . 205
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ndice XI
Captulo 39 Tratamiento de la osteoporosis con PTH . . . . . . . . . . . . 211
Captulo 40 Calcitonina: utilidad teraputica . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Captulo 41 Otros tratamientos: fluor, flavonoides, estroncio,

factores de crecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Captulo 42 Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin

y tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Captulo 43 Seleccin de los pacientes a tratar . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Captulo 44 Esquema global del tratamiento de la osteoporosis . . . . . 241
SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

Captulo 45 Osteoporosis del varon: epidemiologa y patogenia . . . . . 249
Captulo 46 Tratamiento de la osteoporosis del varn . . . . . . . . . . . 255
Captulo 48 Osteoporosis transitoria idioptica . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Captulo 49 Osteoporosis juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Captulo 50 Osteoporosis asociada al trasplante . . . . . . . . . . . . . . . 279
Captulo 51 Osteoporosis en las enfermedades endocrinas . . . . . . . . . 285
Captulo 52 Osteoporosis en las artropatas inflamatorias . . . . . . . . . 291
Captulo 53 Osteoporosis en las enfermedades digestivas . . . . . . . . . 297
Captulo 54 Osteoporosis del embarazo y la lactancia . . . . . . . . . . . . 303
SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS

Captulo 55 Osteomalacia y raquitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Captulo 56 Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico . . . . . . . . . . 313
Captulo 57 Enfermedad de Paget: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Captulo 58 Osteopata de la insuficiencia renal:

patogenia y formas clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Captulo 59 Osteopata de la insuficiencia renal: Tratamiento . . . . . . 329
Captulo 60 Enfermedades seas osteosclerticas . . . . . . . . . . . . . . 335
Captulo 61 Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas . . . . . 343

Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XII
XII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
SECCIN VII: ALTERACIONES DEL CALCIO

Captulo 62 Aproximacin al paciente con hipercalcemia . . . . . . . . . 349
Captulo 63 Hiperparatiroidismo primario:

epidemiologa, clnica y diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . 355
Captulo 64 Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario . . 361
Captulo 65 Tratamiento farmacolgico

del hiperparatiroidismo primario . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Captulo 66 Otras hipercalcemias no tumorales . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Captulo 67 Hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis . . . . . . . . . 375
Captulo 68 Aproximacin al paciente con hipocalcemia . . . . . . . . . . 383
Captulo 69 Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo . . . . . . . 389
SECCIN VIII: ALTERACIONES DEL MAGNESIO Y DEL FSFORO

Captulo 70 Hipomagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Captulo 71 Hipermagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
Captulo 72 Hipofosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Captulo 73 Hiperfosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
SECCIN IX: METABOLISMO MINERAL Y CNCER

Captulo 74 Mieloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
Captulo 75 Metstasis seas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
Captulo 76 Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia . . . . . . . . . . . . . . 429
Captulo 77 Hipercalcemia tumoral: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . 435
Captulo 78 Osteoporosis y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441
SECCIN X: RECURSOS
Captulo 79 Guas de prctica clnica y documentos de consenso . . . . 447
Captulo 80 Recursos en Internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461

Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XIII
Presentacin
Este libro pretende ser til a los mdicos que atienden pacientes que presentan
osteoporosis y otros trastornos del metabolismo mineral. Tras una primera parte
en la que se revisan los aspectos fundamentales de la biologa sea, necesarios
para comprender esos procesos, los diferentes captulos tratan de manera breve
los principales problemas y cuestiones que plantea el cuidado de estos enfer-
mos. Dentro de esa brevedad, se ha procurado que cada captulo sea completo
en s mismo, de manera que de su lectura se obtenga una visin global del tema
considerado. Se hace hincapi sobre todo en los aspectos prcticos cotidianos,
y en particular en los relativos al diagnstico y el tratamiento. Por otra parte,
y de acuerdo con este carcter prctico, se exponen con ms detalle los proce-
sos ms frecuentes, aunque sin dejar de considerar otros que, por sus particula-
ridades, son atendidos por un nmero menor de mdicos.
Los diferentes captulos han sido escritos por expertos en el campo de las enfer-
medades metablicas seas, tanto en su faceta asistencial como de investiga-
cin. Son profesionales de Espaa y de otros pases europeos y americanos,
pertenecientes a diferentes especialidades mdicas. Ello no hace sino reflejar las
mltiples facetas de estas enfermedades y la necesidad de abordarlas con un cri-
terio multidisciplinar. Estamos seguros de que ello ha contribuido a enriquecer
el texto. Esperamos que, a su vez, la lectura del libro resulte de inters y utili-
dad para todos los mdicos que habitualmente se ven implicados en la atencin
de este tipo de pacientes (internistas, endocrinlogos, reumatlogos, trauma-
tlogos, gineclogos, nefrlogos, mdicos de atencin primaria, radilogos,
rehabilitadores, especialistas en medicina nuclear), as como para otros pro-
fesionales (investigadores bsicos) cuya actividad guarda tambin relacin con
el estudio de las alteraciones metablicas propias de estos procesos.
Creemos que, incluso en estos momentos de auge de la informacin a travs de
internet y otros soportes informticos, los textos escritos continan teniendo
un gran valor como soporte de la informacin sobre los aspectos bsicos y fun-
damentales de las diversas reas del conocimiento. Sin embargo, la velocidad
con la que se producen los avances en Medicina hace que algunos de ellos pue-
dan necesitar revisin poco tiempo despus de su publicacin. Por ello, invita-
mos a los lectores a visitar una pgina de actualizacin en la que procuraremos
ir incorporando los nuevos conocimientos relevantes para la prctica que vayan
surgiendo (http://departamentos.unican.es/med&psiq/MI/MPOMM.htm).
Finalmente, queremos agradecer a Jarpyo Editores, S.A., su esmero en la prepa-
racin del texto.

Jess Gonzlez Macas
XIII
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 461
ndice alfaftico
A Alto remodelado, 370

Aluminio, 307, 331
1,24,25(OH)3D, 30 Amenorrea, 139, 140
1,25(OH)2D, 62, 274, 307, 309, Amiloidosis, 323
357, 431, 433, 357 Aminobisfosfonatos, 242, 244,
1,25(OH)2vitamina D, 29 245, 246
1-hidroxivitamina D, 170, 172, Aminoglucsidos, 399
283 AMP cclico, 19, 37
1-hidroxilasa, 29, 309, 357 Analgesia, 39, 114, 115
24 Hidroxilasa, 30 Anlisis por intencin de tratar, 232
24,25(OH)2D, 30 Anlisis por protocolo, 232
25(OH)D, 62, 309, 310, 351, 357 Andrgenos, 259
25(OH)D-1 hidroxilasa, 30 Androstendiona, 41
25-hidroxivitamina D, 29, Anorexia nerviosa, 140, 304
142, 308 (ver Colecalciferol) Antebrazo, 86
5-reductasa, 41 Anticidos, 406
Absorciometra radiolgica de doble Antiandrgenos, 425
energa, 84 Antiepilpticos, 141, 308
cido rico, 377 Antirresortivos, 211
cido zoledrnico, 372 ApaI, 32
Acondrognesis, 345 Apoptosis, 43, 177, 179
Acondroplasia, 346 Aporte de calcio, 146
Acromegalia, 46 Aposicin sea subperistica,, 253
Adenil ciclasa, 20, 431 Aromatasa, 251, 425, 444
Adenoma, 363 Arteriosclerosis, 395
Adolescencia, 139, 140, 273 Arteritis de la temporal, 293
AGREE, 449 Artritis, 130
Albmina, 59 Artritis infecciosa, 97
Alcalosis respiratoria, 405 Artritis reumatoide, 292
Alcohol, 147, 304 Artrodesis, 153
Alcoholismo, 405 Artropata,
Alendronato, 175, 183, 214, 242, Artropata inflamatoria, 291
246,256, 259, 277, 283, 294, Artropata pagtica, 314, 321
299, 320, 367 Artrosis, 52, 98, 130
Alfacalcidiol, 172 Atenuacin ultrasnica
Alto recambio, 100 de banda ancha, 90
461
462 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
ATP, 177 Calcitonina, 35, 219, 242, 244,

Atrofia de Sudeck, 96 246, 256, 259, 265, 283, 319,
352, 436
Calcitriol, 9, 29, 170, 171, 243,
B 244, 277, 283, 330, 351, 386,
392, 407
2-microglobulina, 326, 333 Clculos renales, 376
Balance del calcio, 9 Calidad sea, 90, 100
Balance negativo, 100, 252 Calmodulina, 30
Balance seo, 74 Cncer,
Beriliosis, 370 Cncer de colon, 31, 32, 195
Beta-endorfinas, 39 Cncer de endometrio, 195
Biodisponibilidad, 184 Cncer de mama, 32 195, 199,
Biopsia sea, 81, 119, 213, 311 244
Bisfosfonatos, 68, 175, 183, 187, Cncer de ovario, 196
271, 283, 319, 367, 420, 426 Cncer de prstata, 32
Bisfosfonatos intravenosos, Candidiasis, 370
243, 372 Carcinoma de endometrio, 202
Braquidactilia, 346 Carcinoma de mama, 207
BsmI, 32 Cardiopata isqumica, 196
Caspasas, 177
CaT1, 30
C Cataratas, 383
Catepsina, 2
Cadas, 105, 142, 146, 253 Causalgia, 96
Calbindinas, 30 Cbfa1, 263
Calcneo, 89 CDX-2, 32
Calcificaciones extraseas, 412 Ceguera, 335
Calcifilaxis, 413 Clulas beta pancreticas, 286
Calcinosis tumoral, 416 Clulas de revestimiento, 1
Calcio, 7, 19, 30, 169, 242, 244, Clulas tubulares renales, 29
245, 246, 255, 259, 283, 295 Cerebro-tendinosa, 32
Calcio inico, 7 Cetoacidosis, 412
Calcio ionizado, 349, 384 Cetoacidosis diabtica, 405
Calcio total, 59 c-fos, 20, 21
Ca total corregido, 59 Chvostek, 383
Calciomimticos, 331, 367 Citica, 111
Calcitonin gen-related peptide Ciclosfosfamida, 443
(CGRP), 35 Ciclosporina A, 279
ndice alfabtico 463
Cifoplastia, 165 CYP1, 29, 31

Cirrosis biliar primaria, 300 CYP24, 30
Cisplatino, 399 CYP27, 29
Cistina, 377 CYP2C11, 29
Cistinosis, 408
Citocinas, 418
Citoesqueleto, 179 D
Citomegalovirus, 371
Citotxicos, 443 Dadzena, 226
Citrato de 67Ga, 93 DBP, 30
Citrato potsico, 378 Definicin de osteoporosis, 99
Claudicacin neurgena, 111 Deformidad de Madelung, 347
Climaterio, 194 Densidad mineral sea, 83, 107,
Clodronato, 175, 177, 183, 187, 135, 194, 213, 280
283, 320, 352, 372, 426, 435, Densitometra, 83, 107, 295
438 Desconexin trabecular, 252
Clortalidona, 371 Diabetes mellitus, 285
Coccidioidomicosis, 370 Diagnstico de osteoporosis, 107
Cochrane Collaboration, 447 Dilisis, 352, 403, 415, 438
Dieta, 146
Colgeno, 1, 31, 52, 101, 344
Diferencia crtica, 66
Colagenopatas, 345
Dihidrotestosterona, 41
Colecalciferol, 29
Dipiridamol, 409
(ver 25-hidroxivitamina D)
Discondrosteosis, 347
COLIA1, 53
Disostosis mltiple, 347
Columna lumbar, 85
Displasia,
Condrocalcinosis, 389
Displasia craneometafisaria, 335
Condrodisplasia puntctata
Displasia de Jansen, 343
rizomilica, 347
Displasia de Kenny-Caffey, 335
Condrodistrofia, 358 Displasia de Rain, 335
Conjuntivitis, 185 Displasia distrfica, 347
Cors, 163 Displasia ectodrmica, 336
Cors lumbar, 156 Displasia epifisaria tipo Schmid,
Corss, 156 345
Corticoides, 47, 141, 353, 372 Displasia fibrosa, 96, 358
Coxalgia, 267 Displasia metafisaria de Jansen,
CrossLaps, 316 346
CSF-1, 14, 16 Displasia sea esclerosante mixta,
Cuello del fmur, 85 335
CYP19-aromatasa, 41 Displasia tipo Stickler, 345
Distrofia simptico-refleja, 96, Enfermedad sea adinmica, 326

267, 310 Enfermedad vascular, 244
DMO estimada, 90 Enfermedades por depsito, 347
Dolor, 145 Ensayo clnico, 231
DXA, 84 Envejecimiento, 102
(ver Densitometra) Enzimas lisosomales, 347
Epidemiologa de la osteoporosis,
105
E Epidemiologa de las fracturas, 250
Epifisitis juvenil, 78
Ecografas, 89 Escleritis, 185
Edema medular, 267, 268 Espacio en remodelacin, 100
Ejercicio, 139, 141, 145, 161 Espondilitis anquilosante, 293
Elementos de respuesta Espondilodiscitis, 111
a vitamina D, 30 Estatinas, 178
Embarazo, 62, 64, 267, 303, 304 Esteatorrea, 406
Embolia pulmonar, 195 Estenosis de canal, 112, 115
Enfermedad, Estradiol, 41, 199
Enfermedad celaca, 140, 298 Estras angioides, 314
Enfermedad coronaria, 196 Estriol, 41
Enfermedad de Addison, 371 Estrgenos conjugados equinos, 199
Enfermedad de Camurati- Estrgenos, 15, 193, 199, 214, 257
Engelmann, 335 Estrona, 41
Enfermedad de Crohn, 298 Estroncio, 225, 227, 243, 425
Enfermedad de Erdheim-Chester, Estruvita, 377
339 Estudio Iniciativa para la Salud
Enfermedad de Gaucher, 371 de las Mujeres, 193
Enfermedad de Hodgkin, 443 Estudio HERS, 193
Enfermedad de Leri-Weil, 347 Etanercept, 292
Enfermedad de Paget, 58, 96, Etidronato, 175, 177, 183, 187,
128, 219, 313, 319, 370 242, 244, 246, 256, 259, 283,
Enfermedad de Scheuermann, 78, 294, 320,
118 Etiologa de la osteoporosis, 101
Enfermedad de Van Buchem, 335 Excrecin fraccional, 399
Enfermedad de Wegener, 370
Enfermedad gastroesofgica, 245
Enfermedad granulomatosa, 351, F
370, 371
Enfermedad inflamatoria Factor de crecimiento fibroblstico
intestinal, 298 23 (FGF-23), 23, 309, 406
ndice alfabtico 465
Factor de crecimiento transformante Fractura de Colles, 150

(TGF), 15 Fracturas, 100, 101, 149, 194, 214
Factor de crecimiento-I similar Fracturas de cadera, 105, 107,
a la insulina tipo I (IGF-I), 46, 123, 195, 225, 250, 252
228 (ver IGF-I) Fracturas de estrs, 268, 270
Factor de necrosis tumoral, 418, Fracturas de mueca, 123
431 Fracturas del cuello del fmur,
Factores, 152
Factores ambientales, 49 Fracturas no vertebrales, 221
Factores espordicos, 102 Fracturas osteoporticas, 101,
Factores genticos, 49 109
Fajas de contencin, 155, 157 Fracturas vertebrales, 78, 106,
Farnesilacin, 177 107, 220, 225, 250
Farnesildifosfato (FPP)-sintasa, 175 FRACTURE, 137
Fatiga, 185 Fragilidad, 100
Fenmeno de llamarada, 97 Fucosidosis, 348
Fenotipo, 50 Furosemida, 437
Fibromialgia, 127, 131
Fibrosis qustica, 299
Fitoestrgenos, 226 G
Fitoterapia, 226
Flavonoides, 225, 226 Gammagrafa, 93, 113, 119, 268
Flor, 225, 243, 257 316, 361, 418
Fluorosis, 339 Gangliosidosis, 348
Fluoruro sdico, 225 Gastrectoma, 297
Foco hipercaptador, 97 Gen candidato, 51
Fokl, 32 Gen SHOX, 347
Fosfatasa cida, 2, 65 Gentica, 135
Fosfatasa alcalina inespecfica Genistena, 226
de tejido, 343 Genoma, 50
Fosfatasa alcalina sea, 316 Genmica, 50
Fosfatasa alcalina, 1, 31, 61, 65, Geranil-geranilacin, 175, 177
307, 310, 343, 420 Geranilgeranil-difosfato, 177
Fosfato, 10, 408 Gestgenos, 193, 199
Fosfatoninas, 309, 405, 407 GH, 228, 258, 259
Fosfoetanolamina, 343 Glucocorticoides, 279, 292, 436, 47,
Fosfolipasa, 20, 37 55, 261, 443
Fsforo, 7, 10, 19, 30, 61 Gluconato clcico, 386
Fractores de riesgo, 101 Gradiente de riesgo, 100
Gradiente norte-sur de fractura Hiperparatiroidismo

osteoportica, 106 secundario, 31, 323
Granulomatosis, 31, 351, 372 Hiperparatiroidismo terciario,
Guas clnicas, 447 352
Hipertiroidismo, 46, 96, 287, 351
Hipocalcemia, 57, 190, 364, 383,
H 389, 396, 402, 413
Hipocalciuria, 358
Hematopoyesis, 335 Hipocondrognesis, 345
Hemodilisis, 330
Hipofosfatasemia, 371
Heparina, 60, 304
Hipofosfatasia, 343, 344
Hepatitis C, 339
Hipofosfatemia,307, 385, 405
Hepatitis crnica, 300
Hipogonadismo, 55, 253, 288
Hepatopata, 67
Hipomagnesemia, 385, 395, 390
Heredabilidad, 49
Hipoparatiroidismo, 385, 389
Hernia discal, 112
Hipopotasemia, 398
Hidroclorotiazida, 371 , 376
Hipotiroidismo, 46, 346
Hidroxiapatita, 1, 7, 93
Hipovitaminosis D, 357
Hidroxiprolina, 66, 68
Histomorfometra, 72
HIP, 245
Histoplasmosis, 370
Hiperalciuria, 253, 255
Hormona de crecimiento (GH), 45,
Hiperalimentacin, 405
228, 258
Hipercalcemia, 216, 219, 244, 332,
Hormonas tiroideas, 45
346, 349, 352, 355, 358, 419,
369, 435, 437
Hipercalcemia familiar
benigna, 358 I
Hipercalcemia hipocalcirica
familiar, 357, 358, 372 Ibandronato, 175, 189, 321, 353,
Hipercalcemia tumoral, 25, 243
429 Ictus, 195, 196
Hipercalciuria, 31, 47, 321, 371, IGFBP-3, 286
375 IGF-I, 20, 43, 46, 47, 228, 251,
Hiperfosfatemia, 324, 412 258, 259, 263, 286
Hiperfosfaturia, 406, 408 IGF-II, 20
Hipermagnesemia, 401 IL-1, 15
Hiperparatiroidismo, 96, 331, 350, IL-11, 16
367, 406 IL-4, 16
Hiperparatiroidismo primario, IL-6, 15, 16
361, 370 Implantes de silicona, 370
ndice alfabtico 467
Incidencia de la fractura de cadera, L

106
Incidencia de la fractura vertebral, Lactancia, 303, 304
106 Lepra, 370
ndice cuantitativo ultrasnico, 90 Lesiones de fatiga, 101
ndice de Genant, 78 Lesiones esofgicas, 184
ndice de masa corporal, 147 Leucemia, 442
ndice de Singh, 78 Ligamento, 50
ndice T, 85, 90 Ligando de la osteoprotegerina
ndice Z, 85 (RANKL), 291
Infarto agudo de miocardio, 193 Lneas de Looser-Milkman, 57, 311
Infiltraciones epidurales, 114 Linfocitos T, 291
Infiltraciones facetarias, 114 Linfocitos, 31
Inflamacin, 291 Linfomas, 31, 370, 371, 430
Infliximab, 292 Linfotoxina, 418
Ingesta de calcio, 140 Litiasis renal, 356, 358, 375, 376,
Inmovilizacin, 141, 352, 370 377, 407
Litio, 55, 371
Inmunosupresores, 292
Litotricia, 378
Insuficiencia pancretica, 299
Lumbalgia, 111
Insuficiencia renal, 67, 307, 323,
Lumbostato, 157
385, 412
Lumisterol, 29
Insuficiencia suprarrenal, 352
Lupus eritematoso sistmico, 293
Insuficiencia suprarrenal crnica,
371
Interfern , 30, 31
M
Interleucina 1, 432
Intoxicacin alumnica, 325, 331
Macrfagos, 31
Intoxicacin por aluminio, 371 Magnesio, 7, 11, 358
Intoxicacin por vitamina D, 351 Malabsorcin, 310, 406
Invaginacin basilar, 315 Mama, 32
IRMA, 63 Manosidosis, 348
Irradiacin UV, 29 Marcadores bioqumicos, 136
Isoflavonas, 226 Marcadores de remodelacin, 213
Masa sea, 219, 226
Masa sea baja, 99
K Masa sea pico, 139
Mastocitosis, 441, 442
Ketoconazol, 372 Medroxiprogesterona, 200
Menopausia, 102 Neridronato, 189

Meta-anlisis, 231 Neuropata diabtica, 287
Metstasis, 119, 423, 432 NIH, 99, 100
Metstasis seas, 56, 97, 129, 351 Niez, 139
Metstasis vertebrales, 253 NNT, 233, 236
Metotrexato, 292, 443 Ndulos de Schmorl, 78, 117
Mevalonato, 175 Nutricin, 146
Micofenolato mofetil, 279 Nutricin parenteral, 307
Micro RM tridimensional, 80
Micro TAC, 80
Microarquitectura, 99 O
Microrresonancia magntica, 77
Microsatlites, 50 Olpadronato, 321
Microtomografa computarizada, 77 ORAI, 137
Mielofibrosis, 340 Organizacin Mundial de la Salud,
Mieloma mltiple, 408, 417 86
Mieloma, 56, 119, 130, 351, 351,
Ortesis, 155
441
Osificacin endocondral, 2
Mielorreostosis, 335
OSIRIS, 137
Mineralizacin, 9, 31, 72, 101,
Ostetis fibrosa qustica, 57, 323,
244, 307
356
Mnimo cambio significativo, 87
Osteoblastos, 1, 9, 14, 20, 21, 31,
Mitramicina, 436
38, 45, 48, 72, 147, 307, 325
Moduladores selectivos
Osteocalcina, 26, 31, 65, 68, 286,
de los receptores de estrgenos,
420
205
Osteocitos, 1, 101
Monitorizacin, 86
Osteoclastos, 2, 9, 20, 21, 25, 37,
Monofluorfosfato, 225
45, 72, 176, 313, 325, 336, 356,
Morbilidad y mortalidad
370, 418, 423, 431
de la fractura osteoportica, 107
Osteodistrofia hereditaria
mTOR, 179
Mucolipidosis, 348 de Albright, 343, 346, 391
Mucopolisacaridosis, 347 Osteoesclerosis, 356
Mutaciones, 51 Osteognesis imperfecta, 56, 57,
276, 304, 343
Osteoide, 72, 75, 101, 311
N Osteolisis expansiva familiar, 314
Osteomalacia, 31, 56, 75, 78, 96,
Necrosis asptica, 265 119, 129, 185, 298, 307, 325,
Nefrocalcinosis, 356, 375, 379 407
ndice alfabtico 469
Osteomalacia oncognica, 310, Osteoporosis transitoria

405, 407, 408 idioptica, 267
Osteomielitis, 97 Osteoprotegerina, 14, 20, 27, 43,
Osteonas, 74 263, 325, 420, 424
Osteonecrosis, 98, 267, 269, 332 Osteosclerosis, 335
Osteopata striata con esclerosis Osteosntesis, 152
craneal, 335 Osteostatina, 25, 26
Osteopenia, 78, 86, 108, 268 Oxalato clcico, 377
Osteopetrosis, 14, 335 Oxalosis primaria, 371
Osteopoiquilosis, 335 xido ntrico, 16
Osteoporosis, 31, 50, 74, 78, 86,
90, 96, 161, 199, 249, 279, 285,
376 P
Osteoporosis asintomtica, 252
Osteoporosis asociada Pamidronato, 175, 188, 243, 271,
al trasplante, 279 283, 320, 345, 352, 372, 426,
Osteoporosis circunscrita, 316 435, 438, 444
Osteoporosis de alto recambio, Parathormona (PTH), 1, 19
251 Paratiroidectoma, 362
Osteoporosis del varn, 255 Pautas de administracin hormonal,
Osteoporosis establecida, 86, 108 200
Osteoporosis esteroidea, 214 Pptido relacionado con la PTH, 351
Osteoporosis idioptica juvenil, Peroxinas, 347
303 Peroxisomas, 347
Osteoporosis idioptica, 103, 251 Peso, 135
Osteoporosis involutiva, 103 PHEX, 309
Osteoporosis juvenil primaria, 273 Picnodisostosis, 335
Osteoporosis masculina, 249 Pico de masa sea, 305
Osteoporosis postmenopusica, Piridinolina, 66
103, 219, 251 Piridoxalfosfato, 343
Osteoporosis primaria, 102 Pirofosfato, 175, 343
Osteoporosis regional migratoria, Placa de crecimiento, 2
267 Plasmocitomas, 417
Osteoporosis regional transitoria, Plicamicina, 436
96 Plomo, 339
Osteoporosis secundaria, 102, 251 POEMS, 418
Osteoporosis senil, 103 Polimialgia reumtica, 130, 293
Osteoporosis transitoria de la Polimiositis, 130
cadera, 267, 303 Polimorfismos, 51
Polimorfismo del VDR, 32 R

Polimorfismos funcionales, 51
Prevalencia de la fractura de cadera, Rab GTPasas, 179
106 Rabdomilisis, 385, 407, 412
Prevalencia de la fractura vertebral,
Rac, 179
106
Radiologa, 77
Prevalencia de la osteoporosis, 105
Radioterapia, 425, 442
PREVOS, 226
Radiotrazadores, 93
Procalcitonina, 40
Progesterona, 199 Raloxifeno, 186, 205, 214, 244,
PROOF, 221, 222 245, 246, 264, 445
Prostaglandinas, 437 Ranelato de estroncio, 226
Prstata, 32 RANK, 13, 14, 263, 325
Protectores de cadera, 142, 246 Rapamicina, 279
Protena G, 20, 346 Raquitismo hereditario resistente
Protena ligadora de vitamina D, 29 al calcitriol, 309
Protena sea morfogentica-2, 286 Raquitismo hipofosfatmico
Protena relacionada con el receptor autosmico dominante, 406
de LDL, 53
Raquitismo hipofosfatmico ligado
Protena relacionada con
al cromosoma X, 406
la parathormona (PTHrP), 25, 431
Raquitismo hipofosfatmico, 309,
Protenas morfogenticas seas
405, 408
(BMP), 15
Pseudoacondroplasia, 345 Raquitismo vitamina D resistente,
Pseudofracturas, 57, 311 406
Pseudohipoparatiroidismo, 346, 391 Raquitismo, 31, 58, 307, 345, 407
Pseudoxantoma elstico, 314 Raquitismo-osteomalacia
PTH, 9, 11, 12, 26, 30, 63, 211, dependiente de vitamina D tipo 1,
244, 246, 257, 264, 310, 325, 32
352, 364, 370, 384, 385, 406 Raquitismo-osteomalacia
PTHrP, 13, 20, 25, 305, 351, 370, dependiente de vitamina D tipo 2,
423 32
Puntuacin T, 85
Raquitismos dependientes
Puntuacin Z, 85
de la vitamina D, 308
Rayos-X, 83
Q Reabsorcin tubular de fosfatos, 11
Reaccin de fase aguda, 190
Quelantes del fsforo, 329, 415 Realimentacin, 405
Quimioluminiscencia, 63 Recambio (turnover), 74, 101, 175
ndice alfabtico 471
Receptor, 20, 21 Sarcoidosis, 31, 353, 370, 371, 372

Receptor de calcio, 19 SCORE, 137
Receptor de la PTH, 20 Sensor del calcio, 358
Receptor de la vitamina D, 30 Sepsis, 40
Receptor PTH/PTHRP, 346 SERM, 205, 257
Receptores de calcitonina, 38 Sesgos, 231
Receptores de la vitamina D, 52 Sevelamer, 329, 415
Receptores estrognicos, 42 Sialidosis, 348
Reduccin absoluta de riesgo, 232, Signo de Chvostek, 57
236 Signo de Trousseau, 57
Rehabilitacin, 161 Silicona, 370
Remodelacin sea, 13, 22, 45, 65, Sndrome,
71, 100, 209 Sndrome de aplastamiento
Reproducibilidad, 60 vertebral, 250
Resistencia a PTH, 391 Sndrome de Bartter, 397
Resonancia magntica, 118, 166 Sndrome de Burnett, 352
Resonancia magntica Sndrome de cola de caballo, 111
de alta resolucin, 81 Sndrome de DiGeorge, 391
Resorcin endocavitaria, 253 Sndrome de edema transitorio
Respuesta de fase aguda, 321 de la mdula sea, 269
Rho, 179 Sndrome de Fanconi, 407, 408
rhPTH[1-34] , 213, 243, 257 Sndrome de fatiga crnica, 131
rhPTH[1-81], 213 Sndrome de Gitelman, 397
Riesgo de fractua, 86, 135, 245 Sndrome de la lisis tumoral, 402,
Riesgo de fractura en el resto 412, 415
de la vida, 106 Sndrome de Laron, 47
Riesgo relativo, 232 Sndrome de leche y alcalinos,
Rinitis, 244 369
Risedronato, 175, 183, 242, 245, Sndrome de McCune-Albright, 57,
246, 257, 259, 294, 321 347
RNM, 268, 271 Sndrome de Schnitzler, 340
Runx2/Cbfa1, 21 Sndrome de Turner, 347
Sndrome de Wilson, 408
Sndrome de Williams, 352
S
Sndrome de Zellweger, 347
Sacroiletis, 97 Sndrome del hueso hambriento,
Samario, 425 364, 405
Sndrome lacto-alcalino, 416 Testosterona, 41, 258, 264, 288

Sndrome poliglandular Tetania, 383, 398
autoinmune, 390 Tetraciclinas, 72, 311
Sndrome pseudogripal, 190 TGF, 431
Sndrome SAPHO, 340 TGF-, 20
Sndrome velocardiofacial, 391 Tiazidas, 244, 255, 259, 371, 376,
Sntomas neurovegetativos, 194 437
Sistema OPG-RANK-RANKL, 38 Tibolona, 200, 208, 243
Sistema RANKL/RANK, 20 Tiludronato, 321
Tirotoxicosis, 371
Sobrepeso, 147
Tiroxina, 371
Sociedad Espaola de Investigacin
TNF, 15, 16, 30
sea y Metabolismo Mineral
(ver Factor de necrosis tumoral)
(SEIOMM), 448
Tomografa computarizada, 77, 79
SOF, 136
Trabculas, 99
Sofocos, 244
Transgnico, 51
Soja, 226 Trasplante, 279
Sonda isotpica, 364 Trasplante renal, 332
Sordera, 315, 335 Tringulo de Ward, 85
SOTI, 226 Trocnter, 85
Sp1, 53 Tromboembolismo, 196
SPET seo, 95 Trombosis venosa, 245
Stiffness, 90 Trombosis venosa profunda, 244
STRATOS, 226 TROPOS, 226
Superscan, 96, 97 Trousseau, 383
Suplementos de fosfato, 408 T-score, 85, 90
TSH, 244, 246
Tuberculosis, 370 , 371
T Tumores mesenquimales, 408
Turnover, 5, 45, 74, 209, 420
Tabaco, 147, 304
Tacrolimus, 279
Tamoxifeno, 205, 445
U
Taquisterol, 29
Tecnecio-99m, 93 Ultrasonidos, 83, 89
Telopptido, 66 Ultrasonografa cuantitativa, 89
Terapia hormonal sustitutiva, 193, Unidad multicelular bsica, 74
199, 242, 367 Unidades de remodelacin, 100, 252
Teriparatida, 215, 259 Uvetis, 185
ndice alfabtico 473
V W
Valores de normalidad WHI, 242

de ultrasonidos, 91 Wnt, 53
VDR, 30 Women Health Initiative, 193
VDRE, 30
Velocidad del sonido, 90
X
VERT, 245
Vertebroplastia, 165
Xantomatosis, 32
Vas de administracin hormonal,
200
Virus del sarampin, 313 Z
Vitamina A, 371
Vitamina D, 29, 62, 142, 146, 170,
242, 244, 245, 246, 255, 259, Zoledronato, 175, 190, 243, 283,
283, 295, 307, 406 321, 352, 372, 426, 435, 438,
Vitamina D2, 29 444
Vitamina D3, 29 Z-score, 85
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 1
SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 1
Estructura y remodelado del hueso
Tim Arnett
El esqueleto, oculto a la vista y a menudo a la mente, es una masa formidable de tejido

que supone alrededor del 9% del volumen del cuerpo y el 17% de su peso. La estabilidad y
la inalterabilidad de los huesos secos y su persistencia durante cientos o incluso millones
de aos, despus de que los tejidos blandos se hayan convertido en polvo, nos ofrecen una
imagen falsa de lo que es el hueso en vida. Su fijeza tras la muerte est en franco contras-
te con su incesante actividad durante la vida (Cooke, 1955).
COMPOSICIN DEL HUESO

El hueso es un tejido conectivo que consiste esencialmente en una matriz extra-
celular mineralizada y clulas especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteo-
clastos. El principal componente orgnico de la matriz es el colgeno tipo I, que
supone alrededor del 90%; el 10% restante lo componen una serie de protenas
no estructurales de menor tamao, entre las que se encuentran la osteocalcina,
la osteonectina, algunas fosfoprotenas, sialoprotenas, factores de crecimiento
y protenas sricas. La fase inorgnica est compuesta por minsculos cristales
de un mineral de carcter alcalino, la hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos
cristales se incrustan entre las fibras de colgeno para formar un material que
rene las caractersticas adecuadas de rigidez, flexibilidad y resistencia.
OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS
Los osteoblastos, las clulas formadoras de hueso, trabajan en grupos para
segregar, y despus mineralizar, paquetes de matriz sea. Al microscopio los
osteoblastos activos aparecen como clulas cuboidales, con un retculo endo-
plsmico prominente, caracterstico de las clulas secretoras de protenas,
situadas sobre las superficies seas (figura 1). Estas clulas expresan abundan-
temente fosfatasa alcalina, enzima que probablemente contribuye a la minera-
lizacin de la matriz liberando fosfato inorgnico. Las superficies seas
quiescentes estn recubiertas por una monocapa de osteoblastos aplanados
inactivos que a menudo se denominan clulas de revestimiento. Los osteo-
blastos derivan de progenitores mesenquimales presentes en la mdula sea, los
cuales son capaces de diferenciarse hacia otras estirpes celulares, como los adi-
pocitos y los fibroblastos. Los osteoblastos, o sus precursores, expresan receptores
para muchas hormonas, incluyendo la parathormona (PTH), la 1,25-dihidroxivitami-
na D, las hormonas sexuales y los glucocorticoides. Tambin sintetizan una amplia
variedad de factores de crecimiento y citocinas, al tiempo que son influidos por ellos
(tabla I). Durante la formacin sea, algunos osteoblastos quedan englobados en la
matriz, que se va depositando a su alrededor y se diferencian a osteocitos, forman-
1
Figura 1. Hueso en rpido remodelado.

Hay osteoblastos activos formando
hueso(OB), osteocitos enterrados en la
matriz (OY) y osteoclastos multinucleados
formando lagunas de resorcin (OC).
Barra = 50 m.
do una red de clulas dispersas interconectadas (figura 1). Se piensa que los osteo-
citos intervienen en la respuesta del hueso a los estmulos mecnicos, actuando como
mecano-receptores que se comunican con los osteoblastos y osteoclastos presentes
en las superficies seas (Ehrlich & Lanyon, 2002).
OSTEOCLASTOS
Los osteoclastos son los encargados de la destruccin del hueso. Son clulas gran-
des, mviles, multinucleadas, que reabsorben las superficies seas formando unas
lagunas y surcos de bordes festoneados (figuras 1-3). Los osteoclastos derivan de
la fusin de precursores mononucleares de la serie promonoctica, presentes en la
mdula y en la sangre circulante. Una vez adheridos firmemente a la superficie del
hueso, segregan hidrogenoiones que disuelven la fase mineral de la matriz y enzi-
mas proteolticas, como la catepsina K, que degradan el colgeno. En el polo pr-
ximo a la superficie sea la membrana celular de los osteoclastos forma una serie
de pliegues (borde en cepillo) que aumentan la superficie activa para la secre-
cin. El espacio de resorcin adyacente puede considerarse como un lisosoma
extracelular especializado. Estas clulas expresan gran cantidad de fosfatasa cida
resistente al tartrato, enzima de funcin incierta. Los osteoclastos inmaduros
expresan receptores para calcitonina y prostaglandinas.
FORMACIN SEA Y TIPOS DE HUESO

La formacin de los huesos largos tiene lugar a partir de las clulas mesenqui-
males de los esbozos embrionarios de las extremidades, que se diferencian y for-
man un cartlago avascular rudimentario (Olsen, 1999). Esos rudimentos son
despus invadidos por vasos sanguneos, se erosiona la zona central del cartla-
go y aparecen osteoblastos, que comienzan a depositar hueso. Al ir avanzando
este proceso, en las proximidades de los extremos del hueso se va formando una
zona de cartlago proliferante, la placa de crecimiento. Se forman bandas de
tejido cartilaginoso que sirven como molde temporal para el depsito de hueso
y facilitan el crecimiento longitudinal de manera rpida y controlada. Este pro-
ceso es conocido como osificacin endocondral.
Los huesos planos de la mandbula y el crneo se forman directamente por la
diferenciacin del mesnquima embrionario hacia la lnea osteoblstica, sin apa-
ricin intermedia de cartlago. A este proceso se le conoce con el trmino un
tanto confuso de osificacin intramembranosa. Otros huesos se forman por una
combinacin de ambos procesos de osificacin endocondral e intramembranosa.
Estructura y remodelado del hueso 3
Tabla I. Regulacin de la actividad de las clulas seas
1. Hormonas
Hormona paratiroidea (PTH):
formacin y actividad OC; proliferacin y actividad OB turnover
PTH intermitente: formacin sea in vivo
PTH altas dosis continuadas: resorcin sea prdida de hueso
1,25(OH)2-vitamina D:
formacin y actividad OC; proliferacin OB; diferenciacin OB
Necesaria para la mineralizacin de la matriz: deficiencia osteomalacia, raquitismo
Calcitonina:
formacin y actividad OC
Glucocorticoides:
Necesarios para el desarrollo y funcin normales del hueso
Exceso prdida de hueso/osteoporosis
Hormona del crecimiento:
Necesaria para el crecimiento normal del esqueleto
Hormonas sexuales (oestrgenos y andrgenos):
formacin y actividad OC ; actividad OB (posible)
Deficiencia turnover, osteoporosis
2. Factores locales (paracrinos y autocrinos)
Factores de crecimiento y citocinas:
Efectos variables sobre la formacin y actividad de los OC y OB (ver cap. 3)
Otras molculas:
Prostaglandinas: reclutamiento OC, actividad OC
Leucotrienos: formacin y actividad OC
ATP extracelular: formacin y actividad OC, actividad OB
Bradiquinina: formacin y actividad OC
CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina): formacin y actividad OC
3. Agentes inorgnicos (locales y sistmicos)
H+ extracelulares (pH <7,2): actividad OC, actividad OB
PO43-: formacin y actividad OC
Ca2+: formacin y actividad OC (efecto limitado)
Sr2+: formacin sea
F - : formacin sea
Hipoxia: formacin OC, funcin OB
xido ntrico: formacin y actividad OC, actividad OB; necesario para el remode-
lado normal, interviene en la respuesta a las cargas mecnicas
4. Efectos mecnicos
Cargas regulares cclicas: actividad OB, formacin sea, remodelado adaptativo
Ausencia de carga (encamamiento, ingravidez): formacin y actividad de OC
Grandes cambios en presin hidrosttica: muerte de osteocitos
( = aumento; = disminucin; OB = osteoblastos; OC = osteoclastos)
El hueso que se forma rpidamente durante el crecimiento, o en los lugares de

reparacin de las fracturas, est constituido por fibras de colgeno de orienta-
cin errtica, una matriz rpidamente mineralizada y osteocitos distribuidos
irregularmente. Es el llamado hueso fibroso (woven bone). Es un tejido tem-
Resorcin (1)
Inversin (2)
Reposo (4) Formacin (3)
Resorcin Inversin Formacin Reposo

(cono (cono
de corte) de cierre)
Figura 2. A: esquema del remodelado en el hueso trabecular. Comienza la resorcin (1)

con el reclutamiento y activacin de los osteoclastos. En la fase de inversin (2), stos
mueren por apoptosis o migran a otros sitios y la laguna de resorcin es invadida tem-
poralmente por clulas mononucleares. Despus llegan osteoblastos que comienzan a
formar hueso (3). Cuando cesa la formacin, los osteoblastos adquieren una forma apla-
nada y la superficie sea queda quiescente (4).
B: Remodelado en el hueso cortical compacto. Los osteoclastos (originados de precurso-
res que migran desde los vasos adyacentes) reabsorben tneles de ~0,1 mm de dimetro
y ~2 mm de largo, orientados en la direccin del eje longitudinal del hueso. Tras la fase
de inversin, los osteoblastos depositan laminillas concntricas de hueso que van relle-
nando el tnel. El canal central de las osteonas maduras est recubierto por osteoblas-
tos en reposo y contiene un vaso sanguneo.
poral, que despus se reabsorbe rpidamente y es sustituido por hueso lami-

nar. ste est formado por capas dispuestas concntricamente, en cada una de
las cuales las fibrillas de colgeno se alinean de manera uniforme, lo que le con-
fiere resistencia a la fractura. La formacin y renovacin del hueso laminar son
relativamente lentas, la mineralizacin de la matriz se produce con un cierto
retraso tras el depsito de colgeno y los osteocitos se distribuyen en l de
manera regular en pequeas lagunas ovoides.
Estructura y remodelado del hueso 5
Figura 3. Fotografas de microscopia de barrido. A, B: secciones del cuerpo vertebral de

L3 (despus de eliminar las clulas seas y los tejidos blandos) de mujeres sanas de 30
y 71 aos, respectivamente. Se observan cambios osteoporticos marcados con trabcu-
las muy adelgazadas en B (barra = 500 m). C: detalle de la seccin B a mayor aumen-
to. Se observan lagunas de resorcin osteoclstica en la trabcula vertical, que adems
presenta un posible callo de microfractura en su parte alta (barra = 100 m). D: trab-
cula perforada como consecuencia de la actividad de los osteoclastos. La superficie fes-
toneada corresponde a lagunas de resorcin (barra = 100 m).
REMODELADO DEL HUESO

Durante la vida adulta, el esqueleto experimenta un proceso continuo de repa-
racin y renovacin. Ese remodelado del hueso se lleva a cabo en las superficies
del mismo. De hecho, el turnover del hueso trabecular puede ser hasta 10 veces
ms rpido que el del hueso cortical, dado que la superficie expuesta del pri-
mero es mucho mayor (figura 2). La matriz mineralizada es reabsorbida por los
osteoclastos y despus sustituida por capas concntricas o laminillas de hueso
nuevo formadas por la accin de grupos de osteoblastos. Esta secuencia de
fenmenos est estrechamente coordinada, en el tiempo y el espacio. En cir-
cunstancias normales, en los individuos jvenes el remodelado mantiene la masa
esqueltica total prcticamente invariable. Sin embargo, con el envejecimiento,
la menopausia o algunas enfermedades, se altera el balance de manera que la
resorcin predomina sobre la formacin y se produce una prdida neta de hueso
que conduce a la osteoporosis (figura 3. Ver tambin : http://courses.washing-
ton.edu/bonephys/). Ello puede deberse a una actividad osteoclstica aumen-
tada o a una disminucin de la actividad osteoblstica. El hueso trabecular,
como el de los cuerpos vertebrales, es especialmente sensible a las alteraciones
del balance seo, dado su rpido turnover (aproximadamente un 25% es reno-
vado cada ao).
El crecimiento del hueso, su renovacin y reparacin, implican una elevada

actividad celular y requieren un adecuado aporte sanguneo. Ello contrasta
con la situacin del cartlago adulto, un tejido avascular, con pocas clulas y
lento turnover. La alteracin del aporte sanguneo al hueso, como puede ocu-
rrir en el seno de procesos infecciosos, inflamatorios, tumorales o de las frac-
turas, puede provocar hipoxia, y acidosis y tener importantes consecuencias
negativas.
REGULACIN DE LA FUNCIN
DE LAS CLULAS SEAS Y EL TURNOVER SEO
En la tabla I se sealan algunos de los principales reguladores de la actividad
de las clulas seas. Los mecanismos implicados son complejos. Por ejemplo,
algunas hormonas actan modulando la produccin local de factores del creci-
miento y citocinas cuyos efectos, a su vez, pueden ser mediados por otros agen-
tes, como las prostaglandinas (ver cap. 3). Tambin algunas molculas simples,
como los hidrogenoiones, el oxgeno, el fosfato o el xido ntrico, parecen ser
importantes a nivel local (Arnett, 2003; Yates, 1991; Ehrlich, 2002).
Las tensiones que resultan de las cargas mecnicas son un regulador importan-
te del remodelado en algunas partes del esqueleto. De hecho, parece que los
huesos largos y los cuerpos vertebrales necesitan cargas pequeas, pero fre-
cuentes, para mantener su masa. En ltimo trmino, la masa y la resistencia del
esqueleto vienen determinadas por la necesidad de resistir las cargas y las defor-
maciones impuestas por las actividades extremas de la vida diaria (por ejemplo,
saltar desde una altura de 1-2 m). sta es la llamada hiptesis de la tensin
errnea (Ehrlich, 2002).
BIBLIOGRAFA
Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, et al. M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator
of osteoclast formation and bone resorption. J Cel Physiol 2003; 196: 2-8.
Cooke AM. Osteoporosis. Lancet 1955; i: 878-882 & 929-937.
Ehrlich PJ, Lanyon LE. Mechanical strain and bone cell function: a review. Osteoporo-
sis Int 2002; 13: 688-700.
http://courses.washington.edu/bonephys/ - animaciones del remodelado seo.
Olsen BR. Bone morphogenesis and embryologic development. En: Favus MJ et al,
eds. American Society for Bone and Mineral Research Primer on the Metabolic Bone
Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Edition 4, 1999. Lippincott, Williams
& Wilkins, Philadephia, pp11-14.
Yates AJ, Oreffo RO, Mayor K, Mundy GR. Inhibition of bone resorption by inorganic
phosphate is mediated by both reduced osteoclast formation and decreased activity
of mature osteoclasts. J Bone Miner Res 1991; 6: 473-478.
SECCIN I:
Metabolismo del calcio, del fsforo
y del magnesio
Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata
INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos
de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin
homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy
estrechos.
El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el
mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la
permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mine-
ralizacin del hueso.
El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que
conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de mol-
culas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede
actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto,
donde junto al calcio es el mineral ms abundante.
El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre
ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, trans-
cripcin y traduccin de la informacin gentica.
Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rga-
nos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso,
sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina,
modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan
unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el siste-
ma hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estre-
chas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en
conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.
METABOLISMO DEL CALCIO

El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal
total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en
forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como
calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40%
ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin
biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el
pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis
aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores
en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin
7
SECCIN I:
Metabolismo del calcio, del fsforo
y del magnesio
Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata
INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos
de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin
homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy
estrechos.
El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el
mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la
permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mine-
ralizacin del hueso.
El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que
conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de mol-
culas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede
actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto,
donde junto al calcio es el mineral ms abundante.
El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre
ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, trans-
cripcin y traduccin de la informacin gentica.
Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rga-
nos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso,
sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina,
modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan
unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el siste-
ma hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estre-
chas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en
conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.
METABOLISMO DEL CALCIO

El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal
total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en
forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como
calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40%
ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin
biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el
pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis
aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores
en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin
7
PTH Calcitriol
Rin
Hueso
Intestino
Calcitonina
Calcio
Fsforo
Magnesio
Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calcio-
tropas actan sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como
fsforo y magnesio.
en funcin de los valores de protenas o albmina (restar 0,8 mg/dl por cada
gramo de albmina que exceda de 4 g/dl y sumar la misma cantidad por cada
gramo de albmina por debajo de dicho nivel). La concentracin de calcio cito-
slico es del orden de 10-6M, frente a 10-3M en el lquido extracelular.
Absorcin intestinal del calcio

El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La capacidad de
absorcin viene condicionada por la biodisponibilidad del calcio diettico (reduci-
da en presencia de fitatos y oxalatos) y por la propia cantidad de calcio ingerido.
Un escaso porcentaje se absorbe por difusin simple, paracelular y no saturable, y
la mayor parte mediante un proceso de absorcin transcelular fisiolgicamente
regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto mediante acciones gen-
micas (sntesis de protenas transportadoras) como no genmicas. En circunstan-
cias normales se absorbe aproximadamente un 30% del calcio diettico. Las dietas
pobres en calcio, el dficit de vitamina D y la falta de respuesta intestinal a la
misma (exceso de glucocorticoides o de hormona tiroidea, sndromes de malabsor-
cin) son las causas ms frecuentes del dficit de absorcin del calcio.
Manejo renal del calcio

Slo el calcio plasmtico no ligado a protenas (60%) es filtrado a nivel glome-
rular. El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el tbulo proximal, a nivel
intercelular, condicionado por diferencias de concentracin y de potencial, y
mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio dependiente e intercambio
Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de Henle por dife-
rencias de potencial subsecuentes a la accin de la bomba Na/K e intercambio
Ca/Na. Los diurticos de asa disminuyen la reabsorcin de calcio al disminuir el
potencial positivo intraluminal. En el tbulo contorneado distal se reabsorbe
Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio 9
Dieta
Espacio
vascular Hueso
Intestino
Heces
Orina
Figura 2. Esquema global del balance del calcio, del fsforo y del magnesio
Las flechas naranja indican flujo unidireccional de minerales; las negras, flujo neto.
aproximadamente un 8% del calcio filtrado de forma activa, siendo el segmen-

to donde se produce la mayor regulacin de la excrecin de calcio.
El principal regulador de la excrecin de calcio es la PTH, que disminuye la fil-
tracin y aumenta la reabsorcin tubular, aunque por sus efectos a otros nive-
les la PTH puede aumentar la calciuria.
El calcitriol, por su accin en el tbulo distal, promueve un aumento en la reab-
sorcin de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros rganos, puede
aumentar la calciuria. La calcitonina fisolgicamente estimula la reabsorcin
tubular del calcio y a dosis suprafisiolgicas la inhibe.
Calcio seo
El calcio, junto con el fsforo, son constituyentes de la fase mineral del hueso
que, depositados sobre las protenas de la matriz sea, dan rigidez al tejido y le
confieren sus propiedades mecnicas de proteccin y sostn. Desde el perodo
fetal se produce la formacin y mineralizacin del tejido seo, precisando del
concurso de los osteoblastos tanto para la sntesis de la matriz proteica como
para su posterior mineralizacin. Adems, el hueso precisa ser renovado a lo
largo de toda la vida para mantener sus propiedades biomecnicas. En este pro-
ceso de renovacin, los osteoclastos digieren el tejido seo, producindose una
salida de la fase mineral al torrente circulatorio. Posteriormente y merced a los
osteoblastos, se forma el nuevo tejido, que requiere la entrada de calcio y fsfo-
ro para su mineralizacin.
Balance general del calcio

Normalmente existe un equilibrio entre la absorcin intestinal neta y las prdi-
das urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio extracelular e inter-
cambindose, con balance cero, calcio extracelular y calcio seo. As, con una
dieta de unos 1.000 mg de calcio, se absorberan unos 300 mg, se segregaran

con jugos intestinales unos 125 mg, se eliminaran por heces unos 825 mg,
resultando una absorcin neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de remode-
lacin constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero requiere del
mismo otros 500 mg. El rin filtrara unos 10.000 mg, reabsorbera 9.825 mg
y eliminara 175 mg.
En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendera la
absorcin de calcio y bajara la concentracin de calcio srico. Ello estimulara
la secrecin de PTH, que aumentara la resorcin sea, la reabsorcin renal de
calcio y la produccin renal de calcitriol. ste aumentara la absorcin intesti-
nal y reabsorcin renal de calcio y, en el hueso, favorecera la accin resortiva
de la PTH. El balance entre entradas y salidas del organismo tendera a ser neu-
tro, con estabilidad en los valores plasmticos, pero a expensas de un balance
negativo del hueso.
Fisiolgicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general positivo,
como ocurre con la formacin de tejido seo, de ah la necesidad de un incre-
mento en el aporte diettico del calcio. En otras circunstancias hay tendencia a
un balance negativo como en el embarazo (por los requerimientos fetales) o en
la senectud, en que disminuye la capacidad absortiva intestinal, disminuye la
capacidad de formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad a expensas de
perder masa sea.
METABOLISMO DEL FSFORO

La mayor parte del fsforo del organismo (unos 600 g) se encuentra como fos-
fato inorgnico. El 70% del fosfato en plasma y la mayora del celular se encuen-
tra como fosfato orgnico. Constituye, junto con el calcio, la fase mineral del
hueso, representando ste el 85% del total del fsforo del organismo. Un 10%
del fosfato en plasma circula unido a protenas, siendo por tanto la mayora
ultrafiltrable. La diferencia de concentracin entre el fosfato intracelular y
extracelular es de unas dos veces, por ello no es necesario un mecanismo de
regulacin tan fino como en el caso del calcio.
Absorcin intestinal del fosfato

Es similar a la reseada para el calcio, siendo estimulada por la vitamina D, si
bien en condiciones fisiolgicas la absorcin neta de fosfato es ms lineal con
el contenido diettico de fsforo. Su absorcin se ve dificultada cuando se for-
man quelatos con cationes, como el calcio o el aluminio.
Manejo renal del fosfato

La mayora del fosfato es ultrafiltrable pero se reabsorbe ms del 85% del fos-
fato ultrafiltrado, fundamentalmente en el tbulo proximal vinculado al trans-
porte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el principal regulador de la
eliminacin final de fosfatos, inhibiendo la reabsorcin tubular; la vitamina D
tiene un efecto similar, pero menos marcado. Adems, la fosfaturia depende de
forma directa del contenido diettico en fosfatos. Junto al valor absoluto del
fosfato en orina es til evaluar la reabsorcin tubular de fosfatos: 1- (P en orina
Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio 11
x Cr en suero/P srico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la

PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88. Cuando la fun-
cin renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el mecanismo compensador de
incrementos de PTH no es suficiente, la eliminacin de fosfatos es incompleta y
se produce hiperfosforemia.
Fosfato seo
El hueso es el principal depsito de fosfato del organismo aunque, por la gran bio-
disponibilidad del fsforo diettico, no juega el papel de reserva biolgicamente
indispensable que tiene en el caso del calcio. Las entradas y salidas del fosfato en
el tejido seo van en paralelo con las comentadas para el calcio, siendo necesa-
ria una adecuada concentracin de fosfato srico para que se produzca una acer-
tada mineralizacin. Cuando los niveles de fosfato descienden por debajo de 1,5-2
mg/dl se producen trastornos de mineralizacin (raquitismos hipofosfatmicos).
Balance general de fosfatos

Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el fosfato la
principal regulacin se establece entre la ingesta y las prdidas renales.
Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secrecin de PTH (promove-
ra su eliminacin renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal (disminuiran la
sntesis de calcitriol y, por tanto, su absorcin intestinal y su reabsorcin renal).
Por sus mecanismos hormonales de regulacin, la calcemia y la fosfatemia tien-
den a moverse en sentido opuesto, manteniendo un producto constante, excep-
to cuando existe un dficit en el sistema de la vitamina D o destruccin sea
masiva, en los cuales pueden observarse hipocalcemia con hipofosforemia e
hipercalcemia con hiperfosforemia, respectivamente.
METABOLISMO DEL MAGNESIO

El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el 1%
del magnesio corporal total (55% en forma inica, 20% unido a protenas y el
resto formando complejos con aniones). En el tejido seo mineralizado se
encuentra un 70%.
Absorcin intestinal del magnesio

Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al conte-
nido calrico de la dieta. Se absorbe en proporcin variable, por poder formar
quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorcin no est regulada por
la vitamina D.
Magnesio seo
El hueso es el principal depsito de magnesio, aunque su contenido total, unos
18 g, est muy alejado del contenido en calcio y fsforo. Sin embargo, el lquido
intersticial del tejido seo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la
reposicin del magnesio, como en la respuesta rpida frente a la acidosis, sin pre-
cisar mediacin celular.
Manejo renal del magnesio

Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del
mismo es reabsorbido a nivel del tbulo renal, siendo el rin el principal res-
ponsable de la regulacin de los niveles de magnesio en el estrecho margen de
sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl). La hipercalcemia, la deplecin de
fosfatos y la expansin de volumen disminuyen la capacidad de reabsorcin. La
aldosterona y la PTH tambin modulan la excrecin renal de magnesio
Balance general del magnesio

Aunque el esquema es similar al del calcio y el fsforo, en este caso el reservo-
rio tambin est constituido por tejidos blandos. Aunque la regulacin de la
cintica del magnesio no est tan clara como en el caso del calcio y el fsforo,
circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fsforo promoveran una
prdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en el mecanismo de
sensor del calcio de la PTH y, a travs de la misma, participara de la regulacin
del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las causas de hipocalcemia.
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Osteoporosis 03 11/11/04 09:29 Pgina 13
SECCIN I:
Regulacin paracrina del hueso
Gloria Gutirrez
Durante dcadas se ha estudiado en forma extensa el papel que desempea la

regulacin hormonal en el tejido seo. Sin embargo, cada vez existe ms eviden-
cia de que los factores producidos localmente, tanto en el hueso como en los teji-
dos que lo rodean, tienen un papel preponderante en el crecimiento seo y su
remodelacin constante. Estos factores pueden actuar en forma autocrina o para-
crina, o bien modular los efectos de factores endocrinos. Son producidos por las
mismas clulas seas, o bien son segregados por clulas del estroma o clulas per-
tenecientes a los sistemas inmune y hematolgico. Se encuentran presentes en el
microambiente seo, donde ejercen mltiples funciones, a su vez moduladas por
cambios en la produccin, activacin, unin a receptores y protenas de unin.
El proceso de remodelacin y los factores que intervienen en ste varan de
acuerdo con el sitio donde se est llevando a cabo el remodelado. Las clulas
remodeladoras en el hueso trabecular estn en ntimo contacto con clulas pre-
sentes en la mdula sea, las cuales producen mltiples factores paracrinos,
mientras que la conducta de las clulas en el hueso cortical, ms distantes de
la produccin de estos factores, parece ser modulada ms acusadamente por fac-
tores endocrinos como la vitamina D y la PTH.
Tambin es importante mencionar las seales paracrinas que modulan la placa de
crecimiento, el rea de tejido especializado en los extremos de los huesos largos
que permite el crecimiento longitudinal. Los huesos largos de los bebs crecen a
gran velocidad, con un incremento de ms del 50% en el primer ao de vida. A
los tres aos de edad, este incremento ha disminuido al 7%. La PTHrP y el Indian
hedgehog se han implicado en este proceso. El FGF tambin es determinante en
el desarrollo crneo-facial y de las extremidades en el embrin. Las mutaciones en
sus receptores provocan displasias seas, enanismo y craneosinostosis.
RANKL Y SUS RECEPTORES RANK Y OSTEOPROTEGERINA

Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante
en la regulacin del remodelado seo se encuentra el RANKL (ligando del recep-
tor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia de
ligandos del TNF. Es una protena transmembrana expresada en los osteoblastos
y las clulas del estroma y del sistema inmune. Su produccin vara dependien-
do del grado de madurez y diferenciacin de las clulas. La produccin es mxi-
ma por las clulas indiferenciadas del estroma y va disminuyendo segn madura
el fenotipo osteoblstico.
13
Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana alta-
mente especfico, expresado por osteoclastos, clulas B y T. Una vez unido a su
receptor, el RANKL estimula la diferenciacin y fusin de clulas precursoras de
osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida al inhibir la
apoptosis. Junto al CSF-1, esta protena es la seal ms poderosa en la induc-
cin de la cascada de eventos intracelulares involucrados en la osteoclastogne-
sis. El contacto clula-clula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el
RANKL se una al RANK y desencadene estos eventos. As, el sistema RANKL/RANK
es crucial para la induccin de la formacin y activacin osteoclsticas, siempre
y cuando haya cantidades suficientes de CSF-1 en el microambiente seo.
Los ratones transgnicos sin el gen de RANKL presentan osteopetrosis, ausencia
de osteoclastos y ganglios linfticos, alteraciones en la erupcin dentaria y defi-
ciencias de linfocitos T y B. La administracin parenteral de RANKL recombi-
nante en ratones causa hipercalcemia y prdida de masa sea, en relacin con
un aumento de la actividad osteoclstica.
Adems del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos y
muchas otras clulas, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La OPG se inter-
pone entre RANKL y RANK e inhibe as la diferenciacin y activacin de los osteo-
clastos. La produccin de RANKL/OPG est modulada por diversos agentes (tabla
I). La expresin diferencial de estas protenas, RANKL y OPG, parece desempear
un papel preponderante en la regulacin del remodelado seo. La mayora de los
factores que modulan el RANKL afectan inversamente a la sntesis de OPG.
En ratones, el aumento de la expresin de OPG produce un fenotipo osteope-
trtico debido a la inhibicin de la resorcin sea. La OPG reduce la capacidad
de los OC para adherirse a la superficie sea, paso clave en el inicio de la resor-
cin. Contrariamente, la eliminacin del gen de OPG en ratones transgnicos
Tabla I. Efectos de diferentes factores sobre la expresin de OPG y RANKL

FACTOR OPG RANKL
TNF
IL-1
IL-6
IL-4
IL-11
bFGF
TGF
BMP
Estrgenos
Glucocorticoides
Prostaglandina E2
PTH
PTHrP
Regulacin paracrina del hueso 15
provoca osteoporosis severa con destruccin de las placas de crecimiento, as

como calcificaciones arteriales, lo que revela tambin el papel protector de la
OPG en el sistema vascular.
La administracin parenteral de OPG causa un aumento en la densidad y el volu-
men seos, con disminucin en el nmero de osteoclastos activos, y reduce
rpidamente el calcio srico en ratas tratadas con PTH.
As pues, la OPG previene la prdida sea cuando se administra a ratas ooforec-
tomizadas, induce osteoporosis cuando su produccin es bloqueada o, contra-
riamente, osteopetrosis cuando aumenta su expresin. Es del conocimiento
general que la deficiencia estrognica provoca una prdida del tejido seo en
mujeres postmenopusicas. Se ha demostrado que los estrgenos, adems de
inhibir la secrecin de varias citocinas que promueven la resorcin sea, como
TNF-, IL-1 e IL-6, tambin aumentan la secrecin de OPG. La deficiencia de
estrgenos da como resultado una disminucin en la expresin de OPG, mien-
tras que la terapia estrognica previene esta disminucin. Por tanto, es muy
posible que la OPG desempee un papel preponderante en la accin anti-resor-
tiva de los estrgenos.
Ya que la OPG ha demostrado tener efectos opuestos a factores sistmicos o
locales que potencian la resorcin sea y son los principales mediadores de la
enfermedad sea relacionada con el cncer, se estn llevando a cabo mltiples
estudios experimentales y clnicos que permitirn dilucidar su funcin en esa
situacin, as como el desarrollo de nuevos enfoques en el manejo de otros tras-
tornos asociados con una resorcin sea excesiva.
Experimentalmente la OPG ha sido capaz de bloquear la destruccin sea y
revertir la hipercalcemia asociada a metstasis de cncer mamario. En humanos,
se ha demostrado su efecto anti-resortivo en mujeres posmenopusicas. Actual-
mente se estn efectuando ensayos clnicos con un preparado de OPG que pare-
ce conseguir disminuir la tasa de resorcin y el dolor asociados a las metstasis
seas.
La OPG podra tambin ser til en el tratamiento de la artritis reumatoide, pues
parece preservar la densidad sea y reducir las erosiones subperisticas.
OTROS FACTORES PARACRINOS

Entre los mltiples factores reguladores de la remodelacin se encuentra el TGF
(factor de crecimiento transformante ), muy abundante en el hueso y las plaque-
tas. Modula tanto la maduracin de los osteoclastos, como de las clulas del estro-
ma precursoras de osteoblastos. Estimula la sntesis de OPG, considerndose una
seal crucial en el enlace entre las clulas que mantienen el remodelado seo.
Desempea un papel importante en el proceso de reparacin de fracturas. El TGF
es sintetizado por varios tumores y participa en la ostelisis asociada a neoplasias.
Existen otros pptidos, como las BMP (protenas morfogenticas seas), que se
consideran miembros de la misma familia que el TGF. Tienen receptores espe-
cficos, estimulan la diferenciacin osteoblstica e inducen la formacin sea y
de cartlago durante el desarrollo esqueltico. Como caracterstica nica, indu-
cen la diferenciacin de las clulas del tejido conectivo hacia clulas osteopro-
genitoras. Son capaces de inducir ectpicamente la formacin de cartlago y

hueso, y estn siendo evaluadas para el tratamiento de mltiples defectos seos
y fracturas.
Las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-11, CSF-1 y TNF tambin tienen un papel muy
importante en la remodelacin sea al modular una o varias de las fases de for-
macin y activacin osteoclsticas. Sus efectos parecen depender del sistema
RANK/RANKL. La IL-1 parece responsable de la hipercalcemia humoral asociada
a algunas neoplasias y la resorcin sea en algunos modelos de osteoporosis. La
IL-6 es producida por mltiples clulas y su produccin es estimulada por la IL-
1. Los estrgenos disminuyen la sntesis de IL-1 y IL-6. En la osteoporosis pos-
menopusica, estas dos citocinas parecen desempear un papel importante en
el aumento de la resorcin sea, debido a que su produccin aumenta al dismi-
nuir los niveles estrognicos. La IL-6 tambin ha sido implicada en la prdida
sea asociada con el cncer mamario metastsico.
La IL-4 inhibe la resorcin y estimula la proliferacin, diferenciacin y activa-
cin, de varios tipos celulares. Tiene efecto antiinflamatorio, pues disminuye la
sntesis de citocinas como IL-1, IL-6 y TNF. La IL-4, sola o en combinacin con
OPG, ha demostrado tener un efecto protector en las articulaciones de modelos
animales con artritis reumatoide.
La IL-11 estimula la formacin de osteoblastos y la formacin sea, posible-
mente a travs de BMP, y parece tener efecto preventivo en la prdida sea aso-
ciada con la edad avanzada, por lo que podra ser de utilidad en el tratamiento
de la osteoporosis.
Junto con el RANKL, el CSF-1 (expresado en clulas del estroma y osteoblastos)
es esencial para la formacin de osteoclastos, pues estimula la proliferacin de
precursores hematopoyticos.
El TNF estimula la resorcin sea directa o indirectamente, a travs del aumen-
to en la expresin de RANKL, y se considera un factor importante en el desa-
rrollo de mltiples alteraciones seas. En modelos experimentales de cncer
mamario, la expresin de TNF-, aumenta paralelamente al crecimiento del
tumor y la aparicin de metstasis osteolticas. Los efectos de estos factores se
esquematizan en la figura 1.
En los ltimos aos ha emergido tambin como regulador de la remodelacin
sea el xido ntrico (NO), producido a partir de la L-arginina por enzimas
especficas NO-sintasas (NOS). Su produccin est modulada por varias citoci-
nas (TNF, IL-1). El efecto protector de los estrgenos en ratas ooforectomiza-
das puede ser suprimido por inhibidores de NOS y los metabolitos de NO se
elevan en mujeres posmenopusicas bajo terapia estrognica. Las estatinas,
adems de disminuir el colesterol, han aparecido recientemente como drogas
con efecto anablico sobre el hueso y esta accin parece tambin ser media-
da por el NO.
Otros muchos factores afectan a la remodelacin sea en situaciones fisiolgi-
cas o patolgicas, pero su funcin no est del todo aclarada. Entre ellos se
encuentran las prostaglandinas, TGF-, IGF I y II, PDGF y los retinoides.
Regulacin paracrina del hueso 17
IL-11 Precursores OC
PTH
PTHrP RANK
Vit D3 -
TNF OPG
CSF-1
Il-1 + + IL-6 - E2
TGF +
Estroma/OB IL-1
- - IL-4 PGE
2
E2
+ CSF-1 TGF
Diferenciacin y
- activacin OC
TNF RANKL
IL-1,11 +
PTH Resorcin
PTHrP + TGF OB
Vit D3
OC OPG
-
Apoptosis OC
Hueso
Figura 1. Efectos e interacciones de los factores paracrinos con clulas en el microam-

biente seo.
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SECCIN I:
Acciones de la PTH sobre el hueso:
aspectos bsicos
Adolfo Dez Prez, Erik F. Eriksen
ACCIONES FISIOLGICAS DE LA HORMONA PARATIROIDEA

La concentracin de calcio plasmtico, y especficamente del calcio ionizado
(Ca++), est bajo estricto control hormonal dado que es crtico en la regulacin
de la seal intracelular de numerosas hormonas, de la coagulacin o de la fun-
cin muscular. La parathormona (PTH) y la vitamina D son las hormonas clave
en este control. La parathormona es un polipptido de 84 aminocidos que se
forma a partir de la pre-proPTH (110 aminocidos) y la pro-PTH (90 aminoci-
dos). Su accin biolgica radica en el extremo amino-terminal.
Las variaciones de Ca++ plasmtico actan sobre el receptor localizado en las
clulas paratiroideas y regulan la sntesis, secrecin y degradacin de la PTH.
Mnimos descensos inducen las acciones de la PTH en forma de: 1) movilizacin
del calcio esqueltico hacia el plasma estimulando la resorcin sea (el mayor
depsito de calcio del organismo es la hidroxiapatita); 2) aumento de la resor-
cin tubular de calcio y; 3) incremento de la absorcin intestinal por estmulo
de la hidroxilacin de 25(OH)D3 a calcitriol en el tbulo renal. Con todo ello se
eleva de nuevo la calcemia. Cuando este receptor de calcio presenta polimorfis-
mos anmalos se producen disregulaciones del calcio plasmtico, como en la
hipercalcemia hipocalcirica familiar.
La respuesta de la PTH al descenso de Ca++ plasmtico se produce por acciones
inmediatas (secrecin de hormona, reduccin de su degradacin) o ms tardas
(aumento en la expresin gnica, proliferacin de las clulas paratiroideas). La PTH
tambin regula el fsforo plasmtico aumentando su aporte desde el hueso e intes-
tino pero en el rin aumenta la fosfaturia, en parte a travs del sistema AMC ccli-
co, en mayor magnitud. El efecto dominante es este ltimo, por lo que la PTH es
una hormona hipofosfatemiante. Ello contribuye al efecto hipercalcemiante de la
hormona, ya que la hipofosfatemia tiende a aumentar el calcio plasmtico. Adems,
contribuye al equilibrio cido-bsico compensando las acidosis metablicas.
La PTH parece ejercer acciones en otros tejidos como el adiposo o el heptico, el
aparato cardiovascular o la funcin neuromuscular. En el hiperparatiroidismo se ha
descrito intolerancia a la glucosa, hipertensin e hipertrofia ventricular izquierda.
La PTH circulante que medimos en el laboratorio est compuesta fundamental-
mente por fragmentos C-terminales (70-95%), un 5-30% de hormona intacta (1-
84) y rastros de fragmentos N-terminales. Los ensayos para medir la PTH son de
dos grupos: 1) medicin de la hormona intacta, por IRMA (immunoradiometric
assay) o ICMA (immunochemiluminometric assay); 2) medicin de la porcin
media que, por lo tanto, incluye fragmentos inactivos.
19
Los ensayos de PTH son muy especficos y es preferible medir la hormona intac-
ta, especialmente en pacientes con funcin renal disminuida. Sus valores
normales son de 10 a 65 pg/ml (1 a 6,8 pmol/L). Estos valores aumentan lige-
ramente en la poblacin anciana.
MECANISMO DE ACCIN DE LA PTH EN EL HUESO

Durante dcadas los clnicos han contemplado con hostilidad las acciones seas
de la parathormona (PTH) debido a la osteopata asociada al hiperparatiroidis-
mo primario. Aun reconociendo el papel fundamental de la hormona en el man-
tenimiento de la homeostasis del calcio, este equilibrio pasaba por expoliar de
mineral al hueso y, ms especficamente, al hueso cortical.
Sin embargo, ya en 1929, Bauer, Aub y Albright observan que la PTH incrementa
el nmero de trabculas, observacin confirmada por Selye tres aos despus al
comprobar histolgicamente el estmulo de la formacin sea. Han de pasar otros
40 aos hasta que Kalu describe de nuevo que en ratas se induce un aumento de
la densidad sea y otra dcada hasta que Reeve lleva a cabo el primer estudio cl-
nico. Posiblemente la clave del largo periplo de la hormona hasta su aceptacin
como agente teraputico se halle en el anlisis de su mecanismo de accin.
Tanto la PTH como el pptido relacionado (PTHrP) actan sobre un receptor
transmembrana formado por un crculo de hlices que rodean un centro polari-
zado y de las que parten dos cadenas, una extracelular, aminoterminal, y un
dominio carboxiterminal, intracitoplasmtico. De este receptor se han descrito
dos subtipos y se ha hipotetizado que la activacin selectiva de uno u otro
podra explicar los efectos dispares, anablicos y catablicos. El ligamiento de
la hormona al receptor tipo I parece muy influido por el residuo en posicin 19
mientras que el dominio de activacin estara situado en el fragmento 1-7. La
activacin del receptor induce la activacin de las protenas G. La activacin de
protena Gs activa la produccin de adenil ciclasa y la de la protena Gq activa,
la fosfolipasa. El receptor activado tambin induce la expresin de genes como
c-fos. Asimismo, se inducen factores de crecimiento IGF-1, IGF-II y TGF-. En la
figura 1 se sintetizan los mecanismos de transduccin del receptor.
La accin reabsortiva y movilizadora de calcio de la PTH se produce fundamen-
talmente a travs del sistema RANKL/RANK cuando la hormona se ofrece al
receptor de forma sostenida. Durante aos se ha pensado que los osteoclastos
no posean receptores PTH/PTHrP ya que, para su estmulo por la PTH, se requie-
re la presencia de osteoblastos (Jilka, 1986) que s expresan el receptor. Ms
recientemente se ha descrito la presencia de RNAm del receptor tipo 1 en oste-
oclastos de pacientes sometidos a intenso estmulo paratiroideo por hiperpara-
tiroidismo secundario (Langub et al, 2001). Experimentalmente se aumenta la
expresin de RANKL y se inhibe la de osteoprotegerina (OPG), incrementando su
cociente (Lee et al, 1999) y la adicin de OPG bloquea la accin hipercalce-
miante de la hormona (Simonet et al, 1997).
EFECTOS SEOS DE LA EXPOSICIN CONTINUA
O DIARIA INTERMITENTE A LA PTH
La PTH, cuando acta de forma continuada sobre el hueso, induce efectos catabli-
cos. Por el contrario, es anablica cuando se administra intermitentemente, en con-
Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos 21
AC PL-C
cAMP Gs Gq
PK-A PK-C Cai+2
Fosforilacin de: ?
Factores de transcripcin
Canales inicos/transportadores
Respuesta biolgica
Otros elementos?
Figura 1. Representacin esquemtica del sistema de transduccin de seal del receptor

PTH/PTHrP. El ligando se une al dominio extracelular, lo que produce una transformacin
en la configuracin del receptor y la activacin del sistema de seal intracelular al in-
teraccionar el receptor con las protenas Gs y Gq, lo que activa las vas de respuesta de
la seal intracelular. La va adenil-ciclasa parece primordial en la induccin de los efec-
tos biolgicos mientras que la fosfolipasa jugara un papel modulador (Nisseson RA.
Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. En: Marcus R [Edit]
Osteoporosis. Academic Press, Philadelphia, 2001: 221-46.)
creto una dosis al da. El mecanismo ntimo mediante el cual el mismo ligando es
capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo receptor no est completamente
aclarado. Numerosos modelos animales han demostrado que la PTH intermitente
estimula la diferenciacin y actividad de los osteoblastos. La activacin selectiva de
uno u otro subtipo del receptor PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efec-
to dual. La activacin del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuan-
do se expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de
administracin inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclu-
tamiento y diferenciacin, lo que se traduce en una accin formativa importante.
Para la accin osteoblstica la va cAMP-kinasa es la predominante. El factor trans-
cripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la accin formativa del osteoblasto y
es activado por la PTH intermitente. El efecto anablico, por el contrario, se anula
mediante el tratamiento simultneo con oligos antisentido contra el Runx2/Cbfa1.
Las vas genmicas activadas son diferentes dependiendo de que se administre PTH
continua o intermitentemente y las conocemos an muy parcialmente. La expresin
de c-fos disminuye por la administracin continua de PTH 1-34 mientras que la
inyeccin diaria incrementa su expresin en ratones, influyendo probablemente en
la diferenciacin de clulas progenitoras a osteoblasto en lugar de fibroblasto.
En definitiva, sin embargo, est claramente demostrado que la hormona conti-
nua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con la
administracin intermitente son los osteoblastos las clulas ms activadas.
EFECTOS DE LA HORMONA INTACTA O DE SUS FRAGMENTOS

La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminocidos. Se han ensayado
diversos pptidos truncados y en esquema sabemos que los residuos amino-termi-
nales median bsicamente la estimulacin del sistema adenil-ciclasa (AC-PKA)

mientras que los carboxi-terminales estn implicados en la activacin del sistema
PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema cAMP kinasa es esencial para la acti-
vacin osteoblstica y el fragmento 1-7 es el dominio de activacin. Los pptidos
3-34, y 7-34 se ligan al receptor PTH/PTHrP tipo I pero son agonistas parciales o
antagonistas del sistema cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros
aminocidos de la cadena polipeptdica para preservar el efecto estimulatorio oste-
oblstico. Numerosos ensayos han analizado cadenas ms cortas (1-14, 1-20), dife-
rentes (2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones
efectoras relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocacin de la respuesta
formativa, pero limitando la induccin de hipercalcemia. Tambin la hormona
intacta se est ensayando tratando de obtener el perfil ms favorable. Sin embar-
go, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos momentos la que
ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia anablica y limitada o
inapreciable induccin de hipercalcemia tras la administracin intermitente diaria.
EFECTOS HISTOLGICOS DE LA PTH INTERMITENTE

Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente
estudiados en numerosos modelos animales y en series clnicas.
Efecto sobre modelado y el remodelado. Se activan primariamente superficies
seas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la
transformacin de las clulas epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo
que produce un modelado con balance positivo neto. Ms adelante, cuando se
activa la resorcin sea (al cabo de unos 3 meses de administracin en huma-
nos), se produce una formacin que supera la reabsorcin, induciendo de nuevo
balance positivo, que se acenta al expandirse el nuevo paquete seo ms all
de los lmites de la laguna resortiva previa.
Produccin de hueso fresco. El hueso tan rpidamente formado no ha completa-
do an su mineralizacin secundaria. Ello mejora su mdulo de elasticidad, asi-
milando su textura a la del hueso joven que, adems, esta libre de las
micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido hipermineralizado e
induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades bsicas de modelado,
elemento que contiene la propagacin de dichas micro-grietas. En este aspecto
es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan el mineral por unidad de
volumen sin aumentar el volumen seo) o al estroncio (que introduce un mine-
ral de mayor peso atmico) en los aumentos que induce de densidad sea.
Microarquitectura trabecular. La administracin intermitente de PTH tiene un
potente efecto anablico que se manifiesta en un aumento neto del volumen
seo trabecular. Las trabculas se engruesan y padecen una diseccin que
aumenta su nmero. Ambos elementos incrementan la conectividad con un
beneficio neto en la microarquitectura. Adems, las estructuras horizontales de
forma cilndrica que se han generado durante la prdida sea se reconstruyen en
una morfologa de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano.
Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposicin subperistica
combinada con una resorcin endstica en unas reas y una formacin endstica
en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio aumenta. Como con-
secuencia se produce una expansin neta del cilindro formado por el hueso corti-
cal, lo que induce un mejor momento de inercia y mayor resistencia mecnica.
Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos 23
Adems se incrementa el grosor cortical. La densitometra radiolgica (por DEXA),

cuando mide este hueso de mayor rea, arroja valores de densidad bidimensional
ms bajos. Cuando esta misma medicin se realiza con tomografa computarizada
se aprecia un aumento de la densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se
debe interpretar con conocimiento la densitometra con DEXA en hueso cortical
para evitar una lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de den-
sidad. En la figura 2 se muestran dos biopsias seas de un caso tratado con PTH
1-34 de forma intermitente, antes y despus del tratamiento.
Mineralizacin. La mineralizacin del hueso se puede medir mediante anlisis
espectroscpico (FTIRIS) o con micro-radiografa. Los cristales minerales son
heterogneos y de distribucin similar a la observada en hueso adulto sano. Las
osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabili-
dad a la propagacin de las microgrietas.
Remodelado seo. Hay un aumento en la frecuencia de activacin que va aso-
ciado a la reduccin del nmero y densidad de las microgrietas.
Propiedades del colgeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al aumentar
la proporcin de puentes de colgeno bivalentes/trivalentes, variable que va
asociado a mejor competencia mecnica.
Por ltimo, las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e
impermeabilidad a la propagacin de las microgrietas. El aumento en la frecuen-
cia de activacin, adems, reduce el nmero y densidad de las microgrietas.
Resistencia mecnica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento
importante en la resistencia mecnica a la compresin, torsin y arqueo.
CONCLUSIONES
La parathormona es una hormona central en la regulacin del calcio y la fisiolo-
ga sea. Ejerce acciones reguladoras complejas a travs de sus acciones en el
hueso, rin e, indirectamente, intestino. Administrada de forma intermitente
induce un potente efecto anablico por mecanismos ntimos conocidos parcial-
mente. Con ello se recupera la masa sea perdida, restaura la microarquitectura y
mejoran los parmetros geomtricos. El hueso generado es, adems, de mejor cali-
dad en su matriz y estructura cristalina.
Basal Post-tratamiento
Figura 2. Biopsias seas transilacas de una paciente de 70 aos tras la administracin

diaria de 20 microgramos de PTH humana recombinante 1-34 durante 22 meses. Se apre-
cia el aumento del grosor cortical y del grosor y estructura trabeculares (microtomogra-
fa computarizada tridimensional).
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SECCIN I:
Protena relacionada con la parathormona
(PTHrP)
Pedro Esbrit
La protena relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisl inicialmente de

tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La para-
thormona (PTH) y la PTHrP interaccionan a travs de su extremo homlogo
N-terminal con el receptor comn para PTH/PTHrP denominado tipo 1 (PTH1R)
en clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH, la PTHrP estimu-
la la actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la reabsorcin tubu-
lar de calcio, acciones que conducen a la aparicin de hipercalcemia. De hecho,
la PTHrP es el principal agente responsable del sndrome de HHM (ver cap. 76).
Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la
mayora de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce princi-
palmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones fisiolgicas
de la PTHrP incluyen: la relajacin del msculo liso vascular, la modulacin del
transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el tbulo renal) y la regu-
lacin de la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin de varios tipos celu-
lares (condrocitos y clulas mamarias, entre otros).
En humanos, el gen de la PTHrP contiene mltiples exones y se localiza en el
cromosoma 12, en posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11,
y ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante procesamien-
to alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas proteicas de 139,
141 y 173 aminocidos que difieren en su extremo C-terminal. Adems, al menos
en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar diversos fragmentos median-
te rotura proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36 es responsable de las accio-
nes de la PTHrP similares a la PTH a travs de su interaccin con el PTH1R, que
induce la formacin de AMPc y la activacin de fosfolipasa C/Cai2+ en los oste-
oblastos. Otro posible fragmento, comprende la regin C-terminal de la PTHrP
no homloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina),
el cual interacciona con las clulas seas a travs de un receptor an no carac-
terizado, distinto del PTH1R. Esta regin tiene un inters potencial en la fisio-
patologa sea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar directamente
con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver ms adelante).
ACCIONES ANABLICAS DE LA PTHrP

Mientras la exposicin continua a la PTH induce una prdida de masa sea a
nivel del hueso cortical, la administracin intermitente aumenta la masa sea
trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podra explicar la conservacin rela-
tiva del acoplamiento entre la resorcin y la formacin seas en pacientes con
25
hiperparatiroidismo primario, se trata en otro captulo de esta monografa. En

el presente contexto conviene mencionar que la accin osteognica de la PTH
mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una accin antiapopt-
tica sobre los osteoblastos depende de la interaccin con el PTH1R en estas
clulas.
De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los posi-
bles efectos anablicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto en cuanto al
remodelado seo y la biomecnica en un modelo de ratas ovariectomizadas y
en mujeres postmenopusicas. En el modelo animal, su administracin intermi-
tente result eficaz aunque menos que la PTH (1-34) en aumentar la densi-
dad mineral sea y los parmetros histomorfomtricos de formacin sea, as
como las propiedades biomecnicas, a nivel del hueso cortical y del trabecular
(Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la PTH (1-34)
se interpret como consecuencia de la distinta farmacocintica de ambos pp-
tidos. Una observacin interesante del otro estudio citado en humanos es que
una dosis de aproximadamente 400 g/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas
indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formacin
sea, y una disminucin de varios derivados peptdicos del colgeno tipo 1,
marcadores de resorcin sea. Ello refleja un desacoplamiento seo a favor de
la formacin sea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estu-
dio reciente del mismo grupo en un nmero reducido de mujeres postmenopu-
sicas a las que se administr la misma dosis citada de PTHrP (1-36) durante tres
meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un aumento de
aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se observaran
efectos adversos (p. ej., hipercalcemia o alteraciones en la funcin renal).
As pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento N-ter-
minal de la PTHrP podra ser considerado como un posible agente anablico
seo en la osteoporosis postmenopusica. Es de esperar que, en el futuro pr-
ximo, el diseo de nuevos pptidos basados en la secuencia N-terminal de la
PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias antirresortivas (bis-
fosfonatos, estrgenos) y mejorar las propiedades biomecnicas del hueso en
esta enfermedad.
Segn se ha mencionado anteriormente, la regin C-terminal de la PTHrP que
contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-resor-
tiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta regin C-terminal, no
homloga con la PTH, tambin posea propiedades osteognicas. En un estudio
realizado en ratas ovariectomizadas, la administracin diaria intermitente de
este pptido durante 13 das restaur la masa sea y el contenido de calcio del
fmur, aparentemente a expensas de su posible efecto anablico sobre el hueso
cortical (Rouffet, 1994). Estudios ms recientes han demostrado un efecto esti-
mulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento de clulas osteoblsticas de
calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la expresin del factor vascular
del endotelio, un importante factor angiognico, en clulas humanas de fenoti-
po osteoblstico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es particularmente interesante,
teniendo en cuenta que la vascularizacin es un proceso ntimamente asociado
a la formacin sea. Adems, un estudio preliminar reciente in vitro ha demos-
trado que la exposicin de clulas de osteosarcoma humano de fenotipo osteo-
blstico a la PTHrP (107-139) induce, de modo anlogo a la PTHrP (1-36), la
Protena relacionada con la paratohormona (PTHrP) 27
expresin de osteoprotegerina, un importante regulador del remodelado seo

(de Gortazar, 2003). En conjunto, la bioactividad de esta secuencia C-terminal
de la PTHrP en las clulas seas despierta inters por su potencial osteognico.
Obviamente, se requieren nuevos estudios in vivo administrando el pptido oste-
ostatina slo o acoplado a otros agentes antirresortivos en molculas quim-
ricas a fin de establecer su posible eficacia en las enfermedades seas.
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SECCIN I:
Vitamina D
Jos Manuel Quesada
INTRODUCCIN
La vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza en la piel y es la forma fisiolgica
de la vitamina en los seres humanos. Si la exposicin a la luz solar es ptima
no se necesitan suplementos de vitamina D.
La denominada vitamina D y su metabolito heptico, el 25 hidroxivitamina D,
son precursores de la sntesis de la 1,25(OH)2vitamina D o calcitriol, que es el
metabolito activo. Por ello, ms que de vitamina D, debera hablarse de sis-
tema endocrino de la vitamina D, y considerar el calcitriol como una hormona.
Adems de las clsicas acciones del calcitriol sobre la homeostasis calcio fsfo-
ro y el hueso, se han descrito otras relacionadas con la regulacin del creci-
miento, maduracin y diferenciacin celular, de la secrecin hormonal, as como
de la funcin inmune.
SISTEMA ENDOCRINO DE LA VITAMINA D

La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por irra-
diacin ultravioleta (UV) de longitud de onda entre 290 y 315 nm, que rompe
el anillo B para formar pro-vitamina D3. La pro-vitamina D3 se isomeriza a vita-
mina D3, pero si persiste la irradiacin UV lo hace a taquisterol o lumisterol en
un mecanismo protector del exceso de formacin de vitamina D3. La vitamina D3
sale de la piel unida a la protena ligadora de vitamina D (DBP).
La vitamina D2 se produce artificialmente por irradiacin del ergosterol, y
puede utilizarse como suplemento vitamnico. La vitamina D3 tiene una accin
biolgica varias veces mayor que la vitamina D2, aunque en guas y farmaco-
peas las citan como equipotentes. A partir de aqu nos referiremos a ambas
como vitamina D.
La vitamina D en el hgado (y tambin otros tejidos) se metaboliza a 25 hidro-
xivitamina D (25OHD), por accin sobre todo de la enzima mitocondrial (CYP27)
y menos de la microsomal (CYP2C11). Es el metabolito circulante ms abundan-
te y tiene una prolongada vida media, por lo que se le considera el ndice del
status nutricional en vitamina D.
A partir de la 25OHD se forma 1,25(OH)2D por accin de la 25OHD-1 hidroxi-
lasa (CYP1), en las clulas tubulares renales principalmente, aunque tambin
en otras. La enzima 1--hidroxilasa tiene una Km mucho ms grande que la con-
centracin de sustrato, con lo que su capacidad de formar calcitriol depende del
aporte del mismo. Este hecho tiene una gran trascendencia, puesto que el cal-
citriol es la forma ms activa.
29
La actividad de la CYP1 renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH),

y se inhibe por el calcio y el fsforo altos. La produccin extrarrenal se estimu-
la por citoquinas (interfern y TNF preferentemente), ms que por la PTH, y
resulta poco inhibida por el calcio y el fsforo. La 1,25(OH)2D reduce sus pro-
pios niveles, disminuyendo su produccin y aumentando su catabolismo.
La enzima 24 hidroxilasa (CYP24) es responsable de la hidroxilacin en posicin
24 de la 25OHD y la 1,25(OH)2D para formar 24,25(OH)2D y 1,24,25(OH)3D, res-
pectivamente. Se expresa fundamentalmente en el tbulo renal, pero su distri-
bucin tisular es mucho ms amplia (en general, donde existen receptores del
calcitriol). La afinidad por la 1,25(OH)2D es ms alta que por la 25OHD, por lo
que se ha considerado que esta enzima constituye un eficiente mecanismo para
eliminar el exceso y toxicidad de la 1,25(OH)2D. No obstante, la 24,25(OH)2D y
la 1,24,25(OH)3D tienen acciones biolgicas especficas, sobre todo en el hueso.
La vitamina D y todos sus metabolitos se transportan en sangre ligados a la DBP
(85%) y a la albmina (15%). Las acciones biolgicas se llevan a cabo por
medio del receptor de la vitamina D (VDR), miembro de una amplia familia que
incluye adems glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, tiroi-
deas y retinoides, entre otros. Los VDR se distribuyen ampliamente y no se
encuentran restringidos en tejidos diana clsicos de la vitamina D, lo que justi-
fica la variedad de acciones del calcitriol en el organismo.
El VDR, despus de unirse a la 1,25(OH)2D, se heterodimeriza con otros recep-
tores hormonales, en particular con la familia de los receptores retinoides X.
Este complejo se liga a secuencias de DNA, llamadas elementos de respuesta a
vitamina D (VDRE), en las regiones promotoras de los genes que regula. Los
heterodmeros VDR/RXR activados forman complejos con unas protenas adicio-
nales llamadas coactivadoras, para formar un puente con el complejo VDR/RXR
que une los VDRE a las protenas responsables de la transcripcin, como la RNA
polimerasa II en el lugar de comienzo de la transcripcin.
El calcitriol, adems de regular la expresin gentica, tambin tiene acciones no
genmicas que incluyen la capacidad de estimular el paso de calcio a travs de
la membrana plasmtica, aunque los mecanismos implicados no estn suficien-
temente claros.
El calcitriol regula el transporte transcelular de calcio en el duodeno proximal,
promoviendo el paso a travs del borde en cepillo al interior de la clula y su
salida a travs de la membrana basocelular. La entrada de calcio ocurre en con-
tra del gradiente, estando controlada por canales especficos de calcio llamados
CaT1 y calmodulina, unidos a una miosina especfica. El transporte de calcio en
la clula est regulado por protenas ligadoras de calcio llamadas calbindinas.
Una gran parte del transporte se produce dentro de las vesculas. La salida de
calcio de la clula a travs de la membrana basocelular precisa energa, y est
mediada por ATP, que precisa una bomba de calcio o CaATPasa. El calcitriol indu-
ce tanto las calbindinas como la CaATPasa, pero la regulacin de entrada de cal-
cio no depende tanto de la sntesis proteica. Mecanismos similares modulan la
reabsorcin de calcio en el tbulo distal del rin, con protenas involucradas
homlogas aunque no idnticas.
La accin del calcitriol sobre hueso es menos conocida. Los VDR se encuentran
en los osteoblastos, donde la 1,25(OH)2D promueve su diferenciacin y regula
Vitamina D 31
la produccin de protenas tales como el colgeno, la fosfatasa alcalina y la

osteocalcina. Tambin induce en las membranas celulares el RANKL. De esa
manera, el calcitriol regula tanto la formacin como la resorcin seas.
En ratones knock out para VDR, o en pacientes con VDR mutado, la formacin de
hueso se restaura normalizando los niveles de calcio y fsforo mediante medidas
dietticas, lo que indica que las acciones genmicas directas sobre hueso pue-
den no ser esenciales en la regulacin del recambio seo, y que los defectos
intestinales en el transporte de calcio pueden eludirse con dietas altas de calcio.
En situaciones carenciales de calcio, el calcitriol es esencial para la mineraliza-
cin del hueso. Una deficiencia severa y prolongada de vitamina D (niveles de
25OHD menores de 10 ng/ml) conduce a la inhibicin de la mineralizacin pri-
maria de la matiz sea y raquitismo u osteomalacia.
Una reduccin menos severa de aporte de vitamina D (niveles de 25OHD meno-
res de 15 ng/ml) representa una insuficiencia en vitamina D, que induce hiper-
paratiroidismo secundario, el cual acelera la prdida de hueso, contribuyendo a
la osteoporosis. La prevalencia de insuficiencia en vitamina D es alta en grupos
de ancianos, nios y emigrantes de color (debido a falta de exposicin ultra-
violeta solar y baja ingesta diettica) y en diversas enfermedades. Tambin es
alta en pacientes tratados con corticoides, barbitricos, etc.
Las acciones no clsicas del calcitriol, ligadas a la presencia de VDR en todo el
organismo, incluyen la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, as
como la regulacin de la secrecin hormonal y la regulacin de la funcin inmune.
Los macrfagos y linfocitos, adems de poseer VDR, contienen CYP1, por lo que
tienen la capacidad de producir calcitriol en determinadas circunstancias. Como
consecuencia de la mnima capacidad reguladora de la actividad CYP1 en esas
clulas estimulada por interfern , se produce la hipercalcemia e hipercalciuria
de la sarcoidosis y otras granulomatosis. Los linfomas (tanto de Hodgkin como
de no Hodgkin) tambin presentan aumento en la produccin de 1,25(OH)2D.
Las implicaciones funcionales de esas acciones inmunomoduladoras del calcitriol
se han evidenciado en estudios epidemiolgicos, y demostrado en modelos ani-
males de enfermedades autoinmunes como en la encefalomielitis autoinmune
experimental del ratn, modelo de esclerosis mltiple que ha demostrado una
mejora sustancial cuando se trata con 1,25(OH)2D. El desarrollo de diabetes
mellitus en ratones NOD se reduce marcadamente con tratamiento de 1,25(OH)2D.
Otros ejemplos incluyen artritis, tiroiditis autoinmune y nefritis lpica.
Sin embargo, ni el ratn VDR knock out ni los pacientes con VDR mutado mues-
tran alteraciones inmunes importantes, sugiriendo que el papel del calcitriol en
la funcin inmunolgica es ms regulador que crtico.
Adems, estudios ecolgicos y epidemiolgicos han demostrado que la disponi-
bilidad de vitamina D disminuye marcadamente el riesgo de cnceres de colon,
mama y prstata, y se ha demostrado in vitro y ex vivo que el tratamiento con
calcitriol y anlogos tiene acciones diferenciadoras y de inhibicin del creci-
miento en el cncer. La capacidad de la 1,25(OH)2D para inhibir la proliferacin
y estimular la diferenciacin celular, ha llevado a producir anlogos que no
incrementan el calcio srico para el tratamiento los de trastornos proliferativos,
como la psoriasis y el cncer. Adems, la 1,25(OH)2D inhibe la secrecin de
hormona paratiroidea, y tambin estimula la secrecin de insulina.
Adems de las alteraciones del sustrato, las de las enzimas que integran el sis-
tema endocrino de la vitamina D tambin dificultan el funcionamiento del
mismo. As, mutaciones en la 25 hidroxilasa (CYP27) produce una xantomatosis
cerebro-tendinosa y un metabolismo anmalo de calcio y vitamina D en esos
pacientes, aunque no est claro que las mutaciones, e incluso la ausencia, de
dicha enzima conduzcan necesariamente a la desaparicin de la actividad 25-
hidroxilasa
Mutaciones en el gen responsable de la enzima 1-alfahidroxilasa (CYP) produ-
cen raquitismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 1, autosmico
dominante, con niveles indetectables de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo
secundario, alteraciones seas e hipocalcemia severa.
Mutaciones inactivadoras en el gen receptor de la vitamina D producen el raqui-
tismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 2, con niveles muy eleva-
dos de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo secundario, alteraciones seas y clnica
de raquitismo, a veces con alopecia.
Se han identificado diversas variantes allicas comunes en el gen VDR. As, la
presencia de un polimorfismo de transicin T/C (ATG a ACG) en el primero de los
dos lugares de iniciacin en el exn II produce un pptido VDR, tres aminoci-
dos ms corto (424 vs 427). Esta mutacin se ha caracterizado empleando la
endonucleasa de restriccin FokI.
Las enzimas de restriccin BsmI y ApaI identifican polimorfismos referidos a
modificaciones localizadas en el intrn que separa los exones VIII y IX. La enzi-
ma de restriccin TaqI localiza en el exn IX una transicin T/C (ATT a ATC) que
produce un cambio sinnimo en el codn 352 (isoleucina). Los alelos BsmI y
FokI parece que no estn en desequilibrio del ligamiento, mientras que se da
una fuerte concordancia entre la ausencia de BsmI (alelo B) y la presencia de
sitios TaqI (alelo t). Tales loci muestran un desequilibrio del ligamiento con el
polimorfismo ApaI.
Recientemente se ha descrito que una variante del promotor del gen de la vita-
mina D, el polimorfismo CDX-2 (transicin G/A), se relaciona con una menor
masa sea en cadera y columna, y un mayor riesgo de fractura.
Las consecuencias funcionales de estas variaciones no estn claramente esta-
blecidas, pero parece que existe asociacin entre estas variantes allicas y una
menor masa sea, as como una mayor tendencia a la prdida de la misma.
En Espaa y otras partes del mundo, ms de la mitad de los ancianos, vivan en
residencias o en casa, tienen niveles sricos de vitamina D claramente insufi-
cientes (por debajo de 15 ng/ml), e incluso claramente deficientes (por debajo
de 10-12 ng/ml), con un empeoramiento estacional al final del invierno y
comienzo de la primavera.
La concentracin srica de 25OHD por debajo del cual la PTH se eleva (lmite de
suficiencia en vitamina D) es mucho ms alta que la estimada clsicamente en
12 ng/ml, tendiendo a situarse entre los 15 y 20 ng/ml. Con este nuevo umbral,
la prevalencia de la insuficiencia en vitamina D es muy alta en ancianos, e inclu-
so en adultos.
La insuficiencia en vitamina D se combina a menudo con una ingesta de calcio
por debajo de la recomendada. La combinacin de insuficiencia/deficiencia en
Vitamina D 33
vitamina D y baja ingesta de calcio amplifica la respuesta paratiroidea, y justi-

fica el uso teraputico de suplementos de vitamina D combinados con calcio.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN I:
Calcitonina: acciones biolgicas
Ramn Prez Cano, M Jos Montoya
INTRODUCCIN
En 1962, Copp et al. descubrieron una hormona hipocalcemiante a la que deno-
minaron calcitonina (CT), creyendo que era de origen paratiroideo. En 1964 el
grupo de McIntyre confirm la existencia de esta hormona y mostr claramente
su procedencia tiroidea. Estudios posteriores de inmunohistoqumica, localiza-
ron su origen en las clulas parafoliculares (clulas C) del tiroides.
Todo ello culmin con la extraccin de las clulas C del tiroides de un pptido
con potente accin hipocalcemiante, de efecto contrario a la PTH, y la demos-
tracin de su mecanismo de accin. Se conoci la secuencia de aminocidos de
las CTs de cerdo y salmn, y finalmente se extrajo, purific y secuenci la cal-
citonina humana de tejido procedente de un carcinoma medular de tiroides .
En 1982 se demostr el efecto directo de la CT sobre la funcin osteoclstica.
(Chambers, 1982). Los genes que codifican la CT y otros pptidos afines se loca-
lizan en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la PTH.
SNTESIS Y ESTRUCTURA
El complejo gentico que codifica la CT est compuesto por dos genes conoci-
dos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de l derivan tanto la calcitoni-
na como un neuropptido con potente accin vasodilatadora, que recibe el
nombre de pptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gen-
related peptide CGRP). El gen beta slo codifica al beta-CGRP.
Mientras que la produccin de CT se realiza fundamentalmente en las clulas C
del tiroides, el alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en clulas del sistema
nervioso central y del perifrico.
Estos pptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores (procalcito-
ninas) que posteriormente se transforman en la propia clula, y por accin enzi-
mtica, en pptidos ms pequeos (calcitoninas).
La calcitonina es un polipptido compuesto de 32 aminocidos en todas las
especies conocidas, con un puente disulfuro entre los residuos de cistena exis-
tentes en las posiciones 1 y 7 del extremo N-terminal de la molcula y un resi-
duo de prolinamida en posicin 32. La secuencia de aminocidos vara en las
distintas especies, con mayor o menor similitud entre ellas; as, por ejemplo, las
CT humanas y de rata se diferencian slo en 2 aminocidos, mientras que la
ovina y la humana se diferencian en 19. Existen, sin embargo, 8 aminocidos
(en las posiciones 1, 4, 5, 6, 7, 9, 28 y 32) que permanecen idnticos en todas
las calcitoninas conocidas (figura 1).
35
Las CT con ms actividad biolgica son las de peces (salmn y anguila), muy
similar entre ellas y al menos 20 veces ms potentes que la CT humana, lo que
parece debido a la mayor resistencia a la degradacin enzimtica, inferior tasa
de aclaracin metablica y mayor afinidad por los receptores. Las distintas
molculas de CT presentan mayor actividad biolgica cuanto ms homologa
tengan con la molcula de CT de salmn (Zaidi et al, 2002).
RECEPTORES DE CALCITONINA
La CT ejerce su accin unindose a receptores especficos de membrana.
Todos los receptores de CT pertenecen a una super familia de receptores, con siete
dominios transmembrana y una larga secuencia extracelular, en que existen seis
H
|
1 Cys
2 Gly Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser
3 Asn Ser
4 Leu
5 Ser
6 Thr
7 Cys
8 Met Val Val Val Val Val Val Val
9 Leu
10 Gly Ser Ser Ser
11 Thr Lys Lys Lys Lys Lys Ala Ala Ala
12 Tyr Leu Leu Leu Leu Leu
13 Thr Ser Ser Ser Ser Ser Trp Trp Trp
14 Gln Arg Lys Lys
15 Asp Glu Glu Glu Asn
16 Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
17 Asn His His His His His
18 Lys Asn Asn Asn
19 Phe Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Tyr
20 His Gln Gln Gln Gln Gln
21 Thr Arg Arg Arg
22 Phe Tyr Tyr Tyr Tyr
23 Pro Ser Ser Ser
24 Gln Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly
25 Thr Met Met Met
26 Ala Ser Asn Asn Asn Asp Asp Gly Gly Gly
27 Ile Thr Thr Thr Val Val Phe Phe Phe
28 Gly
29 Val Ala Ala Ser Ala Ala Pro Pro Pro
30 Gly Glu Glu Glu Glu
31 Ala Val Val Thr Thr Thr Thr Thr Thr
32 Pro
|
NH2
Figura 1. Secuencia de aminocidos de las distintas calcitoninas.

Calcitonina: acciones biolgicas 37
residuos de cistena y dos puntos de glicosilacin. Estas estructuras estn muy con-
servadas y parecen muy importantes para la unin de la molcula de calcitonina.
El osteoclasto es la clula ms rica en receptores de calcitonina (RCT), habin-
dose estudiado su nmero en ratas, calculndose la existencia de un milln de
RCT en la superficie de cada osteoclasto.
Una vez que la CT se une a su receptor, ejerce su accin sobre la clula a travs
de la protena G-adenilciclasa-AMPc y de fosfolipasa C-trifosfato de inositol.
La gran riqueza de receptores en el osteoclasto explica que se configure en esta
clula la accin biolgica fundamental de la CT, actuando como un potente
inhibidor de la actividad osteoclstica y, por tanto, del remodelado seo; por
ello se utiliza en la clnica como frmaco antirresortivo.
Existe evidencia de que la CT inhibe la expresin del receptor a nivel transcrip-
cional, mientras que los glucocorticoides la estimulan. Recientemente, se ha
sugerido que el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y el factor
nuclear kappa B (NFkB) tambin regulan la expresin y funcin del receptor.
Adems del osteoclasto, se han detectado receptores de CT en el rin, sistema
nervioso central, determinadas poblaciones de linfocitos B, espermatozoides,
clulas tumorales y condrocitos. Tambin se han inducido en tejido mamario
durante el embarazo, sin que se conozca bien su significado fisiolgico.
Recientemente se han estudiado algunos polimorfismos del RCT, con distinta
prevalencia en diferentes poblaciones estudiadas, pero sin relevancia funcional
(Inzerillo et al, 2002).
ACCIN CELULAR Y MOLECULAR

La CT produce una inhibicin de la actividad del osteoclasto maduro y del reclu-
tamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminucin de la resorcin sea.
La CT causa rpidamente una prdida del borde en cepillo del osteoclasto, redu-
ciendo tambin el nmero de clulas (figura 2). A muy pequeas concentraciones
(fentomolares) paraliza la movilidad citoplsmica y produce una retraccin gradual
del aparato citoesqueltico de la clula, disminuyendo su rea de contacto con la
superficie sea y, consecuentemente, la resorcin sea. El efecto sobre la movili-
dad es rpido, evidencindose a los 10-15 minutos, completndose posteriormen-
te la retraccin, en un tiempo medio cercano a los 30 minutos.
La CT inhibe, tambin, la sntesis y secrecin de la fosfatasa cida tartrato-resistente
(TRAP), la actividad de la Na+-K+-ATPasa y de la anhidrasa carbnica, reduciendo la
secrecin cida de H+, fenmenos todos necesarios para la accin resortiva. Tambin
inhibe la fijacin del osteoclasto actuando sobre las integrinas y molculas de adhesin.
Estos experimentos nos han enseado que las acciones a nivel celular de la CT
son reversibles, objetivndose que la mayor actividad corresponde a la CT de
salmn, unas 20-40 veces ms potente que la CT humana, diferencia semejante
a la observada con su uso in vivo.
La CT tambin ejerce su accin en otros tejidos, como el rin, donde se sabe que
aumenta la expresin de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso
de 25-OH-D3 a 1-25(OH)2D3 en el tbulo prximal, aumentando los niveles de este
ltimo metabolito activo e, indirectamente, la absorcin intestinal de calcio.
0,15
N de clulas
0,10
0,05 *
0,00
Control CT
Figura 2. Efecto inhibitorio de la CT sobre las clulas de estirpe osteoclstica.
Aunque tradicionalmente se ha considerado que los osteoblastos carecen de

receptores para la CT, en algunos experimentos se ha comprobado cierta accin
de la misma sobre estas clulas; consiste en un efecto anablico, con estimu-
lacin de la formacin sea producida por BMP-2 y de la produccin de factores
de crecimiento (Zaidi et al, 2002).
Por ello resulta muy provocadora una comunicacin muy reciente (Villa et al, 2003)
demostrando la existencia de receptores de calcitonina en los osteoblastos. La CT
ejercera una accin directa y estimuladora sobre los osteoblastos, por receptores
especficos, actuando va proten-kinasa C. Es necesario esperar la reproduccin de
este interesante hallazgo antes de considerarlo un hecho probado.
La CT ha demostrado, tambin, capacidad inhibitoria del crecimiento de clulas de
carcinoma mamario, supresin de la expresin del factor de crecimiento PTHrP y
efecto inhibidor sobre el factor osteoclastognico RANKL. Experimentos recientes
concluyen que la accin inhibidora de la CT sobre los osteoblastos puede efectuar-
se, al menos en parte, a travs del sistema OPG-RANK-RANKL (Manzini et al. 2000).
Debe, finalmente, sealarse que existe un trabajo reciente en el que se estudian las
consecuencias de la prdida total de calcitonina (Off et al. 2002) Los autores consiguen
ratones sin gen de CT (Knockout), encontrando que estos ratones son capaces de pro-
crear con normalidad, sin defectos de desarrollo y con unos niveles de calcio sricos
normales. Sin embargo, los ratones son ms sensibles a la accin de la PTH, que pro-
duce mayor hipercalcemia y ms eliminacin urinaria de desoxipiridinolina, efectos
ambos controlados con la administracin de CT. Llama especialmente la atencin que
estos ratones sin CT tienen un mayor volumen de hueso trabecular que los controles y
mayor nivel de formacin sea, adems de mantener la masa sea tras la ovariectoma,
cosa que no ocurre en los controles. Para valorar la importancia real de estos hechos
resulta necesario esperar su confirmacin en diferentes modelos experimentales.
FENMENO DE ESCAPE
El tratamiento continuo con CT tiende a producir una resistencia a la accin de la misma.
Aunque la mayor parte de los pacientes tratados con ella desarrollan anticuerpos fren-
te a la misma, no parece ser ste el mecanismo de produccin de la resistencia.
Estudios en cultivo de osteoclastos han mostrado que el tratamiento con CT produ-
ce una disminucin de la disponibilidad de receptores (RCT), lo que lleva a un des-
censo en la sensibilidad de la clula al polipptido. Este descenso del nmero de
Calcitonina: acciones biolgicas 39
receptores se produce por una alteracin transcripcional, habindose demostrado

una disminucin del mRNA del receptor. Existe tambin evidencia de que la CT puede
inducir la sntesis de protenas citoplsmicas especficas que aumentan la degrada-
cin del receptor. Por todo ello, el fenmeno de resistencia del osteoclasto a la CT,
cuando est en contacto continuo con concentraciones elevadas, parece mixto: una
disminucin de la formacin de RCT junto con el aumento de su degradacin; el
papel de la formacin de anticuerpos in vivo parece marginal (Martin, 1999).
PAPEL FISIOLGICO DE LA CT
La funcin ms importante de la CT parece ser la proteccin del esqueleto, lo
que viene avalado por los siguientes hechos:
En los seres humanos, la CT est elevada al nacer y durante la infancia, as
como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor
necesidad de calcio.
Los niveles sricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varn y dis-
minuyen an ms en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una mayor
prdida de masa sea.
La raza negra tiene niveles de CT superiores a la raza blanca, al mismo tiem-
po que sufre menor incidencia de osteoporosis.
Algunos grupos han encontrado dficit de CT en la osteoporosis postmeno-
pusica, aunque estos hallazgos no han sido confirmados por otros.
Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya sealado, de que en situaciones
de ablacin total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se produz-
ca una prdida importante de hueso, hace que la CT sea, an hoy, una hormo-
na en busca de funcin (Prez Cano et al. 1998).
ACTIVIDAD ANALGSICA
La CT alivia el dolor producido por la fractura vertebral osteoportica, la enfer-
medad de Paget y las metstasis seas, lo que ha sido demostrado en estudios
clnicos controlados.
A nivel farmacolgico, el efecto analgsico de la CT ha sido demostrado en dife-
rentes especies y con distintos modelos experimentales de induccin de dolor,
como la estimulacin elctrica de la pulpa dental, demostrndose una correlacin
en las distintas CT entre la actividad antiosteoclstica y el poder analgsico.
Existen distintos posibles mecanismos a travs de los cuales la CT ejerce su
accin analgsica, tanto a nivel central como perifrico, destacando la interac-
cin con los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos, efectos sobre
receptores especficos del SNC, estmulo de la liberacin de beta-endorfinas,
inhibicin de la sntesis y liberacin de prostaglandinas y otros mediadores de
inflamacin o modulando el flujo de calcio a nivel central y/o perifrico.
Aunque todos los mecanismos ntimos de la accin analgsica no son comple-
tamente conocidos, parece que predomina su efecto directo a nivel central, aun-
que complementado a nivel perifrico por los cambios que produce en la
vascularizacin y estimulacin nerviosas, as como la propia inhibicin de la
actividad osteclstica (Azria, 2002).
USO CLNICO DE LA PROCALCITONINA

Los niveles circulantes de procalcitonina (PCT) son indetectables en personas
sanas, pero se elevan especialmente cuando existe una infeccin bacteriana, por
lo que se le ha buscado utilidad en el diagnstico de estados inflamatorios. Hoy
se considera un marcador muy til en el estudio de la sepsis, donde unos nive-
les elevados (> 1 ng/ml) tienen unas sensibilidad y especificidad diagnsticas
por encima del 90%. Adems, los niveles ms altos se correlacionan bien con
un peor pronstico y con la existencia de shock sptico. Se considera un mar-
cador ms sensible y especfico que la protena C reactiva, IL-6 y niveles de lac-
tato. Tambin ha demostrado su utilidad en el estudio de las pancreatitis
agudas, donde la cuanta de elevacin de los niveles sricos valora mejor el pro-
nstico que el sistema APACHE II habitualmente empleado (Meisner, 2002).
En resumen, la CT es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos producida
en las clulas C del tiroides, cuya accin fundamental se realiza en los osteo-
clastos, donde efecta una accin inhibidora muy potente despus de unirse a
receptores especficos de membrana y estimular la produccin de AMPc. Posee,
adems, actividad analgsica clara en la enfermedad metablica sea y su pre-
cursor (PCT) resulta til en el diagnstico y valoracin pronstica de la sepsis.
Sin embargo, en situaciones de ablacin total del tiroides, con niveles indetec-
tables de CT, no se produce una prdida llamativa de masa sea, lo que justifi-
ca que la calcitonina sea, an hoy, una hormona en busca de funcin.
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SECCIN I:
Hormonas sexuales
METABOLISMO DE LAS HORMONAS SEXUALES

En las mujeres premenopusicas, ms del 95% del estradiol proviene de la sn-
tesis ovrica. La produccin vara cclicamente, siendo mxima en la fase preo-
vulatoria y mnima en el perodo premenstrual. En consecuencia, los niveles
sricos varan tambin: fase folicular, 40-200 pg/ml; preovulatoria, 250-500
pg/ml; lutenica, 100-150 pg/ml, y premenstrual, 40-50 pg/ml. Otros estrge-
nos, como la estrona y el estriol, se producen sobre todo en tejidos extragona-
dales, a partir de precursores andrognicos.
En las mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de estrgenos dismi-
nuye mucho y los niveles sricos de estradiol bajan hasta menos de 25 pg/ml.
En ellas, casi la totalidad de los estrgenos provienen de la sntesis extragona-
dal en el hgado y otros tejidos, como el adiposo, que expresan CYP19-aroma-
tasa, enzima que convierte andrgenos como la testosterona o la androsten-
diona en estrgenos. Esos precursores andrognicos son producidos principal-
mente en las glndulas suprarrenales y, en menor proporcin, en el ovario. La
aromatizacin de la androstendiona da lugar a la formacin de estrona, el estr-
geno ms abundante en el suero de las mujeres postmenopusicas; tambin se
producen estradiol y estriol, pero en cantidades menores.
Aunque los andrgenos se consideran hormonas tpicamente masculinas, tambin
estn presentes en la mujer. En el perodo frtil, el 25% de la testosterona se pro-
duce en el ovario, otro 25% en las suprarrenales y el 50% restante en los tejidos
perifricos, a partir de otros precursores liberados por las suprarrenales. En las
mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de andrgenos tambin descien-
de, por lo que la inmensa mayora de los andrgenos provienen de las suprarrena-
les, bien directamente, bien por metabolizacin perifrica de sus precursores.
En los varones, la testosterona es el andrgeno principal. En un 95% proviene
de la sntesis testicular. Tambin se produce una cierta cantidad en los tejidos
perifricos, a partir de la androstendiona suprarrenal. En algunos tejidos parte
de la testosterona es metabolizada a dihidrotestosterona. Esa conversin depen-
de de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa, que se expresa abundante-
mente en tejidos como la prstata o la piel. En los varones tambin se producen
estrgenos, sobre todo por aromatizacin de los precursores andrognicos en los
tejidos perifricos.
A diferencia de lo que ocurre en las mujeres con la menopausia, los varones no
experimentan un cese brusco de la sntesis gonadal de esteroides sexuales. Sin
embargo, con la edad se observa una disminucin progresiva de la actividad
41
Testculo Suprarrenal Ovario

DHEA Androstendiona
Androstendiona
Androstendiona
DHEA-S Testosterona
Testosterona Testosterona Estradiol
Testosterona DHEA DHEA-S Estradiol
Testosterona Androstendiona DHEA

Aromatasa
5-reductasa
Estrona
Dihidro- Aromatasa
testosterona
Estradiol
Tejidos
perifricos
Figura 1. Sntesis de hormonas sexuales en varones y mujeres.
andrognica, que depende de una cierta disminucin de la sntesis testicular y,

sobre todo, del aumento de los niveles de la protena transportadora (sex-hor-
mone binding globulin, SHBG), lo que reduce la fraccin de testosterona libre.
As, entre los 25 y los 75 aos la concentracin srica de testosterona libre se
reduce en un 50%.
Hay que tener en cuenta que las clulas de muchos tejidos, incluido el hueso,
expresan diferentes enzimas necesarias para la sntesis de los esteroides sexua-
les. Por tanto, estos esteroides pueden tener, adems de un efecto hormonal
(es decir, un efecto en un tejido distante del lugar donde son producidos y al
que llegan a travs de la sangre), un efecto paracrino o intracrino, esto es,
un efecto local en el mismo tejido donde son sintetizados.
MECANISMO DE ACCIN
El efecto de los estrgenos y los andrgenos sobre las clulas diana depende de
su fijacin a receptores especficos. Existen al menos dos tipos de receptores
estrognicos, alfa y beta. Estos receptores parecen encontrarse tanto en el cito-
plasma como en el ncleo. Una vez ligado el estrgeno a ellos, los complejos
estrgeno-receptor se unen a regiones especficas del ADN, como los ERE (estro-
gen-response elements), y, con la colaboracin de otras molculas, modulan la
transcripcin de diversos genes.
En los ltimos aos se ha demostrado que existe otro mecanismo de accin de
los estrgenos, llamado no-genotrpico porque no depende de la unin del
complejo estrgeno-receptor al ADN genmico. Este mecanismo est implicado
en varias de las acciones de los estrgenos a nivel de los tejidos no reproducti-
vos, como la vasodilatacin arterial, la activacin neuronal o ciertas acciones
sobre las clulas seas. Esas acciones parecen depender de la fijacin del estr-
Hormonas sexuales 43
geno a una variante de receptores estrognicos unidos a la membrana celular.

Dichos receptores tienden a localizarse en invaginaciones de la membrana lla-
madas cavolas y modulan la actividad de ciertas protein-cinasas que, a su vez,
influyen en diversos procesos celulares.
EFECTOS SOBRE LAS CLULAS SEAS

Son varias las clulas presentes en el microambiente seo que expresan recep-
tores para las hormonas sexuales, incluyendo condrocitos, osteoblastos, osteo-
clastos y clulas del estroma. Aunque el nmero de receptores es menor que el
encontrado en las clulas de los tejidos reproductivos, es destacable que las
clulas seas expresan tanto receptores estrognicos como andrognicos, con
independencia de cul sea el sexo del individuo.
Los andrgenos tienden a favorecer la proliferacin de los precursores osteo-
blsticos y la produccin de factores de crecimiento como el IGF-I. Y tanto los
andrgenos como los estrgenos inhiben la apoptosis (muerte celular progra-
mada) de los osteoblastos. En consecuencia, las hormonas sexuales tienden a
ejercer un efecto positivo sobre la formacin sea.
Pero el efecto ms claro de estas hormonas sobre el metabolismo seo es la inhi-
bicin de la resorcin, debido a que disminuyen la frecuencia de activacin de
las unidades de remodelado y a que favorecen la apoptosis de los osteoclastos.
Ello depende de acciones directas sobre las clulas de estirpe osteoclstica y
tambin del hecho de que los andrgenos y los estrgenos tienden a inhibir la
produccin por parte de osteoblastos y clulas del estroma de citocinas que esti-
mulan la resorcin sea (IL-1, TNF, IL-6, IL-7, IL-11), al tiempo que estimulan
la sntesis de osteoprotegerina, citocina que inhibe la actividad osteoclstica.
EFECTOS SOBRE LA ESTRUCTURA ESQUELTICA

Las hormonas sexuales son imprescindibles para el normal desarrollo del esque-
leto. Se piensa que los estrgenos desempean un papel esencial durante la fase
de crecimiento, no slo en las mujeres, sino tambin en los varones. De hecho,
los varones con mutaciones de los genes de la aromatasa o del receptor de estr-
genos presentan importantes anomalas seas, a pesar de tener niveles norma-
les de testosterona. Por otro lado, los estrgenos parecen ser responsables del
cierre de las epfisis al final del perodo de crecimiento.
En los individuos adultos los esteroides sexuales siguen ejerciendo una influen-
cia anablica sobre el esqueleto, la cual tiende a favorecer la formacin y, sobre
todo, a inhibir la resorcin sea. Buena prueba de ello es el incremento de la
resorcin y la consiguiente prdida de masa sea que se producen tras el cese
espontneo o inducido de la funcin ovrica, o tras el bloqueo de la produccin
de andrgenos.
En los varones adultos, tanto los estrgenos como los andrgenos siguen sien-
do importantes en el mantenimiento de la masa sea. Los andrgenos, no slo
sirven como sustrato para la produccin perifrica de estrgenos, sino que ejer-
cen tambin una influencia positiva directa sobre el esqueleto, aunque su
importancia relativa es discutida, puesto que la aromatizacin de los andrge-
nos a estrgenos por las propias clulas seas complica la interpretacin de las
observaciones experimentales. Algunos experimentos recientes con diferentes

combinaciones de inhibidores de la sntesis de andrgenos y de su aromatiza-
cin perifrica sugieren que en los varones el efecto inhibidor de la resorcin
depende en un 70% de los estrgenos y en un 30% de una accin directa de los
andrgenos. Respecto a los efectos sobre la formacin sea, ambos tipos de hor-
monas parecen tener una participacin similar.
Un efecto diferencial de los andrgenos, no compartido por los estrgenos, es
el incremento de la aposicin sea a nivel subperistico. Ello explica que los
huesos de los varones sean ms anchos que los de las mujeres y tengan corti-
cales ms gruesas.
Adems de sus efectos directos sobre el hueso, los esteroides sexuales pueden
ejercer otras acciones que influyan indirectamente en el remodelado seo y el
balance esqueltico. As, aunque ste es un aspecto controvertido, algunos
estudios sugieren que los estrgenos podran promover un balance positivo de
calcio al incrementar la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular renal -lo
que reducira las prdidas urinarias-, adems de inhibir la respuesta de libera-
cin de PTH frente a la hipocalcemia.
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SECCIN I:
Otras hormonas:
hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides
Pedro Mezquita, Manuel Muoz-Torres , Guillermo Alonso
Las hormonas tiroideas, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento (GH)

son factores sistmicos que influyen sobre el hueso mediante acciones directas
e indirectas sobre las clulas seas y la homeostasis mineral. As, las alteracio-
nes en la sntesis y los defectos a nivel pre-receptor o post-receptor de estos
sistemas hormonales pueden determinar un efecto deletreo sobre el proceso de
remodelado y el mantenimiento de la masa sea.
HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas son necesarias para el reclutamiento, la maduracin y la
actividad de osteoblastos y osteoclastos. Actan directamente sobre las clulas
seas, modulan el proceso de remodelado e inducen cambios secundarios en las
concentraciones de calcio, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D. El exceso
de hormonas tiroideas ocasiona un desequilibrio en el tejido seo, caracteriza-
do por aceleracin de los ciclos del remodelado con predominio de la resorcin.
Los estudios histomorfomtricos muestran que los pacientes hipertiroideos pre-
sentan un aumento de la frecuencia de activacin en comparacin con sujetos
controles. As, la reconstruccin de la secuencia de remodelado muestra un mar-
cado acortamiento tanto de la fase resortiva como de la formativa. Adems, el
incremento de la actividad osteoclstica provoca elevacin del calcio inico
srico que inhibe la secrecin de PTH, lo que a su vez disminuye la formacin
de 1,25(OH)2D. La hipercalciuria secundaria a la disminucin de PTH y la dis-
minucin de la absorcin intestinal de calcio, por el descenso de 1,25(OH)2D,
condicionan un resultado final del balance clcico negativo. La determinacin
de los marcadores bioqumicos de remodelado seo pone de manifiesto un esta-
do de alto turnover que se mitiga una vez alcanzado el eutiroidismo. La canti-
dad de hueso perdida en la evolucin de un hipertiroidismo oscila entre el 5 y
el 17% segn las diferentes series. Esta prdida sea es causada por una com-
binacin de mecanismos reversibles e irreversibles. El componente irreversible
incluye la prdida de elementos estructurales, debido a perforaciones, adelgaza-
miento trabecular y disminucin de la cortical por resorcin endocortical. La
parte reversible se debe a una expansin del espacio de remodelado por el
aumento en el nmero de unidades de remodelado activas. Puede ser recupera-
do tras controlar el hipertiroidismo. A pesar de la potencial reversibilidad de la
prdida de masa sea inducida por el hipertiroidismo, diversos estudios epide-
miolgicos sealan que los pacientes hipertiroideos presentan un riesgo aumen-
tado de desarrollar osteoporosis y fracturas por fragilidad. En suma, existe
acuerdo en considerar que el hipertiroidismo franco disminuye la masa sea y,
45
sin embargo, se mantiene la controversia sobre la intensidad de esta prdida, su

posible recuperacin con tratamiento apropiado y la potencial utilidad de los
tratamientos antirresortivos en estos pacientes.
El dficit de hormonas tiroideas produce un descenso del reclutamiento, madura-
cin y actividad de las clulas seas, lo que determina una inhibicin tanto de la
formacin como de la resorcin seas. La ralentizacin de la secuencia de remode-
lado se traduce en un descenso de la liberacin de calcio seo que estimula la pro-
duccin de PTH. Este incremento de PTH condiciona un descenso de la eliminacin
renal de calcio y un aumento de su absorcin intestinal mediada por 1,25(OH)2D.
Sin embargo, las anomalas de la homeostasis mineral en pacientes hipotiroideos
son infrecuentes y la densidad mineral sea (DMO) es similar a la de sujetos euti-
roideos. As como hay una evidencia consistente del efecto del hipertiroidismo en
la masa sea, las consecuencias del tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea
en el tejido seo de pacientes afectos de hipotiroidismo no han sido an esclare-
cidas. En resumen, no hay evidencia de que el hipotiroidismo, o su tratamiento sus-
titutivo, a dosis fisiolgicas, tenga un efecto deletreo en la masa sea.
GH E IGF
La GH estimula el crecimiento longitudinal seo en la fase de desarrollo. Se han
descrito efectos directos de la GH sobre las clulas seas tras la fase de creci-
miento, pero la mayor parte de sus efectos biolgicos son mediados por el fac-
tor de crecimiento similar a la insulina tipo I (insulin-like growth factor type I,
IGF-I). Ms del 75% del IGF-I srico es producido en el hgado por estmulo de
la GH; el esqueleto es la segunda fuente de IGF-I. As, la concentracin srica
del IGF-I se ha utilizado clnicamente como un marcador de la actividad de la
GH en diversas enfermedades, como el dficit de GH (DGH) y la acromegalia, ya
que es un fiel reflejo de la secrecin hipofisaria de GH.
El IGF-I es el factor de crecimiento ms abundante en el tejido seo, tanto si se
considera su produccin, como su almacenamiento en la matriz proteica. El siste-
ma del IGF est compuesto por los ligandos (IGF-I e IGF-II), los receptores (IGFI-
R e IGFII-R), las protenas de transporte (IGFBP-1 a 6) y las proteasas. Estos
componentes modulan de forma rgano-especfica la accin del IGF en cada teji-
do. Su papel en la funcin de las clulas de linaje osteoblstico est claramente
establecido: estimula la proliferacin, diferenciacin y mineralizacin de la matriz
y disminuye la degradacin del colgeno. Adems, diversos estudios han mostrado
que el IGF-I estimula la formacin de osteoclastos y la actividad de los osteoclas-
tos preexistentes. Los estudios de manipulacin gentica realizados en modelos
animales revelan que la alteracin en la produccin del IGF-I o de su receptor se
traduce en un descenso de la DMO. Asimismo, la sobreexpresin de IGF-I o la admi-
nistracin exgena inducen un aumento de la masa sea. Todo ello indica que el
sistema GH-IGF-I ejerce un papel anablico en el tejido seo.
Existen diversas enfermedades en las que la produccin de GH y/o IGF-I est altera-
da y, por tanto, tambin su accin sobre el hueso adulto. Estas enfermedades son el
dficit de GH (DGH), el dficit del receptor de GH o sndrome de Laron (DRGH) y la
acromegalia:
DGH: la afectacin esqueltica en esta enfermedad se caracteriza por una dis-
minucin significativa de la masa sea y un descenso de los marcadores de
Otras hormonas: hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides 47
remodelado. Adems, se han publicado diversos estudios que apoyan un

aumento del riesgo de fractura en pacientes DGH.
DRGH: es una enfermedad rara, autosmica recesiva, que determina un defec-
to del receptor de GH, caracterizada por presentar las manifestaciones clni-
cas del DGH, pero con niveles sricos de GH normales o elevados y marcada
deficiencia del IGF e IGFBP.
Acromegalia: diversos estudios han mostrado un aumento de los marcadores
de remodelado. Sin embargo, los resultados en relacin con la masa sea no
han sido concluyentes. Mientras la DMO cortical est generalmente aumenta-
da, se han publicado resultados de DMO lumbar baja, normal o elevada. Estas
diferencias se explican por el distinto grado de afectacin de otros ejes hor-
monales hipofisarios en los pacientes acromeglicos.
Aparte de estas enfermedades en las que hay una alteracin claramente esta-
blecida de la produccin o accin de GH-IGF-I, la concentracin srica del IGF-
I se ha relacionado con la DMO en otras situaciones. Diversos estudios apoyan
la relacin de la concentracin srica del IGF-I y la DMO en mujeres postmeno-
pusicas. Recientemente se han publicado los resultados de varios estudios
prospectivos que han encontrado un incremento significativo del riesgo de frac-
tura osteoportica, independientemente de la DMO, en mujeres con concentra-
ciones bajas del IGF-I. En la misma lnea, los estudios realizados en varones con
osteoporosis idioptica muestran relacin entre IGF-I y la DMO.
GLUCOCORTICOIDES
Harvey Cushing describi por primera vez, en 1932, la asociacin entre el exce-
so de corticoides y la osteoporosis en un paciente con hiperfuncin adrenal
secundaria a un tumor productor de ACTH. Con posterioridad pudo comprobarse
que los pacientes que reciban tratamiento con glucocorticoides presentaban,
con mayor frecuencia de la esperada, fracturas atraumticas.
El efecto deletreo de los glucocorticoides sobre la masa sea es el resultado de
mltiples factores que actan de forma conjunta. Desde el punto de vista sistmi-
co los principales factores implicados son los siguientes: disminucin de la con-
centracin de esteroides sexuales y adrenales, disminucin de la absorcin
intestinal del calcio por un mecanismo independiente de la sntesis de 1,25(OH)2D,
hipercalciuria, hiperfosfaturia e incremento en los niveles de PTH. Adems, los glu-
cocorticoides inhiben la transcripcin de IGF-I, modifican el perfil de las IGFBPs y
alteran el efecto osteotrpico del factor de crecimiento transformante beta (TGF-
). Los corticoides afectan a la fase de formacin sea a varios niveles: disminu-
yen la replicacin y la accin de las clulas de linaje osteoblstico y alteran la
sntesis de la matriz sea. Los efectos de los corticoides sobre la resorcin sea son
objeto de discrepancia, probablemente porque son menos intensos que los provo-
cados sobre la formacin. Los estudios histolgicos muestran una disminucin de
la formacin sea y aumento de la resorcin durante el tratamiento con glucocor-
ticoides. Se describen menor aposicin mineral, reduccin del grosor trabecular y
disminucin de la matriz osteoide. Fundamentalmente, destaca la supresin del
reclutamiento de osteoblastos, con acortamiento de la vida media y menor capaci-
dad funcional. Adems, hay un incremento de la superficie de erosin y, posible-
mente del nmero de osteoclastos. En general, los estudios que miden las
concentraciones de los marcadores bioqumicos de resorcin sea no demuestran

que se encuentren incrementados en pacientes tratados con corticoides, aunque
tambin se han publicado resultados contrarios. Por otra parte, los glucocorticoi-
des producen miopata y debilidad musculares, que pueden tambin contribuir a la
prdida de hueso por un desequilibrio de las fuerzas que condicionan la carga
mecnica sea.
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SECCIN I:
Gentica de la osteoporosis
Andr G. Uitterlinden, Huibert A.P. Pols
Algunos aspectos de la osteoporosis tienen un fuerte componente gentico, puesto

de manifiesto en los estudios epidemiolgicos que revelan que la presencia de ante-
cedentes maternos de fractura se relaciona con un mayor riesgo de fractura en las
hijas (Cummings et al, 1995). Sin embargo, la evidencia ms clara deriva de los estu-
dios de la densidad mineral sea (DMO) en gemelos. La heredabilidad de la DMO es
elevada; se ha estimado en un 50-80%. De manera que, aunque los estudios en geme-
los pueden sobrevalorar la heredabilidad, parece claro que una parte considerable de
la variacin de los valores de la DMO puede explicarse por factores genticos, mien-
tras que el resto se debera a factores ambientales. Ello implica que deben existir
genes de DMO, cuyas variaciones determinaran las diferencias interindividuales en
la DMO. Dichas diferencias pueden manifestarse de formas diversa; por ejemplo, como
diferencias en el pico de DMO alcanzado tras completar el perodo de crecimiento, o
como diferencias en la velocidad de prdida de masa sea con la edad.
Diferentes estudios apuntan que algunos factores ambientales pueden modificar
notablemente el efecto de los factores genticos sobre el hueso. Entre ellos, cabe
pensar, por ejemplo, en la dieta, el ejercicio y la exposicin al sol. Mientras que
los factores genticos permanecen constantes a lo largo de la vida, los factores
ambientales tienden a cambiar, lo que puede producir diferentes niveles de
expresin de la susceptibilidad gentica. As, el envejecimiento va asociado con
un deterioro del estado funcional que suele llevar a una menor actividad fsica,
menor exposicin solar, cambios en la dieta, etc. Ello puede hacer que algunas
susceptibilidades genticas se manifiesten slo en etapas avanzadas de la vida,
cuando la exposicin a esos factores ambientales se hace deficiente.
A la vista de los comentarios anteriores, no es de extraar que la osteoporosis sea
considerada como un rasgo gentico complejo. Esa complejidad es compartida por
otros procesos frecuentes, que tienen un cierto componente gentico y que a menu-
do estn relacionados con la edad, como la diabetes, la esquizofrenia, la artrosis o el
cncer. Complejo significa que el proceso es multifactorial y multignico. As, los
factores de riesgo de tipo gentico (esto es, ciertos alelos o variantes gnicas) sern
transmitidos de generacin en generacin, pero su expresin fenotpica depender de
la interaccin con otros genes y con factores ambientales.
CARTOGRAFA DEL GENOMA Y GENES CANDIDATOS

Un primer paso en el anlisis de los factores genticos de la osteoporosis es la
genmica, es decir, la identificacin, localizacin y caracterizacin del con-
junto de genes responsables de la susceptibilidad a dicho trastorno. El hallar los
genes responsables de las enfermedades monognicas ha llegado a ser casi un
ejercicio rutinario en algunos laboratorios especializados. Sin embargo, el carc-
49
ter complejo de la osteoporosis la hace resistente a los mtodos de anlisis que

en las ltimas dcadas se han mostrado muy eficaces para el estudio de las
enfermedades monognicas. Por tanto, es necesario aplicar otros enfoques, a
menudo ms complejos (ver Lander y Schork, 1994).
En los enfoques de arriba hacia abajo lo primero que se hace es investigar
extensas zonas del genoma para identificar cules son las regiones que podran
contener genes relacionados con la osteoporosis. Idealmente, tales estudios se
llevan a cabo en cientos de individuos emparentados (hermanos, familias com-
pletas, etc.), con cientos de marcadores (sobre todo, microsatlites de ADN) dis-
tribuidos a lo largo del genoma. Estas bsquedas se basan en la hiptesis de que
los individuos que comparten un cierto fenotipo habrn heredado tambin cier-
tas regiones de ADN que contengan variantes de uno o ms genes relacionados
con el fenotipo en cuestin (por ejemplo, con la DMO). Se dice entonces que el
gen est ligado con el marcador utilizado para sealar una cierta regin cro-
mosmica. Una vez encontrado ese ligamiento, el estudio continuar analizan-
do en detalle la regin, para ver cul de las docenas de genes presentes en ella
est realmente implicado en el metabolismo seo y cul es la variante allica
concreta relacionada con la osteoporosis (figura 1).
Por el contrario, los enfoques de abajo hacia arriba se basan en el conoci-
miento previo de la relacin entre un gen y ciertos aspectos de la fisiologa rela-
cionados con la osteoporosis (por ejemplo, el metabolismo seo). A dicho gen
se le llama gen candidato y puede haber sido identificado por diferentes vas:
Experimentos biolgicos o moleculares que revelan su expresin especfica en
el hueso.
INVESTIGACIN GENMICA
Cartografa y acercamiento
NIVEL MTODO
Cromosomas
Anlisis de
ligamiento
Marcadores
Mapeo fsico
Genes
Genes
Exones, candidatos
intrones,
5-3 UTR Anlisis de
secuencias
Normal AATACCGCTTACG
Nucletidos
Variante AATACCACTTACG Anlisis de
asociacin
Figura 1. Diagrama de las diferentes etapas en los estudios de investigacin genmica.

A la izquierda se indica el nivel molecular del anlisis y a la derecha los diferentes pro-
cedimientos de estudio.
Gentica de la osteoporosis 51
Modelos animales en los que la mutacin del gen va asociado a un fenotipo

seo caracterstico. Entre ellos se incluyen las mutaciones naturales y los
experimentos de sobre-expresin (transgnicos) y de bloqueo de la expresin
(knock-out) del gen.
Mutaciones naturales en humanos que causan enfermedades seas con heren-
cia mendeliana.
Una vez identificados estos genes candidatos, se han de localizar variantes al-
licas comunes (polimorfismos) asociadas con diferencias en la funcin de las
protenas codificadas por dichos genes. Los polimorfismos se pueden analizar
despus, en estudios de asociacin o de ligamiento, para evaluar su contribu-
cin al fenotipo a nivel poblacional.
Lgicamente, ambos enfoques deberan converger, de manera que los mapas de
genes candidatos y los mapas de las regiones del genoma con posibles genes de
la osteoporosis se solaparan parcial o totalmente.
El anlisis de los genes candidatos en diferentes individuos revelar variaciones
en su secuencia que, en ocasiones, carecern de repercusin funcional (poli-
morfismos annimos), mientras que otras veces tendrn consecuencias sobre la
actividad de la protena codificada (polimorfismos funcionales). Estos ltimos
pueden consistir en variaciones en la regin codificante que supongan un cam-
bio en la secuencia de aminocidos; variaciones en la regin promotora 5 que
se asocien a diferencias en la transcripcin del ARN; o variaciones en la regin
3 que determinen diferencias en la degradacin del ARN mensajero. Lgica-
mente, los polimorfismos funcionales son los ms interesantes para ser analiza-
dos en estudios de asociacin tendentes a establecer si realmente se trata de
genes de osteoporosis o no. Dado que estos polimorfismos suponen diferen-
cias en la bioactividad de la protena codificada, es de esperar que la asociacin
de un determinado alelo con un fenotipo se mantenga en las diferentes pobla-
ciones estudiadas.
ELEMENTOS DE COMPLEJIDAD
A partir de diferentes estudios se ha podido establecer que, como promedio, 1
de cada 500 nucletidos es polimrfico en la poblacin. Esta variabilidad se ha
demostrado, por ejemplo, al secuenciar las 9.700 bases del ADN codificante de
la lipoproten-lipasa en 71 individuos. En esta regin relativamente pequea del
genoma se encontraron 88 lugares de variacin, con una heterozigosidad media
del 20% (Nickerson et al, 1998). De ellos, 79 eran polimorfismos de un solo
nucletido (single nucleotide polimorphysms, SNP) y 9 eran del tipo de insercin-
deleccin. El anlisis posterior debera centrarse en aqullas variantes con
repercusin funcional, por suponer cambios en los codones o en los niveles de
expresin. Dado el tamao medio de los genes y la relativa juventud de las
poblaciones humanas, se puede predecir que en cada poblacin estudiada pue-
den coexistir varios polimorfismos relevantes. Un reto importante para la
investigacin fundamental ser determinar la repercusin funcional de esas
variaciones.
Sin embargo, a pesar de esas dificultades, la investigacin gentica ha de con-
tribuir a una mejor comprensin de las enfermedades complejas. La identifica-
cin de nuevos genes o de nuevos papeles de los genes ya conocidos permitir
profundizar en los mecanismos patgenos, lo que puede ayudar en el diseo de

las estrategias teraputicas. Finalmente, el estudio de las variantes gnicas aso-
ciadas a las diferencias fenotpicas puede, junto a la consideracin de otros fac-
tores conocidos, contribuir a la prediccin del riesgo de osteoporosis. A este
respecto, cabe mencionar que, no slo los nuevos frmacos contribuyen a mejo-
rar el tratamiento de los pacientes, sino que tambin lo hace el conocimiento
de las interacciones entre los genes y el ambiente.
GENES CANDIDATOS EN OSTEOPOROSIS.

COLGENO Y RECEPTOR DE VITAMINA D
El gen del receptor de la vitamina D (RVD) fue el primer candidato analizado y
el que inici los estudios de gentica molecular en la osteoporosis. En efecto,
Morrison et al (1994) describieron que unos polimorfismos annimos en la
regin 3 del gen, detectados mediante las enzimas de restriccin BsmI, ApaI y
TaqI, se asociaban a diferencias en la DMO, pudiendo llegar a explicar hasta el
80% de la varianza poblacional. Aunque algunos aspectos de esos resultados se
corrigieron posteriormente (Morrison et al, 1997), el trabajo transmiti la idea
de que la osteoporosis podra estar relacionada con un solo gen. Sin embargo,
eso resulta muy improbable en el caso de enfermedades complejas como la oste-
oporosis. De hecho, otros estudios posteriores de base poblacional han demos-
trado que, como mucho, esos polimorfismos explican un pequeo porcentaje de
la variabilidad de la DMO. Por tanto, el RVD no parece ser muy til como pre-
dictor de la DMO. Sin embargo, dada la implicacin de la vitamina D en otros
muchos fenmenos biolgicos, los polimorfismos del RVD se han analizado tam-
bin en relacin con otras enfermedades. Por ejemplo, nuestro grupo ha demos-
trado que se asocian a algunas expresiones de la artrosis, como los ostefitos
(Uitterlinden et al, 1997). No obstante, an se desconoce cul es la repercusin
funcional de dichos polimorfismos. De ah que en diversos laboratorios, inclui-
do el nuestro, se est trabajando en el anlisis de otros polimorfismos situados
en reas del gen del RVD funcionalmente relevantes, como las regiones 3 no
trasladadas y la regin promotora en el extremo 5.
Un ejemplo de polimorfismo funcional entre los genes candidatos de osteopo-
rosis es la sustitucin G > T en el sitio de fijacin de Sp1, localizado en el pri-
mer intrn del gen del colgeno tipo Ia1. Tras la descripcin inicial de Grant
(1996), un amplio estudio poblacional en Rotterdam mostr que el alelo T se
asociaba a una menor masa sea y mayor riesgo de fracturas (Uitterlinden et al,
1998). Otros hallazgos interesantes en esa cohorte de 1.782 mujeres mayores
fueron el hecho de que con la edad aumentaban las diferencias entre los grupos
con diferentes genotipos, y que el incremento del riesgo de fractura era inde-
pendiente de las diferencias en la DMO. Esas observaciones han sido confirma-
das en otros estudios posteriores (Mann et al, 2001; Efstathiadou et al, 2001).
Por otro lado, se van aclarando los mecanismos moleculares que explican esta
asociacin. El grupo de Ralston ha demostrado que el alelo T tiene mayor afini-
dad por el factor Sp1, mayor produccin de mRNA y de protena y, en estudios
de biopsia sea, menor resistencia biomecnica (Mann et al, 2001). Se ha suge-
rido que el exceso de homotrmeros de colgeno tipo Ia1 podra explicar la
menor resistencia del hueso, aunque eso es algo an no demostrado.
Gentica de la osteoporosis 53
Estos datos respecto al polimorfismo COLIA1 Sp1 ilustran que es necesario acu-
mular evidencias de diferente tipo para implicar un gen como factor de riesgo
de osteoporosis. Encontrar un polimorfismo funcional, establecer su mecanismo
de accin a nivel molecular y llevar a cabo los anlisis de asociacin para ver
cules son las consecuencias fisiopatolgicas, resulta ms til que analizar un
polimorfismo annimo al azar y ver qu situacin clnica se asocia con l. Esta-
blecer la funcionalidad de los polimorfismos es, pues, un aspecto esencial antes
de considerar su utilizacin en la prctica clnica.
APLICACIONES CLNICAS
Aunque la traslacin a la clnica de los resultados de los estudios sobre genti-
ca de la osteoporosis an est en sus fases incipientes, es de esperar su aplica-
cin en dos reas principales:
Prediccin de la respuesta al tratamiento. Algunos polimorfismos, como los
relacionados con las enzimas que metabolizan los frmacos, pueden determi-
nar la eficacia de stos. Los anlisis genotpicos pueden identificar a los suje-
tos en los que es de esperar una mejor respuesta y excluir aqullos ms
proclives a sufrir efectos secundarios (medicina individualizada).
Identificacin de sujetos en riesgo. Como ilustran los estudios sobre el
COLIA1, los individuos con alelos de riesgo son ms proclives a desarrollar
osteoporosis. Los anlisis genticos permitirn instaurar medidas preventivas
individualizadas precozmente.
Hasta el momento, slo un polimorfismo, el COLIA1 Sp1, est considerado como
un factor de riesgo de osteoporosis hasta el punto de haber despertado el inters
de algunas compaas comerciales. Sin embargo, su utilizacin debe considerarse
con precaucin. Por ejemplo, los estudios en diferentes grupos tnicos han indi-
cado que ese polimorfismo est presente principalmente en sujetos de raza cau-
csica (Beavan et al, 1998). Adems, su expresividad parece verse influida por los
polimorfismos del RVD (Uitterlinden, et al, 2001), lo que vuelve a ilustrar el carc-
ter complejo y multignico de la osteoporosis. Ello subraya la necesidad de seguir
identificando otros genes relacionados con el riesgo de osteoporosis, a fin de
poder precisar cmo los diversos marcadores influyen en el fenotipo final.
Otra consecuencia de la investigacin gentica sobre la osteoporosis es el des-
cubrimiento de genes nuevos o inesperados y de su implicacin en los meca-
nismos biolgicos que determinan la masa sea. Un ejemplo de ello lo
constituye el descubrimiento de que las mutaciones en la LRP5 (protena rela-
cionada con el receptor de LDL) influyen en la DMO y la consiguiente implica-
cin de la va del factor Wnt en el metabolismo seo (Gong et al, 2001; Little
et al, 2002). Esos hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevos frmacos
para tratar la osteoporosis. Por otro lado, llevarn a investigar la existencia de
polimorfismos en esos genes y los alelos asociados con un mayor riesgo se aa-
dirn a la lista creciente de genes de la osteoporosis.
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SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 11
Anamnesis y exploracin del paciente
con enfermedades del metabolismo
mineral u seo
Jos Manuel Olmos
ANAMNESIS
La valoracin de los pacientes con sospecha de padecer una osteopata meta-
blica debe comenzar con la realizacin de una detallada historia clnica.
La anamnesis debe incluir la edad, el sexo y la raza del paciente. En los nios
conviene conocer el desarrollo fsico y la actividad funcional desde el naci-
miento al igual que la historia gestacional de la madre. En las mujeres debe pre-
guntarse por la historia menstrual (edad de la menarqua y, en su caso, de la
menopausia), el nmero de embarazos y partos y si la lactancia fue natural o
artificial. En los hombres conviene preguntar acerca de la actividad sexual pues-
to que una elevada proporcin de varones osteoporticos presentan formas
secundarias a hipogonadismo. En ambos sexos se debe recoger la posible exis-
tencia de hbitos txicos (tabaco, alcohol) y realizar una adecuada encuesta
diettica prestando especial atencin a la ingesta de calcio y vitamina D. Tam-
bin es conveniente conocer el tipo de actividad fsica que realiza habitual-
mente el paciente, por ejemplo, si pasea con frecuencia o practica algn
deporte, y el grado de capacidad funcional. En este sentido conviene sealar que
la incapacidad para levantarse de una silla sin ayuda de las manos se asocia a
un aumento en el riesgo de sufrir una fractura de cadera. Tambin es importan-
te saber si recibe una adecuada insolacin o si ha sufrido algn traumatismo -
por ejemplo, alguna cada- con anterioridad. Hay que prestar tambin una
especial atencin a la presencia de otras enfermedades (endocrinopatas, nefro-
patas, trastornos gastrointestinales, etc.) capaces de alterar la remodelacin
sea, y realizar una minuciosa historia farmacolgica que incluya todos aquellos
medicamentos que pueden resultar nocivos para el esqueleto (glucocorticoides,
hormonas tiroideas, anticonvulsivantes, frmacos antineoplsicos, etc.) o que
aumenten el riego de cadas, como ocurre con el uso de benzodiazepinas de
accin prolongada. El tratamiento prolongado con litio y el exceso de vitamina
D pueden provocar la aparicin de una hipercalcemia, mientras que la hipervi-
taminosis A se acompaa de un aumento en la reabsorcin sea que facilita el
desarrollo de fracturas. Los antecedentes familiares deben ser recogidos con
especial atencin puesto que algunas enfermedades metablicas, como la hiper-
calcemia hipocalcirica familiar, ciertas formas de raquitismo o de hiperparati-
roidismo e hipoparatiroidismo y la mayora de las displasias seas, son
hereditarias. Por otra parte, existen distintas enfermedades hereditarias del
colgeno que cursan con osteoporosis (osteognesis imperfecta, enfermedad de
Marfan) y, adems, la osteoporosis primaria tiene un componente gentico de
carcter polignico, de manera que la existencia de fracturas osteoporticas en
55
familiares de primer grado multiplica por dos el riesgo de sufrir una fractura de
cadera. Todos estos detalles pueden recogerse directamente en la historia clni-
ca o utilizar algn modelo de historia estructurada, como la que, para el caso
de la osteoporosis, ha sido desarrollada por el grupo de trabajo de la Sociedad
Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM).
Tras los antecedentes personales y familiares hay que valorar los sntomas ms
relevantes que aparecen en estos trastornos. Las principales manifestaciones de
las osteopatas metablicas son el dolor, la deformidad y las fracturas, aunque
con cierta frecuencia estos procesos pueden ser asintomticos.
El dolor vara mucho en sus caractersticas, dependiendo del trastorno que lo pro-
duce. Como regla general, cabe distinguir dos tipos de dolor: uno agudo bien loca-
lizado y otro crnico, generalmente mal localizado. El dolor agudo aparece cuando
se desarrolla una fractura. Tiene especial inters cuando aparece en la espalda,
como consecuencia de un aplastamiento vertebral (generalmente osteoportico),
aunque en la mayora de las ocasiones los aplastamientos vertebrales son indolo-
ros. Suele instaurarse de forma brusca, tras sufrir un mnimo traumatismo, aunque
con mayor frecuencia no hay antecedentes de sobrecarga mecnica. Se trata de un
dolor vivo, que mejora con el reposo y que puede irradiarse en cinturn o hacia las
piernas. La irradiacin dolorosa debe entenderse como un fenmeno de dolor refe-
rido y no cabe esperar manifestaciones sensitivas ni motoras, ya que tpicamente
no se establecen compresiones neurolgicas. Las osteopatas metablicas no sue-
len producir dolores seos generalizados salvo en el caso de la osteomalacia. Si
stos aparecen, debe pensarse antes en otros orgenes (metstasis seas, mieloma).
El dolor crnico suele guardar relacin con la alteracin sea propiamente dicha.
En la osteomalacia es sordo y difuso, ms intenso en la parte alta de las piernas
y en la columna lumbar, exacerbndose con la bipedestacin, lo que puede difi-
cultar la deambulacin. El dolor seo propiamente pagtico (dolor osteocopo)
tambin es sordo, urente y preferentemente nocturno, pudiendo agravarse con el
movimiento (en especial si supone una sobrecarga mecnica, como los huesos de
la mitad inferior del cuerpo en la deambulacin) o no modificarse con l. Tambin
puede aparcer dolor como consecuencia de la repercusin de la osteopata sobre
estructuras prximas: artrosis, contracturas musculares, compresiones nerviosas.
Las deformidades varan tambin segn el tipo de trastorno. Las alteraciones en el
proceso de modelacin conducen a la aparicin de deformidades ms o menos tpi-
cas (deformidad en matraz en la osteopetrosis). En las alteraciones de la remode-
lacin puede haber incurvaciones de los huesos largos (enfermedad de Paget,
osteomalacia) e incluso aumento del tamao de los mismos (por ejemplo, en la enfer-
medad de Paget es tpico, aunque infrecuente, el aumento del tamao del crneo).
Las fracturas tambin determinan la aparicin de deformidades que, en ocasiones,
son caractersticas (acortamiento y rotacin externa en la fractura de la cadera, cifo-
sis y aproximacin de las costillas a la pelvis en los aplastamientos vertebrales).
Las fracturas que aparecen en las osteopatas metablicas son consecuencia del
aumento de la fragilidad sea, por lo que se califican de patolgicas. Las cau-
sas del aumento de fragilidad son diversas: disminucin de la masa sea total
(osteoporosis), trastorno de la mineralizacin (osteomalacia), alteracin de la
arquitectura sea (enfermedad de Paget), acmulo de hueso fibroso (enfermedad
de Paget, ostetis fibrosa qustica), formacin de colgeno anormal (osteognesis
imperfecta), o prdida focal de sustancia sea (osteitis fibrosa qustica). En la
osteosclerosis, a pesar del aumento de la densidad sea, el hueso tambin es ms
frgil, dado que su estructura es anmala. Las fracturas patolgicas pueden ser
completas y afectar a los huesos largos de las extremidades. En general se produ-
Anamnesis y exploracin 57
cen con la colaboracin de un factor desencadenante (cada), mientras que los

aplastamientos vertebrales suelen desarrollarse sin un factor desencadenante
claro. Finalmente, las fracturas pueden tambin ser incompletas, por exposicin
repetida a traumatismos de pequea intensidad (fracturas de estrs). Las lneas
de Looser-Milkman de la osteomalacia son una variante de este tipo de lesin.
Al margen de las manifestaciones derivadas de las enfermedades seas, merecen
recordarse las debidas a alteraciones de la homeostasis mineral. La presencia de
parestesias en las extremidades o alrededor de la boca puede ser la nica manifes-
tacin clnica de una tetania latente. En ocasiones puede provocarse estimulando
el nervio facial (signo de Chvostek), o inflando un manguito de presin por enci-
ma de la tensin sistlica durante 2 a 5 minutos para que aparezca la tpica mano
en comadrn (signo de Trousseau). La hipocalcemia grave puede dar lugar a con-
vulsiones, edema de papila y encefalopata metablica. Las manifestaciones ms
notables de las hipercalcemias son la poliuria y la polidipsia, aunque tambin son
posibles la insuficiencia renal, hipertensin, arritmias e incluso una encefalopata
metablica con obnubilacin, convulsiones y coma en los casos ms graves.
EXPLORACIN FSICA
Hay algunas manifestaciones en la exploracin general que pueden ser tiles en
el diagnstico de las osteopatas metablicas. En los pacientes osteoporticos
con frecuencia se observa una piel fina y transparente, hipopigmentada e ine-
lstica, reflejo de la hipotrofia generalizada del tejido conectivo (osteoporosis
senil y esteroide). La presencia de esclerticas azules sugiere la existencia de una
osteognesis imperfecta que puede acompaarse de otras de sus alteraciones
caractersticas (hiperlaxitud ligamentosa, sordera). La presencia de hiperpigmen-
tacin cutnea (manchas caf con leche con bordes irregulares), junto con la
menopausia precoz y las alteraciones seas, forman la trada que caracteriza el
sndrome de McCune-Albright. En la hipofosfatasia puede haber una prdida pre-
matura de la denticin y la mayora de los pacientes con raquitismo dependien-
te de la vitamina D tipo II presentan alopecia. La presencia de talla baja, cara
redonda, cuello corto, obesidad, acortamiento de los metacarpianos y de los
metatarsianos y ausencia del cuarto metacarpiano (fenotipo de Albright) es
caracterstica del pseuhipoparairoidismo tipo Ia. Por otra parte, las manifesta-
ciones de tetania latente pueden ponerse de manifiesto mediante las maniobras
que hemos comentado con anterioridad (signos de Chvostek y de Trousseau).
Conviene tambin inspeccionar y palpar adecuadamente el tiroides y, en las
mujeres, las mamas, adems de prestar una especial atencin a los signos carac-
tersticos de las enfermedades que pueden determinar la aparicin de una oste-
oporosis secundaria (hipercortisolismo, hipertiroidismo, hipogonadismo, signos
de hepatopata crnica, etctera).
La exploracin general se completar con la determinacin de la talla, el peso y la
envergadura (distancia entre las puntas de los dedos, colocando los brazos en cruz).
Deben tambin buscarse alteraciones neurolgicas derivadas de posibles compresiones.
En el aparato locomotor debe valorarse cualquier deformidad sea que presente
el paciente. Ya hemos comentado que, tanto la alteracin sea propiamente dicha
como las fracturas, pueden determinar su aparicin. En el raquitismo se producen
deformidades diafisarias y una disminucin de la longitud y resistencia de los hue-
sos largos, por lo que el peso corporal tiende a deformarlos adoptando una dis-
posicin arqueada. En los nios de corta edad, las uniones condrocostales son
prominentes (rosario raqutico) y existen deformidades craneales (craneota-
bes) y torcicas (surco de Harrison). La osteomalacia hipofosfatmica ligada al

cromosoma X se asocia a talla baja y, en ocasiones, alteraciones en la denticin y
deformidades de los huesos largos (genu varo o genu valgo). En la enfermedad de
Paget, el aumento del tamao del crneo provoca el clsico signo descrito por
Paget de la necesidad de utilizar sombreros de talla progresivamente mayor. En los
huesos largos es tpica la deformidad por incurvacin, que ocasiona la denomina-
da tibia en sable o el fmur en cayado de pastor. La afeccin de los huesos de
la cara puede dar paso a otra deformidad caracterstica (leontiasis sea).
Las deformidades pueden aparecer tambin como consecuencia de las fracturas. Las
de los huesos largos provocan una deformidad aguda ms o menos tpica: acorta-
miento y rotacin externa en la fractura de cadera y deformidad en dorso de tenedor
en la fractura de Colles. La acumulacin de fracturas vertebrales provoca tambin una
serie de cambios en la configuracin del organismo. Los pacientes osteoporticos
suelen presentar una progresiva disminucin de la talla que, en ocasiones, puede
superar los 10 cm. El acortamiento de la talla se realiza fundamentalmente a expen-
sas del segmento superior (calota-pubis), que en condiciones normales debe ser
igual, en decbito, al segmento inferior (pubis- talones) y a la semienvergadura. Ade-
ms, el acuamiento de las vrtebras dorsales provoca una acentuacin de la cifosis
dorsal (la denominada joroba de la viuda), y una verticalizacin de los arcos cos-
tales. A su vez, el aplastamiento de las vrtebras lumbares contribuye al acerca-
miento de las costillas a la pelvis, desapareciendo la cintura. Ambos fenmenos
hacen que se acenten los pliegues cutneos transversales en el hemiabdomen supe-
rior y la espalda, y que aparezca un abombamiento del hemiabdomen inferior, junto
con falsa sensacin de alargamiento de las extremidades superiores. Si la cifosis es
muy intensa puede apreciarse tambin una hiperextensin del cuello para mantener
erguida la cabeza. Tras la inspeccin, que est orientada a detectar las deformidades
expuestas previamente, la palpacin y percusin son tiles para establecer la exis-
tencia de zonas dolorosas. Fundamentalmente, se exploran en este sentido la colum-
na y los huesos deformes. En la osteomalacia, la presin sobre la caja torcica
(costillas y esternn) puede ser dolorosa.
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SECCIN II:
Determinaciones analticas:
calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
parathormona, vitamina D
Mara T. Garca Unzueta
CALCIO TOTAL
Tcnica
Si bien el mtodo de referencia para la medida de la concentracin de calcio en
el plasma es la espectrometra de absorcin atmica, el ms utilizado en los
analizadores automticos es la espectrofotometra de la unin del calcio al com-
plejo -cresolftalena a pH alcalino.
Muestra
La muestra preferentemente utilizada es suero en ayunas, aunque tambin puede
utilizarse plasma heparinizado. No se deben emplear anticoagulantes como el
citrato, oxalato o EDTA, ya que forman complejos con el calcio que interfieren
con los mtodos espectrofotomtricos (disminuyen los niveles). La hemlisis, la
ictericia y la lipemia, tambin pueden producir interferencias (tabla I).
Para la determinacin de calcio total en orina, debe recogerse orina de 24 horas
utilizando ClH 6M para prevenir su precipitacin. Una vez centrifugada, el cal-
cio es estable a 2-8 C durante una semana.
Valores normales y reproducibilidad

El intervalo de referencia en suero en adultos est en torno a 8,1-10,4 mg/dl.
Hay que tener en cuenta que los niveles sricos de calcio dependen de la con-
centracin de protenas. En caso de anomalas de sta, se pueden corregir los
valores de calcio con frmulas como la siguiente:
Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 albmina (g/dl)]
Es decir, se aaden 0,8 mg/dl al calcio srico por cada g/dl que desciende la
albmina por debajo de 4 g/dl.
Algunos factores limitan la utilidad de esta frmula (pH, cidos grasos, drogas
de unin a la albmina, etc.). Por ello, hay situaciones en las que la correccin
no es adecuada y resulta imperativo determinar directamente el calcio ionizado.
Es el caso de los pacientes en situacin crtica, la sepsis, los trastornos graves
del equilibrio cido-bsico o la insuficiencia renal.
La reproducibilidad intraensayo del mtodo es del 2,7% y la interensayo, 2,9%.
59
Tabla I. Factores premetrolgicos que pueden introducir errores en la medida de la

concentracin de calcio total o ion calcio. (Adaptado de Mauri M et al.)
In vivo
Uso de torniquete durante la obtencin del espcimen
Cambio postural
Ejercicio fsico
Hiperventilacin
Contraccin muscular del antebrazo
Estado alimentario
Alteraciones de la unin a protenas del plasma
Uso de frmacos: anticonvulsivantes, tiazidas, litio, etctera.
In vitro
Anticoagulante inadecuado
Dilucin de la muestra con heparina lquida
Concentracin de heparina por volumen de muestra
Contaminacin del material de extraccin y almacenamiento con calcio
Manipulacin de la muestra: alteraciones del pH, adsorcin o precipitacin de calcio
Interferencia espectromtrica: hemlisis, ictericia, lipemia
CALCIO INICO
Tcnica
Se mide mediante analizadores con electrodo selectivo para la determinacin del
ion calcio.
Muestra
La muestra (suero, sangre total heparinizada o plasma heparinizado) debe ser
recogida y manipulada anaerbicamente, a fin de evitar cambios en el pH. No
se debe utilizar compresor, o al menos evitar largas compresiones. Si se extrae
en jeringa o capilar, se debe ocluir totalmente la entrada; si se usa tubo de
vaco, no se debe abrir o manipular la muestra hasta su anlisis. Adems, para
evitar cambios en el pH debidos al metabolismo celular, la muestra debe ser pro-
cesada inmediatamente o ser centrifugada en tubo con gel separador, donde es
estable a 4 C aproximadamente durante 1 semana. Dado que la concentracin
del ion calcio se ve fundamentalmente influida por el valor del pH, los analiza-
dores determinan la concentracin para el pH real de la muestra y, adems, la
pueden calcular para un pH de 7,4.

Los valores normales de Ca++ en suero son 1,161,35 mmol/l. Las variabilida-
des intraensayo e interensayo son del 1,2 y 1,8%, respectivamente.
Determinaciones analticas 61
FSFORO
Tcnica
Determinacin espectrofotomtrica automatizada. La ms utilizada es la reac-
cin del fsforo inorgnico con el molibdato amnico para formar fosfomolib-
dato, que se mide a 340 nm. La desventaja de este mtodo es una interferencia
importante en caso de hemlisis, ictericia y lipemia.
Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado. Los anticoagulantes como citrato, oxa-
lato o EDTA, interfieren con la formacin del complejo del fosfomolibdeno. La
muestra debe ser extrada en ayunas durante la maana. Los niveles sricos de
fosfato tienen variacin diurna, siendo ms elevados por la tarde y la noche, y
se ven influidos por la ingesta y el ejercicio.

En suero en adultos, en torno a 2,34 mg/dl. En nios, los valores son ms ele-
vados, de 4-7 mg/dl. La hemlisis, el reposo prolongado, la menopausia y el
ejercicio intenso elevan los niveles sricos de fosfato. La eliminacin urinaria es
de unos 0,4-1,3 g/da. Vara con la edad, la masa muscular, la funcin renal, los
niveles de PTH y la dieta. Las reproducibilidades intraensayo e interensayo son
del 1,7 y 2,6%, respectivamente.
FOSFATASA ALCALINA TOTAL
Tcnica
Determinacin espectrofotomtrica de la actividad de la enzima sobre diferen-
tes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-, fenolftalena monofosfato, -naftil-
fosfato, etc.). El ms recomendado es el 4-NPP. Hay que tener en cuenta que
la actividad plasmtica es el resultado de la suma de la actividad de las dife-
rentes isoenzimas, procedentes del hgado, hueso, tracto gastrointestinal,
rin, placenta y posibles tejidos tumorales.
Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar separada-
mente mediante varios mtodos: 1) anlisis electrofortico, 2) desnaturaliza-
cin por calor o urea, 3) inhibicin diferencial por sustancias qumicas
especficas, y 4) mtodos inmunolgicos. Especficamente, la fosfatasa alcalina
sea puede actualmente determinarse mediante enzimoinmunoensayo.
Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los anti-
coagulantes como el oxalato, citrato o EDTA, interfieren con la actividad de la
enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido con-
gelada, precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la reactiva-
cin enzimtica. La hemlisis produce interferencias.

Dependen de la tcnica empleada; a menudo estn en torno a 40-129 U/l, pero
hay que tener en cuenta que varan con el sexo y la edad. Aumentan especial-
mente en los nios en crecimiento y durante el embarazo; tambin, aunque en
menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa alcalina puede
verse interferida por diferentes frmacos. As, la teofilina y sus derivados, las
sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la enzima y, conse-
cuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el cido valproico, la doxe-
pina y las sales de magnesio provocan resultados por exceso. Las variabilidades
intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %, respectivamente.
METABOLITOS DE LA VITAMINA D
Entre todos los metabolitos, las determinaciones de mayor inters clnico son
las de 25(OH)D y 1,25(OH)2D (englobando las isoformas D2 y D3), siendo la
25(OH)D de eleccin para valorar la dotacin de vitamina D.
Tcnica
La determinacin de los metabolitos de la vitamina D se puede realizar median-
te HPLC (Cromatografa lquida de alta presin), radioinmunoensayo (RIA),
ELISA o ensayo de fijacin competitiva a protenas, utilizando como fijador la
DBP (protena fijadora de vitamina D). A menudo se precisa una fase previa de
extraccin y pre-purificacin, que separa los metabolitos de la protena trans-
portadora y los purifica en parte. A la hora de comparar los valores de diferen-
tes laboratorios hay que tener en cuenta que el grado de purificacin
conseguido en esta fase condiciona los resultados finales, independientemente
del procedimiento seguido para su cuantificacin posterior.
Muestra
La muestra recomendada es el suero. Tambin puede utilizarse plasma-EDTA en
los ensayos con extraccin cromatogrfica previa. La muestra en EDTA debe con-
servarse en hielo hasta la separacin del plasma.

Los niveles circulantes de 25(OH)D son los que mejor reflejan la dotacin en
vitamina D. El intervalo de referencia se suele fijar en unos 10-50 ng/ml. Sin
embargo, hay que tener presente que los niveles sricos se relacionan directa-
mente con la exposicin al sol, de tal manera que estn ms elevados al final
del verano y disminuyen en invierno y primavera. Adems, los niveles tambin
dependen de la latitud, proteccin solar utilizada, pigmentacin de la piel y
dieta. Por otro lado, varios estudios sugieren que los niveles observados en la
poblacin pueden no ser los ideales para la homeostasis esqueltica, de mane-
ra que muchos autores opinan que los valores saludables estn por encima de
20-25 ng/ml. Los niveles de 1,25(OH)2D varan escasamente a lo largo del ao;
estn en torno a 18-55 pg/ml.
Los coeficientes de variacin intraensayo e interensayo son elevados, en torno
al 9 y 14%, respectivamente.
Determinaciones analticas 63
PTH
La PTH inmunorreactiva circulante existe como una mezcla de la hormona intac-
ta (PTH 1-84) y de fragmentos hormonales de menor masa molecular: los frag-
mentos aminoterminales (1-34), en los que reside la actividad biolgica, y los
fragmentos carboxiterminales (53-84), que son inactivos. La hormona intacta
(PTHi) y los fragmentos N-terminales tienen vida media corta (5 minutos); sin
embargo, el fragmento C-terminal tiene mayor vida media, habitualmente en
torno a 30 minutos, pero se incrementa mucho cuando existe insuficiencia renal,
lo que provoca grandes incrementos en su concentracin srica.
Tcnica
En la actualidad, los mtodos inmunorradiomtricos (IRMA) de doble anticuer-
po son los ms utilizados para determinar la PTHi (PTH 1-84). La medicin de
los fragmentos C-terminales tiene mucha menos relevancia, aunque an puede
ser de alguna ayuda en el seguimiento del hiperparatiroidismo acompaante a
la insuficiencia renal. Recientemente se ha cuestionado la especificidad de los
actuales mtodos inmunoradiomtricos para medir la PTHi, puesto que pueden
mostrar una reaccin cruzada con un gran fragmento carboxiterminal de la PTH
(7-84). No obstante, no parece que los ensayos ms especficos, que miden real-
mente slo la PTH 1-84, aporten grandes ventajas diagnsticas frente a los
mtodos previos, al menos en los pacientes con funcin renal normal (Markus
et al, 1999; Blumsohn et al, 2002).
Adems del IRMA, hay tcnicas de determinacin de PTH por mtodos de ELISA
y de quimioluminiscencia. Estos ltimos ofrecen la posibilidad de determinar
de forma rpida (entre 10 y 20 minutos), la evolucin de los niveles plasmti-
cos de PTHi durante la ciruga del hiperparatiroidismo, lo que puede ser espe-
cialmente til en casos complejos (Irvin et al, 1999; Rius et al, 2000). Ya a los
10 minutos de la reseccin con xito de un adenoma paratiroideo nico se
observa un descenso de la PTH a valores inferiores al 50% de los basales.
Muestra
La muestra de eleccin es suero, que debe ser rpidamente separado y congela-
do, puesto que la PTH es inestable. Un retraso de 2-4 horas en la separacin del
suero puede ocasionar un descenso de hasta el 6%. Asimismo, un retraso de 2-
4 h en la congelacin desde la separacin puede ocasionar un descenso en los
niveles de hasta el 8%. Tambin puede utilizarse plasma obtenido a partir de
sangre anticoagulada con EDTA, que parece estabilizar la muestra, aunque resul-
ta incompatible con algunos de los mtodos analticos. En el caso de la deter-
minacin intraoperatoria de PTH, se utiliza plasma-EDTA, para no esperar la
coagulacin y poder analizar la muestra de manera inmediata.

El intervalo de referencia de la PTHi en adultos es 5-55 pg/ml, elevndose con
la edad. El ejercicio intenso y, sobre todo, la utilizacin de drogas, como el litio
o la furosemida, incrementan los niveles de PTHi. Durante el embarazo pueden
observarse valores de PTHi bajos, sin alteraciones de la calcemia. Las variabili-
dades intraensayo e interensayo estn en torno al 4-6%, segn los mtodos.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN II:
Marcadores del remodelado seo

Luisa lvarez, Pilar Peris
El tejido seo est sometido a un proceso metablico de formacin y resorcin

denominado remodelado seo, que se inicia con la activacin de la resorcin sea
por el osteoclasto y le sigue la formacin sea llevada a cabo por el osteoblas-
to. En condiciones normales el remodelado seo tiene lugar de forma sincroniza-
da en determinadas localizaciones del esqueleto, denominadas unidades de
remodelado seo, y est regulado por factores mecnicos y humorales. El impac-
to del remodelado sobre el hueso est determinado por el ndice del remodelado,
que depende del nmero total de unidades activas en el esqueleto (normalmen-
te 1 milln) y por el balance del remodelado, que depende de la cantidad relati-
va de hueso formado y reabsorbido en cada unidad. El remodelado seo puede
valorarse de forma directa mediante histomorfometra a partir de la biopsia sea
o bien, de forma indirecta, mediante la determinacin de una serie de constitu-
yentes de la sangre y la orina, denominados marcadores bioqumicos del remo-
delado seo, que son enzimas u otras protenas secretadas por los osteoblastos
(clulas formadoras de hueso) o los osteoclastos (clulas que reabsorben hueso),
o bien productos que se originan durante la formacin o la degradacin del col-
geno tipo 1, la principal protena que forma la matriz orgnica del hueso.
Los marcadores relacionados con los osteoblastos y que reflejan la actividad
osteoblstica se denominan marcadores de formacin y se determinan en san-
gre. Los principales son:
1. Enzimas sintetizadas por los osteoblastos:
Fosfatasa alcalina total (FAT).
Isoenzima sea de la fosfatasa alcalina (FAO).
2. Otras protenas sintetizadas por los osteoblastos:
Osteocalcina.
Propptido carboxiterminal del procolgeno 1 (PICP).
Propptido aminoterminal del procolgeno 1 (PINP).
A los marcadores relacionados con los osteoclastos se les denomina marcadores
de resorcin y la mayora se determinan en la orina (excepto cuando se indica
lo contrario); los principales son:
1. Enzimas de los osteoclastos:
Fosfatasa cida resistente al tartrato (FART) en suero.
2. Derivados de la degradacin de la fase mineral del hueso:
Cociente calcio/creatinina.
65
3. Derivados de la degradacin del colgeno seo:

Hidroxiprolina.
Piridinolina (Pir) y deoxipiridinolina (Dpir) libres.
Telopptido carboxiterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina
(ICTP) en suero.
Telopptido aminoterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina
(NTX) en suero y en orina.
Telopptido carboxiterminal de la cadena alfa 1 del colgeno 1 (-Cross-
Laps, CTX) en suero y en orina.
VARIABILIDAD DE LOS MARCADORES

BIOQUMICOS DEL REMODELADO SEO
La utilidad de los marcadores bioqumicos en la prctica clnica se ha cuestio-
nado durante mucho tiempo por la variabilidad analtica y biolgica que pre-
sentaban. En los ltimos aos se han realizado numerosos estudios para valorar,
mediante diferentes modelos matemticos, la variabilidad biolgica a partir de
la cual (junto a la variabilidad analtica) se puede considerar que el cambio
entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un
cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad; es decir, cul es la
diferencia crtica. ste es un dato importante a tener en cuenta en la moni-
torizacin de los pacientes. Por ejemplo, para una especificidad del 90 % en la
prediccin de una respuesta positiva de la masa sea (+ 3 %) tras tratamiento
anti-resortivo, los porcentajes de variacin del valor del marcador que indican
una respuesta positiva al tratamiento son los siguientes:
- 45 % a 65 % para NTX y CTX en orina
- 35 % a 55 % para CTX srico
- 20 % a 30 % para Dpir libres
- 20 % a 40 % para FAO y osteocalcina.
Se ha de subrayar que con una determinacin puntual de los marcadores no se
puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad sea. Por tanto,
los marcadores no permiten establecer el diagnstico de osteoporosis.
Aunque en teora todos los marcadores podran ser tiles para el seguimiento
de la enfermedad, actualmente se considera que los ms aconsejables para la
monitorizacin del tratamiento son: a) entre los marcadores de resorcin, NTX
o CTX en orina y CTX srico para monitorizar el tratamiento con bisfosfonatos,
y los mismos marcadores o tambin la Dpir libre en orina para monitorizar el
tratamiento hormonal; b) entre los marcadores de formacin, la FAO, la osteo-
calcina y el PINP.
OBTENCIN DE LAS MUESTRAS BIOLGICAS

Debido a la variacin circadiana que muestran los marcadores, se ha de tener
perfectamente establecido el horario de obtencin de las muestras. La mayora
de los laboratorios utilizan las muestras obtenidas entre las 8 y 10 de la maa-
na, tras un ayuno de 12 horas.
Marcadores del remodelado seo 67
Los marcadores pueden determinarse en orina de 24 horas y referir los resulta-

dos como excrecin en 24 horas o en relacin con la creatinina presente; o bien
podemos utilizar orinas de tiempos fijados (primera o segunda orina de la maa-
na), expresando los resultados respecto a la creatinina para minimizar el efec-
to del volumen.
En la tabla I se muestran los valores de referencia para la mayora de los mar-
cadores.
Es importante recordar que existen varios factores que pueden modificar el valor
de los marcadores, entre los que destacan enfermedades como las hepatopatas
crnicas y la insuficiencia renal. As, en la hepatopata crnica, los marcadores
derivados del colgeno reflejan en parte el aumento de la fibrognesis hepti-
ca. En la insuficiencia renal la disminucin del filtrado glomerular da lugar al
acmulo en suero de los marcadores del recambio seo que, por su pequeo peso
Tabla I. Valores de referencia de los marcadores bioqumicos del remodelado seo
Tipo
Marcador muestra Mtodo Media DE Lmites
FAT (U/l) suero PNP tampon DEA (Bayer)

Hombres 154 31 77-231
Premenopausia 124 29 77-201
Menopausia 140 38 91-238
FAO (ng/ml) suero IRMA (Ostase, Beckman) 14 5 7,0-24
PICP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 107 26 72-175
PINP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 31 10 16-53
Osteocalcina suero IRMA 17 7 9,5-33
(ng/ml) (Elsa Osteo, Cis bio Internacional)
ICTP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 3,2 0,6 2,1- 4,5
Hidroxiprolina orina HPLC 76 28 42-154
(nM/mg)
Pir libres orina ELISA
(nM/mM) (Pyrilinks, Metra Biosystems)
Hombres 27 12 7,0-46
Premenopausia 21 7,5 14-38
Menopausia 43 15 17-67
Dpir libres orina Quimioluminiscencia 5,9 1,4 3,9-7,9
(nM/mM) (Immuno 1, Bayer)
-CTX (g/mM) orina ELISA 145 70 50-405
(-CrossLaps, Osteometer)
NTX orina ELISA (Osteomark, Ostex) 32 15 11,0-65
(nM BCE/mM)
-CTX (ng/ml) suero Electroquimioluminiscencia 0,29 0,099 0,15-0,48
(Elecsys -CrossLaps, Roche)
molecular se eliminan en la orina (osteocalcina, Pir, Dpir, NTX, CTX, hidroxipro-

lina e ICTP), por lo que su elevacin en presencia de deterioro de la funcin
renal puede no reflejar un incremento en el remodelado seo.
UTILIDAD DE LOS MARCADORES

DEL REMODELADO SEO EN LA OSTEOPOROSIS
La utilidad de la determinacin de los marcadores bioqumicos en la prctica cl-
nica es todava un tema controvertido. Sus principales aplicaciones tericas se
han enfocado a la valoracin y tratamiento de la osteoporosis postmenopusi-
ca (ver cap. 56 para su uso en la enfermedad de Paget).
Prediccin de la prdida de masa sea

Tras la menopausia, alrededor de un 30 % de las mujeres presentan una prdi-
da acelerada de masa sea. La identificacin precoz de este grupo de mujeres
permitira en teora seleccionar a aquellas pacientes con un mayor riesgo de
prdida sea e instaurar un tratamiento preventivo. Diversos estudios han ana-
lizado la capacidad predictiva de los marcadores en la identificacin de estas
pacientes. Los resultados son controvertidos debido a que se han utilizado dife-
rentes marcadores y se han estudiado poblaciones con edades variables y, a
menudo, con un nmero reducido de individuos. Algunos estudios han mostra-
do un aumento de la prdida de masa sea a largo plazo en mujeres postmeno-
pusicas que presentan un aumento basal de los marcadores sensibles como
la osteocalcina, PINP, CTX y NTX. Sin embargo, estos resultados se basan en
estudios poblacionales y su valor es limitado para identificar las perdedoras
rpidas de masa sea a nivel individual.
Prediccin del riesgo de desarrollar fracturas

Varios estudios han demostrado que el aumento de la concentracin de los mar-
cadores de remodelado seo, especialmente los de resorcin, puede ser un fac-
tor de riesgo, independientemente de la masa sea, para desarrollar fracturas.
As, se ha sealado que el aumento de la excrecin urinaria de CTX y/o Dpir
libres estaba asociado a un aumento del riesgo de fractura del fmur. Adems,
cuando la determinacin del marcador se asociaba a la medicin de la densidad
mineral sea, aumentaba la capacidad predictiva para identificar a la poblacin
con riesgo para desarrollar fracturas por fragilidad.
Prediccin de la respuesta al tratamiento

Los marcadores del remodelado seo parecen ser especialmente tiles en la esti-
macin de la respuesta al tratamiento.
En el caso de los marcadores de resorcin, el cambio suele ser ya evidente al
cabo de 1-3 meses de iniciar el tratamiento; el cambio en los marcadores de for-
macin suele ser ms tardo, a los 3-6 meses.
La disminucin del valor del marcador que se observa con el tratamiento suele
ser del 10-80 %, dependiendo del tipo de tratamiento y del marcador utilizado.
As, el tratamiento con bisfosfonatos, como el alendronato o el risedronato, se
asocia a una disminucin del orden del 40 % en los marcadores de formacin y
Marcadores del remodelado seo 69
del 70-80 % en los de resorcin. Otros tratamientos, como el raloxifeno, el tra-

tamiento hormonal o la calcitonina, se asocian a una disminucin de los mar-
cadores menos acusada.
Otro aspecto a considerar es que la magnitud del cambio en el valor del marca-
dor inducido por el tratamiento antirresortivo puede predecir el cambio en la
densidad mineral sea a largo plazo. As, se ha observado que las mujeres que
presentan una disminucin ms marcada de NTX a los 6 meses de iniciar el tra-
tamiento hormonal son las que tienen un mayor aumento de la densidad mine-
ral sea al ao. Otros estudios han mostrado resultados similares con otros
marcadores, como la FAO y Dpir libres. El tratamiento con bisfosfonatos se aso-
cia a cambios similares, aunque de mayor magnitud, habindose descrito que la
disminucin del marcador por debajo de un determinado punto de corte
(< 40 % para el NTX y < 20 % para la osteocalcina) tras 6 meses de tratamien-
to con alendronato se asocia a una probabilidad del 92 % de presentar una res-
puesta positiva de la masa sea a los 2 aos de tratamiento. Incluso, algunos
datos preliminares indican que la disminucin del valor del marcador (> 60 %
para el CTX y > 40 % para el NTX) a los 3-6 meses del inicio del tratamiento con
risedronato se relaciona con la disminucin del riesgo de fractura vertebral a los
3 aos de tratamiento.
PERSPECTIVAS DE FUTURO
El creciente inters que existe en el estudio del metabolismo seo ha dado lugar
al desarrollo de nuevos marcadores: galactosilhidroxilisina, sialoprotena sea,
isoenzima 5b de la fosfatasa cida resistente al tartrato y pptido helicoidal de
la cadena alfa1 del colgeno tipo 1. Los resultados obtenidos con ellos son pro-
metedores, no slo en el estudio de la osteoporosis, sino en otros procesos,
como los metastsicos.
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SECCIN II:
Biopsia sea
M Luisa Marioso, Sergio Serrano
El anlisis cuantitativo de la biopsia sea transilaca ha sido, y es todava, indis-

pensable para evaluar las alteraciones del recambio seo. La biopsia sea debe
incluir hueso cortical y trabecular y debe ser representativa de todo el esqueleto
para poder obtener informacin cualitativa y cuantitativa de la estructura sea.
Como para el estudio de las enfermedades seas metablicas es imprescindible
distinguir entre hueso mineralizado y osteoide, la biopsia debe incluirse sin
decalcificar en un material plstico (metil-metacrilato) que, al polimerizarse,
adquiere un grado de dureza semejante al del tejido seo y confiere al bloque
resultante una consistencia homognea. Las dos tcnicas ms recomendables
para biopsiar el hueso ilaco son la biopsia vertical a travs de la cresta ilaca y
la biopsia horizontal de tipo transilaco. Mediante estas tcnicas se obtiene un
cilindro de tejido seo de unos 15 mm de longitud que consta de un segmento
de hueso esponjoso y una o dos corticales y que, tras un proceso de deshidrata-
cin, es incluido en metil-metacrilato. Se realizan cortes mediante microtomos
especiales para tejidos duros y se tien con tcnicas que permiten distinguir la
matriz mineralizada del osteoide: Von-Kossa (hueso mineralizado en color negro
y osteoide de color rojo) y tricrmico de Goldner (hueso mineralizado en verde y
osteoide en rojo). Tambin se utilizan otras tcnicas ms especficas como la del
cido aurn tricarboxlico (observacin de los depsitos de aluminio), o el azul
de toluidina (observacin de frentes de mineralizacin y lneas de cemento) y se
dejan cortes sin teir para la observacin de los marcajes de tetraciclina median-
te el microscopio de fluorescencia (figura 1). Para ello se administra al paciente,
semanas previas a la realizacin de la biopsia, una pauta de marcaje con tetraci-
clina en dos perodos separados por varios das sin antibitico.
HISTOMORFOMETRA SEA
El estudio histolgico de las biopsias transilacas permite realizar un estudio
cualitativo que suele ser suficiente para el diagnstico. Para estudiar las altera-
ciones del remodelado se utilizan tcnicas de anlisis cuantitativo de los diver-
sos componentes que integran el tejido seo (histomorfometra sea) mediante
mtodos manuales, semiautomticos o automticos.
La histomorfometra sea permite calcular, en una biopsia, una amplia serie de
parmetros estticos y dinmicos (tabla I). Los estticos se obtienen midiendo
las diferentes estructuras en los cortes teidos. Los dinmicos se obtienen
mediante el marcaje con tetraciclinas, que permite introducir el factor tiempo
en las mediciones. Este antibitico, que es fluorescente cuando se ilumina con
luz azul-violeta, se une al fosfato clcico amorfo de los frentes de mineraliza-
cin (figura 1).
71
Frente de
a mineralizacin b
Figura 1. Marcaje con tetraciclinas.

a) Si se administran dos tandas de tetraciclina separadas por un perodo de tiempo sin
antibitico aparecern dos bandas fluorescentes que indicarn la posicin del frente de
mineralizacin y podremos calcular la velocidad de desplazamiento de este frente de
mineralizacin, es decir, la velocidad a la que se forma el tejido seo.
b) Marcajes de tetraciclina en una biopsia sea sin descalcificar.
Microscopio de fluorescencia.
REMODELACIN SEA Y BALANCE SEO

El remodelado seo se lleva a cabo mediante la accin sucesiva de osteoclastos
y osteoblastos sobre una misma superficie sea.
Fases del ciclo de remodelado

Reabsorcin: durante esta fase, un grupo de osteoclastos excava una superficie
sea, dando lugar a imgenes en sacabocados conocidas como lagunas de Hows-
hip (John Howship, cirujano ingls, 1781-1841). Este proceso dura de una a tres
semanas.
Reposo o inversin: este perodo de aparente inactividad dura de una a dos
semanas.
Formacin: en el curso de esta fase, que dura unos tres meses, los osteoblas-
tos rellenan con hueso nuevo la zona excavada por los osteoclastos. Entre el ini-
cio del depsito de osteoide y el inicio de su mineralizacin existe un tiempo
de demora de unos 10 a 20 das (mineral lag time). La mineralizacin se inicia
en la interfase entre el osteoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza
hacia la superficie a lo largo de un plano de barrido de 2 a 3 micras de espesor.
Este plano, integrado en parte por mineral amorfo, se denomina frente de
mineralizacin (figura 1). A medida que este frente se desplaza, va dejando
tras de s matriz sea mineralizada en forma de cristales de hidroxiapatita. Por
consiguiente, el espesor del osteoide, que en condiciones normales es de unas
9 micras, ser directamente proporcional a la velocidad de formacin de la
matriz orgnica e inversamente proporcional a la velocidad de avance del fren-
te de mineralizacin.
Biopsia sea 73
Tabla I. Parmetros histomorfomtricos
BV/TV Volumen trabecular (Bone volume, %)

Tb.Th Espesor trabecular (Trabecular thickness, mcm)
Tb.Sp Separacin trabecular (Trabecular separation, mcm)
Tb.N ndice trabecular (Trabecular number, /mm)
OV/BV Volumen de osteoide (Osteoid volume, %)
OS/BS Superficie del osteoide (Osteoid surface, %)
O.Th Espesor de los ribetes del ostoide (Osteoid thickness, mcm)
Ob.S/BS Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %)
Ob.S/OS Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %)
ES/BS Superficie de reabsorcin (Eroded surface, %)
Oc.S/BS Superficie con osteoclastos (Osteoclast surface, %)
N.Oc/B.Pm ndice osteoclstico (Osteoclast number, /mm)
W.Th Espesor medio de las unidades estructurales
(Wall thickness, mcm)
Al.S/BS Superficie con depsito de aluminio (Aluminum surface, %)
Fe.S/BS Superficie con depsito de hierro (Iron surface, %)
Fib.S/BS Superficie con fibrosis (Fibrosis surface, %)
Fib.V/BV Volumen de fibrosis (Fibrosis volume, %)
MAR Grado de aposicin sea (Mineral apposition rate, mcm/day)
Aj.AR Grado de aposicin corregido (Adjusted apposition rate,
mcm/day)
MS/BS Superficie de mineralizacin (Mineralizing surface, %)
BFR/BS Grado de formacin sea (Bone formation rate,
mcm3/mcm2/day)
OMR Velocidad de mineralizacin del osteoide
(Osteoid mineralization rate, %/day)
Mlt Tiempo medio de retardo de la mineralizacin
(Mineral lag time, days)
FP Perodo de formacin (Formation period, days)
Rs.P Perodo de reabsorcin (Resorption period, days)
Rm.P Perodo de remodelacin (Remodeling period, days)
Tt.P Perodo total (Total period, days)
Ac.f Frecuencia de activacin (Activation frecuency, /year)
El conjunto de osteoclastos y osteoblastos que actan coordinadamente sobre

una misma superficie sea para su remodelacin constituye la unidad multice-
lular bsica (basic multicellular unit: BMU, limitada por una lnea de cemento
festoneada que refleja hasta dnde ha llegado la actividad osteoclstica (super-
ficie de inversin o de cementacin). La remodelacin de un segmento de teji-
do seo cortical se inicia cuando un grupo de osteoclastos, partiendo de un canal
de Havers o de Volkmann, excava un tnel de seccin circular en el espesor del
hueso compacto. Por esta razn las unidades estructurales seas corticales (BSU,
bone structural units, u osteonas) tienen forma cilndrica y las BSU trabecu-
lares tienen forma de lente plano-convexa, porque los osteoclastos labran exca-
vaciones poco profundas y de base ancha en la superficie trabecular.
El volumen de hueso preexistente, que es recambiado por hueso nuevo, por uni-
dad de tiempo, se denomina recambio o turnover seo. Durante el crecimiento,
el recambio se efecta a expensas del modelado, mientras que, en el adulto,
pasa a depender del remodelado.
La diferencia entre el volumen de hueso formado y de hueso reabsorbido, por
unidad de tiempo, se denomina balance seo. Un balance negativo puede deber-
se a un incremento de la resorcin, a una disminucin de la formacin, o a la
combinacin de ambos.
VALOR DE LA BIOPSIA SEA EN LA PATOLOGA SEA METABLICA

La biopsia sea sin descalcificar es til para establecer un diagnstico preciso,
para evaluar la severidad de una enfermedad o para valorar los efectos de un tra-
tamiento. Tambin se realizan biopsias seas para distinguir entre osteoporosis
y osteomalacia, y para reconocer las distintas formas de osteodistrofia renal.
OSTEOPOROSIS
La masa sea se obtiene sumando los volmenes de matriz sea mineralizada y
de osteoide.
En la osteoporosis se produce una reduccin de la masa sea porque cada BMU
activada genera, al final del ciclo, un balance negativo (prdida irreversible de
masa sea). As, si se considera todo el esqueleto, la prdida de masa sea
aumentar en funcin directa del nmero de BMU activas. Es decir, aumentar
en funcin directa del grado de recambio seo.
Es probable que existan dos patrones diferentes de prdida de masa sea en los
enfermos con osteoporosis:
1. Prdida acelerada de hueso esponjoso: este patrn lo presentan las mujeres
que, durante los primeros aos de la menopausia, sufren un incremento del
recambio seo y de la actividad osteoclstica superior al habitual en condi-
ciones normales. Este proceso provocara una prdida rpida de hueso espon-
joso y numerosas perforaciones trabeculares (figura 2a). Las trabculas se
adelgazan, se convierten en espculas o desaparecen, y disminuye el grado de
interconexin intratrabecular. La prdida sea cortical sera menor puesto que,
al presentar una relacin superficie/volumen ocho veces inferior al hueso
esponjoso, responde con ms lentitud a las variaciones del remodelado seo.
Posteriormente, en el hueso esponjoso, el recambio seo disminuira de
manera progresiva y el balance negativo pasara a ser responsabilidad de un
dficit en la formacin sea. La cortical, de manera progresiva, se adelgaza-
ra y se hara ms porosa, hasta adquirir un aspecto semejante al del hueso
trabecular (trabecularizacin). No obstante, en el hueso compacto, la remo-
delacin sea podra persistir aumentada durante largo tiempo. Aunque se
desconoce el mecanismo responsable de este fenmeno, podra contribuir a
ello el hecho de que, mientras en el hueso esponjoso la destruccin de las
trabculas disminuye las superficies susceptibles de ser remodeladas, en el
hueso compacto la trabecularizacin las aumenta.
Biopsia sea 75
2. Prdida lenta de hueso compacto y esponjoso: este patrn sera caractersti-

co de los hombres y de las mujeres de edad avanzada (muchos aos despus
de la menopausia). Se producira una prdida lenta y sincrnica de hueso
compacto y esponjoso debido a que sufriran una disminucin progresiva del
recambio y de la formacin de tejido seo.
OSTEOMALACIA
La osteomalacia se caracteriza por una mineralizacin deficiente de la matriz
orgnica del hueso. El hueso mineralizado preexistente es sustituido, mediante
ciclos sucesivos de remodelado, por osteoide que no se mineraliza o lo hace de
manera incompleta (en consecuencia, aumenta el volumen del osteoide).
En las biopsias de los enfermos con osteomalacia se observa un aumento del
osteoide, tanto en el hueso cortical como en el trabecular (figura 2b). En los
casos graves, la mayora de las trabculas se hallan revestidas por ribetes oste-
oides de espesor aumentado que, al ser estudiados con luz polarizada presentan
ms de 4 laminillas birrefringentes. En las formas ms graves de osteomalacia
la mineralizacin se halla completamente detenida, por lo que no se observan
marcajes de tetraciclina. Si existe un cierto grado de deposito de sales minera-
les, se observan marcajes, pero de configuracin anormal. La biopsia sea no
decalcificada, tras marcaje con tetraciclinas, es, en estos momentos, la nica
tcnica que puede proporcionar un diagnstico de certeza de osteomalacia.
a b
Figura 2
a) Biopsia sea con osteoporosis grave. Las trabculas son pequeas y no conectan entre s.
b) Osteomalacia. La superficies trabeculares estn recubiertas por ribetes de osteoide de
ms de 5 laminillas de espesor (von Kossa 40X: hueso mineralizado en negro y osteoide
en rojo).
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SECCIN II:
Radiologa de las enfermedades
metablicas seas
Jorge Malouf, Ana M Laiz, Jordi Farrerons
INTRODUCCIN
La radiologa convencional es de mucha utilidad para el diagnstico de las
enfermedades seas y articulares, y proporciona claves muy importantes del
comportamiento de las lesiones. De hecho, muchas de las enfermedades seas
pueden ser detectadas con tan slo una radiografa. La radiodensidad es produ-
cida por el calcio y la disposicin histolgica de ste puede diferenciarse con
los mtodos de diagnstico radiolgicos. Adems de las radiografas simples,
existen otros mtodos radiogrficos auxiliares que nos ayudan a estudiar las
enfermedades seas. En este captulo se comentarn tres de estas modalidades:
Radiologa convencional.
Tomografa axial computorizada (TC).
Microrresonancia magntica (RM) y microtomografa computorizada (TC).
RADIOLOGA CONVENCIONAL
La decreciente masa sea en la osteoporosis es el resultado de una resorcin
excesiva. Esto se refleja radiolgicamente de varias maneras, creando diferentes
patrones de hueso cortical y trabecular. En algunas ocasiones, las caractersti-
cas radiolgicas de la resorcin excesiva de hueso crean patrones especficos,
los cuales pueden ayudar al mdico a identificar la causa subyacente. La resor-
cin de hueso trabecular e intracortical es caracterstica de la osteoporosis pos-
menopusica. La resorcin del endostio es mayor en la osteoporosis senil,
mientras que la subperistica caracteriza el hiperparatiroidismo. La prdida sea
en el esqueleto apendicular es radiolgicamente ms aparente al final de los
huesos largos y tubulares debido a su alto contenido de hueso esponjoso en
estas reas. Las regiones epifisiaria y metafisiaria aparecen radiolucentes y
determinan una osteopenia yuxtaarticular. En la osteoporosis senil, la resorcin
del endostio tiene como resultado una mayor amplitud del canal medular y un
adelgazamiento de las zonas corticales, lo cual es ms caracterstico en el
esqueleto apendicular.
La resorcin sea en la cadera sigue ciertas caractersticas descritas por Singh.
El hueso esponjoso del fmur proximal est compuesto por un sistema estruc-
tural de trabculas, el cual se forma y desarrolla en respuesta a las fuerzas tn-
siles y de compresin que se ejercen contra el esqueleto al soportar el peso. La
prdida progresiva de hueso en la osteoporosis causa la resorcin de reas de
trabculas de una manera ordenada e identificable. As, segn Singh, la severi-
77
dad de la prdida sea puede corresponder a una puntuacin en una escala de

seis escalones, de normal a osteoporosis severa.
En el hueso trabecular del esqueleto axial, la resorcin se desarrolla creando un
marcado adelgazamiento y una disolucin de las trabculas transversales con una
relativa preservacin de las trabculas primarias, o aquellas alineadas en la lnea
de las fuerzas de tensin. En las reas, donde predomina el hueso trabecular,
como la columna y la pelvis, la combinacin de osteopenia y el refuerzo de las
trabculas primarias produce una apariencia estriada. Las trabculas primarias
reforzadas pueden tener un aspecto de alto contraste en huesos osteoporticos,
lo que puede ayudar en la diferenciacin de osteopenia y osteomalacia. Esta lti-
ma se caracteriza por una defectuosa mineralizacin del osteoide en el hueso
maduro, dando la apariencia radiolgica de trabculas difuminadas.
La prdida de las estructuras trabeculares en la osteoporosis espinal acenta el
contorno cortical, produciendo una imagen radiolgica conocida como enmarca-
cin. Los cuerpos vertebrales se debilitan progresivamente y los discos inter-
vertebrales pueden protruir dentro de los cuerpos vertebrales adyacentes. Los
niveles de protrusin varan desde ligeros hundimientos de las placas vertebra-
les hasta la herniacin de los discos dentro de los cuerpos vertebrales (ndulos
de Schmorl). Debe tenerse en cuenta que hace falta una prdida del 30% del
calcio seo para que se pueda identificar la osteopenia con la radiologa con-
vencional. Eventualmente el cuerpo vertebral se deforma. No todas las deformi-
dades vertebrales son debidas a la osteoporosis, ya sea primaria o secundaria.
El diagnstico diferencial debe incluir a la osteomalacia, en la cual aparecen
hundimientos de los bordes de los cuerpos vertebrales, cambios residuales debi-
do a la enfermedad de Scheuermann (epifisitis juvenil), trauma, remodelado
degenerativo, enfermedades neoplsicas, como el mieloma mltiple y la enfer-
medad metastsica.
Las fracturas vertebrales moderadas o severas son reconocidas con facilidad con
los mtodos radiolgicos convencionales, pero las deformidades ligeras son ms
difciles de reconocer. Las fracturas pueden ser bicncavas, en cua o por aplas-
tamiento (figura 1). Existen varios mtodos que han sido desarrollados a lo
largo de los aos, que describen distintas maneras de diagnosticar las fracturas
vertebrales. Muchos de estos mtodos no han reportado la fiabilidad esperada y
por ello han cado en desuso. H. K. Genant describi una identificacin visual
de T-4 a L-4 que punta las deformidades de la siguiente manera (fig.1):
Grado 0: normal
Grado 1: deformidad leve. Una reduccin de la altura anterior, media o poste-
rior, del cuerpo vertebral, de aproximadamente un 20% a un 25% y/o una
reduccin del rea de un 10% a un 20%.
Grado 2: deformidad moderada. Una reduccin de cualquier altura del cuerpo
vertebral del 25% al 40% y una reduccin del rea del 20% al 40%.
Grado 3: deformidad severa. Una reduccin del 40% en cualquier altura y rea
del cuerpo vertebral.
El ndice de deformidad espinal se calcula sumando las diferentes puntuaciones
de deformidad de las vrtebras individuales y dividindolo por el nmero de vr-
tebras evaluadas. En la actualidad las mediciones de los cuerpos vertebrales se
Radiologa de las enfermedades metablicas seas 79
Normal
(Grado 0)
Deformidad Deformidad Deformidad por

en cua bicncava aplastamiento
Deformidad leve
(Grado 1)
Deformidad
moderada
(Grado 2)
Deformidad severa
(Grado 3)
Figura 1. Mtodo de puntuacin de deformidades vertebrales segn Genant.
realizan con mtodos digitales y morfometra vertebral, pero el mtodo de

Genant sigue vigente.
TOMOGRAFA AXIAL COMPUTORIZADA

La tomografa computorizada (TC) es una modalidad diagnstica introducida en
1972 por el ganador del premio Nobel Godfrey Hounsfield. En esta tcnica, el
paciente recibe rayos X, pero en lugar de ser captados por un folio radiogrfi-
co, la cantidad de radiacin residual, que se obtiene despus de atravesar el
cuerpo, es detectada por cristales sensibles de yodo y sodio. La diferencia entre
la magnitud del rayo original y la detectada por los cristales se conoce como
valor de atenuacin, el cual vara segn la densidad del tejido atravesado por el
rayo. As, el hueso ser el tejido con mayor valor de atenuacin y el aire tendr
el menor. La TC es la modalidad diagnstica indicada para la determinacin de
anomalas seas de la cadera, por ejemplo. Las indicaciones especficas para la
TC de la cadera incluyen trauma, evaluacin prequirrgica y postquirrgica,
caderas displsicas, determinacin del estado de las prtesis de cadera as como
la determinacin cuantitativa de la masa sea.
La TC es capaz de evaluar la masa trabecular y cortical por separado as como
las propiedades geomtricas del hueso, facilitando as el clculo de las fuerzas
mecnicas. Otra caracterstica de la TC es su capacidad de medir la densidad
mineral volumtrica del hueso en lugar del rea. La principal ventaja de la TC es
la capacidad de diferenciar el hueso trabecular y el cortical, ya que la base pri-
mordial de la resistencia vertebral radica en el compartimiento del hueso trabe-
cular y, adems, sufre muchos cambios con la edad y las enfermedades
metablicas. Algunos estudios han demostrado la validez de la TC perifrica, y
especficamente del radio distal, para la deteccin de la osteoporosis y la pre-

diccin de las fracturas de cadera y vertebrales. En cualquier caso, dado que los
estudios con absorciometra dual de rayos X (DXA) han demostrado que la medi-
cin de la densidad mineral sea (DMO) del cuello femoral resulta ms eficaz
para la evaluacin del riesgo de fractura del cuello del fmur que las medicio-
nes de radio distal, columna y/o calcneo (Horikoshi et al., 1999), posiblemen-
te, tambin la TC del cuello del fmur sea preferible.
En los ltimos aos, la tomografa computorizada ha cobrado un mayor protago-
nismo para la medicin de la DMO, debido a la introduccin de un software que
permite el estudio histolgico del hueso. La evaluacin cuantitativa de las carac-
tersticas macroestructurales, como la geometra, y las microestructurales, como
el volumen trabecular relativo, el espacio entre trabculas y la conectividad nos
ayudarn a mejorar nuestra habilidad para estimar la resistencia sea.
MICRO TAC Y MICRO RM TRIDIMENSIONAL

Recientemente, la osteoporosis ha sido definida como enfermedad esqueltica
caracterizada por una baja masa y deterioro de la micro-arquitectura del tejido seo
y, consecuente aumento de la fragilidad y susceptibilidad a las fracturas. La idea de
que la osteoporosis es causada exclusivamente por la excesiva prdida de masa
sea es, de alguna manera, limitada y obsoleta, ya que la densidad mineral, por s
sola, no puede explicar la diferente frecuencia de fracturas entre los pacientes con
una baja densidad mineral y los pacientes normales. La masa sea es un compo-
nente importante del riesgo de fractura, pero es la arquitectura sea la que define
la distribucin de la masa sea tridimensionalmente en el espacio y contribuye a
la integridad biomecnica del tejido y, por consiguiente, al riesgo de fractura.
Actualmente es posible realizar un detallado anlisis tridimensional de la arqui-
tectura sea y de su relacin con la fuerza del hueso. Esto ha sido posible gra-
cias a tcnicas de digitalizacin tridimensional de alta resolucin, como la
micro-RM (RM) y la micro-TC (TC). Adems, utilizando los programas adecua-
dos, se puede realizar un modelado de elementos finitos (MEF) para predecir las
propiedades biomecnicas.
La funcin mecnica del hueso trabecular es la de transferir las cargas a travs
de las articulaciones (como en la cadera), resistir las fuerzas compresivas (como
en las vrtebras) y actuar como un absorbente de choques (como las rodillas).
La perforacin de la estructura trabecular causa una prdida irreversible de ele-
mentos estructurales que resultan en prdida de la resistencia y, posteriormen-
te, en fracturas. La cantidad de hueso trabecular vara segn el rea esqueltica.
En las vrtebras, donde la proporcin de hueso trabecular es mayor, esta perfo-
racin trabecular hace que pierdan capacidad para soportar las cargas y se pro-
duzca un aplastamiento vertebral atraumtico. En la figura 2a se puede apreciar
el cambio de la estructura trabecular.
ANLISIS DE LA ARQUITECTURA SEA

La resonancia magntica de alta resolucin permite el anlisis incruento de sub-
volumenes de 1 cc de hueso con una resolucin espacial de entre 50 y 100 m.
En la figura 2b podemos apreciar una imagen tridimensional de resonancia mag-
Radiologa de las enfermedades metablicas seas 81
a1 a2
b c
Figura 2. a) Microscopa de biopsia del hueso trabecular:

1. Hueso trabecular normal.
2. Hueso trabecular con ostoporosis. Prdida del dimetro trabecular y de
las conexiones trabeculares horizontales.
b) Micro-RM. Biopsia del fmur.
c) Micro-TC. Biopsia de la cresta ilaca.
ntica de alta resolucin de una biopsia de fmur, con una resolucin de 85 m

en tres direcciones y en la figura 2c, una imagen de una TC a una resolucin
isotrpica de 20 m de una cresta ilaca humana. Con la TC, se realizan recons-
trucciones bidimensionales a partir de las lecturas obtenidas con los detectores.
Estas proyecciones se suceden continuamente en direccin axial, construyndo-
se as la imagen tridimensional.
La evaluacin cuantitativa in vivo de la arquitectura trabecular axial todava no
se ha conseguido aunque est actualmente en estudio utilizando programas
informticos adaptados a los aparatos de TC helicoidal de ltima generacin. No
obstante la medicin de los huesos perifricos como mueca, calcneo y las
falanges, es posible utilizando RM y TC.
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SECCIN II:
Densitometra sea
Luis del Ro
INTRODUCCIN
En los ltimos 20 aos la densitometra sea se ha convertido en una tcnica
diagnstica esencial para la valoracin indirecta de la resistencia de los huesos
y el anlisis del riesgo de fractura individual. Desde las fases ms precoces de
su desarrollo, esta fascinante tcnica ha combinado aspectos relacionados con
la fsica, el anlisis cuantitativo, la estadstica y la imagen.
Como indica su denominacin, la principal aplicacin de este mtodo es la
medicin cuantitativa de la densidad de los depsitos minerales de los huesos,
que condicionan sus propiedades mecnicas. Las personas que cuentan con una
densidad mineral sea (DMO), significativamente ms baja que otras de similar
edad y sexo, son ms susceptibles de padecer fracturas. La DMO justifica hasta
un 85% de la resistencia efectiva y por este motivo la medicin de la DMO es
tan importante para la evaluacin del estado del esqueleto.
TCNICAS DE MEDICIN
Bajo la denominacin de densitometra sea se incluyen varias tcnicas que per-
miten de forma incruenta el clculo preciso y fiable de la masa sea. En su mayo-
ra, estas tcnicas se basan en el uso de los rayos X, pero tambin se utilizan los
ultrasonidos. Se ofrece un resumen de estos mtodos de medicin en la tabla I.
Desde un punto de vista operativo, estas tcnicas pueden ser clasificadas en dos
tipo: a) las que pueden medir la DMO en cualquier regin del esqueleto (o inclu-
so en el esqueleto completo), con
aplicacin al anlisis de la com- Tabla I. Mtodos de medicin in vivo
posicin corporal, lo que se cono- del contenido mineral
ce como densitometra central o
axial, y b) aquellas que miden la A) Contenido mineral del cuerpo entero
masa sea en una nica regin Absorciometra radiolgica de doble
sea, y localizada en el esqueleto energa (DXA)
perifrico (extremidades), que B) Contenido mineral en regiones especficas
son los mtodos de densitometra Fotodensitometra radiogrfica
perifrica. La densitometra cen- Absorciometra radiolgica de doble
tral aventaja a la densitometra energa (DXA)
perifrica en cuanto al rendimien- Ultrasonidos (QUS)
to diagnstico, debido a su capa- Tomografa computorizada (QCT)
cidad para explorar las regiones - Columna
de mayor inters clnico. - Antebrazo
83
La densitometra central puede realizar las mediciones en las regiones que cuen-
tan con una mayor riqueza de hueso trabecular, que slo constituye el 20% de
la masa sea del esqueleto, pero que justifica el 80% del metabolismo seo,
debido a su mayor vascularizacin, superficie y proximidad con la mdula sea.
Se considera que el hueso trabecular es 10 veces ms activo metablicamente
que el componente cortical.
FUNDAMENTOS FSICOS
El propsito de estos mtodos es medir cuantitativamente los depsitos mine-
rales asumiendo que stos mantienen una composicin qumica constante.
La tcnica de densitometra sea ms difundida es la absorciometra radiolgi-
ca de doble energa (DXA). Esta tcnica se basa en los trabajos de Cameron y
Sorensen en 1963, que usaron una fuente emisora de radiacin gamma de una
nica energa. La limitacin principal de las fuentes monoenergticas es la pre-
sencia de cantidades importantes de tejidos blandos, como se da en la colum-
na, tronco, cadera o esqueleto completo. Esta limitacin se resolvi con el uso
de la doble energa, ya que permite la correccin de la variacin del grosor de
los tejidos blandos. El paso siguiente fue la sustitucin de las fuentes emisoras
isotpicas por generadores de rayos X, lo que dio lugar a la absorciometra de
doble energa (DXA). La explicacin bsica de cmo funcionan este tipo de sis-
temas consiste en que el haz de radiacin de baja energa cede parte de esta
energa al interaccionar con la materia que atraviesa; dicho de otra forma, el haz
de radiacin experimenta una atenuacin, que depende de la energa de los
rayos, de la naturaleza (nmero atmico) de los componentes que atraviesan y
del grosor del material.
UNIDADES
Los resultados de las mediciones con DXA se suelen ofrecer en forma de valores
absolutos y relativos, es decir, una vez que se han comparado con los valores
de referencia. En los resultados absolutos, el contenido mineral (CMO) o masa
sea se ofrece en gramos (g) o miligramos (mg) equivalentes de hidroxiapatita,
si bien la forma de g/cm2 es la ms difundida cuando se mide la DMO, ya que
traslada el contenido mineral en el rea proyectada (en dos dimensiones) por el
hueso que es explorado. Con el uso de los ultrasonidos, la informacin se ofre-
ce en forma de modificacin de la velocidad del haz (SOS), atenuacin del
mismo (BUA), o una combinacin de ambas, en forma de ndice de calidad.
COMPARACIN CON VALORES DE REFERENCIA

En todas las tcnicas de densitometra, los resultados relativos se ofrecen de
forma similar. Se utiliza la puntuacin T y la puntuacin Z. La puntuacin T
(conocida tambin como T-score o ndice T) supone la comparacin de la medi-
cin obtenida respecto al valor medio mximo que se alcanza en el momento de
mayor madurez del esqueleto (pico de masa sea). Los valores de la poblacin
de referencia muestran una dispersin natural, de la que se toma su magnitud
mediante la determinacin de la desviacin estndar (DE). La puntuacin T es
la diferencia en nmero de DE con respecto al valor del pico de masa sea.
Densitometra sea 85
La puntuacin T permite, gracias a unos criterios diagnsticos aceptados (cri-

terios de la OMS): 1) afirmar o descartar la presencia de la enfermedad, en este
caso osteopenia u osteoporosis; 2) graduar la severidad de la desmineralizacin
analizando el riesgo de fractura regional y general, pero 3) la puntuacin T no
sirve para la monitorizacin de los pacientes.
La puntuacin Z (Z-score o ndice Z) es la comparacin con respecto al valor
medio de la poblacin de similar sexo y edad que el paciente. De forma anlo-
ga, se utiliza como unidad la desviacin estndar del pico de masa sea de la
poblacin de referencia. Una alteracin de la puntuacin Z (por debajo de 1
DE) obliga al diagnstico diferencial de la causa de la desmineralizacin. Tam-
bin se utiliza como elemento diagnstico en la poblacin infantil o adoles-
cente, que an no ha alcanzado la madurez de su esqueleto.
REGIONES DE INTERS
La mayor calidad en la capacidad de prediccin de fracturas por la densitome-
tra se obtiene cuando las mediciones se efectan en la misma regin que se
desea evaluar [Marshall et al, 1996]. La importancia clnica de las fracturas de
columna y fmur proximal, y el hecho de disponer de una mayor proporcin de
hueso trabecular, convierten a estas regiones en las preferidas para el diagns-
tico de osteoporosis [Delmas et al, 2000; Kanis et al, 2000].
Aunque la osteoporosis es una condicin que se asocia con la disminucin gene-
ralizada de la masa sea en todo el esqueleto, la tasa de recambio metablico
y la prdida sea no es uniforme en todos los componentes del esqueleto [Poui-
lles et al, 1995]. Los sectores del esqueleto que habitualmente son considera-
dos como patrn oro en el diagnstico de osteoporosis son la columna lumbar
y el tercio proximal del fmur.
Columna lumbar
La regin de inters preferida por su mayor reproducibilidad es aquella que abar-
ca las cuatro primeras vrtebras (L1-L4) en la proyeccin postero-anterior. Oca-
sionalmente pueden darse condiciones que afecten a los resultados de alguna
vrtebra. En esta situacin deben ser excluidas de la valoracin global, como
ocurre ante los aplastamientos o acuamientos vertebrales, osteoartritis, esco-
liosis, artefactos de origen quirrgico, etc. Por lo general la exclusin debe
hacerse cuando existe una divergencia en los valores regionales superior a 1DE.
Una exploracin de columna puede estimarse como vlida si se pueden utilizar
al menos dos vrtebras [Hamdy et al, 2002].
Tercio proximal del fmur

Los programas de anlisis permiten la posibilidad de ofrecer las mediciones en
varias subregiones (cuello del fmur, trocnter, tringulo de Ward) o global-
mente (rea total). El tringulo de Ward es la regin de menor precisin y, ade-
ms probablemente requiera un umbral diagnstico de osteoporosis distinto del
T < -2,5 porque, utilizando este criterio, la prevalencia de la enfermedad exce-
de al riesgo de fractura de cadera a lo largo de la vida, e incluso al de todas las
fracturas osteoporticas combinadas. Hoy se aconseja tambin prescindir del
trocnter. Por ello, el diagnstico se establecer a expensas de la presencia de
un valor patolgico en cualquiera de las otras dos regiones: cuello de fmur o

rea total.
Antebrazo
Otra de las regiones estndar es el antebrazo. Esta regin debe ser medida cuan-
do la cadera y la columna no pueden ser medidas con exactitud (escoliosis seve-
ra, importante osteoartritis, amplia manipulacin quirrgica, mltiples
fracturas, recambio protsico bilateral y obesidad). La medicin del antebrazo
est indicada en el hiperparatiroidismo primario, ya que esta enfermedad tien-
de afectar ms al hueso cortical que al trabecular.
INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS

Densidad sea y riesgo de fractura: la capacidad predictiva de la densidad
sea en relacin con el desarrollo de la fractura es comparable en magnitud a
la que tiene la presin sangunea en relacin con el accidente vascular cerebral,
y es mejor que la del colesterol srico para la enfermedad coronaria [Neaton et
al, 1992]. El riesgo relativo de fractura aumenta de 1,5 a 2,5 veces por cada dis-
minucin de una desviacin estndar en la DMO con respecto a controles de la
misma edad. Existe una relacin exponencial entre la prdida de DMO y el incre-
mento en el riesgo de fractura. Por tanto, no existe un valor determinado de
DMO por debajo del cual aparecen las fracturas y por encima del cual no se den.
En 1994, la Organizacin Mundial de la Salud public un informe en el que se
recomendaba el uso de la siguiente clasificacin de la poblacin en cuatro cate-
goras, mediante los resultados de la puntuacin T:
Normal: cuando la puntuacin T sea superior a -1 DE.
Osteopenia: puntuacin T entre -1 DE y -2,5 DE.
Osteoporosis: puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE.
Osteoporosis establecida (severa): puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE ms
presencia de fractura.
Estos criterios diagnsticos han sido diseados para la poblacin de raza blan-
ca postmenopusica. No existen por el momento suficientes datos para aplicar,
sin reservas, los mismos criterios diagnsticos de la OMS en la poblacin feme-
nina premenopusica y en hombres. Las recomendaciones actuales aconsejan
que se utilice tambin la puntuacin T, tomando en el caso de los hombres el
valor de pico de masa sea de la poblacin masculina.
MONITORIZACIN CON DENSITOMETRA

Una de las principales utilidades de la densitometra sea es el seguimiento de
los cambios en el contenido mineral de una regin sea. Es posible, por tanto,
la cuantificacin en cada paciente de los cambios seos que se dan con el enve-
jecimiento, en enfermedades o ante factores secundarios. Es muy importante
tambin su aplicacin para valorar la eficacia de los tratamientos especficos.
Cuando se valoren los cambios mediante densitometra sea, la diferencia de
DMO encontrada entre dos densitometras debe exceder el mnimo cambio sig-
nificativo, que es dependiente del equipo de medicin utilizado y el operador
Densitometra sea 87
que lo maneja. Este mnimo cambio significativo se puede calcular, con una sig-
nificacin del 95%, multiplicando el coeficiente de variacin (error de precisin
para el equipo de medicin) por el factor 2,77. En el caso de disponer de un
error de precisin del 1%, el mnimo cambio significativo debe ser superior a
2,77 [Bonnick et al, 2001].
En los pacientes que no reciben tratamiento, es importante conocer si existen pr-
didas de masa sea y su cuanta. En cambio, en aquellos que s reciben una tera-
pia especfica, el objetivo de las mediciones seriadas con densitometra es detectar
los pacientes que mantienen una prdida significativa a pesar de la misma.
Utilizando la DXA, la mejor regin sea para monitorizacin es la columna lum-
bar en proyeccin postero-anterior. El rea total del fmur debe utilizarse cuan-
do los resultados de la columna sean tcnicamente invlidos. A excepcin de
pacientes que pueden padecer una prdida sea rpida (tratamiento con gluco-
corticoides), el intervalo entre mediciones debe ser, como mnimo, de 1 ao
[Lenchik et al, 2002]. Las mediciones de sectores del esqueleto perifrico no
deben ser utilizadas para el control de cambios seos [Miller et al, 2002].
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SECCIN II:
Mtodos de estudio del hueso.
Los ultrasonidos y la ultrasonografa
cuantitativa (QUS)
Manuel Sosa
INTRODUCCIN. HISTORIA
Los ultrasonidos constituyen unas ondas cuyas frecuencias no son audibles por el
oido humano. Aunque ya desde el siglo XVII se sospechaba la existencia de ondas
inaudibles por el hombre al observar el vuelo de los murcilagos, los primeros expe-
rimentos demostrando la existencia de ondas snicas los realiz LeConte en 1857,
al observar que las llamas tenan unas pulsaciones que eran exactamente sincrni-
cas con la msica. Posteriormente, en 1917, Langevin comenz a desarrollar mto-
dos con ultrasonidos dirigidos a localizar submarinos en la Primera Guerra Mundial.
Desde el punto de vista mdico, las primeras aplicaciones clnicas de los ultrasoni-
dos las efectu Dussik, en Austria, en 1937, analizando la atenuacin de un haz de
ultrasonidos a travs del crneo para el diagnstico de los tumores cerebrales. En
los aos 50, Howry, Wild y Reid, en los Estados Unidos, comenzaron a desarrollar la
actual aplicacin de los ultrasonidos en medicina: las ecografas. Aunque el progre-
so y desarrollo de esta tecnologa han sido muy rpidos en los ltimos aos, debe
recordarse que hasta finales de los aos 70 las imgenes ecogrficas obtenidas eran
estticas, a diferencia de las actuales que muestran imgenes en tiempo real.
En el terreno concreto de la patologa sea, Siegel y su grupo comenzaron a utilizar
los ultrasonidos en la monitorizacin del tratamiento de la fractura de la tibia. Sin
embargo, ha sido en los ltimos 10 aos cuando se ha desarrollado esta tcnica en
el estudio de la osteoporosis como un mtodo alternativo para la estimacin de la
densidad mineral sea (DMO), denominndose ultrasonografa cuantitativa (QUS) y
constituyndose actualmente en objeto y medio de investigacin con un creciente
inters por parte de los cientficos dedicados al campo del metabolismo seo.
PRINCIPIOS BSICOS DE LOS ULTRASONIDOS APLICADOS

AL HUESO. DIFERENTES TCNICAS ULTRASONOGRFICAS
Los ultrasonidos poseen una frecuencia elevada. Se propagan slo por un medio
slido o lquido, a diferencia de las ondas electromagnticas, que pueden pro-
pagarse en el vaco.
Los actuales ultrasongrafos estn generalmente constituidos por dos transduc-
tores, uno emisor y otro receptor. El inicial, utilizado por Langton et al. (1984),
ha dado paso a una amplia variedad de aparatos que con distinta metodologa,
valoran la DMO en varias localizaciones anatmicas (tibia, falange, calcneo). A
diferencia de los primeros equipos, que requeran la inmersin en agua del lugar
89
en que se realizaba la medicin, los utilizados hoy en da permiten su uso en

seco, emplendose un gel conductor, habitualmente de composicin oleosa, que
favorece la transmisin de los ultrasonidos.
La mayor parte de los aparatos ultrasonogrficos estudian el calcneo por dos
razones fundamentales; primero, se trata de un hueso constituido en el 90% por
hueso trabecular, cuyo recambio seo es ms acelerado que el cortical y, por
tanto, refleja mejor las alteraciones metablicas; segundo, se trata de un hueso
muy accesible y manejable.
Los parmetros ms comnmente utilizados en la ultrasonografa del calcneo son:
velocidad del sonido (Speed of Sound, SOS: m/seg); atenuacin ultrasnica de
banda ancha (Broadband Ultrasound Attenuation, BUA: dB/mHz); ndice cuanti-
tativo ultrasnico (Quantitative Ultrasound Index, QUI), denominado tambin
Stiffness o ndice de consistencia; DMO estimada (estimated BMD, BMDs: g/cm 2).
En el caso concreto del ultrasongrafo Sahara, el ndice cuantitativo ultrasnico
y la DMO estimada se obtienen por medio de frmulas a partir del SOS y del BUA.
UTILIDAD DE LOS ULTRASONIDOS

EN EL DIAGNSTICO DE LA OSTEOPOROSIS
Riesgo de fractura y ultrasonidos

La QUS se ha mostrado como una tcnica perfectamente vlida para establecer
globalmente el riesgo de fractura. As, Hans et al (2002) han demostrado recien-
temente que cualquiera de las tres tcnicas ultrasonogrficas (UBIS , Sahara
y Achilles ) son igualmente vlidas a la hora de discriminar a mujeres postme-
nopusicas con fractura de cadera. Otros autores han demostrado su utilidad
como factor predictor del riesgo de fractura vertebral e incluso de fractura de
Colles, habiendo, como era de esperar, quienes discrepan en este aspecto.
Correlacin con la densitometra radiolgica (DEXA)

Es paradjico que estas dos tcnicas, QUS y DEXA, que aparentemente estn
midiendo lo mismo, y que son similarmente eficaces para predecir el riesgo de frac-
tura, tengan un coeficiente de correlacin tan bajo, con una media de 0,4 en la
mayor parte de los estudios. Esto hace pensar que puede no ser cierto lo dicho ini-
cialmente, y que quiz ambas tcnicas midan o muestren distintos aspectos del
hueso. En este sentido, algunos autores defienden que los ultrasonidos podran ser
un indicador de calidad sea frente a la DEXA, que medira la cantidad sea. Es una
consideracin que posiblemente tenga un importante fundamento, si bien es nece-
sario que se realicen ms estudios encaminados a dilucidar esta cuestin.
El problema del ndice T (T-score)

No se ha definido cul es el punto de corte que debe utilizarse con los ultraso-
ngrafos para establecer el diagnstico de osteoporosis. Debe tenerse en cuen-
ta que el criterio de un ndice T inferior a -2,5 fue establecido por la OMS para
la DEXA, y su correcta aplicacin limitara la misma a la densitometra de cade-
ra en mujeres de raza blanca. Se ha generalizado la clasificacin de normal, oste-
openia y osteoporosis prcticamente a todas las tcnicas utilizadas para la
determinacin de la DMO y en todos los lugares medidos, pero esto no es correc-
Mtodos de estudio del hueso 91
to. En primer lugar, con la QUS no puede hablarse de osteopenia. En segundo

lugar, diferentes estudios han situado el ndice T ptimo para el diagnstico de
osteoporosis con QUS en valores como -1,8, -1,5 e incluso -1; pero tambin es
cierto que algunos autores coinciden con el -2,5. En el estudio efectuado en la
poblacin espaola por el grupo GIUMO, aplicando un ndice T de -1,8, se obtu-
vo una prevalencia de osteoporosis en los distintos grupos de edad de mujeres
muy similar a la descrita por DEXA, tambin en la poblacin espaola. Tambin
en este sentido deben realizarse estudios que permitan establecer unos criterios
diagnsticos propios de la tcnica en trminos del ndice T.
VENTAJAS E INCONVENIENTES
DE LOS ULTRASONIDOS EN EL ESTUDIO DE LA OSTEOPOROSIS
Los ultrasonidos muestran algunas ventajas, tomando la DEXA como patrn de
referencia en la medicin de la DMO.
La primera, y probablemente la ms importante, es que se trata de una tcnica ino-
cua y que, obviamente, no irradia, a diferencia de la DEXA, si bien es cierto que la
cantidad de irradiacin de esta ltima es mnima. Por otra parte, los aparatos son
porttiles y pueden ser llevados con facilidad all donde sea necesario. Es una tc-
nica muy cmoda y sencilla de realizar, que no precisa de una preparacin ni titu-
lacin especfica de sus usuarios, y de bajo coste econmico. Por ltimo, es vlida
para estimar el riesgo de fractura, como hemos comentado anteriormente.
Entre sus inconvenientes cabe destacar, en primer lugar, su escasa precisin. El
coeficiente de variacin (CV) suele estar entre el 4-5% en lneas generales. Con-
cretamente algo ms: en el estudio efectuado en la poblacin espaola, el CV in
vivo para el QUI fue del 3,45 %, el del SOS del 0,36 % y el del BUA del 4,88 %.
Por ello, es una tcnica poco vlida para la realizacin de estudios longitudina-
les, donde en ocasiones los cambios producidos y detectados por otras tcnicas
son del 1%. El resto de sus inconvenientes han sido ya comentados; as, tene-
mos la escasa correlacin observada entre la QUS y la DEXA, la ausencia de un
punto de corte claramente definido para el diagnstico de osteoporosis, y el
hecho de que la FDA no la tenga aprobada como herramienta til para ello. Todo
lo anterior la convierte, al menos de momento, en una tcnica vlida tan slo
para estudios de investigacin.
VALORES DE NORMALIDAD DE ULTRASONIDOS

EN LA POBLACIN ESPAOLA. EL GRUPO GIUMO
El Grupo de Investigacin en Ultrasonidos y Metabolismo seo (GIUMO) consti-
tuye un grupo de trabajo de la Sociedad Espaola de Investigaciones seas y
Metabolismo Mineral (SEIOMM) dedicado a la investigacin de los ultrasonidos
en el campo de la patologa metablica sea.
En su primer estudio, estableci los valores de referencia para el ultrasongra-
fo Sahara , Hologic , para la poblacin espaola de ambos sexos de ms de
18 aos. Dichos valores se muestran en la tabla I. En la actualidad, el grupo
contina realizando otros trabajos de investigacin para un mejor conocimien-
to de la tcnica, sus caractersticas y sus posibles aplicaciones en el campo de
las enfermedades seas.
Tabla I. Valores de referencia en la poblacin para el ultrasongrafo del calcneo

Sahara (Hologic)
Edad (aos) BUA SOS QUI BMD
Mujeres
18-29 77,8 15,9 1565,8 30,7 103,0 18,4 0,575 0,116
30-39 74,0 14,1 1555,4 27,2 96,9 15,6 0,536 0,099
40-49 74,1 14,9 1551,7 27,3 95,4 16,5 0,527 0,103
50-59 71,2 15,0 1544,3 28,8 91,5 17,1 0,501 0,108
60-69 64,3 16,2 1531,6 27,3 83,5 16,7 0,452 0,105
> 70 61,0 17,5 1521,9 30,2 78,1 18,7 0,417 0,118
Hombres
18-29 84,5 18,4 1567,5 33,3 106,0 20,2 0,594 0,127
30-39 81,4 16,9 1559,7 32,8 102,1 19,5 0,569 0,123
40-49 79,0 16,0 1549,1 30,3 96,9 19,6 0,535 0,117
50-59 80,3 15,8 1551,0 31,7 97,4 18,0 0,540 0,113
60-69 79,3 15,8 1548,4 29,6 96,3 17,7 0,533 0,112
> 70 79,2 15,3 1544,1 29,9 94,6 18,0 0,522 0,113
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SECCIN II:
Gammagrafa sea
Jos Manuel Carril, Jos Ignacio Banzo
CONCEPTOS BSICOS GENERALES

La gammagrafia sea es una imagen que representa la distribucin de un radiotraza-
dor; es una molcula diseada y sintetizada para que se comporte de una forma deter-
minada y que es marcable con un istopo radiactivo que emite una radiacin gamma.
Una vez introducido en el cuerpo, la radiacin emitida puede ser detectada desde el
exterior mediante equipos especialmente diseados para ello, las gammacmaras.
En contraste con la imagen radiogrfica convencional, que proporciona una
informacin anatmica, la gammagrafa aporta una informacin funcional con
lo cual es capaz de detectar anormalidades que an no han provocado una alte-
racin morfolgica. Ello hace que tengan indicaciones distintas y que en algu-
nos procesos ambas tcnicas se complementen.
LOS RADIOTRAZADORES EN LA GAMMAGRAFA SEA

Para el estudio del tejido seo propiamente dicho se utilizan bisfosfonatos (MDP,
DPD y HDP) marcados con tecnecio-99m. En algunos procesos especficos se uti-
lizan radiotrazadores propios de los mismos, como es el caso del citrato de 67Ga
o los leucocitos marcados con HMPAO-99mTc o con 111In. Debemos mencionar,
por su potencial de futuro, la FDG-F18 (desoxifluorglucosa marcada con flor 18)
que, mediante tecnologa PET (tomografa de emisin de positrones) pone en
evidencia aquellas lesiones que cursan con un aumento del metabolismo de la
glucosa, de gran utilidad en oncologa.
Mecanismo de captacin de los bisfosfonatos-99mTc

La primera condicin para que el radiotrazador se incorpore al hueso es que el flujo
sanguneo est conservado. La incorporacin se realiza a los cristales de hidroxia-
patita, de tal forma que el grado de captacin ser proporcional a la presencia de
aquellos cristales, que, a su vez, ser proporcional a la actividad osteoblstica y,
por lo tanto, al recambio metablico seo. Como resultado, la captacin del radio-
trazador ser mayor all donde mayor actividad osteoblstica se produzca.
La biodistribucin de los bisfosfonatos-99mTc

Una vez inyectados por va endovenosa, los bisfosfonatos se distribuyen en pri-
mer lugar por el compartimento vascular sanguneo, desde donde son inmedia-
tamente extrados por el hueso y simultneamente por el rin, de tal forma que
lo que no fue captado por aqul es eliminado por la orina. Por lo tanto, trans-
curridas 3-4 horas, prcticamente todo el radiotrazador se habr incorporado al
93
hueso o habr sido eliminado. ste ser el momento ptimo para obtener las
gammagrafas correspondientes de la actividad metablica sea.
EL PATRN NORMAL DE LA GAMMAGRAFA SEA
La imagen de normalidad muestra una captacin cuya intensidad en cada sitio
depender del recambio seo que all se produce, por lo que en el esqueleto axial
(columna vertebral, esternn, macizo facial, articulaciones sacroilacas, etc.) es
mayor que en las extremidades o costillas. Adems, dentro del patrn de normali-
dad, se vern las sombras renales y la vejiga con mayor o menor intensidad depen-
diendo del tiempo transcurrido desde la administracin del radiotrazador, en el
primer caso, y del grado de eliminacin de la orina, en el segundo (figura 1).
Este patrn puede mostrar variantes normales en ciertas situaciones, por ejem-
plo, en los nios en los que existe hipercaptacin en la epfisis debido a la acti-
vidad asociada a los cartlagos de crecimiento. En otros casos, ciertos procesos
pueden cursar con captacin por parte de tejidos blandos (captacin por parte
de metstasis hepticas, pulmonar en algunas alteraciones metablicas, etc.).
LA TCNICA DE LA GAMMAGRAFA SEA
La gammagrafa sea esttica
Se podra considerar como la gammagrafa convencional. Es la imagen que se
obtiene de la distribucin del radiotrazador despus de que ha transcurrido el
tiempo necesario para que la capta-
cin por el hueso y la eliminacin
renal sean mximas, y por lo tanto
no debe haber actividad de los teji-
dos blandos. Por ello, antes de obte-
ner la gammagrafa debe evacuarse
al mximo la vejiga, de lo contrario
la actividad acumulada en ella difi-
cultar la interpretacin de las im-
genes plvicas. Normalmente este
tiempo es a las 3 horas postinyec-
cin del radiotrazador por va endo-
venosa.
Figura 1. Gammagrafa sea normal.

Gammagrafa sea 95
SPET seo
Se trata de la aplicacin de la tomografa de emisin a la gammagrafa sea.
Cada vez se utiliza ms, ya que la tecnologa SPET (Single Photon Emisin Tomo-
graphy) est incorporada a la instrumentacin habitual de todos los servicios de
medicina nuclear.
Gammagrafa sea en tres fases

Es una variante de la tcnica original. Consiste en la obtencin de tres gamma-
grafas en diferentes tiempos despus de la inyeccin del radiotrazador.
La primera fase incluye un grupo de imgenes obtenidas durante el primer minu-
to postinyeccin, a razn unos 2-3 segundos por imagen, que nos propor-
cionan informacin sobre la vascularizacin de la regin estudiada. La segunda
fase consiste en la obtencin de una sola imagen gammagrfica a los 5 minu-
tos postinyeccin, y nos proporciona informacin de la distribucin vascular en
esa regin. La tercera fase es la gammagrafa esttica referida ms arriba, e
informa de la actividad metablica propia y caracterstica de la exploracin. Este
estudio puede incluir una cuarta fase, consistente en obtener una gammagrafa
a las 24 horas con el fin de ver si ha habido alguna variacin metablica con el
tiempo, con la misma finalidad anterior.
Figura 2.
Plasmocitoma. Gammagrafa 99mTc-DPD Gammagrafa 18F-FDG-PET
INDICACIONES DE LA GAMMAGRAFA SEA
Enfermedades metablicas seas

Dada la naturaleza del libro, en este captulo vamos a centrarnos en las enfer-
medades metablicas seas, aun cuando stas no constituyan su principal indi-
cacin.
Probablemente el mayor inters resida en la enfermedad de Paget. La gamma-
grafa sea es muy sensible para detectar la extensin de la enfermedad, defi-
niendo la localizacin monosttica y poliosttica. Por ello est indicada en
aquellos pacientes con dolor seo no aclarado y con elevaciones de la fosfata-
sa alcalina no explicadas por otros procesos. La intensidad de captacin est en
relacin con la actividad de la enfermedad. En las primeras fases se observan
focos hipercaptadores y focos hipocaptadores rodeados de hipercaptacin (ima-
gen en rosquilla). Posteriormente la captacin va disminuyendo, y puede llegar
a ser normal en las fases finales. La gammagrafa sirve para control de la efica-
cia del tratamiento.
En la osteomalacia pueden detectarse mltiples focos de captacin, que pueden
recordar el patrn de las metstasis seas. Es tambin clsico un patrn
superscan, que puede observarse tambin en el hiperparatiroidismo y el hiper-
tiroidismo.
En la displasia fibrosa, ya que casi el 25% de las lesiones son poliostticas, est
recomendada la gammagrafa para realizar un rastreo de cuerpo entero y locali-
zar las zonas enfermas.
En la distrofia simptico-refleja (atrofia de Sudeck, sndrome hombro-mano, cau-
salgia), la gammagrafa sea en tres fases demuestra un aumento de la perfu-
sin, de la vascularizacin y de la captacin en todas las localizaciones afectas
durante las primeras 20 semanas (fase precoz). En la fase subaguda (entre las
20 y 60 semanas) las dos primeras fases gammagrficas son normales y nica-
mente es positiva la fase tarda. Por ltimo, en la fase muy evolucionada (por
encima de las 60 semanas), la fase tarda es normal y se observa un descenso
en la vascularizacin y en la perfusin.
En la osteoporosis regional transitoria, la caracterstica fundamental es un
aumento de captacin intenso, homogneo y bien delimitado, en general en
rodillas y caderas. En algunas circunstancias la imagen puede ser similar a la
osteonecrosis, haciendo difcil un diagnstico diferencial.
En la osteoporosis, la gammagrafa sea prcticamente no tiene indicacin
salvo, tal vez, informar sobre la antigedad de las fracturas vertebrales. La gam-
magrafa permite detectar focos de fractura desde las primeras 24-72 horas, y
realizada de forma secuencial con 4-7 das de intervalo, permite detectar un
aumento progresivo de la captacin en las fracturas recientes. A propsito de
las fracturas, merece sealarse que la gammagrafa es muy sensible para detec-
tar algunas de ellas que a veces son difciles de identificar radiolgicamente,
como las de los huesos pequeos, as como fracturas de estrs y por insuficien-
cia. En ellas la gammagrafa es positiva en las tres fases de vascularizacin, per-
fusin y captacin tarda. En algunas personas con osteoporosis se producen
fracturas de este tipo en las ramas de la pelvis y en el sacro, que pueden pasar
Gammagrafa sea 97
inadvertidas a los estudios radiolgicos. La gammagrafa determinar la exten-

sin y localizacin de estas fracturas permitiendo un diagnstico en pacientes
con dolor de origen desconocido.
Otras indicaciones
Metstasis seas
La principal utilidad de la gammagrafa sea es la deteccin de metstasis
seas, para lo que es ms sensible que la radiologa convencional.
El hallazgo ms frecuente es la aparicin de mltiples focos hipercaptadores,
indicativos de la actividad osteoblstica, en la columna, las costillas, la pelvis,
los huesos largos de las extremidades inferiores y la calota craneal. En la dise-
minacin metastsica sea se puede observar un patrn de superscan, con
captacin muy intensa en todo el esqueleto, incluyendo los huesos largos, y
ausencia de la captacin renal. Debe recordarse que en el mieloma mltiple la
gammagrafa es, habitualmente, negativa.
La aparicin de un nico foco hipercaptador en pacientes con neoplasia plan-
tea un problema especial. La lesin sea nica tiene una probabilidad del 11%
de ser una metstasis, mientras que si el nmero de lesiones es de 2 la proba-
bilidad de metstasis alcanza el 40%.
Los pacientes sometidos a ciclos de quimioterapia a veces presentan el llamado
fenmeno de llamarada, que refleja una respuesta positiva de las metstasis
seas al tratamiento. Puede observarse hasta 6 meses de la quimioterapia y no
debe ser confundido con una progresin de la enfermedad metastsica sea.
Bsicamente consiste en la observacin de un importante aumento en el nme-
ro y en el tamao de las metstasis seas. En la siguiente gammagrafa, reali-
zada entre 3 y 6 meses ms tarde, hay un descenso de la captacin
Ciertos tumores tienen, adems de la afectacin sea, afectacin de la mdula
sea. En estos casos la realizacin de una gammagrafa de mdula con nano-
cloides-Tc99m o con anticuerpos monoclonales puede ayudar en la determinacin
de la extensin real de la enfermedad metastsica.
Un papel reciente de la gammagrafa sea es su utilizacin en la determinacin
de la extensin de la enfermedad metastsica en aquellos pacientes que van a
ser sometidos a tratamiento paliativo del dolor con Sr-89.
Patologa infecciosa osteoarticular

En el estudio de la osteomielitis debe realizarse una gammagrafa en tres fases,
para aumentar la especificidad. Esta tcnica permite distinguir entre celulitis y
osteomielitis, ya que la celulitis no demuestra captacin focal en la fase tarda.
La gammagrafa con Ga-67 y la gammagrafa con leucocitos marcados (In-111 o
HMPAO-Tc99m) son tcnicas complementarias.
En la artritis infecciosa, de nuevo la gammagrafa en tres fases es la tcnica de
eleccin. En la sacroiletis bilateral muestra una captacin bilateral y simtrica,
difcil de separar de la captacin fisiolgica de las sacroilacas. La gammagrafa
de cuerpo completo con Ga-67 puede descubrir otros focos de infeccin verte-
bral clnicamente no evidentes (til en la brucelosis).
Patologa sea de origen vascular

La osteonecrosis afecta fundamentalmente, las cabezas femorales y humerales,
los cndilos femorales, el astrgalo y el escafoides. La RMN es la tcnica de elec-
cin en la necrosis de la cabeza femoral. La imagen gammagrfica en la fase
precoz de la necrosis es la ausencia de captacin que puede estar rodeada o no
por una zona de mayor captacin dando una imagen en rosquilla; posterior-
mente, la imagen se convierte en un aumento de captacin. La tcnica de SPET
tiene una mayor sensibilidad que la imagen planar para detectar el defecto de
captacin.
La gammagrafa sea es muy sensible, pero muy poco especfica, para establecer
el diagnstico de infarto seo. El patrn es similar al observado en la osteone-
crosis: defecto de captacin en la fase precoz y aumento de captacin en la fase
tarda. La gammagrafa de mdula sea con coloides-Tc99m puede ayudar al diag-
nstico.
Artropatas inflamatorias
Las alteraciones degenerativas de las articulaciones (artrosis) suponen un tras-
torno muy frecuente en las personas mayores. La gammagrafa sea demostrar
aumentos focales de captacin en las articulaciones.
En la artritis reumatoide la afectacin articular generalmente es bilateral, sim-
trica y con compromiso en las pequeas articulaciones de las manos, pies,
columna y esternn.
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SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 19
Osteoporosis: definicion y etiologa

Jess Gonzlez Macas
DEFINICIN Y NATURALEZA
Existe una definicin de osteoporosis que podramos calificar de oficial, acor-
dada en una conferencia de consenso (NIH, 1993), que la describe como una
enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa sea baja y alte-
racin de la microarquitectura del hueso, con aumento de la fragilidad del
mismo y consecuente tendencia a las fracturas. En dicha definicin se subrayan
varios elementos: masa sea baja, alteracin de la microarquitectura, aumento
de la fragilidad y tendencia a las fracturas. Tanto los dos primeros como los dos
ltimos guardan relacin entre s. Comenzaremos por considerar aqullos.
Masa sea baja y microarquitectura sea

La existencia de una masa sea baja (es decir, menor de la mecnicamente
apropiada) ha sido la idea ms constantemente vinculada al concepto de
osteoporosis.
De todos modos, tambin la idea de alteracin de la microarquitectura, pese a
que pudiera parecer novedosa cuando se incluy en la definicin de consenso
referida, viene de antiguo; prueba de ello es la propia etimologa de la palabra
osteoporosis: huesos porosos. Los poros se refieren a los huecos que apare-
can en el entramado trabecular (y, por lo tanto, a la falta de trabculas).
Los poros, adems, traducen una prdida de masa sea, lo que permite con-
cluir que masa sea baja y trastorno de la microarquitectura, son fenmenos
interdependientes. Hay trastorno de la microarquitectura porque se ha perdido
hueso, y la prdida de hueso se establece a expensas del adelgazamiento o la
desaparicin de los elementos estructurales del mismo (trabculas, cortical).
Slo hay una situacin posible de masa sea baja sin deterioro de la microar-
quitectura: la falta de desarrollo del esqueleto. En la prctica, sin embargo, es
muy probable que este esqueleto slo se haga mecnicamente insuficiente cuan-
do comiencen las prdidas seas, debido a que stas, aun siendo pequeas,
repercuten rpidamente sobre unas estructuras de menor tamao.
En definitiva, masa sea baja y alteracin de la microarquitectura son dos caras
de una misma moneda, y se establecen simultneamente. Lo ms interesante de
esta asociacin es que justifica que el aumento de la fragilidad que acompaa
a la prdida de masa sea sea desproporcionado para la misma.
El proceso que subyace a ambos fenmenos prdida de masa sea y alteracin de
la microarquitectura- es una alteracin de la remodelacin sea. Podra, por ello,
definirse la osteoporosis como una enfermedad de la remodelacin sea. Ms exac-
99
tamente, podra definirse como una alteracin de la remodelacin que determina

una prdida de masa sea. A este respecto, debe recordarse que hay dos mecanis-
mos por los que las unidades de remodelacin (UR) dan lugar a prdida de masa
sea. El primero, y a la larga ms trascendente, es la existencia de un balance nega-
tivo en la UR, en virtud del cual las osteonas que sustituyen a las ms antiguas tie-
nen menor grosor. Se trata de una prdida sea definitiva. El segundo, tal vez ms
importante a corto plazo, est vinculado al espacio en remodelacin. Cada vez que
una UR se activa, determina la aparicin de una cavidad sea, que supone una pr-
dida transitoria de hueso (en tanto vuelve a rellenarse). Esta prdida no es impor-
tante en trminos de cantidad, pero lo es en trminos de funcin, ya que viene a
constituir un punto de debilidad en la trabcula en que se establece. Ambos meca-
nismos tienen mucha ms repercusin cuando el nmero de UR aumenta, situacin
denominada de alto recambio. Un balance negativo muy marcado puede tener
tambin una gran trascendencia, incluso en ausencia de recambio alto.
Fragilidad y fracturas
La osteoporosis es un proceso en s mismo asintomtico, que slo tiene impor-
tancia mdica por predisponer al desarrollo de fracturas. Esta predisposicin es
lo que conocemos como fragilidad, que en consecuencia es, desde el punto de
vista clnico, el fenmeno central de la osteoporosis. De hecho, en la ltima
conferencia de consenso se ha definido sta simplemente como una enferme-
dad esqueltica caracterizada por una resistencia sea comprometida que
aumenta el riesgo de fractura (NIH, 2001). Es poco probable que esta defini-
cin llegue a desplazar a la previa, porque la disminucin de la resistencia sea
no es exclusiva de la osteoporosis pero en cualquier caso, supone un cambio del
centro de atencin de la enfermedad hacia la fragilidad sea.
Es habitual afirmar que la masa sea (que, como ya se ha dicho, est en nti-
ma relacin con la microarquitectura), es el mejor ndice de predisposicin a la
fractura (de hecho, como es sabido, ha sido el criterio elegido por la OMS para
diagnosticar la osteoporosis [WHO, 1994]). Y, sin embargo, la relacin entre
masa sea y fracturas es relativamente pobre. Tngase en cuenta, por ejemplo,
que la media de densidad sea de una poblacin fracturada slo se diferencia
en 0,5-1 DE (es decir, un 5-10 %) de la de una poblacin no fracturada. El gra-
diente de riesgo de la DMO respecto a las fracturas es de alrededor de 2 por DE
(del mismo orden que el del colesterol respecto al infarto de miocardio, en cuya
gnesis intervienen tantos otros factores). Ello nos obliga a pensar que en la
fragilidad estn implicados ms factores que la masa sea. En definitiva, nos
obliga a plantear el concepto de calidad sea.
Calidad sea
Calidad sea es un concepto impreciso, en el que se ha pretendido incluir todo
aquello que, siendo ajeno a la masa sea, condiciona la fragilidad del hueso. As
entendido, resulta excesivamente ambicioso, ya que tendra que abarcar aspec-
tos difciles de adscribir al concepto de calidad (por ejemplo, las caractersticas
geomtricas del cuello del fmur). En un sentido ms apropiado, debera guardar
relacin fundamentalmente con las caractersticas del tejido seo: propiedades
del colgeno, situacin de la mineralizacin del osteoide, acmulo de lneas de
Osteoporosis: definicion y etiologa 101
cementacin (resultado del recambio seo), presencia de lesiones de fatiga;

podra incluso abarcar tambin otros aspectos hoy apenas intuidos, como la via-
bilidad de los osteocitos. Algunas veces se incluye en el concepto de calidad la
microarquitectura, pero ya hemos visto su interdependencia con la masa sea, el
concepto opuesto. Tal vez podra considerarse el recambio seo, que guarda una
relacin con la fragilidad del hueso menos vinculada de la masa sea.
En cualquier caso, no se pretende ahora profundizar en el estudio de la calidad
sea, sino plantear si debe inclursela en el concepto de osteoporosis. No cree-
mos que hoy pueda contestarse a este pregunta. Los elementos clsicamente
definitorios de la osteoporosis (baja masa sea y trastorno de la microarquitec-
tura) son sin duda causa de fragilidad. Si por producir fragilidad deben tambin
considerarse elementos de la osteoporosis los factores incluidos en el concepto
de calidad sea, es difcil de decidir. En rigor, para ello debera comprobarse
que, efectivamente, se dan con constancia en las situaciones que se consideran
de riesgo para el desarrollo de fractura osteoportica (edad, postmenopau-
sia), de la misma forma que lo hacen la masa sea insuficiente y la alteracin
de la microarquitectura. Por ejemplo, un aspecto cualitativo, que tal vez pudie-
ra considerarse que forma parte de la naturaleza de la osteoporosis, podra ser
la disminucin en la viabilidad de los osteocitos, ya que parece darse en situa-
ciones que tpicamente conducen a la osteoporosis, como la deplecin estrog-
nica o el exceso de glucocorticoides.
Aspectos clnicos
Aunque la osteoporosis predispone a las fracturas, no lo hace a todas por igual.
Las ms tpicas son la vertebral, la de cadera y la de mueca. Les siguen las de
hmero, costillas o pelvis. Algunas fracturas se consideran ajenas a la osteopo-
rosis, como las vertebrales superiores a T4, las de los dedos de las manos, los
huesos de la cara o los del codo. Se discute si lo son las del tobillo.
ETIOLOGA DE LA OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es una enfermedad multifactorial, a cuya gnesis contribuyen,
por tanto, numerosos factores genticos (herencia polignica) y ambientales.
Como suele ocurrir en general en tales casos, cada uno de los factores tiene un
peso relativamente pequeo en el desarrollo de la enfermedad. Son excepcin a
esta regla el envejecimiento y la menopausia, que tienen un gran peso, y lo pue-
den ser ocasionalmente otros factores, como la ingesta de esteroides.
En las enfermedades multifactoriales no suele hablarse de causas de la enfer-
medad, sino de factores de riesgo. Aunque la mayor parte de ellos tienen
repercusin etiolgica, el trmino engloba algunos que se comportan simple-
mente como marcadores de la enfermedad.
La lista de factores de riesgo de la osteoporosis es larga (se han descrito unos
ochenta). Aparte de por esta extensin, su estudio se ve dificultado por otras
razones, como la existencia de una enorme variabilidad entre la repercusin de
unos y otros, o su distinta trascendencia sobre el desarrollo de diferentes tipos
de fracturas. Por otra parte, existen fenmenos que no son factores de riesgo de
osteoporosis, pero s lo son del desarrollo de fracturas osteoporticas, al tiem-
po que existen otros que lo son de ambas cosas (captulo 25). En las lneas que
siguen mencionaremos los factores de riesgo de osteoporosis ms importantes,

agrupndolos de forma que pueda ser fcil recordarlos.
1. Edad (la osteoporosis es ms frecuente en el ltimo tercio de la vida).
2. Factores genticos: sexo (la osteoporosis es ms frecuente en la mujer); raza
(es ms propensa la raza blanca que la negra), carcter familiar (mayor inci-
dencia en hijas de madres osteoporticas), enfermedades hereditarias (oste-
ognesis imperfecta); constitucin (delgadez).
3. Factores hormonales: tiempo de exposicin a las hormonas sexuales (la inci-
dencia de osteoporosis es mayor si la menopausia es precoz, la menarqua es
tarda, existen baches amenorreicos o hay hipogonadismo), hipertirodismo;
hiperparatiroidismo, hipercortisolismo, diabetes tipo 1.
4. Factores higinico-dietticos y estilo de vida: aparte de calcio y vitamina D;
estado nutritivo (las personas delgadas son ms propensas a la osteoporosis,
se cree que porque el tejido adiposo es fuente de estrgenos, y porque el
peso supone un estmulo mecnico para el esqueleto); ejercicio fsico (la
sobrecarga mecnica favorece la formacin sea e inhibe la resorcin); taba-
co y alcohol, (de efectos negativos).
5. Enfermedades no endocrinolgicas: malabsorcin, hepatopatas, enfermeda-
des inflamatorias (artritis reumatoide), mieloma.
6. Tratamientos: corticoides, citostticos, anticonvulsivantes, heparina.
La masa sea que posee una persona en un momento concreto depende de la
que lleg a tener al completar su desarrollo y de las prdidas sufridas poste-
riormente. Ambos hechos estn determinados por los factores comentados. Se
considera que en la produccin del valor mximo de masa sea los factores
implicados ms importantes son los genticos. En cambio, en la velocidad de
prdida de masa sea los factores genticos parecen tener menor importancia
que los adquiridos.
Riggs y Melton han propuesto la siguiente frmula para resumir los factores res-
ponsables de la masa sea de un individuo en un momento de su vida:
Q = I (envejecimiento + menopausia + factores espordicos)
donde Q = masa sea actual e I = valor mximo de masa sea. La frmula subra-
ya la importancia del envejecimiento y de la menopausia frente a los dems fac-
tores, que los autores califican de espordicos u ocasionales. Adems,
proporciona una idea clara de que la osteoporosis es el resultado de la actua-
cin conjunta de diversos factores.
Pese a ser la osteoporosis consecuencia de la interaccin de mltiples factores,
est muy extendida la costumbre de clasificarla etiolgicamente en ciertos
tipos, como si cada uno de ellos respondiera a un factor causal nico. Aunque
ello es incorrecto, se acepta por resultar til desde el punto de vista prctico.
La clasificacin establece dos grandes tipos: osteoporosis primaria y osteoporo-
sis secundaria. El segundo trmino se utiliza cuando el principal factor determi-
nante de la osteoporosis es un factor espordico (por ej., el tratamiento
esteroideo prolongado) (tabla I). El primer trmino se utiliza para englobar tres
situaciones: la osteoporosis fundamentalmente debida al envejecimiento (oste-
oporosis senil), la osteoporosis fundamentalmente debida a la menopausia (oste-
oporosis postmenopusica), y la osteoporosis para la que, dndose antes de la
Osteoporosis: definicion y etiologa 103
menopausia en la mujer y de los Tabla I. Ejemplos de osteoporosis secundarias

65 aos en el hombre, no se
encuentra ninguna explicacin Procesos inflamatorios
(forma idioptica). El conjunto Artritis reumatoide
de osteoporosis senil y postme- Enfermedad inflamatoria intestinal
nopusica con frecuencia se cali-
Hipogonadismo
fica de involutiva. En la
osteoporosis postmenopusica y Amenorrea de las deportistas
en la idioptica, la fractura ms Hemocromatosis
caracterstica es la vertebral. En Sndrome de Turner
la senil son ms caractersticas Sndrome de Klinefelter
las fracturas de las extremidades
Hipopituitarismo
(con la excepcin de la fractura
de mueca, que es tambin fre- Malabsorcin
cuente en la postmenopausia), Celiaqua
especialmente la de cadera. Postgastrectoma
Enfermedades colestticas
Enfermedades endocrinas
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SECCIN III:
Osteoporosis primaria:
epidemiologa y diagnstico
Jess Gonzlez Macas
EPIDEMIOLOGA
En este captulo nos referiremos a los aspectos relativos a la osteoporosis feme-
nina, ya que la masculina se trata en el captulo 44. Consideraremos en primer
lugar la epidemiologa de la propia osteoporosis, despus la de sus fracturas y,
finalmente, nos referiremos a la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad.
Epidemiologa de la osteoporosis
Los estudios realizados en Rochester por Melton (1995, 1998) dejaron sentado que,
utilizando los criterios de la OMS que comentaremos despus, la prevalencia de la
osteoporosis en las mujeres de raza blanca de ms de 50 aos es del orden del 15%
cuando la densidad sea se mide en una sola de las tres localizaciones convencio-
nales (columna, cadera, mueca), y del 30% cuando se mide en todas ellas. En
Espaa la medicin en todas las localizaciones proporciona valores algo ms ele-
vados (35-40%), a expensas de un mayor porcentaje de mujeres con osteoporosis
en columna (30%). Se estima que, en trminos absolutos, la cifra de mujeres con
osteoporosis en nuestro pas se situa en torno a los 2.000.000.
Como es sabido, la prevalencia de la osteoporosis aumenta con la edad. Los estu-
dios de Rochester mostraron, en cifras aproximadas y mediante la determinacin
de la densidad sea en las tres localizaciones, una prevalencia, para la dcada de
los 50 a los 59 aos, del 15%; para la de los 60 a los 69 aos, del 22%; para la
de los 70 a los 79 aos, del 38%, y para la poblacin de ms de 80 aos, del 70%.
Epidemiologa de las fracturas osteoporticas

La disminucin de masa sea y el aumento del nmero de cadas que se produ-
cen con la edad determinan que con los aos aumente marcadamente la fre-
cuencia de fracturas osteoporticas, hasta el extremo de que, por encima de los
80 aos casi el 50% de las mujeres han sufrido alguna de ellas. Nos centrare-
mos en la fractura de cadera y en la vertebral.
Fractura de cadera
a) Incidencia. El aumento exponencial de la misma con la edad, que comienza
hacia los 50 aos y se hace especialmente notable a partir de los 70, deter-
mina que hacia los 80 aos desarrollen fractura de cadera anualmente el 3-
4% de las mujeres. De hecho, el 50% de las fracturas de cadera tienen lugar
por encima de esta edad.
El 95% de las fracturas de cadera se deben a una cada. Aproximadamente la
mitad de las veces el motivo de la misma es ajeno al propio paciente (tro-
105
piezos, resbalones). La otra mitad guarda relacin con su estado de salud

(alteraciones en la vista, sncopes -responsables de un 20% de las cadas-
trastornos del equilibrio -responsables de otro 20%-, etctera).
La incidencia de la fractura de cadera presenta enormes diferencias de unos
lugares a otros. En los pases europeos se ha descrito una diferencia de 13
veces entre los ms afectados y los menos. La tasa en EE.UU. se aproxima a
la de los pases con mayor incidencia de Europa. Si consideramos la inciden-
cia estadounidense como 1, la cifra correspondiente de Suecia es de 1,3; la
de Inglaterra, Alemania y Holanda, de 1,0; la de Francia, Espaa y Grecia, de
0,7; la de Italia y Portugal, de 0,5; la de Turqua, de 0,1. Como se observa,
existe un gradiente norte-sur, cuyas causas son desconocidas, aunque se
han implicado el distinto desarrollo tecnolgico y las diferentes condiciones
climticas. Segn algunos trabajos, la fractura de cadera tiene lugar con
mayor frecuencia en invierno y -paradjicamente- dentro de la casa. No
todos, sin embargo, muestran los mismos resultados.
b) Prevalencia. Alrededor del 5% de las mujeres de ms de 65 aos han sufrido
una fractura de la cadera.
c) Riesgo de fractura en el resto de la vida (RFRV). El RFRV para la fractura de
cadera en una mujer de raza blanca de 50 aos se ha estimado en EE.UU. en
el 17,5%. En Europa es inferior a esa cifra.
Fractura vertebral
La fractura vertebral presenta respecto a la de cadera, la diferencia sustancial de
poder ser asintomtica (dos tercios de los casos), de requerir ingreso hospitala-
rio slo en el 10% de los pacientes y, sobre todo, de no disponer de criterios
diagnsticos definidos, todo lo cual dificulta el estudio de su epidemiologa.
a) Incidencia. Se considera que la incidencia anual de fractura vertebral en las
mujeres de 65 aos es del orden del 1%, en las mujeres de 75 aos del 2%,
y en las de 85 aos del 3%.
Las fracturas vertebrales pueden deberse a una cada, pero ms general-
mente lo hacen a una sobrecarga mecnica, o incluso aparecen sin relacin
clara con esfuerzos.
b) Prevalencia. Los estudios realizados en Europa -tal vez los ms completos
en este sentido- arrojan una prevalencia que, en trminos aproximados,
podemos situar en torno al 20-25% en las mujeres de ms de 50 aos. Ello
supone una prevalencia superior a la de la fractura de cadera, lo que puede
deberse a la mayor mortalidad de sta, y a que ocurre a edades ms tem-
pranas.
Como ocurra con la fractura de cadera, tambin en el caso de la vertebral
hay diferencias entre unos y otros pases. Sin embargo, su magnitud es
mucho menor.
c) RFRV. El RFRV en una mujer de raza blanca de 50 aos para la fractura verte-
bral se ha estimado en EE.UU. en el 15,6%, una cifra similar a la comentada
para la fractura de cadera (tambin es similar en la fractura de mueca [16%];
en conjunto, el RFRV de cualquiera de las tres fracturas es del 40%).
Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico 107
Morbilidad y mortalidad
1. Fractura de cadera. La mortalidad por fractura de cadera se estima en un 20%
al cabo del primer ao, teniendo lugar la mayor parte de los fallecimientos
en los primeros meses siguientes a la fractura. Aproximadamente la mitad se
deben a complicaciones de la misma (embolia pulmonar, neumona), y la otra
mitad a las enfermedades que tena previamente la paciente.
Entre un tercio y la mitad de las mujeres que sobreviven a la fractura no vuel-
ven a andar y se hacen dependientes de terceros.
2. Fractura vertebral. Las enfermas con fractura vertebral tienen un exceso de
mortalidad del 20% a los cinco aos, ms atribuible a enfermedades conco-
mitantes que a la propia fractura (sta podra ser excepcionalmente respon-
sable del fallecimiento por las dificultades ventilatorias vinculadas a la
cifosis). La presencia de estas enfermedades concomitantes hace que la oste-
oporosis se considere un marcador de mala salud.
Las fracturas osteoporticas tienen, adems, valor pronstico respecto al desa-
rrollo de nueva fracturas de la misma naturaleza. En concreto, se considera que
las posibilidades de que se produzca una fractura osteoportica aumentan en un
50-500% (dependiendo de la localizacin) cuando existe otra fractura osteopo-
rtica previa.
DIAGNSTICO
El diagnstico de osteoporosis puede realizarse con criterios densitomtricos y
con criterios clnicos.
Diagnstico densitomtrico
De los diversos factores que predisponen al desarrollo de una fractura osteopo-
rtica, el ms importante es la masa sea. Por otra parte, una masa sea ina-
decuadamente baja, adems de ser un factor de riesgo de fractura, es un
elemento definitorio de la enfermedad. No es extrao, por tanto, que se la haya
elegido como criterio diagnstico. En estos momentos, y a propuesta de la OMS,
la osteoporosis se diagnostica en funcin de la existencia de una densidad
mineral sea (DMO) baja.
Dado que la DMO no es un factor dicotmico, sino continuo, ha habido que ele-
gir un punto de corte que permita separar los valores considerados osteopor-
ticos de los no osteoporticos. La idea del grupo de expertos que estableci
dicho punto fue la de que definiera una prevalencia de la enfermedad en las
mujeres postmenopusicas que guardara relacin con su riesgo de fractura. El
valor elegido fue el de -2,5 DE por debajo de la media juvenil ( -2,5 T, vase
captulo de Densitometra) (figura 1).
Ya que la relacin masa sea/riesgo de fractura es continua, y que en tal senti-
do un criterio dicotmico puede proporcionar una falsa sensacin de seguridad
en los valores inmediatamente superiores al de corte, se estableci el concepto
de osteopenia para referirse a las mujeres cuya DMO se encuentra entre -2,5 y -
1 T (figura 1). El concepto de normalidad queda con ello restringido a las muje-
res con una DMO superior a -1 T. Finalmente, a la situacin en que la
+2
Masa sea en DE
+1
0
-1
Osteopenia
-2
-3
-4 Osteoporosis
-5
Figura 1. Representacin grfica de los conceptos de osteoporosis y osteopenia segn

los criterios de la OMS.
osteoporosis (DMO < -2,5) se acompaa de fractura, se le asign la categora

diagnstica de osteoporosis establecida.
Los criterios diagnsticos de la OMS presentan limitaciones. En primer lugar, se
establecieron con base en datos de mujeres blancas postmenopusicas, por lo
que slo son vlidos para ellas, y no para los varones ni para las mujeres pre-
menopusicas o de otra razas. En segundo lugar, el valor de -2,5 T no puede uti-
lizarse con equipos que valoran la DMO en localizaciones perifricas ni con
equipos de ultrasonidos. La razn principal es la de que la masa sea evolucio-
na de forma distinta en las diferentes partes del esqueleto, de manera que el
porcentaje de mujeres que queda por debajo de -2,5 T vara en cada una de
ellas. Por otra parte, los distintos equipos han utilizado una poblacin diferen-
te para establecer la media y DE normales. Una ltima limitacin viene supues-
ta por el hecho de que tambin la osteomalacia determina valores
densitomtricos bajos.
Hoy se considera como gold standard para el diagnstico de osteoporosis la
medicin de la DMO en la cadera con la poblacin del estudio NHANES III como
referencia. Se ha discutido si es preferible la determinacin del cuello femoral
o de cadera total, tendindose a considerar que la segunda proporciona una
informacin ms amplia que la primera. De todos modos, la comprobacin de un
valor anormal en cualquiera de las dos localizaciones permite hacer el diagns-
tico. De hecho, debe aceptarse tambin el diagnstico si se comprueban valo-
res patolgicos en la columna, aun cuando la determinacin en esta localizacin
se considera de menor inters por dos razones: primera, que respecto a ella no
se dispone de datos en el estudio NHANES III; segunda, que los cambios artr-
sicos producidos con la edad artefactan los resultados.
La utilidad diagnstica de la densitometra (como tcnica capaz de clasificar
dicotmicamente a la poblacin: osteoportica/no osteoportica) no debe con-
fundirse con su utilidad para predecir el riesgo de fractura (como tcnica que
cuantifica dicho riesgo de forma continua: a menor masa sea, mayor riesgo de
fractura). En este sentido, es importante considerar que, aunque el riesgo de
fractura en la mujeres con T < -2,5 es mayor que el de aquellas en que T > -2,5
(unas 4 veces), ello no significa que stas no se fracturen (de hecho, el nme-
Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico 109
ro de fracturas en estas ltimas no es despreciable, dado el amplio sector de la

poblacin que presenta dichos valores densitomtricos). Por otra parte, la den-
sitometra perifrica y los ultrasonidos, de los que hemos dicho que actualmen-
te no deben ser utilizados con fines diagnsticos por no podrseles aplicar los
criterios de la OMS, tienen una buena capacidad para predecir fracturas (por
ello, si se consiguen establecer criterios de homologacin con la densitometra
de cadera, podran llegar a ser buenas herramientas diagnsticas).
Diagnstico clnico
El padecimiento de una fractura osteoportica es el mejor exponente de la exis-
tencia de la enfermedad, y debe por tanto permitir su diagnstico. La principal
dificultad que entraa la utilizacin de este criterio es la de asegurar que la
fractura, es efectivamente, de naturaleza osteoportica. A ello ayudan diversos
hechos: a) ausencia de otro factor que justifique la fractura (traumatismo, otra
enfermedad sea); b) presencia de factores de riesgo de la enfermedad (edad,
sexo, tratamiento esteroideo...); c) desarrollo de la fractura en un hueso apro-
piado (no se consideran fracturas osteoporticas las localizadas en las vrtebras
superiores a T4, los huesos de la cara, los huesos de la mano, el codo, y, segn
algunos autores, el tobillo).
En general, no es difcil identificar una fractura como osteoportica (fractura de
cadera en un anciano de 80 aos; fractura vertebral en una mujer de 70 aos o
en un paciente tratado crnicamente con corticoides). Dentro de las fracturas
clsicamente atribuidas a la osteoporosis, la ms problemtica es la de mue-
ca, ya que con relativa frecuencia es difcil decidir si la fractura la explica el
traumatismo por s mismo.
Desde un punto de vista clnico, podra tericamente considerarse la posibilidad de
diagnosticar la enfermedad en presencia de radiotransparencia sea. Sin embargo,
este signo es demasiado poco sensible y poco reproducible para ser de utilidad.
Figura 2. Forma
en que el aparato
de densitometra
proporciona los
resultados. En la
parte superior se
representa el lugar
que ocupa el
paciente (cruz) en
relacin con la
normalidad
(banda). La
columna central de
la parte inferior
recoge los valores
del ndice T
correspondientes a
diversas regiones.
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SECCIN III:
Aplastamiento vertebral
Muchas fracturas vertebrales son asintomticas y se ponen de manifiesto al

efectuar un estudio radiolgico; otras se asocian a dolor, agudo e intenso, en
caso de una fractura reciente, o de evolucin insidiosa si se trata de fracturas
mltiples aparecidas a lo largo del tiempo. En cualquier caso, ante un paciente
con fracturas vertebrales son tres las tareas a plantearse: a) controlar los sn-
tomas; b) identificar la causa de la fractura; c) prevenir nuevas fracturas
mediante un tratamiento causal adecuado.
El dolor de las fracturas vertebrales se trata durante la fase aguda con analg-
sicos (a veces pueden ser necesarios los derivados opiceos) y reposo. En oca-
siones pueden ser tiles los corss (cap. 29), o la aplicacin de procedimientos
como la vertebroplastia o la cifoplastia (cap. 31). En las fracturas osteoporti-
cas la ciruga est indicada en casos excepcionales de inestabilidad o lesin
neurolgica. Una vez pasada la fase aguda, son tiles los programas de ejerci-
cios de potenciacin de la musculatura abdominal y paraespinal.
En este captulo nos referiremos sobre todo a la aproximacin diagnstica ante un
paciente con fracturas vertebrales. sta ha de ser equilibrada, considerando las
causas ms frecuentes, sin caer en los extremos de asumir que todos los aplasta-
mientos son osteoporticos, ni en el opuesto de efectuar a todos los pacientes
numerosas pruebas complementarias complejas en busca de enfermedades subya-
centes. Desglosaremos la aproximacin a estos pacientes en varios apartados.
DIAGNSTICO DE LA FRACTURA
Aunque la observacin de una cifosis dorsal exagerada, o el dolor intenso de
aparicin sbita en la columna, puede sugerir la existencia de fracturas verte-
brales, el diagnstico definitivo exige la realizacin de una radiografa de la
columna. Aunque no existe un criterio de fractura universalmente aceptado, la
mayora de los autores estn de acuerdo en considerar que debe existir una pr-
dida de altura del cuerpo vertebral de al menos un 20%. Las fracturas pueden
afectar a la parte anterior de la vrtebra, produciendo un acuamiento (ms
frecuente a nivel de la columna torcica); a la zona media, dando lugar a una
vrtebra en dibolo o de pescado; o a la totalidad del cuerpo vertebral, que-
dando una vrtebra aplastada o en galleta. Los ndulos de Schmorl, peque-
os hundimientos localizados de los platillos vertebrales bajo la presin de los
discos, son a veces la primera manifestacin de la fragilidad vertebral. En oca-
siones aparecen, sobre todo en las vrtebras torcicas, ligeros acuamientos
anteriores de tipo degenerativo, que suelen afectar a varios cuerpos vertebrales
y que no deben confundirse con las fracturas. Por otro lado, las vrtebras de los
117
Figura 1. Fracturas osteoporticas tpicas.

Varias vrtebras han perdido altura, en
diferente grado, sobre todo en sus partes
anterior y media. El muro posterior tiende
a mantenerse preservado.
individuos que han padecido una

enfermedad de Scheuermann pueden
presentar irregularidades de los plati-
llos y pequeas disminuciones de
altura que han de distinguirse de los
cambios osteoporticos.
TIEMPO DE EVOLUCIN
En muchos casos, la aparicin de la
fractura viene marcada por la apari-
cin del dolor, que identifica el momento en que se produjo. Otras veces, resul-
ta de ayuda la comparacin de las radiografas actuales con exploraciones
anteriores del mismo paciente. Cuando eso no sea posible y sin embargo se desee
establecer si las fracturas son recientes o antiguas, se puede recurrir a efectuar
una gammagrafa sea o una resonancia magntica (RM). Algunos das despus
de producirse la fractura aparece una hipercaptacin gammagrfica que suele
mantenerse durante unos 6 meses. En el caso de las fracturas recientes, en la RM
se observa un aumento de seal en las secuencias STIR y con saturacin grasa,
consecuencia del edema acompaante a la fractura, que despus va desapare-
ciendo.
DIAGNSTICO ETIOLGICO
Las causas ms frecuentes de las fracturas vertebrales son la osteoporosis, los
traumatismos y los tumores. Otros procesos, como las infecciones, la enferme-
dad de Paget, la osteomalacia o los angiomas, son mucho ms raros como causa
de fracturas.
La radiologa simple es el primer paso en el diagnstico. La osteoporosis es un
proceso difuso, de manera que, adems de la vrtebra aplastada, suele haber
otras con alteraciones ms o menos acusadas. En ausencia de traumatismo, si
slo existe una vrtebra fracturada, siendo el resto de la columna completa-
mente normal, se debe sospechar la existencia de un tumor.
El origen traumtico de las fracturas suele ser evidente por la anamnesis, que
revela generalmente una cada desde la altura, o, en ocasiones, una convulsin
que provoca la fractura por la contraccin muscular.
Aplastamiento vertebral 119
Descartado el origen traumtico, el diagnstico diferencial se plantea esencial-

mente entre la osteoporosis y los tumores (en particular, las metstasis de
tumores slidos y el mieloma). La historia clnica sistemtica y la exploracin
fsica aportan informacin de mucha ayuda, y pueden revelar sntomas o signos
sospechosos de una enfermedad neoplsica. La existencia de signos de lesin
neurolgica obliga tambin a descartar un tumor u otra causa de aplastamien-
to, pues la afectacin neural es excepcional en la osteoporosis.
En todo caso, aun cuando de la anamnesis y la exploracin no se obtengan datos
sospechosos de enfermedad subyacente, antes de establecer el diagnstico de
osteoporosis se deben realizar unas exploraciones complementarias bsicas
para asegurar que la fractura es verdaderamente de origen osteoportico y, si es
as, descartar que se trate de una osteoporosis secundaria a otro trastorno. Los
anlisis a realizar en todos los casos incluyen: hemograma, VSG, perfil bioqu-
mico (creatinina, transaminasas, LDH, fosfatasa alcalina, calcio y fsforo), pro-
teinograma, hormonas tiroideas, elemental de orina y calciuria. En caso de
sospecha de deficiencia de vitamina D, malabsorcin u osteomalacia, sern ti-
les adems las determinaciones de PTH y 25-hidroxivitamina D.
En los varones y en las mujeres jvenes, en quienes es menos frecuente la oste-
oporosis primaria, pueden estar indicados otros estudios para descartar altera-
ciones hormonales del tipo del hiperparatiroidismo, el hipogonadismo y el
hipercortisolismo.
En caso de que la fractura se deba a osteoporosis primaria, es de esperar que
todos esos anlisis revelen resultados normales y no es necesario efectuar otras
exploraciones.
Hay algunos datos clnicos y radiolgicos que deben ser considerados como sig-
nos de alarma. Se trata de hallazgos que, por ser infrecuentes en la osteoporo-
sis, deben alertar sobre la posibilidad de un tumor u otra enfermedad
subyacente (tablas I y II). En esos casos, puede ser necesario efectuar pruebas
especiales de imagen. La TC y, sobre todo, la RM, son muy tiles si existe sos-
pecha de tumor o infeccin y son obligados cuando haya lesin neurolgica. Las
vrtebras fracturadas recientemente suelen aparecer hipointensas en las secuen-
cias T1, con independencia de la etiologa. Sin embargo, las osteoporticas sue-
len ser isointensas en T2, mientras que las tumorales son hiperintensas.
Tambin muestran hiperintensidad T2 los casos de osteomielitis y algunas frac-
turas traumticas. La existencia de una masa en las partes blandas adyacentes
a la vrtebra fracturada es indicativa de tumor (o absceso).
La gammagrafa sea puede revelar otros focos hipercaptadores en caso de mets-
tasis de tumores slidos, pero suele ser normal en el mieloma. La biopsia sea
puede confirmar el diagnstico en caso de metstasis, mieloma u osteomalacia.
DENSITOMETRA SEA
La densitometra no es imprescindible para establecer el diagnstico de osteo-
porosis, en caso de que ya se haya producido una fractura vertebral atraumti-
ca y se hayan descartado otras enfermedades subyacentes. Sin embargo, aun as
es recomendable la realizacin de la densitometra. Por un lado, ayuda a preci-
sar el riesgo de nuevas fracturas; en segundo lugar, en algunos pacientes la eva-
luacin de la DMO en la cadera aporta informacin importante de cara a la
Tabla I. Signos de alarma (su presencia obliga a descartar osteoporosis secundarias y otras
causas de aplastamiento vertebral)
Clnicos
Varn menor de 65 aos o mujer menor de 55
Sntomas o signos de enfermedad subyacente (prdida de peso, diarrea,
hepatomegalia, adenopatas, etc.)
Signos de lesin neurolgica, radicular o medular
Radiolgicos
Aplastamiento por encima de T6
Una sola vrtebra afectada, siendo normales las dems
Vrtebras afectadas muy numerosas
Desaparicin de pedculos o lisis del cuerpo vertebral
Analticos
Alteraciones analticas
Tabla II. Causas de alteraciones analticas
Anemia: tumor slido, mieloma, malabsorcin

VSG elevada: mieloma, tumor slido
Hipercalcemia: hiperparatiroidismo, tumor, hipertiroidismo
Hipocalcemia: malabsorcin, osteomalacia
Hipercalciuria: hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, idioptica
Hipocalciuria: malabsorcin, osteomalacia
Hipofosfatemia: malabsorcin, hiperparatiroidismo
Fosfatasa alcalina elevada: malabsorcin, osteomalacia, metstasis, hiperparatiroidismo,
hipertiroidismo, enfermedad de Paget, fractura reciente, hepatopatas
seleccin del tratamiento; en tercer lugar, la determinacin basal de la DMO per-

mite valorar posteriormente los cambios experimentados con el tratamiento.
No obstante, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes con fracturas
vertebrales por fragilidad sea tienen osteoporosis segn se define por los cri-
terios densitomtricos (esto es, ndice T inferior a -2,5). Por tanto, una densi-
tometra normal no excluye que el aplastamiento se deba a fragilidad
osteoportica. No obstante, el hallazgo de valores normales de DMO en un
paciente con una fractura vertebral hace menos probable que la fractura sea
debida a osteoporosis y obliga a un estudio exhaustivo para descartar otras cau-
sas de aplastamiento vertebral.
Aplastamiento vertebral 121
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SECCIN III:
El paciente con fracturas perifricas

Los pacientes con fracturas perifricas requieren tratamiento inmediato, que

suele incluir el control del dolor, la reduccin de la fractura y la inmovilizacin,
por medio de procedimientos ortopdicos o quirrgicos.
Pero, aparte de esas medidas urgentes, el clnico debe plantearse si es necesa-
ria alguna intervencin para prevenir fracturas futuras en otras localizaciones.
No se debe olvidar la posibilidad (en especial cuando no exista antecedente de
traumatismo importante) de que se trate de una fractura patolgica, secundaria
a un tumor u otra lesin localizada del hueso. Si no hay datos sugerentes de que
la fractura asiente sobre una lesin sea localizada previamente, las cuestiones
que se plantean habitualmente son:
Se trata de una fractura osteoportica?
Se debe hacer una densitometra?
Se debe poner tratamiento preventivo de nuevas fracturas?
Si se administran anti-resortivos, cundo se debe iniciar el tratamiento?
FRACTURAS OSTEOPORTICAS Y NO OSTEOPORTICAS

Clsicamente, se han considerado como fracturas osteoporticas las de mueca y las
de cadera pero, puesto que la osteoporosis es un proceso que afecta de manera ms
o menos generalizada al esqueleto, cabe pensar que favorezca tambin la existencia
de otras fracturas perifricas. Son varios los argumentos a favor de esta idea.
Por un lado, hay una serie de fracturas cuya incidencia aumenta claramente en
las personas ancianas, de manera paralela al incremento en la frecuencia de
osteoporosis. As ocurre, adems de con las fracturas de cadera y mueca ya
referidas, con las de la pelvis, difisis femoral, tobillo y hmero. Y la mayora
de ellas aparecen tras traumatismos moderados.
Por otro lado, en un amplio estudio epidemiolgico de mujeres mayores de 65
aos (SOF: Seeley et al, 1991) se comprob una relacin directa entre la densi-
dad mineral sea (DMO) y el riesgo de fractura en las siguientes localizaciones:
mueca, hmero, cadera, pelvis, pie, mano, costillas y clavcula. Sin embargo,
no se encontr relacin entre masa sea y fracturas de tobillo, codo, dedos de
las manos y macizo facial.
DENSITOMETRA EN LAS FRACTURAS PERIFRICAS

Considerados globalmente, los pacientes adultos y ancianos con fracturas de
mueca tienen una DMO disminuida, en comparacin con los no fracturados de
123
igual edad, en una cuanta aproximadamente de 0,5 Z, si la DMO se mide en la

columna o la cadera, o de 1 Z si se mide en el antebrazo. Ello es equivalente a
una odds ratio de fractura en torno a 2 por cada disminucin de 1 Z en la DMO.
En un estudio reciente efectuado en nuestro pas (Kanterewicz, 2002), se com-
prob una mayor frecuencia de osteoporosis densitomtrica (definida por el cri-
terio de DMO: T < -2,5) en mujeres postmenopusicas con fractura de Colles que
en controles de igual edad, tanto a nivel del antebrazo (60% frente al 35%),
como de la columna lumbar (47 frente al 20%) o la cadera (19 frente al 6%).
Como grupo global, los pacientes con fractura de cadera tienen una DMO en
cadera 1 Z menor que los controles. La frecuencia de osteoporosis (T<-2,5) entre
los pacientes con fractura de cadera es del orden del 50% (Kroger, 1999). Se ha
estimado que las mujeres con fractura de cadera tienen un riesgo de sufrir una
segunda fractura de cadera del 2-3% anual, como promedio, pero tambin en
este subgrupo depende de la DMO, y en algunos estudios se han encontrado
tasas anuales tan altas como del 13%.
Por tanto, los pacientes con fracturas perifricas tienen una mayor frecuencia
de osteoporosis densitomtrica que los individuos de igual edad que no han
sufrido an una fractura. Por otro lado, hay que tener en cuenta que una DMO
por encima de -2,5 T no necesariamente excluye la fragilidad sea; puede haber
alteraciones de la microestructura del tejido no necesariamente acompaadas de
una disminucin global de la masa sea. De hecho, la aparicin de la fractura
ante un traumatismo leve es un marcador de poca resistencia sea, y el tener
una fractura aumenta aproximadamente al doble el riesgo de sufrir posterior-
mente otras (con independencia de la DMO).
En conclusin, no se puede responder hoy da de una manera categrica a la
cuestin de si se debe hacer o no densitometra a todos los pacientes de edad
avanzada (por ej., mayores de 55 aos), o con otros factores de riesgo de oste-
oporosis, que presentan una fractura perifrica. En algunas guas de prctica, de
hecho se recomienda efectuar densitometra a todas las mujeres mayores de 65
aos (aunque an no se ha demostrado que un programa generalizado de criba-
do de esas caractersticas se traduzca en beneficios relevantes para el conjunto
de la poblacin). Desde luego, los datos de la densitometra mejoran la capaci-
dad de prediccin del riesgo de futuras fracturas. La decisin acerca de reali-
zarla o no debe tomarse teniendo en cuenta dos elementos: la disponibilidad de
la densitometra y las intenciones de tratamiento. En nuestra opinin, la prue-
ba debera realizarse siempre si se considera la posibilidad de administrar tra-
tamiento con frmacos anti-resortivos potentes, mientras que no sera
imprescindible si de antemano se decide limitar el tratamiento a medidas gene-
rales. La conveniencia de efectuar la densitometra (salvo en caso de que, ade-
ms, existan fracturas vertebrales diagnsticas de osteoporosis) viene sealada
por el hecho de que en varios estudios de tratamiento con anti-resortivos se ha
observado un beneficio limitado en pacientes con valores de DMO normales.
INDICACIN DEL TRATAMIENTO

Como hemos sealado, las fracturas perifricas que ocurren en ausencia de trau-
matismo importante son un marcador de fragilidad sea y riesgo de sufrir nue-
El paciente con fracturas perifricas 125
vas fracturas. Adems, a menudo la fractura provocar una cierta limitacin de

la movilidad, lo que a su vez representa un factor acelerador de la prdida de
masa sea. Por tanto, es necesario intentar reducir en lo posible ese riesgo de
nuevas fracturas. La actuacin del mdico debera incluir al menos las siguien-
tes tareas:
1. Despistaje de factores de riesgo de osteoporosis, mediante anamnesis y ana-
ltica bsica (ver cap. 22).
2. Recomendacin de medidas generales de tratamiento: evitar cadas, ejercicio,
ingesta adecuada de calcio y aporte de vitamina D. En particular, en los
ancianos ser casi siempre necesario administrar suplementos de calcio y
vitamina D para asegurar un aporte suficiente de estos elementos.
3. En algunos pacientes puede estar indicado adems el uso de frmacos anti-
resortivos potentes (bisfosfonatos, etc.). Entre ellos desde luego se incluyen,
aunque no exclusivamente: a) los que tengan factores de riesgo de osteopo-
rosis importantes (por ej., tratamiento con corticoides, hipogonadismo,
etc.); y b) los que hayan tenido otras fracturas osteoporticas. En esos casos,
u otros en los que se plantee la posibilidad de tratamiento con frmacos
potentes, se debera hacer una densitometra. Esta prueba puede, adems,
identificar algunos pacientes de alto riesgo de nuevas fracturas (DMO muy
baja), en ausencia de factores clnicos de riesgo. La decisin definitiva sobre
la instauracin del tratamiento debera surgir del anlisis conjunto de los
datos clnicos y densitomtricos (ver caps. 43 y 44). En la figura 1 se plan-
tea un posible esquema de actuacin.
EMPLEO DE ANTI-RESORTIVOS
EN PACIENTES CON FRACTURAS RECIENTES
Durante el proceso de curacin de las fracturas se produce una unin inicial

de los fragmentos por un tejido que despus es destruido por los osteoclas-
tos, como paso previo para la aposicin final del hueso laminar nuevo. Por
ello, en ocasiones se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento anti-
resortivo, inhibidor de la actividad osteoclstica, pudiera interferir con la con-
solidacin de las fracturas. De hecho, en algunos modelos animales se ha
comprobado que, efectivamente, los bisfosfonatos retardan la remodelacin
final del callo de fractura. Sin embargo, ello no parece tener consecuencias
clnicas puesto que, al mismo tiempo, aumentan el grado de calcificacin del
callo y del hueso adyacente, de manera que la resistencia del tejido no se
modifica o incluso, en algn caso, se incrementa. Por tanto, en pacientes que
sufran una fractura mientras estn recibiendo frmacos anti-resortivos, no es
necesario suspender stos, y parece seguro utilizar dichos frmacos en la fase
inmediata tras la fractura, al menos a las dosis habitualmente empleadas en
el tratamiento de la osteoporosis (Fleisch, 2001). Por otro lado, los bisfosfo-
natos tampoco parecen afectar negativamente a la evolucin de las prtesis
de cadera o rodilla.
Fractura perifrica
Descartar
Traumatismo importante? osteoporosis
secundaria y otras
S No causas de fractura
< 55 aos > 55 aos
Medidas generales
Factores de riesgo o
Ca/Vit D
fracturas previas?
No S Considerar
antiresortivos?
S No
No necesita Medidas
prevencin generales Densitometra
Datos clnicos
Figura 1.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN III:
El paciente con dolores mltiples
Jos Manuel Olmos
La presencia de dolores mltiples es una queja frecuente en los pacientes que

acuden a nuestras consultas. Las causas que pueden originarlos son muy
numerosas aunque podemos sistematizarlas en cuatro grandes apartados: dolor
de origen seo, muscular, articular o neuroptico (tabla I). La edad y sexo del
paciente pueden ayudarnos en la evaluacin inicial de la enfermedad. Algunos
procesos son ms frecuentes en personas de edad avanzada (polimialgia reu-
mtica, metstasis seas) mientras que otros suelen aparecer en edades
medias de la vida (fibromialgia, enfermedades difusas del tejido conjuntivo
[EDTC]). Hay entidades que tienen una especial predileccin por el sexo feme-
nino (fibromialgia, sndrome de fatiga crnica, depresin, EDTC). Si los dolo-
res son de larga evolucin es poco probable que la causa sea un tumor maligno
y habr ms bien que pensar en procesos inflamatorios crnicos, procesos
degenerativos o en cuadros funcionales. La presencia de fiebre y la repercu-
sin general hablara a favor de un proceso inflamatorio o cncer. Por otra
parte, a pesar de que las caractersticas clnicas del dolor muscular, articular
u seo, pueden ser similares, hay una serie de datos que nos pueden orientar
hacia el origen del mismo. El dolor articular, por definicin, afecta a la propia
articulacin y al tejido periarticular, aumentando con la movilizacin y con la
deambulacin en las zonas que soportan carga. Puede ir acompaado adems,
por signos inflamatorios. El dolor muscular suele ser profundo, mal localizado,
y suele empeorar con el ejercicio. El dolor seo, segn la causa, puede ser
mejor o peor localizado y modificarse o no con el reposo. Las pruebas anal-
ticas complementarias (autoanticuerpos, estudios de imagen, etc.) depende-
rn de los hallazgos iniciales.
Puesto que el captulo pertenece a un libro sobre trastornos del metabolismo
mineral y seo, nos centraremos en la causas de dolor generalizado de esta natu-
raleza, aunque despus completemos la visin del problema con unas conside-
raciones sobre los otros tipos de motivos.
DOLOR GENERALIZADO DE ORIGEN SEO

Las enfermedades seas capaces de cursar con dolor generalizado pueden per-
tenecer a uno de estos dos tipos: enfermedades seas metablicas y enferme-
dades tumorales.
Enfermedades seas metablicas

De las denominadas enfermedades metablicas seas, la que caracterstica-
mente puede determinar dolores seos generalizados es la osteomalacia. Se con-
127
Tabla I. Causas de dolores multiples
seas . Lupus eritematoso sistmico

Osteopatas metablicas . Vasculitis
. Osteomalacia . Esclerodermia
. E. Paget poliosttica . Polimiositis
. Hiperparatiroidismo
. Enfermedad de Still
Osteopatas tumorales
. Sd. de Sjgren
. Metstasis seas
. Sd. de Behet
. Mieloma
. Policondritis recidivante
Articulares
Poliartritis - Artritis por microcristales
- Infecciones - Otras enfermedades sistmicas
. Bacterianas . Sarcoidosis
. Vricas . Fiebre M. Familiar
. Otras infecciones . Cncer
- Postinfecciosas Artrosis
. Fiebre reumtica Bursitis y tendinitis mltiples
. Sd. de Reiter
Musculares y de partes blandas
. Infecciones entricas
Fibromialgia
- Espondiloartropatas seronegativas
Sndrome de fatiga crnica
. E. anquilosante
Depresin
. Artritis psorisica
. Enfermedad inflamatoria intestinal Polimialgia reumtica
- Enfermedades difusas del tejido Miopatas inflamatorias y metablicas

conjuntivo Hipotiroidismo
. Artritis reumatoide Neuropticas
sidera que tambin puede hacerlo en alguna medida la osteopata hiperparati-

roidea, aunque este extremo puede ser discutible. La enfermedad de Paget, ms
que dolor generalizado, puede producir dolor en varias localizaciones cuando es
de distribucin poliosttica, pero no es habitual que el enfermo lo refiera as.
Por ltimo, la osteoporosis no es nunca causa de dolor generalizado, ya que en
s misma es asintomtica, y nicamente determina dolor cuando se complica con
una fractura.
En la osteomalacia el dolor es sordo, y se localiza fundamentalmente en la
columna lumbar y parte alta de las piernas, exacerbndose con la bipedestacin,
lo que puede dificultar la deambulacin. En la exploracin se despierta dolor
con la presin (tpicamente en la parrilla costal) o a la percusin (tibia). Es
posible que se aada dolor muscular, ya que con frecuencia cursa con una mio-
pata proximal, que contribuye al trastorno de la marcha. La asociacin de
aplastamientos vertebrales torcicos justificara la aparicin de dolor en esta
localizacin. El diagnstico de la osteomalacia suele ser difcil, porque su baja
prevalencia hace que se piense poco en ella. La clnica referida (asociacin de
manifestaciones seas y musculares), la elevacin de la fosfatasa alcalina, sobre
El paciente con dolores mltiples 129
todo si se acompaa de una tendencia a la hipocalcemia y la hipofosfatemia

(especialmente sta), y la presencia de las manifestaciones propias de las situa-
ciones que la causan (anciano confinado en su domicilio muy propio de los
enfermos neurolgicos crnicos- , malabsorcin), deben poner en la pista.
De la enfermedad de Paget merece tenerse en cuenta que, incluso con ms fre-
cuencia que el dolor propiamente seo (dolor osteocopo), produce dolor arti-
cular, por determinar la artrosis de las articulaciones vecinas a la zona afecta.
Tambin puede producir dolor por compresin neurolgica. La sospecha diag-
nstica por el cuadro clnico es difcil si la enfermedad no cursa con deformi-
dad. En cambio, la comprobacin de una fosfatasa alcalina elevada debe hacer
pensar en el diagnstico, y, si se dispone de una imagen radiogrfica, ste suele
hacerse sin dificultad.
El hiperparatiroidismo difcilmente puede sospecharse si los estudios analti-
cos no han objetivado una hipercalcemia. En cualquier caso, y pese a su fre-
cuencia, rara vez es causa de dolor seo generalizado.
Enfermedades seas tumorales

Las enfermedades seas tumorales causantes de dolor generalizado son las
metstasis seas y las hemopatas malignas con infiltracin medular.
Las metstasis seas son causa de un dolor de inicio insidioso (salvo que se
desarrolle una fractura), curso progresivo y corta evolucin (la presencia de
dolores de aos de evolucin lo hace poco probable). Es una situacin propia
de pacientes que se encuentran al menos en la edad media de la vida. El dolor
no guarda relacin con la actividad fsica y empeora por la noche, llegando a
despertar al enfermo. En general, los pacientes no suelen encontrar una pos-
tura en la que desaparezca o mejore el dolor, que suele ser rebelde a los anal-
gsicos habituales. Puede ir acompaado de otras manifestaciones sistmicas
-fiebre, sndrome general- y locales, segn el tumor primario. La causa ms fre-
cuente de metstasis sea en el hombre es el carcinoma de prstata, y en la
mujer, el cncer de mama. En ambos sexos, la segunda causa de metstasis
sea por orden de frecuencia es el cncer de pulmn. Otros tumores que metas-
tatizan en el hueso son los del rin, tiroides y del tubo digestivo. Los pacien-
tes con metstasis seas pueden tener anemia, aumento de la VSG y alteracin
de las pruebas de funcin heptica. La radiologa puede revelar lesiones bls-
ticas, lticas o mixtas y se localizan con ms frecuencia en el esqueleto axial.
Las metstasis seas son detectables gammagrficamenta antes que de forma
radiolgica.
De las enfermedades hematolgicas causantes de dolor generalizado, segura-
mente el mieloma mltiple es la ms frecuente. Al igual que suceda en las
metstasis seas, suele ser sordo, empeora por la noche, puede aumentar con el
movimiento y ser rebelde a los analgsicos habituales. La edad, la presencia de
anemia y la VSG elevada, sobre todo si se aade hipercalcemia o insuficiencia
renal, deben hacer sospechar el diagnstico. En el mieloma la gammagrafa sea
casi siempre es negativa.
OTRAS CAUSAS DE DOLOR GENERALIZADO
Dolor articular
La afectacin poliarticular puede ser la responsable de la aparicin de dolores
mltiples. Las causas de dolor poliarticular son muy numerosas (tabla I), lo que
exige un diagnstico diferencial amplio al que ayudan datos recogidos en la
anamnesis y la exploracin (datos de inflamacin y perfil de dolor inflamatorio
en las artritis; deformidades y perfil mecnico en la artrosis). Un proceso artr-
tico causante de dolor generalizado suele corresponder a una enfermedad sist-
mica, pero si es de comienzo reciente debe descartarse un origen infeccioso,
especialemente viral. Las manifestaciones acompaantes son definitivas en la
orientacin del cuadro (exantemas, Raynaud, sndrome seco, lceras bucales o
nasales, etc.). Tambin es til conocer la historia farmacolgica del paciente. El
hemograma, la VSG, la PCR, los signos analticos de afectacin sistmica (sedi-
mento) y la serologa reumtica (ANA, FR) e infecciosa (estreptococo, parvovi-
rus, virus de las heptitis B y C), pueden ser definitivos en la orientacin
diagnstica, aun cuando la serologa debe restringirse a los casos con sospecha
fundada.
Dolor muscular y de partes blandas

Tanto las miopatas inflamatorias (polimiositis, dermatomiositis) como las
endocrino-metablicas (disfuncin tiroidea, miopatas enzimticas) pueden
ser dolorosas. La debilidad muscular es, en general, un dato caracterstico de
estas enfermedades. Esta posibilidad diagnstica obliga a indagar sobre la rela-
cin de la sintomatologa con la actividad fsica, a buscar signos especficos
(eritema heliotropo, ppulas de Gottron, manifestaciones de hipotiroidismo,
etc.), y a solicitar inicialmente determinaciones de enzimas musculares, auto-
anticuerpos, datos de la actividad inflamatoria y hormonas tiroideas.
La polimialgia reumtica es una enfermedad que, como indica su nombre, ha
sido frecuente incluir entre las enfermedades musculares, aun cuando hoy se
defienda su naturaleza articular. En cualquier caso, su semiologa justifica el
nombre, ya que los enfermos refieren un dolor muscular difuso que se localiza
preferentemente en las cinturas escapular y pelviana, con sensacin de rigidez.
Aunque el dolor dificulta la exploracin de la fuerza muscular, no existe dismi-
nucin real de la misma. La clnica referida, si se da en una persona de edad
avanzada, debe hacer pensar en este diagnstico, que se ver apoyado por la
comprobacin de una VSG acelerada con aumento de reactantes de fase aguda
(PCR) y, seguramente, anemia. No debe olvidarse valorar en estos pacientes la
coexistencia de una arteritis temporal.
Finalmente, la fibromialgia es una entidad discutida, prototipo de los reuma-
tismos de partes blandas, que es probablemente la causa ms frecuente de dolor
generalizado. Se caracteriza, efectivamente, por un dolor corporal difuso -obje-
tivable por la presencia de mltiples puntos dolorosos a la presin digital- que
se exacerba con la actividad fsica, el fro y la humedad, y que con frecuencia
se acompaa de trastornos del sueo, depresin, astenia, cefalea y otros snto-
mas funcionales. No hay signos biolgicos de inflamacin (la VSG y la PCR son
normales), ni de lesin muscular (tambin las enzimas son normales) y el diag-
El paciente con dolores mltiples 131
nstico se basa en la presencia de al menos once puntos dolorosos a la presin

positivos de los 18 recomendados en la exploracin fsica (figura 1).
Dolor psicgeno
Manifestaciones similares a las de la fibromialgia pueden verse en el sndrome
de fatiga crnica (astenia, dolor farngeo, febrcula, adenopatas) y la depre-
sin, con las que clnicamente se solapa. De hecho, uno de los aspectos que
debe investigarse ante un dolor generalizado no explicado mediante las oportu-
nas preguntas en la anamnesis es la existencia de un componente depresivo.
Probablemente tenga un componente psicgeno un cuadro de dolores generali-
zados, en general referidos a las articulaciones, que con frecuencia es motivo de
consulta por mujeres que se encuentran en la postmenopausia inmediata y para
el que no se encuentra ningn sustrato orgnico. Dichas mujeres suelen ser
enviadas a consultas especializadas con el diagnstico errneo de osteoporosis.
Dolor neuroptico
Dolores generalizados pueden, en ocasiones, ser referidos por pacientes con neu-
ropatas perifricas dolorosas de tipos polineurtico y multineurtico. Las carac-
tersticas del dolor (quemante, con sensacin de pinchazos, etc.) y, sobre todo,
la distribucin, suelen poner en la pista diagnstica. sta suele ser simtrica y
distal, pero puede ser proximal, y a veces muy extensa, afectando al tronco. No
deben olvidarse los dolores talmicos, que pueden afectar a extensas zonas del
organismo, aunque de nuevo su carcter suele sugerir el diagnstico.
Dolor por causas mltiples coincidentes

Finalmente, no debe dejar de mencionarse la posibilidad de que coincidan diver-
sos procesos de-terminantes de dolor de distintas naturaleza y localizacin,
dando lugar a una situacin de mltiples quejas por el enfermo. No es infre-
Figura 1. Localizacin de los puntos

dolorosos a la presin en la
fibromialgia.
cuente la paciente con aplastamientos vertebrales, artrosis en las manos y ten-

dinitis en uno o los dos hombros.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 25
Factores de riesgo de osteoporosis
y fracturas
Jos Luis Hernndez Hernndez
Un factor de riesgo de osteoporosis puede definirse como aquella variable, esta-

do o condicin asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y sobre
todo una de sus consecuencias determinantes: la fractura.
La probabilidad individual de padecer una fractura osteoportica est condicio-
nada por mltiples factores. De hecho, cada localizacin especfica de fractura
tiene un perfil de factores de riesgo determinado. Generalmente no actan de
forma aislada, sino que es la combinacin de varios de ellos lo que aumenta sig-
nificativamente el riesgo de fractura y puede ser til para seleccionar a indivi-
duos a los que realizar una densitometra sea e incluso para decidir el inicio
del tratamiento farmacolgico.
Los factores de riesgo clnicos ms slidamente relacionados con la osteoporo-
sis y las fracturas se muestran en la tabla I. Por su inters en la prctica diaria,
comentaremos alguno de ellos con mayor detenimiento, agrupndolos en dos
categoras: factores que originan un aumento de la fragilidad sea y aquellos
relacionados con las cadas.
FACTORES ASOCIADOS A LA FRAGILIDAD SEA
Edad y sexo
El principal marcador de riesgo para la fractura de cadera es la edad, siendo el
riesgo un 50% mayor en la mujer que en el varn.
En los distintos estudios existe discordancia en atribuir a la edad un determi-
nado riesgo relativo (RR) de osteoporosis y fractura. En el estudio SOF se pudo
comprobar que por cada 10 aos de incremento en la edad, el riesgo de fractu-
ra de cadera aumenta 2,9 veces. En una revisin reciente (Kanis, 2002) se
establece que la probabilidad a 10 aos de cualquier fractura osteoportica
(antebrazo, hmero, vertebral o de cadera) aumenta 8 veces en las mujeres y
5 veces en los varones al pasar de los 45 a los 85 aos. El riesgo de fractura de
cadera aumenta 13 veces entre los 60 y los 80 aos, mientras que la DMO des-
ciende slo lo suficiente como para ser responsable del incremento en el riesgo
de fractura al cudruplo.
La mujer es el grupo poblacional ms susceptible de padecer osteoporosis,
principalmente en los aos cercanos y posteriores a la menopausia. La preva-
lencia es de 15-20:1 respecto al hombre. A partir de los 50 aos la tasa de inci-
dencia de fractura de cadera es mayor en la mujer que en el varn en una
relacin 3:1.
133
Tabla I. Factores de riesgo de osteoporosis y fractura (Gua SEIOMM 2002)
Factores Tipo Riesgo relativo Nivel de

de fractura (IC 95%) evidencia
Factores de riesgo seo

2 fracturas vertebrales previas Fractura vertebral 11,8 (5,1-22,6) 1b
Descenso DMO (por cada DE)* Fractura del fmur 3,8 a 5,8 (2,2-9,5)**
Fractura vertebral 1,6 (1,3-1,9) 1b
1 2 fracturas vertebrales previas Fractura vertebral 3,6 (2,5-5,2) 1b
Historia materna fractura fmur Fractura del fmur 1,8 (1,2-2,7) 1b
Sedentarismo Fractura del fmur 1,7 (1,2-2,4) 1b
Cualquier fractura a edad Fractura del fmur 1,5 (1,1-2,0) 1b
> 50 aos
Edad (cada 5 aos) Fractura del fmur 1,4 (1,2-1,6) 1b
Estatura (a los 25 a., Fractura del fmur 1,3 (1,1-1,5) 1b
por cada 6 cm)
Consumo elevado de protenas Fractura del fmur o 1,2 (1,0-1,4) 1b
Fractura del antebrazo
Hbito de fumar Fractura del fmur 1,1 hasta 2,0 2a
(1,0-2,5)
segn edad
Fractura previa del antebrazo Fractura del antebrazo 2,5 (1,8-3,7) 2b
Factores de riesgo de cadas

Uso prolongado de Fractura del fmur 1,6 (1,1-2,4) 1b
benzodiazepinas
Incapacidad para levantarse Fractura del fmur 1,7 (1,1-2,7) 1b
de una silla
Frecuencia cardaca > 80 lpm Fractura del fmur 1,7 (1,1-2,0) 1b
Factores protectores
Consumo de alcohol, Fractura vertebral 0,6 (0,5-0,9) 2b
5 a 7 dosis/semana***
Ejercicio fsico moderado Fractura del fmur 0,6 (0,4-0,8) 2a
Ejercicio fsico intenso Fractura del fmur 0,6 (0,4-0,8) 2a
Algunos factores pueden afectar simultneamente al metabolismo seo y el riesgo de cada.

*Diversas estimaciones; ** vara en diferentes reas medidas; *** en edad superior a 50
aos
DMO: densidad mineral sea
Variables antropomtricas
El peso corporal es un importante factor de riesgo de osteoporosis. Varios estu-
dios han sealado que un peso menor o igual a 57 kg se asocia a un mayor ries-
go de fractura, especialmente de cadera. Una talla baja tambin se ha implicado
como factor de riesgo de fractura osteoportica, as como un IMC menor de
Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas 135
19 kg/m2. Por otro lado, las mujeres con un menor contenido de grasa corporal
presentan una menor DMO.
Densidad mineral sea

La DMO es la variable aislada que mejor predice el riesgo de fractura osteopo-
rtica en la mujer posmenopusica. El riesgo de fractura aumenta aproximada-
mente al doble por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO medida
por DEXA. Este riesgo vara en funcin de la tcnica empleada (ver cap. 16), de
la localizacin y del tipo de fractura. En el caso de la fractura vertebral, el ries-
go aumenta 1,8 veces por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO
en el cuello femoral.
Fractura osteoportica previa

Independientemente del valor de la DMO medido por DEXA, la presencia de una
fractura previa por fragilidad aumenta el riesgo de nuevas fracturas entre 1,5 y
9,5 veces, dependiendo de la edad, el nmero de fracturas previas y su localiza-
cin. As, el riesgo de fractura de cadera se duplica en caso de una fractura pre-
via (de cadera, vertebral o de antebrazo). De forma global y para cualquier
localizacin, el riesgo de fractura de un individuo con una fractura osteoporti-
ca previa, es de 2,2 veces mayor que la de un individuo sin dicho antecedente.
La presencia de mltiples fracturas previas incrementa an ms el riesgo de frac-
tura subsiguiente. Independientemente del valor de DMO, el riesgo de fractura
osteoportica es 12 veces mayor en presencia de dos o ms fracturas vertebra-
les previas. Por tanto, la radiografa vertebral combinada con la determinacin
de la DMO permite establecer un patrn de riesgo de fractura mejor que el con-
seguido con cada tcnica por separado. Por ejemplo, una mujer osteoportica
de 50 aos tiene el triple de riesgo de fractura de cadera que la poblacin gene-
ral de su edad. Sin embargo, si adems tiene una fractura previa, su riesgo es 5
veces mayor.
Antecedente familiar de fractura

Este factor se ha relacionado principalmente con la fractura de cadera. Dado que
la influencia gentica sobre el riesgo de osteoporosis es multifactorial, no slo
debe considerarse el antecedente de fractura de cadera en familiares de sexo
femenino (madre y abuela), sino tambin en familiares varones de primero y
segundo grados.
ndices bioqumicos y riesgo de fractura

Aisladamente, la utilidad de los marcadores bioqumicos de remodelado en la
prediccin de la prdida de masa sea es escasa. Sin embargo, dado que el
aumento del recambio, con independencia de su efecto sobre la masa sea, es
por s mismo un factor de riesgo de fractura, algunos estudios recientes sugie-
ren que una aproximacin combinada con DMO y marcadores de recambio (espe-
cialmente el CTX en orina) predice mejor el riesgo de fractura en la mujer
posmenopusica que la simple medicin de la DMO. Sin embargo esta sigue sien-
do una cuestin controvertida.
Ejercicio fsico
El estudio SOF mostr una asociacin significativa entre el nivel de actividad
fsica y la fractura de cadera, aun despus de ajustar para otros factores de ries-
go conocidos para esta fractura. As, las mujeres sedentarias tienen de un 20%
a un 40% ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres que realizan una
actividad fsica ligera (2-4 horas de ejercicio semanales).
FACTORES DE RIESGO DE CADAS

Los datos sobre este tipo de factores proceden en su mayora de estudios pros-
pectivos como el EPIDOS, el cual confirm la importancia de alguno de ellos,
como los defectos visuales y las alteraciones neuromusculares, en el riesgo de
cadas. Estos factores se asocian principalmente con la fractura de cadera y se
han descrito entre otros los siguientes:
Inestabilidad o alteracin del equilibrio en la exploracin fsica
IMC bajo (<19 kg/m2)
Antecedente de cada reciente (en el ltimo ao): una cada lateral incre-
menta 6 veces el riesgo de fractura de cadera en relacin con una cada en
otra direccin
Deterioro cognitivo o demencia
Uso de sedantes
Defectos visuales
Alteraciones neuromusculares: la incapacidad para levantarse de una silla sin
ayuda, para estar de pie al menos durante 4 horas al da, o para dar paseos
se asocian con un incremento del riesgo.
Enfermedades o condiciones asociadas con riesgo de cadas: enfermedad de
Parkinson, alcoholismo y vrtigo, entre otros.
APLICACIN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA PRCTICA CLNICA

Al igual que en el caso de las enfermedades cardiovasculares, en la valoracin
del riesgo de fractura osteoportica se postula una aproximacin basada en la
consideracin de varios factores de riesgo. Se ha sealado que la probabilidad
de fractura a 10 aos puede ser el ndice ms til para valorar el riesgo de esta
complicacin de la osteoporosis. Las tablas ms empleadas valoran esta proba-
bilidad en funcin de la edad y la DMO. Una de estas tablas para calcular el ries-
go de fractura de cadera puede consultarse en http://apps.sbgh.mb.ca/fracture.
Tambin se han desarrollado varias escalas pronsticas. Su limitacin ms
importante es la falta de validacin y generalizacin. Una de estas escalas es
la propuesta por la NOF, que emplea los denominados top five, factores de ries-
go clnicos. Se ha sugerido que cinco factores histricos son los de mayor impor-
tancia en la mujer posmenopusica blanca. Se han elegido porque son
relativamente comunes y fciles de identificar en la prctica clnica y algunos
autores han propuesto su uso para decidir a quin y cundo se debe evaluar la
DMO. Estos cinco factores son la edad, el antecedente de fractura a partir de los
40 aos, el antecedente de fractura en un familiar de primer grado, el hbito
tabquico activo y un peso corporal < 57,6 kg. En general, estas escalas tienen
una sensibilidad aceptable, pero especificidad y valor predictivo positivo bajos.
Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas 137
En Internet estn disponibles algunas de estas herramientas para su uso en la

prctica clnica. En la pgina http://www.tarozzi.net/cadarette.html se pue-
den encontrar las calculadoras relacionadas con el riesgo de osteoporosis, frac-
turas e indicacin de densitometra sea, basadas en los ndices NOF, ORAI,
SCORE y OSIRIS. En http://osteoed.org/tools/index.html se pueden manejar cal-
culadoras y herramientas sobre osteoporosis y factores de riesgo basadas en
ndices como el FRACTURE que, adems, permite la descarga en formato PDA.
Tabla II. ndice FRACTURE para el clculo del riesgo de fractura en mujeres
posmenopusicas mayores de 65 aos*
Cuestiones Puntuacin
Cul es su edad?
< 65 aos 0
6569 aos 1
7074 aos 2
7579 aos 3
8084 aos 4
85 aos 5
Ha tenido una fractura despus de los 50 aos de edad?
S 1
No/No lo sabe 0
Su madre ha tenido fracturas despus de los 50 aos de edad?
S 1
No/No lo sabe 0
Su peso es 57 kg?
S 1
No 0
Es fumador/a activo?
S 1
No 0
Necesita usar los bazos para levantarse de una silla?
Si 2
No/No lo sabe 0
Si tiene hecha una determinacin de la DMO responda
a la siguiente cuestin: cul es el ndice T en cadera total?
T 1 0
T entre 1 y 2 2
T entre 2 y 2,5 3
T <2,5 4
* En la poblacin femenina norteamericana, un ndice 4 (sin determinar la DMO)

indica un riesgo absoluto de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 20% y > 7%
de fractura vertebral. Si se incluye la DMO, un ndice 6 predice un riesgo absoluto
de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 15% y > 3% de fractura vertebral. En la
poblacin francesa femenina, un ndice superior a 4 sin incluir la DMO (o superior a
7, incluyndola) se asoci a un riesgo de fractura de cadera del 8% a los 4 aos.
FRACTURE es uno de los ndices ms empleados en el clculo del riesgo absolu-

to de fractura a 5 aos, en mujeres posmenopusicas mayores de 65 aos, no
tratadas con frmacos antirresortivos. Permite el clculo del riesgo de fractura
basado en factores clnicos, independientemente del valor de DMO o incluyendo
ste. No se recomienda el empleo de este ndice en varones o en pacientes con
osteoporosis secundaria.
En Espaa, la SEIOMM recomienda la prctica de una densitometra sea, en
mujeres posmenopusicas, en cualquiera de los siguientes casos: presencia de
anomalas radiolgicas vertebrales sugerentes de desmineralizacin, fractura
osteoportica previa (vertebral, femoral, Colles), tratamientos prolongados con
glucocorticoides, insuficiencia ovrica prolongada, historia de trastorno nutricio-
nal grave, hiperparatiroidismo primario o en cualquier paciente que consulta por
tener riesgo de osteoporosis o con varios factores de riesgo de la enfermedad.
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SECCIN IV:
Prevencin de la osteoporosis
a lo largo de la vida
Beatriz Oliveri, Carlos Mautalen
La prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida puede repartirse en cua-

tro perodos:
1) Durante la niez y adolescencia se pueden tomar medidas para optimizar la
masa sea pico que est genticamente programada, fundamentalmente a
travs de la nutricin y el ejercicio.
2) Durante la edad adulta, una vez obtenida la masa sea pico, lo importante
es evitar factores secundarios, relacionados principalmente con la absorcin
de los alimentos, la irregularidad de los ciclos menstruales o el uso de medi-
camentos que puedan disminuir esa masa sea pico.
3) En la menopausia, se deben tomar medidas activas si sta aparece a una edad
precoz, antes de los 45 aos. En la menopausia normal, asegurar una inges-
ta de calcio y actividad fsica adecuadas.
4) En el envejecimiento, se deben mantener niveles adecuados de vitamina D e
ingesta de calcio, actividad fsica regular y adoptar medidas ambientales que
protejan al anciano de sufrir cadas.
INFANCIA Y ADOLESCENCIA
Cuanto mayor sea la masa sea pico, mayor ser el capital seo con que un indi-
viduo se enfrenta a la prdida postmenopusica y el envejecimiento. Los facto-
res fundamentales para optimizarla son el ejercicio y la nutricin.
Ejercicio
La carga mecnica sobre el esqueleto en crecimiento a travs de la actividad
fsica es un factor fundamental para determinar cunto calcio se deposita en el
esqueleto. Las actividades de carga y alto impacto (ftbol, baloncesto, voley,
hockey, rugby, danza, atletismo) estn asociados con una mayor masa sea y
cambios en las dimensiones del hueso que proveen mayor resistencia sea. La
respuesta es tanto mayor cuanto mayor es el impacto, sobre todo en la etapa
prepuberal. Las actividades que no tienen el estmulo de la gravedad (natacin,
ciclismo), van asociadas con un mejor control neuromuscular y mayor masa mus-
cular, pero no con aumento de masa sea.
Sin embargo, en la etapa puberal debe evitarse el ejercicio excesivo, que
puede inducir trastornos del ciclo menstrual, incluso perodos de amenorrea,
que disminuyan los beneficios de la actividad fsica por el hipoestrogenismo
asociado.
139
Nutricin
La cantidad de hueso acumulado en el esqueleto durante el crecimiento es
dependiente en cierta medida del calcio de la dieta, de modo que las deficien-
cias marcadas del mismo durante la formacin esqueltica podran afectar a la
masa sea pico. Se recomienda una ingesta de calcio diaria entre 800 y 1.200
mg en la etapa prepuberal y de 1.000-1.500 mg en la puberal, la cual se puede
lograr fundamentalmente promoviendo una adecuada ingesta de lcteos. Se han
realizado estudios para evaluar la utilidad de los suplementos de calcio sobre la
masa sea. Se puede concluir que, en general, los suplementos tienen mayor
efecto en la etapa prepuberal y en aquellos individuos con ingestas espontne-
as de calcio bajas. Sin embargo, en la mayora de los casos, al suspender este
suplemento no se mantiene el efecto beneficioso del mismo.
Situaciones de riesgo
La adolescencia es un perodo fundamental para la ganancia sea (aproximada-
mente el 50% de la masa sea pico se obtiene en ella) pero tambin es una
etapa de gran vulnerabilidad, pues diversas enfermedades y estilos de vida pue-
den afectar negativamente a los procesos fisiolgicos normales. Entre las situa-
ciones de riesgo se encuentran: la anorexia nerviosa, la amenorrea asociada al
ejercicio, la pubertad retrasada, la enfermedad celaca y la administracin de
corticosteroides.
EDAD ADULTA
En trminos generales, una vez que se ha llegado a la masa sea pico en la ter-
cera dcada, la misma se mantiene sin grandes cambios hasta la pre-menopau-
sia en la mujer y, posiblemente, hasta cerca de los 60 aos en el hombre. En
general, si se sigue una dieta normal y se hace una actividad fsica normal, la
masa sea no sufre alteraciones. Sin embargo, hay una serie de enfermedades
que pueden afectarla y que comentaremos a continuacin.
Enfermedades que afectan a la nutricin

Entre stas podemos mencionar, por su frecuencia cada vez mayor, la enferme-
dad celaca. Estos pacientes tienen una importante disminucin de la masa sea
ya en el momento en que se efecta el diagnstico. Si bien el tratamiento con
la dieta sin gluten produce una recuperacin muy importante, los pacientes per-
manecen con una masa sea por debajo de lo normal. Se debe alertar al pacien-
te sobre la adopcin de medidas preventivas, especialmente al comienzo de la
menopausia.
La iletis de Crohn es otra enfermedad que se caracteriza por afectar a la masa
sea por s misma o, muchas veces, por la ingesta de corticoides.
La anorexia nerviosa puede presentarse nuevamente en la vida adulta, especial-
mente en aquellas pacientes que hayan tenido episodios anorxicos durante la
adolescencia, causando una disminucin de la masa sea.
Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida 141
Enfermedades hormonales
Las afecciones que alteran los ciclos menstruales, especialmente las que produ-
cen perodos de amenorrea prolongados, causan disminucin de la masa sea.
Otras enfermedades hormonales que afectan al esqueleto son el hiperparatiroi-
dismo y el hipertiroidismo. En ambos casos, una vez curada la endocrinopata,
la masa sea tiende a aumentar, pero en la mayora de los pacientes no vuelve
a valores normales, lo que conlleva un riesgo de fracturas por fragilidad sea
durante la ltima etapa de la vida.
Frmacos
En todo paciente tratado con corticoides durante periodos prolongados es
imprescindible el control de la masa sea y la adopcin de medidas preventivas.
Otras drogas que afectan a la masa sea son los antiepilpticos (principalmen-
te difenilhidantona y fenobarbital) y los agentes que inhiben la secrecin de
gonadotrofinas (empleados en el tratamiento de la endometriosis y el cncer de
prstata).
MENOPAUSIA
La abrupta cada de la secrecin de los estrgenos endgenos que se produce
en la menopausia no puede ser compensada con medidas habituales como la
dieta o la actividad fsica. Desde el punto de vista prctico, se pueden tomar
algunas medidas que mitigaran la disminucin de la masa sea. El tratamiento
hormonal sustitutivo mantiene la masa sea (ver cap. 36).
Diversos autores han encontrado que la administracin de suplementos orales
de calcio en una dosis aproximada de 1.000 mg por da puede disminuir la velo-
cidad de prdida de la masa sea. As, la prdida de hueso observada con la
administracin de calcio suele ser intermedia entre la existente en las mujeres
que reciben tratamiento hormonal y aqullas en las que no se hace ninguna
intervencin. Por tanto, tras la menopausia debe insistirse en mantener una
ingesta diaria de calcio superior a 1.000 mg.
No hay estudios que avalen la necesidad de controlar los niveles de vitamina D
en la dcada siguiente a la menopausia. En las mujeres que tienen hbitos nor-
males de vida no est indicada la administracin de vitamina D.
La actividad fsica tiene una influencia limitada. No hay estudios que demues-
tren un beneficio especfico del ejercicio superior a la actividad fsica normal.
No obstante, la inmovilizacin o el encamamiento s ejerce un efecto negativo
sobre el hueso. El principal inters de la actividad fsica en esta etapa es esta-
blecer un hbito que debe mantenerse durante el envejecimiento.
Las mismas enfermedades que afectan adversamente a la masa sea en la edad
media, mencionadas en el apartado anterior, ejercen una influencia negativa
sobre el esqueleto, en caso de aparecer en esta poca de la vida.
ENVEJECIMIENTO
Durante este perodo de la vida contina la prdida de masa sea, tanto a nivel
de la columma vertebral como de la cadera y, dado que es en esta poca cuan-
do se producen la gran mayora de las fracturas por fragilidad sea, son espe-
cialmente importantes las medidas que traten de minimizar dicha prdida.
Actividad fsica
Tiene importancia sobre todo para tener un buen tono muscular y estabilidad
que ayuden a evitar las cadas, que desencadenan la casi totalidad de las frac-
turas por fragilidad. Una actividad fcil de desarrollar, y relativamente adecua-
da para los fines que se persiguen, es la marcha a una velocidad regular y
sostenida, durante un perodo de al menos 30 minutos, un mnimo de 4 5
veces por semana.
Nutricin
Al igual que se ha mencionado en el apartado anterior, la cantidad de calcio en
la dieta no debe ser inferior a 1.000 mg / da para evitar un balance negativo
de calcio. Esta cifra se puede alcanzar a travs de los alimentos o con la admi-
nistracin de suplementos orales de calcio.
Vitamina D
En esta etapa adquiere relevancia el mantener niveles adecuados de vitamina D
en el organismo. La utilidad de la administracin de vitamina D est demostra-
da en numerosos trabajos, que observaron que disminuye en por lo menos un
tercio la posibilidad de sufrir fracturas de cadera. La vitamina D aumenta la
absorcin intestinal de calcio, modera la secrecin de PTH y tiene un efecto
sobre la funcin muscular. En los ancianos tratados con vitamina D disminuye
significativamente el riesgo de sufrir cadas y, por tanto, fracturas por fragili-
dad sea. Para cumplir estos objetivos, se considera actualmente que los nive-
les sricos de 25OHD, el mejor indicador del estado de suficiencia de vitamina
D, deben estar por encima de los 35 ng/ml.
Algunos trabajos recientes indican que para llegar a esos niveles de 25OHD se
deben administrar en el anciano dosis de vitamina D cercanas a las 5.000 UI/da
durante 3 a 6 meses. Estas dosis no han producido hipercalcemia o hipercalciu-
ria en los pacientes estudiados. Una vez alcanzados los niveles adecuados de
25OHD, la dosis de mantenimiento debe ser de alrededor de 1.000 UI/da.
Medidas ambientales
Estas medidas (colocacin de barras y asideros, evitar superficies resbaladizas,
etctera) estn destinadas a evitar las cadas. Merece destacarse el hecho de
que el 80% de las fracturas de cadera en los ancianos se producen dentro del
hogar. Tambin se deben evitar en lo posible los medicamentos que pueden cau-
sar obnubilacin e inestabilidad de la marcha.
Finalmente, el uso de los protectores de cadera, descritos por Lauritzen hace ya
ms de una dcada, pueden disminuir significativamente el riesgo de sufrir frac-
turas de esa localizacin. El uso de estos protectores est especialmente indi-
cado en personas muy ancianas propensas a las cadas.
Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida 143
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SECCIN IV:
Medidas generales en el tratamiento

de la osteoporosis
Carmen Valero
El tratamiento de los pacientes con osteoporosis incluye una serie de medidas

generales encaminadas a evitar la prdida de masa sea y prevenir las cadas.
EJERCICIO FSICO
La prctica del ejercicio fsico a cualquier edad aporta beneficios importantes
para la salud. Sobre el hueso, existe evidencia de que la actividad fsica en eda-
des tempranas de la vida contribuye a lograr un mayor pico de masa sea. Su
influencia sobre la masa sea o la incidencia de fracturas en edades ms avan-
zadas no est del todo clara. Sin embargo, la actividad fsica regular mejora la
coordinacin, la agilidad y la autosuficiencia. Adems, mantener el tono y la
fuerza musculares reduce en un 25% el riesgo de cadas. Un metaanlisis sobre
la influencia del ejercicio fsico en la prevencin y el tratamiento de la osteo-
porosis en mujeres postmenopusicas encontr que los ejercicios ms benefi-
ciosos para la masa sea son los aerbicos con desplazamiento, debido a que la
accin directa del impacto sobre el esqueleto y la traccin ejercida por los ms-
culos mejoran la densidad mineral sea. Caminar una hora al da es tambin
beneficioso, mientras que la natacin parece menos eficaz sobre la masa sea
(ya que no supone carga de peso sobre el esqueleto), pero reduce el espasmo
muscular y el dolor asociado a la fractura vertebral. En todo caso, se debe evi-
tar el sedentarismo, ya que aumenta la resorcin sea y la prdida acelerada de
masa sea. Evidentemente, debemos adaptar estos programas de ejercicios a la
edad y condicin fsica de cada paciente, as como a la presencia de enferme-
dades concomitantes, pero siempre aconsejando una actividad fsica regular.
CONTROL DEL DOLOR

En los pacientes con fracturas vertebrales osteoporticas el dolor de espalda
constituye una de las principales causas de inactividad fsica. Por ello, debemos
tratar al paciente con dolor agudo con analgsicos o antiinflamatorios y en oca-
siones, con sedacin suave, adems de establecer un programa de movilizacin
precoz para restaurar la actividad diaria, lo que aumentar la potencia y dismi-
nuir la contractura de los msculos paraespinales. El dolor crnico secundario
a las deformidades vertebrales y a la cifosis es ms difcil de tratar con frma-
cos y requiere instruir a los pacientes sobre posturas adecuadas (sentarse en
silla con respaldo elevado, dormir en colchn firme con almohada) y evitar la
posicin de pie esttica durante tiempo prolongado y cargar pesos. Controlar
adecuadamente el dolor en las personas con fracturas vertebrales mejora la cali-
dad de vida y promueve el desarrollo de actividad fsica.
145
PREVENCIN DE LAS CADAS

La prevencin de las cadas es un captulo importante que con frecuencia no es
suficientemente valorado por el mdico y el paciente.
Debemos identificar a pacientes con alto riesgo de cadas por factores intrnse-
cos (enfermedades cardiovasculares, neurolgicas, etc.) o ambientales. Las per-
sonas con osteoporosis tienen que estar informadas sobre las medidas que
deben adoptar para prevenir las cadas y la sobrecarga vertebral: no tener en el
domicilio alfombras deslizantes, escalones y cables sueltos; extremar el cuidado
en el aseo personal; evitar subirse a sillas o banquetas; tener buena ilumina-
cin y pasamanos; usar calzado cmodo sin tacn y no cargar con objetos pesa-
dos (ollas, cazuelas, etc.). Las deficiencias sensoriales, como la prdida de la
visin, favorecen el riesgo de cada, por lo que deben corregirse.
Prevenir las cadas es posible, al menos en parte, y ello puede suponer una
reduccin importante en el riesgo de fracturas (sobre todo las de cadera, en per-
sonas ancianas).
Adems de las medidas anteriores, debe recordarse que la utilizacin de protec-
tores externos de cadera se ha mostrado til en la prevencin de la fractura de
cadera, especialmente en ancianos asilados, un grupo de poblacin con eleva-
do riesgo de cadas.
NUTRICIN
La dieta de las personas con osteoporosis debe ser equilibrada, con suficiente
aporte de calcio y vitamina D. La ingesta de calcio adquiere su mayor impor-
tancia en la juventud, a fin de alcanzar un pico de masa sea adecuado. En eda-
des avanzadas es tambin beneficioso mantener una ingesta de lcteos
adecuada, ya que el consumo de calcio y vitamina D a lo largo de la vida se rela-
ciona con la densidad mineral sea y el riesgo de fractura.
Los alimentos ms ricos en calcio son la leche y los derivados (especialmente el
queso), aunque este mineral se encuentra tambin en otros productos alimenticios
(tabla I). En los adultos se recomienda una ingesta de calcio de 1.500 mg/da, pero
slo un 50-60% de la poblacin cumplen esta recomendacin, por lo que en ocasio-
nes se necesitan suplementos orales con calcio (carbonato de calcio u otras sales).
Adems se requieren valores adecuados de vitamina D para una ptima absorcin
intestinal del calcio, as como para un adecuado metabolismo del tejido seo. La
fuente ms importante de vitamina D deriva de la exposicin de la piel a la radia-
cin ultravioleta de la luz solar. Otra fuente de vitamina D, importante sobre todo
en las personas con baja exposicin solar, es la dieta. Una persona adulta debe
ingerir 600-800 UI/da, pero son escasos los alimentos naturales ricos en vitami-
na D; entre ellos destacan los pescados grasos, aceites de pescado y algunos vege-
tales o cereales. Por ello, la deficiencia subclnica de vitamina D es frecuente y
puede contribuir al desarrollo de osteoporosis, lo que hace necesario suplementar
a los grupos de riesgo, como ancianos, malnutridos o con trastornos de la absor-
cin intestinal, institucionalizados, con baja exposicin solar, o en tratamiento
prolongado con antiepilpticos o glucocorticoides. Deberemos controlar peridi-
camente la calcemia y la calciuria en los pacientes tratados con vitamina D.
Medidas generales en el tratamiento de la osteoporosis 147
Tabla I. Alimentos con alto contenido en calcio
mg
Un vaso de leche entera (200 cc) 250

Un vaso de leche descremada ( 200 cc) 242
Cuajada 267
Yogur desnatado 207
Yogur natural 152
Queso fresco (blanco), 40 g 56
Queso de bola, 40 g 304
Queso manchego, 40 g 334
Acelgas, 100 g 150
Lenguado, 125 g 150
Merluza, 125 g 80
Pulpo, 125 g 180
Sardinas en conserva de aceite, 100 g 400
Chanquete y pescaditos comidos enteros, 100 g 80
El aporte de calcio ms vitamina D es un verdadero tratamiento de la osteopo-

rosis, sobre todo en edades avanzadas y grupos de riesgo, ya que puede dismi-
nuir la incidencia de fracturas en ambos sexos.
El paciente con osteoporosis debe mantener, adems, un adecuado ndice de
masa corporal (IMC), ya que el sobrepeso favorece la inactividad fsica, mien-
tras que el descenso del IMC y la desnutricin son un factor de riesgo para la
fractura de cadera. Adems, debe evitarse el consumo de dietas hiperproteicas
y con exceso de sal.
TABACO Y ALCOHOL
El consumo de tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de la osteoporosis.
Disminuye la absorcin intestinal de calcio, se relaciona con la hipovitaminosis D
e incrementa el catabolismo de los estrgenos. Adems, los pacientes fumadores
suelen tener menor masa corporal y menor actividad fsica. Existen evidencias sobre
los efectos desfavorables del tabaco sobre el hueso. Las personas fumadoras tienen
mayor riesgo de fracturas, por lo tanto debemos desaconsejar este hbito.
Tambin se debe evitar el consumo de alcohol en grandes cantidades, ya que tiene
un efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos. Adems, puede condicionar
malnutricin, dficit de vitamina D, alteraciones de la funcin tubular renal e hipo-
gonadismo secundario, lo que reduce la masa sea y aumenta el riesgo de fracturas.
La Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM)
ha establecido el grado de evidencia disponible acerca de la eficacia de los
diversas medidas generales sobre la masa sea y las fracturas (tabla II). Como
se aprecia, las intervenciones con efecto ms firmemente establecido son el
ejercicio fsico y la suplementacin con calcio y vitamina D.
Por ltimo, podemos informar a nuestros pacientes sobre la existencia de socie-
dades y grupos de apoyo para la prevencin de la osteoporosis que proporcio-
nan informacin sobre diferentes aspectos relacionados con la enfermedad.
Tabla II. Grado de recomendacin, en virtud de la evidencia existente sobre

su beneficio, de las intervenciones no farmacolgicas
Intervencin DMO Fractura vertebral Fractura del fmur
Ejercicio fsico* A BoC B

Suplementos de calcio A BoC B o C*
( vitamina D)
Calcio diettico BoC BoC BoC
Cese de fumar BoC BoC BoC
Reduccin del consumo D D BoC
de alcohol
Protectores de la cadera - - A
*Una revisin sistemtica sugiere esta eficacia, mientras que otras sostienen que no
existen suficientes datos para afirmarla.
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SECCIN IV:
Aspectos traumatolgicos
de las fracturas osteoporticas
M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre,
Ascensin Pascual Carra
Paralelamente al envejecimiento de la poblacin, las fracturas osteoporticas

han experimentado un incremento importante. Las ms frecuentemente relacio-
nadas con la fragilidad sea son las fracturas del extremo proximal del hmero,
las distales del radio, las del tercio proximal del fmur (fracturas trocantreas y
del cuello) y las fracturas vertebrales.
FRACTURAS DEL EXTREMO PROXIMAL DEL HMERO

Ocurren principalmente en mujeres con osteoporosis y la mayora se producen
con traumatismos moderados, siendo la causa principal la cada desde la posi-
cin erguida.
Diagnstico
Antecedente de cada, dolor e impotencia funcional grave que hace que el
paciente se sujete el brazo firmemente contra el tronco. Estudio Rx: anteropos-
terior (AP) y transtorcica del hombro.
Tratamiento
El 80% de estas fracturas no presentan desplazamiento y se tratan de forma
ortopdica mediante cabestrillo durante 3 semanas y rehabilitacin.
Las fracturas ms complejas y con desplazamiento requieren ciruga: reduccin y
fijacin interna de diversos tipos o mediante prtesis parcial del hombro (cuanto
ms osteoportico sea el hueso ms claramente estar indicada la prtesis parcial).
Resultados
Puede persistir dolor y limitacin de la movilidad del hombro. Los malos resul-
tados tienen relacin con la complejidad de la fractura y la edad del paciente.
FRACTURAS DISTALES DEL RADIO

Son muy frecuentes, representando una sexta parte de las fracturas que se atien-
den en una consulta de Traumatologa.
Diagnstico
Antecedente de cada sobre la mano extendida, dolor y deformidad a nivel del
cuarto distal del radio. Estudio Rx: AP y lateral de la mueca.
149
Clasificacin
Fracturas no desplazadas
Fracturas distales de radio con desplazamiento dorsal (fractura de Colles).
Fracturas distales de radio con desplazamiento palmar (fractura de Smith).
Fracturas articulares marginales (fractura de Barton).
En los pacientes con osteoporosis el traumatismo sobre el extremo distal del
radio fcilmente causa una conminucin epfiso-metafisaria con prdida de
masa sea e impactacin de los fragmentos, lo que dificulta el tratamiento y
empeora el pronstico.
Tratamiento
El objetivo es conseguir una reduccin anatmica articular y la restauracin de
los ejes metfiso-epifisarios distales del radio, segn los criterios generales
siguientes:
Fracturas no desplazadas: inmovilizacin con yeso.
Fracturas desplazadas: reduccin bajo anestesia local e inmovilizacin con
yeso. Cuando existe una osteopenia importante es difcil conseguir la reduc-
cin y mantenerla slo con yeso, por lo que ser preciso un tratamiento qui-
rrgico (fijacin externa o interna, con agujas o placas, con o sin relleno con
biomateriales osteoinductores) (figura 1).
Resultados
Suelen ser buenos en las fracturas no desplazadas y peores en las fracturas con-
minutas y articulares. Puede persistir dolor en algunas actividades, limitacin
de la movilidad y sensacin subjetiva de debilidad. En un 40% persiste una
deformidad cosmtica residual, no siempre relacionada con un mal estado fun-
cional; en un 6% existe compresin del nervio mediano.
Figura 1. Fracturas de mueca. Tratamiento con fijador externo.

Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas 151
FRACTURAS TROCANTREAS Y DEL CUELLO DEL FMUR

Su incidencia va aumentando de manera alarmante. En Espaa se dan unos
30.000 casos al ao, siendo ms frecuente en mujeres.
Diagnstico
A menudo cada banal. Dolor intenso, generalmente en la regin inguinal, con
imposibilidad de levantarse del suelo o mover el miembro lesionado, que suele
adoptar una posicin en rotacin externa y acortamiento. Rx: AP y axial de
cadera.
Clasificacin
Fracturas trocantreas
Fracturas del cuello del fmur.
Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de eleccin, con el objetivo de recuperar la movili-
dad en el plazo ms breve posible (figura 2).
El tratamiento de las fracturas trocantricas es la osteosntesis: reduccin de la
fractura y fijacin mediante clavos, placas y tornillos. Los dos sistemas ms uti-
lizados en la actualidad son el tornillo-placa deslizante y los clavos intramedu-
lares con tornillo deslizante.
Las fracturas del cuello del fmur son intracapsulares. Suelen ir acompaadas de
alteracin de la vascularizacin de la cabeza femoral y una elevada incidencia de
necrosis avascular tras la realizacin de la osteosntesis. No obstante, la osteo-
sntesis es el tratamiento adecuado en pacientes ancianos con fracturas sin des-
plazar. En las fracturas desplazadas el tratamiento de eleccin es la prtesis de
cadera, que puede ser parcial modular o total, dependiendo de la edad del pacien-
te (prtesis parcial en pacientes mayores de 80 aos) y de su estado general.
Figura 2. a) Osteosntesis con tornillos. b) Osteosntesis con clavo intramedular.

c) Prtesis parcial modular. d) Prteis total.
Tanto la osteosntesis con tornillos como la prtesis de cadera permiten levan-

tar al paciente a las 48 horas de la ciruga e iniciar la deambulacin con ayuda
en la primera semana del postoperatorio.
Resultados
La tasa de mortalidad en el primer ao tras una fractura de cadera en el ancia-
no se sita entre el 10 y el 30%. La mayora de los fallecimientos se producen
en el primer trimestre, debido a diferentes complicaciones, bien relacionadas
con la fractura o bien con otras enfermedades concomitantes (tromboembolis-
mos, infeccin, lceras de decbito, descompensacin de diabetes o cardiopa-
tas, etc.). Los factores asociados a una mayor mortalidad son: edad avanzada,
enfermedad sistmica mal controlada, sexo masculino, internamiento en un cen-
tro y enfermedad psiquitrica.
En el ao siguiente a la fractura, slo un 20-35% de los pacientes recuperan el
grado de independencia previa, aunque un 40-60% recuperan su capacidad de
deambulacin. Un abordaje multidisciplinario favorece la recuperacin funcional.
FRACTURAS VERTEBRALES
Los elementos a tener en cuenta para determinar la capacidad para soportar
carga en una vrtebra son el material seo, el diseo de la estructura vertebral
(diferente en el raquis lumbar, torcico o cervical) y las condiciones mecnicas
de carga. La reduccin en la densidad sea y el adelgazamiento trabecular con-
dicionan una disminucin de capacidad para soportar carga. La densidad mine-
ral sea, medida por densitometra de rayos X (DXA), muestra una relacin
directa con la resistencia a la carga en compresin. Algunas fracturas se desen-
cadenan por cadas leves o al levantar un peso. Pero en aproximadamente el
50% de ellas no hay desencadenante, o se trata simplemente de una contrac-
cin muscular (por ejemplo, al incorporarse tras una flexin del tronco, o con
la tos o el estornudo violentos).
Clnica y diagnstico
El sntoma inicial es dolor lumbar o dorsal que se inicia tras la cada o esfuer-
zo mnimo. La movilidad del tronco, la bipedestacin y la sedestacin prolon-
gada pueden estar limitadas de modo importante. Las fracturas por compresin
anterior en el raquis torcico causan cifosis, y a nivel lumbar, prdida de lordo-
sis. No suelen ir acompaadas de alteracin neurolgica, aunque pueden apare-
cer dolores de irradiacin radicular unilateral o bilateral. La afectacin medular
o el sndrome de cauda equina son muy infrecuentes y obligan a excluir otros
procesos, como infeccin, metstasis, mieloma, enfermedad de Paget o linfoma.
La radiologa es fundamental para el diagnstico (ver caps. 22 y 57).
Tratamiento
El tratamiento inicial debe consistir en reposo y analgesia (ver caps. 22 y 57).
Al cabo de unos das, se puede iniciar la sedestacin o la deambulacin. A veces
puede ser de ayuda el uso de corss (ver cap. 29), pero no deben mantenerse
ms all de unos tres meses. En la fase de recuperacin funcional se indicarn
Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas 153
ejercicios tonificantes de las musculaturas abdominal y paravertebral. En algu-

nos casos puede ser necesario recurrir a la vertebroplastia o cifoplastia (cap.
31). En todo caso, se deber hacer profilaxis de nuevos episodios de fractura.
El tratamiento quirrgico se indica cuando existe afectacin importante del
muro posterior, con posibilidad de lesin neurolgica o grave alteracin cifti-
ca que conlleve inestabilidad dolorosa progresiva. Se debe realizar artrodesis
instrumentada con mltiples anclajes con ganchos en los extremos proximales a
nivel torcico, y tornillos transpediculares a nivel lumbar, restableciendo el con-
torno sagital. En ocasiones puede ser necesaria la liberacin medular y el sopor-
te columnar anterior con injerto autlogo u homlogo.
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SECCIN IV:
Ortesis de columna
M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre,
Jess Hernndez Elena
Las fajas de contencin y las ortesis rgidas deben utilizarse siguiendo criterios
biomecnicos, conociendo los efectos favorables y adversos que producen, e
individualizando el tratamiento segn el segmento de la columna a inmovilizar,
la complexin corporal, posibles enfermedades asociadas a nivel torcico o
abdominal, y los aspectos sociales y psicolgicos.
Los efectos de las ortesis se basan en las siguientes acciones biomecnicas:
Aumento de la presin intraabdominal: se descarga la columna lumbar al dis-
minuir las solicitaciones msculo-ligamentosas y la presin intradiscal.
Limitacin de la movilidad: la reduccin de la amplitud de movimientos
depende de los puntos de aplicacin y los materiales del cors. Se distinguen
tres planos de movimiento: sagital (flexoextensin), frontal (movimientos
laterales) y transversal (movimientos de rotacin). Ningn tipo de ortesis
consigue una inmovilidad completa.
Modificacin de las curvas vertebrales (lordosis o cifosis).
ORTESIS ESTTICAS
Su uso en la osteoporosis pretende la correccin postural y la descarga mscu-
lo-ligamentaria, actuando sobre la deformidad ciftica y los dolores mecnicos
vertebrales. Entre los posibles efectos negativos de las ortesis se encuentran la
atrofia muscular, la irritacin de la piel, la osteopenia por desuso, las contrac-
turas de los msculos paraespinales y abdominales, el acortamiento y rigidez de
cpsulas y ligamentos, el aumento del consumo de energa al caminar y la
dependencia psicolgica. Estos efectos han sido especialmente comprobados en
portadores de ortesis rgidas, por lo que en la osteoporosis sern ms benefi-
ciosas las fajas de contencin elsticas o semi-rgidas.
El Comittee on Orthotics and Prosthetics de la American Academy of Orthopae-
dic Surgeons (AAOS) ha establecido un protocolo para la prescripcin de ortesis
(TAF, Technical Analysis Form) que contempla cuatro factores: segmento espinal
a tratar, control efectuado por la ortesis, material utilizado y modo de fabrica-
cin; los dos ltimos son competencia del tcnico ortoprotsico.
Con relacin al segmento a tratar, lo ms habitual en la osteoporosis ser el uso
de ortesis de inmovilizacin TLSO (toraco-lumbosacras), dada la afectacin mul-
tisegmentaria. Slo estn indicadas en el perodo inmediato tras la fractura
(para limitar la flexin), pues despus sern las fajas de contencin las ms
habitualmente utilizadas. En nuestra opinin, las indicaciones en la osteoporo-
sis se ajustaran a los siguientes principios:
155
En presencia de fracturas vertebrales. Tras el oportuno tratamiento de las mis-

mas en su fase aguda (reposo y analgsicos), se debe evitar la inmovilizacin
y el encamamiento y proceder a la cinesiterapia, lo que en algunos casos se
puede ver facilitado con el uso de un sistema ortsico TLSO (segmento tor-
cico o toracolumbar) o LSO (lumbar) que, en caso de tolerancia aceptable,
ser un cors rgido de hiperextensin.
En presencia de deformidad ciftica por incompetencia msculo-ligamentaria
sin diagnstico de fractura reciente, se dar siempre preferencia al uso de
fajas de contencin TLSO semi-rgidas y los soportes de entrenamiento postu-
ral (sistemas PTS).
En las raquialgias crnicas mecnicas secundarias a los dos factores anterio-
res, as como involucin cartilaginosa, la nica indicacin viable es el uso de
fajas TLSO o LSO semi-rgidas.
Corss rgidos de inmovilizacin

Actan por efecto de compresin abdominal y por la reduccin de la movilidad,
bien en el plano sagital (flexoextensin) o en el plano frontal (lateralidad). Se
construyen con elementos rgidos (marcos metlicos, plsticos termomoldea-
bles, etc.).
a) Corss de inmovilizacin lumbosacra (LSO)
Cors tipo Chairback. Impide los movimientos de flexoextensin de la colum-
na lumbar merced a la accin de las barras posteriores y al soporte abdomi-
nal. No acta sobre los movimientos de lateralidad.
Cors tipo Knight. Impide los movimientos de flexoextensin y lateralidad de
la columna lumbar.
Cors de Williams. Impide la extensin del tronco, pero permite la flexin
mediante las articulaciones situadas en las barras laterales.
Cors lumbar de politeno. En determinados casos puede sustituir a los ante-
riores. Se utiliza en pacientes que presentan prominencias seas susceptibles
de provocar decbitos. Al ser moldeados fielmente sobre los contornos del
enfermo, son mejor aceptados desde el punto de vista esttico.
Cors lumbar de cuero. Indicado para los pacientes con alergia a los materia-
les plsticos.
b) Corss de inmovilizacin dorsolumbar (TLSO)
Cors de Taylor. En su parte inferior es parecido al de Knight, por lo que tam-
bin se le conoce como Knight-Taylor. Impide los movimientos de flexoexten-
sin y lateralidad de la columna lumbar, al igual que el de Knight pero,
adems, gracias a la prolongacin de las barras paravertebrales, la banda inte-
rescapular y los tirantes axilares, controla y corrige la cifosis.
Cors de Mlaga. Indicado para la escoliosis degenerativa dolorosa del adul-
to, asociada a osteoporosis y deformidad ciftica, siendo su tolerancia mejor
que la del cors de Jewett. Consigue mayor inmovilizacin que el Taylor, aun-
que, como con ste, el trax queda libre, lo que permite la libre expansin del
mismo con la respiracin.
Ortesis de columna 157
Cors dorsolumbar de politeno. Consigue una inmovilizacin semejante al

anterior, pero su adaptacin es mejor a nivel torcico.
Cors dorsolumbar de cuero. Similar al tipo anterior, pero sustituyendo el
material plstico por cuero.
c) Corss de hiperextensin de tres puntos
Estn diseados principalmente para mantener la columna dorsolumbar en hi-
perextensin, aumentando la lordosis lumbar. Se basan en la aplicacin de tres
puntos de accin: uno en el manubrio esternal; otro sobre el pubis, y un terce-
ro posterior, en la columna dorsolumbar.
Cors o marco de Jewett.
Cors suizo de tres puntos.
Como resumen acerca del papel desarrollado por las ortesis estticas rgidas en la
osteoporosis, cabe decir que no se deben aplicar sistemticamente. Al contrario,
siempre que las circunstancias lo permitan debern evitarse. Pero ocasionalmente
pueden tener un papel en las fases agudas tras las fracturas y en caso de defor-
midades cifticas dolorosas, debiendo limitar su tiempo de uso a 10-12 semanas.
Fajas de contencin
Este tipo de ortesis acta principalmente por compresin de la regin intraabdominal,
sin limitar apenas la movilidad. Esta presin acta sobre la columna de dos formas:
por un lado, disminuye ligeramente la lordosis (sentido anterior-posterior); por otro,
absorbe solicitaciones mecnicas de los discos intervertebrales (en sentido sagital).
Se construyen con elementos flexibles (telas, lonas, etc.) y se aaden varillas
metlicas posteriores para limitar un tanto la movilidad. Hay varios tipos:
a) Fajas de contencin lumbar: pretenden contener y descargar la zona
lumbosacra (figura 1)
Faja de contencin elstica lumbosacra. Construida con tejido elstico adap-
table, se abrocha anteriormente mediante sistema autoadhesivo tipo velcro.
Se indican especialmente cuando existe una hipotona muscular .
Faja de contencin elstica lumbosacra con placa posterior rgida. Similar a la
anterior, pero con el aadido de una placa rgida y moldeable de material ter-
moplstico en la regin lumbosacra que alivia ms el dolor.
Faja de contencin semirrgida lumbar (lumbostato). Abarca ms extensin
que las anteriores (desde 2 cm por debajo de las escpulas hasta la mitad de
los glteos en los modelos de hombre y por debajo de los glteos en los de
mujer). Van reforzadas posteriormente con ballenas verticales flexibles.
b) Fajas de contencin dorsolumbar
Incluyen la regin dorsal y la lumbosacra. Se aaden unos tirantes que actan
sobre la antepulsin de los hombros y evitan el empeoramiento de la cifosis, al
mismo tiempo que fijan la parte alta de la faja para dar soporte a la columna
dorsal (figura 2).
Faja de contencin semirrgida dorsolumbar. Construida en tela reforzada con
varillas verticales. Abarca posteriormente desde D5 hasta la mitad de la regin
Figura 1. Fracturas lumbares. Faja de contencin semirrgida lumbosacra.
Figura 2. Fracturas torcicas. Faja de contencin semirrgida dorsolumbar.
gltea; por delante, desde la zona submamaria hasta encima del pubis. Se
completa con unos tirantes. Su objetivo es limitar la movilidad de la regin
dorsal alta y controlar la cifosis mediante retropulsin de los hombros.
Faja reforzada de contencin dorsolumbar. De iguales caractersticas que la
anterior, pero sustituye las varillas flexibles por unas rgidas.
ORTESIS DINMICAS:
SISTEMAS PTS (POSTURE TRAINING SUPPORT)
No estn indicados en el perodo post-fractura. Estos soportes posturales utili-
zan la ventaja mecnica de la gravedad y la biomecnica de la columna para
obtener la posicin vertebral deseada que alivie el dolor. Pretenden disminuir la
Ortesis de columna 159
incidencia de cifosis en poblaciones de riesgo, disminuir las cargas anteriores y

las fuerzas compresivas en los cuerpos vertebrales y compensar en cierto modo
la debilidad de los msculos erectores del tronco, proporcionando un soporte
anatmico extrnseco. Emplean pesos colocados en el ngulo inferior de la esc-
pula, que pueden ser incrementados de 100 en 100 g segn las necesidades del
paciente, hasta un mximo de 800 g. Estos pesos impulsan hacia atrs el ngu-
lo inferior de los omplatos, contrarrestando as las fuerzas de compresin ante-
rior espinal y el peso del tronco superior transferido hacia delante como
consecuencia de la cifosis torcica. El soporte ayuda a desplazar el centro de
gravedad y estimula el uso de la musculatura extensora de la columna, para
mantener una postura vertical lo ms normal posible, as como conseguir un
estmulo propioceptivo de correccin postural. Kaplan y Sinaki consiguieron con
ello reducir el dolor vertebral y una mejora postural, no observando ningn caso
de abandono por incremento del dolor o empeoramiento de la postura. Por ello
estos autores sugieren que los soportes posturales pueden tener utilidad sinto-
mtica y profilctica en pacientes osteoporticos que no toleran las ortesis tora-
columbares convencionales.
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SECCIN IV:
Osteoporosis y rehabilitacin
Arturo Gmez Garca, Nieves Martn lamo
La osteoporosis constituye un enorme problema de salud pblica, por lo que es

necesario difundir el conocimiento de las posibles causas de la misma, as como
las medidas utilizadas para su diagnstico, prevencin y tratamiento. Este lti-
mo debe ser enfocado de una manera multidisciplinaria para obtener los mejo-
res resultados.
La rehabilitacin desempea un papel importante tanto en el tratamiento como
en la prevencin de la osteoporosis. Previene la aparicin de las fracturas oste-
oporticas indirectamente, al reducir el riesgo de cadas, y directamente, a tra-
vs de la accin trfica de las tensiones mecnicas sobre el tejido seo.
La rehabilitacin en el tratamiento de las fracturas osteoporticas depende del
tipo de fractura, de las condiciones y la edad del paciente.
EJERCICIO FSICO Y PREVENCIN DE LA OSTEOPOROSIS

El ejercicio fsico desempea un papel trfico sobre el tejido seo. La densidad
mineral sea depende en parte de la actividad fsica efectuada antes de los 20
aos, por lo cual la prevencin de la osteoporosis debe empezar desde la infancia.
Es preciso que los nios y adolescentes realicen una actividad fsica regular diri-
gida hacia actividades en las cuales se realicen ejercicios de impacto.
El ejercicio realizado en la edad frtil de las mujeres tiene como objetivo man-
tener el capital seo. Si existe alguna dificultad para la realizacin de activida-
des deportivas regulares, se debe incitar a caminar con paso rpido, subir y
bajar escaleras
En la mujer postmenopusica es preciso insistir acerca de la importancia del
ejercicio fsico. El entrenamiento debe ser progresivo (de 20 minutos a una
hora) tres veces a la semana. Este programa permite disminuir la prdida de
masa sea, mejorar la calidad de vida y el equilibrio.
Se recomiendan:
Ejercicios de tonificacin muscular.
Estiramientos musculares.
Jogging.
Marcha rpida.
Equilibrio y coordinacin.
Ejercicios de pronosupinacin con resistencia, en particular del pronador cuadrado.
Ejercicios de flexin del muslo con pesas en el tobillo, para frenar la prdida
161
de masa sea en regin lumbar debido a la intervencin del psoas.

Extensiones del tronco contra la gravedad, activando los msculos espinales
de la columna dorsolumbar.
Ejercicios de abduccin del muslo en decbito lateral y con resistencia en el
tobillo para potenciar la musculatura trocantrea.
Correr, si las condiciones fsicas lo permiten, con calzado adecuado y evitan-
do terrenos irregulares y resbaladizos.
Se debe evitar la anteflexin del tronco sobre todo si existe fragilidad sea, ya
que aumenta el riesgo de fractura vertebral.
No se recomiendan las cargas pesadas, y se deben evitar los deportes de riesgo
como el esqu, en los cuales las cadas son frecuentes y pueden aumentar la fre-
cuencia de fracturas.
El ejercicio fsico mejora el rendimiento motor y la autonoma de las personas
de edad avanzada.
Se realizarn ejercicios de flexibilizacin de tobillos y caderas, isomtricos, de los
grupos musculares implicados en la deambulacin (sobre todo glteos y cuadrceps),
trabajo del equilibrio (apoyo monopodal, marcha hacia delante y hacia atrs, etc.),
ejercicios vestibulares y entrenamiento a situaciones desestabilizantes.
Se recomendar paseo diario.
PREVENCIN DE LAS CADAS

En las personas de edad avanzada es necesario prevenir las cadas mejorando la
forma fsica del paciente e intentando corregir los factores de riesgo de las mismas.
Se ajustar el tratamiento mdico limitando o erradicando los frmacos que pro-
voquen hipotensin o aturdimiento, o que aumenten el riesgo de cadas.
El oftalmlogo deber realizar revisiones peridicas de la agudeza visual.
Es importante el acondicionamiento del domicilio para eliminar los obstculos
que aumentan el riesgo de cadas en el hogar.
El calzado debe tener tacones de goma, no demasiado altos, y recomendaremos
el uso de bastones para reducir la posibilidad de cadas.
REHABILITACIN DE PACIENTES OSTEOPORTICOS

Los pacientes osteoporticos se benefician de la cinesiterapia. Se recomiendan
los programas de ejercicio personalizados.
Se recomiendan los mismos ejercicios que en la prevencin de la osteoporosis
(figura 1).
Debemos insistir en el equilibrio y en el entrenamiento con obstculos para pre-
venir las cadas y, por tanto, las fracturas.
REHABILITACIN DE LAS FRACTURAS

DE LA EXTREMIDAD PROXIMAL DEL FMUR
La inmovilizacin en cama debe ser lo ms corta posible.
Osteoporosis y rehabilitacin 163
Figura 1. Ejercicios
tiles en el
tratamiento y
la prevencin
de la osteoporosis.
Independientemente del tipo de intervencin, el paciente se sentar a ser posi-

ble al da siguiente de la misma. Si la fractura est slidamente fijada se puede
reanudar la carga desde el segundo o tercer da. Se reeducar la marcha con
muletas de apoyo braquial.
REHABILITACIN DE LA FRACTURA VERTEBRAL

Durante el perodo de reposo en cama debemos asociar tratamiento analgsico
para aliviar el dolor. Se realizarn movilizaciones articulares activas y pasivas y
estiramiento de la musculatura de los miembros inferiores.
En la fase de verticalizacin, la cinesiterapia se realizar con la proteccin de
un cors. El cors tendr apoyos sagitales anteriores y posteriores; como mni-
mo tres niveles por encima y por debajo de la vrtebra fracturada.
La posicin de sentado se inicia con una angulacin del respaldo del silln a
70, que se aumenta progresivamente hasta 90.
Los aplastamientos vertebrales muy acentuados o mltiples provocan alteracio-
nes posturales responsables de raquialgias crnicas. Se produce una cifosis dor-
sal asociada a hiperlordosis cervical y lumbar compensadora y relajacin de la
prensa abdominal. La masoterapia, junto con la termoterapia, ayuda a calmar
transitoriamente el dolor. Debemos mejorar la musculatura paravertebral en

extensin (para reducir el riesgo de recidiva de la fractura vertebral) y las pare-
des de la cavidad abdominal.
REHABILITACIN DE LA FRACTURA
DE LA EXTREMIDAD DISTAL DEL RADIO
Tras la inmovilizacin de la misma se favorece la rigidez de la mueca por callo
vicioso y del hombro y dedos de forma secundaria. Debemos evitar las mismas
realizando varias veces al da movilizaciones del hombro y los dedos. Una vez
consolidada la fractura, si existe dolor residual y limitacin de los arcos articu-
lares, podemos utilizar la cinesiterapia, la electroterapia y la termoterapia.
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SECCIN IV:
Vertebroplastia y cifoplastia
Fernando Quintana, Andrs Gonzlez Mandly
Las fracturas vertebrales osteoporticas se tratan generalmente de forma con-

servadora. A veces la fractura constituye un hallazgo radiolgico casual; otras
se manifiesta con dolor e impotencia funcional. En el primer caso, una vez esta-
blecido el diagnstico etiolgico, se plantean medidas generales y tratamiento
mdico. En las fracturas que se presentan como un episodio clnico agudo, se
puede tomar una actitud conservadora mediante reposo, analgesia, y a veces
medidas ortopdicas externas. Con ello, se controlan los sntomas al menos en
dos tercios de los pacientes, si bien no se corrige la deformidad vertebral cau-
sada por la fractura. Cuando el tratamiento mdico se muestra insuficiente tras
un plazo de cuatro o seis semanas, se plantea el tratamiento directo mediante
la puncin del cuerpo vertebral fracturado y la inyeccin de cemento acrlico
(polimetil-metacrilato) con control radiolgico. El procedimiento se ha mostra-
do eficaz en el control del dolor, tanto en las fracturas osteoporticas como en
las tumorales, y permite adems la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos
objetivos son altamente deseables en un grupo de pacientes en que, por edad
y por la propia osteoporosis, se hace necesario evitar la inmovilidad.
INDICACIONES
En principio, todo hueso fracturado con una funcin biomecnica significativa
debe ser recuperado. Sin embargo, las fracturas vertebrales tienen un compor-
tamiento evolutivo benigno y el tratamiento directo de las mismas slo se jus-
tifica si el ndice de complicaciones es claramente inferior a las derivadas de la
propia fractura. Por ello, en la actualidad se acepta la indicacin de las tcni-
cas percutneas, como la vertebroplastia (VP) y la cifoplastia (CP), cuando exis-
te un fracaso del tratamiento conservador. El dolor constituye el motivo ms
relevante para indicar el procedimiento.
En general, se debe considerar el empleo de estas tcnicas en el manejo de los pacien-
tes con una fractura vertebral sintomtica en las siguientes situaciones: a) deficien-
te control del dolor con tratamiento mdico; b) contraindicacin para el tratamiento
antilgico, por intolerancia o por complicaciones secundarias, o c) cuando sea espe-
cialmente desaconsejable mantener la inmovilizacin. La localizacin de la fractura
en zonas biomecnicas de mayor significacin (charnela dorso-lumbar, fundamental-
mente) puede ser un motivo adicional para indicar la cementacin percutnea.
Al existir con relativa frecuencia fracturas mltiples, se hace necesario identifi-
car cul es la responsable del cuadro doloroso. La anamnesis y la exploracin
clnica deben ser congruentes con la o las vrtebras fracturadas identificadas
por las tcnicas de imagen. Entre las exploraciones complementarias, es desta-
165
cable el papel de la resonancia magntica (RM). Los estudios RM identifican

morfolgicamente las vrtebras fracturadas. Por otro lado, la seal RM permite
identificar las fracturas recientes, distinguindolas de las ya estabilizadas (figu-
ra 1). Incluso, a veces pueden detectarse alteraciones de seal por microfractu-
ras, antes de que aparezcan aplastamientos manifiestos.
La decisin teraputica requiere aunar aspectos mdicos, ortopdicos y tcnicos
que slo se resuelven adecuadamente en un medio multidisciplinario de mbito
hospitalario.
No existe contraindicacin absoluta para la tcnica. Sin embargo, la presencia
de factores tales como alteraciones de la coagulacin sangunea, osteomielitis
vertebral, aplastamientos de ms del 75% de la altura del cuerpo vertebral o
esperanza de vida muy corta, limitan su aplicacin y obligan a un anlisis indi-
vidualizado de cada caso.
TCNICA Y RESULTADOS
La VP requiere de una puncin del cuerpo vertebral unilateral o bilateral. El con-
trol de la puncin se realiza con radioscopia, bien mediante un intensificador
de imgenes (figura 2) o bien mediante tomografa computarizada (TC). Es nece-
sario disponer de un control ortogonal de la vrtebra a tratar y, por tanto, el
empleo de un arco radiolgico es el sistema ms adecuado por su polivalencia.
Figura 1. RM dorso-lumbar, plano sagital medio. 1a) Secuencia potenciada en T1: lesio-
nes vertebrales mltiples con acuamientos moderados en los cuerpos de las dos lti-
mas vrtebras dorsales y de la primera lumbar; la seal RM est disminuida en L1 y el
muro posterior se ve deformado. 1b) Secuencia potenciada en T2: discreto incremento
de la seal RM en el cuerpo de L1. 1c) Secuencia STIR: incremento neto de la seal RM
en L1 por el edema intraesponjoso que diferencia la fractura aguda y las deformidades
crnicas de las vrtebras dorsales.
Vertebroplastia y cifoplastia 167
La TC permite en un mayor nmero de casos el empleo de la puncin nica, la

radioscopia mediante un arco permite un control ms completo de la vrtebra y
su entorno. La TC induce menor radiacin al paciente y al operador. Tras com-
probar la localizacin correcta de la aguja, se realiza vertebrografa, que permi-
te conocer la dinmica del retorno venoso de cada vrtebra y facilita el control
de la inyeccin del cemento acrlico. Es conveniente utilizar jeringas de presin
progresiva, en vez de jeringas convencionales.
La CP requiere puncin bilateral con direccin muy precisa. Se practica un tnel en
el interior del cuerpo vertebral, por el que se introducen sendos balones conectados
a una jeringa de presin con control manomtrico. Al ser inflados, se recupera la
altura del cuerpo vertebral y se crea una cavidad en cada hemicuerpo vertebral. Des-
pus se extraen los balones y se rellenan las cavidades con cemento acrlico.
Con ambas tcnicas se consigue, al menos, la estabilizacin de la fractura y ello
parece ser el mecanismo principal de su efecto analgsico. La recuperacin mor-
folgica de la vrtebra es, de momento, un objetivo secundario en la mayor parte
de los pacientes con osteoporosis. Recientemente se ha comprobado que la inyec-
cin de cemento acrlico durante la VP, incluso sin efectuar CP, induce un peque-
o grado de recuperacin de la altura del cuerpo vertebral. En todo caso, la CP se
ha desarrollado precisamente con el objetivo de corregir la cifosis secundaria a las
fracturas vertebrales y las complicaciones cardiorrespiratorias consiguientes.
Los resultados clnicos avalan un efecto antilgico de VP y CP altamente satis-
factorio, con control del dolor en ms del 90% de los casos. Slo un 5% de los
pacientes no experimentan mejora y es excepcional el empeoramiento (menos
del 1%). La desaparicin o mejora del dolor representa una mejora significati-
va en la calidad de vida de los pacientes, que recuperan funciones y actividades
que haban abandonado. Est por demostrar la mejora de las funciones respira-
toria y digestiva, pero la impresin es que tambin se alcanzan tras VP y CP.
El control del dolor se ha demostrado permanente en estudios diferidos a largo
plazo y la analgesia inmediata alcanzada es el mejor predictor del efecto diferido.
La CP es una tcnica ms compleja que la VP, requiere un aprendizaje ms ela-
borado y su realizacin es tcnicamente ms exigente. Por otro lado, permite
una mayor recuperacin de la altura del cuerpo vertebral fracturado y tiene un
ndice de fugas de cemento muy inferior a la VP.
Figura 2.
Las complicaciones descritas se relacionan exclusivamente con la migracin extra-

vertebral del cemento. sta se produce en ms del 50% de los casos de VP y slo
en menos del 20% de las CP. Se han descrito migraciones locales (para-vertebrales,
intra-discales, intra-raqudeas) y migraciones del cemento a distancia (embolismos
venosos que alcanzan el filtro pulmonar). La mayora de las fugas de cemento no
se acompaan de sntomas clnicos y carecen de importancia prctica, pero se han
descrito algunos casos de compresin radicular en la regin del agujero de con-
juncin, causada por las venas emisarias ingurgitadas por el cemento. Se ha llega-
do a detectar un caso de parapleja aguda tras vertebroplastia. El tratamiento
anti-inflamatorio suele ser suficiente y slo excepcionalmente ha sido necesaria la
descompresin quirrgica. En los pacientes con reduccin importante de la funcin
pulmonar se ha de tener especial cuidado en evitar la migracin de cemento por
va venosa. En conjunto, las complicaciones con repercusin clnica no exceden del
2% de los pacientes tratados o del 1% de las vrtebras tratadas.
La difusin de las tcnicas percutneas para el tratamiento de las fracturas ver-
tebrales es un hecho que viene avalado por la eficacia de sus resultados en el
control del dolor y en la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos aspectos
son de gran relevancia en el manejo de los pacientes con fracturas osteopor-
ticas, cuya inmovilizacin prolongada puede atraparles en un contexto clnico
de mayor grado de osteoporosis, descompensacin de las funciones respiratoria
y digestiva y aparicin de sntomas depresivos reactivos. La mejora progresiva
de las tcnicas percutneas permitir, a medio plazo, una indicacin ms pre-
coz que la actualmente recomendada. No obstante, las posibilidades abiertas
con estas tcnicas no deben hacer olvidar la importancia de las medidas enca-
minadas a prevenir las fracturas vertebrales en los pacientes de riesgo.
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SECCIN IV:
Tratamiento de la osteoporosis
con calcio, vitamina D y metabolitos
Jos Manuel Quesada
Para evaluar el efecto del tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina D,

revisaremos slo trabajos publicados con diseo de ensayo clnico aleatorio,
enmascarado, que utilicen como parmetro de eficacia la tasa de fracturas, y no
tan slo su efecto sobre la masa sea o sobre los marcadores del remodelado seo.
CALCIO
Las necesidades de aporte ptimo de calcio recomendado por el National Insti-
tute of Health (NIH) para mujeres postmenopusicas se sita en los 1.500 mg
diarios de calcio elemento. Para evaluar la cantidad de calcio tomada cada da
debe sumarse el calcio diettico a los suplementos farmacolgicos. Es impor-
tante considear que no todas las sales de calcio contienen el mismo calcio ele-
mento; para calcular el calcio farmacolgico administrado debe tenerse en
cuanta el contenido de calcio necesario para conseguir 1g de calcio elemento
segn est en forma de carbonato (2,5 g); citrato (3,7 g); pidolato (7 g); lac-
togluconato (7,7 g); gluconato (11 g).
En 1995 Reid et al, en un estudio de cuatro aos que finalizan 86 mujeres tra-
tadas con 1 g de calcio o placebo, encuentran en el grupo tratado una reduc-
cin sostenida en la prdida de densidad mineral sea a nivel corporal total,
vertebral e incluso a nivel del cuello femoral, con una disminucin en la tasa de
fracturas vertebrales sintomticas (9 en el grupo placebo vs 2 en el grupo de
pacientes tratadas con calcio, p < 0,04).
Recker et al (1996) han realizado un estudio prospectivo, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, durante algo ms de cuatro aos, en mujeres
mayores de 60 aos (media de edad, 73) que vivan en su domicilio y consu-
man menos de un gramo diario de calcio, para valorar la suplementacin con
1.200 mg de calcio diario. Repartieron a las mujeres en dos grupos, segn que
presentaran (n: 94) o no (n: 103) fracturas vertebrales previas. La administra-
cin de calcio previno la prdida de masa sea en el antebrazo y disminuy en
un 59% la aparicin de nuevas fracturas vertebrales en el grupo de fracturas pre-
vias, aunque no en el grupo sin fracturas.
En la mayora de los estudios publicados, el calcio slo parece ser efectivo en muje-
res con ingesta habitual de calcio insuficiente. La efectividad es ms clara en muje-
res ancianas, aunque sea tambin posible en mujeres con menopausia reciente.
Con los datos obtenidos de la revisin sistemtica de la literatura se puede con-
cluir que en mujeres postmenopusicas debe recomendarse la ingesta de al
menos 1.500 mg/da.
169
La mayora de los ensayos clnicos aleatorizados de diferentes frmacos antirre-

sortivos administran conjuntamente al menos 500 mg de calcio al da.
En definitiva, en mujeres postmenopusicas con ingesta deficiente de calcio, los
suplementos farmacolgicos disminuyen la prdida sea y el riesgo de fractura ver-
tebral (nivel de evidencia, 1b). Dosis de 1.000 mg al da muestran un descenso muy
escaso, aunque significativo, del riesgo de fractura (nivel de evidencia, 2a).
VITAMINA D
Las dos grandes posibilidades teraputicas del sistema endocrino de la vitami-
na D en la osteoporosis son la vitamina D y el calcitriol o anlogos, como la 1-
hidroxivitamina D, siempre acompaadas de los suplementos de calcio.
Tan slo tres ensayos clnicos controlados han valorado la eficacia de suple-
mentos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas osteoporticas. El ms
conocido y muestra ms numerosa fue el Decaylos, dirigido por Chapuy y Meu-
nier (1992/1994). Se efectu en un grupo de 3.270 mujeres muy ancianas (eda-
des comprendidas entre 79 y 106 aos) que vivan en residencias y no en su
domicilio, asignadas al azar para tomar placebo o 1,2 gramos de calcio elemen-
to y 800 unidades de vitamina D3, evaluando slo fracturas no vertebrales.
Las mujeres incluidas en ambos grupos tenan insuficiencia en vitamina D (unos
13-16 ng/ml de 25OHD), con PTH elevada, que se correlacionaba inversamente
con la densidad mineral sea del fmur. En las pacientes con tratamiento acti-
vo la 25OHD subi a 42 ng/ml, con disminucin en los niveles sricos de PTH
de 54 a 30 pg/m, mientras que en el grupo tratado con placebo la 25OHD se
mantena insuficiente y la PTH suba de modo significativo.
En pacientes con tratamiento activo, a los 18 meses ya hubo un 43% menos de
fracturas de cadera (p = 0,04) y un 32% menos de fracturas no vertebrales
(p = 0,02). La densidad mineral sea (DMO), medida en un subgrupo, aument
un 2,7% en las que recibieron tratamiento, mientras que disminuy un 4,6% en
las que recibieron placebo (p < 0,001). Despus de 3 aos de tratamiento, las
probabilidades de sufrir una fractura no vertebral o una fractura de cadera hab-
an disminuido en un 24 y 29 %, respectivamente (p < 0,01). El tratamiento tam-
bin produca una reduccin sustancial de la morbilidad en los ancianos, de
importante costo social, con una prolongacin significativa de la vida, puesto
que en el estudio un 24% de pacientes fallecan tras padecer una fractura.
Lips et al, en 1996, publicaron un estudio prospectivo, doble ciego, que inclua
2.578 hombres y mujeres (edad, 80 aos) y que evalu el efecto de un suple-
mento diario de 400 UI de vitamina D3, sin calcio. Despus de un ao, la PTH
se haba reducido un 6% respecto a la basal, y despus de dos aos la DMO del
cuello femoral haba aumentado un 2,2%, pero no se observaron modificaciones
en la incidencia de fracturas.
Las diferencias entre ambos estudios europeos se podran explicar por el uso de
calcio en el grupo francs, pero en Holanda la ingesta diettica de calcio fue
elevada (de 868 mg/dl). Adems, la incidencia de fracturas fue menor en el
grupo placebo holands que en el francs (29 vs 40 por 1.000), de modo que el
poder para demostrar diferencias significativas en la tasa de fracturas podra ser
menor en el estudio holands.
Tratamiento de la osteoporosis con calcio, vitamina D y metabolitos 171
Dawson-Hughes et al (1997) efectuaron en Boston un estudio en 445 ancianos

de ambos sexos (199 hombres) con masa sea baja que vivan en su domicilio,
a los que administran 700 unidades de colecalciferol y 500 mg de calcio vs pla-
cebo. La fractura no vertebral fue un objetivo secundario. Aunque no encontra-
ron diferencia en la DMO entre ambos grupos, observaron que de las 37 fracturas
nuevas no vertebrales, 26 pertenecan al grupo placebo y 11 correspondan al
grupo de tratamiento activo (p = 0,02).
En un diseo cuasi-aleatorizado, Heikinheimo et al (1992) estudiaron a 799
ancianos en Finlandia. Dos tercios vivan en sus casas y los dems en un asilo.
Los ancianos fueron distribuidos en dos grupos, uno de los cuales recibi
150.000 UI de vitamina D2 anualmente, durante cinco aos, y el otro actu de
control. La cuarta parte de los ancianos eran varones y tenan 86 aos de media.
El seguimiento fue desde los 2 a los 5 aos. El objetivo principal del estudio fue
el efecto sobre la fractura sintomtica (confirmada mediante radiografa). En los
ancianos tratados, el calcio permaneci normal, se normaliz la 25OHD y dismi-
nuy la fosfatasa alcalina srica. La fractura disminuy un 25% (p = 0,03). Los
autores concluyen que el suplemento de vitamina D anual produce un beneficio
sustancial sobre las tasas de fractura de la extremidad superior y las costillas en
este grupo, pero no sobre las fracturas de cadera. No obstante, la reduccin de
la fractura de cadera fue del 22%. La falta de significacin puede deberse al
pequeo tamao de la muestra.
,25[OH]2 VITAMINA D) Y ANLOGOS

CALCITRIOL (1
Tilyard et al (1992) evalan en el mbito de atencin primaria, en un estudio
no diseado a doble ciego, durante tres aos, el efecto del calcitriol sobre las
fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopusica que presen-
taban entre una y cinco fracturas vertebrales. Tratan a todas las mujeres con 1
g de calcio elemento diario y establecen dos grupos: uno control de 300 muje-
res y otro de 319 tratado con 0,25 g de calcitriol dos veces al da, con titula-
cin de la dosis en funcin de los niveles sricos de calcio y creatinina. Al final
del tercer ao se haban reducido significativamente el nmero de mujeres con
nuevas fracturas, el nmero total de nuevas fracturas y la tasa de nuevas frac-
turas/100 pacientes y ao (9,9 vs 31,5, p < 0,001). No se evidenciaron efectos
adversos significativos en las pacientes tratadas con calcitriol.
Previamente a ese ensayo se haba llevado a cabo en Estados Unidos un estu-
dio multicntrico con distribucin aleatoria, en fase 3, doble ciego, controlado
con placebo. Ajustando la ingesta de calcio diaria a 1 g, la dosis de calcitriol
comenzaba con 0,25 g diarios y se llevaba a la mxima posible tolerada (sin
hipercalcemia ni hipercalciuria) con una fase abierta de extensin. Por razones
metodolgicas, los tres centros que participaron en el estudio publicaron sus
resultados de modo independiente (Gallagher et al, 1990; Aloia et al, 1988; Ott
et al, 1989). No se objetivaron disminuciones en la incidencia de fracturas, aun-
que los tamaos muestrales fueron pequeos (40, 34 y 86 mujeres, respectiva-
mente). La DMO evolucion mejor en las mujeres tratadas que en las no
tratadas. Las dosis diarias de calcitriol empleadas oscilaron entre 0,5 y 0,8 g.
Falch et al publicaron en 1987 un ensayo clnico a ciego simple, prospectivo, de
tres aos de duracin, con distribucin aleatoria, estudiando a 86 pacientes
repartidas en dos grupos. No encuentran diferencias, en cuanto a la tasa de frac-

turas vertebrales, entre el grupo tratado con 0,5 g diarios de calcitriol y el
grupo control tratado con 400 UI de vitamina D3.
La 1-hidroxivitamina D fue empleada por primera vez en 1987 por Orimo et al,
en un estudio no aleatorizado, retrospectivo. Se evaluaron 86 mujeres postme-
nopusicas con fracturas vertebrales, en las que el objetivo final fue la valora-
cin de la tasa de las fracturas. Se evidenci una disminucin de la misma
(expresada como fracturas por 1.000 pacientes y ao) en las pacientes tratadas
con 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D y calcio (140), o con 1-hidroxivita-
mina D (350) frente al calcio solo (650) o frente al placebo (960) .
El mismo grupo japons, en 1994, lleva a cabo un estudio prospectivo, doble
ciego, en mujeres postmenopusicas con osteopenia y fractura vertebral, a las
que administraron 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D o placebo, todas las cua-
les recibieron suplementos de 300 mg de calcio. La DMO en la columna lumbar
aument un 0,65% con 1a-hidroxivitamina D y disminuy un 1,14% con place-
bo (p = 0,037). No se evidenciaron cambios de DMO en el cuello femoral, pero
s en el trocnter, donde se observ un incremento del 4,20% en el grupo tra-
tado, frente a una disminucin de 2,37% en el grupo placebo (p = 0,055). La
tasa de fracturas vertebrales en el grupo tratado con 1-hidroxivitamina D fue
menor (75/1000 pacientes) que en el grupo placebo (277/1.000 paciente ao)
(p = 0,029), si bien los datos basales parecen indicar un mayor riesgo en las
pacientes tratadas con placebo.
CONCLUSIN
Con los datos actuales, se puede concluir que la vitamina D asociada al calcio
disminuye la incidencia de fractura del fmur, aunque no la de fractura verte-
bral, en la poblacin anciana asilada con niveles insuficientes de vitamina D
(nivel de evidencia 2a), grado de recomendacin B segn el Centro de Medicina
Basada en Pruebas de Oxford (Reino Unido). Sobre la evidencia de las necesida-
des de vitamina D, en adultos y ancianos, parece claro que se necesitan 800 UI
diarias (bastante ms de la denominada "ingesta adecuada"). El margen de
seguridad con esas dosis al da es sustancial. Un exceso de vitamina D puede
causar hipercalciuria y aun hipercalcemia, pero esas complicaciones no apare-
cen si la dosis diaria no pasa de 2.400 UI diarias, y eso de modo prolongado.
El calcitriol y el alfacalcidiol, a dosis de 1 g diario, asociados al calcio, dismi-
nuyen la prdida sea y la incidencia de fractura vertebral (nivel de evidencia,
2a), aunque no han demostrado su eficacia en la postmenopausia reciente (nivel
de evidencia, 1b), grado de recomendacin A. Ambos incrementan el riesgo de
hipercalcemia (nivel de evidencia, 2a) y ,en caso de empleo, deben controlarse
cuidadosamente la calcemia, la calciuria y el aclaramiento de creatinina.
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SECCIN IV:
Mecanismos de accin
de los bisfosfonatos
Alfred A. Reszka
Los bisfosfonatos (BP), en particular el alendronato (ALN) y el risedronato

(RIS), son los nicos agentes no hormonales que han demostrado reducir tanto
las fracturas vertebrales como las perifricas. Los BP reducen el recambio (tur-
nover) seo disminuyendo el nmero de sitios de remodelado activo donde
tiene lugar la resorcin excesiva. Los principales mecanismos de accin son
dos. Los BP ms antiguos y menos potentes, como el etidronato y el clodrona-
to, son captados por los osteoclastos y convertidos en anlogos txicos de ATP.
Sin embargo, los BP ms potentes actan inhibiendo la farnesildifosfato (FPP)-
sintasa, una enzima de la va de sntesis de colesterol a partir del mevalonato.
Estos BP que contienen nitrgeno (N-BP), suprimen indirectamente el proceso
de geranil-geranilacin de las protenas, lo que a su vez inhibe la actividad
osteoclstica.
PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
Para suprimir la actividad osteoclstica los BP deben llegar a la circulacin san-
gunea y adherirse al hueso. Su biodisponibilidad es baja, inferior al 1-2%
(Rodan y Reszka, 2002). Los BP son anlogos estructurales del pirofosfato en
los que el oxgeno central ha sido sustituido por carbono (fig. 1). Ese esquele-
to P-C-P es en buena parte responsable de la baja biodisponibilidad. Sin embar-
go, dado que tambin facilita la fijacin a la hidroxiapatita, incluso las
pequeas cantidades de frmaco que se absorben pueden ejercer importantes
efectos anti-resortivos. Con los BP potentes, el uso de dosis menores permite
que el frmaco se localice preferentemente en los sitios de resorcin, como se
ha demostrado con el ALN. Los radicales R1, unidos covalentemente al ncleo
P-C-P, influyen en la afinidad por el hueso. As, los grupos hidroxilo (OH) pare-
cen aumentar la fijacin, mientras que el Cl la reduce. Ello explica que los BP
con grupos OH (ALN, etidronato, ibandronato, pamidronato, RIS y zoledronato)
se fijen al hueso con una afinidad similar y muy superior a la del clodronato.
A su vez, ello puede influir en diferentes propiedades de los BP, como la poten-
cia, la especificidad y la duracin del efecto. La liberacin de los BP desde el
hueso es multifsica y ha sido estudiada sobre todo en el caso del ALN (Kahn
et al, 1997). Se han sealado diferentes vidas medias, dependiendo de la forma
de hacer los clculos. Cuando se valor en los das 4-7, la vida media calcu-
lada fue de 0,8 das. Por el contrario, las mediciones en los das 9-16 y 30-
180 dieron lugar a estimaciones de la vida media de 6,6 y 35,6 das,
respectivamente. La excrecin urinaria del ALN es esencialmente mono-expo-
nencial entre los 8 y los 18 meses, con una vida media terminal de 10,5 aos.
175
Figura 1. Estructura de los bisfosfonatos.
No se dispone de estudios similares con otros BP, aunque los datos del ALN se
han utilizado para estimar la excrecin de pamidronato en un modelo mixto
farmacocintico/farmacodinmico.
ACCIONES INTRACELULARES
En la actualidad se acepta que los BP inhiben la resorcin de hueso por sus efec-
tos en el interior de los osteoclastos. En ratas, se ha demostrado que el ALN se
acumula en vivo slo en los osteoclastos, no en otras clulas del hueso o la
mdula. Ello puede deberse a la capacidad de los osteoclastos para segregar
hidrogeniones, lo que libera los BP de la superficie sea. Entre las formas de
Mecanismos de accin de los bisfosfonatos 177
captacin de los BP por los osteoclastos se han sealado la transcitosis (paso

de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los osteoclastos en las ves-
culas) y la pinocitosis (captacin de material extracelular a travs de la forma-
cin de vesculas formadas a partir de invaginaciones de la membrana celular).
Una vez en el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2 las que determi-
nan la potencia y eficacia del frmaco (fig. 1). stas no parecen influir en la
fijacin al hueso, pero determinan el mecanismo de accin. En el caso del clo-
dronato (Cl en R2) y el etidronato (CH3 en R2), se ha sugerido que actan a tra-
vs de su metabolizacin a anlogos del ATP (Frith, 2001). Ello llevara a inducir
la apoptosis (muerte celular) por inhibicin de la funcin mitocondrial. La acti-
vacin de unas proteasas llamadas caspasas parece parece ser importante en la
induccin de la apoptosis. Las caspasas 3, 8 y 9, que pueden ser activadas en
los osteoclastos, pueden hidrolizar diversas protenas a nivel de la secuencia de
aminocidos DEVD. Una de ellas es la MST1, un agente pro-apopttico que es
activado por la accin de las caspasas. Ello, a su vez, provoca una mayor acti-
vacin de caspasas (retroalimentacin) y diversas kinasas, as como la translo-
cacin de MST1 al ncleo celular, donde induce la condensacin de la cromatina
por mecanismos an no identificados.
La induccin de apoptosis parece ser un fenmeno fundamental en el mecanis-
mo de accin del clodronato y el etidronato. De hecho, el efecto anti-resortivo
puede bloquearse mediante la inhibicin de la apoptosis. Sin embargo, la inhi-
bicin de los fenmenos de apoptosis no tiene efecto sobre la reduccin de la
resorcin inducida por N-BP, como el ALN y el RIS (Halasy-Nagy, 2001), que
actan por mecanismos diferentes.
LA FPP SINTASA COMO DIANA MOLECULAR DE LOS N-BP

Aunque algunos BP, como el ibandronato, pueden inhibir la FPP-sintasa y la
escualeno-sintasa, slo la primera de ellas es relevante en cuanto al efecto anti-
resortivo. Adems de numerosos estudios in vitro, al menos dos estudios in vivo
han demostrado el papel de la FPPP-sintasa como diana molecular de los N-BP.
De hecho, la administracin in vivo de ALN, RIS o ibandronato, provoca la inhi-
bicin de la FPP-sintasa especficamente en los osteoclastos, pero no en otras
clulas del hueso.
La FPP-sintasa est implicada en la va de sntesis del colesterol (fig. 2). Pro-
duce el FPP (un isoprenoide de 15 carbonos), el cual se convierte despus, por
condensacin con un isoprenoide de 5 carbonos, en geranilgeranil-difosfato
(GGPP, de 20 carbonos), gracias a la accin de la GGPP-sintasa. Tanto el GGPP
como el FPP pueden participar como sustratos en una reaccin en la cual se
libera el radical difosfato y el resto lipdico se encadena a una protena, en un
proceso conocido como geranilgeranilacin y farnesilacin, respectivamente
(fig. 2). La inhibicin de la FPP-sintasa por los BP disminuye los niveles de
FPP, y en consecuencia, los de GGPP y la geranilgeranilacin de las protenas.
Ello repercute sobre la funcin osteoclstica, presumiblemente porque algunas
protenas geranil-geraniladas son imprescindibles en la organizacin del cito-
esqueleto, el trfico de vesculas y la formacin del borde en cepillo. Con
concentraciones elevadas de BP o tras la exposicin prolongada se induce tam-
bin la apoptosis.
HMG-CoA
HMG-CoA Estatinas (ej. sinvastatina)
reductasa
Mevalonato
Isopentenil-difosfato Dimetilalil-PP
(IPP)
IPP FPP-sintasa N-BP (ej. ALN, RIS)
O3PO3PO Farnesil-difosfato
Escualeno (FPP)
IPP
GGPP-sintasa
Geranilgeranil-PP
O3PO3PO (GGPP)
GTPasa
Geranilgeneracin de
Rabs, Rac, Cdc42, Rho, etc.
Colesterol PPi
GTPasa
Dianas intracelulares y de membrana
Citoesqueleto, Supervivencia Vesculas,

Migracin de osteoclastos borde en cepillo
Figura 2. Mecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados.
La implicacin de la FPP-sintasa en el mecanismo de accin de los N-BP se

confirma por el hecho de que sus efectos se revierten al aadir los metaboli-
tos cuyos niveles se reducen como consecuencia de la inhibicin de la enzi-
ma. Sin embargo, los efectos del clodronato o el etidronato, BP que actan
por un mecanismo diferente, no se pueden revertir por este procedimiento.
Adems, otros productos que alteran esta misma va pueden tener efectos
similares a los N-BP. Es el caso de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA
reductasa, y cuya accin puede ser revertida tambin al normalizar los nive-
les de GGPP. Finalmente, los inhibidores de la geranil-geranilacin, pero no los
inhibidores de la farnesilacin, tienen tambin efectos sobre los osteoclastos
similares a los N-BP.
Sobre la base de los conocimientos actuales, es probable que la alteracin del
trfico vesicular y la organizacin citoesqueltica sean los mecanismos clave de
actuacin de los N-BP. Sin embargo, an se desconoce cules son las protenas
geranil-geraniladas implicadas en ello. La formacin del borde en cepillo es muy
dependiente del trfico vesicular, que est bajo el control de unas protenas
geranil-geraniladas, las Rab GTPasas. Dado que el borde en cepillo y las vescu-
las desaparecen tras el tratamiento con ALN, es posible que en ese efecto estn
implicadas algunas Rab GTPasas. En osteoclastos de rata se han identificado al
menos 7 Rab. La Rab7 podra ser una de las dianas de los N-BP. De hecho, en
estudios experimentales en los que se inhibe la expresin de Rab7 se observan
inhibicin de la resorcin y cambios ultrastructurales similares a los encontra-
dos tras la administracin de ALN. Tambin se puede inhibir la resorcin a tra-
vs de la alteracin del citoesqueleto de actina, que est regulado por otra clase
de GTPasas. Tres protenas de la familia Rho, la Cdc42, la Rac y la Rho, todas las
cuales son geranil-geraniladas, desempean papeles reguladores en los osteo-
clastos. Las mutaciones inactivadoras de Rac o RhoA suprimen la resorcin sea,
provocando cambios en la morfologa de los osteoclastos, as como en su moti-
lidad y la organizacin del citoesqueleto.
En cuanto a la apoptosis inducida por los N-BP, como se ha sealado antes, est
implicada la activacin de las caspasas 3 y 9, las que a su vez actan sobre la
MST1 y la activan. Esta secuencia de seales no es especfica de los N-BP, sino
que se observa tambin en la apoptosis espontnea o inducida por otros pro-
ductos. La apoptosis espontnea puede evitarse manteniendo los osteoclastos
en presencia de CSF-M y RANKL, citocinas que actan a travs de las vas de Akt
y NF-kB, respectivamente. Tambin comparten una va de seal comn que con-
duce a la activacin de la diana de la rapamicina en los mamferos (mTOR) y la
kinasa de la protena ribosmica S6, que tambin son reguladas por las GTPasas
geranil-geraniladas Cdc42 y Rac. Esta va, necesaria para la supervivencia de los
osteoclastos, se suprime cuando se bloquea la geranilgeranilacin (Glantschnig,
2003). Y es posible que desempee tambin un papel en la actividad de los
osteoclastos, pues la rapamicina, un inhibidor de mTOR, produce una profunda
alteracin del citoesqueleto de actina. Ello sugiere que los N-BP, actuando a tra-
vs de la inhibicin de la FPP-sintasa, podran provocar una cascada de acon-
tecimientos con supresin de la geranil-geranilacin y, en consecuencia,
alteracin de la transmisin de seales de las citocinas a travs de mTOR y la
kinasa de la protena ribosmica S6, lo que finalmente provocara la alteracin
del citoesqueleto de actina e inducira la apoptosis, disminuyendo as la activi-
dad osteoclstica y el recambio seo.
CONCLUSIN
Se han producido notables avances en el conocimiento de los mecanismos de
accin de los BP a los niveles celular y molecular. La estructura de los BP deter-
mina su fijacin al hueso, su potencia y sus efectos intracelulares. A diferencia
de los BP de primera generacin, como el etidronato y el clodronato, los N-BP
actun a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa, una enzima implicada en la
sntesis del colesterol a partir del mevalonato. Esto bloquea una va colateral
que controla la geranil-geranilacin de las protenas, lo que conduce a una inac-
tivacin de GTPasas e interferencia de la transmisin de seales de algunas cito-
cinas, con la consiguiente inhibicin de la actividad osteoclstica. Tambin se
induce la apoptosis de los osteoclastos, pero, a diferencia de lo que ocurre con
los BP de primera generacin, la apoptosis no constituye un paso necesario en

la inhibicin de la resorcin. Si bien no se conocen con certeza cules son las
protenas geranil-geraniladas implicadas en estos fenmenos, los estudios del
trfico vesicular y del citoesqueleto sugieren la implicacin de miembros de las
familias Rab y Rho.
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SECCIN IV:
Bisfosfonatos orales en el tratamiento
de la osteoporosis
La capacidad que tienen los bisfosfonatos para inhibir la resorcin sea hace
que sean tiles en el tratamiento de la osteoporosis, en la cual existe un dese-
quilibrio entre los procesos de formacin y resorcin seas, con predominio de
este ltimo. Entre los frmacos disponibles en Espaa para la administracin por
va oral, el etidronato, el alendronato y el risedronato han demostrado reducir
la incidencia de fracturas. Otros bisfosfonatos, como el ibandronato y el pami-
dronato tambin disminuyen la frecuencia de fracturas vertebrales; los resulta-
dos con el clodronato son dudosos.
ETIDRONATO
Fue el primer bisfosfonato comercializado para el tratamiento de la osteoporo-
sis. Induce un aumento de la densidad mineral sea (DMO), tanto en la colum-
na como en la cadera. El anlisis conjunto de varios estudios indica que
disminuye la incidencia de fracturas vertebrales, pero no parece prevenir las
fracturas de cadera. Se administra en una dosis nica de 400 mg/da, en ciclos
de 2 semanas, que se repiten cada 3 meses.
ALENDRONATO
Es el bisfosfonato ms ampliamente estudiado en el tratamiento de la osteopo-
rosis postmenopusica. Incrementa la DMO en la columna y en la cadera y redu-
ce la incidencia tanto de fracturas vertebrales, como perifricas, incluidas las de
cadera (fig. 1), en torno a un 40-50%. Se administra de manera continua, bien
en una dosis diaria de 10 mg, o bien en una dosis semanal nica de 70 mg. La
administracin semanal resulta evidentemente ms cmoda que la diaria y pre-
senta una mejor tolerancia digestiva, siendo los efectos secundarios similares a
los observados en los sujetos que reciben placebo. Los estudios sobre preven-
cin de fracturas se han efectuado con la pauta de administracin diaria. No
obstante, dado que la administracin semanal induce cambios similares en la
DMO y en los niveles de los marcadores bioqumicos de remodelado seo, se
piensa que su eficacia sobre las fracturas probablemente es similar.
RISEDRONATO
Al igual que el alendronato, incrementa la DMO en todas las regiones analizadas y
ha demostrado reducir las fracturas vertebrales y de cadera. Los autores de una revi-
sin reciente sugieren que el efecto del risedronato sobre las fracturas puede ser
algo menor que el del alendronato (Cranney et al, 2002). Pero, en realidad, no exis-
ten estudios que hayan comparado directamente la eficacia del risedronato y el
183
Tabla I. Efectos de los bisfosfonatos administrados por va oral sobre la densidad

mineral sea (DMO) y las fracturas
DMO DMO Fracturas Fracturas

Columna Cadera vertebrales cadera
Etidronato Intermitente + + + -
Alendronato Diario + + + +
Semanal + + NA NA
Risedronato Diario + + + +
Semanal + + NA NA
Ibandronato Diario + + + NA
Intermitente + + + NA
Pamidronato Diario + + + NA
Clodronato Diario + + +/- NA
Tiludronato Intermitente - - - NA
(+: efecto positivo; -: no efecto; NA: no analizado)
alendronato en pautas de administracin equivalentes. El risedronato se puede

administrar en una dosis diaria de 5 mg. En algunos ensayos a corto plazo, la admi-
nistracin de risedronato se ha asociado a menos efectos secundarios digestivos
que el alendronato, pero ello no se ha confirmado en otros estudios. Tambin est
disponible una presentacin de 35 mg de risedronato, para ser administrada una
vez a la semana. Los cambios en la DMO observados con ambas formas de admi-
nistracin, diaria y semanal, son similares y en un anlisis con controles histri-
cos se observ tambin una reduccin similar del riesgo de fracturas vertebrales.
FORMA DE ADMINISTRACIN
Los bisfosfonatos tienen una pobre biodisponibilidad, de manera que se absor-
be slo una pequea parte de la dosis administrada. La presencia de alimentos
u otros frmacos en el estmago reduce an ms la absorcin. Por tanto, es
importante administrarlos solos, separados de los alimentos. Idealmente, la
administracin debe ser a primera hora de la maana, tras el perodo de ayuno
nocturno. Se deben ingerir con un volumen suficiente de agua (100 ml o ms)
para favorecer su dispersin en el estmago. Los pacientes deben evitar tomar
otros lquidos o alimentos al menos durante la media hora siguiente. Adems,
se recomienda que no estn en decbito durante ese perodo, para evitar el
reflujo y la aparicin de lesiones esofgicas. Cuando los hbitos de vida del
paciente hagan imposible la toma antes del desayuno, se podran administrar
los bisfosfonatos a media maana o a media tarde, al menos dos horas despus
de la ingesta, pero no est firmemente establecido que la biodisponibilidad
alcanzada con esa pauta de administracin sea equivalente.
EFECTOS SECUNDARIOS
Los bisfosfonatos son frmacos en general bien tolerados, cuando se adminis-
tran correctamente. Los efectos secundarios relacionados con el aparato diges-
tivo superior son los ms frecuentes. Pueden incrementar ligeramente la
frecuencia de erosiones y lceras gstricas y se han descrito tambin algunos
Bisfosfonatos orales en el tratamiento de la osteoporosis 185
Riesgo relativo, % 120

100
80
60
40
20
0
Control ETI ALN RIS
Vertebrales Perifricas Cadera
Figura 1. Riesgo relativo de fracturas (vertebral, perifrica o de cadera) en los diversos

ensayos clnicos con etidronato (ETI), alendronato (ALN) y risedronato (RIS). Se sealan
los valores medios y los intervalos de confianza (basado en los datos de Cranney).
casos de esofagitis y estenosis esofgicas. Raramente se han descrito efectos

adversos oculares (conjuntivitis, escleritis, uvetis).
La administracin continuada de etidronato puede inhibir la mineralizacin y cau-
sar osteomalacia focal, de ah que se administre de manera intermitente. Los bis-
fosfonatos ms modernos carecen de este efecto. Algunos hallazgos en modelos
experimentales han planteado el temor de que la inhibicin del remodelado seo
podra llevar a la acumulacin de microlesiones de fatiga en zonas de hueso no
renovadas, lo que a su vez conducira a una disminucin de la resistencia. Sin
embargo, no hay evidencia clnica de que ello constituya un peligro real, al menos
con la administracin de bisfosfonatos a las dosis habituales por va oral. De
hecho, incluso con los bisfosfonatos ms potentes no se anula por completo el pro-
ceso de remodelado, sino que persiste, aunque con una menor frecuencia de acti-
vacin de las unidades de remodelado y una menor velocidad de recambio.
DURACIN DEL TRATAMIENTO

La mayor parte de los ensayos clnicos se han prolongado durante 3 aos. Es en
ese perodo cuando se produce la mayor ganancia de masa sea. Puesto que los
bisfosfonatos se acumulan en la matriz sea, su efecto persiste durante bas-
tante tiempo despus de suspendida su administracin. Adems, a diferencia de
lo que ocurre con otros frmacos anti-resortivos, tras la suspensin de los bis-
fosfonatos no se experimenta una aceleracin del recambio seo, sino que los
marcadores de remodelado se mantienen en niveles bajos durante 1-2 aos. Por
tanto, atendiendo a razones de coste-efectividad y de comodidad de los pacien-
tes, parece razonable suspender temporalmente el frmaco tras 3-4 aos de tra-
tamiento y reiniciarlo despus de un perodo de descanso de 1-2 aos. No
obstante, en los pacientes ms graves es razonable prolongar la administracin
durante ms tiempo, pues se puede conseguir una cierta ganancia de masa sea
durante algunos aos ms.
TRATAMIENTOS COMBINADOS
Los bisfosfonatos se administran casi siempre junto a suplementos de calcio y

vitamina D, pues muchos pacientes osteoporticos presentan deficiencias de
estos elementos. La asociacin de dos bisfosfonatos no parece justificada. Sin
embargo, en pacientes con formas especialmente graves de osteoporosis, o que
sufren nuevas fracturas a pesar de la administracin de bisfosfonatos, puede
intentarse asociar un bisfosfonato con un frmaco con diferente mecanismo de
accin, como los estrgenos o los moduladores de los receptores estrognicos
(por ej., raloxifeno). De hecho, en algunos estudios se ha visto que la asocia-
cin tiene efectos aditivos sobre la DMO.
El uso combinado de bisfosfonatos con estimuladores de la formacin sea, como
la parathormona, resultara tericamente atractivo. Sin embargo, en algunos
modelos experimentales y en varios ensayos clnicos se ha observado que la admi-
nistracin simultnea de bisfosfonatos puede antagonizar los efectos favorables
de la PTH. En consecuencia, en la actualidad no puede recomendarse esa asocia-
cin. Sin embargo, es posible que las pautas secuenciales sean beneficiosas.
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SECCIN IV:
Bisfosfonatos intravenosos
y osteoporosis
Jos Luis Hernndez Hernndez
La principal limitacin de los bisfosfonatos orales es su pobre absorcin (< 1%)

y sus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritacin esof-
gica. Adems, la pauta de administracin oral es incmoda para muchos pacien-
tes y se hace imposible llevarla a cabo en enfermos encamados de forma
transitoria o prolongada. Por estas razones, es importante disponer de otras vas
de administracin, especialmente de la va intravenosa.
Son varios los frmacos de este grupo que se han investigado, en su formula-
cin intravenosa, para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, no exis-
ten estudios clnicos aleatorizados que comparen los bisfosfonatos intravenosos
y los orales, considerando como variable de resultado la reduccin del riesgo de
fractura.
CLODRONATO
La administracin de clodronato intravenoso se ha evaluado en dos ensayos cl-
nicos. En el primero, de dos aos de duracin, se compararon en 42 mujeres pos-
menopusicas con baja DMO 200 mg mensuales de clodronato con 50 mg/da de
17--estradiol tpico, incluyendo un grupo control sin tratamiento. La prdida
de masa sea fue del 7% en el grupo control, de -0,14 0,93% en el grupo asig-
nado al tratamiento hormonal y de 0,67 0,84% en las mujeres tratadas con
clodronato. En el segundo trabajo, de 6 aos de duracin, se analiz el efecto
de la misma dosis del bisfosfonato en 183 mujeres posmenopusicas osteopor-
ticas. Adems de incrementar significativamente la DMO, se objetiv un des-
censo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Sin embargo el nivel de
evidencia de estos trabajos no permite recomendar el uso rutinario del clodro-
nato en el tratamiento de la osteoporosis.
ETIDRONATO
El nico estudio publicado con etidronato intravenoso compar a un grupo de
enfermos tratados con 300 mg del mismo (3 dosis, con una semana de intervalo
entre ellas), con otros cuatro (tres tratados con clodronato intravenoso a dosis
de 150, 300 y 600 mg y otro placebo), en 110 mujeres sanas posmenopusicas
seguidas durante dos aos. El etidronato redujo de forma significativa la prdida
de masa sea en la columna lumbar con respecto al placebo. Sin embargo el esca-
so nmero de pacientes en cada grupo y la ausencia de datos sobre fracturas
hacen que las conclusiones de este trabajo tengan una validez muy limitada.
187
PAMIDRONATO
Este frmaco ha demostrado unos excelentes tolerancia y perfil de seguridad en
diversos ensayos clnicos y trabajos retrospectivos, sobre todo en mujeres con
intolerancia a los bisfosfonatos orales. Peretz et al (1996), en un estudio con
36 mujeres posmenopusicas con osteoporosis a las que se administraron cinco
ciclos de pamidronato intravenoso, encontraron que ste fue efectivo en redu-
cir el recambio seo, lo que se sigui de un incremento de cerca del 3% de la
DMO lumbar. Datos similares se hallaron en otros trabajos con un nmero, en
general, pequeo de pacientes. Un trabajo reciente de tres aos de duracin,
compar la administracin de pamidronato cclico endovenoso (15 mg/da
durante tres dias consecutivos cada tres meses) con la combinacin de este bis-
fosfonato i.v. a la misma dosis y flor (50 mg/da), en 40 mujeres posmeno-
pusicas osteoporticas sin fracturas previas. La combinacin de ambos se
mostr superior al pamidronato en cuanto al incremento de la DMO, sobre todo
en columna lumbar, pero tambin en la cadera.
Existen algunos trabajos retrospectivos que han demostrado unas buenas tole-
rancia y eficacia del bisfosfonato en trminos de incremento de DMO. Tambin
existen trabajos recientes que apuntan un efecto beneficioso del pamidronato
endovenoso en el tratamiento de la osteoporosis juvenil, no slo en trminos
de aumento de la DMO, sino tambin de reduccin de las fracturas.
Por otra parte, un ensayo clnico ha mostrado un incremento de la DMO en la
columna lumbar y la cadera tras un ao de tratamiento cclico con pamidrona-
to intravenoso (90 mg iniciales y 30 mg cada tres meses) en 27 pacientes tra-
tados con corticoides ( 10 mg de prednisona/da).
Tiene inters sealar que datos preliminares indican que el pamidronato endo-
venoso tiene un efecto positivo sobre la DMO en pacientes osteoporticos que
ya han sido tratados con bisfosfonatos orales, pero que desarrollaron efectos
adversos gastrointestinales.
En cualquier caso, los estudios realizados hasta el momento con pamidronato
endovenoso incluyen un nmero escaso de pacientes y es preciso confirmar sus
conclusiones en ensayos clnicos de mayor calidad, especialmente que evalen
la dosis y el tiempo de administracin ms eficaces en la reduccin del riesgo
de fractura en sujetos osteoporticos con y sin fracturas previas.
ALENDRONATO
Aunque las propiedades farmacolgicas del alendronato son similares a los del resto
de bisfosfonatos, algunos trabajos experimentales han sugerido una mayor reten-
cin del frmaco en el hueso y una supresin de la resorcin sea, que persiste al
menos 6 meses tras la administracin de ciclos cortos de tratamiento endovenoso.
Sin embargo, no existen ensayos clnicos que sustenten el empleo de este bis-
fosfonato por va endovenosa en el tratamiento de la osteoporosis.
NERIDRONATO
En un ensayo clnico reciente de 2 aos de duracin, se administr neridrona-
to, a dosis de 50 mg/da (junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D),
Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis 189
a 78 mujeres posmenopusicas menores de 80 aos. El grupo control slo reci-

bi calcio y vitamina D. La variable del resultado fue el cambio porcentual en la
DMO a nivel lumbar y en el cuello femoral. El tratamiento con neridronato pro-
dujo un incremento significativo, del 7% y 6%, respectivamente, en ambas loca-
lizaciones. El frmaco tuvo una excelente tolerancia. Sin embargo, no se
comunicaron datos sobre la incidencia de las fracturas.
IBANDRONATO
Thiebaud et al (1997) han estudiado a 125 mujeres posmenopusicas con oste-
oporosis en un ensayo controlado de un ao de duracin. Se analizaron 4 dosis
de ibandronato (0,25, 0,50, 1 y 2 mg) que se administraron en un bolo endo-
venoso cada 3 meses. Se objetiv un incremento porcentual dosis-dependiente
en la DMO lumbar, en el trocnter y en la cadera total, mientras que no hubo
diferencias con el placebo en la medicin en el cuello femoral, antebrazo distal
y tringulo de Ward. No hubo diferencias significativas en la incidencia global
de eventos adversos con respecto al placebo.
Recientemente se han publicado los datos de una revisin de tres ensayos clnicos
en fase II. Analizaron la administracin de ibandronato oral y endovenosa (2 mg
cada tres meses) y observaron que por ambas vas el frmaco era capaz de incre-
mentar significativamente la DMO en la columna lumbar y cadera, as como de redu-
cir los marcadores de resorcin sea. La tolerancia fue buena. Stakkestad et al
(2003) han analizado la eficacia del ibandronato intravenoso (0,5 mg, 1 mg y 2 mg,
administrados cada tres meses, durante un ao) frente al placebo, en 629 mujeres
posmenopusicas clasificadas de acuerdo con el tiempo transcurrido desde la meno-
pausia y con la DMO en la columna lumbar. Se evidenci una ganancia dosis-depen-
diente en la DMO lumbar y de la cadera. El mayor incremento se objetiv en mujeres
osteopnicas que recibieron la dosis de 2 mg de ibandronato intravenoso.
En la osteoporosis esteroide tambin se ha demostrado un efecto beneficioso
del ibandronato. Ringe et al (2003), en un trabajo realizado en 104 pacientes
(incluyendo 49 varones) con osteoporosis esteroide (T < -2,5 en columna lum-
bar), comprobaron que el ibandronato en pauta cclica intermitente (2 mg i.v.
cada tres meses durante dos aos) produjo un incremento significativo de la
DMO lumbar, de cadera y calcneo, con respecto al alfacalcidol. Los efectos
adversos fueron escasos y la tolerancia del bisfofonato excelente.
ZOLEDRONATO
Reid et al (2002) han llevado a cabo un ensayo clnico aleatorizado y controla-
do con placebo de un ao de duracin, en 351 mujeres posmenopusicas con
baja DMO (T < -2 en columna lumbar) y 1 fractura vertebral en el momento de
la inclusin en el estudio. Se utilizaron varios esquemas de administracin de
zoledronato intravenoso: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg a intervalos trimestrales; 2
mg cada seis meses y 4 mg como dosis nica anual. Se estableci como varia-
ble de resultado primaria la DMO lumbar. Se observ un incremento porcentual
de la DMO de entre un 4,3 y un 5,1% en la columna lumbar (p < 0,001) y de
entre un 3,1 y un 3,5% en el cuello femoral (p<0,001), con respecto al grupo
placebo. En todos los grupos tratados se observ una supresin de los marca-
dores de resorcin sea. Los efectos adversos fueron escasos (los ms frecuen-
tes fueron la hipocalcemia, mialgia y fiebre). Por tanto, a la luz de los resulta-
dos de este estudio, cabe concluir que la administracin de una dosis anual de
cido zoledrnico es tan efectiva como los bisfosfonatos orales diarios o sema-
nales para incrementar la DMO en mujeres posmenopusicas con masa sea baja.
Sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos sobre el efecto del zole-
dronato intravenoso en la prevencin de las fracturas.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS BISFOSFONATOS INTRAVENOSOS

Los efectos secundarios de los bisfosfonatos parenterales son los mismos de los
bisfosfonatos orales (ver captulo 20), excepto:
Efectos derivados de la forma de administracin: flebitis (18%).
Febrcula transitoria y escalofros (10-41%): los aminobisfosfonatos se asocian
con una reaccin de fase aguda autolimitada y que disminuye con las siguien-
tes dosis. Se puede evitar premedicando con paracetamol, diluyendo el frma-
co en un volumen superior (1.000 ml) o aumentando el tiempo de infusin.
Sndrome pseudogripal (20%): suele ocurrir en los dos primeros das de la
inyeccin. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele respon-
der a analgesia convencional.
Hipocalcemia (5-17%): habitualmente asintomtica, ocurre fundamentalmen-
te si se administran dosis altas. Se puede evitar administrando 1 g de calcio
al da durante los 7-14 das siguientes a la administracin del bisfosfonato
parenteral.
Cuando se administran bisfosfonatos intravenosos debe monitorizarse de forma
peridica la creatinina plasmtica, ya que puede requerirse un ajuste de la dosis
o del intervalo de administracin en caso de insuficiencia renal.
CONCLUSIN
Los bisfosfonatos intravenosos, particularmente el pamidronato, el ibandronato y
el zoledronato, pueden constituir alternativas al tratamiento con bisfosfonatos
orales en pacientes con intolerancia digestiva o problemas de malabsorcin. Aun-
que los datos disponibles sobre su empleo en el tratamiento de la osteoporosis
son limitados, estudios recientes han demostrado que son eficaces en trminos de
incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera. De todos modos, antes
de recomendar su empleo en el tratamiento de la osteoporosis, es necesario el
desarrollo de nuevos estudios dirigidos a valorar la reduccin de fracturas. El desa-
rrollo de regmenes de tratamiento combinado con bisfosfonatos orales e intrave-
nosos puede ser una alternativa a emplear en casos seleccionados. Los
bisfosfonatos endovenosos, dada su cmoda posologa, pueden contribuir a mejo-
rar tambin el cumplimiento teraputico de estos pacientes.
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SECCIN IV:
Tratamiento hormonal sustitutivo:
riesgos y beneficios
Jos Luis Dueas
INTRODUCCIN
Durante los ltimos aos, se han aportado importantes evidencias cientficas
que han permitido relacionar, de una u otra manera, los estrgenos endgenos
con la fisiologa del aparato vascular y del hueso; as como con la fsio-patolo-
ga y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las neo-
plasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con un mejor conocimiento de
la epidemiologa y una mayor experiencia clnica en el empleo de las terapias
englobadas bajo el trmino genrico de terapia hormonal sustitutiva (THS),
han abierto un importante debate cientfico acerca del papel que podran tener
los estrgenos solos o asociados a los gestgenos, no slo en la mejora de la
calidad de vida de la mujer climatrica, al corregir la clnica subjetiva, presen-
te en una importante proporcin de ellas, sino tambin en la prevencin de
algunas de las enfermedades que constituyen la causa ms importante de su
morbi-mortalidad. A la vez, la generalizacin de estos tratamientos a grandes
sectores de mujeres ha abierto una encendida polmica, durante los ltimos
aos, acerca de sus riesgos, especialmente el cncer de mama.
Desde la publicacin de los resultados del estudio HERS (Heart and Estrogen/Pro-
gestin Replacement Study) y, sobre todo desde el cierre, hace unos meses, de una
de las ramas del estudio Iniciativa para la Salud de las Mujeres (WHI - Women
Health Initiative), se ha generalizado, especialmente a travs de los medios de
comunicacin, la falsa idea de que los tratamientos con estrgenos y gestge-
nos (THS), utilizados durante el climaterio, presentan unos riesgos muy supe-
riores a los beneficios.
El estudio HERS fue un ensayo clnico que incluy a 2.763 mujeres, con enfer-
medad coronaria establecida (antecedente de infarto agudo de miocardio), cuyo
objetivo primario consisti en evaluar la eficacia de la THS en la prevencin
secundaria del infarto agudo de miocardio (IAM). Tras un periodo de segui-
miento de 4,1 aos los resultados demostraron que para esta indicacin con-
creta no presentaban ninguna ventaja frente al placebo. Una prolongacin del
estudio, denominado HERS II, durante dos aos suplementarios, ratific la con-
clusin del estudio inicial.
El WHI es un ensayo clnico que ha reclutado a una poblacin de ms de 16.500
mujeres postmenopusicas inicialmente sanas, aunque en un anlisis posterior pudo
comprobarse que muchas de ellas presentaban algn riesgo cardiovascular (36% eran
hipertensas, casi un 13% padecan hipercolesterolemia y un 69,2% presentaban obe-
sidad, la mitad con obesidad mrbida) y con una edad media de 63 aos (edad media
193
muy superior a la de las mujeres espaolas tratadas con THS). Los objetivos prima-
rios consistan en analizar la influencia de una asociacin de estro-progestgenos
sobre la prevencin primaria de la enfermedad cardiaca-coronaria y sobre el riesgo de
cncer de mama. El objetivo secundario fue la influencia de este tratamiento sobre
el riesgo de fractura de cadera, y se incluyeron objetivos terciarios como la enferme-
dad tromboemblica o el cncer de colon. En cualquier caso, dicho estudio en nin-
gn momento incluy entre sus objetivos el anlisis de los beneficios de la THS que
ya estaban suficientemente demostrados en estudios anteriores.
La importancia de estos dos estudios y sus resultados, junto con la controversia
que han generado, tanto a nivel de la sociedad en general como en el entorno cien-
tfico, obligan a realizar un reanlisis de los riesgos y beneficios de la THS desde
una perspectiva global y no slo en base a los resultados de estos dos estudios,
que tienen como limitacin los propios objetivos para los que fueron diseados.
BENEFICIOS DEMOSTRADOS DE LA THS
Correccin de los sntomas climatricos

Aunque los sntomas que pueden hacer su aparicin durante el climaterio son
muy variados, podran agruparse en tres grandes reas: sntomas neurovegeta-
tivos (sofocos, sudoracin y mareos), psicolgicos o psicoafectivos (tristeza,
estado depresivo, irritabilidad, insomnio...) y urogenitales (sequedad vaginal,
escozor, dolor en el coito).
En el momento actual, existe evidencia cientfica suficiente como para afirmar
que los estrgenos, solos o asociados con gestgenos, administrados por cual-
quier va (oral, transdrmica, intravaginal, intranasal...), son eficaces para la
correccin de los sntomas neurovegetativos y de la atrofia urogenital. Por el
contrario, no existe evidencia cientfica suficiente que demuestre que la THS
mejora de forma significativa, frente a placebo, la sintomatologa psicolgica.
Prevencin de la prdida sea y fracturas

En diferentes ensayos clnicos se ha demostrado suficientemente que los estr-
genos incrementan la densidad mineral sea (DMO) en mujeres postmenopusi-
cas de todas las edades, y que la asociacin de suplementos de calcio potencia
el efecto de los estrgenos sobre la masa sea (MO).
Si tenemos en cuenta que la importancia de la osteoporosis radica, fundamen-
talmente, en la morbimortalidad que generan sus complicaciones, es decir, las
fracturas, cualquier tratamiento dirigido a su prevencin debe ejercer, a medio
o a largo plazo, una reduccin significativa de las fracturas para demostrar su
utilidad real. En este sentido, antes del WHI no se haban diseado estudios
especficamente dirigidos a conocer el poder antifracturario de la THS, si bien
la informacin disponible apuntaba, aunque no demostraba, su utilidad en la
prevencin de las fracturas seas.
El WHI incorpor en su diseo, como objetivo secundario, el anlisis del impac-
to de la THS sobre la prevencin de las fracturas, tanto vertebrales como de
cadera, demostrndose de forma estadsticamente significativa que el empleo de
estas terapias es capaz de reducir el riesgo de fracturas, en general y, en parti-
cular la fractura de cadera, en un 34% (tabla I).
Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios 195
Tabla I. Resultados de la rama cerrada del WHI
Evento RR IC P N casos
E.C.C. 1,29 1,02-1,63 Significativo 286

Cncer de mama 1,26 1,00-1,59 Significativo? 290
Ictus 1,41 1,07-1,85 Significativo 212
Embolia pulmonar 2,13 1,39-3,25 Significativo 101
Cncer de colon 0,63 0,43-0,92 Significativo 112
Cncer de endometrio 0,83 0,47-1,47 No significat. 47
Fracturas cadera 0,66 0,45-0,98 Significativo 106
Muerte por otras causas 0,92 0,74-1,14 No significat. 331
Mortalidad total 0,98 0,82-1,18 No significat.
Total enf. C-V (art. y ven.) 1,22 1,09-1,36 Significativo
Total cncer 1,03 0,90-1,17 No significat.
Fracturas combinadas 0,76 0,69-0,85 Significativo
Beneficios oncolgicos demostrados por el estudio WHI

El estudio WHI demostr que el empleo de estas terapias es capaz de reducir
significativamente el riesgo de cncer de colon en un 37%. Aspecto ste, junto
con el mencionado con anterioridad, enormemente importantes y que no deben
olvidarse al realizar el anlisis riesgo-beneficio.
Beneficios difcilmente cuantificables

Hay beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fcilmente, pero no por ello
son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado, como es el caso
de la THS, obliga a realizar visitas y controles clnicos peridicos. Esto significa que
las usuarias de THS estn, casi sistemticamente, incluidas en programas especficos
de prevencin de los cnceres genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurri-
ra de forma espontnea. Esto conlleva la deteccin precoz de muchas enfermedades,
especialmente el cncer genital y el mamario, con la consiguiente reduccin de la
morbimortalidad derivada, y que es de difcil cuantificacin objetiva.
RIESGOS DE LA THS
Riesgos oncolgicos
No existe ninguna evidencia que demuestre un aumento del cncer de mama en
las usuarias de THS en los 5 primeros aos. A partir de los cinco aos de uso,
estudios anteriores al WHI informaban de un riesgo relativo (RR) de 1,35 y que
posteriormente han confirmado, aunque en menor cuanta, tanto el HERS (RR,
1,27) como el WHI (RR, de 1,26). Este incremento significativo del riesgo rela-
tivo lo que indica, desde un punto de vista prctico, es la aparicin de 8 casos
ms de cncer de mama por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS duran-
te ms de cinco aos. No obstante, es importante destacar que, ni en el estu-
dio HERS, ni en el WHI, el incremento de riesgo de cncer de mama es
estadsticamente significativo (WHI IC: 1,00-1,59; HERS IC: 0,84-1,94).
El empleo de THS combinada de estrgenos con gestgenos est suficientemen-

te demostrado, tanto en estudios anteriores como en el HERS y en el WHI, que
no incrementa el riesgo de cncer de endometrio.
La relacin de la THS con el cncer de ovario es controvertida. No ha sido valo-
rada ni en el HERS ni en el WHI, y las evidencias cientficas existentes son insu-
ficientes en la actualidad para poder extraer conclusiones definitivas. Un
metaanlisis publicado en 1998 y algunas publicaciones recientes informan que
slo hay riesgo a partir de los 10 aos de uso en terapias slo con estrgenos.
En tratamientos que combinan estrgenos y gestgenos no existe evidencia de
incremento de este tipo de cncer.
El riesgo oncolgico total en el estudio WHI presenta un valor de riesgo relati-
vo (RR) de 1,03 (IC: 0,90-1,17), lo que implica la inexistencia de diferencias
con el grupo placebo.
Riesgos cardiovasculares
Los estudios actuales han demostrado contundentemente la ausencia de bene-
ficios de la THS en la enfermedad coronaria, tanto para la prevencin primaria
como para la secundaria. Mientras que en el HERS no se encontr beneficio, pero
tampoco un incremento del riesgo, en el WHI se ha demostrado un significati-
vo incremento del nmero de infartos, la mayora no mortales, en las usuarias
de THS combinada, con un RR de 1,29. Traducido este riesgo a nmeros absolu-
tos, significaran 7 casos ms de cardiopata isqumica por cada 10.000 muje-
res/ao tratadas (tabla II).
Las evidencias disponibles hasta 1996 indicaban que no haba incremento del
riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con el empleo de THS pero, a partir
de 1997 diferentes estudios observacionales demostraron un incremento del
riesgo, que en cifras absolutas significaba la aparicin de tres casos de TEV
suplementarios por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS. A las mismas
conclusiones han llegado tanto el HERS como el WHI.
Las evidencias disponibles hasta 1999 no ponan de manifiesto un incremento
del riesgo de padecer un ictus en las usuarias de THS; incluso algunas apunta-
Tabla II. Riesgos y beneficios absolutos por 10.000 personas/ao. WHI
Evento Exceso de Reduccin del

riesgo riesgo
E.C.C. 7 casos
Cncer de mama 8 casos
Ictus 8 casos
Embolia pulmonar 8 casos
Cncer de colon 6 casos
Cncer de endometrio
Fracturas cadera 5 casos
Exceso de riesgo absoluto de acontecimientos adversos 19:10.000/ao

Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios 197
ban a una disminucin de este riesgo. Sin embargo, un metaanlisis publicado

en el ao 2000, que evaluaba nueve estudios observacionales, ya sugera un dis-
creto aumento en las usuarias de THS. El WHI confirma este incremento signifi-
cativo del riesgo (RR = 1,41) lo que significa, en trminos absolutos, la
aparicin de 8 casos ms por cada 10.000 mujeres/ao tratadas.
THS Y MORTALIDAD
La mortalidad es el criterio definitivo de valoracin y es el aspecto que ms pre-
ocupa al profesional cuando se consideran los aspectos de seguridad global de
cualquier tratamiento. Aunque algunos estudios importantes, como el de las
enfermeras americanas, ya informaban de un menor riesgo de muerte con la THS,
en la actualidad los resultados del HERS y el WHI, ensayos clnicos de gran
potencia, no evidencian un aumento de la mortalidad global ni por cncer de
mama ni por enfermedad cardiovascular, a pesar del pesimismo inducido en las
mujeres, en los medios y en los profesionales por las ltimas publicaciones.
Finalmente, podramos concluir que la gran aportacin, tanto del HERS como del
WHI, ha sido la de demostrar que, al menos por ahora, los estrgenos, asociados
a los gestgenos, no estn indicados ni para la prevencin primaria ni para la
secundaria de la enfermedad cardaca coronaria en mujeres en las que no haya
otra indicacin de tratamiento. Por otra parte, el WHI demuestra, por primera vez
y de forma concluyente, el poder antifracturario de la THS y, finalmente, se con-
solidan como las dos grandes indicaciones de la THS el tratamiento de la clnica
subjetiva del climaterio y la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
Tratamiento hormonal sustitutivo:
aspectos prcticos
Jos Luis Dueas
INTRODUCCIN
El tratamiento ms utilizado durante el climaterio femenino emplea como base
las hormonas esteroideas (estrgenos y gestgenos). Ha sido denominado, ina-
propiadamente, teraputica hormonal sustitutiva (THS), para diferenciarla de
otras terapias hormonales. Desde un punto de vista prctico, en la clnica se
plantean varios interrogantes a los que intentaremos dar respuesta en este cap-
tulo: qu mujeres deben ser tratadas con THS? con qu principios activos y
cmo debemos combinarlos? cundo deberemos comenzar a tratar? durante
cunto tiempo? qu efectos secundarios tiene y cmo debemos abordarlos?
cmo se debe y con qu periodicidad hay que vigilar a una mujer con THS?
QU MUJERES DEBEN SER TRATADAS CON THS?

Durante los ltimos aos las indicaciones de la THS se han hecho mucho ms
restrictivas, abogndose por su empleo en mujeres seleccionadas y no de forma
indiscriminada. Actualmente, las indicaciones de la THS son la presencia de sin-
tomatologa climatrica (clnica neurovegetativa y/o urogenital estrgeno-
dependiente) y la prevencin de la osteoporosis.
Respecto a las contraindicaciones, en la actualidad no existe ninguna contrain-
dicacin absoluta. La historia previa de cncer de mama, que hasta hace poco
constitua la principal contraindicacin absoluta, ha dejado de serlo, al no exis-
tir evidencia cientfica suficiente que la sustente. No obstante, ello no quiere
decir que no haya mujeres en las que est contraindicada la THS. Lo que se ha
producido es un cambio conceptual, pasando de establecer contraindicaciones
generales por procesos a analizar individualmente el riesgo-beneficio en cada
mujer. Esto representa una mayor dificultad para el mdico, ya que requiere un
mayor conocimiento, pero es una garanta para la mujer, a la que se le hace una
indicacin "a medida".
CON QU PRINCIPIOS ACTIVOS

DEBEMOS TRATAR Y CMO DEBEMOS COMBINARLOS?
La THS agrupa dos tipos de principios activos -estrgenos y gestgenos- que
pueden emplearse aislados o combinados. Los estrgenos ms utilizados son los
naturales y los seminaturales (17--estradiol, valerianato de estradiol, estradiol
micronizado, estrgenos conjugados equinos); entre los gestgenos, la proges-
terona natural micronizada, la dihidrogesterona o los gestgenos sintticos
199
(medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, levo-

norgestrel, norgestrel, acetato de noretisterona, dienogest). Dentro de este
ltimo grupo, se encuentra un gestgeno de la primera generacin, la tibolona
con accin estrognica, gestagnica y andrognica mixta lo suficientemente
potentes como para ejercer acciones equilibradas en los rganos diana sin nece-
sidad de asociarlo a un estrgeno.
Las vas de administracin ms empleadas son la oral y la parenteral. Dentro de
sta, las ms utilizadas son la transdrmica (a travs de la que es ya posible la
administracin tanto de estrgenos como de gestgenos), la percutnea, la
intravaginal y la intranasal. La diferencia fundamental entre la va oral y la
parenteral es que con esta ltima se evita el efecto de primer paso heptico que
tiene la administracin oral, y que podra no ser deseable para determinadas
mujeres (aquellas con antecedentes de patologa hepatobiliar e hipertensin).
La administracin intravaginal suele reservarse en Espaa para el tratamiento
estrognico local de las mujeres que presentan aisladamente sintomatologa
urogenital y para la administracin, en terapias combinadas, de la progestero-
na natural micronizada.
Los estrgenos pueden administrarse segn dos tipos de pautas: continua o
cclica (fig. 1). sta se caracteriza por la existencia de intervalos libres de tra-
tamiento. Los gestgenos se asocian a los estrgenos para contrarrestar su
accin mitgena sobre el endometrio, por lo que slo estn indicados en las
mujeres que no han sido histerectomizadas. La asociacin de gestgenos se
puede realizar en rgimen continuo combinado con los estrgenos o de forma
secuencial. Esta ltima, en el momento actual, presenta numerosas variantes
que podran agruparse en dos subtipos: la administracin secuencial "clsica",
que consiste en la asociacin del gestgeno durante 10 a 14 das consecutivos
por cada 25 a 30 de administracin continua de estrgenos, y la administracin
"ciclo-secuencial", que se realiza alternando ciclos cortos de tratamiento (gene-
ralmente de 1 a 3 das) con intervalos libres de l (de 3 a 5 das) (fig. 2).
Pautas con elevada probabilidad de inducir

un patrn de sangrado regular
La administracin de gestgenos durante 10 a 14 das consecutivos por cada 25
a 30 das de administracin de estrgenos reproduce en cierto modo la produc-
Continua
Cclica
Perodo libre
Figura 1. Pautas teraputicas: estrgenos.

Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos 201
Secuencial clsica
Ciclo-secuencial
Continua combinada
1 16 30
Estrgenos Gestgenos
Figura 2. Pautas teraputicas: estrgenos y gestgenos.
cin hormonal del ovario durante el ciclo menstrual fisiolgico en la etapa repro-
ductiva y, en consecuencia, una respuesta endometrial equivalente, lo que incre-
menta la probabilidad de sangrado mensual, incluso en mujeres
postmenopusicas con menos de cuatro aos de amenorrea. Estas pautas deben
recomendarse exclusivamente a mujeres premenopusicas o a mujeres postmeno-
pusicas recientes (menos de dos aos de amenorrea) que deseen expresamente
mantener un patrn de sangrado peridico.
Pautas con escasa probabilidad de inducir

un patrn de sangrado regular
Las pautas teraputicas que plantean una menor probabilidad de sangrado son
la continua combinada (administracin continua, tanto de estrgenos como de
gestgenos) y la combinada ciclo-secuencial (administracin continua de estr-
genos y ciclo-secuencial de gestgenos). Ambas son de primera eleccin para
mujeres que no desean mantener ningn tipo de sangrado, pero son especial-
mente eficaces en mujeres con menopausia establecida (ms de 12 meses de
amenorrea espontnea previa), en que la receptividad endometrial a las hormo-
nas esteroideas est ya muy disminuida. Se fundamentan en que la administra-
cin constante, o a pequeos intervalos, del gestgeno, facilita la instauracin
rpida de la atrofia endometrial.
CUNDO COMENZAREMOS A TRATAR?

DURANTE CUNTO TIEMPO?
La THS deber instaurarse en el momento en el que est indicada, indepen-
dientemente de la edad y del momento del climaterio (premenopausia o post-
menopausia), aspectos que slo tienen importancia para la eleccin de la pauta
teraputica. La duracin del tratamiento depende de la indicacin. Si esta es la
sintomatologa neurovegetativa (sofocos, crisis de sudoracin), lo razonable es
realizar una ventana teraputica (suspensin temporal de la THS) cada uno o
dos aos para evaluar la presencia o ausencia y, en su caso, la intensidad de la
sintomatologa, a fin de valorar la procedencia o no de continuar con la THS. En

los casos en los que la indicacin fuese la sintomatologa urogenital (sequedad
vaginal, coitalgia, disuria no bacteriana), la mejor opcin teraputica es la
administracin local de estrgenos (promestrieno, estriol); en estos casos la
duracin del tratamiento puede ser indefinida, ya que la aplicacin local en el
introito y en la vagina no tiene efectos sistmicos perjudiciales.
Cuando la indicacin primaria es la prevencin de la osteoporosis, pueden darse
dos situaciones diferentes: a) si la mujer tiene sintomatologa neurovegetativa
asociada, debe mantenerse la THS hasta que los sntomas dejen de constituir un
problema, y entonces sustituir la THS por otro antirresortivo; b) si no la tiene,
la duracin de la THS no debera superar los cinco aos, a fin de no incremen-
tar el riesgo de cncer de mama, instaurando, transcurrido ese tiempo, otro an-
tirresortivo.
QU EFECTOS SECUNDARIOS PODEMOS ESPERAR

Y CMO DEBEMOS ABORDARLOS?
Uno de los aspectos ms polmicos en relacin con la THS ha venido siendo la
necesidad o no de controlar el endometrio en estas mujeres. Hoy sabemos que
cuando a los estrgenos se le asocian gestgenos de forma adecuada, el riesgo
de carcinoma de endometrio es equivalente al de la poblacin general. En con-
secuencia, la indicacin de THS per se no es subsidiaria de un control obliga-
do del endometrio. Sin embargo, esta necesidad se puede plantear cuando
aparecen en el transcurso de la terapia sangrados intempestivos o no deseados,
que suelen ser el efecto secundario ms frecuente y que ms puede preocupar a
la mujer y al clnico. No debemos olvidar que el sangrado es una de las causas
ms frecuentes de abandono de la THS.
En una mujer tratada con THS convencional se puede producir un sangrado no
esperado por varias razones: existencia de patologa orgnica preexistente no
detectada, por haber prescrito una formulacin o pauta teraputica inadecuada,
por existir un desequilibrio entre las dosis del estrgeno y del gestgeno, por-
que la mujer no ha realizado correctamente el tratamiento, por omisin de una
o varias dosis o por la suspensin del tratamiento y, finalmente, en las mujeres
postmenopusicas, en respuesta a una atrofia endometrial inducida por la THS.
Para el abordaje de un sangrado intempestivo en el transcurso de la THS deben
seguirse los siguientes pasos: tipificar el tipo de sangrado (spotting, menorra-
gia, metrorragia...), establecer una relacin cronolgica con el inicio de la
terapia, tener en cuenta el estadio del climaterio (premenopusica o post-
menopusica y, en este ltimo caso, precoz o avanzada), revisar la pauta tera-
putica administrada (secuencial continua o discontinua, continua combinada,
ciclo secuencial), la dosis del estrgeno y la del gestgeno y tipo empleado, as
como las vas de administracin del mismo. Es fundamental establecer con pre-
cisin el adecuado cumplimiento teraputico, el empleo simultneo de otros fr-
macos o la presencia reciente de patologa concomitante de otros rganos que
pudieran influir en la biodisponibilidad o en la farmacocintica de los esteroi-
des (por ejemplo, vmitos o diarreas en mujeres que emplean la va oral,...). Si
en alguno de estos pasos se detecta algn error (desequilibrio estrgenos-pro-
Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos 203
gestgenos, inadecuacin de la pauta teraputica, como, por ejemplo, el empleo

de pautas cclicas en postmenopusicas avanzadas o de terapias continuas com-
binadas o ciclo-secuenciales en premenopusicas) deber corregirse, pensar que
se trata de un sangrado de carcter yatrgeno y vigilar los meses siguientes. En
caso de que la evaluacin anterior no permita detectar errores, el paso siguien-
te ser la realizacin de una ecografia, si es posible por va transvaginal, o
incluso una histerosonografa, para realizar una buena evaluacin del endome-
trio, a fin de descartar la existencia de alguna patologa que hubiera pasado pre-
viamente inadvertida. La histeroscopia, la biopsia o el legrado diagnstico slo
deberan realizarse en los casos en que los hallazgos ecogrficos lo justifiquen.
Finalmente, no debe olvidarse que algunas mujeres postmenopusicas recientes
(menos de dos aos de amenorrea) con frecuencia presentan sangrados peridi-
cos cuando se les instaura una terapia secuencial continua o discontinua. Este
tipo de sangrado no requiere ninguna investigacin del endometrio. Cuando se
indica una pauta continua combinada o ciclo-secuencial, algunas mujeres pre-
sentan pequeos sangrados, tipo spotting, de corta duracin, a pesar de que la
mayora generan un endometrio atrfico. En este ltimo caso, la presencia del
sangrado ocurre slo durante los 3 a 6 primeros meses de tratamiento, por lo
que puede considerarse buena prctica clnica esperar 3 4 meses, para evaluar
la evolucin, de forma que si, transcurrido este tiempo, el sangrado persiste, se
realicen entonces la correspondiente exploracin del endometrio, pero si el san-
grado desaparece espontneamente, cosa que ocurre en la mayor parte de los
casos, habremos ahorrado exploraciones y molestias innecesarias a la mujer.
CMO SE DEBE Y CON QU PERIODICIDAD VIGILAR

A UNA MUJER TRATADA CON THS?
La evaluacin clnica de una mujer climatrica tratada con THS no debe dife-
renciarse de la mujer no tratada en esa misma edad. En consecuencia, debera
incluir una exploracin genital y mamaria bsica. La exploracin debe abordar
una inspeccin general, de los genitales externos, de la vagina y del crvix ute-
rino, estos ltimos mediante espculo vaginal o valvas; la palpacin del abdo-
men, con especial nfasis en el hipogastrio y en ambas fosas ilacas, dirigida
hacia la bsqueda de masas o tumoraciones; el tacto vagino-abdominal para
evaluar la morfologa y caractersticas del tero y de los anejos; y la palpacin
mamaria y axilar.
Las pruebas complementarias susceptibles de ser realizadas a cualquier mujer
climatrica son muy numerosas. No obstante, deben seleccionarse en funcin de
los objetivos. Ya que uno de los objetivos es la prevencin, y las enfermedades
ms prevalentes son las cardiovasculares, los cnceres genital y mamario y la
osteoporosis, las pruebas complementarias se deben dirigir en este sentido. Ate-
nindonos a este criterio, podramos clasificar las pruebas complementarias en
recomendables para todas las mujeres (evaluacin de la tensin arterial, mamo-
grafa, colpocitologa crvico-vaginal y determinacin de niveles plasmticos de
lpidos) y en deseables, aunque no imprescindibles (ecografa transvaginal y
densitometra).
BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
Derivados hormonales: moduladores
selectivos de los receptores
de estrgenos (SERM) y tibolona
Manuel Muoz-Torres, Guillermo Alonso, Pedro Mezquita
MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRGENOS

Los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) constituyen
un grupo de compuestos, de estructura diversa, que se unen al receptor de
estrgenos, ejerciendo una accin agonista o antangonista sobre diversos teji-
dos diana. Si consideramos las recientes evidencias disponibles sobre los ries-
gos y beneficios de la terapia estrognica, en particular tras la publicacin del
estudio Women's Health Initiative (WHI), el potencial de los SERM para conser-
var sus efectos positivos y evitar sus efectos adversos adquiere gran inters.
Este grupo de frmacos incluye varios compuestos, que carecen de la estructu-
ra esteroidea de los estrgenos, y se encuentran en diferentes fases de inves-
tigacin clnica y preclnica. En sntesis, se pueden agrupar en: a) derivados
del trifenil-etileno (tamoxifeno y sus metabolitos toremifeno, droloxifeno, ido-
xifeno); b) los denominados SERM de segunda generacin, derivados del ben-
zotiofeno (raloxifeno, arzoxifeno y otros). Teniendo en cuenta su accin
potencial sobre mltiples tejidos diana es necesario definir los efectos de cada
SERM de forma individual (tabla I). La farmacologa caracterstica de los SERM
se explica por tres mecanismos interactivos: expresin diferencial de los dos
tipos de receptor de estrgenos en los tejidos diana, estructura tridimensional
caracterstica de los complejos ligando-receptor y activacin diferencial de las
protenas co-reguladoras. De todos ellos, el raloxifeno es el que se encuentra
en una fase ms avanzada de investigacin clnica y su perfil teraputico se
caracteriza por un efecto agonista estrognico sobre el hueso, un efecto anta-
gonista sobre la mama y neutro sobre el tero. En la actualidad, el raloxifeno
es el nico SERM con indicacin aprobada para la prevencin y tratamiento de
la osteoporosis postmenopusica.
SERM y osteoporosis
La deficiencia de strgenos se considera la principal causa de la osteoporosis
postmenopusica. El mecanismo por el que la deficiencia de estrgenos origina
prdida sea no se ha aclarado en su totalidad. Sin embargo, se conoce la pre-
sencia de ambas isoformas ( y ) de receptor de estrgenos en osteoblastos y
osteoclastos y que la deficiencia estrognica origina un desequilibrio del remo-
delado seo, con predominio neto de la resorcin.
Diversos estudios clnicos han evaluado los efectos estrognicos de distintos
SERMs sobre el metabolismo seo. No obstante, las evidencias disponibles
205
Tabla I. Comparacin de efectos y reacciones adversas de diversos SERM
Efectos Estrgenos Tamoxifeno Toremifeno Raloxifeno

Sofocos
Sangrado uterino
Cncer endometrio
Prevencin prdida
sea postmenopusica
Riesgo cncer de mama
Mejora perfil lipdico
Trombosis venosa
sugieren que existen diferencias significativas en la capacidad antirresortiva de

estos compuestos, siendo ms consistentes los resultados obtenidos en los
ensayos clnicos efectuados con raloxifeno. Sin duda, el ensayo ms importan-
te es el que conocemos como estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene
Evaluation) que se dise para evaluar el efecto del raloxifeno sobre las fractu-
ras osteoporticas en mujeres postmenopusicas. En conjunto, se seleccionaron
7705 mujeres procedentes de 25 pases (incluyendo Espaa), que cumplan cri-
terios de osteoporosis segn la OMS, y que fueron asignadas aleatoriamente a
tratamiento activo con raloxifeno (60 y 120 mg/da) o placebo. Todas las
pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En el anlisis a los 36
meses, el grupo tratado con raloxifeno mostr una ganancia de densidad mine-
ral sea del 2-3% frente al placebo en columna y cadera. Adems, el riesgo de
fracturas vertebrales detectadas clnicamente o por radiografa disminuy entre
un 30 y un 50% en las mujeres tratadas con raloxifeno (riesgo relativo,RR: 0,5-
0,7) (figura 1). Esta reduccin fue estadsticamente significativa tanto en muje-
res con fracturas vertebrales previas al inicio del estudio como sin ellas. Adems,
en ambos grupos de pacientes se observ una reduccin significativa (50-80%)
en la aparicin de fracturas vertebrales mltiples (dos o ms). El estudio MORE
no demostr una reduccin significativa, tras 3 aos de tratamiento, de fractu-
ras de cadera, ni del conjunto de fracturas no vertebrales. Una explicacin a este
hecho es que el efecto antifracturario del raloxifeno en el hueso trabecular es
consecuencia de la normalizacin del remodelado seo, ms que del aumento de
la densidad mineral sea, que impide el deterioro de la microarquitectura del
hueso. Sin embargo, para reducir las fracturas en el hueso de predominio corti-
cal es necesario aumentar la masa sea sustancialmente, como hacen los bis-
fosfonatos y los agentes osteoformadores. No obstante, un anlisis post hoc del
estudio MORE, muestra que en pacientes con fracturas vertebrales graves, el
raloxifeno disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (RR: 0,74; IC:
0,54-0,99) y no vertebrales (RR: 0,53; IC: 0,29-0,99).
Efectos extraseos de los SERM

Diversos SERM han mostrado un potente efecto antagonista estrognico sobre
el tejido mamario que les confiere utilidad clnica en la terapia del cncer de
Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona 207
RR: 0,5
(0,4-0,6)
Pacientes con nuevas
25 RR: 0,7
fracturas (%)
(0,6-0,9)
20
RR: 0,6
15 (0,4-0,9) Placebo
RLX 60
10 RR: 0,5
(0,3-0,7)
RLX 120
5
0
Sin fracturas Con fracturas
preexistentes preexistentes
Figura 1.
Efecto del raloxifeno sobre reduccin de las fracturas vertebrales.
mama. La experiencia acumulada con el tamoxifeno ha confirmado su eficacia

en el tratamiento del carcinoma de mama con receptores estrognicos positivos
(75% de todas las neoplasias de mama), en la prevencin del carcinoma de
mama invasivo en pacientes tratadas por carcinoma ductal y en prevencin pri-
maria en mujeres con riesgo elevado del mismo. Los datos del efecto del raloxi-
feno sobre el riesgo de cncer de mama en mujeres postmenopusicas
osteoporticas han sido publicados recientemente como parte del estudio MORE.
En este estudio se evidenci que en las mujeres tratadas con raloxifeno duran-
te 4 aos el riesgo de carcinoma de mama invasivo disminuy un 72% (RR: 0,28;
IC: 0,17-0,46). Adems, el estudio MORE confirm la seguridad del raloxifeno en
cuanto a estimulacin uterina y no se observ una mayor incidencia de fen-
menos hiperplsicos o neoplsicos endometriales en comparacin con el grupo
placebo.
Los efectos potenciales de los SERM sobre el riesgo cardiovascular suscitan indu-
dable inters, especialmente tras la difusin de los resultados de los estudios
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) y WHI. El tratamiento
con tamoxifeno y raloxifeno induce cambios favorables en el perfil lipdico,
semejantes, aunque no idnticos, a los descritos con el tratamiento estrogni-
co. Recientemente se han publicado los resultados acerca de eventos cardio-
vasculares tras tratamiento con raloxifeno en la cohorte del estudio MORE. La
principal conclusin es que el raloxifeno disminuye el riesgo de eventos cardio-
vasculares en una subpoblacin con elevado riesgo cardiovascular, sin que haya
cambios en la cohorte global. Estos hallazgos requieren la confirmacin en
ensayos especficos en que el riesgo cardiovascular sea el objetivo principal.
En relacin con la seguridad del raloxifeno, la informacin disponible procede
de los ensayos clnicos realizados en prevencin y tratamiento de la osteoporo-
sis en mujeres postmenopusicas. Los efectos secundarios ms frecuentes han
sido los sofocos, calambres en las piernas y la aparicin de un leve edema peri-
frico. El efecto adverso grave descrito ms frecuentemente en las pacientes en
tratamiento con SERM es un incremento en el riesgo de episodios de trombosis

venosa profunda, con un riesgo relativo prximo a 3. Este incremento del ries-
go es comparable con lo publicado con terapia hormonal sustitutiva (THS) en la
poblacin postmenopusica.
Conclusiones y perspectivas
El progresivo avance en el conocimiento sobre el mecanismo de accin de los
moduladores selectivos del receptor de estrgenos indica un enorme potencial
teraputico para estos frmacos en la prevencin y tratamiento de las enferme-
dades ms prevalentes en las mujeres postmenopusicas. En definitiva, el obje-
tivo final en el desarrollo de los SERM es la disponibilidad de un frmaco con
todos los efectos beneficiosos de los estrgenos, sin ninguno de sus efectos
adversos y con capacidad de proteccin frente al cncer de mama.
TIBOLONA
La tibolona es un esteroide sinttico con propiedades estrognicas, andrognicas
y progestgenicas que ha sido utilizado en Europa en las ltimas dos dcadas,
principalmente en el tratamiento de los sntomas climatricos y la prevencin de
la osteoporosis postmenopusica. Carece de actividad biolgica intrnseca y ejer-
ce sus efectos farmacolgicos a travs de metabolitos activos. De esta manera,
la tibolona posee efectos tisulares especficos, induciendo acciones estrognicas
sobre los tejidos vaginal y seo, y progestagnicas a nivel endometrial, mientras
que en el cerebro y el hgado acta predominantemente como andrgeno.
Los datos sobre la eficacia teraputica de la tibolona se han evaluado reciente-
mente en una revisin sistemtica (Cummings, 2002). En diversos ensayos cl-
nicos se han sealado efectos beneficiosos sobre los sntomas climatricos,
especialmente en la intensidad de los sofocos y tambin sobre otros, como cefa-
lea, insomnio, fatigabilidad e inestabilidad emocionales. Adems, se ha sugeri-
do que las propiedades andrognicas de la tibolona podran mediar efectos
favorables sobre aspectos relacionados con la funcin sexual en mujeres post-
menopusicas, pero los resultados no han sido concluyentes. En ensayos con-
trolados con placebo se han descrito efectos diversos sobre las lipoprotenas
sricas y los factores de coagulacin. Sin embargo, su impacto clnico en cuan-
to al riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis venosa profunda no se ha
establecido an de forma definitiva. En el Million Women Study, el riesgo de
cncer de mama en consumidoras de tibolona era similar al de las mujeres en
tratamiento estrognico (RR: 1,45).
Los efectos de la tibolona sobre la masa sea en mujeres postmenopusicas han
sido evaluados en ensayos controlados, pero no existen datos acerca del impac-
to sobre el riesgo de fracturas osteoporticas. En un ensayo reciente (Gallagher
et al, 2001) se evaluaron diversas dosis de tibolona (0,3; 0,625; 1,25 y 2,5
mg/da) frente al placebo en 519 mujeres postmenopusicas recientes no osteo-
porticas, observando un moderado efecto beneficioso dosis-dependiente sobre
la densidad mineral sea a nivel de la columna lumbar (-0,4%, +1,1%, +2,0% y
+2,6%, respectivamente, frente al 2,3% en el grupo placebo). La dosis mayor
(2,5 mg) se asoci con ganancia de masa sea en el cuello femoral y la cadera
total (1% y 2,6%). Las determinaciones de marcadores de remodelado seo
Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona 209
demostraron una reduccin del turnover en el grupo tratado. Los efectos adver-
sos fueron infrecuentes, destacando cefaleas, ganancia ponderal y episodios de
sangrado vaginal. No se describieron casos de trombosis venosa profunda.
En definitiva, la evidencia disponible muestra un efecto beneficioso de la tibo-
lona sobre algunos sntomas climatricos, disminucin de la tasa de remodela-
do seo y aumento moderado de la masa sea lumbar. Sin embargo, su papel en
aspectos teraputicos cruciales, como prevencin de fracturas osteoporticas,
eventos cardiovasculares y cncer de mama debe ser determinado en ensayos
clnicos controlados a largo plazo.
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SECCIN IV:
Tratamiento de la osteoporosis con PTH
Jess Gonzlez Macas
INTRODUCCIN
El principal objetivo del tratamiento de la osteoporosis con antirresortivos ha
sido siempre evitar el deterioro posterior del hueso (hoy se sabe que, adems,
y a corto plazo, por su efecto sobre el espacio seo en remodelacin, consiguen
una mejora de la microarquitectura del hueso e incluso un discreto aumento de
la masa sea, lo que se puede traducir ya desde el principio en una disminucin
de la incidencia de fracturas). Por su propia naturaleza, un tratamiento de este
tipo tiene una repercusin limitada: puede decirse que posee ms un carcter
preventivo que curativo.
Un paciente que desarrolla fracturas osteoporticas ha perdido, probablemente,
el 50% de su masa sea (al menos en el hueso trabecular) y tiene un grave dete-
rioro de la microarquitectura. El desidertum, por tanto, no es evitar que el
deterioro contine, sino restaurar el tejido seo perdido y alterado.
LA PTH COMO AGENTE OSTEOFORMADOR. MECANISMO DE ACCIN

La PTH se ha considerado convencionalmente un agente osteopenizante, espe-
cialmente en el hueso cortical, como seala su comportamiento habitual en el
hiperparatiroidismo. No obstante, ya estudios experimentales de los aos 40
sugirieron un posible efecto osteoformador, que se vio refrendado por estudios
clnicos realizados en los aos 80 mediante biopsias seas. Pronto se puso de
manifiesto que esta ambivalencia de la PTH (unas veces osteopenizante y otras
osteoformadora) guardaba relacin con su forma de administracin. Suministra-
da de forma continua, predominaba su efecto catablico; administrada de forma
intermitente, lo haca el anablico. Debe sealarse que estudios de diversa natu-
raleza plantearon inicialmente la duda de que el efecto osteoformador se limita-
ra al hueso trabecular, e incluso de que se realizara a expensas del cortical.
Los mecanismos por los que la PTH lleva a cabo su efecto anablico pueden con-
siderarse a distintos niveles.
Nivel celular
El nivel celular es, probablemente, el peor conocido. Se supone que la PTH desa-
rrolla su efecto anablico a travs del mismo receptor que el catablico (recep-
tor PTH-1 de los osteoblastos), y que en concreto lo hace a travs del cAMP. En
dicho efecto anablico parecen estar implicados diferentes factores locales,
como el IGF-1, el TGF, la anfirregulina (miembro de la familia del EGF), o el
211
propio RANKL (cuyos efectos exceden la estimulacin de los osteoclastos). Entre

los factores de transcripcin debe mencionarse la intervencin del bcl-2 en la
accin antiapopttica.
Nivel tisular
Los osteoblastos estimulados pueden ser los que se encuentran formando parte
de las unidades de remodelacin (UR) o ser independientes de ellas. Lo segun-
do tiene una especial importancia en el hueso cortical (formacin subperisti-
ca) y lo primero en el trabecular, en que las UR desarrollan un balance positivo,
con aumento del grosor de las osteonas.
La PTH, incluso administrada intermitentemente, activa los osteoclastos,
aumentando el nmero de UR. Ello potencia el efecto osteoformador, ya que,
una vez que stas estn en balance positivo, su incremento supone un mayor
nmero de focos osteoformadores.
Nivel estructural (microarquitectura)

La administracin intermitente de PTH produce un aumento del hueso trabecu-
lar, con trabculas de mayor grosor, nmero y conectividad. Los dos ltimos
aspectos son difciles de explicar. Se ha sugerido la posibilidad de que las tra-
bculas previamente engrosadas sufran fenmenos de tunelizacin que las divi-
dan. Tambin es posible que la formacin sea conecte dos trabculas separadas
si estn prximas.
En el hueso cortical la PTH estimula la formacin subperistica, con indepen-
dencia del tipo de hueso de que se trate, por lo que aumenta su tamao. En
cambio, en la superficie endocortical los efectos varan con el tipo de hueso. En
los fundamentalmente trabeculares determina la formacin sea, por lo que
aumenta el grosor de la corteza. En cambio, en los huesos tubulares la superfi-
cie endocortical, sufre fenmenos de resorcin, de manera que, pese a la for-
macin subperistica, el grosor cortical puede no aumentar. Adems, en el seno
del hueso cortical se desarrolla un aumento de porosidad, que afecta funda-
mentalmente a la regin subendocortical. El efecto negativo que tienen sobre
la resistencia la resorcin endocortical y la porosidad subcortical parece verse
superado por el positivo de la formacin subperistica, ya que la resistencia del
hueso aumenta. Es interesante sealar que este aumento de resistencia de los
huesos tubulares no se acompaa necesariamente de aumento de la densidad
sea, que puede incluso disminuir, lo que se debe a diversos factores. Como es
sabido, la densidad habitualmente proporcionada por los densitmetros resulta
de dividir la masa sea por el rea de proyeccin del hueso. En los pacientes
tratados con PTH, el denominador tiende a aumentar, por estar estimulado el
crecimiento subperistico. En cuanto al numerador, la ausencia de cambios
notables en el grosor de la cortical, junto al incremento de su porosidad, hace
que tienda a no aumentar, o incluso lo haga a disminuir. Por otra parte, ya que
el hueso neoformado en la regin subperistica es un hueso joven, poco mine-
ralizado, mientras que el resorbido en el endosito es un hueso maduro, bien
mineralizado, lo que en definitiva se produce en el hueso cortical bajo la accin
de la PTH es un cambio de hueso bien mineralizado por hueso poco mineraliza-
do, lo que tambin contribuye a disminuir el numerador.
Tratamiento de la osteoporosis con PTH 213
ESTUDIOS CLNICOS
Han mostrado actividad osteognica tanto la molcula completa de PTH como
diversos fragmentos de ella. Fundamentalmente se han estudiado el fragmento
1-34 y la propia molcula humana completa, obtenidos mediante tecnologa
recombinante (rhPTH[1-34] y rhPTH[1-81], respectivamente).
Densidad sea (DMO)

Se ha comprobado su aumento en la columna vertebral de forma constante. En
la cadera los resultados han sido variables. En el radio han sido negativos.
En el estudio de Neer et al (2001), cuyas caractersticas comentaremos despus,
la DMO lumbar aument, respecto al grupo placebo, un 8,6% y un 12,6% tras
19 meses de tratamiento con 20 y 40 g/da, respectivamente. En el cuello
femoral el aumento fue del 2,1% y el 4,4%. En la difisis del radio disminuy
un 0,8% con 20 g/da (ns) y un 1,9% con 40 g/da. La DMO corporal total se
estudi con distintas tcnicas, mostrando aumentos de alrededor del 3%.
Kurland et al (2000), en 23 varones con osteoporosis idioptica o hipogonadal
a los que administraron 20 g/da durante 18 meses, observaron un aumento de
DMO en la columna lumbar del 13,5% y en el cuello femoral del 2,9%, sin cam-
bios en el grupo placebo. No hubo modificaciones en la cadera total. En el radio
disminuy un 1,7% con respecto al grupo placebo.
Orwoll et al (2003), han estudiado el efecto de 20 y 40 /da administrados
durante una media de 11 meses en 437 varones, tambin con osteoporosis idio-
ptica o hipogonadal. Respecto al grupo placebo, la DMO aument en la colum-
na lumbar un 5,35 y un 8,51%, respectivamente. En el cuello femoral el
aumento fue del 1,22 y 2,62%, y en la cadera total del 0,63 y 1,79%. En el radio
distal disminuy un 0,31 y un 0,41%.
Resultados similares se han observado en los trabajos de Filkenstein et al (2003)
y Black et al (2003) (este ltimo con PTH 1-84), cosa que comentaremos des-
pus a propsito de la asociacin con alendronato.
Marcadores de remodelacin
Se ha observado tanto un aumento de los marcadores de formacin como de los
de destruccin. Los primeros se elevan ya en las primeras dos semanas, mien-
tras que los segundos lo hacen unos tres meses despus, lo que sugiere que la
formacin se estimula antes que la resorcin. Algunos autores consideran que
el aumento de los marcadores de formacin es proporcionalmente mayor que el
de los de destruccin.
Biopsia sea
Biopsias de la cresta iliaca han mostrado los cambios comentados con anterio-
ridad a propsito de los efectos tisulares y estructurales. Curiosamente, no se
observa aumento en la concentracin de calcio (cuantificado qumicamente), tal
vez por tratarse de un hueso joven, poco mineralizado.
Fracturas
Neer et al (2001) han realizado un ensayo multicntrico, aleatorio, doble ciego,
controlado con placebo, que incluy a 1.637 mujeres postmenopusicas con frac-
tura vertebral. Se distribuyeron en tres grupos (placebo, y 20 y 40 g/da de
PTH). Todas recibieron calcio y vitamina D. Diseado para tres aos, fue inte-
rrumpido a los 21 meses, por haber aparecido osteosarcomas en un estudio en
ratas realizado simultneamente. La media de duracin del tratamiento fue, final-
mente, de 19 meses. El nmero de mujeres con nuevas fracturas vertebrales fue
menor tanto en el grupo tratado con 20 (RR 0,35 [IC 0,22-0,55]) como en el tra-
tado con 40 (0,31 [0,19-0,50]) g de PTH. Otro tanto ocurri con las fracturas
no vertebrales (RR 0,47 [0,25-0,88] y 0,46 [0,25-0,86], respectivamente). El
ensayo no tena tamao adecuado para valorar el efecto sobre la fractura de la
cadera.
Crandall (2002) ha publicado un magnfico metaanlisis sobre los aspectos cl-
nicos del tratamiento de la osteoporosis con PTH.
COMBINACIN DE LA PTH CON ANTIRRESORTIVOS (ESTUDIOS CLNICOS)
Administracin previa de antirresortivos

Ettinger et al (2002) han estudiado la repercusin que tiene la administracin
previa de alendronato y raloxifeno sobre los efectos de la PTH. Observaron que
el primero bloquea los efectos de la hormona, cosa que no ocurre con el segun-
do. No obstante, se trata de resultados preliminares, slo publicados en forma
de abstract. De hecho, estudios posteriores indican que el alendronato puede
retrasar en unos meses, pero no bloquear, la respuesta a la PTH.
En mujeres con osteoporosis esteroidea tratada previamente con estrgenos, la
asociacin de PTH promueve un aumento de la DMO lumbar mayor que en las
que no se asocia (Lane et al, 1998). En la cadera y el antebrazo no hay dife-
rencias. El efecto favorable sobre la DMO lumbar se mantiene tras suspender la
PTH (Lane et al, 2000).
Administracin conjunta de antirresortivos y PTH

Lindsay et al (1997) administraron durante tres aos estrgenos ms PTH a 17
mujeres, observando un aumento de DMO en la columna, cadera y cuerpo total
mayor que el que mostraron las mujeres que nicamente recibieron estrgenos.
La PTH pareca, adems, tener un efecto favorable sobre la incidencia de frac-
turas vertebrales, hecho corroborado posteriormente por Cosman et al (2001).
Roe et al (2000), en un estudio similar, han observado un aumento en la den-
sidad sea an mayor.
Black et al (2003) han estudiado en mujeres con osteoporosis el efecto de la
adminisracin simultnea de PTH y alendronato. La adicin del segundo no
mejora el efecto de la primera, e incluso puede ser perjudicial en trminos de
densidad volumtrica trabecular. Un estudio de Filkenstein et al (2003) en varo-
nes tampoco ha encontrado que la asociacin tenga efectos beneficiosos,
pudiendo incluso ser perjudicial. El mismo grupo ha comunicado resultados pre-
liminares similares en mujeres (Neer et al 2002). A diferencia de la PTH utiliza-

da en los dems estudios, la de Black et al fue la 1-84.
Hesch et al (1989) han sugerido que la asociacin cclica de calcitonina a un
tratamiento de base con PTH es eficaz en la columna (aunque no en el radio).
Administracin de antirresortivos a continuacin de la PTH

Rittmaster et al (2000) han observado que la administracin de alendronato a
continuacin de la de PTH, no slo mantiene los efectos producidos por sta,
sino que hace que contine aumentando la masa sea, tanto en la columna
como en la cadera.
La poblacin del estudio de Neer et al (2001) ha sido seguida durante un ao
tras la finalizacin de la administracin de PTH. Aproximadamente la mitad reci-
bieron antirresortivos. Al cabo de este ao se mantuvieron los efectos benefi-
ciosos sobre la prevencin de las fracturas.
Administracin secuencial de PTH y antirresortivos

La administracin secuencial (ADFR) de PTH y calcitonina (Hodsman et al, 1997)
no parece tener ningn efecto beneficioso.
En resumen, parece que la administracin de antirresortivos despus de la PTH
es beneficiosa; que su administracin previa no tiene efectos contraproducen-
tes, aunque en algn caso (bisfosfonatos) pudiera retrasar la respuesta a la hor-
mona; y que la administracin simultnea puede ser til en el caso de los
antirresortivos hormonales, pero no en el de los bisfosfonatos.
LA PTH EN LA PRCTICA CLNICA

El preparado que ha sido aprobado es la teriparatida (rhPTH[1-34]), registrada
en Espaa con el nombre de Forsteo.
Indicaciones
Dado que debe administrarse en inyeccin y su coste es muy elevado (unos 14-
15 euros/da), se ha aprobado su uso para el tratamiento de mujeres postme-
nopusicas osteoporticas con alto riesgo de fracturas. En Europa se exige la
presencia de fracturas por fragilidad, lo que no ocurre en Estados Unidos. Tam-
bin puede estar indicada en mujeres con intolerancia o ausencia de respuesta
a otros tratamientos. Respecto a los varones, la FDA ha aceptado la indicacin
de la teriparatida para aumentar la masa sea(sic) en pacientes con osteopo-
rosis idioptica o hipogonadal. La EMEA no se ha definido al respecto.
Contraindicaciones
Se desaconseja el uso de teriparatida antes del cierre epifisario en mujeres
embarazadas y en enfermos con hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget,
osteomalacia, enfermedad renal avanzada, neoplasias seas (primarias o metas-
tticas), litiasis renal activa, hipercalcemia o aumento de la fosfatasa alcalina
de origen desconocido. Asimismo, se desaconseja en pacientes cuyo esqueleto
haya sido radiado.
Forma de utilizacin
Debe administrarse por va subcutnea a la dosis de 20 g/da en la pared del
abdomen o en el muslo. Viene preparada en dispositivos de autodispensacin.
Previamente a su administracin deben determinarse el calcio, el fsforo, la cre-
atinina, la fosfatasa alcalina y la 25OHD. Si estn alterados, debe replantearse
la administracin del frmaco. Aunque no son necesarios controles posteriores
(salvo si se sospecha hipercalcemia), se aconseja determinar el calcio srico al
mes de comenzado el tratamiento, debiendo extraerse la sangre antes de efec-
tuar la inyeccin de PTH correspondiente a ese da.
Debe asegurarse un aporte adecuado de calcio y vitamina D. La administracin
de teriparatida no debe superar el ao y medio (en Estados Unidos se aceptan
dos aos) y, aunque no se han estudiado suficientemente los efectos de su sus-
pensin, parece aconsejable prescribir a continuacin un antirresortivo.
Efectos adversos
Se han descrito nuseas, sensacin de inestabilidad, cefaleas y calambres en las
piernas. En general, a la dosis aconsejada, la tolerancia es buena.
Es posible la hipercalcemia, que con la dosis de 20 g/da es infrecuente, y en
general ligera (inferior a 11 mg/dl) y transitoria (los casos en que es manteni-
da no superan el 3%) (Neer et al, 2001). No se ha detectado aumento de litia-
sis. El aumento del tamao de los huesos no da lugar a complicaciones
compresivas.
No se conocen interacciones relevantes.
No se ha detectado en el hombre aumento en la incidencia de osteosarcomas ni
de otro tipo de tumores.
Farmacocintica
La vida media de la teriparatida en el suero es de aproximadamente una hora
cuando se la administra por va subcutnea.
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SECCIN IV:
Calcitonina: utilidad teraputica
Ramn Prez Cano, M Angeles Vzquez
INTRODUCCIN
La calcitonina (CT) es un polipptido de 32 aminocidos, de accin hipocalce-
miante, descubierto en 1962 y formado en las clulas C del tiroides. Desde 1982
conocemos que su accin fundamental la ejerce sobre los osteoclastos, inhi-
biendo su formacin y actividad, lo que conlleva una disminucin de la resor-
cin sea. En consonancia con ello, sus indicaciones teraputicas son la
enfermedad de Paget sea, la hipercalcemia y la osteoporosis postmenopusica.
Los ensayos con CT en enfermos con osteoporosis empezaron pronto, especial-
mente con CT de salmn (CTS), y la FDA de Estados Unidos la aprob para el tra-
tamiento de la osteoporosis en 1984, once aos antes de la aprobacin de otros
frmacos como el alendronato, el risedronato y el raloxifeno. En aquel momen-
to no existan datos convincentes de su utilidad en la prevencin de fracturas y
an hoy, casi 20 aos despus, su papel exacto en la prevencin y tratamiento
de la osteoporosis no queda claro.
La CT de salmn (de la que se cuenta con ms experiencia) se ha utilizado
durante bastantes aos por va subcutnea, poco apropiada para tratamientos
muy prolongados, y provocando en ms de un 20% efectos secundarios indese-
ables, especialmente rubefaccin y sntomas digestivos. Durante los ltimos
aos se ha utilizado casi exclusivamente en spray nasal, va mucho ms cmo-
da y con efectos secundarios muy escasos.
La dosis recomendada es de 100 UI/da por va subcutnea y 200 UI/da por
inhalacin, habindose utilizado en pautas continuas e intermitentes variadas
(5 das en semana, das alternos 15 das cada mes).
ACCIN SOBRE LA MASA SEA

Aunque las diversas pautas empleadas dificultan la comparacin de los resultados,
existen numerosos trabajos, con pautas continuas e intermitentes, que demuestran
que la CT frena la prdida de masa sea, especialmente en el hueso trabecular.
En un primer estudio, Reginster et al, (1995) estudian a 251 mujeres postme-
nopusicas sin fracturas a las que aleatoriamente asignan a 3 grupos: 50 200
UI de CTS intranasal, y placebo, con seguimiento durante 2 aos. Las mujeres
que recibieron 200 UI/da experimentaron un aumento de la DMO del 2,26% (IC
95%: 1,01 a 3,51), con diferencia significativa respecto al grupo placebo.
Existen otros trabajos (Overgaard et al, 1991, Reginster et al, 1994) con segui-
mientos ms prolongados, de hasta 5 aos, aunque con un nmero limitado de
pacientes, cuyos resultados son parecidos a los anteriores.
219
El estudio PROOF (Preventive Recurrence of Osteoporotic Fracture) (Chesnut et al,

2000) es el ms amplio existente hasta la actualidad, con diseo multicntrico,
aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo y seguimiento durante 5
aos; su objetivo fue determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de la CT
de salmn intranasal en la prevencin de las fracturas vertebrales en pacientes
con osteoporosis postmenopusica. Aunque no sean objetivos fundamentales,
se presentan tambin datos de masa sea y de fracturas no vertebrales.
Se incluyeron en el estudio 1.255 mujeres, procedentes de 42 centros de EE.UU.
y 5 del Reino Unido. Eran mujeres con menopausia desde al menos 1 ao, con
1 fractura vertebral como mnimo (entre una y cinco fracturas), y una DMO en
la columna lumbar de al menos 2 desviaciones estndar por debajo del pico de
masa sea, y sin antecedentes de fractura de cadera.
Todas las pacientes recibieron 1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D/da.
Se les administraron 100 UI (n = 316 mujeres), 200 UI (n = 316) 400 UI (n =
312) diarias de CTS o placebo (n = 311) en spray nasal. A lo largo de los 5 aos
de seguimiento se observa un aumento muy ligero (1%-1,5%) de la DMO en
columna lumbar, sin incremento significativo en cuello del fmur y el trocnter.
Un metaanlisis reciente (Cranney et al, 2002) rene 24 ensayos (realizados
entre 1985 y 2000) que engloban a un total de 2260 mujeres, incluyndose
entre ellos el estudio PROOF, ya comentado. El tiempo de seguimiento en los
estudios vara desde 1 a 5 aos y la dosis de CTS, con pautas continuas o inter-
mitentes, de 250 a 2800 UI/semana.
La valoracin conjunta demuestra un aumento de DMO en la columna lumbar del
3,74% (95% CI 2,04 a 5,43) (p < 0,01), e incremento no significativo en el cue-
llo del fmur (3,8%, 95% CI 0,32 a 7,91; p < 0,07).
Llama la atencin la gran heterogeneidad de los resultados, encontrndose
menores beneficios en la masa sea en los ensayos ms amplios, con segui-
mientos ms prolongados y mejor controlados.
Se puede concluir, por todo ello, que la CT de salmn tiene un efecto positivo
limitado sobre la evolucin de la masa sea, menor que el de otros frmacos
antirresortivos.
FRACTURAS VERTEBRALES
A pesar de los numerosos trabajos valorando la accin de la CTS sobre la masa
sea, son escasos los que estudian la eficacia sobre las fracturas vertebrales.
En un estudio espaol (Rico et al, 1995) se analizan 72 mujeres con osteoporo-
sis postmenopusica y ms de una fractura vertebral no traumtica. A 32 de ellas
se les trat con 100 UI de CTS i.m. ms 500 mg de calcio con pauta intermiten-
te de 10 das cada mes. Al resto se les trat slo con calcio en la misma pauta.
A los 24 meses el grupo tratado con CT mostr una reduccin del 60% en el
nmero de nuevas fracturas (p < 0,01). El estudio, sin embargo, es abierto, y no
queda clara la aleatorizacin y la metodologa de estudio de las fracturas.
Slo existen 4 estudios, recogidos en el metaanlisis comentado (3), que cum-
plan las exigencias de aleatorizacin, doble ocultacin, control con placebo y
metodologa clara, aunque utilizan vas y pautas de administracin diferentes.
Calcitonina: utilidad teraputica 221
El ms antiguo es de 1985; en l se incluye a 82 mujeres con osteoporosis post-

menopusica que se aleatorizan con placebo, CTS 100 UI/da CTS 100 UI/da
alternos. Se efecta seguimiento durante 1 ao, con prdida del 45% de las
pacientes. Encuentran una disminucin no significativa de la aparicin de frac-
turas vertebrales en el grupo tratado con CTS: RR= 0,52 (0,23 a 1,16) (Gennari
et al, 1985).
Otro estudio (Overgaard et al, 1992) incluye a 208 mujeres postmenopusicas,
de 68 a 72 aos, sin fracturas vertebrales previas, con una disminucin del 30%
de masa sea en el antebrazo distal. Se aleatorizan a 4 grupos de tratamiento:
CTS en spray nasal 50 UI/da, 100 UI/da, 200 UI/da y placebo. Se realiza
seguimiento durante 2 aos con una prdida del 21% de las mujeres.
La proporcin de pacientes con nuevas fracturas fue significativamente menor
en el grupo de mujeres tratadas con CT que en el grupo placebo [RR = 0,23 (0,07
a 0,72) (p < 0,01)].
Hizmetli et al, (1996) estudiaron a 107 mujeres, asignadas a 50 UI/da, 100
UI/da de CTS nasal y placebo, con un seguimiento de 2 aos; la tasa de prdi-
das fue del 18,7% de los casos. Encuentran una disminucin significativa de la
aparicin de nuevas fracturas vertebrales del 73% [RR = 0,27 (0,10 a 0,73)].
Finalmente el estudio PROOF, ya reseado. En 1.108 mujeres se dispone de, al
menos, un estudio radiolgico para valorar las fracturas vertebrales acaecidas
durante el perodo de seguimiento de 5 aos. La tasa de prdidas a lo largo del
estudio fue muy elevada (59,3% de las pacientes). Los resultados indican una
disminucin de un 33% en la aparicin de nuevas fracturas morfomtricas en el
grupo tratado con 200 UI CTS/da en comparacin con el placebo [RR = 0,67
(0,47 a 0,97) (p = 0,03)] y una disminucin de fracturas clnicas del 21% [RR
= 0,79 (0,62 a 1,00)], al borde de la significacin estadstica (p = 0,05). No se
encontr disminucin significativa de fractura en los grupos tratados con 100
UI/da y 400 UI/da de CTS.
En la figura 1 se exponen los resultados de los 4 ensayos comentados y la valo-
racin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney.
Favorece
Favorece Favorece
Favorece
calcitonina
Calcitonina control
Control
Gennari 0,52 (0,23

Gennari 0.52a(0.23
1,16)a 1.16) (N = 45)
(N=45)
Overgaard 0,23 (0,07 a 0,72)

Overgaard 0.23 (0.07 a 0.72) (N = 164)
(N=164)
Hizmetli 0,27 (0,10 a 0,73)

Hizmetli 0.27 (0.10 a 0.73) (N = 87)
(N=87)
Chestnut 0,79 (0,62 a 1,0)

Chesnut 0.79 (0.62 a 1.0)
(N = 1.108)
(N=1108)
Evolucin conjunta 0,46 (0,25 a 0,87)

Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87)
(N = 1.404)
(N=1404)
0,1 0.1 11 1010
Figura 1. Riesgo relativo (RR) de fractura vertebral despus del tratamiento con
calcitonina.
Nuevamente llama la atencin, al igual que suceda con la masa sea, la hete-
rogeneidad de los estudios en cuanto a nmero de casos, perodo de segui-
miento y porcentaje de prdidas y, especialmente, la diferencia importante de
resultados de los 3 estudios pequeos en relacin con el ms amplio (PROOF),
con beneficios mucho ms importantes en los estudios pequeos.
FRACTURAS NO VERTEBRALES
Existen nicamente 3 ensayos que valoran al efecto de la CT de salmn sobre
las fracturas no vertebrales.
En el estudio de Overgaard et al (1992) se encuentra una disminucin signifi-
cativa de este tipo de fracturas [RR = 0,25 (0,10 a 0,65)]. En el de Rico et al
(1995) no se encuentra reduccin significativa [R = 0,60 (0,08 a 4,31)]. En el
estudio PROOF se recoge un total de 167 mujeres con fracturas no vertebrales
(cadera, fmur, hmero, cbito y radio, entre otros), sin que exista disminucin
significativa [RR = 0,80 (0,59 a 1,09)].
En la figura 2 se exponen los resultados de los 3 ensayos comentados y la valo-
racin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney et al, (2002).
Esta valoracin conjunta demuestra, de forma clara, con un total de 1.481 casos
estudiados, la falta de efectividad de la CT de salmn en la prevencin de frac-
turas de cadera y otras fracturas no vertebrales [RR = 0,52 (0,22 a 1,23)].
VALORACIN GLOBAL
Una primera consideracin de la valoracin conjunta de las publicaciones sea-
ladas en el metaanlisis de Cranney (fig. 1) sugiere que la calcitonina de sal-
mn disminuye ms de un 50% el riesgo de aparicin de nuevas fracturas
vertebrales [RR = 0,46 (0,25 a 0,87)]; sin embargo, una mirada ms atenta nos
hace dudar de esta aseveracin. En efecto, este resultado global proviene de 4
estudios, de los cuales, tres son bastantes pequeos (164, 87 y 45 casos) en
relacin con el cuarto estudio (PROOF) que, con 1.108 casos valorados, supone
Favorece Favorece
calcitonina
Favorece Favorece
control
Calcitonina Control
Overgaard 0,25 (0,10 a 0,65) (N = 164)
Gennari 0.52 (0.23 a 1.16) (N=45)
Rico Overgaard
0,60 (0,08 a 4,31)
0.23 (0.07 a 0.72) (N=164) (N = 72)
Hizmetli 0.27 (0.10 a 0.73) (N=87)

Chestnut 0,80 (0,59 a 1,09) (N = 1.245)
Chesnut 0.79 (0.62 a 1.0) (N=1108)
Evaluacin conjunta 0,52 (0,22 a 1,23) (N = 1.481)

Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87) (N=1404)
0,01 0.1 11 10 10
Figura 2. Riesgo relativo (RR) de fractura no vertebral despus del tratamiento

con calcitonina.
Calcitonina: utilidad teraputica 223
ms del 75% del total. Los riesgos relativos de aparicin de nuevas fracturas son
bastante ms bajos en los 3 estudios pequeos (0,52, 0,23 y 0,27) que en el
PROOF (RR = 0,67). Ello, sin duda, por la metodologa elegida en el metaanli-
sis, est alterando los verdaderos resultados, que deben, por lgica, estar ms
cercanos a los observados en el PROOF que a los de los otros estudios.
Por otro lado, el seguimiento es muy dispar: 5 aos en el PROOF y 1-2 aos en
los restantes, y las prdidas durante el seguimiento, muy elevadas (18,7%, 21%
y 45% en los 3 estudios pequeos y casi el 60% en el PROOF).
Unas prdidas tan elevadas, junto a la gran heterogeneidad de los resultados y
el hecho de que exista una falta de relacin dosis-respuesta (resulta til 200
UI/da pero no 100 UI ni 400 UI/da), hacen que sea difcil conocer la verda-
dera magnitud del efecto de la CT de salmn sobre la fractura vertebral, aunque
el efecto es, sin duda, positivo.
En relacin con las fracturas no vertebrales, hay tambin que resaltar la hete-
rogeneidad de los resultados de los escasos estudios existentes. El estudio
PROOF, aunque no diseado para este tipo de fracturas, no demuestra efecto
positivo sobre ellas, lo que coincide en la valoracin conjunta efectuada en el
metaanlisis (Fig. 2). No sabemos qu pasara con estudios ms amplios, dise-
ados especficamente para este tipo de fracturas y con menos prdidas, pero
hasta ahora la CT de salmn no ha demostrado efecto positivo sobre fracturas
de cadera y otras fracturas no vertebrales.
En resumen, podemos afirmar que:
La CT de salmn controla la prdida de masa sea en la mujer postmenopusica,
produciendo aumentos discretos de la DMO (1-1,5%) (nivel de evidencia, 1b).
En mujeres con OP establecida y fracturas vertebrales prevalentes, la CTS dis-
minuye el riesgo de aparicin de nuevas fracturas vertebrales (nivel de evi-
dencia, 2b).
La CT de salmn no ha demostrado efectividad, hasta ahora, en la prevencin
de las fracturas de cadera ni en otras fracturas no vertebrales.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
Otros tratamientos: flor, flavonoides,
estroncio, factores de crecimiento
A. Torrijos, A. Hernndez Sanz, A. Castro
FLUORUROS
La primera evidencia in vitro de que el flor acta directamente en las clulas
seas fue publicada en 1993, aunque las bases moleculares precisas de su acti-
vidad no han sido definitivamente establecidas.
El flor ha sido usado para el tratamiento de la osteoporosis durante varias
dcadas. Dos sales de flor estn disponibles para uso clnico: el flor sdico
puro (FNa) y el monofluorfosfato (MFP). El MFP tiene tres importantes ventajas
sobre el FNa: 1) el FNa a menudo causa molestias gastrointestinales debido a la
absorcin gstrica y formacin de cido hidroflurico en el estmago, mientras
que el MFP no se absorbe en el estmago, no forma dicho cido, y es hidroliza-
do por la fosfatasa alcalina liberando ion flor libre de rpida absorcin en el
duodeno; 2) la absorcin intestinal del FNa, pero no la del MFP, es reducida por
el calcio diettico; 3) la biodisponibilidad del ion flor del MFP es mucho ms
alta que la del FNa. Ambas sales estn disponibles con cubierta entrica y pre-
paraciones de liberacin sostenida; la cubierta entrica reduce las molestias
gastrointestinales. El MFP est disponible en algunos pases europeos y una
dosis de 200 mg es equivalente a los 16,4 mg de ion flor (o 36 mg de flor de
sodio). El flor se absorbe en el tracto gastrointestinal por mecanismo pasivo.
Bajas concentraciones de flor podran no ser clnicamente efectivas, mientras
que altas concentraciones resultan citotxicas y causan efectos secundarios.
Algunas observaciones sealan de 5 a 10 M como un nivel seguro y efectivo.
Los efectos secundarios del flor incluyen: irritacin gastrointestinal, artralgias,
deficiencia de calcio, fracturas de estrs y, quizs tambin, fractura de cadera;
estn en relacin con la dosis.
Han sido publicados varios trabajos de ensayos clnicos aleatorizados, en los cuales
se han estudiado las tasas de fracturas apendiculares y espinales con distintas dosis
de flor, comparndolas con las de un grupo control. En ensayos con altas dosis, no
hubo diferencias entre los grupos de flor y placebo (IC del RR = 0,82 a 1,11). Con
la exposicin a dosis moderadas, un ensayo no mostr efecto significativo y otro s
mostr un efecto moderado (RR = 0,78). En dos ensayos con osteoporosis de menor
intensidad, sin fracturas previas, el flor produjo una reduccin de la tasa de frac-
turas. Dosis bajas de flor con pautas intermitentes de FNa o MFP produjeron una
reduccin de la tasa de fracturas vertebrales.
En cuanto a las fracturas de cadera, con dosis altas de flor se produca una tasa
ms alta de ellas; lo mismo ocurra en algunos estudios con dosis moderadas. Si
las dosis eran bajas no haba aumento en la tasa de fracturas.
225
El FNa de liberacin sostenida y bajas dosis de MFP usado intermitentemente,

que son formas de tratamiento con dosis bajas de flor y concentraciones sub-
toxicas en suero y hueso, se producen resultados positivos en fracturas verte-
brales. El riesgo de fractura de cadera o apendicular no se vi afectado.
Un rgimen razonable sera suministrar 15-25 mg de ion flor diariamente. No
existe consenso de cmo monitorizar este tratamiento. Tampoco est claro
cunto tiempo debe realizarse.
La suplementacin con calcio (1 gr al da) minimiza los efectos no deseados
sobre la mineralizacin y reduce la resorcin sea inducida por flor.
Debe emplearse con cuidado en caso de insuficiencia renal; en los ancianos se
debe descartar la existencia de osteomalacia antes de iniciar el tratamiento.
Hoy da el uso de flor es muy bajo, y no existen en nuestro pas preparados
con dosis para la osteoporosis.
Son necesarios estudios bien diseados con dosis adecuadas y mtodos apropiados
para la evaluacin de fracturas, que ayudan a determinar la utilidad del flor.
FLAVONOIDES
El trmino flavonoides se refiere a unas sustancias provenientes de la soja y del
trbol rojo que, por su semejanza estructural con los estrgenos, se han deno-
minado fitoestrgenos. Sin embargo, ese trmino no es excesivamente afortu-
nado. Es mejor hablar de medicina alternativa o fitoterapia.
Los fitoestrgenos son sustancias que se pueden considerar como agonistas
parciales del receptor B estrognico. Se clasifican en tres grupos (tabla I).
Slo las isoflavonas parecen haber demostrado cierto efecto sobre la masa sea
y metabolismo del calcio. Las isoflavonas ms importantes son la dadzena y la
genistena.
Los datos ms aparentes de los fitoestrgenos
Tabla I. estn directamente relacionados con la preserva-
cin de la masa sea. Existen numerosos artculos
Lignanos sobre dicho tema. No obstante, no existe ningn
dato publicado en la literatura sobre el efecto de
Cumestranos las isoflavonas en la prevencin de las fracturas.
Isoflavonas En un anlisis se vio que las mujeres consumido-
ras habituales de derivados de la soja tienen
mayor masa sea en la postmenopausia, y otro
sugera que dichos derivados protegan de la prdida de masa sea durante el
perodo posmenopusico. Chiechi et al (2002) han analizado 187 mujeres de
entre 39 y 60 aos, y sugieren que los productos derivados de la soja podran
ser efectivos para reducir la osteoporosis postmenopusica en mujeres asinto-
mticas, pero que esos hallazgos deben ser confirmados antes de recomendar
una dieta de isoflavonas como una alternativa vlida a la THS.
Sin embargo, no todos los artculos publicados van en esa direccin. Cook et al
(2002), en un anlisis de densitometra sea en mujeres a las que se les daban
fitoestrgenos asociados a minerales y vitaminas, concluyen que esa terapia es
incapaz de evitar la prdida acelerada de masa sea.
Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento 227
En conclusin, los datos son contradictorios, faltan estudios de prevencin de

fracturas y, hoy por hoy, no est justificado considerar a las isoflavonas como
una alternativa de la terapia hormonal clsica.
ESTRONCIO
Otro producto que ha sido objeto de estudio en los ltimos aos en relacin con
la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis es el estroncio. Es un elemento
ampliamente distribuido en la naturaleza, con una estructura qumica similar a
la del calcio, lo que le otorga unas propiedades muy parecidas a este elemento.
Una importante fuente de aporte es la alimentacin. La absorcin intestinal es
del 25 al 30%. Los niveles plasmticos de estroncio son de 0,11-0,31 mmol/l.
La distribucin sea del estroncio es proporcional a los niveles plasmticos, la
duracin de la exposicin y el sexo. El paso del estroncio al hueso est influido
por el recambio seo. Por tanto, el hueso cortical tiene menor contenido de
estroncio que el trabecular.
Altas dosis de estroncio pueden inducir alteraciones seas, como raquitismo,
defectos de mineralizacin y alteracin del perfil de mineralizacin.
La administracin de estroncio en los diferentes estudios realizados se ha hecho
en forma de sal ranelato, debido a su buena tolerancia gastrointestinal y su bio-
disponibilidad, mayor que con otras sales de estroncio. In vitro se ha observa-
do que el estroncio produce un aumento de la formacin sea y una disminucin
de la resorcin.
El estudio PREVOS analiz los efectos del ranelato de estroncio (RSr) en mujeres
con menopausia temprana a diferentes dosis durante un perodo de dos aos. Los
resultados muestran que el RSr, a dosis de 1 g diario, puede prevenir la prdida
sea y aumentar la densidad mineral sea, tanto en la columna lumbar como en
cadera total y el cuello femoral. Adems, se produce un aumento significativo en
los marcadores de formacin sea (fosfatasa alcalina y osteocalcina), sin alterar
los de resorcin. La tolerancia del tratamiento fue similar a la del placebo.
Los estudios STRATOS, SOTI y TROPOS con 2 g/da de RSr, en mujeres osteopo-
rticas, obtienen aumentos en la densidad mineral sea lumbar y reduccin en
el riesgo relativo de fractura vertebral y no vertebral, sin efectos adversos
importantes, lo cual se traduce en una mejora de la calidad de vida de los
pacientes tratados.
Tras la retirada del tratamiento, se ha observado una cada de los niveles de
estroncio que se produce en dos fases diferentes: una primera rpida (vida media
de 41 das) y una segunda ms lenta (vida media de 3 aos), probablemente en
relacin con los diferentes lugares seos de acumulacin del elemento.
El ranelato de estroncio se ha revelado como un frmaco antirresortivo, con un
probable componente osteoformador, que puede tener un papel importante en
el futuro para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis postmenopu-
sica. No obstante, an no se ha aprobado su utilizacin y ser necesario reali-
zar ms estudios para comprobar su eficacia, as como su favorable perfil de
efectos secundarios.
FACTORES DE CRECIMIENTO
La hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento-I similar a la insuli-
na (IGF-I), a diferencia de los antirresortivos, aumentan preferentemente la
formacin sea frente a la resorcin.
La GH se libera por la hipfisis en respuesta a los pptidos liberadores de GH. Esti-
mula la sntesis de IGF-I en el hgado y en otros lugares, siendo el esqueleto la
segunda fuente ms abundante de IGF-I, cuya funcin es promover la diferencia-
cin y crecimiento de los condrocitos, por lo que media la accin de la GH sobre
las epfisis, as como incrementar la actividad de los osteoblastos. El IGF-I es un
factor de importancia para el acoplamiento del recambio seo, ya que se acu-
mula en la matriz esqueltica y se libera durante la resorcin sea.
Varios estudios sugieren que los niveles de IGF-I en el suero y el esqueleto se
relacionan con la masa sea, y en dos estudios los niveles bajos de IGF-I van
asociados prospectivamente con un riesgo mayor de fracturas de cadera. Por
tanto, hay datos para pensar en la GH y el IGF-I como agentes potencialmente
anablicos; sin embargo, en algunos estudios los niveles de IGF-I en el suero y
en los tejidos van asociados a un mayor riesgo de neoplasia.
En el tratamiento de la osteoporosis con GH hay pocos estudios longitudinales
de GH en pacientes osteoporticos y no existen ensayos clnicos que hayan
valorado su incidencia en las fracturas vertebrales. Es, por tanto, difcil de juz-
gar la eficacia de la GH en el tratamiento de la osteoporosis. La GH estimula la
actividad del remodelado seo y, por tanto, sera posible su utilizacin con anti-
rresortivos. Sin embargo, en un estudio aleatorizado a 2 aos combinando GH y
calcitonina intranasal, la DMO de la columna se increment un 2%, lo mismo
que si se utilizara slo calcitonina, y mucho menos de lo observado con otros
agentes antiresortivos. Hubo diversos efectos secundarios que limitaron su uso.
Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) en el tratamiento de la
osteoporosis: tericamente existan potenciales beneficios del hrIGF-I compa-
rado con la hrGH, como la estimulacin ms directa de la formacin sea, cor-
tocircuito de la resistencia a la GH en el esqueleto y reduccin de los efectos
secundarios inducidos por la GH. Sin embargo hay pocos estudios sobre ello.
Los ensayos clnicos proporcionan evidencia de que el IGF-I acta aumentando
la velocidad de generacin de unidades de remodelado, promoviendo, por
tanto, la resorcin y formacin sea. Se piensa que dosis bajas de hrIGF-I
(menos de 30 mg/kg/da) pueden estimular diferencialmente la formacin
sea. En un estudio en mujeres ancianas con dosis altas (60 mg/kg/da) fren-
te a dosis bajas (15mg/kg/da) de hrIGF-I, durante 28 das, se vio que las dosis
altas aumentaron los marcadores de resorcin y formacin sea y las dosis
bajas produjeron incrementos en la osteocalcina srica y en el pptido carbo-
xiterminal del procolgeno tipo I, pero no hubo efecto sobre la excrecin de
piridinolina. Estos datos apoyan la teora de que dosis bajas de hrIGF-I pueden
incrementar la funcin osteoblastica directamente con un mnino incremento
de la resorcin sea. Son precisos ms estudios al respecto.
Resultados de varios estudios sugieren que el factor de crecimiento recombi-
nante puede ser anablico para las unidades de remodelado seo. Sin embargo,
falta la evidencia de que el hrGH o el hrIGF-I puedan estimular diferencialmen-
Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento 229
te la formacin sea por un perodo de tiempo sostenido en personas mayores.

Por lo tanto, seran necesarias respuestas favorables en ensayos clnicos con-
trolados antes de que el hrGH o el hrIGF-I puedan ser recomendados para el tra-
tamiento de la OP.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
Anlisis crtico de los estudios
sobre prevencin y tratamiento
de la osteoporosis
La ingente cantidad de publicaciones en el rea de la biomedicina supone para

los mdicos un autntico reto a la hora de incorporar los nuevos conocimientos.
Por otro lado, la calidad desigual de las publicaciones obliga al lector a hacer
un anlisis crtico de las mismas antes de decidir que un determinado estudio
aporta informacin relevante que deba ser tenida en cuenta para la prctica cl-
nica. De ah el auge que ha tenido durante la ltima dcada la llamada Medi-
cina Basada en la Evidencia, que en su formulacin operativa ms simple no es
sino un conjunto de herramientas para ayudar a los mdicos a buscar la infor-
macin relevante para la atencin de sus pacientes y a analizarla crticamente.
A la hora de dicho anlisis hay que tener presentes algunas consideraciones
generales, aplicables a cualquier campo de estudio, y otras de aplicacin parti-
cular en el caso de las enfermedades metablicas seas.
ASPECTOS GENERALES
Tipo de estudio
El lector de un artculo cientfico espera que los resultados descritos reflejen
efectivamente la realidad de los pacientes, es decir, que no tenga sesgos. Los
sesgos se definen como las desviaciones sistemticas de la realidad. Algunos
diseos estn ms expuestos a la aparicin de sesgos que otros. En general, los
estudios tipo ensayo clnico son menos proclives a obtener resultados sesga-
dos que los estudios observacionales, como las series de casos, en las que no
hay una asignacin aleatoria de los tratamientos. Slo cuando la decisin acer-
ca del tratamiento que recibi el paciente se produjo al azar podemos suponer
que los distintos grupos eran comparables en cuanto a sus caractersticas ini-
ciales y, por tanto, que los cambios observados posteriormente se deben a la
influencia del tratamiento o tratamientos analizados. Adems, los clnicos
encargados de la inclusin de pacientes no han de conocer la lista de aleatori-
zacin, es decir, no pueden conocer cul es el tratamiento que correspondera
al siguiente paciente, en caso de ser incluido en el estudio. De esa manera se
evitan los sesgos relacionados con la inclusin o exclusin preferente de deter-
minados tipos de pacientes.
El meta-anlisis es una metodologa para combinar varios estudios, de manera
que el anlisis conjunto permite establecer con mayor precisin cul es el efec-
to del frmaco analizado. Por tanto, los meta-anlisis suelen aportar informa-
cin muy til. Sin embargo, si los estudios incluidos en un meta-anlisis son de
pobre calidad, las conclusiones de ste tambin lo sern.
231
Anlisis de los resultados

Hay dos maneras generales de analizar los resultados de un ensayo clnico. Una es
el llamado anlisis por protocolo en el cual se incluyen dentro del grupo trata-
miento slo los pacientes que efectivamente tomaron el tratamiento de acuerdo
con el plan inicialmente previsto. Frente a ello se encuentra el anlisis por inten-
cin de tratar, en el que se analizan dentro del grupo tratado todos los pacientes
que inicialmente lo componan, con independencia de lo que ocurriera posterior-
mente. Este ltimo tipo de anlisis es el que se recomienda generalmente, por
considerarlo un mejor reflejo del efecto real del tratamiento. Efectivamente, la
exclusin de los individuos que abandonan el tratamiento en un anlisis por pro-
tocolo tiende a sobrevalorar los efectos del frmaco, puesto que a menudo la tasa
de abandonos es mayor entre los individuos que no experimentan mejora que
entre los que s perciben beneficios. La frecuencia de efectos adversos puede
variar tambin dependiendo del tipo de anlisis, aunque de manera difcil de pre-
decir. Por un lado, los abandonos pueden ser ms frecuentes entre los que expe-
rimentan efectos adversos, pero, por otro, los individuos que permanecen en el
estudio estn expuestos durante ms tiempo al frmaco y, por tanto, a algunos
efectos secundarios, como los relacionados con la dosis total recibida. De ah que
lo ideal es que los autores expongan los resultados obtenidos con ambos tipos de
anlisis, por intencin de tratar y por protocolo.
Se debe incluir tambin un anlisis de los sujetos perdidos para el seguimiento
-con independencia de que abandonaran el tratamiento o no lo abandonaran-.
En general, los estudios con prdidas de seguimiento elevadas (superiores al
25%) plantean dudas respecto a la interpretacin de sus resultados ya que, si
las prdidas no se producen al azar, pueden sesgar los resultados de maneras
diversas e impredecibles. Por ejemplo, prdidas en el grupo placebo superiores
a las observadas en el grupo tratado pueden reflejar una peor evolucin entre
los que no recibieron el frmaco, de manera que los resultados del estudio infra-
valoraran el efecto real del tratamiento. Por el contrario, prdidas mayores en
el grupo tratado pueden deberse a mayor tasa de abandonos por efectos secun-
darios. Por otro lado, si hay diferencias en las tasas de prdidas dependiendo de
la gravedad de los pacientes, tambin pueden obtenerse resultados sesgados, en
sentido variable, dependiendo del efecto del frmaco.
Descripcin del resultado

Hay dos formas generales de valorar los resultados, como riesgo relativo y como
riesgo absoluto. Supongamos un estudio en el que se observa una tasa de fractu-
ras del 10% en el grupo control y del 6% en el grupo tratado. El riesgo relativo,
definido como el cociente entre ambos, sera 6 entre 10, es decir, 0,6 60%. O
sea, el riesgo en el grupo tratado sera slo el 60% del riesgo observado en el grupo
control. Dicho de otra manera, hubo una reduccin relativa de riesgo del 40% (100
menos 60). Otra forma de valorar el efecto es como reduccin absoluta de riesgo,
que se define como la diferencia entre el riesgo en el grupo control y el riesgo en
el grupo tratado. En el ejemplo anterior sera del 4% (10 menos 6). Si bien la
reduccin relativa de riesgo puede mantenerse ms o menos constante en diversas
poblaciones, la reduccin absoluta de riesgo depende, no slo del efecto del fr-
maco, sino tambin del riesgo en el grupo control (es decir, de la frecuencia de la
Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis 233
enfermedad en el grupo de poblacin estudiado). Por tanto, ese parmetro no es

adecuado para comparar el efecto de diferentes frmacos, si stos se han estudia-
do en poblaciones con riesgos basales diferentes. La misma cautela es aplicable al
nmero de pacientes que es necesario tratar para evitar un acontecimiento adverso
(NNT), que se calcula dividiendo 100 entre la reduccin absoluta del riesgo.
ESTUDIOS SOBRE LA OSTEOPOROSIS

En los ensayos sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis se han de con-
siderar, adems, otros aspectos.
Valoracin del efecto

Los estudios que aportan informacin ms til son los que valoran la aparicin
de fracturas. Hay que tener en cuenta que, si bien existe una relacin evidente
entre la densidad mineral sea (DMO) y la frecuencia de fracturas, la DMO no es
el nico factor implicado en el riesgo de fractura. De hecho, se estima que los
cambios en la DMO explican menos del 20% del efecto de los frmacos anti-
resortivos. Por tanto, la valoracin aislada de la DMO como medida del efecto
es insuficiente.
Por otro lado, el riesgo de fractura no es necesariamente comparable en todas las
regiones del esqueleto. De ah que se deban valorar tanto las fracturas vertebra-
les como las perifricas y, en particular, las de cadera, que son las que tienen una
mayor repercusin sobre la calidad y la expectativa de vida de los pacientes. La
importancia de considerar este aspecto se pone de manifiesto por el hecho de
que algunos frmacos han demostrado disminuir la frecuencia de fracturas verte-
brales, al tiempo que carecen de efecto sobre las fracturas perifricas.
Dentro de las fracturas vertebrales, es preciso analizar si se han valorado slo
las fracturas clnicas, es decir, las asociadas a sntomas (que suponen nica-
mente alrededor del 20%) o la totalidad de las fracturas observadas por radio-
grafa. Y, en este caso, cul ha sido el criterio de definicin de las fracturas.
Curso temporal
El efecto de los frmacos anti-osteoporticos no es inmediato. Incluso con los
frmacos ms potentes suelen pasar algunos meses antes de que se empiecen a
apreciar las diferencias entre el grupo control y el tratado. Idealmente, ese tiem-
po debera ser lo ms corto posible.
Por otro lado, hay que valorar si el efecto preventivo de las fracturas se mantiene
a lo largo del perodo de tratamiento (de manera que la diferencia en la tasa acu-
mulada de fracturas entre el grupo tratado y el control va creciendo progresiva-
mente) o si, por el contrario, el efecto desaparece tras un periodo inicial (en ese
caso la diferencia entre ambos grupos se mantiene estable, o incluso decrece).
Caractersticas de los pacientes

Es especialmente importante analizar si el estudio se ha efectuado en varones
o en mujeres, si se trata de osteoporosis idioptica o secundaria y cules eran
las caractersticas basales respecto a la densidad mineral sea y la existencia o
ausencia de fracturas previas.
Grupo control
A menudo el grupo control no recibe un placebo, sino un tratamiento menos
activo, con frecuencia calcio, vitamina D o ambos. En esos casos, el efecto
observado con el tratamiento activo ser el que aporta dicho frmaco sobre el
alcanzado con calcio-vitamina D. Por tanto, en comparacin con stos, los estu-
dios que apliquen al grupo control simplemente un placebo, o dosis insuficien-
tes de calcio y vitamina D, tendern a sobrevalorar el efecto del frmaco en
estudio.
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SECCIN IV:
Seleccin de los pacientes a tratar

Jos A. Riancho Moral, Jess Gonzlez Macas
TRATAMIENTO SEGN EL NIVEL DE RIESGO

Es frecuente en medicina que no haya una relacin directa e inmediata entre el
diagnstico de una enfermedad y la indicacin de un tratamiento. As, hay algu-
nos procesos que no son tratados (por ej., sarcoidosis estadio I), mientras que
otros se tratan siempre que son diagnosticados (por ej., meningitis bacteriana).
En ocasiones, se prescribe el tratamiento incluso antes de la aparicin de la
enfermedad (por ej., medicacin hipolipemiante con la intencin de prevenir el
infarto de miocardio). En estos casos, la intencin suele ser corregir determi-
nados factores de riesgo que favorecen el desarrollo posterior de la enfermedad.
La tendencia actual es indicar el tratamiento considerando globalmente el nivel
de riesgo del individuo, el cual a menudo depende de diversos factores, adems
del que va a ser tratado especficamente. En el caso de la osteoporosis parece
adecuada una aproximacin similar. Desde un punto de vista estrictamente diag-
nstico, la definimos en la actualidad en virtud de los valores densitomtricos
y, en concreto, del ndice T. Sin embargo, lo verdaderamente relevante para los
pacientes son las fracturas. De ah que los criterios para seleccionar quines son
los individuos que deben ser tratados tendran que considerar cul es su riesgo
de sufrir fracturas.
PERSPECTIVAS SOCIAL E INDIVIDUAL

De forma general, puede decirse que el tratamiento est indicado cuando los
beneficios superan los costes (incluyendo en ellos no slo el coste econmico,
sino tambin los efectos secundarios y las incomodidades del mismo). Igual-
mente, en los beneficios han de incluirse tanto los puramente clnicos, como las
posibles ventajas econmicas resultantes de la prevencin o curacin de la
enfermedad. No obstante, los estudios econmicos a menudo son cuestionables
por la dificultad que presenta el anlisis de los costes indirectos.
La valoracin del beneficio clnico puede hacerse desde dos puntos de vista dife-
rentes. Por un lado, desde una perspectiva social o poblacional, valorando
cuntos de los casos de enfermedad que iban a aparecer en la poblacin se evi-
tan con el tratamiento (en el caso de la osteoporosis, cuntas fracturas son evi-
tadas). Por otro lado, desde el punto de vista individual, el beneficio del
tratamiento se valora por la reduccin de riesgo que le supone al paciente con-
creto que lo recibe. Es evidente que desde esta perspectiva son los pacientes
con mayor riesgo basal los que ms se benefician del tratamiento. En efecto,
supongamos que el tratamiento disminuye el riesgo de fractura en un 50%. Si
235
se aplica a un paciente que tiene un 20% de riesgo de sufrir una fractura de

cadera en ausencia de intervencin, se conseguir reducir ste a un 10%; es
decir, la reduccin absoluta de riesgo (RAR) ser del 10%. Sin embargo, si ese
mismo tratamiento se aplica a un paciente con un riesgo basal de fractura del
4%, ste se reducir hasta el 2%, lo que significa una reduccin absoluta del
2%. De aqu se puede calcular el NNT o nmero de pacientes que es necesario
tratar para prevenir una fractura, dividiendo 100 entre la RAR. En los ejemplos
anteriores el NNT sera de 10 y 50, respectivamente.
Debe destacarse que ambas perspectivas no son necesariamente equivalentes. A
menudo se observa que, si se consideran todos los casos de enfermedad en la
poblacin, muchos de ellos no se dan en los individuos de mayor riesgo, sino
en los de riesgo moderado, que son mucho ms frecuentes que los de mximo
riesgo individual. ste es el caso de la cardiopata isqumica (aunque los indi-
viduos con hipercolesteromia familiar extrema tienen un riesgo elevadsimo, la
mayor parte de los infartos no se dan en ellos, sino en los sujetos con hiperco-
lesterolemia moderada) y hasta cierto punto tambin de la osteoporosis: si bien
el riesgo de fractura aumenta exponencialmente al disminuir la densidad mine-
ral sea (DMO), buena parte de las fracturas se dan en sujetos con DMO relati-
vamente conservada e ndices T por encima de -2,5.
Esa circunstancia puede representar un dilema difcil de resolver. Una aproxi-
macin frecuente es considerar las medidas preventivo-teraputicas en dos gru-
pos: unas de coste bajo (econmico y en cuanto a efectos secundarios), aunque
quizs menos potentes; y otras de mayor coste y eficacia. Las primeras seran
aplicables a grandes grupos de poblacin, de riesgo bajo-moderado. Aunque la
disminucin de riesgo absoluto conseguida en cada sujeto individual es relati-
vamente pequea, al aplicarse a una poblacin grande, el nmero de casos pre-
venidos sera elevado. Las medidas teraputicas ms complejas o costosas se
reservaran para los sujetos de mayor riesgo.
ELEMENTOS DE PREDICCIN DEL RIESGO DE FRACTURA

A la hora de valorar el riesgo de fractura disponemos de tres fuentes posibles de
informacin: la DMO, los factores clnicos y los parmetros de remodelado.
La DMO es el factor aislado con mayor poder predictivo. Se admite que, por cada
desviacin estndar (DE) que se reduce la DMO, aumenta el riesgo de fractura
aproximadamente al doble. En el caso de la fractura de cadera, el gradiente de
riesgo puede ser an mayor, de manera que por cada DE que disminuye la DMO
en la cadera, el riesgo de fractura a ese nivel se multiplica por un factor de 2,6.
Entre los factores clnicos, la edad es el ms importante. La incidencia de frac-
turas osteoporticas aumenta con la edad, y lo hace en una proporcin mucho
mayor que la explicable simplemente por la disminucin de la DMO propia del
envejecimiento. El haber sufrido una fractura osteoportica es tambin un fac-
tor de riesgo para nuevas fracturas, aumentando la incidencia aproximadamente
al doble o al triple (Van Staa, 2002). Hay otros factores clnicos que tambin
aumentan el riesgo de fracturas, bien porque favorecen la disminucin de la DMO
(como el dficit de hormonas sexuales de cualquier etiologa o el tratamiento con
corticoides), bien porque favorezcan las cadas (trastornos de la marcha, etc.).
Otros factores (tabaquismo, sedentarismo, mala nutricin, etc.) han mostrado
Seleccin de los pacientes a tratar 237
una influencia variable en diferentes estudios y, desde luego, su papel parece cla-
ramente menos importante que el de los mencionados previamente.
En cuanto a los parmetros bioqumicos de remodelado, en varios estudios se
han encontrado una cierta relacin con el riesgo de fractura, independiente-
mente de la DMO, pero la informacin existente es an insuficiente para poder
considerarlos de manera rutinaria.
En la actualidad, la mejor aproximacin para valorar el riesgo de fractura parte
de la consideracin de la edad de los individuos y la DMO. De hecho, varios auto-
res han publicado tablas de riesgo basadas en estos parmetros. Desgraciada-
mente, en la mayor parte de los casos las estimaciones se han hecho a partir de
los datos de incidencia de fracturas en pases anglosajones y nrdicos y no son
directamente aplicables a otras poblaciones, pues hay grandes diferencias en la
tasa de fracturas entre las diversas reas geogrficas. De hecho, la tasa de frac-
turas en mujeres postmenopusicas en Escandinavia es doble de la observada en
la Europa meridional. Y, puesto que no hay informacin suficiente para estable-
cer hasta qu punto ello se debe a diferencias en la DMO, es difcil hacer extra-
polaciones. No obstante, Black ha publicado un ndice de riesgo de fractura de
cadera, elaborado a partir de algunos datos clnicos (incluyendo la edad y la
existencia o ausencia de fracturas previas) y la DMO en la cadera (ver cap. 25).
Aunque desarrollado en EEUU, este ndice se ha validado en una poblacin fran-
cesa, por lo que podra ser til como una aproximacin para la valoracin del
riesgo en la poblacin de mujeres postmenopusicas latinas. No obstante, se
precisa una validacin ms extensa para establecer su utilidad general (Tabla I).
UMBRAL DEL TRATAMIENTO

Una vez establecido cul es el riesgo de fractura de un paciente, la siguiente
pregunta es cul es el nivel de riesgo por encima del que merece la pena iniciar
tratamiento. Como hemos dicho antes, la respuesta a esta pregunta depende en
parte del coste del tratamiento o, mejor, de la relacin coste/beneficio. Las
medidas de tipo general y bajo coste (prevencin de cadas, asegurar ingesta
adecuada de calcio y vitamina D, ejercicio) son aplicables a toda la poblacin
susceptible, incluyendo desde luego las mujeres postmenopusicas y los varones
de edad superior a 60 aos (en realidad, seran aplicables a toda la poblacin,
de cualquier edad).
En cuanto al empleo de frmacos ms potentes, la respuesta no est clara. Algu-
nos estudios coste-beneficio efectuados en pases de alta incidencia de fractu-
ras han sugerido que el tratamiento podra ser coste-efectivo cuando el riesgo
de fractura de cadera es igual o superior al 10% en 10 aos, lo que equivaldra
a 8 o ms puntos en el ndice Fracture. Resulta difcil precisar si ello es coste-
efectivo desde el punto de vista social (Tabla I), pues no existen estudios de
coste-efectividad en nuestro medio. No obstante, la intervencin a partir de ese
nivel de riesgo supone unos NNT similares a los asociados con otras interven-
ciones comnmente aceptadas, como las relacionadas con la prevencin de las
enfermedades cardiovasculares. Pero merece la penar hacer algunas considera-
ciones a propsito de esta recomendacin.
Primero, aunque las fracturas de cadera son las ms graves, otras fracturas oste-
oporticas son tambin causa de morbilidad y deterioro funcional, por lo que su
Tabla I. Indice FRACTURE. Datos extrapolados a partir de su validacin en una

poblacin de mujeres francesas (Black, 2001)
Se indica el riesgo basal de fractura de cadera a 5 aos, as como el riesgo estimado

con un frmaco que consiga una reduccin relativa de riesgo del 50%. Para calcular el
ndice se suman los puntos resultantes de valorar:
Edad: < 65, 0 puntos; 65-69,1 punto; 70-74, 2 puntos; 75-79, 3 puntos ; 80-84, 4
puntos; > 84, 5 puntos
Antecedente de fracturas por encima de los 50 aos: 1 punto
Antecedente de fractura de cadera en la madre: 1 punto
Peso inferior a 57 kg: 1 punto
Ser fumadora: 1 punto
Imposibilidad para levantarse de una silla sin usar los brazos: 2 puntos
DMO en cadera total: T > -1, 0 puntos; entre -1 y -2, 2 puntos; entre -2 y
-2,5, 3 puntos; < -2,5, 4 puntos.
Riesgo de fractura Riesgo de fractura

sin tratamiento con tratamiento
Puntos totales (5 aos) (5 aos) NNT
<6 <1 <1 > 100

6-7 3 1,5 66
8-9 5 2,5 40
10 8 4 25
11-14 14 7 7
consideracin revela beneficios adicionales del tratamiento y tiende a rebajar el

umbral de riesgo a partir del cual se considera el mismo, sobre todo en los indi-
viduos relativamente jvenes, en los que las fracturas de cadera suponen una
menor proporcin del total de fracturas osteoporticas. Por ejemplo, en Suecia,
una mujer de 70 aos con una T de -2,5 tiene un riesgo de fractura de cadera
del 13% en 10 aos. Sin embargo, si se considera el riesgo de otras fracturas
osteoporticas y se ponderan por el impacto de cada tipo de fractura sobre la
calidad de vida, se puede considerar que el riesgo global sera de un 18% de
equivalentes de fractura de cadera (Kanis, 2001).
Segundo, el haber sufrido una fractura osteoportica aumenta el riesgo de sufrir
nuevas fracturas, independientemente de la DMO, y supone una comprobacin
de que la osteoporosis tiene ya consecuencias clnicamente relevantes, por lo
que posiblemente est justificado el tratamiento intenso, con independencia de
que existan o no otros factores de riesgo.
Tercero, puesto que con la edad aumenta mucho el riesgo de fractura, la edad
avanzada por s misma no es una contraindicacin para el tratamiento. De
hecho, al ser mayor el riesgo basal, tambin lo es la RAR conseguida con el tra-
tamiento. Son excepciones aquellos casos en los que la esperanza de vida sea
corta (por ej., inferior a 5 aos), o el paciente est imposibilitado para deam-
Seleccin de los pacientes a tratar 239
bular y, por tanto, no expuesto a las cadas. Sin embargo, hay que tener en
cuenta que existen pocos estudios de calidad que hayan confirmado la eficacia
de los frmacos anti-resortivos en la poblacin de edad superior a 80 aos.
Cuarto, en los pacientes con alto riesgo de sufrir una prdida de masa sea ace-
lerada (como aqullos en los que se inicia un tratamiento con corticoides a
largo plazo, o en los que se observa una rpida disminucin de la DMO entre
dos densitometras), merece la pena intervenir precozmente, antes de que des-
cienda mucho la masa sea y se produzcan alteraciones irreversibles de la
microarquitectura.
Diversos autores y guas clnicas recomiendan el tratamiento con anti-resorti-
vos a todos los pacientes con DMO inferior a - 2,5 T. De hecho, algunos anli-
sis econmicos efectuados en pases con alta incidencia de fractura de cadera,
como Suecia, sugieren que ello puede ser coste-efectivo. Sin embargo, es dif-
cil saber si esta medida, que supondra tratar al 38% de las mujeres de ms de
70 aos y al 70% de las de ms de 80 aos, sera razonable en otros pases con
una incidencia de fracturas mucho menor. Por otro lado, hay que tener en cuen-
ta que la proporcin de sujetos diagnosticados como osteoporticos es mayor
si se aplica el criterio de < -2,5T en la columna que en la cadera. Y se debe ser
cuidadoso con la poblacin de referencia utilizada, pues algunas de las inclui-
das en los programas de clculo de los densitmetros parecen ofrecer valores
de referencia inadecuadamente altos (lo que se traduce en ndices T exagera-
damente bajos).
En cuanto a los varones, si bien en su conjunto presentan una incidencia de
fracturas osteoporticas claramente inferior a la de las mujeres, a igual DMO el
riesgo en ambos sexos parece ser el mismo. De ah que exista controversia acer-
ca de si los ndices T de los varones deben calcularse tomando como referencia
a la poblacin joven masculina o la femenina (ver caps. 45 y 46).
Por tanto, se precisan ms estudios epidemiolgicos y econmicos para poder
definir mejor cules son los pacientes que deben ser tratados con frmacos anti-
resortivos. De todos modos, a la luz de los datos actualmente disponibles, en
nuestra opinin se puede concluir que:
La seleccin de los pacientes a tratar debe tener en cuenta tanto los factores
clnicos como los valores densitomtricos.
Est indicado el tratamiento con anti-resortivos u otros frmacos potentes en
los pacientes que han sufrido una fractura osteoportica.
Est tambin indicado en los que tienen factores de riesgo clnicos de gran
influencia (hipogonadismo, corticoides), hayan tenido fracturas o no.
En ausencia de fracturas o tales factores de riesgo, en el momento actual no
est claro cul debe ser el criterio de seleccin de los pacientes para trata-
miento. Algunos autores recomiendan el tratamiento en todos los que tienen
osteoporosis densitomtrica (T < -2,5 en la cadera), pero parece razonable
limitar el uso de anti-resortivos a aquellos que tengan un riesgo de fractura
de cadera estimado como superior al 10% en los 10 aos siguientes.
Las medidas de bajo coste son aplicables a toda la poblacin y, especialmen-
te, a las mujeres postmenopusicas y los varones de edad superior a 60 aos.
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SECCIN IV:
Esquema global del tratamiento
de la osteoporosis
Jess Gonzlez Macas, Jos A. Riancho Moral
En el tratamiento de la enfermedad osteoportica deben distinguirse dos aspec-

tos: el tratamiento de su complicacin (las fracturas) y el de la osteoporosis pro-
piamente dicha.
TRATAMIENTO DE LAS FRACTURAS

El tratamiento de la fractura perifrica es competencia del traumatlogo (cap-
tulo 28). En cambio, la fractura vertebral, en trminos generales, no tiene tra-
tamiento traumatolgico. Es posible que en el futuro se generalicen tcnicas del
tipo de la vertebroplastia y la cifoplastia (ver indicaciones de las mismas en el
captulo 31). Hoy por hoy, la prctica habitual consiste fundamentalmente en
controlar el dolor, que en los primeros das puede ser muy intenso, si bien en
general comienza a tolerarse mejor al cabo de unas dos semanas. En estos pri-
meros quince das probablemente sea necesario aceptar que el paciente guarde
reposo en cama, donde en general consigue encontrar una postura en que el
dolor disminuye. Posteriormente convendr que el enfermo vaya reincorporn-
dose a la vida activa, volviendo a ejercitar la musculatura y sobrecargar fisiol-
gicamente el esqueleto para que no se produzcan prdidas de masa sea. No
suele ser necesario ingresar a ms del 5-10% de las fracturas vertebrales osteo-
porticas.
En general son suficientes los analgsicos tipo AINE o el paracetamol, en su
caso con ayuda de la codena. Debe tenerse en cuenta, si se recurre a sta, que
el paciente puede ser ya proclive al estreimiento, por lo que es til prescribir
laxantes simultneamente. Slo en casos excepcionales es preciso recurrir a
otros productos mrficos.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Aqu nos vamos a centrar en el tratamiento medicamentoso, aunque no deben
olvidarse otros aspectos (medidas higinico-dietticas, medidas de rehabilita-
cin, utilizacin de corss ortopdicos), que se han comentado en otros sitios
(captulos 27,29 y 30).
Criterios de eleccin de un frmaco

1. Eficacia. Se valora mediante la capacidad para disminuir las fracturas, distin-
guindose si dicha capacidad se refiere slo a las fracturas vertebrales, o a las
vertebrales y las perifricas. El efecto sobre la masa sea o sobre los marcado-
res de remodelacin por s solo no se considera prueba suficiente de eficacia.
241
2. Grado de evidencia. Depende del tipo y calidad de los estudios realizados,

nmero de los mismos y consistencia de sus resultados, etc. (captulo 42).
3. Inconvenientes y ventajas adicionales. Existen frmacos con efectos secun-
darios de mayor o menor importancia y, por el contrario, frmacos que pue-
den proporcionar efectos beneficiosos adicionales que aumentan su valor.
4. Caractersticas del paciente. El riesgo de fractura no es el mismo a todas las
edades. Por otra parte, no todos los enfermos estn igualmente predispues-
tos a padecer efectos secundarios, ni todos ellos se benefician por igual de
los potenciales efectos favorables.
Clasificacin de los frmacos en funcin de su eficacia

y el grado de evidencia de los estudios disponibles
Frmacos de referencia
Deben considerarse como tal los aminobisfosfonatos (alendronato y risedronato),
que disminuyen tanto las fracturas vertebrales como las perifricas, con un alto
grado de eficacia (entre un 35 y un 50%, dependiendo del tipo de fractura), pro-
bada en ensayos de buena calidad y de forma repetida (captulos 34 y 35).
El raloxifeno es un frmaco del que se dispone de evidencia satisfactoria res-
pecto a su eficacia en la columna. Sin embargo, no se ha demostrado su efica-
cia en las fracturas de las extremidades.
Frmacos complementarios
Incluimos en este apartado el calcio y la vitamina D, que parecen haberse mos-
trado eficaces -sin que las pruebas sean tan concluyentes como en los casos
anteriores- en las personas deficitarias en ellos (ancianos que viven en residen-
cias o estn confinados en sus domicilios). Su administracin se recomienda en
todos los pacientes osteoporticos, por dos tipos de razones: a) debe evitarse
que su dficit complique la evolucin de la osteoporosis; b) los ensayos clni-
cos en los que los frmacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis han
mostrado su eficacia, han asociado habitualmente calcio y vitamina D.
Frmacos que en algn momento gozaron de gran predicamento,

y hoy han pasado a un segundo plano
a) Terapia hormonal sustitutiva (THS). Considerada en un momento frmaco de
eleccin, los resultados del estudio WHI han llevado a la conclusin de que,
aunque efectivamente es til en la prevencin de las fracturas, el balance
riesgo-beneficio le es desfavorable. Creemos que hoy slo tiene sentido en la
postmenopausia inmediata, cuando las manifestaciones de deprivacin de
estrgenos son marcadas, y por un breve perodo de tiempo.
b) Calcitonina. Tal vez eficaz en la columna, pero no en la cadera, no se han
podido an aportar ensayos clnicos convincentes al respecto.
c) Etidronato. Tiene nicamente la ventaja de su precio, pero no es eficaz en la
fractura perifrica. Un metaanlisis de ensayos insuficientes por s solos, ha
permitido comprobar su eficacia en la columna.
Esquema global del tratamiento de la osteoporosis 243
d) Flor. Considerado en algn momento un frmaco ideal, por ser osteoforma-

dor, no se ha podido demostrar su eficacia.
Frmacos pendientes de acreditacin

a) El calcitriol, metabolito activo de la vitamina D, podra ser ms efectivo que
sta, tal vez por eludir el control metablico que regula su sntesis. Las prue-
bas que hay de su eficacia son alentadoras pero no definitivas.
b) Tibolona. Aumenta sin duda la masa sea, pero no se ha hecho con ella nin-
gn ensayo que estudie su efecto sobre las fracturas.
Frmacos de uso en situaciones especiales

a) Osteoporosis especialmente grave. La rhPTH (1-34) parece ser muy efectiva
(disminuye las fracturas entre el 50 y el 65%, segn el tipo) aunque tanto
por su precio como por la va de administracin (inyectable), y tal vez por
sus posibles efectos secundarios, se aconseja restringir su utilizacin para las
osteoporosis especialmente intensas (vase el captulo 39). De ella dispone-
mos prcticamente slo de un ensayo clnico, aunque su diseo y realizacin
son convincentes.
b) Situaciones en que debe evitarse la va oral en la administracin de bisfos-
fonatos. La existencia de contraindicaciones para la utilizacin de la va oral
en la administracin de bisfosfonatos (enfermedad gastroesofgica, intole-
rancia digestiva, polimedicacin, etc.), puede hacer recomendable su utili-
zacin por va intravenosa, aunque la experiencia de que disponemos al
respecto es menor. El captulo 35 se dedica a la revisin de los bisfosfona-
tos intravenosos (pamidronato, ibandronato, zoledronato).
Frmacos de uso en un futuro prximo.

Actualmente se encuentra en fase avanzada de estudio el estroncio, un frmaco
de mecanismo de accin novedoso (inhibicin de la resorcin y estimulacin de
la formacin, simultneamente), que ha acreditado su eficacia en la disminu-
cin de la fractura vertebral. Los resultados sobre las fracturas no vertebrales
estn pendientes de publicacin.
Tambin se encuentra en fase avanzada de estudio el ibandronato, un amino-
bisfosfonato que se ha mostrado eficaz en la reduccin de las fracturas verte-
brales, y que intenta aportar la ventaja de un mayor espaciamiento en la
administracin del frmaco, bien por va oral o por va intravenosa. Sin embar-
go, no se ha demostrado su eficacia en la fractura no vertebral.
Asociaciones
Al margen de la que supone la administracin simultnea de calcio y vitamina
D, no parece que sea de especial utilidad la asociacin de varios frmacos anti-
resortivos. Las asociaciones con PTH estn pendientes de evaluacin.
Inconvenientes y ventajas adicionales de los frmacos utilizados

en el tratamiento de la osteoporosis
1. Aminobisfosfonatos. Sus principales inconvenientes son el de que pueden
producir lesiones esofgicas y gstricas (si bien con los modernos prepara-
dos semanales parece que este inconveniente prcticamente se ha corregido)
y el de que su absorcin intestinal es muy escasa, por lo que deben admi-
nistrarse en ayunas, entre 1/2 y 1 h antes del desayuno.
2. Raloxifeno. Su tolerancia es muy buena y no presenta requisitos especiales
para su ingesta. Un aspecto interesante es que disminuye la incidencia de
cncer de mama en determinado tipo de mujeres. Los efectos desfavorables
son poco importantes (sofocos) o infrecuentes (trombosis venosa profunda).
3. Calcio y vitamina D. La tolerancia a los mismos es buena y son baratos. Oca-
sionalmente producen algn malestar dispptico, y su administracin podra
aumentar la incidencia de litiasis renal en enfermos con hipercalciuria. Debe
tenerse en cuenta que la vitamina D asociada a tiazidas (que retienen calcio
en el rin) puede producir hipercalcemia, por lo que se debe evitar dicha
asociacin o vigilar la calcemia.
4. THS. Ya hemos comentado que los riesgos (cncer de mama, enfermedad vas-
cular...) superan los beneficios, salvo en la postmenopausia inmediata si la
mujer presenta manifestaciones marcadas de deprivacin estrognica.
5. Calcitonina. Es un frmaco muy bien tolerado cuando se administra por va
nasal. Los pacientes con rinitis pueden tolerarla peor y, sobre todo, no apro-
vecharla.
6. Etidronato. A los inconvenientes generales de los bisfosfonatos (tal vez
menos pronunciados) aade el de que puede dificultar la mineralizacin sea
a altas dosis.
7. Calcitriol. Su principal inconveniente reside en la posibilidad de que deter-
mine hipercalcemia, por lo que los pacientes tratados con l deben ser vigi-
lados peridicamente. Debe evitarse la asociacin con tiazidas.
8. PTH. Su elevado precio y el hecho de que se administre en forma inyectable
suponen graves inconvenientes, por lo que se restringir a las formas graves
de la enfermedad. Los antecedentes de desarrollo de tumores en animales
tratados con ellos aconseja limitar su uso a un ao y medio o dos aos.
Caractersticas del paciente que pueden influir

en la seleccin de tratamiento antiosteoportico
Edad
a) Pacientes menores de 65 aos. A esta edad la probabilidad de sufrir una frac-
tura -especialmente de cadera- en los 10 aos siguientes es muy baja. Ello
hace que en este momento de la vida se pueda ser especialmente conserva-
dor y utilizar frmacos que protejan exclusivamente la columna, sobre todo
si presentan algn otro efecto beneficioso adicional, como es el caso del
raloxifeno.
b) Pacientes de ms de 80 aos. Por encima de esta edad apenas se han reali-

zado ensayos clnicos. nicamente se han probado la asociacin de calcio y
vitamina D, y el risedronato. La primera se ha mostrado til en la reduccin
de fractura de cadera en ancianos asilados (probablemente deficitarios en
vitamina D y calcio). El segundo no se mostr eficaz en un estudio sobre
fractura de cadera (los pacientes no haban sido seleccionados por la pre-
sencia de fracturas previas ni por la masa sea baja, aunque, dada la edad,
la prevalencia de la osteoporosis debera haber sido alta). No obstante, an-
lisis post hoc del subgrupo de pacientes mayores de 80 aos de los estudios
HIP y VERT parecen indicar que el risedronato podra ser til en la preven-
cin de la fractura vertebral a esta edad (Boonen, 2003).
Estado de salud del paciente

El padecimiento de determinadas enfermedades puede contraindicar ciertos tra-
tamientos (enfermedad gastroesofgica y bisfosfonatos; trombosis venosa pre-
via y raloxifeno, etc.). La coexistencia de otras enfermedades que requieran
mltiples medicaciones (cosa especialmente frecuente en el anciano) puede
obligar a establecer un orden de prioridad en los frmacos a prescribir. Una
esperanza de vida corta puede, igualmente, desaconsejar un tratamiento. Tanto
la enfermedad gastroesofgica como la polimedicacin pueden aconsejar la uti-
lizacin de bisfosfonatos intravenosos.
Capacidad de respuesta
La respuesta, entendida como grado de beneficio obtenido con un frmaco, es
tanto mayor cuanto ms grande sea el riesgo de fractura. As, el nmero de frac-
turas evitadas sometiendo a tratamiento a pacientes con osteoporosis y fractu-
ras previas es mayor que el evitado tratando a pacientes con simple osteopenia.
En este sentido, las relaciones riesgo/beneficio y coste/beneficio son mayores
en el segundo caso que en el primero.
Intensidad de la enfermedad
En relacin con lo sealado en el prrafo anterior, a mayor intensidad de la enfer-
medad cabe esperar mayor beneficio con el tratamiento, lo que podra compensar
posibles efectos secundarios. De ah que cuando el riesgo de fractura sea alto,
compense utilizar el frmaco ms eficaz disponible, incluso aunque sus potencia-
les efectos secundarios sean mayores. Podemos aceptar tratamientos de eficacia
parcial en situaciones menos acuciantes (sobre todo si el frmaco tiene otros
aspectos positivos, como es el caso del raloxifeno), pero debemos preferir los fr-
macos ms completos en situaciones ms comprometidas (aminobisfosfonatos).
Todava no se conoce con qu valor de masa sea las relaciones coste y ries-
go/beneficio aconsejan instaurar el tratamiento. Posiblemente sera ms acer-
tado plantearse a partir de qu grado de riesgo de fractura dichas relaciones
justifican el tratamiento (por ejemplo, ms de un 10% en los 10 aos siguien-
tes). De todos modos, la idea ms generalizada basada ms en la costumbre
que en argumentos cientficos acepta instaurar tratamiento a partir de T < -
2,5 (salvo que exista una fractura vertebral, en cuyo caso puede tratarse hasta
con valores de T de < -1).
Inadecuacin de la respuesta
En teora, puede considerarse que un frmaco no est siendo eficaz si los mar-
cadores del recambio no disminuyen adecuadamente (captulo 13), o la masa
sea contina perdindose (Bonnick, 2000) a un ritmo superior al 0,5% anual.
(la repeticin de fracturas no sirve como ndice de fracaso teraputico, puesto
que el tratamiento disminuye la incidencia de fracturas, pero no la anula). En
buena lgica, en tal situacin deberamos cambiar el tratamiento. Sin embargo,
asegurar en un paciente concreto que un tratamiento no est siendo til, y reti-
rar un frmaco de eficacia reconocida, suele resultar difcil. Tal vez sea una de
las pocas ocasiones en que estara justificado asociar un segundo frmaco (o
probar la PTH).
PROPUESTA DE ESQUEMA TERAPUTICO

Se esquematiza en la figura 1. En ella se representa una escala de edad y, sobre
ella, los momentos en que empieza a aumentar la incidencia de la fractura ver-
tebral (65 aos) y la de la cadera (75 aos). En la parte inferior se sealan las
edades a que puede estar ms indicado un frmaco u otro. Si la sintomatologa
lo aconseja, los primeros aos de la postmenopausia puede utilizarse la THS. Al
margen de ello, antes de los 65 aos puede recurrirse inicialmente al raloxife-
no, dado que el riesgo inmediato de fractura de cadera es pequeo, y que el fr-
maco es eficaz en la prevencin de la fractura vertebral, adems de cmodo de
tomar y til en la prevencin del cncer de mama. Si fuera aconsejable preve-
nir ya la fractura de cadera (densitometra baja en la cadera o antecedentes de
fractura osteoportica), preferiremos un aminobisfosfonato. Entre los 65 y los
80 aos sin duda debe administrarse un frmaco til sobre los dos tipos de frac-
turas, como un aminobisfosfonato o, si la osteoporosis es muy intensa (por ej.,
varias fracturas vertebrales), PTH seguida de aminobisfosfonatos. Si los frma-
Fx. cadera
Fx. vertebral
45 50 60 70 80
Edad (aos)
THS PTH
Raloxifeno
Alendronato/Risedronato
Ca + vit D
Etidronato, calcitonina (2 opcin)
Protectores de la cadera
Figura 1. Tratamiento de la osteoporosis.

cos de primera eleccin estn contraindicados, podemos recurrir a la calcitoni-

na o el etidronato. En ambos perodos debe darse calcio y vitamina D.
Despus de los 80 aos, dado que a esta edad an no est bien establecida la
eficacia de los aminobisfosfonatos, no pueden recomendarse con tanta firmeza
como en edades previas. Si la esperanza de vida es buena, se puede proceder
como en stas. Alternativamente, ante las dudas de que la relacin coste-ries-
go/beneficio sea adecuada, puede reservarse la utilizacin de aminobisfosfona-
tos para situaciones de mayor intensidad de la enfermedad (por ejemplo,
presencia de fracturas T < -3,5). En cualquier caso, por encima de los 80 aos
es particularmente importante la administracin de calcio y vitamina D, ya que
es el nico tratamiento que se ha mostrado eficaz en personas de esta edad (o
al menos en algunas de ellas, como se seal antes).
BIBLIOGRAFA
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SECCIN V:
FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS CAPTULO 45
Osteoporosis del varn:
epidemiologa y patogenia
Jess Gonzlez Macas
ANTECEDENTES
La osteoporosis es una enfermedad tradicionalmente considerada propia de la
mujer. Sin embargo, con ella ocurre algo similar -aunque a la inversa- a lo que
sucede con la enfermedad vascular: tradicionalmente considerada femenina, hoy
se sabe que tambin tiene importancia en el sexo masculino.
CONCEPTO Y DIAGNSTICO
La osteoporosis puede definirse desde un punto de vista conceptual (disminu-
cin de la masa sea con desconexin trabecular y tendencia a las fracturas [NIH
consensus panel, 1993]) y desde un punto de vista operativo (masa sea infe-
rior en 2,5 desviaciones estndar [DE] a la media juvenil [OMS, 1994]). La pri-
mera de estas dos definiciones es vlida para ambos sexos. Sin embargo, la
segunda, en rigor, slo es vlida para la mujer, ya que los datos en que se bas
la OMS para enunciarla correspondan exclusivamente a mujeres.
No existe, pues, una definicin operativa (diagnstica) de la osteoporosis mas-
culina. A falta de la misma, para su diagnstico se han propuesto fundamental-
mente dos tipos de criterios. El primero de ellos defiende utilizar como punto
de referencia el mismo valor absoluto de masa sea que para la mujer (la media
juvenil femenina menos 2,5 DE); el segundo considera que es la media juvenil
masculina menos 2,5 DE el valor que debe constituir el punto de referencia.
Dado que este ltimo es ms alto que el primero (la media juvenil masculina es
superior a la media juvenil femenina), deja por debajo un nmero de personas
mayor, y por tanto, clasifica un mayor nmero de varones como enfermos (figu-
ra 1). El segundo criterio parece ser ms acorde con el nmero de varones que
acaba padeciendo fractura osteoportica, por lo que se le tiende a considerar
preferible.
EPIDEMIOLOGA
En las mujeres, la medicin de la densidad sea en cuello de frmur del esque-
leto permite diagnosticar de osteoporosis aproximadamente al 15% de las que
se encuentran en la postmenopausia (el porcentaje sube al 30% si la medicin
se realiza en varios lugares). En los varones, en cambio, la medicin de la den-
sidad sea en una nica localizacin clasifica como osteoporticos slo al 4
al 7% de los mismos, segn utilicemos como punto de referencia la media juve-
nil femenina o la media juvenil masculina (NHANES).
249
Masa sea
Media juvenil masculina
Media juvenil femenina 2,5 DE

2,5 DE
Osteoporosis
Osteoporosis
Figura 1. Proporcin de varones diagnosticados de osteoporosis segn el criterio

utilizado.
Los datos son menos equvocos si nos ocupamos de la epidemiologa de las frac-
turas, y especialmente de la fractura de cadera. Aunque la incidencia de sta
aumenta exponencialmente con la edad en ambos sexos, en el varn lo hace con
un retraso de 5 y 10 aos respecto a la mujer. El resultado es que el nmero de
varones que padece fractura de cadera es menor que el de mujeres. La relacin
mujer/varn, en trminos absolutos, es de 3, a lo que contribuye la mayor lon-
gevidad de la mujer. Si se corrige por la edad, para neutralizar el efecto de sta,
pasa a ser de aproximadamente 2.
Respecto a las fracturas vertebrales, el nmero de las mismas identificable
radiolgicamente en personas de ms de 50 aos es igual en ambos sexos. Sin
embargo, entre los 50 y los 65 aos es mayor en el varn, mientras que por enci-
ma de dicha edad lo es en la mujer. Seguramente, el exceso de fracturas mas-
culinas por debajo de los 65 aos se debe a una mayor exposicin del varn a
sobrecargas mecnicas. En cambio, el exceso de fracturas femeninas por encima
de dicha edad probablemente se deba a la mayor frecuencia de osteoporosis en
la mujer. Por otra parte, las fracturas vertebrales sintomticas son menos fre-
cuentes en el hombre (vienen a suponer un tercio de las de la mujer).
En EE.UU. se calcula que el riesgo que tiene una mujer de 50 aos de sufrir en
el resto de su vida cada una de las tres grandes fracturas osteoporticas (ca-
dera, columna, mueca) es de un 15%, y el de sufrir cualquier fractura osteo-
portica, del 40-50%. Las cifras que se calculan para el varn son
aproximadamente un tercio de las anteriores.
ETIOPATOGENIA
Etiologa
Para estudiar la etiologa de la osteoporosis del varn es til distinguir dos for-
mas: la osteoporosis determinante de una fractura vertebral (o sndrome de
aplastamiento vertebral), y la osteoporosis determinante de una fractura peri-
frica (y ms en concreto, de fractura de la cadera). En ltimo lugar, cabe dis-
tinguir la osteoporosis asintomtica.
a) Sndrome del aplastamiento vertebral. Las causas del sndrome del aplasta-
miento vertebral osteoportico difieren en ambos sexos (figura 2). En la
Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia 251
Osteoporosis Osteoporosis
secundaria secundaria
Osteoporosis
postmenopusica
Osteoporosis
idioptica
Varn Mujer
Figura 2. Etiologa del sndrome de aplastamiento vertebral en el hombre y en la mujer.
mujer que ya ha pasado la menopausia, la mayor parte de las veces se debe

a la propia menopausia (osteoporosis postmenopusica), y slo en un 25-
30% de los casos lo hace a otras razones (osteoporosis secundaria). En el
varn, por definicin, no existe osteoporosis postmenopusica, y las formas
secundarias vienen a constituir la causa del sndrome de aplastamiento
vertebral osteoportico en algo ms del 50% de los casos. El resto de las for-
mas masculinas de este sndrome constituyen la denominada forma idiop-
tica (sta, por definicin, no se considera en las mujeres despus de la
menopausia, ya que, en ellas, cualquier osteoporosis sufrida en este momen-
to de su vida y no atribuible a otro factor se califica de postmenopusica).
Desde un punto de vista prctico, es importante tener en cuenta que, entre las
causas de osteoporosis secundaria en el varn, destacan tres: el alcoholismo,
el tratamiento esteroideo y el hipogonadismo. Dentro de este ltimo debe
hacerse hincapi en el hipogonadismo inducido yatrognicamente, bien duran-
te el tratamiento de la enfermedad prosttica, o bien por el uso de cistostti-
cos (ver Osteoporosis y cncer). Tambin es relativamente tpica del varn la
osteoporosis acompaante de la hipercalciuria idioptica. Por lo dems, pue-
den producir osteoporosis secundaria las mismas causas que en la mujer.
Respecto a la forma idioptica, se ha sealado la posible intervencin en su
gnesis de un dficit de IGF-1 (Ljunghall et al, 1992). Recientemente se ha
implicado tambin a los estrgenos, cuya importancia en el mantenimiento
de la homeostasis esqueltica masculina se ha puesta de manifiesto a raz de
la descripcin de osteoporosis en varones con alteraciones genticas de los
receptores de los estrgenos y del enzima que transforma los andrgenos en
estrgenos (aromatasa). Como en la mujer, tambin en el varn la concen-
tracin de estrgenos disminuye con la edad, si bien de forma progresiva, sin
la brusquedad de la menopausia. Respecto a la posible intervencin de la dis-
minucin de los estrgenos en la gnesis de la osteoporosis masculina, mere-
ce tenerse en cuenta, sin embargo, que la deplecin de hormonas sexuales
conduce a una osteoporosis de alto recambio (como la que se observa en
la mujer con osteoporosis postmeopusica o en el varn con osteoporosis
hipogonadal), lo que est en desacuerdo con el patrn observado en la forma
idioptica del varn, en la que el recambio no est aumentado.
b) Fracturas perifricas. La fractura de cadera (y, en general, cualquier fractura

perifrica, si excluimos la de mueca) tiende a darse en el anciano, y sus
principales mecanismos patgenos estn asociados al fenmeno del enveje-
cimiento. Este hecho determina que, desde el punto de vista etiolgico, la
osteoporosis responsable de este tipo de fractura sea ms parecida en uno y
otro sexo de lo que lo es la osteoporosis responsable del sndrome de aplas-
tamiento vertebral.
c) Osteoporosis sin fractura. En la osteoporosis asintomtica, cuanto ms joven
sea el paciente, ms cabe aplicar lo comentado para la fractura vertebral, y
cuanto mayor sea, sirve lo comentado para la de cadera.
Razones de la diferente incidencia de osteoporosis

en ambos sexos
Las razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos son
varias, y pueden sistematizarse en dos grandes grupos.
1. Factores seos
Pueden, a su vez, clasificarse en dos tipos: diferencias cuantitativas y diferen-
cias cualitativas.
Existen dos razones para que haya diferencias cuantitativas. La primera, el
hecho de que al finalizar el desarrollo, el varn posee una masa sea mayor (en
un 25-30%) que la de la mujer. Debe precisarse que esta mayor masa sea, cuan-
do se divide por el mayor volumen del esqueleto masculino, proporciona una
densidad similar. Cuando la masa sea no se refiere al volumen, sino al rea,
como ocurre con los resultados proporcionados por la DXA, se obtiene en el
varn un valor un 10-15% superior. En todo caso, al ser mayor el tamao del
esqueleto del varn, su resistencia es tambin mayor. La segunda razn de que
existan diferencias cuantitativas entre ambos sexos es la de que el hombre no
experimenta un fenmeno equivalente al de la menopausia que, por la brusca
deplecin hormonal que supone, determina una prdida sea acelerada en la
mujer.
Las diferencias cualitativas tienen que ver con las diferencias en la remodela-
cin (recambio) y la modelacin seas entre ambos sexos. Empezaremos por
considerar las diferencias en la primera. Como ya hemos comentado previamen-
te, la osteoporosis postmenopusica es una osteoporosis de alto recambio,
mientras que la osteoporosis del varn, en su forma idioptica, no lo es. La exis-
tencia de un aumento de recambio seo significa la presencia de un mayor
nmero de unidades de remodelacin sea, lo que tiene dos tipos de conse-
cuencias. En primer lugar, ya que cada unidad constituye un espacio carente de
hueso, y, por tanto, un lugar de menor resistencia, el incremento de su nmero
disminuye la resistencia de las estructuras seas en que asientan. En segundo
lugar, ya que cada unidad conduce a prdida de masa sea una vez que se
encuentra en balance negativo (lo que ocurre a partir de, aproximadamente, los
40 aos), la presencia de un nmero excesivo de ellas, actuando continuamen-
te, determina una acumulacin de prdida de masa sea, que se traduce en la
perforacin y desaparicin de las trabculas. En definitiva, en la mujer se pro-
duce una desconexin trabecular, con presencia en las trabculas conservadas
Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia 253
de lugares de menor resistencia. En la osteoporosis idioptica del varn, dado

que el recambio seo es menor, simplemente se produce un adelgazamiento de
las trabculas, sin desconexin de las mismas, y el nmero de lugares de menor
resistencia debidos a las unidades de remodelacin tambin es menor.
En cuanto a las diferencias en la modelacin sea, no repercuten fundamental-
mente sobre el hueso trabecular, como ocurra con las de la remodelacin, sino
sobre el cortical. Efectivamente, en ambos sexos se produce a lo largo de la vida
en los huesos tubulares una resorcin endocavitaria, que tiende a adelgazar la
cortical, junto a una aposicin sea subperistica, que tiende a compensar lo
anterior. Sin embargo, la formacin de hueso en la superficie externa es inferior
en la mujer que en el hombre, lo que acenta las diferencias en la masa sea y
en la resistencia esqueltica.
2. Factores extraseos
Desde este punto de vista deben considerarse dos aspectos: la mayor longevi-
dad de la mujer y su mayor tendencia a las cadas.
El hecho de que la mujer alcance edades superiores a las del hombre supone un
mayor tiempo de exposicin al padecimiento de fracturas. Buena muestra de la
importancia de este fenmeno es el hecho, ya comentado, de que, mientras que
la relacin mujer/varn de fractura de cadera en trminos absolutos es de apro-
ximadamente 3, tras corregir por la edad es slo de 2.
Respecto a las cadas, por razones no bien esclarecidas, y a igualdad de edad,
la mujer tiende a caerse ms que el hombre, lo que, lgicamente, la pone ms
veces en situacin de riesgo de fractura.
ACTITUD CLNICA
La actitud clnica ante una osteoporosis masculina debe ser similar a la feme-
nina, con alguna matizacin, que sealamos a continuacin.
Protocolo de estudio
Debe incluir una determinacin de testosterona y hormonas gonadotrficas,
por si el proceso se debiera a un hipogonadismo clnicamente poco llamati-
vo (de todos modos, debemos ser conscientes de que, aunque esta sea la
conducta adecuada, si no existe sospecha clnica de hipogonadismo, las pro-
babilidades de llegar a diagnosticarlo son escasas).
Se ser especialmente cuidadoso en la determinacin del calcio urinario, ya
que existe la idea de que en el varn es ms frecuente la asociacin de oste-
oporosis con hiperalciuria (y, en su caso, con litiasis).
Diagnstico diferencial
Debe tenerse presente, a la hora de realizar el diagnstico diferencial, que en el
varn son ms frecuentes los aplastamientos metastsicos (por lo que se pon-
dr especial atencin en descartarlos), y ms frecuentes tambin las formas
secundarias.
Pronstico
El pronstico de la fractura de la cadera es peor en el hombre que en la mujer. Un
trabajo reciente, que ha valorado la mortalidad por fractura de la cadera al ao en
ambos sexos, seala la cifra del 17% en la mujer y del 32% en el hombre.
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SECCIN V:
Tratamiento de la osteoporosis del varn
Jess Gonzlez Macas
A diferencia de lo que ocurre con la osteoporosis femenina, no disponemos de

estudios concluyentes respecto al tratamiento de la osteoporosis del varn. La
mayor parte de los trabajos realizados no han tenido como objetivo primario la
fractura, sino la masa sea, y son de tamao muestral muy pequeo. Por otra
parte, con frecuencia no se han seleccionado poblaciones de estudio homog-
neas, de manera que no podemos asegurar a qu tipo de osteoporosis masculi-
na cabe aplicar los resultados. Todo ello hace que, en gran medida, basemos
nuestra conducta teraputica respecto a la osteoporosis del varn en extrapola-
ciones desde lo conocido en la mujer. Sin embargo, no todos los autores estn
de acuerdo con esta conducta, ya que la patogenia de la osteoporosis postme-
nopusica (con aumento del recambio) parece muy distinta de la patogenia de
la osteoporosis idioptica del varn (sin tal aumento).
CALCIO Y VITAMINA D
nicamente hay un trabajo (Orwoll et al 1990) que se haya ocupado de estudiar
especficamente el efecto del calcio y la vitamina D en el varn. Se administra-
ron 1.000 mg/da de calcio y 25 g/da de vitamina D, sin encontrar ningn
efecto beneficioso. El estudio, sin embargo, presentaba la limitacin de haber-
se llevado a cabo en sujetos con ingesta alta de calcio.
Otros estudios han valorado el efecto del calcio y la vitamina D en poblaciones
mixtas, de hombres y mujeres, con resultados beneficiosos en trminos de dis-
minucin de fracturas vertebrales (Dawson-Hughes et al, 1997) o de cadera
(Chapuy et al, 1992). En ellos, sin embargo, el efecto especfico sobre los varo-
nes no queda claro. En el trabajo de Heikinheimo et al (1992), que administra-
ron una inyeccin anual de ergocalciferol (150.000-300.000 IU) a ancianos de
ambos sexos, slo se observ disminucin de las fracturas (fundamentalmente
en la extremidad superior y las costillas) en las mujeres.
Al igual que ocurre en la mujer, hay acuerdo en recomendar el uso del calcio y
la vitamina D en los pacientes con osteoporosis, aun cuando carezcamos de
pruebas claras respecto a su eficacia, a fin de evitar las consecuencias negati-
vas que, al menos tericamente, podra tener su carencia.
TIAZIDAS
Las tiazidas retienen calcio en el tbulo renal, por lo que, adems de ser eficaces en
el tratamiento de la hipercalciuria, lo son en la prevencin de la prdida de masa
sea, como se seala en el metaanlisis realizado por Jones et al (1995). Ese efecto
255
haba sido comprobado especficamente para el varn por Wasnich et al (1983) con
anterioridad. No obstante, el trabajo ms interesante a este respecto probablemente
sea el de Adams et al (1999), aunque tenga un diseo de serie de casos, y una mues-
tra muy limitada de ellos. Estos autores administraron 25 mg de hidroclorotiazida dos
veces al da durante un ao a cinco pacientes con hipercalciuria (tres con litiasis),
comprobando, por una parte, la correccin de la hipercalciuria y, por otra, un aumen-
to de masa sea que fue del 8% en la columna y del 3% en la cadera.
Pese a que ninguno de los trabajos rene las caractersticas de un ensayo clni-
co riguroso, s parece poder concluirse el inters de las tiazidas en los pacien-
tes que padecen al mismo tiempo hipercalciuria y osteoporosis
CALCITONINA
En 1997, Erlacher et al administraron 100 U subcutneas por semana a 9 pacien-
tes, 3 meses s y 3 no, durante un ao. Comprobaron un aumento de la densi-
dad, tanto en la columna como en la cadera, del 2,5-3%.
Recientemente, Trovas et al, (2002) han estudiado el efecto de 200 UI diarias
intranasales en 24 varones con osteoporosis idioptica, en un ensayo clnico
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En los enfermos tratados la
densidad sea aument en la columna lumbar un 4,7% ms que en el grupo de
control. En la cadera no hubo cambios.
Es obvio que se necesitan ms trabajos antes de considerar que la calcitonina
es til en la osteoporosis del varn, pero estos datos son esperanzadores.
BISFOSFONATOS
Se han estudiado tanto el etidronato como el alendronato.
Etidronato
Los trabajos realizados con el etidronato se han publicado mayoritariamente
como resmenes. Aparte de un estudio retrospectivo, que no comentamos por
su diseo, slo se ha publicado un trabajo, sin grupo control, que encuentra un
aumento de la densidad del 3% en la columna y de algo menos de un 1% en la
cadera (Anderson et al 1997).
No disponemos, pues, de pruebas que justifiquen la utilizacin del etidronato
en la osteoporosis del varn, ms all de lo que lo permita la extrapolacin a
partir de los datos existente en la osteoporosis femenina.
Alendronato
Un primer trabajo (Ho et al, 2000), realizado en pacientes de ambos sexos de
forma diferenciada, permite concluir que el alendronato aumenta la masa sea
en los varones tanto en la columna como en la cadera.
Pero sin duda el trabajo ms interesante (Orwoll et al, 2000) es un ensayo ale-
atorizado, controlado con placebo y doble ciego, desarrollado en 241 varones
con osteoporosis, diagnosticados bien por presentar masa sea baja o bien frac-
turas, a los que se administraron 10 mg de alendronato diarios durante dos aos.
La modificacin de la masa sea (objetivo principal del estudio) fue significa-
Tratamiento de la osteoporosis del varn 257
tiva, y supuso un aumento del 7,1% en la columna y del 2,5% en el cuello de

fmur. Por otra parte, se analiz (como objetivo secundario) la incidencia de
fracturas vertebrales, que disminuy significativamente (RR, 0,11) [curiosa-
mente, dicha significacin se observ al valorar las fracturas de forma cuantita-
tiva (RR, 0,11), pero no al hacerlo de forma semicuantitativa (RR, 0,38; ns)].
Risedronato
En el 25 Congreso de la ASBMR se han presentado datos que parecen indicar la
eficacia del risedronato en el tratamiento de la osteoporosis del varn (Ringe et
al, 2003).
Conclusin
En definitiva, los estudios llevados a cabo con etidronato son prometedores,
aunque claramente insuficientes, y los realizados con alendronato, aunque ms
convincentes, deben completarse con nuevos trabajos que tengan la fractura
como objetivo principal. En cuanto al risedronato, habr que esperar a que sean
publicados los datos preliminares mencionados.
ESTRGENOS Y SERM
No se ha planteado la utilizacin de estrgenos en el tratamiento de la osteo-
porosis masculina, aun cuando los nuevos conocimientos sobre la trascendencia
de estas hormonas en la homeostasis esqueltica del varn permitan considerar
tericamente tal posibilidad. En relacin con ello, cabe especular con la posi-
ble efectividad de los SERM, y se estn realizando estudios en este sentido.
PTH
Su carcter osteoformador podra hacerle especialmente recomendable en la
osteoporosis masculina.
En un estudio realizado en 23 varones con osteoporosis idioptica o hipogona-
dal (Kurland et al, 2000), la administracin de 20 /da (400 UI) de teriparati-
da (rhPTH[1-34]) durante 18 meses aument la densidad en la columna lumbar
un 13,5%, mientras que no hubo cambios en el grupo placebo. En el cuello
femoral hubo un aumento del 3% (p < 0,05) con respecto a la basal. No se
detectaron cambios en el radio.
Obviamente, son deseables estudios que tengan la fractura como objetivo prin-
cipal. Mientras tanto, la FDA ha aprobado el uso de la teriparatida en varones
con osteoporosis idioptica o hipogonadal grave con la indicacin de aumen-
tar la masa sea .
FLOR
Al igual que en el caso de la PTH, su carcter osteoformador podra hacerle
especialmente recomendable en la osteoporosis masculina.
Hay un nico trabajo sobre el efecto del flor (Ringe et al, 1998) en la osteo-
porosis del varn. Se trata de un ensayo controlado, aleatorizado, que valora el
efecto del monofluorofosfato en dosis equivalentes a 15 mg/da de flor, admi-
nistrado tres meses s y uno no, durante tres aos. Est realizado en 64 varones
con osteoporosis sin fracturas. La masa sea aument casi un 9% en columna y
un 2% en la cadera. La incidencia de fracturas vertebrales (en trminos de
pacientes con nuevas fracturas) fue un 75% inferior (RR 0,25) en el grupo tra-
tado con flor que en el tratado con placebo. Las fracturas no vertebrales tam-
bin disminuyeron, aunque no de forma significativa.
Pese a lo alentador de los resultados, diversas caractersticas del ensayo (tama-
o, carcter abierto, alta incidencia de fracturas en el grupo placebo), y la falta
de coherencia con los datos de que disponemos en mujeres, nos obligan a con-
siderar el flor como un tratamiento experimental.
TESTOSTERONA
El hecho de que su concentracin disminuya con la edad, ha llevado a plantear
su posible utilidad en el tratamiento del componente senil de la osteoporosis
masculina.
Un ensayo clnico aleatorizado, controlado y doble ciego, ha probado la efica-
cia de la testosterona en parches en varones de ms de 65 aos (Zinder et al,
1999). Las diferencias entre el grupo tratado y el grupo control no llegaron a
ser significativas, pero se observ que el aumento de la masa sea fue inversa-
mente proporcional a los niveles basales de testosterona.
Un estudio no controlado (Anderson et al, 1996) ha valorado la eficacia de admi-
nistrar 250 mg de testosterona cada dos semanas durante 6 meses a varones con
aplastamientos vertebrales por osteoporosis idioptica. Se observ un aumento
de la masa sea del 5% en la columna lumbar. No hubo cambios en la cadera.
En definitiva, no disponemos an de pruebas que permitan considerar la utiliza-
cin de la testosterona ms all de la osteoporosis genuinamente hipogonadal.
HORMONA DE CRECIMIENTO E IGF-1

El tratamiento de la osteoporosis masculina con GH o IGF-1 tiene su fundamen-
to en que, tanto la GH como el IGF-1, disminuyen con la edad, y en que algu-
nos autores han implicado un descenso de IGF-1 en la osteoporosis idioptica
del varn.
Rudman et al (1990) y Papadakis et al (1996) han valorado el efecto de la GH
sobre la masa sea de los varones de ms de 60 aos no deficitarios en GH.
Ambos han observado un aumento en la columna lumbar del 1-2%. En el primer
trabajo se midi tambin la masa sea en la cadera, sin observar cambios. El
IGF-1 se ha estudiado slo utilizando los marcadores de recambio como criterio
de valoracin (Johansson et al, 1996), observndose un aumento tanto de los
marcadores de formacin como de los de resorcin.
Hoy por hoy no estamos en condiciones de recomendar el tratamiento de la
osteoporosis del varn con GH o IGF-1.
CONCLUSIN
No existen datos que permitan asegurar la eficacia inequvoca de ningn fr-
maco en el tratamiento de la osteoporosis del varn. Por otra parte, se discute
Tratamiento de la osteoporosis del varn 259
si nuestros conocimientos sobre el tratamiento de la osteoporosis femenina son

extrapolables al hombre, en virtud de la distinta patogenia de la osteoporosis
idioptica de ste y la osteoporosis postmenopusica de la mujer. No obstante,
deben tenerse en cuenta dos hechos: 1, que las diferencias patgenas dismi-
nuyen con la edad (el componente senil es similar en ambos sexos); 2, con
independencia de la patogenia, la induccin de un aumento de la masa sea
sugiere un efecto beneficioso sobre las fracturas.
En definitiva, de todo lo expuesto en este captulo, creemos que pueden ex-
traerse las siguiente conclusiones:
1. El frmaco de eleccin en el tratamiento de la osteoporosis masculina pare-
ce ser el alendronato. Es probable que el risedronato pueda acompaarle en
esta consideracin, aunque para poder afirmarlo debemos disponer de algu-
na publicacin que lo justifique.
2. En casos especialmente graves puede estar aconsejado el uso de teriparatida.
3. Por las mismas razones que en la mujer, es recomendable la administracin
de calcio y vitamina D a todos los pacientes.
4. Cuando se detecte hipercalciuria debe administrarse una tiazida. Ello obvia la
necesidad de dar calcio, puesto que el frmaco lo retiene en el rin. En tales
circunstancias, la vitamina D slo se aadir a dosis bajas, ya que la asocia-
cin tiazidas-vitamina D puede determinar hipercalcemia a dosis superiores.
5. Si por alguna razn no puede administrarse alendronato (o risedronato),
podra sustituirse por etidronato o calcitonina.
6. Los andrgenos slo estn justificados si existe hipogonadismo franco. Aun en
ese caso, probablemente deban asociarse aminobisfosfonatos si la masa sea es
muy baja. Si se administra testosterona deben vigilarse las enzimas hepticas,
los niveles de lpidos, el hematcrito y el antgeno prosttico especfico (PSA).
7. La GH o el IGF-1, hoy por hoy, no pueden recomendarse en la osteoporosis
del varn.
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SECCIN V:
Osteoporosis esteroidea
Jos Manuel Olmos
La asociacin entre el exceso de glucocorticoides y la osteoporosis fue seala-

da hace ms de 70 aos por Harvey Cushing al describir la enfermedad que lleva
su nombre. Posteriormente, tras la introduccin de los glucocorticoides como
frmacos antiinflamatorios, se pudo comprobar que el hipercortisolismo exge-
no era tambin perjudicial para el esqueleto, de manera que actualmente se con-
sidera la osteoporosis esteroidea como la forma de osteoporosis secundaria ms
frecuente en nuestro medio.
EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES SOBRE EL HUESO

La osteopenia inducida por los glucocorticoides afecta predominantemente al
hueso trabecular y es ms intensa durante los primeros meses de tratamiento,
en los que se llega a perder hasta un 20% de la masa sea. Tiende a estabili-
zarse despus, y mejora de forma notable tras la suspensin del tratamiento. La
prdida de masa sea depende en gran medida del frmaco utilizado (la afecta-
cin sea es proporcional a la potencia antiinflamatoria) de la dosis (diaria y
acumulada) y de la duracin del tratamiento. En adultos, las dosis superiores a
7,5 mg al da de prednisona (o una dosis equivalente de otros esteroides) pro-
vocan una prdida significativa de hueso. Las dosis menores no parecen tener
un efecto osteopenizante. Sin embargo, se ha comprobado que el riesgo de
sufrir una fractura aumenta tambin en los pacientes que toman dosis bajas de
esteroides. La pauta de administracin tambin parece influir en ello. La admi-
nistracin continua parece ser ms perjudicial que los ciclos cortos. No est
demostrado que la pauta a das alternos sea menos lesiva que la pauta diaria.
En cuanto a la va de administracin, los efectos son menores cuando los glu-
cocorticoides se administran localmente. Las dosis bajas de glucocorticoides
inhalados (< 800 g de beclometasona o budesonida) no parecen tener un efec-
to osteopenizante. Las dosis mayores de estos agentes son capaces de reducir
la masa sea y los marcadores bioqumicos de la remodelacin, pero no est
claro que aumenten la incidencia de fracturas. El efecto osteopnico es mayor
en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Finalmente, la edad,
el sexo o el estado hormonal de los pacientes tambin influye en ello, al igual
que sucede con la capacidad de aclaramiento del frmaco, que depende en cada
persona de la actividad de las deshidrogenasas que intervienen en la intercon-
versin de la cortisona en cortisol.
Al igual que sucede en la osteoporosis primaria, la osteoporosis inducida por cor-
ticoides se hace sintomtica cuando aparecen las fracturas. Lo habitual es que
se afecten los cuerpos vertebrales. Tambin son caractersticas las fracturas cos-
261
tales y pubianas, generalmente poco dolorosas, as como los callos de fractura

exuberantes (pseudocallos). A pesar de que la epidemiologa de las fracturas
esteroideas no es bien conocida, se estima que la incidencia de fracturas atrau-
mticas en pacientes que reciben tratamiento prolongado con glucocorticoides
oscila entre un 30% y un 50%, cifra que coincide tambin con la descrita en el
sndrome de Cushing. En un reciente estudio de casos y controles que incluy a
casi medio milln de individuos, se pudo comprobar que el riesgo de sufrir una
fractura aumentaba significativamente en la columna (RR: 2,60) y en la cadera
(RR: 1,61) en los pacientes que reciban tratamiento. El efecto de los esteroides
era dosis dependiente y se comprob que el riesgo de sufrir una fractura verte-
bral apareca incluso con dosis menores de 2,5 mg/da (RR: 1,55). Tambin con-
viene sealar que en algunos estudios se ha observado que la incidencia de
fracturas vertebrales es mayor en las enfermas con osteoporosis esteroidea (en
torno a un 15% anual) que en la osteoporosis postmenopusica (5% anual), a
pesar de que la DMO de las primeras era sensiblemente superior (T: -1,7) a las de
las segundas (T: -2,5). Se ha sugerido que el posible efecto de los glucocorticoi-
des para alterar, no slo la cantidad sino tambin la calidad del hueso (tal vez a
travs de modificaciones en los osteocitos), podra explicar estos hallazgos.
Los corticoides determinan una depresin en la actividad de los osteoblastos y
un acortamiento de la vida de estas clulas. Ambos fenmenos determinan un
balance negativo en torno al 30% en cada unidad de remodelacin. Adems, los
parmetros de resorcin estn exaltados, por lo que la prdida de masa sea es
mayor.
PATOGENIA
Es bien conocido que los glucocorticoides reducen la absorcin intestinal del
calcio y favorecen su excrecin renal, lo que determina un aumento de la secre-
cin de PTH con la consiguiente activacin de la reabsorcin sea. Estos efec-
tos no parecen ser secundarios a una disminucin en los metabolitos de la
vitamina D, por lo que se ha sugerido que los glucocorticoides podran actuar a
nivel postranscripcional o modificando los receptores del calcitriol en las clu-
las diana.
Por otra parte, los esteroides actan directamente sobre los osteoblastos. Inhi-
ben la replicacin y diferenciacin de estas clulas, favoreciendo tanto su apop-
tosis como la de los osteocitos. Adems disminuyen su actividad funcional,
inhibiendo la sntesis de algunas protenas de la matriz sea (disminuyen la
transcripcin del gen del colgeno tipo I, de la osteocalcina, fosfatasa alcalina
y fibronectina). Merece la pena sealar que tambin favorecen la degradacin del
colgeno ya formado, al estimular la actividad de las colagenasas de la matriz.
El efecto negativo de los glucocorticoides sobre el esqueleto puede tambin
guardar relacin con la disminucin de las hormonas sexuales. Producen una
inhibicin de la ACTH, con atrofia de las glndulas suprarrenales y disminucin
de la sntesis de hormonas gonadales suprarrenales. Adems, reducen la secre-
cin de gonadotropinas hipofisarias y alteran la funcin ovrica y testicular.
Adems de sus efectos directos e indirectos sobre los osteoblastos y osteoclas-
tos, los glucocorticoides pueden actuar sobre las clulas seas modificando la
sntesis y la liberacin de algunos factores locales, e incluso alterando la unin
Osteoporosis esteroidea 263
de estos factores con sus receptores celulares. Por ejemplo, inhiben la sntesis
del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y la sntesis del
receptor para el IGF-2 que actan favoreciendo la diferenciacin de los precur-
sores de los osteoblastos e inhibiendo las colagenasas de la matriz. Adems
impiden la accin del factor de crecimiento transformante (TGF) con lo que
se bloquea su accin estimuladora de los osteoblastos. Tambin disminuyen la
expresin del factor de transcripcin Cbfa1 (core binding factor 1) que desem-
pea un papel esencial en la diferenciacin y activacin de los osteoblastos. Por
ltimo, recientemente se ha sealado que los glucocorticoides aumentan la
expresin del ligando del receptor activador del factor nuclear k-B (RANKL) y
disminuyen los niveles de osteoprotegerina (OPG), favoreciendo con ello la acti-
vacin y diferenciacin de los preosteoclastos.
Glucocorticoides
Absorcin Excrecin Actividad

Estrgenos y
intestinal urinaria osteoblstica
testosterona
de calcio de calcio
Calcemia Modulacin
Factores locales
PTH Resorcin Formacin
Masa sea
Figura 1. Patogenia de la osteoporosis esteroidea.
EVALUACIN, PREVENCIN Y TRATAMIENTO

Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con corticoides a dosis altas
(ms de 7,5 mg al da de prednisona) durante mas de tres meses, deben consi-
derarse en riesgo de sufrir una fractura osteoportica. Por ello, en estos casos
es conveniente realizar una densitometra sea que incluya la columna lumbar,
repitindola al ao si contina el tratamiento esteroideo. Adems, conviene
conocer la concentracin del calcio urinario y, en los varones, valorar los nive-
les de testosterona.
La prevencin de la osteoporosis esteroidea debe comenzar intentando que la
dosis de glucocorticoides sea la ms baja y se administre durante el mnimo
tiempo posible. Siempre que se pueda se utilizar la va tpica (inhalada en el
asma, rectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) y es preferible uti-

lizar ciclos cortos con dosis altas, antes que la terapia continuada.
Se debe insistir en las medidas generales: correccin de los factores de riesgo,
ejercicio fsico.
Se prestar una especial importancia a una ingesta adecuada de calcio (1.000-
1.500 mg/da) y vitamina D (400-800 U/da). Pueden usarse tambin otros deri-
vados de la vitamina D como el calcitriol, aunque los resultados no parecen
mejores y, adems, hay que controlar peridicamente la calcemia y la calciuria.
La restriccin salina y las tiazidas disminuyen la excrecin renal de calcio y pue-
den, por tanto, atenuar la prdida de hueso.
Tratamiento esteroideo > 3 meses
Fracturas atraumticas o alto riesgo a?
S No
Ca + Vit D y DMO: T < -1,5

modificar factores de riesgo
S
No
+
bisfosfonatos Ca + Vit D y
modificar factores de riesgo
Otras opciones b
Repetir DMO en 6-12 m
Prdida significativa?
a
Alto riesgo:
S No
Dosis altas (> 20 mg/da
de prednisona o similar). Continuar tratamiento
Mujeres postmenopusicas conservador
Alto riesgo de cadas
b
Otras opciones:
Estrgenos/raloxifeno en mujeres
postmenopusicas
Testosterona en varones hipogonadales
Calcitonina
Tiazidas
Figura 2. Prevencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.

Osteoporosis esteroidea 265
Al igual que sucede con la osteoporosis postmenopusica, el tratamiento de

base consiste en la administracin de frmacos antirresortivos (bisfosfonatos,
estrgenos, raloxifeno y calcitonina). En diversos ensayos clnicos se ha demos-
trado que los bisfosfonatos pueden prevenir la prdida de masa sea inducida
por los esteroides y, en su caso, disminuir la incidencia de fracturas vertebrales.
El etidronato evita la prdida de hueso en la columna y el trocnter y reduce la
incidencia de fracturas vertebrales, fundamentalmente en las mujeres postme-
nopusicas. El alendronato aumenta la DMO a todos los niveles y reduce el ries-
go de fracturas vertebrales (40-90%) tanto en los varones como en las mujeres
que reciben tratamiento con glucocorticoides. El risedronato tambin ha demos-
trado su eficacia en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.
Consigue aumentar la DMO y disminuir la incidencia de fracturas vertebrales (60-
70% en personas de ambos sexos. El clodronato y el pamidronato tambin mejo-
ran la DMO, aunque se desconoce su efecto sobre las fracturas. El tratamiento
estrognico consigue evitar la prdida de hueso en la columna lumbar en muje-
res postmenopusicas que reciben tratamiento esteroideo, aunque no parecen
ser tiles para modificar la DMO en la cadera, y se desconoce su efecto sobre las
fracturas. En cualquier caso, si tenemos en cuenta sus efectos sobre la enfer-
medad vascular y el cncer de mama, no deberan considerarse como frmacos
de primera eleccin. La experiencia con los moduladores selectivos de los recep-
tores estrognicos (raloxifeno) es an escasa. Los varones con hipogonadismo
inducido por los glucocorticoides deberan beneficiarse del tratamiento con tes-
tosterona, aunque no parece ser eficaz en los varones eugonadales. La calcito-
nina reduce la prdida de masa sea, aunque no ha demostrado ser eficaz para
reducir el riesgo de fracturas.
Tambin se han utilizado algunos frmacos osteoinductores. La PTH, adminis-
trada de forma intermitente, se ha mostrado eficaz en pacientes postmenopu-
sicas tratadas con esteroides que adems reciban estrgenos (ver captulo 20).
Cabe la posibilidad de que en un futuro prximo se puedan utilizar tambin
otros agentes osteoinductores (GH, IGF-1, OPG, etc.). Finalmente, en la figura
2 se representa un algoritmo con las recomendaciones para prevenir y tratar la
osteoporosis esteroidea.
NECROSIS ASPTICA
La necrosis asptica o avascular es una complicacin que se presenta en el 5-
25% de los pacientes que reciben tratamiento esteroideo. Las lesiones pueden
aparecer en mltiples huesos, aunque la cabeza femoral y los cndilos femora-
les son las localizaciones ms frecuentes. Este trastorno se ha atribuido al
aumento de la presin intrasea causado por microembolias grasas y a la difi-
cultad para reparar las microfracturas debida a la alteracin de los osteocitos.
La presentacin clnica depende de la edad y de la localizacin y extensin del
proceso, aunque el dolor domina el cuadro clnico.
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SECCIN V:
Osteoporosis transitoria idioptica
Miriam Almirall, Josep Blanch
La osteoporosis transitoria idioptica es una entidad infrecuente, de etiologa

desconocida, autolimitada (duracin mxima de 6 a 12 meses), que se caracte-
riza por dolor articular espontneo, de ritmo inflamatorio, sin antecedente de
traumatismo previo, radiologa simple que muestra osteopenia difusa (aparece
entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la sintomatologa) y RNM que
evidencia edema medular seo sin otras lesiones especficas.
Afecta a hombres y mujeres de mediana edad (de la cuarta a la sexta dcadas
de la vida), siendo ms frecuente en mujeres en el segundo o tercer trimestre
del embarazo. Se localiza habitualmente en las caderas (76% de los casos des-
critos), aunque tambin puede afectar a las rodillas, tobillos o pies.
Curtiss y Kincaid la describieron por primera vez en 1959 en tres mujeres duran-
te el tercer trimestre del embarazo, las cuales presentaron coxalgia y desminera-
lizacin sea transitoria evidenciada radiolgicamente. En 1968, Lequesne utiliz
el trmino osteoporosis transitoria de la cadera para describir este sndrome.
Desde entonces se han utilizado diferentes trminos para denominar esta enti-
dad: desmineralizacin sea transitoria, sndrome de edema transitorio de la
mdula sea, algodistrofia de la cadera u osteoporosis regional migratoria cuan-
do se afectan varias articulaciones en el mismo individuo.
ETIOPATOGENIA
Es una enfermedad de causa desconocida aunque se han postulado diferentes
teoras sobre su etiopatogenia. Las tres ms aceptadas son: fase precoz o rever-
sible de osteonecrosis (lesin microvascular que causa isquemia tisular con
edema seo y necrosis celular limitada), consecuencia de situaciones de estrs
o microtrauma seo continuo con el subsiguiente edema reactivo y forma de dis-
trofia simptico-refleja (secundaria a una lesin vasomotora).
Si se tiene en cuenta la primera teora, que la considera una fase inicial de oste-
onecrosis, los factores predisponentes seran los mismos en ambas entidades:
glucocorticoides, hiperlipidemia, arterioesclerosis, diabetes, embarazo, enolis-
mo, esteatosis heptica, displasias, hiperuricemia, pancreatitis, osteomalacia,
enfermedades de Caisson, Gaucher o Weber-Christian, depranocitosis, radiotera-
pia, transplante renal o heptico, tumores, citotxicos, tromboflebitis
CLNICA
Se presenta en forma de dolor agudo, de ritmo inflamatorio, en la articulacin
afecta, de aparicin espontnea, sin ningn antecedente traumtico previo, que
267
se intensifica con la movilizacin y el apoyo de la extremidad, y limitacin fun-

cional de grado variable.
Habitualmente se aprecia una resolucin completa en un perodo de 6 a 12
meses y el pico de dolor mximo ocurre entre la cuarta y la octava semanas.
En la exploracin fsica destaca dolor a la movilizacin activa y pasiva y, en oca-
siones, limitacin funcional y atrofia de la musculatura secundaria a la inmovi-
lizacin.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
No hay alteraciones valorables en la analtica general. En caso de hallarlas es
necesario realizar un minucioso diagnstico diferencial o pensar en otras pato-
logas concomitantes.
En la radiologa simple, entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la sin-
tomatologa, se aprecia osteopenia difusa alrededor de la articulacin dolorosa.
Hay que descartar la presencia de fracturas de estrs, lesiones degenerativas o
neoformativas, colapso subcondral, erosiones seas o afectacin del espacio
articular.
En la gammagrafa sea se observa hipercaptacin homognea de la regin afec-
ta en las fases sea y vascular.
La RNM es la prueba esencial en el diagnstico de esta entidad y evidencia un
patrn de edema medular seo, caracterizado por una o ms reas intramedula-
res, difusas, heterogneas y mal delimitadas, hipointensas en secuencias T1 e
hiperintensas en secuencias T2 y STIR, sin otras lesiones especficas. Es impres-
cindible descartar la presencia de otras alteraciones en el hueso, espacio arti-
cular o partes blandas compatibles con el diagnstico de edema seo reactivo
a otros procesos (principalmente postraumticas, inflamatorias, infecciosas,
tumorales o degenerativas).
Figura 1.
Gammagrafa
sea marcada con
tecnecio-99 en
un paciente con
osteoporosis
transitoria bilate-
ral de caderas
donde se observa
la hipercaptacin
homognea del
trazador en
ambas cabezas
femorales.
Osteoporosis transitoria idioptica6 269
Figura 2.
RNM de caderas
que muestra el
patrn de edema
seo difuso de
ambas cabezas y
cuellos femorales
sin otras lesiones
acompaantes,
caracterstico de
la osteoporosis
transitoria.
La biopsia sea slo est indicada en casos dudosos en que no sea posible
excluir otras entidades. En general muestra: reas difusas o parcheadas de lqui-
do intersticial e intrasinusoidal con infiltrado linfoplasmocitario, degradacin y
necrosis grasa, mnima resorcin osteoclstica, aumento difuso de la formacin
sea, cartlago conservado y hueso trabecular portico en diversos grados. Se
ha observado, mediante estudio densitomtrico, una disminucin de la densidad
mineral sea que sera la explicacin de la osteopenia radiolgica observada en
estos pacientes.
Debido a las similitudes histopatolgicas halladas con la osteonecrosis en esta-
dios iniciales, algunos autores consideran que representan la misma enfermedad
pero en diferente estadio evolutivo y que el aumento difuso de la formacin
sea es un indicador de la capacidad suficiente de reparacin y podra ser la
clave de la reversibilidad del proceso.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se efecta principalmente con las siguientes entidades: osteonecrosis, edema
seo postraumtico o fracturas de estrs y edema seo reactivo a patologa
degenerativa, inflamatoria, infecciosa, tumoral o vasomotora.
Algunos autores diferencian la osteoporosis transitoria del sndrome de edema
transitorio de la mdula sea, en el cual no hay evidencia de osteopenia radio-
lgica, pero hay otros que las consideran la misma entidad, aunque en diferen-
te estadio evolutivo. En todo caso, ambas se caracterizan por la misma clnica
y las mismas imgenes gammagrficas y de RNM, y lo importante es diferen-
ciarlas del resto de procesos que cursan con edema seo en RNM, por su dife-
rente evolucin y pronstico.
El diagnstico de osteonecrosis mediante RNM es patognomnico cuando se evi-
dencia una lesin focal y segmentaria, bien delimitada, hipointensa en secuen-
cias T1 e hiperintensa en secuencias T2, rodeada de la clsica doble lnea en T2
(lnea interna hiperintensa que refleja el edema o el tejido de granulacin y
Tabla I. Diagnstico diferencial de la osteoporosis transitoria
1. Osteonecrosis
2. Edema seo postraumtico o fracturas de estrs
3. Edema seo reactivo a:
a) Patologa degenerativa
b) Artritis inflamatoria o infecciosa
c) Osteomielitis
d) Tumores seos primarios o metastsicos
e) Mieloma mltiple
f) Procesos infiltrativos medulares
g) Distrofia simptico-refleja
lnea externa hipointensa que refleja la fibrosis). Pero, a veces, se presenta

como una lesin difusa, mal delimitada, sin la caracterstica doble lnea que
dificulta la diferenciacin con edema seo u osteoporosis transitoria. En estos
casos, la observacin cuidadosa de los cambios subcondrales (pequeas reas
subcondrales hipointensas en T2 y que no se realzan con contraste) confiere la
diferenciacin entre lesiones irreversibles y transitorias. Es importante destacar
que en casos dudosos son recomendables las RNM seriadas en el seguimiento de
estas lesiones.
Diferenciar el edema seo postraumtico es fcil si existe un antecedente claro
de traumatismo previo, pero a veces es el estrs continuo sobre el hueso el que
puede desencadenar procesos mecnicos secundarios. En estos casos, la distri-
bucin del edema y las lesiones especficas en los tejidos blandos adyacentes
(sobre todo la afectacin ligamentosa) nos ayudan a la diferenciacin e inclu-
so pueden determinar el mecanismo de la lesin traumtica. Es importante des-
tacar que, en ocasiones, en las fracturas de estrs, slo se visualiza la lnea de
fractura cuando el edema est en vas de resolucin.
Finalmente, cabra descartar todos los procesos osteoarticulares que cursan con
edema reactivo acompaante: inflamatorias, infecciosas, tumorales o degenera-
tivas. Hallazgos especficos en RNM, como la afectacin del espacio articular, la
presencia de erosiones, reacciones o colecciones peristicas, secuestros seos, la
interrupcin o irregularidad de la cortical sea o la afectacin de estructuras
neurovasculares o tejidos blandos adyacentes, en asociacin con la clnica, la
alteracin de la analtica, u otras tcnicas de imagen, como la radiologa simple
o la gammagrafa sea, nos permiten llegar al diagnstico definitivo.
EVOLUCIN
Algunos autores consideran la osteoporosis transitoria una entidad diferenciada
e independiente, autolimitada, con resolucin espontnea en un perodo de 6 a
12 meses, y otros como una fase inicial (habitualmente reversible) de la osteo-
necrosis. Se considera que la presencia, en las imgenes de RNM, de lesiones
subcondrales hipointensas (con un grosor mayor o igual a 4 mm y una longitud
Osteoporosis transitoria idioptica6 271
mayor o igual a 12,5 mm) en secuencias T2 y Stir, que no se realzan con con-
traste, y de deformidades del contorno epifisario confiere la diferenciacin entre
lesiones irreversibles y transitorias.
Es imprescindible realizar un seguimiento adecuado de estos pacientes median-
te clnica y tcnicas de imagen, fundamentalmente la RNM, para estudiar su
curso evolutivo e impedir diagnsticos y teraputicas inadecuados en casos con-
trovertidos.
TRATAMIENTO
Debido a su curso, en principio autolimitado, el tratamiento es conservador,
mediante reposo, descarga de la articulacin afecta y antinflamatorios no este-
roideos, aunque ya hemos indicado que es necesario realizar un seguimiento
adecuado por la hiptesis de que se trate de una forma inicial o revesible de
osteonecrosis.
Se ha evaluado tambin la eficacia del tratamiento con bisfosfonatos, concre-
tamente con la infusin intravenosa de pamidronato, observndose la resolucin
del cuadro clnico durante los dos primeros meses posteriores al tratamiento y
la normalizacin de las imgenes de RNM durante los tres primeros meses. Los
posibles mecanismos de accin propuestos han sido: modulacin de la respues-
ta inflamatoria (mediante la inhibicin de la secrecin de citocinas proinflama-
torias), reduccin de la solubilidad de la matriz sea mineralizada y
estabilizacin de la estructura sea (mediante la inhibicin de la disolucin de
los cristales de hidroxiapatita), efecto citotxico en la lnea mononuclear-fago-
citaria y actuacin sobre la formacin sea (mediante el retraso en la apopto-
sis de los osteoblastos).
Tambin se ha descrito que la descompresin sea quirrgica provoca la desa-
paricin de la sintomatologa en menor tiempo, pero se considera un procedi-
miento demasiado agresivo e innecesario y nicamente se recomendara en
casos refractarios.
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SECCIN V:
Osteoporosis juvenil
Beatriz Oliveri, Carlos A Mautalen
La osteoporosis es una enfermedad poco frecuente en nios y adolescentes. La

mayora de los casos son secundarios a otras enfermedades (endocrinolgicas,
nutricionales, crnicas, oncolgicas, genticas), a la toma de medicamentos que
alteran el metabolismo seo y mineral o a la inmovilizacin (por ejemplo, en
pacientes neurolgicos) (tabla I).
Ante un nio o adolescente con osteoporosis, es fundamental realizar una ade-
cuada historia clnica, examen fsico y estudios complementarios para descartar
las posibles causas de osteoporosis secundarias antes de efectuar el diagnsti-
co de osteoporosis juvenil primaria (OJP).
Tabla I. Causas de osteoporosis en pediatra
Osteoporosis primarias
Osteognesis imperfecta
Osteoporosis juvenil idioptica
Osteoporosis secundarias
Enfermedades endocrinolgicas: hipogonadismo, hipertiroidismo, dficit de la hormona de
crecimiento, sndrome de Cushing, diabetes, hiperparatiroidismo primario
Trastornos nutricionales: anorexia nerviosa, sndrome de malabsorcin (enfermedad celaca)
Enfermedades crnicas: renales, cardiovasculares, hepticas, artritis reumatoide
Neoplasias: leucemia, linfoma
Frmacos: corticoides, anticonvulsivantes, quimioterapia, inmunosupresores.
Miscelnea: inmovilizacin, homocistinuria, enfermedad de Gaucher
CLNICA Y EVOLUCIN
La osteoporosis juvenil primaria o idioptica es un proceso poco comn, en
general transitorio, potencialmente reversible y con similar incidencia en ambos
sexos. Habitualmente se presenta en un nio previamente sano, sin anteceden-
tes familiares; a menudo en la edad prepuberal, aunque se han observado casos
con edades entre 1 y 13 aos. Las formas de presentacin pueden ser variadas:
dolor de espalda; dolor de caderas, rodillas, tobillos o pies; dificultad en la
deambulacin; fracturas vertebrales, o fracturas de huesos largos (principal-
mente, zonas metafisarias).
El examen fsico puede ser totalmente normal. A veces se observan alteraciones
secundarias a las fracturas vertebrales, como una relacin del segmento supe-
rior (vrtice craneal-pelvis) con respecto al segmento inferior (pelvis-taln)
273
menor de 1 y deformidades progresivas de columna y de trax (cifosis, escolio-

sis). En relacin con las fracturas de huesos largos, pueden existir deformidades
de los miembros inferiores. A veces puede observarse alteracin de la marcha y
cojera.
La historia clnica y el examen fsico de los nios con osteoporosis secundaria
suele poner de manifiesto ms la enfermedad de base que los signos de osteo-
porosis (tabla I). Pueden encontrarse antecedentes familiares de enfermedades
hereditarias, de inmovilizacin, de administracin de frmacos (anticonvulsi-
vantes, corticoides, quimioterapia) o de la enfermedad primaria (alteracin del
crecimiento, prdida de peso, visceromegalias, etctera).
La evolucin ms frecuente de la OJP es hacia la recuperacin espontnea en
un tiempo de 2 a 5 aos, coincidiendo con el perodo puberal. No obstante,
algunos pacientes pueden quedar con secuelas importantes y diversos grados de
incapacidad, incluso confinados a una silla de ruedas y con alteracin de la fun-
cin cardiorrespiratoria por la afectacin del esqueleto torcico. Recientemen-
te se ha descrito un caso de osteoporosis del embarazo con fracturas vertebrales
en una joven con antecedentes de OJP.
FISIOPATOLOGA
El mecanismo patgeno no est totalmente aclarado, aunque se han descrito
diferentes alteraciones en estos pacientes, incluyendo: 1) balance de calcio
negativo (que se hace positivo en la etapa de recuperacin); 2) aumento de la
resorcin sea; 3) disminucin de los niveles de 1,25(OH)2D; 4) disminucin de
la absorcin intestinal de calcio; y 5) alteracin de la funcin osteoblstica y
disminucin de la formacin sea.
Una posible secuencia de los mecanismos implicados en la gnesis de la OJP
sera: aumento de la resorcin sea (manifestado en algunos pacientes por
aumento de la calciuria y la hidroxiprolinuria), lo que producira una leve hiper-
calcemia, que a su vez inhibira la secrecin de parathormona, con la consi-
guiente disminucin de 1,25(OH)2D y menor absorcin de calcio, causando un
balance negativo de ste.
DIAGNSTICO
Laboratorio
Debe realizarse una analtica de rutina que incluya hemograma, velocidad de
sedimentacin, creatinina, enzimas hepticas, proteinograma y orina completa.
En caso de que la clnica oriente a algn trastorno subyacente causante de oste-
oporosis secundaria, se solicitarn exmenes especficos para confirmarlo (hor-
monas tiroideas, anticuerpos antigliadina y antiendomisio, etctera).
El laboratorio mineral mnimo deber incluir calcemia, fosfatemia, fosfatasa
alcalina, calciuria y creatininuria en orina de 24 horas. Es conveniente determi-
nar tambin algn marcador de formacin sea (fosfatasa alcalina sea), un
marcador de resorcin sea en orina (crosslaps, NTX, D-Pyr o hidroxiprolina) y
metabolitos de vitamina D [25(OH)D y 1,25(OH)2D].
No existen hallazgos bioqumicos patognomnicos en los pacientes con OJP, ni
tampoco una alteracin endocrina caracterstica. Las determinaciones pueden
Osteoporosis juvenil 275
ser normales, aunque en algunos pacientes se han descrito ciertas alteraciones,

como aumento de los parmetros de resorcin sea (calciuria, hidroxiprolina,
deoxipiridinolina), disminucin de los niveles de 1,25(OH)2D, leve hipercalce-
mia y balance negativo de calcio.
Radiologa
Se puede observar una osteopenia generalizada. Son caractersticas las fractu-
ras metafisarias de huesos largos (ms frecuentes en tibia distal), que pueden
ser bilaterales, simtricas y, ocasionalmente, presentar durante la evolucin
reas de aumento de densidad similares a las fracturas de estrs. El espesor de
la cortical de los huesos largos es normal. En la columna se observan fracturas
vertebrales (aplastamientos, biconcavidad, acuamientos) (figura 1A).
Existe un signo patognomnico descrito por Dent, sobre todo en los chicos con
alta velocidad de crecimiento, que se manifiesta en las metfisis: el hueso
nuevo formado (que tiene menor densidad sea) se observa como una banda
radiolcida, lo que l denomin neosseous osteoporosis u osteoporosis del
hueso nuevo.
Densitometra
La densitometra detecta disminucin de la densidad mineral sea (DMO) antes
de que aparezcan las alteraciones radiogrficas. Adems, permite monitorizar la
evolucin y la respuesta al tratamiento (Figura 1C). La disminucin de la DMO
es significativa en la columna y el fmur proximal, mientras que los valores en
el antebrazo pueden encontrarse disminuidos o ser normales.
1,4
Densidad Mineral L2-L4* g/cm2
1,2
0,8
0,6
0,4
0,2
2 4 6 8 10 12 14 16 18
Edad
A B C
Figura 1. A) Paciente de 14 aos con OJP con fracturas vertebrales en el momento del
diagnstico. B) Se observa tendencia a recuperacin de la forma vertebral luego de dos
aos de tratamiento con alendronato. C) Recuperacin significativa de la DMO de colum-
na lumbar del mismo paciente bajo tratamiento con alendronato.
Histomorfometra
No se realiza de rutina, pero se ha efectuado en algunos casos, con la intencin
de aclarar la fisiopatologa de la OJP. Se han sealado diversas alteraciones.
Entre ellas, reduccin de la actividad de los osteoblastos; disminucin del volu-
men del hueso trabecular, trabculas de grosor disminuido, y muy baja tasa de
formacin sea en las superficies trabeculares y en la cortical interna. Sin embar-
go, se hallaron normales los parmetros de remodelado cortical y de formacin
en la cortical externa. Tambin se ha observado aumento de la resorcin sea.
Antes de establecer el diagnstico de OJP, es importante descartar las causas
de osteoporosis secundaria, ya que en stas el tratamiento de la enfermedad de
base es el fundamental. En algunas enfermedades, como la leucemia, la apari-
cin de osteoporosis puede preceder a otros signos clnicos de la enfermedad.
El diagnstico diferencial con la osteognesis imperfecta (OI) se basa funda-
mentalmente en la clnica, la radiologa y la historia familiar positiva. En la OJP
no existen antecedentes familiares y generalmente el comienzo es prepuberal,
con dolor de espalda, alteracin de la marcha, fracturas metafisarias o verte-
brales y con una duracin de 2 a 5 aos. Por el contrario, en la OI la historia
familiar puede ser positiva, las fracturas pueden estar presentes desde el naci-
miento o comenzar en la infancia, y los pacientes pueden presentar otros sig-
nos clnicos, como hiperlaxitud ligamentaria, dentinognesis imperfecta y
esclerticas azules. La OI dura toda la vida, aunque se observa mejora con la
pubertad. Desde el punto de vista radiolgico, en los pacientes con OJP las cor-
ticales de los huesos largos tienen espesor normal y las fracturas suelen ser
metafisarias y vertebrales; en la OI las corticales estn adelgazadas, las fractu-
ras raramente son metafisarias y a menudo se producen deformidades.
TRATAMIENTO
Son importantes las medidas generales que tienen como objetivo proteger el
esqueleto de nuevas fracturas y evitar una desmineralizacin mayor. Se debe
evitar la sobrecarga excesiva sobre la columna y los huesos que soportan peso.
Se aconseja evitar la inmovilizacin prolongada e instituir una pronta rehabili-
tacin de las fracturas.
Los pacientes deben tener una adecuada ingesta de calcio y vitamina D, ya que
en la fase de recuperacin la demanda de calcio es elevada y requieren pasar de
un balance clcico negativo a uno positivo.
Los tratamientos especficos utilizados en la osteoporosis podran indicarse en
aquellos casos en los cuales el problema es grave y se observa un empeora-
miento progresivo, con riesgo de quedar con incapacidad o deformidades per-
manentes. El esquema de tratamiento que sugerimos en esos casos es la
administracin de alendronato oral en dosis de 35 a 70 mg por semana, segn
que el peso corporal sea menor o mayor a 40 kg. Se aade calcitriol (0,25 g/
da) en los pacientes con niveles bajos de 1,25(OH)2D.
Otros tratamientos propuestos a veces en la literatura son el calcitriol como fr-
maco nico, otros bisfosfonatos (pamidronato oral o endovenoso) y, en menor
medida, hormona del crecimiento, flor y calcitonina. En cualquier caso, es dif-
Osteoporosis juvenil 277
cil evaluar la respuesta y aseverar la efectividad del tratamiento, dada la ten-

dencia a la recuperacin espontnea.
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SECCIN V:
Osteoporosis asociada al trasplante
Nuria Guaabens, Ana Monegal
INTRODUCCIN
En los ltimos aos numerosos pacientes con una enfermedad terminal han con-
seguido un aumento de la esperanza de vida gracias a un trasplante de rgano
slido. Sin embargo, han aparecido una serie de procesos asociados o secunda-
rios al trasplante, entre los que destaca la patologa metablica sea, cuya
manifestacin en forma de fracturas esquelticas representa una importante
causa de morbilidad. La prevalencia de fracturas despus del trasplante oscila en
funcin del rgano trasplantado, y es superior en los pacientes sometidos a un
trasplante heptico, cardaco o de pulmn que en el trasplante renal. Sin embar-
go, entre los receptores de un trasplante renal existen subpoblaciones, como los
diabticos y las mujeres posmenopusicas, en ls cuales el riesgo de desarrollar
fracturas es elevado.
En la aparicin de osteoporosis tras el trasplante intervienen diversos factores.
As, existen caractersticas intrnsecas al individuo y otros factores relacionados
con la enfermedad previa al trasplante que pueden favorecer el desarrollo de
patologa sea. No obstante, la terapia inmunodepresora es, probablemente, el
factor desencadenante ms importante tras el trasplante. En la mayora de los
estudios se observa una importante prdida de masa sea durante los primeros
meses postrasplante, coincidiendo con la inmovilizacin y la administracin de
dosis elevadas de frmacos inmunodepresores. Posteriormente, la tendencia se
invierte y se evidencia un progresivo aumento de masa sea (figura 1). En el pri-
mer perodo, durante los primeros 6 12 meses postrasplante, es cuando los
pacientes desarrollan un mayor nmero de fracturas esquelticas. Sin embargo,
actualmente se estn mejorando las pautas inmunodepresoras y es posible que
en el futuro observemos cambios favorables en la evolucin de la masa sea y
en la incidencia de fracturas.
Es difcil analizar el efecto real de los diferentes inmunodepresores sobre el
metabolismo seo, aunque, existen evidencias de que los glucocorticoides son
el tratamiento que ms influye en el desarrollo de osteoporosis en estos pacien-
tes. La ciclosporina A y el tacrolimus provocan una prdida de masa sea aso-
ciada a un aumento del remodelado; no obstante, en estudios en pacientes
sometidos a trasplante renal en que estos frmacos se administraron sin gluco-
corticoides, favorecan el aumento de la masa sea. Los estudios con rapamici-
na y micofenolato mofetil no son concluyentes, aunque la rapamicina puede
afectar al crecimiento seo y est contraindicada en nios.
279
1,05
g/cm2
0,95
0,85
0,75
antes 3 6 12 18 24
meses
lumbar cuello femoral
Figura 1. Evolucin de la densidad mineral sea de la columna lumbar y cuello femoral

despus de un trasplante heptico.
DIAGNSTICO
Despus de un trasplante de rgano slido hay una alta incidencia de fracturas
y no existe un factor de riesgo concreto o una prueba complementaria que per-
mita identificar con exactitud a los pacientes que van a desarrollar fracturas. Sin
embargo, la aplicacin de una estrategia diagnstica cuando el paciente est en
lista de espera para un trasplante de rgano o, por lo menos, en el perodo
inmediato despus del trasplante, facilita la identificacin de los pacientes que
tienen un mayor riesgo de fractura. Esta estrategia diagnstica debe incluir un
anlisis de los factores de riesgo de fractura y de masa sea baja, la medicin
de la densidad mineral sea y la determinacin de pruebas de laboratorio refe-
ridas al metabolismo mineral.
Factores de riesgo de fractura y masa sea baja

Los factores que se asocian a un riesgo elevado de fractura despus de un tras-
plante cardaco, heptico o pulmonar, son similares, con matizaciones segn los
estudios y el rgano trasplantado. En la tabla I se exponen los factores de riesgo
ms importantes. Entre ellos destacan, por su relacin con el desarrollo de fractu-
ras, la etiologa de la enfermedad de base que motiva el trasplante y, especial-
mente, una masa sea baja y/o la presencia de fracturas antes del trasplante. En
el trasplantado renal, la duracin de la dilisis, la nefropata diabtica y el tras-
plante simultneo de rin y pncreas, son los principales factores de riesgo de
fractura. En el perodo del postrasplante el factor de riesgo ms importante, comn
a todos ellos, es el tratamiento inmunodepresor, en particular los glucocorticoides.
Considerando la evaluacin del paciente que va a ser sometido a un trasplante
de rgano slido, caben destacar los siguientes aspectos. En el trasplante hep-
tico, los pacientes con mayor riesgo de desarrollar fracturas despus del tras-
plante son aquellos que tienen una osteoporosis, diagnosticada por criterios
densitomtricos o por la presencia de fracturas vertebrales, antes del trasplante.
Osteoporosis asociada al trasplante 281
Tabla I.Factores de riesgo y mecanismos determinantes de fractura y prdida de masa

sea en el trasplante de un rgano slido
Pretrasplante Masa sea baja

Antecedente de fracturas
Etiologa de la enfermedad de base
Duracin de la dilisis en el trasplante renal
Postrasplante Frmacos inmunodepresores, en particular glucocorticoides

Hipogonadismo?
Aumento de la resorcin sea
Aumento de la hormona paratiroidea
Otros Edad avanzada

Predisposicin individual
Sexo femenino
De forma similar, los trasplantados cardacos que desarrollan fracturas tras el

trasplante tienen una masa sea basal inferior a la de los trasplantados sin frac-
turas, pero el riesgo es similar en los pacientes con osteopenia y con osteopo-
rosis. Los factores de riesgo de fractura tras el trasplante de pulmn han sido
menos analizados, pero nuevamente destaca una asociacin entre masa sea
baja antes del trasplante, que se relaciona con la exposicin a glucocorticoides,
y el desarrollo de fracturas.
Otro aspecto a considerar es la enfermedad de base que motiva el trasplante. As,
los pacientes con colestasis crnica, cardiopata isqumica y con nefropata dia-
btica, son los que desarrollarn ms fracturas tras el trasplante de rgano. Otros
factores asociados a masa sea baja o al desarrollo de fracturas, con una mayor
o menor relevancia segn el rgano trasplantado, son la edad avanzada, el sexo
femenino y una predisposicin individual determinada genticamente.
Medicin de la densidad mineral sea y radiologa vertebral

Considerando los factores de riesgo de fractura, es indudable la utilidad de la
medicin de la densidad mineral sea y de la radiologa de columna vertebral en
los pacientes que van a ser sometidos a un trasplante. Sin embargo, existe un sub-
grupo de pacientes que desarrollan fracturas tras un trasplante de rgano slido
y que tienen una densidad sea normal antes del trasplante. Por ello, se conside-
ra que la densidad sea no predice de forma inequvoca el riesgo de fractura en
un paciente con un trasplante de rgano slido, aunque unos valores bajos son
indicativos de un alto riesgo de su desarrollo. Adems, la densitometra sea per-
mitir identificar a los pacientes con una prdida acelerada de masa sea despus
del trasplante, proceso que suele ocurrir durante los primeros meses. De forma
similar, la realizacin de radiografas de la columna vertebral, antes y en el per-
odo inicial del postrasplante, permite identificar a los pacientes con fracturas pre-
valentes, que indican un aumento del riesgo de futuras fracturas, y analizar su
incidencia en el perodo de mayor riesgo despus del trasplante.
Pruebas de laboratorio
Existen otros factores o mecanismos implicados en el desarrollo de la osteopo-
rosis antes y despus de un trasplante de rgano slido, que pueden ser detec-
tados mediante pruebas de laboratorio. Entre ellos destacan el hipogonadismo,
el dficit de vitamina D, el aumento de la resorcin sea y de la hormona para-
tiroidea (PTH). Por ello, es recomendable evaluar en todos los pacientes, antes
y unos meses despus del trasplante, los valores sricos de calcio, fsforo, fos-
fatasa alcalina, PTH, 25-hidroxivitamina D y de testosterona en el varn. Tam-
bin se pueden determinar marcadores bioqumicos de formacin (osteocalcina
y fosfatasa alcalina sea) y de resorcin sea (telopptidos amino y carboxiter-
minal del colgeno I, NTx y CTx), aunque su utilidad se centra ms en la inves-
tigacin clnica de este proceso. En caso de su determinacin, es importante
recordar que los valores pueden estar interferidos por la enfermedad de base, en
concreto por la insuficiencia renal, o bien por la hepatopata crnica si se valo-
ran marcadores seos relacionados con el colgeno.
Estas alteraciones del metabolismo mineral se han relacionado con la prdida de
masa sea en el perodo del postrasplante. As, el aumento de los valores de PTH
durante los primeros aos despus de un trasplante heptico se relaciona con el
porcentaje de cambio de la densidad mineral sea de cuello de fmur y el
aumento persistente de PTH desempea un papel importante en la prdida de
masa sea del trasplantado renal. Adems, el dficit de vitamina D y el hipogo-
nadismo, muy prevalentes en los pacientes con una enfermedad terminal, se
normalizan, aunque no en todos los pacientes, despus del trasplante.
TRATAMIENTO
No existe en este momento un consenso sobre qu pacientes deben recibir tra-
tamiento para evitar el desarrollo de una patologa sea despus del trasplan-
te, ni sobre cul es el ms adecuado para ello. Debemos considerar los factores
de riesgo que confluyen en cada caso (tabla I), evaluar a los pacientes (tabla
II) y descartar la presencia de una osteopenia u osteoporosis, pero no podemos
olvidar que los pacientes con densidad mineral sea normal tambin pueden
desarrollar fracturas despus de un trasplante.
La mayora de los estudios realizados en los pacientes sometidos a un trasplan-
te de rgano slido tienen importantes limitaciones metodolgicas; existen
pocos ensayos aleatorizados, muchos se han realizado con un nmero escaso de
pacientes y en la mayora de las ocasiones su objetivo ha sido evaluar la efica-
cia del tratamiento sobre la densidad mineral sea y se carece de datos sobre su
eficacia en la reduccin de las fracturas vertebrales o perifricas. Adems, se
Tabla II. Evaluacin de los pacientes candidatos a un trasplante de rgano slido
Radiologa de la columna dorsal y de la lumbar

Densitometra de la columna lumbar y del fmur
Determinaciones sricas del calcio, fsforo, 25 hidroxivitamina D
y hormona paratiroidea
Marcadores bioqumicos del remodelado seo (opcionales)
Osteoporosis asociada al trasplante 283
han extrapolado los resultados obtenidos de un trasplante de rgano a otros y

se han incluido pacientes con diferentes pautas de inmunodepresin cuya
respuesta no siempre es similar, lo que hace an ms difcil realizar recomen-
daciones basadas en evidencias objetivas y obliga a apoyarse en las recomen-
daciones de los expertos y en la experiencia personal.
Considerando la elevada prevalencia de fracturas en estos pacientes, en todos
los casos debemos tomar medidas adecuadas para evitar un riesgo innecesario.
Es imprescindible que reciban un aporte adecuado de calcio (entre 1.000 y
1.500 mg de calcio elemento) y de vitamina D (400-800 UI), se debe estimular
la movilizacin precoz y recomendar que se utilicen pautas de inmunodepresin
menos nocivas para el esqueleto reduciendo, en lo posible, las dosis de gluco-
corticoides. La prdida de masa sea y las fracturas se desarrollan especialmen-
te en los primeros meses, por tanto se debe iniciar el tratamiento lo ms
precozmente posible tras el trasplante.
Hace algunos aos se sugiri que el tratamiento con bisfosfonatos, en particu-
lar con pamidronato en administracin endovenosa, prevena la prdida de masa
sea y el desarrollo de fracturas tras el trasplante heptico. Sin embargo, estu-
dios posteriores aleatorizados no confirmaron estos resultados, que an estn
en debate. Tambin en estos pacientes, dos estudios aleatorizados en los que
se analizaba la eficacia del tratamiento con calcitonina en la preservacin de la
densidad mineral sea han obtenido resultados contradictorios.
En los pacientes sometidos a un trasplante cardiaco se ha demostrado que el
tratamiento con clodronato, etidronato cclico o calcitriol, mantiene la densidad
sea en la columna lumbar. Adems, un ensayo en el que se analizaba el efec-
to del tratamiento con calcitriol con calcitonina o pamidronato mostr que
ambas pautas tenan un efecto semejante sobre la densidad mineral sea. Un
estudio reciente que valoraba la eficacia del tratamiento con alendronato o con
calcitriol en pacientes sometidos a transplante cardiaco mostr que ambos fr-
macos reducan la prdida de densidad mineral sea en columna lumbar y fmur
proximal, sin embargo; los pacientes tratados con calcitriol presentaban con
ms frecuencia hipercalemia e hipercalciuria.
De forma similar, en pacientes sometidos a un trasplante de pulmn el etidro-
nato y el calcitriol reducen la prdida de densidad mineral sea en la columna
lumbar, mientras que la administracin endovenosa de pamidronato aumenta la
densidad mineral sea tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral.
Los estudios aleatorizados realizados en pacientes sometidos a trasplante renal
sugieren que la administracin de 1,25 dihidroxivitamina D o de 1 alfa hidroxi-
vitamina D asociados a calcio reducen la prdida de masa sea. Sin embargo, los
bisfosfonatos inducen un mayor incremento de densidad mineral sea. Actual-
mente no existen estudios comparativos entre los diferentes bisfosfonatos por
lo que es difcil seleccionar el ms eficaz. Los ensayos realizados con zoledro-
nato, clodronato y alendronato han demostrado que estos frmacos aumentan
de forma significativa la densidad mineral sea en la columna lumbar; sin
embargo, slo el tratamiento con alendronato aumentaba la densidad sea a
nivel femoral. En las mismas circunstancias, el tratamiento con ibandronato
reduce la incidencia de fracturas vertebrales.
Considerando los resultados de los ensayos publicados, se puede concluir que el

tratamiento con calcio y metabolitos activos de la vitamina D es til para redu-
cir la prdida de masa sea despus del trasplante y que los bisfosfonatos se-
ran ms eficaces para aumentar la densidad mineral sea. Sin embargo, hay que
recordar que no existen resultados concluyentes de su capacidad para reducir el
riesgo de fractura, especialmente en el trasplante de corazn, pulmn e hgado
y, por tanto, es necesario que se realicen ensayos diseados adecuadamente
para confirmar estas afirmaciones.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN V:
Osteoporosis en las enfermedades
endocrinas
Federico Hawkins, Alicia Serraclara
DIABETES MELLITUS Y OSTEOPOROSIS

Desde que Albright y Reifenstein en 1948 describieron la coexistencia de dia-
betes mellitus (DM) y osteoporosis, han sido numerosos los estudios al respec-
to. En la DM tipo 1 es frecuente encontrar una osteopenia caracterizada por una
disminucin de aproximadamente un 10% 1 desviacin estndar (DE) de la
masa sea (Hawkins et al, 2002). En la DM tipo 2, en cambio, no suele haber
menor masa sea, sino que con frecuencia se observa, tal vez en relacin con la
obesidad, un aumento de la densidad mineral sea (DMO).
Mecanismo de la prdida sea

Se han propuesto diferentes hiptesis para explicar la osteopenia de la DM tipo
1 (Bouillon et al, 1991). Una primera posibilidad es que la diuresis osmtica
determinada por la glucosuria provoque hipercalciuria con balance clcico nega-
tivo y aumento de la PTH (figura 1). A ste podra contribuir un aumento en las
prdidas de magnesio. Los niveles de 1,25(OH)2D3 podran ser normales o bajos;
Diabetes Deficiencia
insulina
Glucosuria
Metabolismo Deplecin
Osteoblasto
anormal crnica Mg +
vitamina D hipoparatiroidismo IGF1
Diuresis
osmtica
Reabsorcin Absorcin
tubular de Ca intestinal de Ca
Formacin sea
Hipercalciuria disminuida
Balance
negativo Ca
Osteopenia
Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calcio-
tropas actan sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como
el fsforo y el magnesio.
285
en cualquier caso, en situaciones de cetoacidosis grave, se ha descrito dismi-

nucin del 1,25(OH)2D3 srico. Otros autores no han encontrado anormalidades
en el metabolismo mineral, en pacientes bien controlados, especialmente en
nios (Leon et al, 1989). Es posible que el estricto control de la glucemia en la
insulinoterapia intensiva tenga un efecto beneficioso en la prevencin del dete-
rioro de la osteopenia diabtica. Adems de evitar las alteraciones del metabo-
lismo de los hidratos de carbono y sus consecuencias, la insulina parece
estimular la funcin osteoblstica a travs de un receptor especfico.
En los pacientes con DM tipo 1 se han descrito niveles bajos de IGF-1 y de
IGFBP-3. La IGF-1 es un importante regulador de la formacin sea, por lo que
su disminucin podra inducir disminucin de la masa sea. En cambio los nive-
les de IGFBP-1 se encuentran elevados, configurando un caracterstico desequi-
librio de las IGFBPs que puede contribuir a disminuir la bioactividad de la IGF-1
e incluso, como se ha postulado, a aumentar el sndrome de resistencia a la GH.
El remodelado seo se encuentra disminuido, con mayor afectacin de la for-
macin que de la resorcin sea. Los niveles de osteocalcina srica estn bajos
(Olmos et al, 1994). A ello pueden contribuir tanto el dficit de insulina como
el de IGF1. En algunos pacientes con DM tipo 1, se ha descrito la presencia en
el hueso de productos avanzados de glicosilacin (AGE) en una proporcin de
hasta tres veces lo normal, lo que contribuira al desarrollo de un colgeno
menos fuerte. La formacin de estos AGE provocara la ruptura de las interac-
ciones clulas-matriz sea, afectacin de la proliferacin y diferenciacin celu-
lares, y alteracin de las interacciones de las citocinas y los factores de
crecimiento con la matriz, adems de impedir la ligazn de la protena sea
morfogentica-2. Aunque se ha intentado asociar la microangiopata con la pr-
dida sea de los diabticos, no se ha podido demostrar.
Como se ha comentado, la historia natural de la enfermedad sea en la DM tipo
1 supone la disminucin gradual de la masa sea los pacientes mal controlados.
En algunos casos la osteopenia se instaura desde los primeros aos del inicio de
la enfermedad, aunque en la mayora de los casos tiene lugar ms tarde (Pas-
cual et al, 1995). Estos resultados podran explicarse en relacin con la funcin
residual de las clulas beta pancreticas. Los diabticos pueden tener diferen-
tes grados de funcin beta en el momento del diagnstico, e incluso puede
anteceder la afectacin al comienzo de la clnica. Sera posible que aquellos con
dficit de masa sea en su diagnstico fueran pacientes con dficit de insulina
previo, agravado por una insulinoterapia posterior inadecuada. Con relacin al
sexo, no parece poder concluirse que las nias con DM tipo 1 tengan un dficit
ms importante de masa sea que los nios.
Estudios realizados en nuestro pas en pacientes adultos con DM tipo 1 sealan
una prevalencia de osteoporosis del 20%, con afectacin de ambos huesos cor-
tical y trabecular. La prdida sea es mayor en pacientes con retinopata proli-
ferativa, nefropata y neuropata, lo que parece apoyar la hiptesis de la
intervencin de microvasculopata sea en estos pacientes.
Prdida sea y DM tipo 2

En la DM tipo 2 se ha descrito la existencia de densidad mineral sea baja, nor-
mal o incluso aumentada, en todas las zonas estudiadas (lumbar, radial y cue-
Osteoporosis en las enfermedades endocrinas 287
llo femoral), siendo las dos ltimas posibilidades las ms frecuentes. Estas dis-
crepancias pueden venir dadas en parte por la heterogeneidad de las poblacio-
nes analizadas (por ejemplo, en cuanto al peso, dada la frecuente asociacin de
la enfermedad con obesidad). El turnover seo en los pacientes con DM tipo 2
bien controlados es igual al de los controles.
Fracturas y diabetes
Existe controversia respecto a la relacin entre fracturas y diabetes. En algunos
estudios epidemiolgicos de pacientes con fracturas, se ha referido un aumen-
to de la prevalencia de la diabetes, habindose valorado la posibilidad de que
intervengan factores ajenos a la propia osteoporosis, como la tendencia a las
cadas por la presencia de neuropata o angiopatia diabticas. Un estudio
reciente en EE.UU., no encontr aumento de fracturas en los diabticos, excep-
to las del malvolo medial en mujeres diabticas, posiblemente en relacin con
la neuropata. Un estudio reciente de carcter prospectivo ha sealado un ries-
go relativo de fractura de cadera y de antebrazo en pacientes con DM tipo 1 de
6,9 (Forsen et al, 1999). Este elevado riesgo fue incluso mayor (12,5) para las
fractura de cadera en un estudio poblacional en el que se realiza ajuste por fac-
tores de riesgo, e incluso por THS (Nicodemus et al, 2001). Con relacin a la DM
tipo 2, los resultados son ms inconsistentes, posiblemente porque en los estu-
dios se han incluido pacientes en tratamiento con insulina y pacientes con fr-
macos orales. Varios estudios sealan un mayor riesgo para las fracturas de
cadera en DM tipo 2 con y sin obesidad, especialmente a partir de los cinco aos
de evolucin. Por otro lado, se seala que las mujeres mayores con DM tipo 2
tienen una mayor propensin a las cadas que las no diabticas, en particular
las sometidas a insulinoterapia, debido en parte a una mayor prevalencia de fac-
tores de riesgo (artritis, desequilibrios, enfermedad cardiovascular, depresin,
escasa visin, medicaciones) (Scwartzz et al, 2001). Tanto en la DM tipo 1 como
en la tipo 2, se ha descrito retraso en la curacin de las fracturas, que se corre-
laciona con el turnover seo disminuido.
Prevencin y tratamiento
En los enfermos con DM tipo 1 puede estar aconsejado estudiar su metabolismo
mineral y realizarse una densitometra sea, como punto de referencia para segui-
miento de su osteopenia y, en su caso, su tratamiento. Los pacientes con DM tipo
2 tambin deben ser evaluados, sobre todo en presencia de factores de riesgo que
favorezcan la prdida sea. En este caso podra ser rercomendable la administra-
cin de calcio y vitamina D. Recientemente se ha insistido (Andersson et al, 2002)
en la utilidad de los moduladores selectivos de los receptores estrognicos, inhi-
bidores de la resorcin sea con efecto sobre los lpidos y sobre la proliferacin
mamaria, que no alteran la sensibilidad insulnica a los hipoglucemiantes.
Los criterios teraputicos de la osteoporosis en la diabetes son los mismos que
para los no diabticos.
ENFERMEDAD SEA DEL HIPERTIROIDISMO

La afectacin sea que se produce en el hipertiroidismo se debe a un estado de
alto recambio. Debido a que la resorcin sea excede la formacin, se produce
prdida de hueso, que facilita el desarrollo de la osteoporosis. Hay aumento de

los marcadores de resorcin que se correlacionan con los niveles de hormona. Al
iniciar el tratamiento antitiroideo se produce una inversin de estos marcado-
res, con un incremento de los de formacin sea (Garnero et al, 1994). El
aumento de la resorcin sea provoca tendencia al aumento del calcio inico
srico, con inhibicin de la PTH, que a su vez disminuye la produccin renal de
1,25(OH)2D3 y, por tanto, la absorcin intestinal de calcio; junto a ello, tiene
lugar una mayor excrecin urinaria de calcio, condicionando un balance negati-
vo del mismo (Ross et al, 1994).
La prdida de masa sea afecta tanto al hueso cortical como al trabecular. Con
el tratamiento antitiroideo se produce un balance positivo de calcio (Pantazi et
al, 2000). De esta manera se establece una recuperacin de la DMO (Diamond et
al, 1994), que no es completa en todos los casos (Campos-Pastor et al, 1993).
Las mujeres postmenopusicas con historia de hipertiroidismo tienen un 70%
ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres sin este antecedente (Cum-
mings et al, 1995). La etiologa del hipertiroidismo parece que no interviene en
la intensidad de la afectacin sea. Como recomendaciones podramos concluir
que, si existen antecedentes de hipertiroidismo es razonable realizar una densi-
tometra sea, especialmente en mujeres postmenopusicas. Adems en muje-
res menopusicas y perimenopusicas con hipertiroidismo activo podra estar
justificado el tratamiento con frmacos antirresortivos o estrognicos, con el
objetivo de conseguir la recuperacin completa de la masa sea perdida, y as
evitar posibles fracturas a largo plazo.
Otro aspecto de importancia en relacin con la hormona tiroidea se refiere al
efecto de la administracin de la misma, que puede producir prdida sea, espe-
cialmente en nios. Parece, por tanto, prudente el seguimiento densitomtrico
de los pacientes con tratamiento supresor, que debe estar limitado a los pacien-
tes con cncer de tiroides.
HIPOGONADISMO MASCULINO Y MASA SEA

La relacin entre osteoporosis e hipogonadismo est bien establecida tambin en
los varones, tanto se trate de hipogonadismo primario como de hipogonadismo
secundario (Jackson et al, 1992). Los adultos con antecedente de retraso pube-
ral, y los nios con este proceso, tienen una masa sea menor de la que les
corresponde (Finkelstein et al, 1992). La administracin de testosterona en los
varones con hipogonadismo es eficaz en la prevencin y el tratamiento de la
osteoporosis, disminuyendo la resorcin sea e incluso aumentando la forma-
cindel mismo. Parte de las manifestaciones seas de la insuficiencia gonadal
son debidas por la deficiencia estrognica relativa asociada. Se han descrito dis-
tintos sndromes de resistencia a la accin de la testosterona caracterizados por
el fenotipo eunucoide con marcada osteoporosis (Bilezikian et al, 1998). A este
respecto, cabe distinguir los cuadros por resistencia debida a una mutacin en el
receptor estrognico y los debidos a un defecto de la aromatasa, enzima que con-
vierte la testosterona en estrgenos; en estos ltimos la administracin de estr-
genos es capaz de corregir la prdida sea, cosa que no ocurre en los primeros.
En un estudio realizado en varones delincuentes que fueron castrados, la masa
sea disminuy muy rpidamente, al igual que ocurre en la ablacin farmacol-
Osteoporosis en las enfermedades endocrinas 289
gica por cncer de prstata (Stepan et al, 1989). En este ltimo caso se ha com-
probado que el riesgo de fracturas aumenta con la duracin del tratamiento, lle-
gando al 20% al cabo de los diez aos de supervivencia.
Aparte de la conveniencia de asociar calcio y vitamina D, as como la prctica
del ejercicio moderado junto a medidas de estilo de vida sana, la densidad mine-
ral sea de estos pacientes hipogonadales aumenta notablemente con la admi-
nistracin sustitutiva de testosterona. El efecto es de una gran magnitud en los
pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico, que tienen un esqueleto
inmaduro y requieren terapia prolongada.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN V:
Osteoporosis en las artropatas
inflamatorias
Joan Miquel Nolla
En los ltimos aos ha aumentado el inters por los procesos comrbidos que
presentan los pacientes afectos de una artropata inflamatoria. Determinados
procesos asociados, como las neoplasias, las infecciones, la lcera pptica, la
arteriosclerosis y la osteoporosis, explican buena parte de la morbimortalidad
del paciente reumtico.
ETIOPATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS
EN LAS ARTROPATAS INFLAMATORIAS
En estas enfermedades concurren diversas circunstancias que favorecen la apari-
cin de osteoporosis (tabla I). Al analizar la prdida sea de un paciente afecto
de una artropata inflamatoria, adems de considerar el papel que desempean
los factores intrnsecos del individuo (edad, gnero, estado hormonal, ndice de
masa corporal, base gentica), debe tenerse en cuenta que habitualmente en un
mismo enfermo coexisten diversos factores extrnsecos causantes de osteoporo-
sis, dependientes de la enfermedad de base (actividad inflamatoria, inmovilidad,
alteraciones hormonales en el eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal -que incluyen
hiperprolactinemia-, desnutricin) y de la teraputica instaurada (glucocorticoi-
des -sin duda el factor fundamental-, inmunosupresores) (figura 1).
La inflamacin contribuye a la osteoporosis a travs, probablemente, de los lin-
focitos T, cuya importancia en la gnesis de la prdida sea que acontece en la
vecindad de las articulaciones inflamadas es conocida. La activacin de los lin-
focitos T conlleva un incremento en la expresin del ligando de la osteoprote-
gerina (RANKL) que determina la diferenciacin de los macrfagos sinoviales
hasta los osteoclastos. Es posible que los linfocitos T activados participen tam-
bin en la regulacin de la remodelacin sea sistmica.
Tabla I. Principales circunstancias favorecedoras de la aparicin de osteoporosis

en las enfermedades reumticas de naturaleza inflamatoria
Importante predominio femenino
Existencia de una situacin de inflamacin mantenida
Compromiso de mltiples rganos y sistemas corporales
Limitacin funcional (inmovilizacin)
Necesidad de recurrir a los glucocorticoides y, en ocasiones, a los inmunosupresores
para intentar controlar la actividad del proceso
291
Factores
intrnsecos
DMO
Enfermedad
Tratamiento
de base
Figura 1. Determinismo de la densidad mineral sea (DMO) en las artropatas

inflamatorias.
Existe controversia en cuanto a si los inmunosupresores ejercen una accin

nociva sobre el hueso cuando se utilizan como agentes inductores de remisin
en las artropatas inflamatorias. Segn lo que parece desprenderse de estudios
prospectivos, el metotrexato administrado a dosis bajas (7,5-15 mg/semana),
no causa toxicidad sea. No obstante, podra ocurrir que, a dosis ms elevadas,
a las que se tiende actualmente, s lo haga. Asimismo, se est investigando el
efecto que tienen sobre el hueso las terapias biolgicas (infliximab, etaner-
cept), que recientemente se han incorporado al arsenal teraputico.
Cabe considerar que en algunas enfermedades, especialmente en la artritis reu-
matoide, existe una alteracin sinovial y musculoligamentosa de las extremida-
des que determina un aumento del riesgo de cada y una disfuncin de los
mecanismos protectores frente al impacto.
PARTICULARIDADES DEL PROCESO

EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS MS FRECUENTES
Artritis reumatoide
Los pacientes con artritis reumatoide presentan una menor densidad mineral
sea que la poblacin general. Los factores con un mayor peso en la determi-
nacin de la densidad mineral sea son la edad, el ndice de masa corporal, el
grado de actividad y la duracin de la enfermedad, el estado funcional y el tra-
tamiento con glucocorticoides. La prdida sea acontece fundamentalmente al
inicio de la enfermedad y con posterioridad se estabiliza.
La prevalencia de la osteoporosis depende de las caractersticas de la poblacin
estudiada. En un estudio noruego de base poblacional en el que se evaluaron muje-
res premenopusicas y posmenopusicas, la prevalencia de osteoporosis, definida
por un ndice-T menor de -2,5, fue del 16,8% en la columna lumbar y del 14,7 %
en el cuello femoral; en un trabajo de nuestro grupo en el que se estudiaron muje-
res posmenopusicas tratadas con dosis bajas de glucocorticoides, la prevalencia fue
del 38% en columna lumbar y del 34% en el cuello femoral. En varones, la preva-
Osteoporosis en las artropatas inflamatorias 293
lencia de masa sea baja, definida por un Z-score menor de -1, parece situarse alre-
dedor del 30-35%, tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral.
La incidencia de las fracturas de naturaleza osteoportica est aumentada. En
pacientes tratadas con glucocorticoides a dosis bajas, la prevalencia de las
deformidades vertebrales se sita en alrededor del 25% y la de las fracturas ver-
tebrales clnicas alrededor del 10%. En ocasiones, la fragilidad sea se traduce
en forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peron.
Lupus eritematoso sistmico (LES)

Las mujeres con LES presentan una DMO disminuida y un aumento del riesgo de
fractura. En varones, estas circunstancias no estn aclaradas.
En la prdida sea se han implicado el tratamiento glucocorticoideo, el hiper-
paratiroidismo secundario a la insuficiencia renal, la actividad inflamatoria, la
duracin de la enfermedad y la existencia de hipovitaminosis D por falta de
exposicin solar suficiente.
En mujeres jvenes existe una asociacin entre la presencia de una densidad
mineral sea disminuida y un aumento del ndice de placa arteriosclertica en
la arteria cartida; adems, la densidad mineral sea disminuida parece aso-
ciarse a la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias. Ello abre una
interesantsima va de investigacin; dos de los ms importantes procesos
comrbidos que afectan a las pacientes con LES, la arteriosclerosis y la osteo-
porosis, podran tener una etiopatogenia comn: la inflamacin mantenida.
Polimialgia reumtica. Arteritis de la temporal

Los pacientes presentan una menor densidad mineral sea que la poblacin
general. La prevalencia de las fracturas de naturaleza osteoportica oscila entre
un 10 y un 20%. Es la enfermedad en la que los factores intrnsecos adquieren
ms importancia. Dado que los pacientes presentan una edad avanzada en el
momento del diagnstico, los factores extrnsecos causantes de prdida sea,
esencialmente el tratamiento con glucocorticoides a dosis elevadas y la infla-
macin mantenida, inciden sobre una poblacin que, por lo general, ya presen-
ta una baja densidad mineral sea.
Espondilitis anquilosante
Es una enfermedad especialmente interesante, dado que habitualmente no se
utilizan los glucocorticoides en el tratamiento del paciente. Clsicamente se
aceptaba que la aparicin de una fractura constitua un evento excepcional; se
asuma que los sindesmfitos actuaban como un factor protector. En la actuali-
dad est perfectamente establecido que los enfermos con espondilitis anquilo-
sante presentan un riesgo aumentado de fractura vertebral, como consecuencia
de la existencia de una prdida sea en la columna lumbar; la osteopenia est
en relacin con el grado de actividad de la enfermedad. En trabajos recientes se
estima en un 15% la prevalencia de las fracturas vertebrales no traumticas;
stas aparecen fundamentalmente en pacientes con una enfermedad de larga
evolucin que presentan sindesmfitos vertebrales.
TRATAMIENTO
Consideraciones generales
Debe controlarse al mximo la actividad de la enfermedad de base. Se instaura-
r tratamiento con glucocorticoides slo cuando sea estrictamente necesario y
siempre a la mnima dosis efectiva.
Medidas no farmacolgicas
Se indicar al paciente que deje de fumar y que la ingesta enlica sea modera-
da. Se fomentar la prctica regular de ejercicio fsico. Si se evidencia que se
est instaurando una miopata, se programarn ejercicios especficos de poten-
ciacin de la musculatura cuadricipital.
Debern corregirse las posibles insuficiencias nutricionales; deber asegurarse
que el paciente ingiera 1.500 mg de calcio al da. La ingesta de sodio se res-
tringir al mximo.
Se informar al enfermo que debe evitar la realizacin de actividades que impli-
quen una solicitacin excesiva de la columna vertebral y se actuar de forma
integral sobre el riesgo de cada.
Medidas farmacolgicas
No existen estudios metodolgicamente rigurosos en que se haya probado la efi-
cacia de las distintas opciones farmacolgicas en pacientes afectos de una
artropata inflamatoria en concreto. La informacin acerca de la eficacia de los
distintos frmacos se infiere a partir de los resultados de los ensayos clnicos
realizados en el mbito de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. De
hecho, la mayora de los pacientes incluidos en estos estudios estaban afectos
de una artropata inflamatoria.
Los ensayos realizados con etidronato, alendronato y risedronato, son los que
cumplen mejor los requerimientos que se exigen en la actualidad para aceptar
la eficacia de un frmaco. Los tres frmacos han demostrado capacidad de
aumentar la densidad mineral sea y de reducir el riesgo de fractura vertebral.
Ninguno de ellos ha demostrado capacidad de reducir el riesgo de fractura femo-
ral en la osteoporosis esteroidea, y no se han realizado estudios comparativos
de eficacia entre las tres opciones farmacolgicas.
ACTUACIN EN LA PRCTICA ASISTENCIAL

No existen unas directrices ampliamente consensuadas acerca de cul debe ser
la actitud a adoptar para minimizar el efecto nocivo de la enfermedad reum-
tica sobre el hueso. El hecho de que no exista consenso no parece justificar la
falta de intervencin. Tampoco parece justificable no intervenir por el hecho
de no aumentar el nmero de frmacos, de por s ya muy alto, que recibe el
paciente. La prctica clnica pone de manifiesto que una explicacin razonada
de los motivos por los que se prescribe el tratamiento determina un alto grado
de cumplimiento.
Osteoporosis en las artropatas inflamatorias 295
Conceptualmente, se pueden contemplar tres escenarios: el paciente afecto de

una artropata inflamatoria al que se prescribe por primera vez teraputica glu-
cocorticoidea, el enfermo que ha recibido tratamiento con glucocorticoides
durante un perodo prolongado y el paciente al que nunca se le han adminis-
trado estos frmacos.
En todos los casos se aplicarn las medidas no farmacolgicas descritas con ante-
rioridad. Para conseguir que el paciente tome 1.500 mg/da de calcio, habitual-
mente es necesario recurrir a los suplementos farmacolgicos. Asimismo, para
asegurar su correcta absorcin es necesario prescribir vitamina D, a dosis de 400
U/da en los pacientes de edades inferiores a 60 65 aos y a dosis de 800 U/da
en los de edades superiores. Estas medidas, aplicadas a lo largo de un ao, podr-
an ser suficientes si previamente se ha planificado que la duracin del tratamien-
to con glucocorticoides va a ser inferior a 3 meses, circunstancia poco habitual.
Si se presupone que la teraputica glucocorticoidea va a durar ms de tres
meses, o si, con independencia de la asuncin inicial, se prolonga ms all de
este tiempo, es aconsejable aadir sistemticamente un tratamiento antirresor-
tivo, especialmente si la dosis diaria es superior a 7,5 mg de prednisona o equi-
valentes; por las evidencias existentes, los bisfosfonatos constituyen la
teraputica de eleccin. Esta pauta de actuacin tambin regira en aquellos
casos en que el clnico contacta por primera vez con un paciente que crnica-
mente ha recibido glucocorticoides y al que nunca se ha prescrito un trata-
miento encaminado a disminuir la yatrogenia sobre el hueso.
Es aconsejable practicar una densitometra antes de iniciar la teraputica glu-
cocorticoidea o en los primeros das tras su instauracin; asimismo, se debera
realizar en el primer contacto con el paciente afecto de una artropata inflama-
toria que ha seguido un tratamiento glucocorticoideo prolongado. Cabe tener
presente que en la toma de decisiones la densitometra no tiene un papel tan
relevante como en el mbito de la osteoporosis posmenopusica. La relacin
densidad mineral sea-riesgo de fractura no es aqu tan estrecha, fundamental-
mente como consecuencia de la accin nociva de los glucocorticoides sobre la
calidad del hueso. No obstante, el estado de la masa sea puede matizar la
pauta de intervencin. As, aunque la teraputica glucocorticoidea no fuera a
durar ms de tres meses, ante una densidad mineral sea inicial baja, podra
contemplarse la posibilidad de instaurar un tratamiento con bisfosfonatos. O a
la inversa, si la densidad mineral sea de partida fuera estrictamente normal, a
pesar de que la duracin prevista del tratamiento fuera superior a tres meses,
podra considerarse la posibilidad de intervenir nicamente con la aplicacin de
las medidas no farmacolgicas y con la administracin de calcio y vitamina D.
Con independencia de la opcin elegida, una vez transcurrido un ao de trata-
miento se debera practicar una nueva densitometra. Si el paciente sigue reci-
biendo glucocorticoides, y se observa ganancia sea o una prdida no superior
al 3%, se continuar con el tratamiento instaurado; si, por contra, la prdida es
superior a esa cifra, se considerar la posibilidad de cambiar la opcin inicial.
Se aconseja seguir practicando una densitometra de control cada ao o, a lo
sumo, cada dos aos mientras el paciente est sometido a teraputica gluco-
corticoidea, y plantearse ante cada resultado la conveniencia o no convenien-
cia de cambiar el tratamiento. Probablemente tambin deba contemplarse un
cambio si aparece una fractura osteoportica.
Si el enfermo ya no recibe glucocorticoides, el manejo ulterior se decidir en

base a los resultados obtenidos en la densitometra de control.
En los pacientes afectos de una artropata inflamatoria de larga duracin y que
nunca hayan recibido glucocorticoides, es aconsejable practicar una evaluacin
densitomtrica al menos en una ocasin, especialmente en las mujeres posme-
nopusicas y en los enfermos de edad avanzada. En virtud de los resultados se
decidir la estrategia ulterior.
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SECCIN V:
Osteoporosis en las enfermedades
digestivas
Jess Hurtado
El conocimiento de la enfermedad metablica sea (EMO) asociada a las enfer-

medades gastrointestinales y hepticas es importante, tanto para prevenir su
aparicin, como para instaurar el tratamiento adecuado si ya se ha desarrolla-
do. En este captulo se revisan las principales enfermedades del aparato diges-
tivo que se asocian a EMO y las causas que en cada una de ellas la inducen.
PATOGENIA
Los mecanismos patognicos responsables de la EMO en las enfermedades digesti-
vas comprenden tanto la alteracin en la absorcin del calcio y la vitamina D, como
otros factores asociados a la enfermedad de base o al tratamiento de la misma.
La absorcin de calcio y vitamina D se altera en las enfermedades digestivas por
diferentes causas: 1) aporte insuficiente en la dieta; 2) alteraciones en la inte-
gridad funcional del intestino, del pncreas o del hgado, que impiden la absor-
cin normal de la vitamina D; 3) alteracin del primer paso en la activacin de
la vitamina D en las enfermedades hepticas; 4) interrupciones del circuito
entero-heptico que impiden la secrecin por la bilis y posterior absorcin en el
intestino de los metabolitos de la vitamina D; 5) dficit de sntesis en el hga-
do de albmina y de la protena transportadora de vitamina D, con un aporte
inadecuado a los rganos diana; y 6) respuesta alterada del intestino enfermo
al metabolito activo de la vitamina D.
Adems, tambin pueden estar implicados otros, entre ellos, los efectos de los
tratamientos con corticosteroides o inmunosupresores utilizados en la terapu-
tica de la enfermedad de base, la frecuente asociacin con hipogonadismo y la
secrecin, en relacin con la inflamacin asociada a la enfermedad, de citoqui-
nas con actividad pro-resortiva.
CIRUGA GSTRICA
La EMO se desarrolla en ms del 70% de los pacientes sometidos a una gastrec-
toma o a los procedimientos, ms modernos, de colocacin de grapas en el
estmago como tratamiento de la obesidad. La prevalencia aumenta en las muje-
res y con la edad. En estudios en los que se han comparado pacientes gastrec-
tomizados con ulcerosos no intervenidos, se ha demostrado en los operados un
descenso significativo de la densidad mineral sea (DMO), una mayor incidencia
de dolor seo y un mayor nmero de fracturas y pseudofracturas. La afectacin
sea puede manifestarse en forma de osteomalacia o de osteoporosis, siendo
esta ltima la ms frecuente. La enfermedad sea aparece aos despus de la
297
intervencin, por lo que en la clnica se expresa a menudo como una osteopo-

rosis en relacin con la edad avanzada, en la que, con frecuencia, coexisten
otros factores patognicos.
Los factores implicados en la EMO son: una baja ingesta de calcio, para evitar la
diarrea por el sndrome de vaciado gstrico rpido; los cambios anatmicos post-
quirrgicos, que alteran la absorcin de vitamina D y calcio; y el uso de antici-
dos, que pueden producir deplecin de fsforo al quelarlo en el intestino.
El tratamiento debe ir dirigido a conseguir una normalizacin de la 25(OH)D cir-
culante mediante un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Con ello se corre-
gir el componente osteomalcico, pero no la osteoporosis, que debe ser tratada
con estrategias similares a las que se utilizan en las osteoporosis de otro origen.
ENFERMEDAD CELACA
La prevalencia de la afectacin sea en la enfermedad celaca depende de la
edad de los pacientes. El 80% de los adultos no tratados tienen DMO baja al
detectarse la enfermedad. Sin embargo en los nios el tratamiento adecuado en
edades tempranas puede permitir alcanzar el pico ptimo de masa sea.
La patogenia de la EMO en la enfermedad celaca est en relacin con el deficit
en la absorcin de calcio y vitamina D, tanto exgeno como endgeno, debido
al dao de la mucosa intestinal. Los niveles de calcio en sangre y orina estn
bajos, mientras que la PTH, la fosfatasa alcalina (FA) y los marcadores de reab-
sorcin estn elevados. La 25(OH)D est descendida en ms del 20% de los
pacientes no tratados y sus niveles se correlacionan con la DMO. En la biopsia
sea se encuentra evidencia tanto de osteoporosis como de osteomalacia.
El tratamiento es la dieta sin gluten. El aporte de calcio y vitamina D se reser-
var para los casos que no alcancen a normalizar los parmetros alterados.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

La osteoporosis se asocia con frecuencia a la enfermedad inflamatoria intesti-
nal (EII), siendo ms comn en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulce-
rosa. Los estudios en la poblacin afecta muestran una incidencia del 30%, con
un descenso promedio de la DMO del 10% y mayor riesgo de fracturas.
Los pacientes con EII desarrollan osteoporosis por dficit de vitamina D y cal-
cio, por los tratamientos con corticosteroides, por deficit de las hormonas
sexuales y por la actividad inflamatoria de la propia enfermedad, con produc-
cin de citoquinas estimuladoras de la resorcin sea.
La clnica sea se solapa con el resto de las manifestaciones de la enfermedad.
Puede encontrarse una elevacin de la FA y unos niveles de 25(OH)D bajos en
ms del 65% de los pacientes. En la biopsia sea se encuentra un patrn mixto
de osteoporosis y osteomalacia.
El tratamiento debe individualizarse, monitorizando los niveles de 25OHD y cal-
cio en sangre y orina. Se deben reponer los dficit de vitamina D y de hormo-
nas sexuales. En pacientes con esteatorrea debe utilizarse el calcifediol, por su
mejor absorcin. Como aporte del calcio puede ser preferible el citrato clcico,
que corrige la acidosis metablica asociada a la diarrea y disminuye el riesgo de
Osteoporosis en las enfermedades digestivas 299
nefrolitiasis. En las pacientes postmenopasicas se podra considerar la terapia

hormonal sustitutiva (THS) (ver caps. 36, 37). En los varones en tratamiento
con corticosteroides es necesario medir los niveles de testosterona, para ins-
taurar tratamiento sustitutivo si estn bajos. Los bisfosfonatos, por su relativa
mala tolerancia digestiva y la baja biodisponibilidad por va oral, han sido poco
utilizados en la EII. Sin embargo, el alendronato se ha mostrado til en pacien-
tes con resecciones intestinales menores de 100 cm y escaso volumen de heces.
Tambin el pamidronato a dosis medias (30 mg iv) se ha mostrado eficaz. Ade-
ms es recomendable el ejercicio moderado, pues se ha demostrado que produ-
ce un aumento significativo de la DMO a nivel de la cadera en pacientes con
enfermedad de Crohn.
BY-PASS YEYUNO-ILEAL
Esta tcnica quirrgica para el tratamiento de la obesidad est siendo abando-
nada, dadas sus complicaciones, entre las que se encuentra la enfermedad sea.
Tras la intervencin se produce un descenso del calcio y del magnesio sricos,
junto con un aumento de la FA. La 25(OH)D desciende y la PTH aumenta. La
biopsia sea muestra osteomalacia. La causa est en la malabsorcin del calcio,
magnesio y vitamina D, por la exclusin de parte del yeyuno y del leon. El tra-
tamiento comprender el aporte de calcio y de vitamina D ( o sus metabolitos).
La antibioterapia puede ser til si existe sobrecrecimiento bacteriano. En oca-
siones se ha tenido que llegar a la reanastomosis del segmento excluido.
INSUFICIENCIA PANCRETICA
En ausencia de otros factores asociados, la insuficiencia pancretica aislada no
suele inducir EMO. Sin embargo sta s tiene una incidencia importante en los
pacientes con fibrosis qustica (FQ) que alcanzan la edad adulta, en los que se
ha demostrado un descenso de la DMO y un mayor riesgo de fracturas. Los
pacientes con FQ tienen mltiples factores para desarrollar EMO, tales como mal-
nutricin, absorcin reducida de calcio y vitamina D, baja actividad fsica,
enfermedad pulmonar, hipogonadismo, tratamiento con corticosteroides y
aumento de los niveles de citoquinas circulantes. La EMO en estos pacientes se
ha puesto en evidencia de forma clara en aquellos que han recibido un tras-
plante de pulmn, ya que tras la intervencin aument la incidencia de fractu-
ras por efecto de la medicacin inmunosupresora. El tratamiento en los
pacientes con FQ deber incluir aportes adecuados de calcio y vitamina D,
correccin de los dficit hormonales, ejercicio regular y evitar, en la medida de
lo posible, los tratamientos con corticosteroides. Slo existen dos estudios en
los que se hayan utilizado teraputicas antirreabsortivas, en concreto pamidro-
nato. En uno de ellos, en pacientes en espera del transplante de pulmn, se con-
sigui un aumento de la DMO. Sin embargo su uso en la FQ parece estar limitado
por el dolor seo asociado al tratamiento (Brenckmann, 2001).
ENFERMEDADES HEPTICAS
Como se ha indicado anteriormente, el dao heptico, tanto del parnquima
como de la va biliar, origina alteraciones en el metabolismo fosfo-clcico que
condicionarn EMO en forma de osteoporosis u osteomalacia.
Colestasis crnica
Tanto la cirrosis biliar primaria (CBP) como la menos comn colangitis esclero-
sante crnica se asocian con EMO. La colestasis produce tanto osteoporosis
como osteomalacia. Los pacientes con osteoporosis presentan dolores seos
relacionados o no con fracturas espontneas, especialmente vertebrales y cos-
tales. La osteoporosis en la CBP tiene, caractersticamente, un remodelado bajo,
con inhibicin de la formacin y reabsorcin normal o baja. Los niveles de vita-
mina D son normales. Se cree que la propia colestasis condiciona la inhibicin
de la funcin osteoblstica, al acumularse sustancias capaces de producir este
efecto tales como la bilirrubina no conjugada, el cobre y las sales biliares (Janes
1995).
El tratamiento debe incluir aporte de calcio. En las mujeres postmenopusicas
podra considerarse la THS. La calcitonina y el bisfosfonato de primera genera-
cin etidronato no han demostrado ser eficaces. Sin embargo, aunque no exis-
te mucha evidencia de tratamientos a largo plazo, los bisfosfonatos ms
potentes, como el alendronato y el risedronato, pueden ser tiles. La terapia
futura con PTH es una alternativa a tener en cuenta.
La osteomalacia por dficit de vitamina D se ve con poca frecuencia en la CBP.
La clnica es similar a la de la osteoporosis. El tratamiento consistir en el apor-
te de 25(OH)D para mantener unos niveles normales en plasma.
Otras hepatopatas
En la hepatitis crnica activa la afectacin sea se relaciona directamente con
el tratamiento con corticosteroides. En las hepatitis virales, tanto B como C, se
ha demostrado una osteoporosis de alto remodelado con niveles bajos de vita-
mina D y PTH alta. El aumento del remodelado se cree debido al nivel alto de
citoquinas circulantes por la inflamacin crnica. El tratamiento antiviral pare-
ce ser el ms eficaz, si bien los bisfosfonatos pueden tener algn papel, redu-
ciendo la resorcin sea, aunque no existen estudios controlados. La EMO
asociada a la hepatopata etlica se relaciona con la toxicidad misma del alco-
hol sobre el hueso.
En otro captulo se revisa la EMO asociada al trasplante heptico.
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SECCIN V:
Osteoporosis del embarazo y la lactancia
Manuel Daz-Curiel, Jos Espinoza
La osteoporosis, asociada con el embarazo y la lactancia, es una forma poco fre-

cuente de osteoporosis idioptica juvenil que constituye un grave problema,
aunque el pequeo porcentaje de enfermos afectados y su variada clnica difi-
culta su reconocimiento. De hecho, los casos descritos estn estudiados siguien-
do normas heterogneas y muchas de las conclusiones patognicas carecen de
sustrato cientfico. Tampoco se conoce si la asociacin es coincidente o causal,
ya que las descripciones clnicas aparecen en sujetos aislados.
Fue descrita por vez primera por Nordin en 1955, quien comunic cinco casos
de fracturas vertebrales postparto. Desde entonces las distintas investigaciones
han arrojado resultados conflictivos. ltimamente, varios trabajos han actuali-
zado esta entidad. Tambin se han publicado diversas series en nuestro pas. Sin
embargo, investigar la osteoporosis durante el embarazo es difcil por la impo-
sibilidad de efectuar estudios radiolgicos durante este perodo.
CLNICA
Suele manifestarse en las ltimas semanas de embarazo, poco despus del parto
o de forma ms tarda. Puede aparecer con el primer embarazo o tener antece-
dentes de embarazos previos sin problemas.
Los sntomas de presentacin ms frecuenets son el dolor de espalda en el 91%
de los casos, dolor en la cadera en el 30% de stos, disminucin de la altura en
un 30% y dificultad para coger pesos en el 17%. Tambin puede iniciarse la cl-
nica con fracturas, preferentemente con compresin vertebral y deformidad bicn-
cava de las mismas, aunque tambin se ven afectados otros huesos,
particularmente los pies y las costillas, sin describirse fracturas por compresin
metafisaria. En otros casos se ha descrito una asociacin a la distrofia simptica
refleja, con afectacin mltiple simultnea, o bien regresar en un lugar y afectar
secuencialmente a otros. Es tambin tpica la aparicin en el embarazo de una
osteoporosis transitoria de la cadera con colapso localizado de la cabeza femoral.
El proceso tiende a la recuperacin espontnea en unas semanas o meses tras el
parto y no suele recurrir en embarazos posteriores.
ETIOPATOGENIA
Es difcil el estudio de los factores etiolgicos, pues las enfermas suelen ser
referidas despus del parto y en general los sntomas mejoran pocos meses des-
pus del mismo, comportndose como un proceso autolimitado. La osteoporo-
sis o fracturas por compresin vertebral no empeoran o no recurren en
303
embarazos posteriores, aunque hay casos de empeoramiento de la densidad

mineral sea (DMO) en relacin con dos embarazos sucesivos en una paciente,
con recuperacin parcial postparto en ambas ocasiones.
Por ello se ha sugerido que la causa de la osteoporosis est relacionada especfi-
camente con el embarazo. Ante ello, no deben estar, necesariamente, contraindi-
cados futuros embarazos, aunque sera necesaria una cuidadosa monitorizacin de
la DMO despus del parto para valorar el riesgo de fracturas futuras.
Cualquier enfermedad que condicione un bajo pico de masa sea en la mujer
joven facilita, como factor de riesgo, la aparicin de sntomas de osteoporosis
en el embarazo. En nuestro medio, la herencia, la dieta y las alteraciones mens-
truales son las causas ms frecuentes de ello. Otros factores como la falta de
ejercicio, el tabaco, ciertas modas dietticas y el alcohol, no deben menospre-
ciarse en la mujer moderna.
No obstante, conviene descartar diversas causas de osteoporosis secundarias
que aparecen en mujeres en edad frtil y que, naturalmente pueden complicar
un embarazo. Entre ellas, enfermedades congnitas como la osteognesis imper-
fecta (OI), o la administracin de drogas como los anticonvulsivantes y los este-
roides. Enfermedades endocrinas como la anorexia nerviosa, el sndrome de
Cushing, el hipertiroidismo y el sndrome de silla turca vaca son otras causas
de baja DMO en la mujer en edad frtil. La administracin de heparina durante
el embarazo ha sido objeto de atencin especial. A este frmaco, indicado gene-
ralmente para las complicaciones tromboemblicas, se le atribuye un cuadro
parecido a la necrosis de la cabeza femoral, como forma de osteoporosis cir-
cunscrita. Otras causas de osteoporosis asociada al embarazo se reconocen con
la hipertensin arterial y con la lactancia.
Durante la lactancia hay una prdida de masa sea, ms llamativa en mujeres
adolescentes, dependiendo de la cantidad de leche producida y de la duracin
de la lactancia. Los cambios hormonales inducidos por la lactancia y las mayo-
res necesidades para mantener un balance positivo de calcio en esta fase de la
vida contribuyen, de algn modo, a la patogenia de esta prdida de masa sea.
Entre esos cambios hormonales figuran los niveles elevados de prolactina, que
producen un estado hipoestrognico, de hecho, tras seis meses de lactancia hay
una importante disminucin de la masa sea, que se recupera posteriormente al
ao. Por su parte, las mujeres que no lactan tienen ms masa sea que las que
lactan. Tambin se ha encontrado que las mujeres que reanudaron precozmente
sus ciclos menstruales perdieron menos hueso y se recuperaron ms rpidamen-
te que quienes reiniciaron sus ciclos tardamente.
Durante el embarazo hay un aumento neto de las necesidades de calcio, para
calcificar el hueso fetal y para aumentar la masa esqueltica materna como pre-
paracin a la demanda de calcio en la lactancia. A la vez, hay un aumento del
calcio urinario, con lo que se produce un balance negativo de calcio. En muje-
res normales, se ha calculado un promedio de prdida de calcio durante el emba-
razo y la lactancia entre 50 y 80 gramos, lo que supone el 5 y el 8% del
contenido corporal total de calcio, que suele ser prximo a los 1.000 g.
Esta necesidad normalmente se compensa por un aumento en la absorcin intes-
tinal de calcio, secundaria a una mayor produccin de 1,25(OH)2D. Al mismo
tiempo, hay un incremento en la secrecin de calcitonina que previene la resor-
Osteoporosis del embarazo y la lactancia 305
cin sea. Recientemente se ha confirmado el papel del pptido relacionado con

la PTH (PTHrP) en el control del metabolismo mineral durante el embarazo y lac-
tancia; de hecho, sus niveles estn aumentados en la circulacin materna.
Por tanto, la osteoporosis podra estar causada por un fallo en el aporte de calcio al
hueso materno (ya sea por disminucin del calcio de la dieta, de su absorcin intes-
tinal o por aumento de sus prdidas urinarias), por un fallo en la supresin de la
resorcin sea (ya sea por exceso de hormona paratiroidea o por un defecto en la
secrecin de calcitonina) o por un aumento de las necesidades del calcio fetal. Todo
ello podra estar agravado por un pico de masa sea disminuido basalmente, ya sea
por causa gentica, ya por factores nutricionales. Cuando se encuest a las familias
de estas enfermas, un 48% de las madres de las mujeres con osteoporosis en el emba-
razo haban tenido algn tipo de fractura, frente a un 21% de fracturas en madres de
personas de un grupo control. Ello plantea la posibilidad de que exista algn factor
hereditario en esta asociacin, probablemente un defecto del colgeno.
DIAGNSTICO
El diagnstico se basa en datos clnicos y radiolgicos. La gammagrafa sea y
la tomografa axial computerizada pueden ser tiles, pero la biopsia sea no es
necesaria. La radiologa suele mostrar fracturas vertebrales o de cadera y oste-
openia. En algunas series, un 78% de las enfermas mostraban osteoporosis con
acuamientos vertebrales tracolumbares; un 9%, fractura de cadera, y todas,
un grado variable de osteopenia.
Los niveles sricos de calcio, fsforo y fosfatasa alcalina generalmente son norma-
les. Se ha descrito en algn caso una ligera hipofosfatemia, asociada a una dismi-
nucin de reabsorcin tubular de fosfatos, o un discreto aumento de la fosfatasa
alcalina srica. En otros casos se ha descrito una hipercalciuria relativa o un defec-
to en la calcitonina, unos niveles plasmticos de 1,25(OH)2 D reducidos o un
aumento de la secrecin espontnea de IL1 en cultivo de monocitos sanguneos.
TRATAMIENTO
Se aconseja limitar la carga de pesos, lo que alivia los sntomas, por lo que es
importante su diagnstico precoz. El sntoma dolor debe ser tratado con anal-
gsicos. A ello debe asociarse proteccin contra fracturas de esfuerzo y tera-
putica fsica par evitar las contracturas. Dada la tendencia a una curacin
espontnea, el apoyo farmacolgico (calcitonina, bisfosfonatos, vitamina D,
etc.) debe plantearse con cautela.
La asociacin de osteoporosis al embarazo plantea tres cuestiones de cara al
futuro: 1) cul es el riesgo de fractura a largo plazo; 2) qu papel tienen la lac-
tancia, la proteccin de una dieta rica en calcio o el ejercicio durante el emba-
razo; y 3) qu ocurre en los siguientes embarazos. Respecto a esto ltimo, la
experiencia de la literatura sugiere que la osteoporosis est relacionada con un
embarazo concreto. Por tanto, no necesariamente estn contraindicados futuros
embarazos; aunque sera necesario monitorizar la DMO despus del parto para
valorar el riesgo de fracturas futuras. El acceso de la densitometra sea facili-
ta este control.
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SECCIN VI:
OTRAS OSTEOPATAS CAPTULO 55
Osteomalacia y raquitismo
En el proceso de remodelado normal, una vez que termina la fase de resorcin

los osteoblastos sintetizan el colgeno y los dems componentes de la matriz
sea, que se va depositando en forma de laminillas paralelas que constituyen el
osteoide. Tras un pequeo perodo de unos 10-15 das (mineral lag time o tiem-
po de demora de la mineralizacin) el osteoide se va mineralizando; es decir, se
van depositando en l las sales clcicas caractersticas del tejido seo maduro.
La osteomalacia consiste en un trastorno de esa mineralizacin de la matriz
sea, lo que conduce al acmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la
resistencia del hueso. Cuando el trastorno de la mineralizacin se produce en
nios, afecta a las placas epifisarias del crecimiento y da lugar al raquitismo.
ETIOLOGA
Para que se produzca normalmente la mineralizacin del osteoide se necesitan
dos condiciones principales: por un lado, que haya calcio y fsforo en concen-
traciones suficientes; por otro, que no existan inhibidores que impidan la mine-
ralizacin. Se necesitan unos niveles normales de metabolitos de la vitamina D
para mantener las concentraciones de calcio y fsforo; de hecho, la 1,25(OH)2D
es un importante estimulador de la absorcin intestinal de estos elementos.
Existe controversia sobre si adems esos metabolitos ejercen sobre las clulas
seas una accin directa favorecedora de la mineralizacin. En todo caso, la
1,25(OH)2D in vitro promueve la diferenciacin de los osteoblastos y la sntesis
de fosfatasa alcalina. Y esta enzima s es imprescindible para una mineralizacin
normal de la matriz, pues hidroliza el pirofosfato, que es un inhibidor fisiolgi-
co de la mineralizacin. El acmulo de hidrogenoiones propio de las situaciones
de acidosis tambin impide la mineralizacin normal. Igual ocurre con la acu-
mulacin de aluminio, que puede complicar en ocasiones la insuficiencia renal
avanzada (ver cap. 58) o la nutricin parenteral prolongada. El tratamiento con-
tinuo prolongado con etidronato o flor tambin puede producir osteomalacia.
Desde un punto de vista prctico, los procesos causantes de osteomalacia y
raquitismo se pueden dividir en tres grupos: a)los que cursan con alteraciones
de la vitamina D, b) las hipofosfatemias de otro origen, hereditarias o adquiri-
das (ver cap. 72), y c)los que suponen un acmulo de inhibidores de la minera-
lizacin (tabla I). Una ingesta muy pobre en calcio puede producir raquitismo
en los nios pero, por s misma, en los adultos no suele producir osteomalacia,
sino osteoporosis.
307
Tabla I. Causas de osteomalacia y raquitismo
Alteraciones de la vitamina D
Deficiencia de vitamina D
Insuficiencia renal
Deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa (raquitismo vitamina D-dependiente tipo I)
Anomalas en los receptores (raquitismo vitamina D-dependiente tipo II)
Hipofosfatemias no relacionadas con la vitamina D
Osteomalacia oncognica
Tubulopatas adquiridas (sndrome de Fanconi, etc.)
Raquitismos hipofosfatmicos hereditarios
Ingesta excesiva de anticidos
Inhibidores de la mineralizacin
Hipofosfatasia
Acidosis crnica
Intoxicacin alumnica
Flor
Etidronato
Otras
Ingesta de calcio deficiente (nios)
Osteomalacia axial
Fibrognesis imperfecta
Deficiencia de vitamina D (osteomalacia nutricional)

En nuestro medio, la mayor parte de los casos de osteomalacia se deben a una
deficiencia de vitamina D. La sntesis cutnea inducida por las radiaciones
ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de
vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposicin solar (a menu-
do, ancianos o con deficiencia mental). Una ingesta alimentaria pobre favore-
ce la aparicin del trastorno, al comprometerse tambin el aporte diettico de
vitamina D.
Otros factores que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D son los tra-
tamientos con antiepilpticos (que aceleran el catabolismo de la vitamina D al
inducir la formacin de metabolitos polares inactivos en el hgado); las hepa-
topatas graves (en las que disminuye la capacidad de sntesis de 25-hidroxivi-
tamina D) y los sndromes de malabsorcin intestinal (en los que no slo
disminuye la absorcin de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la circu-
lacin entero-heptica de metabolitos de la vitamina D que son normalmente
excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente).
Raquitismos hereditarios
Los raquitismos dependientes de la vitamina D se deben a alteraciones en el
metabolismo de la vitamina D o sus receptores. Los raquitismos resistentes a
la vitamina D son raquitismos debidos a prdidas renales de fosfato que pro-
ducen hipofosfatemia.
Osteomalacia y raquitismo 309
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I (RVDD-I)

Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, la enzima que convierte la
25(OH)D en 1,25(OH)2D, por mutacin del gen que la codifica. Se transmite con
herencia autosmica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros aos de
vida. Se corrige con la administracin de dosis fisiolgicas de 1,25(OH)2D.
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II (RVDD-II)

Es una alteracin gentica del receptor de la vitamina D, necesario para la
accin de la 1,25(OH)2D o calcitriol. Por tanto, tambin se conoce con el tr-
mino de raquitismo hereditario resistente al calcitriol. Se transmite en forma
autosmica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros
aos de vida, aunque se han descrito casos espordicos leves de aparicin ms
tarda. Adems de las manifestaciones tpicas del raquitismo, dos tercios de los
pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy elevadas de cal-
cio y calcitriol.
Raquitismos resistentes a la vitamina D

Se deben a la prdida anormal de fosfato por el rin.
a) Raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X. Es el ms comn de los
raquitismos resistentes a la vitamina D (VDRR), suponiendo el 80% de los
casos. La prevalencia est en torno a 5/100.000. Se debe a una mutacin en
el gen PHEX (phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases
on the X chromosome). Este gen, situado en el cromosoma X, codifica la sn-
tesis de una metaloproteasa cuyo substrato fisiolgico no est plenamente
identificado. El gen se expresa en el hueso y otros tejidos, pero no en el
rin. La patogenia es compleja. En primer lugar, la deficiencia de PHEX
parece provocar una alteracin directa de la mineralizacin del hueso.
Segundo, PHEX sera responsable en condiciones normales de degradar un
factor estimulador de la fosfaturia (fosfatonina). Al faltar PHEX, aumenta-
ran los niveles de dicho factor, lo que se traducira en un aumento de la fos-
faturia y, en consecuencia, hipofosfatemia. En tercer lugar, dicho factor
inhibira adems la sntesis de 1,25(OH)2D. Ese factor fosfatrico (y even-
tualmente depresor de la sntesis de 1,25[OH]2D) no ha sido identificado con
certeza, pero varios estudios recientes sugieren que puede tratarse del FGF-
23 (factor de crecimiento fibroblstico 23).
Se transmite ligado al cromosoma X, con carcter dominante. En general las
manifestaciones aparecen en los dos primeros aos de vida, pero la expresi-
vidad clnica es variable y hay casos menos graves que se manifiestan como
osteomalacia en la edad adulta.
b) Raquitismo hipofosfatmico autosmico. Parece deberse a mutaciones del gen
que codifica el FGF-23, situado en el cromosoma 12, resultando un FGF-23
ms resistente a la degradacin por proteasas. Se transmite con carcter
autosmico dominante, pero la penetrancia es incompleta y la expresin cl-
nica, variable. Algunos casos se manifiestan en la infancia, con caractersti-
cas similares a las del raquitismo ligado al cromosoma X. Otros se
manifiestan como osteomalacia en la edad adulta.
c) Raquitismo hipofosfatmico con hipercalciuria. Es muy raro, slo se han des-

crito unas pocas familias con l. El trastorno gentico responsable no ha sido
bien aclarado, pero presumiblemente est relacionado con defectos en las
protenas implicadas en la reabsorcin tubular renal del fsforo. La expresivi-
dad clnica es muy variable. A diferencia de otros raquitismos hipofosfatmi-
cos, cursa con aumento de la calciuria y de los niveles sricos de 1,25(OH)2D.
Osteomalacia oncognica
Es un trastorno poco frecuente (unos 150 casos descritos en la literatura), aso-
ciado generalmente a tumores poco agresivos de origen mesenquimal. Las carac-
tersticas clnicas y bioqumicas son similares a las de los raquitismos
hipofosfatmicos hereditarios. Se supone que se debe a la produccin excesiva
de FGF-23 u otros factores promotores de fosfaturia por las clulas tumorales.
CLNICA
El hueso osteomalcico tiene menor resistencia y est predispuesto a las fractu-
ras, que a veces pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Adems,
a menudo estos pacientes presentan dolores seos, aun sin fracturas evidentes.
Los sntomas miopticos, sobre todo la debilidad muscular proximal, son fre-
cuentes, como consecuencia de la hipofosfatemia y quiz de la prdida del efec-
to directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las clulas musculares.
Cuando existe hipocalcemia, pueden aparecer manifestaciones tetnicas (ver
cap. 68). A veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia
simptica refleja. La hipofostemia puede asociarse tambin a calcificaciones
ligamentosas y sacroiletis, que pueden simular una espondilitis anquilosante.
Los sntomas osteomalcicos, a veces acompaados de adelgazamiento, pueden
ser la primera manifestacin de un sndrome de malabsorcin oculto. Esa com-
binacin de dolores seos mltiples y prdida de peso con cierta frecuencia lleva
a sospechar la existencia de un tumor con metstasis seas (lo que, adems,
puede parecer confirmarse con los hallazgos gammagrficos ver ms adelante).
En los nios raquticos se dan adems deformidades seas (genu valgo o varo, defor-
midades craneales y costales, etc.), alteraciones dentarias y retraso de crecimiento.
DIAGNSTICO
En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa ms frecuente de
osteomalacia, suelen existir: niveles sricos de calcio bajos o normales-bajos, hipo-
calciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia vitamnica y de la elevacin
de la PTH secundaria a la tendencia a hipocalcemia) y aumento de la fosfatasa alca-
lina y de la PTH. Los niveles de 25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotacin
de vitamina D, estn tambin bajos, pero los de 1,25(OH)2D son variables y carecen
de valor diagnstico en esta situacin. En nuestra experiencia, la fosfatasa alcalina
y la PTH intacta son los parmetros ms sensibles para el diagnstico, estando ele-
vados en ms del 90% de los pacientes (en la tabla II se exponen las caractersticas
bioqumicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo).
La radiologa suele mostrar hallazgos inespecficos, como osteopenia o prdida
de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos ms
311
Tabla II. Caractersticas bioqumicas de los diversos tipos de osteomalacia/raquitismo

(V= variable)
Calcio Fsforo 25(OH)D 1,25(OH)D PTH F Alc
Deficiencia de vitamina D /N /N V
Txicos (flor, aluminio) N N N N/ V V
VDDR-I N
(dficit de 1-hidroxilasa)
VDDR-II N
(alteracin receptor vit D)
Raquitismo hipofosfatmico N N /N N/ /N
(hereditario o adquirido)
Osteomalacia oncognica N N
Hipofosfatasia N N N N N
caractersticos de osteomalacia, como las pseudofracturas o lneas de Looser-

Milkman, que aparecen como lneas radiolucentes, sobre todo en las ramas pl-
vicas y el borde interno del fmur. En los nios raquticos son tpicas las
alteraciones de las metfisis, que estn ensanchadas y son irregulares.
En las gammagrafas aparecen focos hipercaptadores mltiples, que no deben
confundirse con las metstasis.
El diagnstico definitivo de osteomalacia requiere la realizacin de una biopsia
sea, previa administracin de tetraciclinas que se fijan en los lugares que estn
siendo mineralizados (ver cap. 14). Se observa un aumento de la superficie oste-
oide, que llega a recubrir la mayor parte de las trabculas. Adems, el grosor de
las vetas de osteoide est tambin aumentado (ms de 4 laminillas o 15
micras). En consecuencia, el volumen total de osteoide est aumentado, siendo
superior al 10%. Las superficies marcadas con tetraciclinas estn disminuidas y
a menudo con una disposicin anormal. El estudio histomorfomtrico pone de
manifiesto tambin un retraso de la mineralizacin (superior a 100 das). En los
casos ms graves puede llegar a faltar el depsito de tetraciclinas, indicando la
ausencia, prcticamente completa, de mineralizacin. En los casos menos avan-
zados hay signos de aumento de la actividad osteoclstica, reflejo del hiperpa-
ratiroidismo secundario acompaante.
En ausencia de biopsia sea, se puede establecer un diagnstico de presuncin
de osteomalacia por deficiencia de vitamina D ante un cuadro clnico compati-
ble acompaado por los siguientes datos: a) hipocalcemia, hipofosfatemia,
aumento de la fosfatasa alcalina o pseudofracturas; b) aumento de PTH o dis-
minucin de 25(OH)D; c) ausencia de insuficiencia renal; y d)resolucin tras tra-
tamiento con vitamina D.
TRATAMIENTO
Si es posible, se efectuar un tratamiento causal (tratamiento diettico de la malab-
sorcin, etc.). Se debe asegurar una ingesta de calcio adecuada, de 1-2 g/da.
Las necesidades diarias de vitamina D estn en torno a 400-800 U/da. En caso

de osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar cantidades
mucho mayores, de unas 30.000-100.000 unidades semanales, en una o varias
dosis, durante varios meses. Si existe malabsorcin, es necesario administrar
dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales.
Tambin se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. stos
pueden ser preferibles en presencia de malabsorcin o colestasis pues, al ser
ms polares, se absorben ms fcilmente que la propia vitamina D. El calcidiol
[25(OH)D] se utiliza en dosis de 50-150 microgramos/da; el calcitriol
[1,25(OH)2D], en dosis de 0,5-1 microgramos/da.
Sin embargo, la respuesta individual es difcilmente predecible, por lo que se
deben controlar peridicamente los niveles de calcio srico y urinario, fosfato y
fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejora progresiva de las altera-
ciones previas y evitar la aparicin de hipercalcemia o hipercalciuria.
Una vez corregido el trastorno, lo que suele necesitar un perodo de tiempo prome-
dio de unos 6 meses, se mantiene la administracin de vitamina D a dosis fisiolgi-
cas. En caso de persistir un sndrome de malabsorcin o tratamiento antiepilptico,
las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 u/da).
Las osteomalacias por hipofosfatemia se tratan con suplementos de fosfato y
calcitriol.
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SECCIN VI:
Enfermedad de Paget:
clnica y diagnstico
Antonio Morales, Javier Bachiller
EPIDEMIOLOGA
La enfermedad sea de Paget (EP) es la osteopata ms frecuente en los pases
de nuestro entorno, despus de la osteoporosis. Afecta slo a personas adultas,
y el diagnstico es raro antes de los 40 aos. La mxima frecuencia se alcanza
a los 65 aos debido a la acumulacin de casos. Hay un ligero predominio en
los varones.
Presenta una distribucin geogrfica irregular: es frecuente en el Reino Unido,
Australia y Estados Unidos, y rara en frica y Asia. Hay notables diferencias de
prevalencia entre regiones vecinas y enclaves con acumulacin de casos. El ms
conocido de estos "focos" es el de Lancashire (Gales), donde afecta al 7% de la
poblacin mayor de 55 aos, frente al 4,5% en el conjunto del Reino Unido. No
hay datos fiables sobre la prevalencia en Espaa, aunque se considera una zona
de frecuencia media: 1,5% en la poblacin mayor de 55 aos.
Se ha demostrado agregacin familiar en ms del 40% de los casos. Aunque
compatible con la accin de un factor exgeno que acte de forma horizontal
sobre personas que comparten el mismo ambiente, ello sobre todo sugiere la
existencia de factores genticos. Esto, adems, resultara acorde con la desigual
predisposicin segn el grupo tnico.
ETIOPATOGENIA
El primer hecho de inters fue el hallazgo, en el ncleo de los osteoclastos
pagticos, de unas inclusiones similares a las estructuras vricas. Ms tarde, se
comunic que contenan protenas del virus del sarampin y del sincitial-respi-
ratorio, as como secuencias de ARN del distemper, agente causal del moquillo
canino. En un principio se consideraron especficas de la EP aunque, con el tiem-
po, se han descrito partculas similares en otras entidades. Otros trabajos no
han confirmado la presencia de material gentico de ningn virus.
Otro hecho de inters es la existencia, en el 20% de los casos, de unas calcifi-
caciones vasculares peculiares, visibles en las radiografas: calcificaciones de
tipo Monckeberg, que afectan a la tnica media o a la muscular. La presencia
de estas calcificaciones, junto a la asociacin espordica al pseudoxantoma
elstico y a las estras angioides del fondo de ojo, indujo a sugerir que la EP
poda estar relacionada con las abiotrofias genticas del tejido conjuntivo. El
estudio del sistema HLA no dio resultados concluyentes y la investigacin se
orient al anlisis del ligamiento con marcadores polimrficos. La demostracin
del ligamiento entre una rara enfermedad que comparte ciertos rasgos con la EP,
313
la osteolisis expansiva familiar, y algunos marcadores del cromosoma 18 situa-

dos en la regin q21.1-q22, marc el comienzo de la bsqueda. Se han publi-
cado dos trabajos que demuestran la existencia del ligamiento entre estos
marcadores y algunas familias. Sin embargo, en otras familias no se ha encon-
trado ligamiento con esta regin, lo que apoya la idea de que estn implicados
varios locus, situados en diferentes zonas del genoma (heterogeneidad genti-
ca). Esto acaba de ser confirmado en un trabajo realizado en varias familias
canadienses de origen francs en el que, adems de excluir la regin 18q21-22,
encuentran una fuerte evidencia del ligamiento a la regin 5q35-qter.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Hay una gran variabilidad clnica, desde casos asintomticos, que se detectan
de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la prctica hospi-
talaria, la proporcin de casos sin sntomas alcanza el 40%, y se incrementa
hasta el 80% en estudios realizados en la poblacin general.
Sntomas locales y cardiovasculares

El sntoma ms frecuente es el dolor seo, que suele ser de comienzo insidioso
e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acom-
paada de deformidad local. El arqueamiento se produce en la direccin de
menor resistencia: el fmur y el hmero lateralmente, la tibia hacia delante
("tibia en sable"). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de tem-
peratura y una circulacin sangunea superficial prominente. La redistribucin
del flujo que supone la dilatacin de los vasos cutneos y el aumento de la cir-
culacin sangunea sea aumenta el retorno venoso y el volumen latido. Como
consecuencia, se produce un aumento del gasto cardiaco que puede dar lugar a
cardiomegalia y a un estado hiperdinmico que, en ocasiones, precipita una
insuficiencia cardiaca.
Artropata de vecindad
Las lesiones prximas a las superficies articulares pueden ocasionar una artro-
pata degenerativa de vecindad (artropata pagtica). La articulacin afectada
con mayor frecuencia es la cadera (coxopata pagtica). A diferencia del dolor
seo primario, el debido a la coxopata aumenta con el movimiento. Es fre-
cuente el desarrollo de una protrusin acetabular que, en casos avanzados, da
lugar a una diferencia de longitud de las extremidades inferiores y a la cojera.
Complicaciones neurolgicas
Las lesiones vertebrales pueden originar sndromes medulares, radiculares o de
la cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteracin de los agujeros
de conjuncin se deben sobre todo al aumento del tamao del cuerpo vertebral
y a la expansin de las estructuras vasculares.
Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a diver-
sos sntomas compresivos: hipoacusia, vrtigo, cefalea y alteracin del com-
portamiento. La isquemia producida por la redistribucin del flujo sanguneo
hacia el hueso daado puede ser un factor adicional (sndrome del "hurto pag-
Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico 315
tico"). La sordera es el sntoma craneal ms frecuente. En el 30% de los casos

con lesiones en la base del crneo se produce invaginacin basilar que, aunque
a menudo es asintomtica, en ocasiones origina alteraciones graves, como com-
presin del tronco del encfalo, insuficiencia vrtebro-basilar, disfuncin cere-
belosa, afeccin de pares craneales e hidrocefalia a presin normal. sta puede
evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento quirrgico de
derivacin.
Otras complicaciones
La presencia de trastornos buco-dentales es uno de los aspectos que est mere-
ciendo mayor atencin. Se estima que el 15% de los pacientes con lesiones
crneo-faciales presentan alteraciones en los maxilares. stas incluyen maloclu-
sin, hipercementosis, excesivo sangrado tras extraccin de piezas y osteomielitis.
Finalmente, hay que considerar dos complicaciones poco frecuentes, pero de
gran significado: las fracturas y la degeneracin sarcomatosa. Se estima que el
10% de los pacientes desarrollan fisuras corticales en el borde convexo del
hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi siempre se localizan en la regin
subtrocantrea del fmur o en el tercio superior de la tibia. Pueden dar lugar a
una fractura completa, de forma espontnea o como consecuencia de un trau-
matismo. La transformacin tumoral constituye la complicacin ms grave de la
EP. Su incidencia en las revisiones antiguas se estimaba cercana al 10%. En las
actuales, que incluyen un mayor nmero de pacientes leves, se considera infe-
rior al 1%. Las manifestaciones tpicas son: dolor intenso refractario y masa de
partes blandas en la zona adyacente. En las radiografas se observa un patrn
infiltrativo muy agresivo, con destruccin de la cortical.
DIAGNSTICO
Muchas veces la enfermedad de Paget se diagnostica de forma casual, al obser-
var una lesin radiogrfica tpica en un estudio realizado por otro motivo. En
otros casos, el dolor esqueltico, la deformidad, la sordera u otros sntomas cra-
neales asociados a un crecimiento ceflico, orientan hacia el diagnstico. La
hipertermia cutnea local en las extremidades, y la circulacin sangunea super-
ficial prominente, son tambin rasgos muy caractersticos.
Pruebas de laboratorio
El hemograma, la VSG, el calcio y el fsforo suelen ser normales. Algunos
pacientes, en fase inicial muy activa o tras guardar reposo por una fractura, pue-
den presentar un aumento de la calciuria y, en raras ocasiones, una hipercalce-
mia leve.
Las anomalas bioqumicas caractersticas de la EP reflejan el incremento de la
funcin osteoclstica y osteoblstica. Los marcadores clsicos de actividad son la
fosfatasa alcalina total en suero y la hidroxiprolina en orina. La concentracin de
ambos parmetros se eleva muy por encima de los valores de referencia. Slo el
10% de los pacientes no tratados tienen los ndices bioqumicos dentro de la nor-
malidad; suelen ser casos monostticos de escasa extensin o en "fase quemada".
Como en la EP se mantiene el equilibrio entre resorcin y formacin, los parme-
tros bioqumicos muestran un notable grado de correlacin. Tambin se correlacio-

nan aceptablemente con otros datos, como la extensin de las lesiones y la inten-
sidad de captacin gammagrfica. Por ello, se considera que reflejan fielmente la
actividad del proceso y tienen utilidad, no slo para el diagnstico, sino tambin
para evaluar la respuesta al tratamiento. De entre los nuevos marcadores de remo-
delado (ver cap. 13), la fosfatasa alcalina sea especfica y el extremo aminoter-
minal de los propptidos del colgeno de tipo I (PINP) son los marcadores de
formacin ms sensibles, aunque slo mejoran discretamente la capacidad de dis-
criminacin de la fosfatasa alcalina. En cuanto a los marcadores de resorcin, los
enlaces cruzados C-telopptido-2 (CrossLaps), el N-telopptido (Osteomark; NTX),
la piridinolina y la deoxi-piridinolina en la orina se correlacionan bien con la hidro-
xiprolina. Sin embargo, ninguno de estos marcadores parece tener ms poder dis-
criminatorio que la hidroxiprolina total en el conjunto de los casos, aunque
resulten algo ms sensibles cuando la alteracin del remodelado es poco intensa.
Tcnicas de imagen
La gammagrafa sea es muy til en el estudio de extensin y debe formar parte
de la evaluacin inicial en todos los pacientes en que se sospecha la enferme-
dad. Tiene una gran sensibilidad en la deteccin de lesiones incipientes, pero
carece de especificidad.
Aunque la imagen radiogrfica vara segn la fase y el tipo de hueso, casi siem-
pre es tan caracterstica que, de hecho, es el mtodo de diagnstico habitual.
Como norma, las lesiones iniciales presentan un patrn osteoltico y evolucio-
nan hacia la esclerosis. Sin embargo, esto es muy variable y puede haber zonas,
incluso dentro de un mismo hueso, en distinta fase y con diferente grado de
actividad. La topografa condiciona el patrn de crecimiento. Las lesiones lti-
cas iniciales en el crneo adoptan una forma redondeada ("osteoporosis cir-
cunscrita"), mientras que en los huesos largos tiene un aspecto "en V". Al
evolucionar, las lesiones craneales adquieren un aspecto de condensacin algo-
donosa; en los huesos largos se observa una esclerosis intensa y un patrn tra-
becular muy irregular. En la pelvis no es posible diferenciar ambas fases y la
imagen habitual es de condensacin difusa (figura 1). Tambin la lesin del
cuerpo vertebral se diagnostica rara vez en la fase ltica y su aspecto habitual
es de esclerosis, con aumento de estras verticales y refuerzo perifrico (patrn
"en marco"). Un rasgo radiolgico adicional, presente de forma casi constante
y que tiene gran inters en el diagnstico diferencial, es el aumento local de
tamao seo, secundario a la formacin del hueso cortical subperistico. Segn
las localizaciones adopta formas distintas; algunas de ellas, como el signo "del
reborde" en la pelvis, son patognomnicas.
Biopsia sea
La combinacin de trabculas seas anmalas, lneas de cemento gruesas e irre-
gulares, y aumento en el nmero de osteoblastos y osteoclastos con rasgos mor-
folgicos de gran actividad ("patrn en mosaico"), confirman el diagnstico.
Sin embargo, debido a la eficacia diagnstica de la radiologa, la necesidad de
realizar una biopsia sea se limita a los pocos casos en que se plantean dudas
con otras enfermedades que pueden adoptar un patrn radiolgico similar: lin-
fomas, mieloma y metstasis (sobre todo condensantes).
Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico 317
Figura 1.
Enfermedad de
Paget del ilaco
BIBLIOGRAFA
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SECCIN VI:
Enfermedad de Paget: tratamiento

Antonio Morales, Javier Bachiller
OBJETIVOS
A pesar de los avances producidos en el conocimiento de la enfermedad de Paget
(EP), todava no se ha descifrado de forma completa su cadena causal. En ausen-
cia de un tratamiento curativo, los esfuerzos deben orientarse a la obtencin de
un frmaco que permita: 1) aliviar los sntomas (objetivo a corto plazo), y 2)
minimizar las complicaciones evolutivas (objetivo a largo plazo). Lo primero
requiere corregir la alteracin patgena primordial, es decir, disminuir, y even-
tualmente normalizar, la intensa actividad del remodelado presente en las lesio-
nes seas (supresin). Esto se manifiesta como una vuelta a la normalidad
(remisin) de los marcadores bioqumicos de formacin y resorcin. Para preve-
nir el desarrollo de las complicaciones evolutivas, es preciso que la normalizacin
del remodelado se mantenga en el tiempo. Adems, aunque este es un aspecto
peor conocido y ms difcil de medir, probablemente se requiere un control de las
alteraciones del modelado, responsables del aumento de tamao del hueso.
TRATAMIENTO SUPRESOR
Se basa en el uso de frmacos antirresortivos (calcitonina o bisfosfonatos), con
capacidad para disminuir la velocidad de recambio seo y reducir la actividad de
los osteoclastos, ncleo patgeno fundamental de la enfermedad. La calcitoni-
na de salmn se utiliza a dosis de 100 U a das alternos durante 3-6 meses, por
va i.m. o s.c. Las resistencias son frecuentes y en los casos que responden los
ndices bioqumicos vuelven con rapidez a los valores iniciales al suspender el
frmaco. La introduccin de derivados como la elcatonina y la consecucin de
nuevas formas de administracin, como la nasal y la rectal, no han aumentado
la eficacia del tratamiento clsico, aunque facilitan su cumplimiento. En la
actualidad su uso es muy limitado.
En contraste con la rpida reversibilidad de los efectos de la calcitonina, los bis-
fosfonatos producen una intensa y, sobre todo, prolongada disminucin del
remodelado y de la resorcin sea. Con los preparados ms potentes, esto per-
mite mantener la remisin durante aos. La persistencia de los bisfosfonatos en
el hueso quiz sea el factor clave en la durabilidad de la respuesta. Otras ven-
tajas de estos compuestos son la comodidad de su administracin y su buena
tolerancia. Dado que la absorcin de los bisfosfonatos por va oral es escasa y
se ve influenciada por mltiples factores, se requiere tomar el frmaco en ayu-
nas (al menos dos horas antes), con un vaso grande de agua, y no ingerir ali-
mento u otra medicacin hasta que transcurra al menos una hora.
319
Etidronato. Fue el primero en utilizarse en la EP. En el 80% de los pacien-

tes proporciona un notable alivio de los sntomas y una remisin de la acti-
vidad patognica, con una significativa reduccin de los marcadores
bioqumicos de actividad. La remisin se mantiene durante largo tiempo des-
pus de suspender su administracin. La dosis mnima eficaz es de 5
mg/kg/da por va oral, administrados diariamente durante 3 a 6 meses. En
algunos estudios las dosis elevadas (ms de 10 mg/kg/da) se asociaban a
un defecto de la mineralizacin sea que pareca manifestarse por un aumen-
to del dolor seo y fracturas espontneas. Por ello se desaconseja su uso en
presencia de fracturas corticales o de lesiones de carcter osteoltico, sobre
todo si stas asientan en huesos sometidos a la carga. Aparte del efecto
sobre la mineralizacin, tiene una escasa toxicidad; el 10% de los casos pre-
sentan molestias intestinales y diarrea.
Clodronato. Se ha empleado a dosis de 400-2.400 mg/da, va oral, durante
3 a 6 meses. Se considera que la dosis oral ptima es de 800 mg/da duran-
te 6 meses. El efecto de 300 mg/da por va IV durante 5 das es similar al
obtenido con 1.600 mg/da por va oral durante 3 meses. La eficacia parece
similar a la del etidronato, aunque la remisin puede ser ms prolongada. A
las dosis mencionadas no se han descrito alteraciones de la mineralizacin
ni fracturas. La administracin oral se asocia a sntomas gastrointestinales
leves en un tercio de los pacientes. Cuando se emplea a dosis altas, algunos
enfermos presentan una disminucin de la calcemia y aumento concomitan-
te de la PTH. Este efecto es transitorio y carece de importancia clnica, pero
puede restar eficacia al tratamiento. Por ello, se recomienda simultanear la
administracin de clodronato con suplementos de calcio y vitamina D.
Pamidronato. Se utiliza por va i.v., a dosis que varan desde una sola inyec-
cin de 60 mg, hasta 60-90 mg/da en ciclos que se pueden repetir peridi-
camente en funcin de la respuesta. Una de las pautas ms conocidas
consiste en una inyeccin semanal de 30 mg, repetida durante 6 semanas; o
una dosis de 30 mg, seguida de 3 dosis de 60 mg, con intervalos de 2 sema-
nas entre ellas. No hay consenso sobre cul es la pauta ideal. Consigue una
normalizacin de los parmetros bioqumicos en el 40-100% de los casos. El
pamidronato se tolera bien a dosis de hasta 90 mg/da. Es notoria la ausen-
cia de efectos adversos sobre el tejido seo y, en particular, no han sido des-
critas alteraciones en el proceso de mineralizacin, salvo a dosis muy
elevadas. El efecto adverso ms frecuente es un acceso febril en el 50% de
los pacientes que reciben dosis de moderadas a altas por va i.v., a veces aso-
ciado a leucopenia. La intensidad de esta "respuesta de fase aguda", que
parece asociada exclusivamente a los bisfosfonatos aminados, depende de la
dosis empleada y slo se observa en la primera exposicin al frmaco.
Alendronato. A dosis de 20-40 mg/da por va oral durante 3-6 meses indu-
ce la normalizacin de los marcadores bioqumicos en ms del 50% de los
casos. Sus efectos son ms prolongados que los del etidronato. Muestra una
buena tolerancia y slo en contadas ocasiones la presencia de molestias gas-
trointestinales obliga a suspender el tratamiento. La utilizacin de dosis
superiores a las mencionadas, con las que se logran unos porcentajes de
remisin ms elevados, se asocian a efectos adversos gastrointestinales de
cierta entidad, por lo que deben evitarse.
Enfermedad de Paget: tratamiento 321
Tiludronato. A dosis de 400 mg/da por va oral durante 3 meses proporcio-

na una remisin bioqumica en el 50-70% de los pacientes. Adems, de toda
esta familia de frmacos, es quizs el que tenga una accin ms prolongada,
habindose comunicado que su efecto es mximo 6 meses despus de finali-
zar su administracin y su persistencia superior a los 18 meses. En cuanto a
los efectos adversos, como en los dems bisfosfonatos por va oral, se limi-
tan a molestias gastrointestinales, que aparecen en torno al 10% de los
casos; en general son leves y pasajeras.
Risedronato. La dosis recomendada es de 30 mg/da durante 2 meses. Se
puede repetir tras 3 meses de pausa, si los resultados no se consideran satis-
factorios. En estimaciones fiables se ha comunicado una disminucin de los
marcadores bioqumicos de actividad en torno al 70%. En el 54-73% de los
pacientes se alcanza la normalizacin de estos indicadores. Los efectos con-
tinan siendo relevantes 2 aos despus de comenzar de tratamiento. Su
tolerabilidad es aceptable, aunque la frecuencia global de efectos indesea-
bles leves es alta: 47% en un ensayo comparativo frente a etidronato. Es pro-
bable que el perfil de los pacientes incluidos, especialmente propensos a
presentar este tipo de efectos, explique tales cifras.
Otros bisfosfonatos. Hay otros derivados, de gran potencia in vitro, cuyo
empleo en la EP est an en fase experimental. Entre ellos se encuentran el
neridronato (200 mg IV), el ibandronato (dosis nica de 2 mg IV), el zole-
dronato (dosis nica de 400 g IV) y el olpadronato. Este ltimo se ha
administrado en dosis de 200 g/da por va oral durante 12 das, consi-
guiendo la normalizacin de la fosfatasa alcalina sea en el 87% de los
casos. El 60% de los pacientes que continuaron en el estudio persistieron en
remisin (media, 9 meses).
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO

Dado que a menudo las lesiones pagticas son indoloras y asientan sobre loca-
lizaciones esquelticas no susceptibles de ocasionar complicaciones evolutivas,
no todos los pacientes necesitan tratamiento. As, aquellos pacientes que no
presentan sntomas, o los que refieren molestias leves, deben ser valorados de
forma peridica y, si lo precisan, pueden ser aliviados con medidas generales y
analgsicos suaves.
Las manifestaciones que dependen directamente del remodelado anmalo (dolor
seo primario, algunos sntomas neurolgicos, hipercalciuria, hipercalcemia, insu-
ficiencia cardiaca) responden de manera satisfactoria al tratamiento con inhibi-
dores de la resorcin y son indicaciones absolutas del tratamiento supresor.
Tambin se debe administrar tratamiento durante las semanas previas a la ciru-
ga ortopdica, pues reduce el sangrado masivo que resulta habitual en estos
casos.
Las fisuras corticales y la mayora de las fracturas completas tambin responden
adecuadamente al tratamiento anti-resortivo.
La artropata pagtica de vecindad y los sndromes neurolgicos por compresin
son indicaciones de tratamiento relativas. En general las complicaciones evolu-
tivas que dependen de las alteraciones estructurales del hueso acaban evolu-
cionando de forma autnoma respecto a la lesin original, por lo que la efica-

cia del tratamiento supresor es menor cuanto ms evolucionada se encuentre la
enfermedad.
Con varios de los bisfosfonatos ms potentes se ha comprobado una mejora en
el aspecto radiogrfico de las lesiones y una menor velocidad de progresin. Por
otra parte, los resultados de los estudios histopatolgicos coinciden en que el
hueso formado durante el tratamiento con estos compuestos es de estructura
lamelar. Si la formacin de hueso normal se mantiene, y si los dems factores
implicados en la alteracin del remodelado son, asimismo influenciados positi-
vamente, se podra postular que la supresin a largo plazo de la EP previene el
desarrollo de complicaciones evolutivas. De confirmarse esta idea, se podran
utilizar estos frmacos con carcter preventivo en los pacientes ms predis-
puestos: menores de 60 aos con una concentracin de fosfatasa alcalina supe-
rior al doble del valor de referencia o que presentan lesiones susceptibles de
ocasionar complicaciones graves (las situadas en el crneo, en las vrtebras o
en las extremidades inferiores).
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SECCIN VI:
Osteopata de la insuficiencia renal:
patogenia y formas clnicas
ngel Luis Martn de Francisco, Celestino Piera
A medida que avanza la insuficiencia renal se producen cambios en el metabo-

lismo mineral y en la estructura del hueso que son prcticamente universales. El
trmino de osteodistrofia renal es un concepto no especfico que se utiliza para
describir estas alteraciones. Se divide en varios tipos, segn los hallazgos his-
topatolgicos:
Enfermedad sea con hiperparatiroidismo predominante.
Osteomalacia de bajo remodelado: alteracin en la mineralizacin y la activi-
dad celular de osteoclastos y osteoblastos.
Osteodistrofia urmica mixta: osteitis fibrosa con alteraciones en la minerali-
zacin.
Enfermedad sea adinmica o aplsica: disminucin en la formacin y resor-
cin seas.
Existe adems una enfermedad sea urmica diferente a las anteriores, que tiene
una patogenia especial y que ocurre en pacientes que se mantienen durante
mucho tiempo en hemodilisis. Se trata de la amiloidosis de dilisis, que con-
siste en la aparicin de quistes seos debido a la presencia de depsitos ami-
loides de beta2-microblogulina.
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
La osteitis fibrosa se caracteriza por un alto grado de remodelado seo, con un
aumento en la formacin sea y en la resorcin. Es la lesin del hiperparatiroi-
dismo secundario y tradicionalmente se ha considerado como la lesin predomi-
nante en la insuficiencia renal. A medida que disminuye el filtrado glomerular,
existen una serie de alteraciones que inician y mantienen la elevacin en la
secrecin de hormona paratiroidea (PTH): la hiperfosfatemia y la resistencia a
la PTH.
Hiperfosfatemia
La retencin de fosfatos es un factor fundamental en el inicio y mantenimiento
del hiperparatiroidismo secundario. Desde fases iniciales de reduccin del filtra-
do glomerular se produce esta retencin de fosfatos y, secundariamente, un
aumento en la secrecin de PTH. De hecho, cuando se restringe la ingesta de
fosfato en proporcin a la reduccin en el filtrado glomerular puede prevenirse
ese aumento de la PTH. El efecto inhibitorio de la PTH sobre la reabsorcin pro-
ximal de fosfato reduce la reabsorcin tubular, aumenta la fosfaturia y, conse-
cuentemente, tiende a la normalizacin del fosfato plasmtico. A largo plazo el
323
Insuficiencia renal crnica
Retencin de fosfatos Disminucin de calcitriol
Hipocalcemia
Resistencia sea
a la PTH
Hiperparatiroidismo
Disminucin Disminucin de los

del sensor de Ca receptores de calcitriol
Figura 1. Patogenia del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal (modifi-

cado de Slatopolsky).
hiperparatiroidismo produce enfermedad sea y alteracin en otros rganos.

Adems, cuando la insuficiencia renal es avanzada, la reabsorcin de fosfato no
puede descender ms y la accin de la PTH sobre el hueso aumenta la hiperfos-
fatemia al liberlarlo del mismo.
El aumento en la secrecin de hormona paratiroidea es un fenmeno compen-
satorio desde el punto de vista del metabolismo mineral, ya que intenta corre-
gir los trastornos que se asocian con la insuficiencia renal: la hipocalcemia
(aumentando la resorcin sea), la hiperfosfatemia (como hemos visto, aumen-
tando la excrecin urinaria de fosfatos) y la deficiencia de calcitriol (estimu-
lando la 1alfa-hidroxilacin de la 25-hidroxivitamina D en el tbulo proximal).
Se trata, pues, de un trueque o cambio (trade-off hiptesis) que intenta corre-
gir los trastornos biolgicos del metabolismo mineral asociados a la insuficien-
cia renal, pero a cambio de una actividad aumentada en el remodelado seo.
Para explicar por qu la retencin de fosfatos inicialmente favorece la liberacin
de PTH se han propuesto varias teoras no excluyentes: la induccin de hipo-
calcemia, la disminucin en la formacin o actividad del calcitriol y, finalmen-
te, un efecto directo del fsforo sobre la expresin del gen que codifica la PTH.
Hipocalcemia: se ha especulado desde hace mucho tiempo con la posibilidad
de que la retencin de fosfatos consiguiera una disminucin del calcio por la
formacin de complejos de fosfato clcico que precipitaran. De esta forma, la
hipocalcemia estimulara la secrecin de PTH. Sin embargo, cuando se man-
tienen los niveles de calcio en la insuficiencia renal experimental adminis-
trando calcio de forma muy precisa, no se previene el desarrollo de
hiperparatiroidismo.
Disminucin del calcitriol: el fosfato acta directamente suprimiendo la sn-
tesis renal de 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol). Como consecuencia de
Osteopata de la insuficiencia renal: patogenia y formas clnicas 325
este descenso en la actividad del calcitriol, puede elevarse la secrecin de PTH

por dos mecanismos: a) disminucin de la absorcin intestinal de calcio y
consiguiente descenso en el calcio srico, y b) disminucin en el efecto inhi-
bitorio que tiene el calcitriol sobre la glndula paratiroides.
Los niveles de calcitriol, no slo descienden como consecuencia de la retencin
de fosfatos, sino tambin de la reduccin en la masa renal funcionante, espe-
cialmente cuando el filtrado es inferior a 30 ml/min.
En la insuficiencia renal parece que disminuye el nmero de receptores de cal-
citriol en la glndula paratiroides y, por consiguiente, an las concentraciones
normales de calcitriol pueden ser insuficientes para inhibir normalmente la
secrecin de PTH. Puesto que este defecto puede ser corregido con la adminis-
tracin de calcitriol, parece ser que los niveles bajos de calcitriol tienen un
importante papel en esta disminucin en los receptores paratiroideos.
La retencin de fosfato, como hemos visto, aumenta la secrecin de PTH a tra-
vs de una disminucin en la sntesis de calcitriol. Pero tambin se ha demos-
trado que la hiperfosfatemia ejerce un estmulo directo de la secrecin de PTH
en la insuficiencia renal. Aadiendo fosfato al lquido de dilisis se pudo demos-
trar que la relacin calcio-PTH se modificaba sustancialmente por efecto del fos-
fato (de Francisco et al., 1998).
Resistencia esqueltica a la PTH

Uno de los mecanismos ms aceptados respecto a la patogenia del hiperparati-
roidismo secundario en la insuficiencia renal crnica es un aumento en la resis-
tencia esqueltica a la PTH. Hay tres tipos de factores humorales que potencian
la activacin osteoclstica: metabolitos de la vitamina D, hormonas y citocinas.
Estos factores humorales actan sobre los osteoblastos e inducen la expresin
de una glicoprotena ligada a la membrana celular llamada RANKL (ver cap. 3).
Cuando el RANKL se une a su receptor, el RANK (que se expresa en las superfi-
cies de las clulas precursoras de los osteoclastos), se produce la maduracin
osteoclstica, lo que aumenta la resorcin sea. En la insuficiencia renal existe
una acumulacin de osteoprotegerina (OPG), que se fija al RANKL e impide su
unin al RANK, lo que suprime la resorcin sea. Con niveles extremadamente
altos de PTH parece ser que el efecto bloqueante de la OPG sobre el RANKL
puede superarse y producir una actividad osteoclstica manifiesta. Es intere-
sante considerar que con una supresin excesiva de la hormona paratiroidea (por
paratiroidectoma, por ejemplo) el efecto de la OPG llevara al desarrollo de una
enfermedad sea adinmica (Fukagawa et al, 2002).
OSTEOMALACIA
Este tipo de enfermedad sea que aparece en pacientes con insuficiencia renal
avanzada se caracteriza por un bajo remodelado y un aumento en la cantidad de
matriz sin mineralizar. Se asoci inicialmente a la disminucin en los metaboli-
tos activos de la vitamina. Pero, en realidad, la causa fundamental es la intoxi-
cacin alumnica. Inicialmente los pacientes en dilisis lo presentaron de forma
epidmica, debido a la existencia de aluminio en el agua de dilisis. Se carac-
terizaba por la presencia de alteraciones neurolgicas (encefalopata alumnica,
manifestada por disartria inicialmente y ms tarde por demencia y convulsio-
nes), junto a anemia microctica y osteodistrofia fracturante. Se trata de una

enfermedad prcticamente desaparecida, gracias al tratamiento adecuado del
agua de dilisis, que permite conseguir unas concentraciones de aluminio infe-
riores a 5 mg/l. No obstante, an hay algunos casos aislados, motivados por la
ingestin de hidrxido de aluminio como quelante del fsforo. El tratamiento
consiste en la interrupcin de los quelantes del fsforo que contengan aluminio
y la extraccin del aluminio mediante quelantes como la desferrioxamina.
ENFERMEDAD SEA ADINMICA

Se trata de un proceso similar a la osteomalacia, es decir, de bajo remodelado,
pero sin alteraciones en la mineralizacin, y por consiguiente, sin aumento del
osteoide. Es la lesin sea ms frecuente en la actualidad en pacientes en di-
lisis peritoneal y su prevalencia es similar a la de la ostetis fibrosa en pacien-
tes en hemodilisis. Se produce como consecuencia de una supresin exagerada
de la secrecin de PTH, en relacin con la aparicin de hipercalcemia (por la
administracin excesiva de vitamina D y calcio), o tras la paratiroidectoma. Es
especialmente frecuente en diabticos, en los que el hiperparatiroidismo se
observa con menor frecuencia.
AMILOIDOSIS RELACIONADA CON LA DILISIS

Se trata de un proceso que se desarrolla en pacientes sometidos a hemodilisis
durante mucho tiempo. Afecta de manera casi universal a aquellos que llevan
ms de 20 aos bajo este tratamiento. Las manifestaciones clnicas incluyen
sndrome del tnel carpiano, fracturas patolgicas, espondiloartropata, quistes
seos, dolor articular con hinchazn y periartritis escpulo-humeral.
Mientras en la amiloidosis primaria se encuentran fragmentos de cadenas ligeras
de inmunoglobulinas y en la amiloidosis secundaria protena srica amiloide A,
en este caso la protena que se deposita es la 2-microglobulina. La produccin
semanal de 2-microglobulina es cercana a 1.500 mg y esta cantidad no puede
ser eliminada con las hemodilisis normales o con la dilisis peritoneal.
DIAGNSTICO DE LA OSTEODISTROFIA RENAL

El diagnstico definitivo de la osteopata renal se hace mediante estudio histo-
lgico de la biopsia sea. Sin embargo, existen algunos procedimientos no inva-
sivos que pueden utilizarse para una aproximacin.
Tests de laboratorio
El nico que guarda una razonable correlacin, aunque no excelente, con los
parmetros histolgicos es la PTH intacta. Las medidas del calcio plasmtico
total, calcio ionizado y fsforo no pueden distinguir la ostetis fibrosa de otros
tipos de enfermedad sea, concretamente de la osteomalacia y la enfermedad
sea adinmica. La medida de la isoenzima sea de la fosfatasa alcalina se
correlaciona aceptablemente con los parmetros histomorfomtricos de resor-
cin, por lo que puede ser un marcador a considerar. Otros parmetros, como la
osteocalcina o los metabolitos de vitamina D 25(OH)D 1,25(OH)2D no apor-
tan datos de inters para el diagnstico. Los niveles sricos elevados de alumi-
Osteopata de la insuficiencia renal: patogenia y formas clnicas 327
nio no son tampoco diagnsticos de enfermedad alumnica, que requiere demos-

trar la presencia de aluminio con tinciones adecuadas en la biopsia sea.
Tcnicas de imagen
En estadios avanzados de hiperparatiroidismo se pueden observar lesiones
radiolgicas muy caractersticas: resorcin en el borde radial de la segunda
falange del segundo dedo de la mano dominante, resorcin de la extremidad dis-
tal de la clavcula con ensanchamiento del espacio acromioclavicular y resorcin
en el crneo en forma de sal y pimienta. No existen signos radiogrficos espe-
cficos que prueben la presencia de enfermedad sea inducida por aluminio,
pero la demostracin de zonas de Looser sugiere esta enfermedad, especial-
mente en las ramas isquiopubianas de la pelvis. Tanto la TAC como la resonan-
cia magntica pueden ayudar, especialmente en la deteccin de lesiones de
espondiloartropata amiloide, espondilitis y calcinosis tumoral. Ni la ecografa,
ni la gammagrafa de las paratiroides con MIBI, previas a la paratirodectoma,
superan la capacidad diagnstica de un cirujano experimentado, aunque s tie-
nen utilidad en las reintervenciones.
BIBLIOGRAFA
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SECCIN VI:
Osteopata de la insuficiencia renal:

tratamiento
Angel Luis Martn de Francisco, Celestino Piera
Cuando la funcin renal se reduce por debajo de 60-80 ml/min, empiezan ya a

existir alteraciones del metabolismo mineral, pero en general los pacientes
comienzan a ser tratados con filtrados a 40 ml/min, es decir, en estadio II de
la insuficiencia renal crnica. Es el momento preciso para controlar este proce-
so, ya que cuando las glndulas paratiroides aumentan de tamao van produ-
cindose transformaciones nodulares, siendo cada vez ms insensibles al calcio
y a la vitamina D y mucho ms difciles de controlar.
DIETA
Se debe reducir la ingesta de protenas y fsforo. Esto no es aplicable a los
pacientes en hemodilisis, en los que un porcentaje muy elevado estn cerca-
nos a la malnutricin y en ellos el aporte proteico ms que la restriccin es lo
aconsejable.
CONTROL DE LA HIPERFOSFATEMIA
La retencin de fosfatos se produce desde estadios iniciales de la insuficiencia
renal, debido a la disminucin de la carga filtrada de fsforo. Inicialmente, la
PTH consigue aumentar la excrecin urinaria de fosfato, descendiendo la reab-
sorcin proximal, y mantener el balance de fosfatos hasta que el filtrado glo-
merular cae por debajo de 25 a 30 ml/min. Por debajo de ese filtrado es
necesaria la administracin de quelantes del fsforo:
Hidrxido de aluminio: en la actualidad se usa poco, por los problemas liga-
dos a la acumulacin de aluminio.
Sales de calcio (carbonato o acetato clcico): ligan el fosfato intestinal,
reduciendo la hiperfosfatemia y, al mismo tiempo, normalizan los valores del
calcio y, por consiguiente, disminuyen el estmulo sobre la secrecin de PTH.
Estos productos deben administrarse preferentemente con las comidas. El
objetivo es mantener el fsforo plasmtico entre 4,5 y 5,5 mg/dl, evitando
la hipercalcemia, complicacin especialmente frecuente si los pacientes reci-
ben al mismo tiempo calcitriol o si presentan una disminucin del remodela-
do seo (osteomalacia o enfermedad sea adinmica). Hay que monitorizar,
por tanto, de forma cuidadosa los valores del calcio.
Sevelamer (Renagel). Es un compuesto que no contiene calcio ni aluminio,
formado por un polmero catinico que liga el fsforo mediante un inter-
cambio inico. No es ms efectivo que las sales de calcio y es ms caro, por
lo que se reserva fundamentalmente para pacientes con hipercalcemia.
329
Otros quelantes. Otros productos que aparecen en el horizonte como quelan-

tes del fsfofo son el citrato frrico y el lantano, sobre los que an no exis-
te experiencia suficiente.
Pero la utilizacin de quelantes del fsforo no es suficiente en muchos casos,
especialmente en pacientes en dilisis. Con el actual esquema de hemodili-
sis de 4 horas tres veces por semana es imposible extraer el fsforo ingeri-
do. Algunas modalidades de dilisis de 8-10 horas de duracin, o la
hemodilisis nocturna, han reducido de forma muy importante el fsforo sri-
co sin necesidad de quelantes.
CALCITRIOL
Los niveles de calcitriol comienzan a descender cuando se reduce el filtrado glo-
merular por debajo de 40 ml/min, lo que conduce a la aparicin de un hiperpa-
ratiroidismo secundario. La correccin depende del estadio de insuficiencia
renal.
Pacientes con insuficiencia renal crnica

La administracin de dosis bajas de calcitriol (0,25 microg/da) o alfacadiol
parecen ser seguras, y probablemente efectivas, en el descenso de la secrecin
de PTH. Es aconsejable la administracin de estos productos en pacientes que
tienen elevacin de la PTHi (ms de 100 picogramos/ml) o hipocalcemias que
persisten despus de la correccin de la hiperfosfatemia. Los anlogos de la
vitamina D no deben ser administrados hasta que la hiperfosfatemia haya sido
controlada, ya que favorecen la absorcin intestinal de fosfatos. Debe vigilarse
estrechamente la aparicin de hipercalcemia, que puede precipitar la progresin
de la insuficiencia renal y desarrollar, asimismo, calcificaciones metastsicas.
Administracin a pacientes en dilisis

En este caso la administracin de calcitriol es un paso ms en el tratamiento,
dirigido a la correccin de la hiperfosfatemia y de la hipocalcemia. Hay que tener
en cuenta que el paciente en dilisis recibe un flujo de calcio a travs del lqui-
do de dilisis y que una incorrecta administracin del calcitriol puede llevar al
desarrollo de hipercalcemia. El calcitriol puede darse de forma oral o a travs de
bolus i.v. Pero no todos los pacientes responden igual y un 50% de los que tie-
nen hiperparatiroidismo grave son refractarios al calcitriol. El calcitriol no debe
administrarse antes de controlar el fsforo srico (a menos de 6 mg/dl). El obje-
tivo es mantener los niveles de PTH entre 120 y 240 picogramos/ml. Un descen-
so mayor podra favorecer el desarrollo de una enfermedad sea adinmica.
ANLOGOS DEL CALCITRIOL

Existen anlogos sintticos de la vitamina D (oxacalcitriol, paracalcitol -19 nor)
que parecen tener un efecto menor sobre la calcemia o sobre la fosfatemia, man-
teniendo la capacidad de suprimir la hormona paratiroidea.
Osteopata de la insuficiencia renal: tratamiento 331
CALCIOMIMTICOS
Estos productos (R568, AMG073) activan el sensor del calcio de las paratiroides,
reducen hasta un 75% la secrecin de PTH y suprimen la proliferacin de las
clulas paratiroideas, pero su eficacia y seguridad a largo plazo estn por
demostrarse.
PARATIROIDECTOMA
A pesar de lo anteriormente comentado, un porcentaje de pacientes con insufi-
ciencia renal avanzada mantienen elevaciones muy importantes de PTH. Desa-
rrollan un hiperparatiroidismo que no responde apropiadamente a la regulacin
fisiolgica o al tratamiento mdico con sales de calcio o con calcitriol, pues
existen hiperplasia glandular y, finalmente, una transformacin adenomatosa,
de manera que se produce un hiperparatiroidismo autnomo, no controlable
mdicamente. Se ha demostrado que un 85% de las glndulas que pesan ms de
500 mg tienen una hiperplasia nodular.
La paratiroidectoma quirrgica generalmente se indica cuando los valores ele-
vados de hormona paratiroidea (> 800 picogramos/ml) coexisten con hipercal-
cemia severa, con enfermedad sea hiperparatiroidea progresiva y debilitante
evaluada por radiografas o histolgicamente, prurito que no responde a trata-
miento mdico o tratamiento dialtico, o progresin de las calcificaciones extra-
esquelticas.
Las aproximaciones quirrgicas pueden ser: paratiroidectoma total con implan-
te de un fragmento glandular en el antebrazo; paratiroidectoma subtotal dejan-
do un pequeo fragmento glandular in situ en el cuello; o paratiroidectoma
total extrayendo las cuatro glndulas sin ningn tipo de tejido residual. En prin-
cipio las dos primeras tcnicas estaran destinadas a pacientes incluidos en lista
de espera de trasplante renal que van a normalizar su funcin renal, mientras
que la ltima es defendida por algunos de nosotros en pacientes que van a per-
manecer de por vida en un ambiente urmico estimulatorio del tejido paratiroi-
deo residual.
La inyeccin percutnea de etanol o calcitriol directamente en las glndulas
paratiroides se ha planteado en algunos pacientes como alternativa a la ciruga.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD SEA ADINMICA

Como hemos visto en el captulo anterior, representa la lesin sea predomi-
nante en los pacientes en dilisis peritoneal (60%) y tambin es importante en
pacientes en hemodilisis (38%). Entre sus factores patgenos ms importan-
tes se encuentran el depsito de aluminio en una minora de los casos y un
exceso en el control de la secrecin de hormona paratiroidea producido por el
uso del carbonato clcico y del calcitriol. Se da con mayor frecuencia en pacien-
tes diabticos.
La mayora de los pacientes estn asintomticos y no necesitan ningn trata-
miento. Sin embargo, estos pacientes parecen presentar mayor riesgo de frac-
turas y de hipercalcemia, aspectos que deben ser vigilados.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOMALACIA
La mayora de los casos se producen por intoxicacin alumnica, que debe ser
demostrada mediante biopsia sea. En los pacientes sintomticos, habiendo
demostrado la presencia de intoxicacin alumnica, se deben evitar el uso de
quelantes con aluminio, mantener una solucin de dilisis con una concentra-
cin de aluminio < 2 microgramos/l y, en casos avanzados, considerar el trata-
miento con desferrioxamina, que aumenta el aluminio ultrafiltrable hasta el
85% y, por tanto, el gradiente entre el suero y el lquido de dilisis. Se admi-
nistra en dosis de 2,5-5 mg/kg una vez a la semana.
OSTEOPATA DEL TRASPLANTE RENAL

El trasplante renal con xito normaliza la eliminacin urinaria del fosfato, la
excrecin de 2-microglobulina y la produccin renal de calcitriol. Sin embargo,
la mejora es, a menudo, incompleta. El grado de hiperplasia paratiroidea es tan
grande que, aunque las paratiroides involucionan lentamente despus del tras-
plante renal, el proceso puede tardar aos. Una de las complicaciones, en la fase
inicial especialmente, es el desarrollo de hipercalcemia, que generalmente se
resuelve espontneamente en un plazo de 6-36 meses. Aunque en algunos casos
puede ser necesaria la paratiroidectoma, en general es recomendable una actitud
conservadora, administrando suplementos de fosfato oral, si fuera necesario, con
la finalidad de ir esperando el descenso espontneo de la hormona paratiroidea.
Otras complicaciones del hueso en pacientes trasplantados son:
1) Osteopenia: la prdida de hueso ocurre de forma temprana y rpida despus
del trasplante renal. Esta prdida sea post-trasplante est producida por el
hiperparatiroidismo residual y por los efectos adversos de los glucocorticoi-
des. Se recomienda la administracin de calcio durante los primeros meses.
Aunque tambin se han utilizado los agentes anti-resortivos, la evidencia de
su eficacia en esta situacin es limitada.
Las medidas preventivas claramente demostradas son las siguientes:
Disminuir la dosis de prednisona o sustituirla por deflazacort.
Suplementos de calcio (1 g/da) en pacientes no hipercalcmicos.
Administracin de calcitriol con estricto control de la calcemia. Si la pr-
dida sea es severa y rpida, o el paciente tiene diabetes o ha recibido un
trasplante de pncreas y rin, deben intentarse los tratamientos anti-
resortivos especialmente, durante los primeros 6 meses.
2) Osteonecrosis: la aparicin de osteonecrosis en el post-trasplante, especial-
mente en la cabeza femoral, parece estar relacionada con el uso de los glu-
cocorticoides, aunque existen otros factores, como aumento de la presin
intramedular, hiperplasia adipoctica, embolismos grasos o microfracturas,
que contribuyen a esta alteracin. El diagnstico se hace mediante resonan-
cia magntica y el tratamiento es quirrgico, en general, sin que la reduc-
cin de los esteroides, una vez producido, tenga efecto alguno.
3) Dolor seo y ciclosporina: adems de la osteopenia y la osteonecrosis, en los
pacientes trasplantados que reciben ciclosporina puede aparecer dolor seo,
probablemente por el desarrollo de vasoconstriccin intrasea asociada a
Osteopata de la insuficiencia renal: tratamiento 333
niveles elevados de ciclosporina, que parece controlarse muy bien con blo-
queantes de los canales del calcio.
AMILOIDOSIS RELACIONADA CON LA DILISIS

Los tratamientos de esta enfermedad se basan fundamentalmente en aspectos
ortopdicos (correccin quirrgica del tnel carpiano, extirpacin artroscpica
de la sinovia infiltrada o la amiloide en el hombro y otras medidas ms invasi-
vas). La utilizacin de membranas sintticas, especialmente de polisulfona,
parece que se sigue de una mayor eliminacin de 2-microglobulina. Asimismo,
la hemodilisis prolongada, de ms de 4 horas de duracin, facilita la elimina-
cin de esta protena. El trasplante renal reduce los niveles de 2-microglobuli-
na a lo normal y los dolores seos se resuelven con rapidez, habindose descrito
la regresin del depsito articular de amiloide 5 aos despus del trasplante
renal en 8 de 9 pacientes estudiados.
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SECCIN VI:
Enfermedades seas osteosclerticas
Joseph M. Gertner
Aunque la osteosclerosis puede, tericamente, ser debida a un aumento en la

formacin sea o a una disminucin en su resorcin, en general su causa es la
segunda, pudiendo las circunstancias determinantes ser genticas o ambienta-
les. Cuando el aumento de la masa sea es intenso, las consecuencias pueden
ser graves. En otras ocasiones, especialmente cuando la enfermedad comienza
en la vida adulta, la esclerosis sea puede tener poca trascendencia clnica.
ENFERMEDADES OSTEOSCLERTICAS DE CARCTER GENTICO

La International Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone (Hall,
2002) sistematiza las enfermedades que se manifiestan por aumento de la densidad
sea en aquellas que cursan sin modificacin de la morfologa sea y las que lo
hacen con ella. Dentro de stas se distinguen dos grupos, segn presenten afecta-
cin diafisaria o metafisaria. En este captulo vamos a ocuparnos, fundamental-
mente, de las osteopatas con aumento de la densidad sea sin modificacin de la
morfologa sea que denominamos osteopetrosis. En la tabla I se sealan otras
formas de osteopatas congnitas que cursan con aumento de la densidad sea.
Osteopetrosis
El trmino de osteopetrosis se utiliza para describir un grupo de procesos debi-
dos a alteracin de la resorcin sea, algunos de los cuales han sido filiados
recientemente en lo que se refiere a las alteraciones genticas y bioqumicas
responsables. La tabla II recoge una lista de los trastornos englobados bajo el
trmino de osteopetrosis, junto con sus datos clnicos y genticos.
En las formas ms graves de la enfermedad las manifestaciones estn presentes
desde el nacimiento, conduciendo a la muerte en la infancia (Fasth et al, 1999).
La incapacidad para resorber y remodelar el hueso impide la formacin del espa-
cio medular necesario para la hematopoyesis, e inhibe el desarrollo de los agu-
jeros por los que los pares craneales atraviesan el crneo. El resultado de ello es
que los nios presentan anemia con hepatoesplenomegalia masiva, por desarro-
llo de la hematopoyesis extramedular (figuras 1 y 2) y, frecuentemente, tambin
ceguera y sordera, por compresin de los pares craneales segundo y octavo.
La osteopetrosis infantil grave se hereda como un trastorno autosmico recesi-
vo, por lo que se observa con mayor frecuencia en familias en que existe con-
sanguineidad y en poblaciones con altos grados de endogamia. En los ltimos
aos se han identificado en la mayora de estos casos, aunque no en la totali-
dad, mutaciones en la subunidad de la bomba de protones vacuolar especfica
335
Tabla I. Enfermedades osteosclerticas genticas no clasificadas como osteopetrosis

Nombres alternativos Clasificacin
Nombre y co-morbilidad internacional (I) Gentica y n OMIM
Melorreostosis Anomalas vasculares Aumento de densidad SP 155950

sea sin modificacin Mutacin
de la forma del hueso sin establecer
Displasia sea Aumento de densidad SP sin n OMIM
esclerosante mixta sea sin modificacin Mutacin
de la forma del hueso sin establecer
Osteopoiquilosis reas esclerticas en Aumento de densidad AD 166700
el hueso sin lesiones sea sin modificacin Mutacin
cutneas ni de tejidos de la forma del hueso sin establecer
conectivos
Osteopata striata con Aumento de densidad AD, posiblemente XLD
esclerosis craneal sea sin modificacin 166500
de la forma del hueso Mutacin
sin establecer
Picnodisostosis Osteosclerosis, defor- Aumento de densidad AR 265800
midad craneal, acro- sea sin modificacin Mutacin inactivadora
ostelisis de falanges, de la forma del hueso de la catepsina K
fragilidad sea
Displasia de Kenny- Aumento de densidad AR 244460 tipo I
Caffey sea con afectacin Mutacin en la
diafisaria chaperona E tubulin-
especfica
Enfermedad de Displasia diafisaria Aumento de densidad AD 127000 tipo II
Camurati-Engelmann sea con afectacin AD 131300
diafisaria Mutacin en el pro-
pptido de TGF-1
Enfermedad de Van Hiperplasia endosteal, Aumento de densidad AR 239100
Buchem comienzo en la infan- sea con afectacin Delecin 52-kb en la
cia tarda. Puede diafisaria regin intergnica
causar compresion SOST-MEOX1 en
nerviosa 17q12-q21
Displasia Displasia de Pyle Aumento de densidad AR 218400 forma
craneometafisaria sea con afectacin grave
diafisaria AD 123000 y AR
269500 forma leve
Mutacin en ANKH
transmembrana, posi-
blemente una prote-
na transportadora de
pirofosfato
Displasia de Raine Osteosclerosis Displasia AR 259775
generalizada letal osteosclertica Mutacin
y displasia neonatal grave sin establecer
craneofacial
AR: autosmica recessiva; AD: autosmica dominante; XL: ligada al sexo.
Enfermedades seas osteosclerticas 337
Tabla II. Principales tipos de osteopetrosis

Forma clnica OMIM# Edad Manifestaciones Alteraciones
al diagnstico clnicas genticas
y celulares
Osteopetrosis, 259700 Nacimiento Aumento de Mutaciones en la

autosmica densidad sea, bomba de proto-
recesiva ceguera, sordera, nes vacuolar
pancitopenia (TCIR GI), en el
canal del clorol 7
(CLCN7), o en
el gen GL,
homlogo al
grey-lethal type
de osteopetrosis
murina
Osteopetrosis 607634 Cualquier edad. Anemia ligera, Gen de la prote-

autosmica Puede ser dolor seo na 5 relacionada
dominante tipo I asintomtica con el receptor
de las lipoprote-
nas de baja
densidad (LRP5)
Osteopetrosis, 166600 12 aos Huesos densos Mutaciones en el

autosmica frgiles, CLCN7
dominante, abscesos
tipo II dentales,
osteomielitis
Osteopetrosis con 259730 De infancia a Anemia ligera, Mutacin autos-

acidosis tubular edad adulta calcificacin de mica recesiva en
renal (Whyte et los ganglios la anhidrasa
al, 1980) basales, acidosis carbnica II
tubular renal,
paresia
hipocalimica
Displasia 300301 Antes de los dos Anhidrosis, dis- Mutaciones en el

ectodrmica aos plasia ectodrmi- NF--B essential
anhidrtica ca, infecciones modulator
ligada al sexo, graves (NEMO)
con inmunodefi-
ciencia
de los osteoclastos (TCIRG1). En algunos de los casos en que los estudios de

ligamiento parecen excluir esta alteracin, se ha detectado un defecto en el gen
del canal del cloro (CLCN7).
Estos enfermos son vulnerables a diversas infecciones piognicas, incluyendo
los abscesos y las osteomielitis. Sus neutrfilos, monocitos y linfocitos carecen
Figura 1. Nio con osteopetrosis grave.

Obsrvese la hepatomegalia.
de capacidad para generar radicales supe-

rxido, un importante componente de los
procesos de destruccin de los microorga-
nismos fagocitados (Yang et al, 1999).
Una forma especialmente bien caracteri-
zada de osteopetrosis de herencia autos-
mica recesiva es la asociada a la acidosis
tubular renal (Whyte et al, 1980). La razn es que, para que la resorcin sea
se desarrolle de forma adecuada, es necesario que la enzima anhidrasa carbni-
ca tipo II catalice la generacin de cido. La ausencia de la enzima en el hueso
da lugar a la osteopetrosis, y la ausencia en el rin, a la acidosis. En estos
pacientes la enfermedad se manifiesta ms tarde y la gravedad es menor que en
la forma maligna a que nos hemos referido antes. En ellos se han identifica-
do mutaciones en el gen de la anhidrasa carbnica CA2 (Venta et al, 1991).
Otras formas de osteopetrosis presentan menor gravedad, y pueden diagnosticar-
se en la edad adulta, bien con motivo del desarrollo de fracturas, o bien como
hallazgo casual durante un estudio radiolgico realizado por otra razn (Beni-
chou et al, 2000). Entre ellas se incluye el interesante grupo de situaciones con
aumento de la masa sea en relacin con las mutaciones activadoras (gain-of-
function) en el gen de la protena 5
relacionada con el receptor LDL (LRP-
5) (Boyden et al, 2002), que pueden
tener una expresin variable, desde el
simple aumento de la densidad sea
hasta la osteopetrosis. La mutacin
inactivadora (loss-of-function) de dicho
gen da lugar al sndrome de osteoporo-
sis-pseudoglioma.
Figura 2. Gammagrafa con Fe-52 en un

nio con osteopetrosis, mostrando hema-
topoyesis extramedular (hgado y bazo).
El tratamiento de la osteopetrosis, dado que los osteoclastos tienen un origen

hematopoytico, consiste en la realizacin de transplantes de mdula sea
(Coccia et al, 1980). Con ello se pretende aportar osteoclastos normofuncio-
nantes, que realicen el trabajo que los osteoclastos del paciente no son capa-
ces de llevar a cabo. Lgicamente, su aplicacin se ve limitada por la
disponibilidad de los donantes, y, en cualquier caso, tiene un alto porcentaje de
fracasos (Fasth et al, 1999). Otras formas de tratamiento incluyen la utilizacin
de interfern gamma (que puede normalizar la produccin de superxido en los
osteoclastos afectos) y dosis altas de calcitriol.
ENFERMEDADES OSTEOSCLERTICAS DE CARCTER ADQUIRIDO
En la tabla III se recogen procesos osteosclerticos secundarios a causas infec-

ciosas, ambientales y neoplsicas. Aunque se trata de trastornos poco frecuen-
tes, el estudio de su etiologa puede arrojar luz sobre las enfermedades ms
comunes, especialmente la osteoporosis. Un ejemplo est constituido por el
descubrimiento de que los aumentos en el factor de crecimiento similar a la
insulina II (IGF-II) y la protena trasportadora de IGF 2 (IGFBP2) son responsa-
bles del aumento de la densidad sea en la osteosclerosis asociada a la hepati-
tis C (Khosla et al. 1998).
Tabla III. Trastornos adquiridos con la densidad sea aumentada
Nombre Descripcin Edad de comienzo Tratamiento
Osteosclerosis asocia- Masa sea aumentada Adulto

da a hepatitis C en adictos a drogas
(Whyte et al, 1996) por va i.v. con
hepatitis C
Intoxicacin por Estriaciones densas Infancia Evitacin; quelantes

plomo (bandas) en las y posteriormente
metafisis
Osteopetrosis por Dolor seo Descrito en un nio

bisfosfonatos (Whyte y osteosclerosis de 12 aos
et al, 2003) radiolgica
Fluorosis (Yildiz et al, Dolor seo intenso Adulto joven. Evitacin

2003) y osteosclerosis Ocasionalmente
radiolgica infancia (14)
Enfermedad de Histiocitosis de Adulto Quimioterapia

Erdheim-Chester clulas distintas a las
(Lenahan et al, 2003) de Langerhans
(contina)
Tabla III. Trastornos adquiridos con la densidad sea aumentada (continuacin)
Nombre Descripcin Edad de comienzo Tratamiento
Mielofibrosis Osteosclerosis Nios o adultos Quimioterapia

y osteosclerosis posiblemente debida
(Diamond et al, a superproduccion del
2002) factor de crecimiento
vascular endotelial
(VEGF)
Sndrome SAPHO Sinovitis, acn, pus- Nios o adultos Pretendida eficacia

(Beretta-Piccoli et al, tulosis, hiperostosis y del tratamiento
2000) ostetis anti-TNF
Sndrome de Schnitz- Erupcin urticaria Adulto Pretendida eficacia

ler (Lipsker et al, crnica con del interfern-
2001) gammapata
monoclonal IgM
A factores ambientales se deben los aumentos de densidad sea inducidos por

el plomo o el flor. La lista incluye hoy un caso bien documentado de exposi-
cin excesiva a bisfosfonatos, como se seala en la tabla III.
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SECCIN VI:
Enfermedades seas displsicas
no osteosclerticas
Joseph M. Gertner
HIPOFOSFATASIA
El trmino de hipofosfatasia se utiliza para describir un conjunto de enfermeda-
des hereditarias caracterizadas por trastornos variables de la mineralizacin sea,
ausencia o valores subnormales de fosfatasa alcalina (FA), y un exceso de sustra-
tos naturales de la FA en la sangre y en la orina. Se distinguen cinco formas de
hipofosfatasia, segn la edad a que aparezcan las manifestaciones clnicas: peri-
natal, de la primera infancia, de la segunda infancia, de la edad adulta, y odon-
tohipofosfatasemia (Whyte, 1994). En esta ltima, la nica manifestacin la
constituyen las alteraciones dentales (en especial, la cada precoz de los dientes).
Los niveles sricos de FA son muy bajos, pero varan ampliamente. El trastorno
se debe a una mutacin en el gen de la FA inespecfica de tejido (FAIT), de loca-
lizacin 1p36.1-34, que codifica las FA del hgado y del hueso, pero no la pla-
centaria ni la intestinal. Hay una cierta relacin, no muy estrecha, entre los
niveles sricos de FAIT y la gravedad clnica (figura 1). Es patognomnico de la
enfermedad un aumento de la excrecin urinaria de fosfoetanolamina y de piro-
fosfato inorgnico. Como han demostrado Whyte et al. (1985), la concentracin
plasmtica de piridoxalfosfato (una forma de vitamina B6) est muy elevada, lo
que se ha atribuido a una insuficiente hidrlisis del mismo fuera de las clulas.
El descubrimiento de este hecho condujo a la caracterizacin de la FAIT como
una ectoenzima (se encuentra unida a la superficie exterior de las clulas).
OTRAS DISPLASIAS ESQUELTICAS

La mayor parte de estos procesos no cursan con modificaciones bioqumicas del
medio extracelular, y, por tanto, no presentan datos analticos sricos caracte-
rsticos. No obstante, hay excepciones ocasionales a esta regla general (por
ejemplo, la displasia de Jansen o la osteosdistrofia hereditaria de Albright).
Desde el punto de vista teraputico, al mismo tiempo que se estn probando
diversas pautas especficas, el desarrollo de los conocimientos genticos
comienza a sugerir nuevas formas de tratamiento. A continuacin se comenta
una seleccin de estos trastornos.
Alteraciones de las protenas estructurales extracelulares

Osteognesis imperfecta (OI)
Bajo este trmino se engloban varias enfermedades hereditarias caracterizadas por
un aumento en la incidencia de fracturas seas ante traumas mnimos. En general
343
Figura 1. Niveles de fosfatasa alcalina srica en nios y adultos, controles y tres

categoras de hipofosfatasia (Whyte [19]).
son debidas a mutaciones que afectan a la sntesis de las cadenas peptdicas que
constituyen el colgeno tipo I, el ms importante del esqueleto. Los genes que
codifican las cadenas de colgeno se designan por el smbolo COLnAm, en que
n es el nmero arbigo que denota el tipo de colgeno de que se trata, y m
corresponde a los dgitos 1 2, segn se trate de la cadena A1 o de la A2 (Vran-
ka et al, 2001). Aunque algunas de estas enfermedades afectan a los tejidos
conectivos extraseos, el rgano en que la repercusin es mayor es el esqueleto.
La OI se divide en subtipos que son gentica, patolgica y clnicamente diferen-
tes. Sillence ha contribuido a aclarar su taxonoma utilizando los datos propor-
cionados por los estudios de biologa molecular (tabla I). La clasificacin
propuesta por este autor es tambin til desde el punto de vista clnico, y ha des-
plazado la clasificacin previa, que distingua las formas congnita, tarda, etc.
Recientemente se han descrito algunos pacientes que fenotpicamente correspon-
deran a determinados tipos de la clasificacin de Sillence, pero en los que no se
han podido objetivar mutaciones en el colgeno tipo I. No se conocen los tras-
tornos moleculares que los determinan (Bellus et al, 1995). Se ha propuesto que
la clasificacin de Sillence se ample para incluir tres tipos ms (tipos V, VI y VII),
pero esta sugerencia an no es adoptada de forma generalizada, y no se sigue en
la tabla 4. La figura 2 muestra a un nio con una forma grave de OI.
Para una mejor comprensin de la fisiopatologa de las diversas formas de OI, as
como para poder llevar a cabo el consejo gentico y un potencial diagnstico pre-
natal de las mismas, se precisa un enfoque molecular. Dicho enfoque es compli-
cado, en razn de la gran longitud de la molcula de colgeno y el gran nmero
de mutaciones distintas que se han observado en la OI. Aunque las mutaciones
que se identifican con ms frecuencia se refieren a la cadena a-1 del colgeno, las
distintas variedades clnicas de la OI pueden deberse tanto a mutaciones de dicha
cadena como a mutaciones de la -2.
Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas 345
Tabla I. Clasificacin de Sillence de la osteognesis imperfecta
Tipo Fragilidad Escleras Dientes Herencia Comentarios

IA Presente Azul Anormal Autosmica Relativamente
dominante comn
IB Presente Azul Normal Autosmica Gravedad
dominante variable
II Extrema Azul * ? dominante Presentacin
(clula germinal) perinatal
* Las escleras son con frecuencia azules en los nios normales.
Figura 2. Nio con osteognesis

imperfecta.
El tratamiento con pamidronato parece estar pro-

porcionando excelentes resultados (Plotkin et al,
2000; Rauch et al, 2002; Zeitlin et al, 2003).
Otras colagenopatas
(Prockop et al, 1992)
Mutaciones en el colgeno tipo II (COL2A1)
son responsables de diversas displasias seas
heredadas de forma dominante, incluyendo la
acondrognesis y la hipocondrognesis, as
como algunas de las displasias espondiloepifi-
sarias y espondiloepimetafisarias.
Algunos de los defectos que se observan en las colagenopatas por alteracin del
colgeno tipo II, particularmente la displasia tipo Stickler, son remedados por muta-
ciones del colgeno tipo XI, mientras se ha comprobado que otros tipos de displa-
sias epifisarias mltiples corresponden a mutaciones en el colgeno tipo IX.
El colgeno tipo X se encuentra principalmente en el cartlago del crecimiento epi-
fisario. Algunas mutaciones del mismo pueden ser responsables de la displasia epi-
fisaria tipo Schmid, trastorno dominante que recuerda, clnica y radiolgicamente
al raquitismo. Estos pacientes, sin embargo, no presentan las alteraciones bioqu-
micas (incluidos los marcadores de la remodelacin) tpicas de los nios raquticos.
Protena oligomrica de la matriz del cartlago

Se trata de una protena segregada por los condrocitos que aparece alterada,
como resultado de una mutacin, en la pseudoacondroplasia (PSACH) (Vranka et
al, 2001). sta es una enfermedad relativamente frecuente, habitualmente here-
dada de forma autosmica dominante. Los enfermos pueden permanecer asinto-
mticos hasta la segunda dcada de la vida, a partir de la cual se hace eviden-

te un acortamiento y desproporcin de las extremidades. La cara y el crneo no
se afectan como en la acondroplasia.
Alteraciones de las hormonas y factores del crecimiento

Receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos 3 (FGFR3).
Acondroplasia
El descubrimiento de que la acondroplasia se debe a una mutacin en el gen
FGFR3 supuso una revolucin en el campo de la biologa celular del hueso. La
acondroplasia es una enfermedad autosmica dominante caracterizada por
extremidades cortas, crecimiento insuficiente y anomalas en los huesos crane-
ales y faciales. El aspecto proporcionado por una cabeza grande con frente pro-
tuberante e hipoplasia de la regin media de la cara es fcilmente reconocible.
Adems de las anomalas morfolgicas descritas, los individuos afectos pueden
manifestar tambin ciertos trastornos del sistema nervioso central, como hidro-
cefalia e inestabilidad craneocervical. Ocasionalmente esta ltima ha conducido
a graves trastornos neurolgicos, e incluso a la muerte sbita.
La localizacin del gen de la acondroplasia (4p16.3) se describi en 1994. Poco
despus, dos grupos por separado demostraron que el trastorno consiste en una
mutacin especfica del gen FGFR (380 gly>arg) (Bellus et al, 1995) Esta muta-
cin conduce a una ganancia de funcin del receptor, lo que, entre otras cosas,
determina una fusin epifisaria prematura. Los sujetos con delecin completa
del gen no sufren acondroplasia. La hipocondroplasia, una forma menor del tras-
torno, puede ser causada por la misma mutacin del FGFR o por otras.
La homozigosidad en la mutacin 380 gly>arg determina una displasia neonatal
fatal llamada displasia tanatofrica.
Receptor de la PTH. Displasia metafisaria de Jansen

La displasia metafisaria de Jansen es mucho menos frecuente que la acondro-
plasia. Su inters radica en el hecho de que tambin se debe a una mutacin
activadora de un receptor aunque, en este caso, de un receptor hormonal (el
receptor PTH/PTHRP). Como caba esperar, dicha activacin conduce a hipercal-
cemia, lo que de hecho proporcion la clave para descubrir el trastorno mole-
cular causante del sndrome (Schipani et al, 1995).
Subunidad alfa de la protena G (GNAS)

Osteodistrofia hereditaria de Albright. Este trastorno es debido a una muta-
cin con prdida de funcin del gen GNAS. Cuando la mutacin se hereda de
la madre, tiene lugar una disminucin en la funcin del receptor de la PTH,
presentando el paciente las alteraciones bioqumicas propias del hipoparati-
roidismo (pseudohipoparatiroidismo).
La osteodistrofia hereditaria de Albright se caracteriza por estatura corta y
braquidactilia. Con frecuencia existen osificaciones subcutneas, que pueden
ser extensas, as como obesidad, hipotiroidismo y trastornos cognitivos.
Cuando se produce hipocalcemia se desarrolla hiperplasia paratiroidea, ele-
vndose la PTH srica.
Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas 347
Sndrome de McCune-Albright. Se trata de un sndrome no familiar, debido al

mosaicismo de las clulas somticas, que determina una activacin consti-
tutiva del gen GNAS en diversas partes del esqueleto y en algunos rganos.
Otras anomalas en el control del desarrollo estructural

Enzimas de los peroxisomas (peroxinas 1,2,5,6, 7)
Estas enzimas contribuyen al turnover de la matriz intracelular controlando el trans-
porte de las protenas de la matriz a los peroxisomas, donde son preparadas para
su catabolismo. La ausencia o disfuncin de los peroxisomas por mutaciones de las
peroxinas, pueden conducir a una serie de enfermedades hereditarias. Entre las que
cursan con trastornos esquelticos merece mencionarse la condrodisplasia puntc-
tata rizomilica y el sndrome de Zellweger (Brul et al, 1988).
Gen SHOX (Short Stature Homeobox-Containing gene)

El gen SHOX, localizado en la regin seudoautosmica de los cromosomas X e Y,
codifica una protena que se considera que acta como factor de transcripcin. El
gen se expresa en las clulas osteognicas, y su monosoma parece ser responsa-
ble de la talla corta y, tal vez, de otras anomalas esquelticas observadas en el
sndrome de Turner (Clement-Jones et al, 2000). La enfermedad de Leri-Weil es una
forma aparentemente dominante de displasia esqueltica caracterizada por talla
corta desproporcionada y una deformidad de la mueca conocida como deformidad
de Madelung, que se ha atribuido a mutaciones en el gen SHOX (Shears et al,
1998). Puede manifestarse ya al nacimiento, y se considera una discondrosteosis,
porque las malformaciones afectan al hueso derivado del cartlago de crecimiento,
cuyo estudio histolgico muestra graves alteraciones en la disposicin de los con-
drocitos (Munns et al, 2001). Es cuatro veces ms frecuente en el sexo femenino.
Displasia distrfica
De herencia recesiva, afecta a diversos lugares del esqueleto, incluyendo las vr-
tebras (escoliosis) y los pies (equino-varo). Tambin es caracterstica una defor-
midad del pulgar denominada dedo en autostop. La localizacin del gen
responsable es 5q32-q33.1, que se ha identificado como un transportador de
sulfato esencial para la normal formacin de los proteoglicanos que constituyen
la matriz cartilaginosa (Hastbacka et al, 1994).
Enfermedades por depsito

Un gran nmero de enfermedades por depsito afectan al esqueleto, producien-
do manifestaciones especficas. La International Nomenclature of Constitutional
Disorders of Bone las agrupa como disostosis mltiple.
Las mucopolisacaridosis son enfermedades caracterizadas por el acmulo de
mucopolisacridos debido a la disfuncin de algunas de las enzimas lisosomales
encargadas de su degradacin. En ellas se producen anomalas esquelticas que
incluyen ensanchamiento y deformidad de las difisis de los huesos tubulares,
as como alteraciones morfolgicas de las vrtebras y cifosis. Adems, los enfer-
mos pueden presentar alteraciones cognitivas, visceromegalia y afectacin de
las articulaciones, ojos y orejas.
Otras enfermedades por depsito debidas a alteraciones de las enzimas lisoso-

males que pueden afectar el esqueleto son la fucosidosis, la manosidosis, la
gangliosidosis GM1, la sialidosis y las mucolipidosis.
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SECCIN VII:
ALTERACIONES DEL CALCIO CAPTULO 62
Aproximacin al paciente
con hipercalcemia
Jos A. Amado
Cuando los niveles de calcio ionizado en sangre superan los valores normales se
producen trastornos en el sistema nervioso central, en el msculo liso, en el mio-
cardio, en el rin y en la homeostasis hidroelectroltica (tabla I), que caracte-
rizan el sndrome hipercalcmico. Sin embargo, cada vez con ms frecuencia se
identifica la hipercalcemia en los anlisis rutinarios de pacientes asintomticos.
Se debe diferenciar la hipercalcemia verdadera, en la que est elevado el calcio
ionizado, que es el biolgicamente activo, de la falsa hipercalcemia, en la que
slo se eleva el calcio total (por ej., la hiperalbuminemia por hemoconcentracin
aumenta el calcio unido a las protenas sin afectar el calcio ionizado). Se acep-
ta que una modificacin de la albmina de 1 g/dl induce una variacin paralela
en el calcio total del orden de 0,8 mg/dl. Por ello, ante una hipercalcemia se
debe repetir la determinacin de calcio total y albmina para confirmar el dato
y corregir el resultado en funcin de la albmina simultnea. Cuando el resulta-
do es dudoso se puede medir directamente el calcio ionizado.
La hipercalcemia puede deberse a numerosas enfermedades (tabla II), pero en
la prctica el hiperparatiroidismo primario (HPTP) y el cncer representan el
90% de todas las causas y por ello son las primeras que deben de considerarse.
Tabla I. Manifestaciones clnicas de la hipercalcemia
Generales: anorexia, debilidad e hipotona muscular, deshidratacin, calcificaciones ect-

picas (aparecen cuando el producto calcio x fsforo en sangre supera determinados lmites
y origina prurito, necrosis cutnea, queratopata en banda, nefrocalcinosis, calcificaciones
vasculares, pulmonares, etc.).
Manifestaciones del SNC: alteracin de la concentracin, irritabilidad, depresin, psicosis,
alteracin de la conciencia (confusin, letargia, estupor, coma).
Manifestaciones gastrointestinales: nuseas, vmitos, dolor abdominal (pancreatitis),
estreimiento.
Manifestaciones renales: polidipsia-poliuria, con prdida de la capacidad de concentrar la
orina y tendencia a la deshidratacin, clicos renales por nefrolitiasis, nefrocalcinosis,
insuficiencia renal.
Manifestaciones cardiovasculares: hipertensin arterial, acortamiento del intervalo QT,
bradicardia, bloqueo AV de primer grado y otras arritmias, hipersensibilidad a los digitlicos.
Manifestaciones seas: no son caractersticas de la hipercalcemia per se, sino que se
deben a la enfermedad causal de la hipercalcemia (osteoporosis, ostelisis, osteoesclero-
sis, dolor seo).
349
Tabla II. Causas de hipercalcemia
Causas frecuentes
Hiperparatiroidismo primario
Hipercalcemia del cncer
Causas ocasionales
Hipertiroidismo
Medicamentos: vitamina D, vitamina A, teofilina, litio, tiazidas, tratamiento hormonal del
cncer de mama.
Enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, candidiasis, blastomicosis, cocci-
dioidomicosis, histoplasmosis, lepra, granulomas de cuerpo extrao, granuloma eosinfilo,
enfermedad de Wegener, granuloma de origen indeterminado).
Hiperparatiroidismo secundario refractario y terciario (post-trasplante renal, insuf. renal
crnica, dficit de vitamina D).
Inmovilizacin en pacientes con enfermedad de Paget o jvenes.
Causas raras
Insuficiencia suprarrenal, hipercalcemia hipocalcirica benigna familiar, hiperplasia (o dis-
plasia) mamaria masiva bilateral, hipercalcemia idioptica de la infancia (con o sin S. de
Williams), sndrome de leche y alcalinos (S. de Burnett) y sus variantes, asociada a nutri-
cin parenteral, fase polirica de la insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis, displasia
metafisaria de Jansen (mutacin activadora del receptor de la PTH).
La historia clnica y la determinacin de PTH son esenciales para establecer el

diagnstico diferencial.
La mera historia clnica muchas veces sirve para identificar la causa de la hiper-
calcemia (litiasis renal clcica recidivante en el HPTP, presencia de cncer ya
diagnosticado, historia de hipertiroidismo, etc.) y la determinacin de la PTH
srica permite diferenciar las hipercalcemias dependientes de un exceso de PTH,
de las que no se deben a causa paratiroidea.
Ms del 50% de todas las hipercalcemias se deben a HPTP (ver captulo 63). La
presencia de una cifra de PTH srica elevada, establece el diagnstico de HPTP,
aunque con matices: 1) la hipercalcemia asociada a tiazidas o litio puede pre-
sentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe suspender la medica-
cin y repetir posteriormente las determinaciones para confirmar el HPTP, 2) la
hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) asocia hipercalcemia y PTH inapro-
piadamente suprimida y 3) existen algunos rarsimos tumores neuroendocrinos
que producen PTH autntica ectpica.
La hipercalcemia del cncer clnicamente es muy diferente de la del HPTP. Aparece
en pacientes hospitalizados, con deterioro del estado general, en los que se sospe-
cha o ya se ha establecido el diagnstico del cncer. Suele ser de comienzo recien-
te y empeora con rapidez si no se trata. Puede aparecer en: 1) tumores
hematolgicos como el mieloma mltiple, en el que aparece destruccin sea
extensa originada por citocinas resortivas procedentes del tumor. El exceso de cal-
cio de origen seo anula la secrecin de PTH, por lo que sta es indetectable; 2)
tumores slidos con metstasis seas. El ms habitual es el carcinoma de mama.
Ms del 30% de estos carcinomas tienen hipercalcemia, aunque este fenmeno
suele aparecer cuando el tumor est muy diseminado. La PTH srica, lgicamente,
Aproximacin al paciente con hipercalcemia 351
es indetectable; 3) hipercalcemia humoral del cncer. Supone hasta el 70% de las

hipercalcemias tumorales en algunos hospitales. Estos pacientes presentan hiper-
calcemia, niveles elevados de AMPc en orina, hipofosfatemia y aumento de la reab-
sorcin tubular de calcio, datos muy sugestivos de HPTP. Sin embargo, los niveles
bajos de PTH y calcitriol descartan el HPTP. Estos enfermos suelen tener un carci-
noma escamoso (de bronquio, cabeza-cuello, esfago, etc.), o un carcinoma renal
o mamario, y pueden presentar o no metastsis seas. El factor hipercalcemiante
es el pptido relacionado con la PTH (PTH-rP) (ver los captulos 5 y 76), que puede
medirse mediante ensayos comerciales. Algunos tumores pueden producir hipercal-
cemia sin otros sntomas durante meses (carcinomas insulares, colangiocarcinoma),
por lo que es necesario excluirlos mediante las pruebas pertinentes. Algunos tumo-
res benignos (carcinoide, feocromocitoma, etc.) o la displasia mamaria masiva pue-
den provocar hipercalcemia debida a un exceso de PTH-rP.
El hipertiroidismo es una causa relativamente frecuente de hipercalcemia lige-
ra. Hasta el 50% de los hipertiroideos pueden tener hipercalcemia bioqumica,
aunque en menos del 5% es sintomtica. Las hormonas tiroideas aumentan la
salida de calcio del hueso, por lo que tiende a subir la calcemia y bajan la PTH
y el calcitriol. El fsforo srico es normal-alto. El hipertiroidismo puede presen-
tarse con su clnica caracterstica o ser casi asintomtico. El diagnstico se
establece midiendo las hormonas tiroideas y la TSH.
Una ingesta excesiva de vitamina D o de sus derivados (calcidiol, calcitriol)
pueden provocar hipercalcemia. Muchas veces es de causa yatrgena (trata-
miento de hipoparatiroidismo, osteoporosis, etc.). En la intoxicacin por vita-
mina D se aprecia una marcada elevacin de los niveles de 25(OH)D, mientras
que el calcitriol (1,25(OH)2D) est tan slo ligeramente elevado (pese al exce-
so de sustrato la produccin de calcitriol est reducida debido a que la hiper-
calcemia suprime la PTH). Va acompaada de hiperfosfatemia. El calcipotriol,
que se usa tpicamente en el tratamiento de la psoriasis, tambin puede pro-
ducir hipercalcemia. La intoxicacin por vitamina A o su derivado isotretinona
es otra causa rara de hipercalcemia. Las tiazidas, el litio y la teofilina a dosis
altas por va iv son causas fcilmente identificables de hipercalcemia.
En los granulomas de mltiples enfermedades (tabla II) se transforma calcidiol
en calcitriol sin ningn tipo de control homeosttico. Debido a ello, la vitami-
na D a dosis bajas o la exposicin a la luz solar pueden empeorar la hipercalce-
mia en estos pacientes. El exceso de calcitriol aumenta la absorcin intestinal
de calcio, eleva sus niveles sricos y suprime la produccin de PTH. Estos hallaz-
gos sugieren el diagnstico de enfermedad granulomatosa, cuyo tipo especfico
debe identificarse mediante las pruebas pertinentes.
En diversos trastornos renales puede aparecer hipercalcemia. En algunos
pacientes en dilisis las paratiroides acaban produciendo PTH en gran exceso,
lo que origina hipercalcemia (hiperparatiroidismo terciario). La hipercalcemia
postrasplante renal se debe a hiperparatiroidismo secundario refractario, que se
caracteriza por una secrecin de PTH no totalmente suprimible, debido a la gran
hiperplasia paratiroidea que haba producido la uremia. En la fase polirica de
la insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomilisis puede producirse hiper-
calcemia transitoria de intensidad variable. Se debe a que la PTH y el calcitriol
se mantienen inapropiadamente elevados en respuesta a la hipocalcemia, que se
haba producido en la fase anrica previa.
La inmovilizacin prolongada produce un aumento de salida de calcio del hueso,

con tendencia a la hipercalcemia, descenso de la PTH y del calcitriol. Se ve en
pacientes con sndrome de Guillain-Barr, escayola corporal total, etc., espe-
cialmente en personas con una remodelacin sea acelerada (nios, enfermedad
de Paget, etctera).
La insuficiencia suprarrenal aguda es una causa infrecuente de hipercalcemia,
que habitualmente es ligera y que suele pasar inadvertida en el contexto de este
sndrome.
El aumento de la ingesta de calcio normalmente slo induce pequeos cambios
en la calcemia, ya que el descenso del calcitriol secundario al descenso de la
PTH limita la absorcin intestinal de calcio. Sin embargo, la administracin cr-
nica de lcalis absorbibles (p. ej., bicarbonato) y calcio en dosis altas (muchas
veces en forma de leche en pacientes ulcerosos) puede provocar hipercalcemia
(sndrome de Burnett o de leche-alcalinos). Este sndrome se produce por-
que fallan la inhibicin de la absorcin intestinal de calcio y el aumento de
excrecin renal de calcio, todo ello debido a la alcalosis.
La hipercalcemia idioptica de la infancia aparece en recin nacidos y se debe
posiblemente a un exceso de calcitriol. Se puede asociar al sndrome de Williams
(estenosis artica o pulmonar supravalvular, personalidad peculiar, y facies de
duendecillo).
ENFOQUE GENERAL DEL TRATAMIENTO

Si la hipercalcemia es agudamente sintomtica (en general superior a 12 mg/dl)
debe tratarse en primer lugar mediante una buena hidratacin con suero salino
al 0,9%, 3-4 l/da, que por s misma produce un descenso del calcio srico de
1-2 mg/dl, ya que diluye el calcio del espacio extracelular y facilita su excre-
cin renal, aunque tiene el riesgo de provocar insuficiencia cardiaca, especial-
mente en ancianos. Una vez que el paciente est bien hidratado, se puede
asociar furosemida (10-20 mg iv cada 6-12 h), lo que facilitara ms la excre-
cin de calcio y evitara la sobrecarga de volumen. Exige mantener un adecua-
do balance hidroelectroltico para evitar la deplecin de volumen y la
hipopotasemia. Los bisfosfonatos bajan el calcio por su accin inhibitoria de la
funcin osteoclstica. El clodronato se administra en dosis nica de 1.500 mg
por va iv en 4 h (o 5 mg/kg durante 5 das seguidos). El pamidronato se admi-
nistra en infusin iv lenta (90 mg en varias horas), o en dosis fraccionadas
repartidas en varios das. En un tercio de los pacientes produce fiebre transito-
ria, mialgias, leucopenia transitoria e hipofosfatemia leve. El zoledronato y el
ibandronato se emplean en dosis de 2-8 mg iv. La calcemia baja de forma pro-
gresiva a partir del segundo da y tiende a normalizarse a los 6 das, para vol-
ver a elevarse posteriormente, dependiendo de la actividad osteoclstica
existente. La calcitonina inhibe la actividad osteoclstica y aumenta la calciu-
ria. La ms eficaz es la de salmn, que se administra por va subcutnea o intra-
muscular, 4 U/Kg de peso cada 12 h, aunque se han utilizado dosis 4 veces ms
altas. Es el frmaco que acta ms rpidamente, ya que la calcemia suele bajar
a las 6 h de comenzar el tratamiento. Sin embargo su efecto es variable, poco
potente y mucho menos prolongado que el de los bisfosfonatos. Puede asociar-
se a los bisfosfonatos (baja la calcemia cuando stos todava no han empezado
Aproximacin al paciente con hipercalcemia 353
a hacer efecto). Los corticoides tambin potencian el efecto de la calcitonina.

En la intoxicacin por vitamina D, en la sarcoidosis y otras enfermedades gra-
nulomatosas y en los cnceres que producen calcitriol se pueden utilizar 200-
300 mg de cortisol por va iv durante 3-5 das, modificando luego la dosis segn
la respuesta. En las hipercalcemias graves rebeldes al tratamiento mdico se ha
usado la hemodilisis con lquido dialtico bajo en calcio.
Para el tratamiento definitivo de la hipercalcemia se ha de actuar sobre la enfer-
medad de base, si es posible (extirpacin del tejido paratiroideo patolgico en
el HPTP, tratamiento antineoplsico en el cncer, antitiroideos en el hipertiroi-
dismo, etctera).
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SECCIN VII:
Hiperparatiroidismo primario:
epidemiologa, clnica y diagnstico
Jos A. Amado
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por una hipersecrecin

autnoma de PTH, lo que provoca hipercalcemia y afectacin sea, renal y de
otras partes del organismo, en grado variable.
EPIDEMIOLOGA
La determinacin rutinaria de la calcemia ha permitido diagnosticar a pacientes
con hipercalcemia ms o menos asintomtica debida a HPTP, que antes pasaban
inadvertidos; de hecho el HPTP es la causa ms frecuente de hipercalcemia en
los pacientes ambulatorios. En EE.UU la incidencia del HPTP es de 250-500 casos
por milln de habitantes/ao y su prevalencia del 1/1.000. Aparece en todos
los grupos de edad, pero es raro en nios y adolescentes, en cuyo caso suele
deberse a un sndrome hereditario. Es ms frecuente a partir de la quinta dca-
da de la vida y afecta tres veces ms a las mujeres que a los hombres, de mane-
ra que en postmenopusicas su prevalencia puede ser del 2% y en mujeres de
ms de 65 aos puede alcanzar una incidencia de 2.000 casos por milln/ao.
El HPTP tiende a afectar ms gravemente al hueso si hay deficiencia de vitami-
na D. A partir de los registros de Rochester (Minnesota) se ha sugerido que la
incidencia de HPTP podra estar disminuyendo en EE.UU., pero esto puede
deberse a que, para restringir costos, el calcio srico no se determina ahora de
forma rutinaria en todos los anlisis de sangre, lo que supone que quedan sin
diagnosticar casos asintomticos.
Dependen de los efectos del exceso de calcio y de PTH sobre sus rganos diana
y varan desde la hipercalcemia ligera asintomtica con fases de normocalcemia,
de evolucin crnica, hasta la rarsima "tormenta paratiroidea", caracterizada
por una hipercalcemia extrema, de evolucin aguda, pasando por un grupo de
enfermos con hipercalcemia moderada sintomtica. El HPTP asintomtico repre-
senta en la actualidad ms del 50% de los enfermos.
La hipercalcemia altera la capacidad del tbulo renal para concentrar la orina, lo
que produce poliuria y polidipsia compensadoras. La hipercalcemia es tambin
responsable de las manifestaciones digestivas (nuseas, vmitos, dispepsia,
aumento de la incidencia de lcera pptica y pancreatitis aguda, dolor abdomi-
nal, estreimiento), neuromusculares (prdida de memoria y de capacidades inte-
lectuales, alteraciones emocionales, depresin, alteraciones de la conciencia, que
pueden llegar al coma en las hipercalcemias graves, debilidad muscular proximal,
355
etc.), cardiovasculares (hipertensin arterial, alteraciones en el ECG, como acor-

tamiento del intervalo QT, hipertrofia del ventrculo izquierdo) y de las derivadas
del depsito metastsico de sales de calcio (prurito, conjuntivitis, queratopata
en banda, tendinitis calcificante, condrocalcinosis, nefrocalcinosis, calcificacio-
nes vasculares, pulmonares, miocrdicas, etc.). La lcera pptica en el HPTP
puede estar mediada por la hipergastrinemia secundaria a la hipercalcemia, aun-
que tambin puede deberse a la presencia de un sndrome de Zollinger-Ellison
asociado al HPTP en el contexto de un sndrome de NEM tipo I. El mecanismo por
el que aumenta la incidencia de hipertensin arterial en el HPTP no se conoce,
pero no suele desaparecer tras la paratiroidectoma. La hipertrofia del ventrculo
izquierdo del HPTP se debe en parte a la hipertensin arterial, pero tambin se
ha comprobado en normotensos, donde es reversible tras la paratiroidectoma, lo
cual indica que puede deberse a un efecto directo de la hipercalcemia o de la
PTH. La debilidad muscular del HPTP se considera secundaria a una lesin neu-
roptica y tiende a desaparecer tras la paratiroidectoma.
La afectacin renal del HPTP es mucho menos frecuente en la actualidad (5-10%
de los casos) de lo que era hace aos, cuando slo se diagnosticaban los casos
sintomticos, entre los que se encuentran complicaciones renales en ms del
50% de los pacientes. El HPTP aumenta el riesgo de que aparezca litiasis renal
clcica recidivante y nefrocalcinosis, que, a su vez, puede llevar a la insuficien-
cia renal. La afectacin sea del HPTP habitualmente es asintomtica. Rara vez
provoca dolor seo, deformidades esquelticas o fracturas patolgicas sobre
reas qusticas u osteoporticas. Se encuentran anomalas radiogrficas en
menos del 2% de los casos. El hallazgo ms precoz es la resorcin subperisti-
ca que se localiza tpicamente en el borde radial de la segunda y tercera falan-
ges. La afectacin del hueso cortical del crneo produce la imagen "en sal y
pimienta". La afectacin sea grave (ostetis fibrosa qustica de von Reckling-
hausen) produce imgenes de destruccin sea localizada en la cortical de los
huesos largos o en la mandbula, que pueden ser debidas a quistes seos ver-
daderos o a tumores pardos (acmulos de osteoclastos, consecuencia del efec-
to de la PTH sobre el hueso). Los tumores pardos se remineralizan y esclerosan
tras la paratiroidectoma, a diferencia de los quistes, que permanecen igual.
Otras veces el HPTP se manifiesta como aplastamientos vertebrales o fracturas
de huesos largos debidos a osteoporosis, aunque se discute hasta qu punto
aumenta el riesgo de fracturas osteoporticas. Muy rara vez aparece osteoescle-
rosis lumbar o pelviana. En los casos sin afectacin radiolgica la densitometra
permite detectar una masa sea baja, con disminucin preferente en la regin
distal del radio (hueso cortical), intermedia en la cadera (hueso cortical y tra-
becular) y mucho menor en las vrtebras (hueso trabecular). La prdida de
hueso, en los casos asintomticos, no parece ser progresiva.
El HPTP neonatal es una forma muy rara de presentacin de la enfermedad. Se
caracteriza por hipercalcemia grave en el perodo neonatal que produce hipoto-
na muscular marcada, anorexia, estreimiento y distrs respiratorio asociado a
hipomineralizacin sea generalizada, fracturas patolgicas mltiples en las
metfisis de los huesos largos y trax deformado. Aparece en los nios homoci-
gotos para el gen anormal de la hipercalcemia hipocalcirica familiar (ver ms
adelante). Debe diferenciarse este cuadro del hiperparatiroidismo neonatal tran-
sitorio de los hijos de madres con hipocalcemia durante el embarazo, que tam-
bin puede provocar una enfermedad sea hiperparatiroidea.
Hiperparatiroidismo primario: epidemiologa, clnica y diagnstico 357
La aparicin de HPTP durante el embarazo es rara. El HPTP aumenta el riesgo de

aborto y de hipocalcemia neonatal, por hipoparatiroidismo neonatal transitorio
secundario al excesivo aporte de calcio que ha recibido el feto durante el emba-
razo. El tratamiento ms eficaz es la paratiroidectoma, que conviene efectuar
en el segundo trimestre del embarazo.
DIAGNSTICO
La asociacin de hipercalcemia crnica con las manifestaciones clnicas seas o
renales tpicas es virtualmente diagnstica de HPTP. Pero en la actualidad
muchos pacientes presentan una hipercalcemia ligera totalmente asintomtica
o con sntomas inespecficos, que se detecta casualmente al hacer un perfil bio-
qumico general, de manera que el problema que se plantea entonces es el del
diagnstico diferencial de la hipercalcemia (ver cap. 62). El HPTP se suele
encontrar en pacientes ambulatorios con hipercalcemia ligera estable durante
aos. La hipovitaminosis D puede enmascarar la presencia de un HPTP, produ-
ciendo normocalcemia asociada a signos radiolgicos de hiperparatiroidismo. Al
corregir la deficiencia de vitamina D aparece la hipercalcemia. Generalmente,
cuando se palpa un ndulo en el cuello en un paciente con HPTP suele deberse
a una enfermedad tiroidea coincidente, ms que al proceso paratiroideo.
En el HPTP el fsforo inorgnico y el magnesio en sangre estn en el rango nor-
mal-bajo. Los marcadores de remodelacin sea suelen estar elevados en los
casos de franca afectacin sea, con cambios marginales en el resto de los
casos, pero estas alteraciones son inespecficas. La concentracin srica de
25(OH)D suele ser normal-baja (la PTH acelera su metabolismo) y la de
1,25(OH)2D suele ser normal-alta (por activacin de la 1-hidroxilasa renal
debida a la PTH). Suele haber una discreta acidosis hiperclormica, por lo que
se ha sugerido valor diagnstico al ndice cloremia/fosfatemia, que estara
aumentado (>33) en la hipercalcemia debida al exceso de PTH. Pero este par-
metro es poco sensible y especfico, al igual que el umbral de fosfatos o el AMPc
urinario. En orina, la calciuria se encuentra en el rango normal-alto o claramente
elevada, y la fosfaturia suele estar elevada.
El diagnstico definitivo de HPTP se establece mediante la demostracin de hiper-
calcemia asociada a niveles elevados de PTH en sangre. En la actualidad se dis-
pone de diversas tcnicas que miden slo la PTH activa, 1-84 o intacta, evitando
la interferencia de metabolitos inactivos. Una hipercalcemia con PTH intacta
superior a la normalidad es caracterstica del HPTP. Sin embargo, en aislados casos
las cifras de PTH caen dentro del intervalo de la normalidad, pero debe conside-
rarse que en realidad esa PTH no est adecuadamente suprimida por la hipercal-
cemia (debera ser muy baja si las paratiroides funcionaran normalmente).
Debe excluirse el HPTP en las litiasis renales clcicas recidivantes, donde deben
hacerse determinaciones seriadas de calcio buscando la presencia de hipercal-
cemia. Tambin debe excluirse el HPTP en la osteoporosis, ya que es en muje-
res postmenopusicas donde aparece ms frecuentemente la enfermedad. La
displasia fibrosa poliosttica puede confundirse radiolgicamente con una oste-
tis fibrosa qustica, pero no va acompaada de hipercalcemia, ni de cifras altas
de PTH. La condrodistrofia de Jansen se debe a mutacin activadora del recep-
tor tipo 1 de la PTH, se hereda con carcter autosmico dominante, afecta a
nios y se caracteriza por extremidades cortas, hipercalcemia ligera y PTH baja.
La localizacin anatmica preoperatoria de la glndula afectada puede hacerse

mediante gammagrafa con sestamibi, que suele localizar la posicin de los ade-
nomas, aunque es menos til en las hiperplasias. Pero algunos autores no la
consideran necesaria, si el cirujano es experto.
Diagnstico diferencial de las hipercalcemias con PTH elevada

En general el hallazgo de una PTH alta diferencia el HPTP de las otras causas de
hipercalcemia. Sin embargo, la hipercalcemia asociada al uso de tiazidas o litio
puede presentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe suspender la
medicacin y repetir las determinaciones 3 meses despus para confirmar o
excluir el HPTP. Algunos rarsimos tumores neuroendocrinos pueden producir
PTH autntica e hipercalcemia secundaria a secrecin ectpica autnoma de
esta hormona.
La hipercalcemia hipocalcirica familiar o hipercalcemia familiar benigna tam-
bin debe diferenciarse del HPTP. Se hereda con carcter autosmico dominan-
te con alta penetrancia (prcticamente del 100% a todas las edades para los
heterocigotos). Puede ser responsable del 2% de los casos de hipercalcemia sin-
tomtica. Se debe a mutaciones en el gen que codifica un sensor del calcio
extracelular que se expresa en paratiroides, rin y otros tejidos. Estas muta-
ciones disminuyen la capacidad de las clulas paratiroideas para detectar la
concentracin extracelular real de calcio, por lo que aumentan la produccin de
PTH y mantienen unas cifras de calcio superiores a las normales. Adems, exis-
te un trastorno en la funcin tubular renal, secundario a la disfuncin del sen-
sor del calcio en estas clulas, con aumento en la reabsorcin tubular del calcio
y del magnesio. Habitualmente se presenta como una hipercalcemia ligera asin-
tomtica desde la infancia, aunque algunos pacientes pueden referir molestias
inespecficas. Rara vez puede aparecer pancreatitis recidivante. Los rarsimos
individuos homocigotos desarrollan un hiperparatiroidismo neonatal grave,
debido a la incapacidad absoluta de sus paratiroides para detectar las cifras de
calcio extracelular. El fsforo srico est descendido, en cifras similares a las del
HPTP. El magnesio srico se encuentra en cifras altas de la normalidad o clara-
mente superiores a las normales, a diferencia del HPTP en el que tiende a estar
en cifras bajas de la normalidad, aunque las variaciones individuales son impor-
tantes. La hipocalciuria es un dato caracterstico de este proceso, aunque pue-
den encontrarse cifras similares de calciuria de 24 h en los pacientes con un
HPTP tpico. Sin embargo, a diferencia del HPTP el cociente aclaramiento de cal-
cio/ aclaramiento de creatinina generalmente es inferior a 0,01. La concentra-
cin srica de PTH es inapropiadamente elevada para la hipercalcemia, aunque
no necesariamente superior al intervalo normal. Cuando se diagnostica un caso,
debe hacerse un estudio familiar para identificar todos los miembros afectos. No
existe tratamiento mdico. La paratiroidectoma subtotal provoca tan slo un
descenso transitorio del calcio, ya que el tejido paratiroideo restante se hiper-
plasia y vuelve a mantener la calcemia en cifras altas. La paratiroidectoma total
provoca un hipoparatiroidismo definitivo. La paratiroidectoma est contraindi-
cada en los sujetos con hipercalcemia asintomtica, pero es obligada para los
raros casos que presentan hipercalcemia grave o asociada a pancreatitis recidi-
vante, as como para los homocigotos.
Hiperparatiroidismo primario: epidemiologa, clnica y diagnstico 359
BIBLIOGRAFA
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SECCIN VII:
Tratamiento quirrgico
del hiperparatiroidismo primario
Daniel Casanova
INDICACIONES QUIRRGICAS
El nico tratamiento definitivo que existe para el hiperparatiroidismo primario
es la extirpacin del tejido paratiroideo patolgico. La ciruga est indicada en
los pacientes sintomticos, ya que alcanza tasas de curacin superiores al 95%.
En pacientes asintomticos, los criterios para indicar la ciruga son:
Hipercalcemia (ms de 1 mg/dl por encima del lmite superior de la normalidad).
Hipercalciuria (ms de 400 mg/24 horas).
Reduccin de la densidad sea (ndice T inferior a -2,5 en columna, cadera o
radio distal).
Disminucin del aclaramiento de creatinina en ms del 30%.
Edad inferior a 50 aos.
Pacientes que no acepten control o seguimiento mdico de forma indefinida.
EVOLUCIN DE LA CIRUGA PARATIROIDEA

Tradicionalmente, los objetivos de la ciruga paratiroidea han sido la identificacin
de todo el tejido normal y patolgico, la constatacin histolgica de dichas anoma-
las, y la extirpacin de todo el tejido patolgico existente, preservando el mnimo
tejido para evitar el hipoparatiroidismo postoperatorio. Inicialmente, el plantea-
miento quirrgico estaba basado en realizar simultneamente durante la intervencin
el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad (exploracin cervical).
En los aos 70 comienza la determinacin de PTH en sangre mediante radioin-
munoensayo. Ello permiti a los cirujanos un mayor grado de confianza en el
momento de intervenir a estos pacientes, ya que la existencia de diagnsticos
falsos positivos prcticamente desapareci, con lo cual el resultado de la inter-
vencin dependa nicamente del grado de pericia tcnica del cirujano. A esta
poca se podra denominar fase electiva de la ciruga paratiroidea.
A pesar de que los estudios sobre los diversos mtodos de localizacin preope-
ratoria llegan a la conclusin de que un cirujano experimentado es la mejor
garanta de un buen resultado, se han ido proponiendo diversas tcnicas de ima-
gen para ratificar el diagnstico clnico y el bioqumico. Entre ellas, la ecogra-
fa cervical, la TAC, la gammagrafa con talio-tecnecio o con sestamibi, etc. Hoy
en da no nos parece defendible ignorar los beneficios de una orientacin pre-
operatoria sobre la localizacin del tejido patolgico, lo que puede permitir pro-
cedimientos ms selectivos.
361
De todos los mtodos de localizacin preoperatoria, sin duda el ms fiable es la

gammagrafa con tecnecio 99-sestamibi. El istopo es captado inicialmente de
forma selectiva tanto por el tiroides como por las paratiroides, pero en una
segunda fase se produce el lavado de la fase tiroidea, persistiendo la capta-
cin paratiroidea.
Aunque en ms del 80% de los pacientes se identifica un foco de captacin que
coincide con la lesin patolgica, existen algunos falsos positivos, generalmen-
te debidos a la existencia concomitante de ndulos tiroideos. Desde un punto
de vista prctico es suficiente que la captacin se defina en uno u otro lado del
cuello. Esta prueba es esencial en lesiones ectpicas, especialmente en aquellos
casos de localizacin mediastnica, ya que permite un abordaje selectivo sin
exploracin cervical complementaria. La gammagrafa y otros procedimientos,
como la determinacin intraoperatoria de los niveles de PTH, o la ciruga radio-
guiada mediante el uso de la sonda isotpica, estn permitiendo una nueva fase
de la ciruga, que podramos llamar fase selectiva, con abordajes ms selecti-
vos y menos invasivos.
ABORDAJES QUIRRGICOS
No obstante, siguen existiendo entre los cirujanos dos tendencias: los partida-
rios de la exploracin cervical bilateral y los que optan por la exploracin uni-
lateral.
Exploracin bilateral
El argumento para esta prctica es la evaluacin de todas las glndulas con obje-
to de evitar la existencia de un segundo adenoma no identificado por la gam-
magrafa. En estos casos se debe identificar el tejido paratiroideo normal y el
patolgico, sin extremar la diseccin del mismo, a fin de evitar hipocalcemias
postoperatorias graves. Suponiendo que se trate de un adenoma, procederemos
a su diseccin con delicadeza, sin romper la cpsula y separndolo del nervio
recurrente. Debe extirparse en su totalidad y enviarse al laboratorio para realizar
una biopsia intraoperatoria. A veces al patlogo le resulta difcil establecer si se
trata de un adenoma o de hiperplasia, pero en la prctica es suficiente con que
se demuestre que efectivamente es tejido paratiroideo. De ser as, y suponiendo
que las dems glndulas sean macroscpicamente normales, probablemente se
trata de un adenoma. En ese caso, es dudoso si merece o no la pena biopsiar las
otras glndulas. Aunque lo ortodoxo ha sido tomar muestras de todas las gln-
dulas, en la actualidad se tiende cada vez ms a biopsiar slo una de las apa-
rentemente normales, o incluso ninguna, a fin de evitar en lo posible
manipulaciones que aumentan el riesgo de hipocalcemias postoperatorias.
Cuando existe sospecha de enfermedad pluriglandular por hiperplasia, s se
debe realizar la biopsia de todas las glndulas, tras identificarlas adecuadamen-
te. Se procede despus a una paratiroidectoma subtotal, dejando slo la mitad
de una glndula bien vascularizada. Solamente en casos de hiperparatiroidismo
primario familiar o relacionados con adenomatosis endocrinas mltiples hemos
practicado paratiroidectoma total y autotrasplante de tejido paratiroideo. La
ciruga debe completarse con la extirpacin del timo, dado el riesgo de una
quinta glndula hiperplsica.
Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario 363
Exploracin unilateral
Otros autores simplifican los gestos quirrgicos a realizar en el hiperparatiroidis-
mo primario, siempre que la gammagrafa con Tc-99 sestamibi identifique un ade-
noma paratiroideo nico. Aunque la incisin es una pequea cervicotoma de
Kocher, la ciruga se limita al lado indicado por la imagen del sestamibi, explo-
rando e identificando tanto la glndula patolgica como la normal ipsilateral. Tras
extirpar el supuesto adenoma, tener constatacin histolgica del mismo y biop-
siar la glndula aparentemente normal, daremos por finalizada la intervencin.
Obviamente, en caso de no encontrar tejido patolgico en el lado explorado, por
un falso positivo de la gammagrafa, debe explorarse el otro lado del cuello.
El desarrollo de la ciruga mnimamente invasiva est llegando tambin a las
paratiroides. As, algunos grupos seleccionados han podido abordar los adeno-
mas paratiroideos mediante cervicoscopia, pero el procedimiento an no se ha
generalizado.
SITUACIONES ESPECIALES
Paratiroides ectpicas
Una glndula patolgica en situacin ectpica representa una dificultad aadi-
da para su identificacin, salvo que dispongamos de orientacin previa por algu-
na tcnica de imagen. Cuando, tras explorar razonablemente todos los trayectos
convencionales de las glndulas paratiroides en el cuello, no se identifica la
lesin, el cirujano se plantea la posibilidad de una localizacin ectpica. Ello
obliga a revisar los espacios retroesofgicos, retrotiroideos, retroyugulares, los
pedculos superiores y los espacios mediastnicos superiores anterior y posterior.
Si aun as la exploracin contina siendo negativa, no recomendamos en el
mismo tiempo la exploracin mediastnica completa mediante esternotoma.
Preferimos reservarla para un segundo tiempo, previa realizacin de nuevas
pruebas de imagen. En ocasiones, ante una exploracin negativa puede plante-
arse la prctica de una reseccin tiroidea, ya que un 1% de los adenomas de
paratiroides son intratiroideos.
Con respecto a la localizacin mediastnica, creemos que hoy da est justifica-
do un abordaje directo si disponemos una prueba de imagen adecuada, obvian-
do una exploracin cervical previa como se preconizaba hace tiempo. La
esternotoma puede ser completa o limitada, ayudndose entonces con un sepa-
rador de finochietto infantil. Algunos grupos tienen experiencia en la extirpa-
cin de adenomas mediastnicos a travs de una mediastinoscopia.
Coexistencia de alteraciones tiroideas y paratiroideas

En estos casos debemos resolver ambas situaciones en el mismo acto quirrgi-
co. Excepcionalmente se puede plantear la coexistencia de bocio multinodular
txico e hiperplasia paratiroidea. En dicha situacin, puede ser conveniente
practicar una tiroparatiroidectoma total, con objeto de facilitar la reseccin de
todo el tejido paratiroideo hiperplsico. Posteriormente podemos realizar un
autotrasplante de varios fragmentos de tejido paratiroideo hiperplsico en el
msculo esternocleidomastoideo.
Reintervenciones
La prctica de una reintervencin supone un reto para el cirujano, debido al
incremento de la morbilidad por el riesgo de lesin de estructuras cervicales,
especialmente el nervio larngeo. En estos casos es de suma importancia dispo-
ner de alguna orientacin sobre la localizacin de la lesin, con objeto de mini-
mizar la diseccin innecesaria. En ocasiones, puede estar indicado el abordaje
lateral por detrs del msculo esternocleido-mastoideo para evitar el tejido cica-
tricial anterior. Asimismo, puede servir de ayuda la utilizacin de la sonda iso-
tpica, que detecta el istopo captado por las paratiroides, facilitando la
localizacin del adenoma, lo que permite al cirujano progresar con mayor grado
de confianza a travs del tejido cicatricial.
Tambin se han utilizado la determinacin de los niveles de PTHi en las venas
yugulares, tratando de localizar el lado del cuello donde se encuentra la fuente
del exceso de PTH. Se realiza extrayendo sangre de las venas yugulares internas
y de una vena perifrica. La rpida determinacin de PTHi nos permite correla-
cionar dichos niveles con los hallazgos patolgicos, aunque existe una impor-
tante cifra de falsos positivos debido a la irregular vascularizacin venosa
existente entre ambos territorios del cuello.
Determinacin intraoperatoria de PTH

Se pueden medir los niveles de PTH mediante una tcnica rpida de quimiolu-
miniscencia. Puesto que su vida media es muy corta, la comparacin de su
concentracin srica antes y despus de la extirpacin de la lesin paratiroi-
dea constituye un verdadero control de la efectividad de la intervencin. Se
estima que diferencias superiores al 50% entre los valores basales de PTHi y
los existentes a los 10 minutos de la extirpacin son suficientes para prede-
cir el xito de la ciruga. As, esta tcnica puede ser de gran ayuda en casos
complejos.
CUIDADOS POSTOPERATORIOS
Se puede iniciar la tolerancia oral con lquidos a las cuatro-seis horas de la
intervencin, pero debe mantenerse la va venosa por si fuese necesario infun-
dir calcio. Durante el postoperatorio realizamos determinaciones de calcemia
cada 12 horas. En exploraciones bilaterales con niveles previos de PTHi y fosfa-
tasa alcalina elevados podemos esperar un importante descenso del calcio, habi-
tualmente a las 24 horas de la intervencin. En general no suministramos calcio,
esperando la recuperacin del tejido paratiroideo normal, inhibido hasta enton-
ces por la hiperfuncin del adenoma. Cuando observamos que comienza un
ascenso en los niveles de calcio, tras haber descendido despus de la interven-
cin, lo que suele ocurrir a las 48-72 horas, podemos dar de alta al paciente,
sin temor a episodios de hipocalcemia severa.
Sin embargo, un pequeo porcentaje de casos presentan una hipocalcemia post-
operatoria importante, bien por una excesiva diseccin de las glndulas, bien
por un sndrome de hueso hambriento. En caso de manifestaciones francas de
hipocalcemia, debe suministrarse calcio intravenoso. Una vez conseguidos nive-
Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario 365
les de calcemia seguros, los pacientes pueden ser dados de alta con dosis bajas
de calcio y vitamina D de forma temporal.
En los pacientes con exploracin unilateral, la extirpacin de la lesin va segui-
da por un descenso del calcio hasta los lmites de la normalidad. La ausencia de
exploracin quirrgica de la regin contralateral favorece la recuperacin de las
glndulas hipofuncionantes y permite el alta precoz de estos enfermos.
Algunos pacientes seleccionados, con localizacin clara del adenoma y niveles
normales de fosfatasa alcalina (es decir, sin riesgo de desarrollar hueso ham-
briento), pueden ser sometidos a una ciruga selectiva del adenoma paratiroi-
deo. Estos pacientes, aunque operados bajo anestesia general, pueden ser dados
de alta 8-10 horas despus de la ciruga.
En resumen, alrededor del 90% de los pacientes sometidos a una exploracin
cervical tienen descensos significativos del calcio tras la extirpacin del adeno-
ma o tejido hiperplsico, pero los niveles se estabilizan en las 48-72 horas
siguientes a la intervencin, permitiendo el alta relativamente precoz. El 10%
restante tienen hipocalcemia sintomtica discreta que precisa de tratamiento
con calcio oral y vitamina D. Un pequeo porcentaje desarrollan tetania posto-
peratoria que requieran la administracin de calcio intravenoso.
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SECCIN VII:
Tratamiento farmacolgico
del hiperparatiroidismo primario
Ailleen Heras-Herzig, Theresa A. Guise
El tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo primario es la ciruga. Las indi-

caciones se revisan en el cap. 64.
Para los pacientes que precisan tratamiento, pero que no se consideran candi-
datos adecuados para la intervencin porque presentan una co-morbilidad
importante (o porque rechazan la ciruga), no existe en la actualidad una alter-
nativa farmacolgica que haya demostrado ser segura y eficaz. Aunque se han
propuesto diversos tratamientos posibles, como los estrgenos, el raloxifeno,
los bisfosfonatos o los calciomimticos, se desconoce cul es su efecto a largo
plazo en los pacientes hiperparatiroideos con co-morbilidad.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) aumenta la densidad mineral sea en
la columna y el cuello femoral en mujeres postmenopusicas con hiperparatiroi-
dismo ligero, sin modificar los niveles sricos de calcio o PTH (Orr-Walker et al,
2000). En algunos estudios con dosis mayores de estrgenos se ha sealado una
disminucin de la calcemia y la hipercalciuria. Obviamente, este tratamiento
est limitado a mujeres que no presentan una contraindicacin al mismo. An
as, los datos de los estudios recientes sobre los efectos a largo plazo del THS,
cuestionan su empleo en esta situacin.
Un estudio reciente con alendronato, administrado por va oral durante 48 sema-
nas, encontr un aumento de la densidad mineral sea en el cuello femoral y la
columna lumbar, as como una reduccin del calcio srico, la fosfatasa alcalina
y los marcadores del turnover, en comparacin con el placebo (Chow et al,
2003). Sin embargo, el tratamiento prolongado con bisfosfonatos puede inducir
un aumento compensador de la secrecin de PTH que limite su utilidad a largo
plazo.
Otros compuestos que pueden ser prometedores son los calciomimticos. Estos
activan el receptor del calcio, imitando el efecto del calcio extracelular. En
mujeres postmenopusicas con hiperparatiroidismo, la administracin de una
dosis nica del calciomimtico R-568 redujo los niveles de PTH y de calcio (Sil-
verberg et al, 1997).
Finalmente, hay que tener en cuenta que la restriccin de la ingesta de calcio
puede aumentar la secrecin de PTH, potenciando as la hiperfuncin paratiroi-
dea. Por tanto, actualmente se recomienda que los pacientes con hiperparati-
roiridismo tengan una ingesta adecuada de calcio, es decir, en torno a
1.000-1.200 mg/da.
367
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SECCIN VII:
Otras hipercalcemias no tumorales
Carlos Lozano
Cuando el calcio srico se eleva por encima de 10,5 mg/dl o 2,25 mmol/l, habla-
mos de hipercalcemia. Desde que se introdujo en el laboratorio el autoanaliza-
dor de mltiples canales para las determinaciones bioqumicas y se incluy la
calcemia como uno de sus componentes, dej de ser la hipercalcemia un hallaz-
go raro. As, se presenta en cerca de 1 caso por cada 500 personas. Menor sera
su frecuencia si slo se determinara el calcio srico en los casos con sntomas
compatibles con hipercalcemia o en el mbito del estudio de la litiasis renal
radioopaca. Las hipercalcemias se deben en su mayora a los procesos malignos
y al hiperparatiroidismo primario, ya que juntas hacen entre el 70 y el 95% de
las diversas casusticas. No obstante, entre el 5 y el 30% de las hipercalcemias
son debidas a otras causas, a cuyo anlisis vamos a dedicar este captulo.
ETIOPATOGENIA DE LAS HIPERCALCEMIAS

Tres son los mecanismos discutidos en la aparicin de las hipercalcemias (tabla I).
Aumento de la entrada de calcio en el organismo

Puede deberse a distintas razones.
a) En primer lugar, el ingreso aumentado de calcio en el organismo puede
deberse, bien al aporte excesivo voluntario o compulsivo de alimentos
(ingesta de 3-4 litros de leche u otros productos lcteos) o medicamentos
ricos en calcio, como la toma a la Mnchausen de 20-30 tabletas diarias a
500 mg de calcio elemento por tableta, o bien al consumo de lcteos para
contrarrestar la hiperacidez gstrica, cual era habitual hace aos juntamen-
te con bicarbonato sdico en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa pp-
tica y que fue el origen del
llamado sndrome de leche y alca-
linos. Se trata ste de un cuadro Tabla I. Mecanismos de presentacin
consecutivo a la ingesta de leche de la hipercalcemia
y, ahora, carbonato clcico en
exceso, lo que resulta en la apa- 1. Ingreso de calcio procedente del exterior:
ricin de hipercalcemia, hiper- a. Va digestiva (la ms frecuente)
cloremia y alcalosis metablica
con irritabilidad, cefalea, vrti- b. Va parenteral
go, nuseas y vmitos, debilidad 2. Paso de calcio del esqueleto al torrente
muscular, mialgias y apata, que
circulatorio
se siguen de prdida de memoria,
letargo, estupor, coma y muerte. 3. Incapacidad a la excrecin renal de calcio
369
Adems de los citados trastornos bioqumicos, encontramos aumento en el

suero de creatinina, urea y fosfato, as como proteinuria, excrecin aumen-
tada de sodio y aumento del aclaramiento de agua libre, junto con disminu-
cin del filtrado glomerular y del aclaramiento de creatinina.
b) Tambin estn involucrados en este mecanismo aquellos cuadros clnicos en
los que la absorcin intestinal de calcio est estimulada por la presencia en
alta concentracin de calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Esto ocurre
tras un excesivo aporte del propio metabolito de la vitamina D o de alguno
de sus precursores como el 1-hidroxi-colecalciferol (-calcidiol) o el 25-
hidroxicolecalciferol o calcifediol. Las intoxicaciones por calcitriol son raras
y consecuencia de su aporte parenteral; ms frecuentes son las observadas
por el suministro oral excesivo de vitamina D o de sus metabolitos monohi-
droxilados. Asimismo puede ser causa de hipercalcemia la produccin end-
gena ectpica e incontrolada de 1,25-dihidroxivitamina D. Como es sabido,
los reguladores de la hidroxilacin en el carbono 1 de la 25-hidroxivitami-
na D son la hipofosfatemia y la tasa de hormona paratiroidea circulante. En
circunstancias puntuales, como en las infecciones e inflamaciones cuyo sus-
trato anatomopatolgico sean los granulomas y en algunos linfomas, los
macrfagos y los linfocitos activados producen 1--hidroxilasa capaz de
metabolizar la 25-hidroxivitamina procedente del hgado. La consecuencia es
la elevacin del calcitriol, el aumento de la capacidad intestinal para absor-
ber calcio y, por ltimo, la hipercalcemia. Las enfermedades incluidas en este
apartado son tuberculosis (en un 26% de los casos), lepra, coccidioidomico-
sis, histoplasmosis, candidiasis, sarcoidosis(10-20%), beriliosis y otras enfer-
medades granulomatosas como la de Wegener o las secundarias a implantes de
silicona, adems de los linfomas abordados en las hipercalcemias malignas.
c) Finalmente, no se puede excluir la posibilidad del aporte intravenoso de cal-
cio injustificado para tratar las crisis de tetania no debidas a hipocalcemia o
en exceso para cubrir las necesidades o a travs de la hemodilisis con un
dializado alto en calcio, en cuyo caso no se debe olvidar el papel jugado por
el aluminio depositado en el hueso, que mencionamos ms adelante.
Paso excesivo de calcio a la sangre desde el hueso

Un segundo mecanismo consiste en el paso de calcio del esqueleto a la circula-
cin. Tambin existen diversas posibilidades.
a) La enfermedad paratiroidea, con su incrementada secrecin de PTH, y la
enfermedad maligna, tanto por el efecto directo de las metstasis seas
como por la accin indirecta de la PTHrP, segregada por algunos tumores, van
a condicionar las hipercalcemias ms frecuentes y manifiestas.
b) Independientemente de estas circunstancias concretas, existen otras causas
menos frecuentes. Entre ellas se ha de tener en cuenta la inmovilizacin,
durante la cual se activan los osteoclastos, mientras que se inhiben en su
funcin los osteoblastos. De especial importancia son las situaciones en las
que existe un alto remodelado seo. As, la inmovilizacin de un nio o de
pacientes con enfermedad sea de Paget no tratada va a ocasionar hipercal-
cemias con facilidad y, en la ltima, sin considerar la frecuente coincidencia
de hiperparatiroidismo primario y enfermedad de Paget.
Otras hipercalcemias no tumorales 371
c) Una movilizacin excesiva del calcio del esqueleto la vemos tambin por la
accin de determinadas drogas, alguna de ellas posiblemente a travs de una
hiperestimulacin de las glndulas paratiroides, como es el litio, empleado
en el tratamiento de los cuadros depresivos. Aunque para explicar esta hiper-
calcemia se discutan adems otros mecanismos como la elevacin del punto
de inflexin en las clulas paratiroides, una menor sensibilidad del receptor
para el calcio o el rpido aclaramiento del calcio en las nefronas. Tambin en
este apartado se incluye la motivada por la intoxicacin por la vitamina lipo-
soluble A. Ya dosis de 50.000 UI diarias de esta vitamina y los retinoides ejer-
cen un efecto estimulante de los osteoclastos y conducen a la presentacin
de hipercalcemia y, ocasionalmente, de fracturas.
d) La tiroxina en exceso, tanto endgena en el marco de una tirotoxicosis (en el
5 a 10% de los casos) como exgena, para suprimir la funcin hipofisaria tras
la extirpacin un tumor tiroideo primario, acta acelerando el recambio seo,
lo que moviliza el calcio del esqueleto y va a causar la hipercalcemia.
e) Las enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, linfomas, etc.),
ya mencionadas como causantes de hipercalcemia por la sntesis ectpica de
calcitriol en los macrfagos y en los linfocitos pueden, adems, causar hiper-
calcemia por la secrecin de citocinas potenciadoras de la resorcin sea,
como interleucina 1, interleucina 6 y TNF, adems de PTH-rP. Concreta-
mente la IL-1 es uno de los ms potentes estimulantes de la actividad de los
osteoclastos, de la resorcin sea e, indirectamente, de la aparicin de hiper-
calcemia. Mucho ms raras pero tambin asociadas a la actividad resortiva de
los osteoclastos son las hipercalcemias de la enfermedad de Gaucher, de la
oxalosis primaria y de las infecciones diseminadas por citomegalovirus en los
casos de sndrome de inmunodeficiencia adquirida.
f) En la hipofosfatasemia y en la intoxicacin por aluminio es determinante para la
hipercalcemia la imposibilidad del hueso para mineralizarse (Ralston, 2002).
Disminucin de la excrecin renal

El tercer mecanismo a considerar consiste en la reduccin de la eliminacin
renal o la incapacidad a ser excretado el calcio por el rin.
a) Entre las causas de la disminuicin en la eliminacin de calcio por la orina
se encuentran los tratamientos con diurticos tiazdicos. Tanto la hidrocloro-
tiazida como la clortalidona son diurticos de efecto en el tbulo distal que,
adems de aumentar la excrecin de agua y sodio, incrementan la de pota-
sio, mientras que retienen calcio y cido rico. Las tiazidas, que se emplean
predominantemente en el tratamiento de las hipercalciurias, pueden causar
hipercalcemias.
b) Otra enfermedad que excepcionalmente causa hipercalcemia mediante una reduc-
cin de la eliminacin renal de calcio es la enfermedad de Addison o insuficiencia
suprarrenal crnica. Aunque algunos autores hayan relacionado la hipercalcemia
con la tuberculosis, que antiguamente era la causa ms frecuente del proceso, el
mecanismo de presentacin parece radicar en un aumento de la reabsorcin tubu-
lar de calcio dependiente de la reduccin del volumen circulatorio. A esto puede
aadirse un flujo mayor de calcio del hueso a la sangre circulante.
c) Sin embargo, la representacin ms caracterizada de la incapacidad para eli-

minar el calcio por la orina es la hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF),
en la que la tasa de PTH srica es inapropiadamente normal o alta. Se trata
de un trastorno heredado de forma autosmica dominante con casi un 100%
de penetracin. Esta enfermedad es, habitualmente, asintomtica y los afec-
tados no presentan, en contraste con los hiperparatiroidismos primarios,
lcera pptica, litiasis renal, lesin parenquimatosa renal ni complicaciones
esquelticas, aunque s pancreatitis, colelitiasis y condrocalcinosis. Caracte-
rsticos junto a la hipercalcemia y la tasa normal de PTH circulante son el
aumento de la reabsorcin tubular de calcio, de forma que el cociente cal-
cio/creatinina es menor de 0,01. La tasa de magnesio suele ser normal alta
o levemente sobre el dintel superior. El defecto gentico consiste en la inca-
pacidad, tanto de las glndulas paratiroideas, responsables de la secrecin
de PTH, como de los riones, reguladores de la reabsorcin tubular del cal-
cio, para reconocer o responder a los cambios en la concentracin del calcio
extracelular. La enfermedad es consecuencia de mutaciones heterocigotas
inactivantes del gen del receptor sensor del calcio (CaSR), localizado en el
cromosoma 3q 21-24 en la mayora y, excepcionalmente, en el 19q.
En resumen, las causas fundamentales de las otras hipercalcemias se encuen-
tran descritas en la tabla II.
DIAGNSTICO
El diagnstico de las otras hipercalcemias es habitualmente un diagnstico
por exclusin. Se han de descartar las 2 causas ms importantes y entonces
comenzar a pensar en todas las causas arriba citadas. El algoritmo de la figura
1 puede servirnos de gua.
TRATAMIENTO
El manejo de la hipercalcemia va a depender de la gravedad de aqulla. En las
hipercalcemias leves ser, fundamentalmente, etiolgico, mientras que en las
graves va a ser similar para todas las etiologas y consistir habitualmente en la
hidratacin suficiente del paciente y la administracin de un diurtico de asa,
corrientemente, furosemida. A ste se aadir el tratamiento patgnico opor-
tuno, que ir destinado a suprimir la posible ostelisis. En este mbito ocupan
hoy los bisfosfonatos intravenosos (clodronato, pamidronato y cido zoledrni-
co) un lugar preferente. En la sarcoidosis y otras granulomatosis estn indica-
dos los corticoides, aunque la hipercalcemia pudiera ser resistente, en cuyo caso
se puede utilizar ketoconazol, una droga que inhibe varias enzimas que inter-
vienen en el sistema enzimtico del citocromo P450 y que bloquea la produc-
cin del calcitriol, a la dosis de 600 a 800 mg/da.
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Otras hipercalcemias no tumorales 373
Tabla II. Causas de las hipercalcemias no debidas a trastornos de las glndulas paratiroides
o a procesos malignos
A. Enfermedades endocrinas:
1. Tirotoxicosis
2. Insuficiencia suprarrenal crnica (enfermedad de Addison)
B. Enfermedades infecciosas e inflamatorias granulomatosas:
1. Sarcoidosis
2. Beriliosis
3. Granulomatosis inducida por silicona
4. Granulomatosis inducida por parafina
5. Granulomatosis de Wegener
6. Granuloma eosinoflico
7. Tuberculosis
8. Lepra
9. Candidiasis sistmica
10. Histoplasmosis
11. Coccidioidomicosis
12. Infeccin diseminada por citomegalovirus
13. SIDA
C. Frmacos y txicos:
1. Vitamina D y metabolitos
2. Vitamina A y otros retinoides
3. Sndrome leche-lcali
4. Diurticos tiazdicos
5. Teofilina
6. Litio
7. Hormona del crecimiento
8. 8-cloro-cAMP
9. Foscarnet
10. Manganeso
D. Enfermedades genticamente condicionadas:
1. Hipercalcemia hipocalcirica familiar
2. Sndrome de Jansen
3. Hipofosfatasia
4. Oxalosis
5. Enfermedad de Gaucher
E. Varias
1. Inmovilizacin
2. Hepatopata crnica
3. Fase de recuperacin de la insuficiencia renal aguda
4. Enfermedad sea de Paget
Determinacin de iPTH
Elevada Normal Suprimida
HPT primario calciuria Determinacin de PTHrP

estudio familiar +
Hipercalcemia Suprimida Elevada

hipocalcirica
familiar
Determinacin de 1,25DHCC H. tumoral
Baja: osteolitis maligna,

Alta: intoxicacin con vit. D,
tirotoxicosis, Ca ,
enfermedad granulomatosa,
intoxicacin con vit. A,
linfoma
tiazidas, inmovilizacin, otras
Figura 1. Algoritmo destinado a realizar el diagnstico etiolgico de la hipercalcemia
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SECCIN VII:
Hipercalciuria, nefrolitiasis
y nefrocalcinosis
Minerva Rodrguez Garca, Carlos Gmez Alonso, Jorge B Cannata
INTRODUCCIN
El rin desempea un papel de extraordinaria importancia en la regulacin del
metabolismo mineral promoviendo la eliminacin o el ahorro de algunos ele-
mentos (fundamentalmente calcio, fsforo y magnesio) en funcin de los reque-
rimientos. En esta funcin reguladora participa no slo como rgano diana de
las hormonas calciotropas sino tambin como rgano endocrino de quien depen-
de la sntesis del calcitriol.
El mantenimiento de la homeostasis mineral, junto con la regulacin de la
absorcin intestinal, y la aposicin y/o reabsorcin sea conlleva, en algunas
ocasiones, un desequilibrio en la concentracin de solutos urinarios que puede
llevar a la precipitacin de los mismos.
La hipercalciuria, la litiasis renal y la nefrocalcinosis, son la consecuencia de pro-
cesos con muy variada etiopatogenia (desde factores ambientales, alimenticios y
socioeconmicos, hasta trastornos hormonales severos) y repercusin clnica que
expresan a nivel renal alteraciones en la regulacin del metabolismo mineral.
HIPERCALCIURIA
La hipercalciuria se define como la excrecin de ms de 4 mg/kg de calcio en
orina de 24 horas en ambos sexos, o una excrecin mayor de 300 mg en hom-
bres o 250 mg en mujeres. Puede deberse a un incremento en la absorcin intes-
tinal de calcio, una excesiva movilizacin de los depsitos seos (con o sin
hipercalcemia), un defecto en la capacidad de reabsorcin tubular de calcio
(tabla I) o, lo ms frecuente, ser de carcter idioptico.
La comprobacin de una hipercalciuria se suele producir en el proceso diagns-
tico de las diferentes causas de hipercalciuria secundaria, en pacientes con litia-
sis renal o con enfermedades metablicas seas o ante sntomas genitourinarios
y alteraciones del sedimento en la poblacin infantil. La repercusin clnica ira
desde un balance negativo de calcio mantenido, con repercusin negativa sobre
la masa sea, hasta una sobresaturacin urinaria con formacin de clculos.
Hipercalciuria idioptica
Es la hipercalciuria ms frecuente y afecta a ambos sexos por igual. Se define
como aquella que persiste despus de la correccin del desequilibrio diettico
en ausencia de hipercalcemia y de otras causas conocidas de hipercalciuria. Los
mecanismos etiopatognicos implicados son una mayor capacidad de la absor-
375
Tabla I. Causas secundarias de hipercalciuria
1. Causas dietticas: excesiva ingesta de calcio, sal (ms de 6 g/da), protenas, dieta
baja en fosfatos y potasio, alta ingesta de carbohidratos y alcohol.
2. Incremento de la absorcin de calcio:
a. Enfermedades que incrementan la produccin de 1, 25(OH)2D3: hiperparatiroidismo,
sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas, linfoma.
b. Sobredosis de vitamina D.
c. Severa hipofosfatemia.
3. Incremento de la reabsorcin osteoclstica: metstasis seas, mieloma, inmoviliza-
cin, hiperparatiroidismo primario, enfermedad de Paget, hipertiroidismo.
4. Descenso de la reabsorcin de calcio por el tbulo renal: diurticos de asa, corti-
coides, enfermedad de Cushing, rin en esponja, sndrome de Bartter, desrdenes
genticos del tbulo renal responsables de hipercalciuria con nefrolitiasis, como hipo-
calcemia familiar debida a mutacin del sensor del calcio.
cin intestinal de calcio y/o una reabsorcin inadecuada de calcio por el tbu-
lo renal.
Una proporcin elevada de pacientes con hipercalciuria idioptica presentan
osteopenia u osteoporosis, habindose observado una reduccin del volumen tra-
becular y disminucin de la formacin sea. Sin embargo, con respecto a la mine-
ralizacin sea y la resorcin existen resultados contradictorios. Algunos nios
con hipercalciuria idioptica desarrollan alteraciones seas. En un estudio recien-
te de 88 nios con hipercalciuria idioptica, el 35% presentaban osteopenia.
En el tratamiento de la hipercalciuria idioptica se recomienda frecuentemente
la realizacin de una restriccin diettica de calcio como prevencin de la for-
macin de clculos, lo que induce un balance negativo de calcio y empeora la
osteopenia. Adems, una dieta baja en calcio puede favorecer la absorcin
intestinal de otras sustancias litognicas y favorecer el desarrollo de litiasis
renal. Por ello, actualmente slo se recomienda una moderada restriccin de cal-
cio en la dieta.
La utilizacin de diurticos tiazdicos a dosis bajas (hidroclorotiazida, 12,5
mg/da) que incrementa la tasa de reabsorcin clcica y reduce la excrecin de
calcio por accin directa renal, promueve una disminucin del balance negati-
vo de calcio y de la tasa de formacin de clculos.
NEFROLITIASIS
La litiasis renal tiene una prevalencia del 5-10%, con predominio en el sexo
masculino (3-4/1). Es recidivante en un 40 a un 75% de los casos. Est rela-
cionada con factores hereditarios, ambientales, socioeconmicos y dietticos.
Todos ellos producen, por diferentes razones, una elevada excrecin urinaria de
solutos o una disminucin de sustancias inhibidoras de la cristalizacin.
Los clculos renales son agregados de cristales unidos a una glicoprotena de
matriz. Inicialmente se forman en el rin y posteriormente migran al sistema
pielocalicial, urteres o uretra. Clnicamente, el clculo renal puede expulsarse
de forma espontnea o producir distintos grados de obstruccin o hidronefrosis.
Hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis 377
Tabla II. Clasificacin de la nefrolitiasis
1. Clculos de calcio:
a. Litiasis clcica idioptica
Hipercalciuria
Hipocitraturia
Hiperuricosuria
Hiperoxaluria
Bajo volumen urinario
Sin factores de riesgo identificados
b. Litiasis clcica secundaria
Hiperparatiroidismo
Acidosis tubular renal
Sarcoidosis y otros estados granulomatosos
Hiperoxaluria
Frmacos
2. Clculos de cido rico
3. Litiasis infecciosas (clculos de estruvita)
4. Clculos de cistina
En algunas ocasiones se origina erosin del tejido renal, hematuria y dolor, bien
por el desplazamiento del clculo, o por originarse una obstruccin. En muchas
ocasiones son asintomticos y pueden descubrirse al realizar una prueba de ima-
gen como radiografa, ecografa o TAC por otro motivo.
La causa de la formacin de los clculos es multifactorial. Existen factores que
favorecen las etapas litognicas de nucleacin, agregacin, crecimiento y fija-
cin del clculo como son las anomalas anatmicas y las infecciones (grme-
nes ureolticos). La teora fisicoqumica relaciona la formacin de cristales con
el aumento de los solutos (oxalato, calcio, fosfato), bien absoluto, bien por dis-
minucin del volumen urinario. Tambin puede deberse a disminucin de pode-
rosos inhibidores de la cristalizacin como citrato, pirofosfato, etc., que
normalmente forman una sal soluble con calcio y previenen la cristalizacin. El
incremento del cido rico, que puede promover la nucleacin de clculos de
oxalato. Las modificaciones del pH urinario promueven la cristalizacin de fos-
fato clcico (pH alcalino) o de cido rico (pH cido).
La clasificacin etiolgica de la litiasis renal se recoge en la tabla II. Los cl-
culos ms frecuentes son de oxalato clcico, 75%. Los de cido rico suponen
un 12%, los de estruvita un 10-15% y los de cistina, el 1%.
Evaluacin del paciente con litiasis renal

La nefrolitiasis se asocia en un 90% de los casos con alguna anomala metab-
lica. El estudio requiere la realizacin de una historia clnica completa, deter-
minaciones analticas, Rx de abdomen y ecografa abdominal. En algunas
ocasiones puede ser necesaria la realizacin de urografa, TAC helicoidal o escin-
tigrafa. Las pruebas analticas deben incluir
Sangre: calcio, creatinina, cido urico, sodio, potasio, albmina, hemograma.
Orina: sistemtico y sedimento, pH, volumen, cultivo, y cistina, calcio, fosfa-

to, citrato, magnesio, oxalato, sodio, potasio, creatinina, cloro y cido rico
en orina de 24 horas.
Siempre que sea posible debe analizarse la composicin bioqumica del clculo
y, ocasionalmente, anlisis cristalogrficos por microscopio de polarizacin sim-
ple o por difraccin de rayos X.
Tratamiento del paciente con litiasis renal

Tratamiento mdico: el objetivo es la prevencin de nuevos clculos. Debe rea-
lizarse un ingesta acuosa que mantenga una diuresis de al menos 2 litros al da.
Deben instaurarse correcciones dietticas adecuadas como:
Ingesta baja de sodio (<100 mEq/da), ya que la natriuresis induce hipercal-
ciuria. En pacientes con litiasis oxlica, restriccin de ciertos vegetales y con-
servas vegetales.
Restriccin moderada de calcio en pacientes con hiperparatiroidismo primario
(dietas con excesiva restriccin diettica de calcio pueden favorecer otras cir-
cunstancias litognicas, como hiperoxaluria e hiperuricosuria).
Reduccin moderada de protenas animales en pacientes con hiperuricosuria,
hipocitraturia o hipercalciuria.
En algunos casos es necesario un tratamiento especfico: alopurinol en hiperu-
ricemia, piridoxina en hiperoxaluria primaria, citrato potsico en hipocitraturia,
etctera.
Actuacin directa sobre clculo urinario: las indicaciones para ello son: exis-
tencia de obstruccin, dolor intratable, presencia de infeccin, hematuria masi-
va, crecimiento progresivo del clculo a pesar de un tratamiento mdico
adecuado, que el tamao del mismo impida su expulsin espontnea. La opcin
teraputica seleccionada depende de las caractersticas del clculo (localiza-
cin, tamao, consistencia y nmero), la morfologa de la va excretora, el esta-
do del parnquima renal y el grado de funcin que presente. Dichas
posibilidades son:
Litotricia extracorprea por ondas de choque

Es el mtodo ms utilizado, por ser el ms seguro y eficaz, y poderse realizar
ambulatoriamente. Si se trata de clculos mayores de 2-3 cm, y en pacientes
monorrenos, se precisa la colocacin previa de un catter doble J para evitar com-
plicaciones obstructivas y/o spticas. Puede ocasionar clicos renales por frag-
mentos litisicos, por lo que se recomienda el tratamiento con inhibidores de la
cristalizacin (citrato potsico). Las ondas ocasionan microtraumatismos a nivel
renal que condicionan hematuria y, en algunos casos, hematomas subcapsulares.
Nefrolitotricia percutnea
Se reserva para aquellos clculos de consistencia dura mayores de 3-4 cm, aso-
ciados a dilatacin crnica de los clices, asociados a estenosis de la unin pie-
loureteral, riones en herradura, pacientes portadores de derivaciones de orina
con dificultad de paso a travs de la anastomosis urtero-intestinal y riones
trasplantados.
Ciruga endoscpica: ureterorrenoscopia

Se realiza en clculos no sensibles a las ondas de choque y situados por deba-
jo del cruce ureteral de las arterias ilacas, en obstrucciones ocasionadas por las
calles litisicas, clculos situados en divertculos caliciales y la introduccin de
catteres ureterales como ayuda de la litotricia extracorprea.
Tratamiento quirrgico
Se reserva para pacientes en los que estn contraindicadas las tcnicas anterio-
res (estenosis de va urinaria, talla menor de 120 cm, poco peso o exceso del
mismo, desviaciones de columna que dificulten su colocacin tcnica), y en cl-
culos asociados a otro tipo de patologa urolgica que precise correccin
quirrgica (estenosis pieloureteral). Tambin se utiliza en casos de pielohidrone-
frosis despus de drenaje percutneo y antibioterapia, pacientes con insuficien-
cia renal avanzada, que dificultara la expulsin del clculo, casos de anulacin
funcional por litiasis y que requieran una nefrectoma, y en clculos coraliformes.
NEFROCALCINOSIS
En ella el acmulo de minerales, fundamentalmente calcio, se produce no en las

vas urinarias sino en el propio tejido renal. Se pueden distinguir en tres cate-
goras evolutivas:
Nefrocalcinosis qumica: incremento de la concentracin de calcio intracelu-
lar, principalmente clulas epiteliales.
Nefrocalcinosis microscpica: cuando se observan depsitos en forma cristali-
na de oxalato y fosfato clcico.
Nefrocalcinosis macroscpica: es visible en estudios de imagen.
Nefrocalcinosis qumica
En estadios iniciales de hipercalcemia crnica, adems de observarse hipercal-
ciuria, se produce un acmulo de calcio en las clulas epiteliales, principal-
mente clulas del tbulo renal. Esta circunstancia condiciona anormalidades en
la funcin renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y se define como nefro-
pata hipercalcmica.
El incremento en la concentracin de calcio intracelular deteriora la capacidad
de concentracin renal y se produce una resistencia a la vasopresina. Sin embar-
go, la mxima capacidad de dilucin permanece sin deteriorarse. La disfuncin
tubular conlleva una menor capacidad de reabsorcin de sodio y se incrementa
la excrecin de potasio y magnesio. Es frecuente observar alcalosis metablica
en pacientes con hipercalcemia.
El cuadro clnico es de poliuria y polidipsia, glucosuria, proteinuria no glomeru-
lar, hipertensin arterial e insuficiencia renal, que en fases iniciales puede ser
reversible.
Nefrocalcinosis microscpica
Puede ocurrir en pacientes con hipercalcemia de larga evolucin como en el
hiperparatiroidismo primario, sobrecarga de vitamina D o sndrome de leche-
alcalinos. Tambin se puede observar como complicacin de enfermedades
malignas. Se han descrito, en funcin de su localizacin, varios patrones:
Nefrocalcinosis corticomedular: los depsitos de fosfato clcico se observan
principalmente en la zona interna de la crtex renal, extendindose hacia la
mdula. Los factores predisponentes son: un aumento de la ingesta de calcio,
fsforo, exceso de vitamina D, hipotiroidismo (ya que la hormona tiroidea es
un protector de la nefrocalcinosis producida por vitamina D y deplecin de
magnesio), hiperparatiroidismo, deplecin de magnesio, hipocitraturia y tra-
tamientos mantenidos con acetazolamida.
Nefrocalcinosis cortical vinculada a la administracin de calcio parenteral aso-
ciado con hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Nefrocalcinosis medular como efecto txico tras la inhalacin de hidrocarbu-
ros voltiles.
Nefrocalcinosis plvica: Se ve afectado fundamentalmente la papila renal y se
ha observado con dieta excesivamente rica en calcio o deficitaria de magnesio.
Nefrocalcinosis macroscpica
En estadios ms avanzados, el acmulo de sales minerales en el tejido renal es
tan importante que se observan en estudios radiolgicos, ecografa o autopsia.
Adems, de la progresin de estados de hipercalcemia hay otras causas de nefro-
calcinosis macroscpica vinculadas a enfermedades renales (tabla III).
Adems de las repercusiones clnicas anteriormente sealadas en estos casos, se
pueden observar complicaciones como la ruptura de ndulos de calcio a travs
del epitelio papilar con presentacin clnica similar a clicos renales, hematu-
ria, infeccin urinaria, piuria, eritrocitosis, proteinuria no nefrtica, disfuncin
tubular distal y progresin de la insuficiencia renal.
El trabajo diagnstico es muy similar al anteriormente reseado para el estudio
de la litiasis renal.
Tratamiento
En la nefropata hipercalcmica el tratamiento, va encaminado a corregir la
hipercalcemia: mantener una adecuada hidratacin, favorecer la eliminacin de
calcio con diurticos y, en algunos casos, es necesario instaurar medidas ms
agresivas (esteroides, calcitonina, bisfosfonatos, paratiroidectoma).
En otras ocasiones es necesario instaurar tratamientos encaminados a corregir
factores etiolgicos o consecuencias de la propia afectacin renal (diurticos
tiazidas, piridoxina en hiperoxaluria tipo I, suplementos de magnesio en nefro-
pata pierde magnesio, citrato sdico o potsico en ATR). En casos de obstruc-
cin puede ser necesaria la intervencin quirrgica.
Tabla III. Causas de nefrocalcinosis macroscpica
Cortical
Glomerulonefritis crnica
Necrosis cortical aguda
Pielonefritis crnica
Rechazo agudo del trasplante renal
Medular
Hiperparatiroidismo primario. La ms frecuente
Acidosis tubulorenal distal. Segunda causa ms fecuente
Hipervitaminosis D por exceso de aporte, sarcoidosis
Nios con raquitismos hipofosfatmicos
Hipercalciuria idioptica
Rin en esponja
Analgsicos con fenacetina que originan necrosis papilar renal
Osteoporosis rpidamente progresiva debida a inmovilizacin, menopausia, senilidad o
esteroides
Hiperoxaluria primaria o secundaria. Hipopotasemia crnica: sndrome de Bartter,
hiperaldosteronismo primario, sndrome de Liddle, deficiencia de 11-beta hidroxilasa
Hipotiroidismo congnito, enfermedad de Dent y nefropata familiar con prdida de
magnesio
Rin trasplantado con hiperparatiroidismo severo
BIBLIOGRAFA
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SECCIN VII:
Aproximacin al paciente
con hipocalcemia
Carlos Pesquera
La hipocalcemia es frecuente en la prctica clnica. Su presentacin es variable.

En ocasiones es un hallazgo casual en un anlisis efectuado por otro motivo;
otras veces puede representar una situacin de gravedad que requiera trata-
miento urgente. El diagnstico diferencial es amplio. En ocasiones la causa es
evidente; otras veces su identificacin requiere investigaciones ms profundas.
Adems, las posibilidades diagnsticas son distintas segn el contexto clnico
del paciente, la edad, etctera.
La clnica atribuible a la hipocalcemia es variada. En trminos generales, la

hipocalcemia aguda es ms sintomtica y requiere tratamiento urgente, mien-
tras que la crnica es mejor tolerada y su tratamiento est dirigido a reducir las
complicaciones a largo plazo. En la hipocalcemia aguda predominan los snto-
mas de irritabilidad neuromuscular (tetania), tales como insensibilidad y hormi-
gueos en las puntas de los dedos y la regin perioral. Los signos de Chvostek
(contraccin de los msculos periorales ipsilaterales al golpear el nervio facial
por delante del pabelln auricular) y Trousseau (espasmo de los msculos fle-
xores de la mano provocado por el inflado de un manguito de presin, 20-30
mmHg por encima de la PA sistlica del paciente, durante 3 minutos) revelan un
estado de irritabilidad neuromuscular latente. Hay que tener en cuenta que el
signo de Chvostek puede ser positivo hasta en un 10-25% de los individuos nor-
males, mientras que el de Trousseau requiere una hipocalcemia ms severa.
Cuando la hipocalcemia es ms intensa, o de instauracin ms brusca, pueden
aparecer sntomas de tetania ms marcada, tales como espasmo carpopedal
espontneo, laringoespasmo, contracciones tnicas musculares o convulsiones.
Otras manifestaciones de la hipocalcemia aguda son: fatiga, ansiedad, altera-
ciones en el ECG (alargamiento QT) y, ocasionalmente, fallo cardiaco, broncoes-
pasmo o dolor clico abdominal. La hipocalcemia crnica puede tener
manifestaciones diversas, incluyendo las calcificaciones intracraneales, papile-
dema, sntomas extrapiramidales, cambios en el EEG, convulsiones, alteraciones
epidrmicas, alteraciones en la denticin (cuando aparece en nios menores 5
aos), cataratas subcapsulares, osificacin de los ligamentos paravertebrales y
sntomas psiquitricos.
383
ETIOLOGA Y DIAGNSTICO
En el abordaje inicial de un paciente hipocalcmico, es conveniente confirmar la
presencia de hipocalcemia real. La concentracin del calcio en los fluidos extrace-
lulares est estrechamente regulada, con valores normales entre 8,5 y 10,5 mg/dl.
La mitad del calcio srico total se encuentra unido a protenas (fundamentalmente
albmina), una pequea proporcin se une a aniones (citrato, sulfato) y el resto es
calcio en forma ionizada, que constituye la fraccin regulada por el organismo y bio-
lgicamente importante. Los cambios en la concentracin de la albmina srica
modifican la cifra de calcio total sin modificar la fraccin ionizada. De ah que las
situaciones de hipoalbuminemia se asocien a disminucin de la calcemia total. Una
frmula sencilla de correccin de la cifra de calcio en funcin de la albmina es sus-
traer o aadir 0,8 mg de calcio por cada 1 g de albmina por encima o por debajo
de 4 g/dl. En caso de duda, se puede medir directamente el calcio ionizado.
La concentracin de calcio srico est estrechamente regulada para mantener
sus funciones fisiolgicas. Un descenso del calcio srico implica un trastorno en
la secrecin o en la accin de la hormona paratiroidea (PTH) o en la vitamina
D (alteraciones en el eje PTH-Vit D). Podemos clasificar las causas de hipocal-
cemia en dos grandes grupos, dependiendo de que estn en relacin con una
hipofuncin de las glndulas paratiroides o no. En este segundo caso, cuando
la hipocalcemia se debe a otras causas, se suele encontrar una elevacin com-
pensadora de los niveles sricos de PTH (tabla I).
En la evaluacin inicial de la hipocalcemia, el contexto clnico es importante.
El diagnstico diferencial en los neonatos y en la infancia es distinto que en la
edad adulta. En ocasiones el diagnostico es obvio, como ocurre en caso de hipo-
Tabla I. Causas de hipocalcemia
Hipoparatiroidismo
Posquirrgico
Radioterapia cervical
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 1
Infiltrativo: hemocromatosis, amiloidosis, enfermedad de Wilson, sarcoidosis, talasemia,
metstasis
Congnito: hipocalcemia AD, sndrome de Di George, mitocondrial
Neonatal
Hipomagnesemia
No-hipoparatiroidismo
Deficiencia de vitamina D
Resistencia a la PTH:
- Pseudohipoparatiroidismo
- Hipomagnesemia
Resistencia a la vitamina D
Frmacos: fosfato, bisfofonatos, calcitonina, foscarnet, lactato, EDTA
Miscelnea: sndrome del hueso hambriento, pancreatitis aguda, sndrome del shock txico,
sepsis, intoxicacin por flor.
Aproximacin al paciente con hipocalcemia 385
calcemia por frmacos, hipomagnesemia, insuficiencia renal, tras ciruga tiroi-

dea o en situaciones crticas. En el resto de los casos tendremos que recurrir a
pruebas complementarias, fundamentalmente determinacin de creatinina, fs-
foro, magnesio, PTH intacta (PTHi) y metabolitos de la vitamina D.
Tras comprobar la hipocalcemia, la medicin del magnesio y de la creatinina nos
permite excluir dos situaciones clnicas frecuentes causantes de hipocalcemia
(hipomagnesemia e insuficiencia renal). Una vez excluidas stas, y suponiendo
que tampoco existan antecedentes de administracin de quelantes del calcio o
de aporte del fsforo, es conveniente medir las concentraciones sricas de fs-
foro, la PTHi y metabolitos de la vitamina D. Los niveles sricos de fsforo ele-
vados (en ausencia de insuficiencia renal, aporte exgeno o destruccin tisular)
son indicativos de hipoparatiroidismo o de pseudohipoparatiroidismo (PHP). Por
el contrario, el descenso del fsforo sugiere la existencia de un hiperparatiroi-
dismo (secundario) o bien aporte reducido de fsforo (en este ltimo caso la
excrecin fraccional de fsforo es menor del 5%).
La medicin de PTHi nos permite separar las hipocalcemias por deficiencia de
PTH de las otras causas. Unos niveles de PTH elevados reflejan una respuesta
secretora de las paratiroides normal ante la hipocalcemia. Por tanto, sugieren
que la hipocalcemia se debe a otras causas. El trastorno puede consistir en una
alteracin de la vitamina D (ausencia o falta de accin) o a otras situaciones
variadas. As, por ejemplo, la rabdomilisis, la infusin de fosfato o la destruc-
cin tumoral masiva provocan hipocalcemia al elevar el fsforo srico. La pan-
creatitis aguda, la sangre citratada y algunos frmacos, provocan quelacin del
calcio. Los niveles de PTHi estn tambin elevados en dos situaciones en las
cuales en realidad existe hipocalcemia por una deficiente respuesta de los teji-
dos perifricos a la PTH: el pseudohipoparatiroidismo (ver cap. 69) y la hipo-
magnesemia.
En el dficit de vitamina D la PTH est elevada y existe una tendencia a la hipo-
fosfatemia. Como regla general, los pacientes con dficit de vitamina D se pre-
sentan con hipocalcemia ligera o moderada y ms marcada hipofosfatemia. Los
niveles de 25(OH)D estn francamente disminuidos, mientras que los de
1,25(OH)2D a menudo se mantienen normales o slo ligeramente descendidos
(cap. 55).
Un resumen del abordaje diagnstico del paciente con hipocalcemia se encuen-
tra recogido en la figura 1.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la hipocalcemia vara segn su grado de severidad clnica y su
causa subyacente. Las hipocalcemias ligeras, con calcemias de 7,0-8,5 mg/dl,
suelen ser asintomticas y basta con aumentar el aporte de calcio en la dieta
en 1000 mg/da (salvo en presencia de hiperfosfatemia) y corregir el trastorno
causal, si es posible (hipomagnesemia, deficiencia de vitamina D).
Las hipocalcemias ms graves, con niveles por debajo de 7 mg/dl, a menudo son
sintomticas y pueden requerir tratamiento inmediato con calcio endovenoso.
ste se administra en dosis de 100-200 mg de calcio elemental en 10-20 minu-
tos, seguido de una perfusin continua de 0,5-1,5 mg/kg/hora. La infusin debe
Hipocalcemia
Confirmar: Ca corregido/Ca inico
HipoMg Magnesio/creatinina Insuf. renal
Quelantes de calcio/aporte de fsforo?
Fsforo/PTH
/PTH
Fsforo /PTH
Fsforo /PTH
Fsforo
Insuficiencia renal Hipoparatiroidismo HiperPT secundario

Destruccin tisular Deficiencia Vit D
Aporte exgeno Otras causas
Hipomagnesemia
Pseudohipoparatiroidismo
Figura 1.
ser lenta para minimizar el riesgo de arritmias cardacas. Se diluye en suero glu-
cosado o salino, a una concentracin no superior a 200 mg/100 cc, para redu-
cir la incidencia de flebitis. Es preferible el gluconato clcico (90 mg de calcio
elemental por ampolla de 10 ml) para evitar la aparicin de necrosis tisular en
caso de extravasacin. El tratamiento intravenoso se mantiene hasta que el
paciente est recibiendo un tratamiento efectivo por va oral. Por esta va, ade-
ms del calcio, se prescribe vitamina D o sus derivados. En este sentido, es pre-
ferible el calcitriol, dado su rpido comienzo de accin (horas). En caso de
hipomagnesemia asociada, sta debe ser tratada, ya que provoca resistencia a
la PTH y reduce su secrecin. Por va intravenosa, la dosis habitual es de 2 g de
sulfato de magnesio al 10% en 10 minutos, seguido de un perfusin de 1 g/100
cc/hora. Si la hipocalcemia est en relacin con una hiperfosforemia aguda, es
esencial corregir los niveles sricos de fsforo. Estos casos suelen darse en
pacientes con insuficiencia renal y requieren de dilisis.
El tratamiento crnico de la hipocalcemia por hipoparatiroidismo o dficit de
vitamina D incluye el aporte de suplementos de calcio oral, vitamina D o sus
metabolitos y, en ocasiones, diurticos tiazdicos (ver caps. 55 y 69).
Aproximacin al paciente con hipocalcemia 387
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SECCIN VII:
Hipoparatiroidismo
y pseudohipoparatiroidismo
Fernando Pazos
CUADRO CLNICO
El hipoparatiroidismo es el cuadro clnico o sndrome derivado de una disminu-
cin primaria en los efectos biolgicos dependientes de la hormona paratiroidea
(PTH), como consecuencia de una disminucin en la produccin y concentracin
srica, o una resistencia a nivel de los rganos diana.
Su presentacin y clnica caractersticas derivan principalmente de la hipocal-
cemia. La sintomatologa predominante depender, en consecuencia, del desa-
rrollo agudo o crnico de la hipocalcemia y de la etiologa de la enfermedad. En
la hipocalcemia aguda predominan los sntomas de irritacin neuromuscular,
parestesias, fibrilacin, signos de tetania como espasmo carpopedal, signos de
Chvostek y Trousseau, laringoespasmo, broncoespasmo, dolor abdominal e hi-
perreflexia generalizada. En casos ms graves podremos observar crisis convul-
sivas, alteraciones de la memoria, psicosis, alteraciones extrapiramidales y
cambios electrocardiogrficos. En la hipocalcemia crnica, caracterstica del
hipoparatiroidismo, pueden aparecer cataratas, edema de la papila y pseudotu-
mor cerebral; trastornos elctricos cardacos como prolongacin del intervalo Q-
T y alteraciones de la onda T, e insuficiencia cardaca resistente al tratamiento
convencional. Igualmente, son caractersticas las calcificaciones extraesquelti-
cas, como depsitos periarticulares, condrocalcinosis y pseudogota, as como
calcificaciones de los ganglios basales y otras estructuras intracraneales. Tam-
bin, alteraciones dentarias que oscilan desde defectos de denticin hasta
ausencia de piezas dentarias, o anemia macroctica por deficiencia de vitamina
B12. La mayor parte de estos trastornos, excepto las calcificaciones, son rever-
sibles con el tratamiento y correccin de la hipocalcemia.
ALTERACIONES BIOQUMICAS
Son caractersticos la disminucin de los niveles sricos de calcio total e ini-
co, el fosfato srico aumentado y los niveles sricos de PTH indectables o ina-
propiadamente bajos. No obstante, los niveles de PTH pueden estar elevados
en los pacientes con resistencia a los efectos biolgicos de la hormona. La con-
centracion srica de 1,25-dihidroxivitamina D suele ser baja en los casos no
tratados, con niveles de 25-hidroxivitamina D normales. Los marcadores de
remodelado seo estn disminuidos o son normales. En la exploracin funcio-
nal renal observamos aumento de la excrecin fraccional del calcio, disminu-
cin de la excrecin urinaria de calcio en 24 horas y elevacin de la reabsorcin
389
tubular renal de fsforo, consecuencia de la deficiencia en los efectos renales

de la PTH.
ETIOLOGA
Pueden deberse a alteraciones en la produccin de PTH o a resistencia de los
rganos perifricos a la accin hormonal, de tipo adquirido o congnito (tabla I).
1. Alteracin en la produccin de PTH, por destruccin glandular y alteraciones
en la sntesis o sntesis de PTH anormal. El hipoparatiroidismo secundario a
procedimientos quirrgicos sobre paratiroides, tiroides o zona adyacente del
cuello, que daan la vascularizacin o las propias glndulas paratiroideas
(generalmente para el tratamiento de procesos tumorales) es la causa ms
frecuente en la edad adulta. El hipoparatiroidismo autoinmune se suele pre-
sentar en nios o adultos jvenes, aislado o formando parte del sndrome
poliglandular autoinmune tipo I (mutacin de un gen regulador en el cro-
mosoma 21 de herencia autosmica recesiva, a menudo asocindose a enfer-
medad de Addison y candidiasis mucocutnea). La hipomagnesemia es una
causa reversible de hipoparatiroidismo funcional por disminucin de la secre-
cin de PTH, aunque otros mecanismos, incluyendo la resistencia perifrica,
tienen un papel importante. Entre las causas congnitas destacan una serie
de alteraciones en la sntesis de PTH o su regulacin, autosmico dominan-
Tabla I. Causas de hipoparatiroidismo
Disminucin de la produccin o secrecin de PTH

Adquirido
- Quirrgico
- Autoinmune (sndrome poliglandular autoinmune tipo I)
- Radiacin
- Metstasis
- Enfermedades de depsito (hemocromatosis, enfermedad de Wilson)
- Alcalosis respiratoria crnica
- SIDA
- Hipomagnesemia
Congnito
- Hipoparatiroidismo autosmico dominante, recesivo o ligado al cromosoma X
- Mutaciones del gen de PTH
- Sndrome de DiGeorge
- Sndrome de Kenny-Caffey
- Neuromiopatas mitocondriales (sndrome de Kearns-Sayre)
- Deficiencia de la enzima hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
Resistencia a la accin perifrica de PTH
Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia
Pseudohipoparatiroidismo tipo Ib
Pseudohipoparatiroidismo tipo II
Hipomagnesemia
Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo 391
tes, recesivas o espordicas. Las alteraciones en el desarrollo glandular, como

la agenesia glandular aislada o formando parte de sndromes complejos, son
causas poco frecuentes de ello. De stos resaltamos el sndrome de DiGeor-
ge (displasia paratiroidea, hipoplasia tmica, deficiencia inmune, defectos
cardacos, malformaciones craneofaciales y retraso mental) y el sndrome
velocardiofacial, causados por una delecin del brazo largo del cromosoma
22. Tambin se ha observado hipoparatiroidismo en neuromiopatas mito-
condriales y alteraciones del metabolismo de cidos grasos.
2. Resistencia a PTH o pseudohipoparatiroidismo. Las caractersticas fundamen-
tales son hipocalcemia, aumento de los niveles sricos de PTH, y, en algu-
nos casos, trastornos fenotpicos caractersticos que, en el pseudohipo-
paratiroidismo tipo Ia, se conocen como osteodistrofia hereditaria de
Albright (braquidactilia, calcificaciones subcutneas y osificaciones, estatu-
ra corta, facies redondeada, obesidad, retraso mental). Los defectos bioqu-
micos se localizan en las protenas G del receptor de PTH (tipo Ia) o a nivel
post-receptor (tipo II). Se asocian, igualmente, otras hipofunciones hormo-
nales, tales como el hipotiroidismo y el hipogonadismo.
DIAGNSTICO
Se establece mediante la demostracin de hipocalcemia e hiperfosfatemia, en
ausencia de deplecin de magnesio, insuficiencia renal o malabsorcin intesti-
nal. Los niveles sricos de PTH estn inapropiadamente bajos o son indectecta-
bles, excepto en los casos de resistencia, en los que la PTH srica suele estar
aumentada. Ha de distinguirse de la deficiencia de vitamina D, que puede oca-
sionar tambin hipocalcemia, pero se asocia generalmente con la hipofosfatemia.
El estudio de las respuestas renales a la PTH mediante un test estandarizado
establecen o excluyen el diagnstico de las diferentes formas de resistencia
perifrica a PTH, con la excepcin de los casos con molculas anormales de PTH
circulante.
TRATAMIENTO
Independientemente de la causa del hipoparatiroidismo, el tratamiento se basa
en la administracin de calcio y vitamina D, con objeto de mantener la calce-
mia en niveles bajos de normalidad (8-8,5 mg/dl), mejorar la sntomatologa y
evitar la aparicin de hiperfostemia e hipercalciuria (excrecin urinaria de cal-
cio menor de 300-400 mg/24 h). La hipocalcemia leve asintomtica no precisa
de ninguna medida especial, excepto el incremento de la ingesta de calcio. El
tratamiento de la hipocalcemia sintomtica moderada a severa comprende dife-
rentes medidas teraputicas en las situaciones aguda y crnica. En el trata-
miento agudo, la administracin de 100 a 200 mg de calcio elemental por va
intravenosa en un perodo de 10 a 20 minutos, seguido por una administracin
continua de 0,1-1,5 mg/kg peso cada hora en las siguientes 8 a 10 horas, con-
sigue niveles sricos de calcio adecuados y desaparicin de la sintomatologa.
Ante la sospecha de un defecto persistente, despus de la ciruga tiroidea, se
inicia de forma simultnea un tratamiento con calcio y vitamina D orales,
dependiendo de la profundidad de hipocalcemia. La ausencia de respuesta ini-
cial adecuada a las medidas anteriores debe hacernos plantear la necesidad de
instaurar un tratamiento con magnesio (posibilidad de una hipomagnesemia

asociada).
En el tratamiento de la hipocalcemia crnica las dosis habituales de suplemen-
tos de calcio oral oscilan entre 1,5 y 2 g/da de calcio elemental, asociando
vitamina D, o entre 2 y 7 g/da de calcio como tratamiento nico (tabla II). La
hiperfosfatemia es un factor hipocalcemiante y contribuye al depsito extraes-
queltico de calcio. En consecuencia, es preferible la utilizacin de sales clci-
cas sin fosfato al aumento de la ingesta de calcio de origen alimentario, ya que
las dietas ricas en calcio tambin lo son en fosfato. Se recomienda la adminis-
tracin de estas sales durante la ingesta alimentaria normal y evitar las sales de
carbonato en pacientes con disminucin en la produccin cida gstrica por tra-
tamiento, enfermedad o envejecimiento. La base del tratamiento crnico son la
vitamina D y los anlogos (tabla III). De eleccin son los anlogos 1-alpha-
hidroxilados como el calcitriol, cuya dosis diaria habitual de inicio es a 0,5
microgramos.
Algunas consideraciones son importantes en el tratamiento crnico con vitami-
na D y anlogos. En primer lugar, para controlar la hipercalciuria (favorecida por
el aumento de la absorcin intestinal de calcio mediado por el tratamiento con
vitamina D y la ausencia del efecto hipocalcirico de la PTH), puede ser nece-
sario asociar diurticos tiazdicos y disminuir la ingesta de sodio. En segundo
lugar, el tratamiento concomitante con glucocorticoides (que antagonizan la
accin perifrica y la absorcin de vitamina D), o con anticomiciales (que
aumentan el metabolismo heptico de vitamina D), obligarn a realizar ajustes
de dosis. Finalmente, hay que considerar la influencia del estado funcional
estrognico. La menopausia favorece la aparicin de hipercalcemia en un
paciente por otro lado bien tratado, al incrementarse la resorcin sea. Duran-
te el embarazo aumentan las necesidades, sobre todo en el ltimo trimestre; por
el contrario, en la lactancia materna disminuyen las necesidades de forma sig-
nificativa. Hay estudios preliminares de otras opciones de tratamiento, como el
Tabla II. Preparaciones comerciales habituales utilizadas en el tratamiento

del hipoparatiroidismo
Sal clcica Nombre comercial Calcio elemental Va
Carbonato Calcio 20 600 mg Oral

Caosina 1.000 mg Oral
Cimascal 600 mg Oral
Densical 600 mg Oral
Fortical 500 mg Oral
Mastical 500 mg Oral
Natecal 600 600 mg Oral
Veriscal 600 mg Oral
Gluconato Gluconato clcico (10%) 90 mg i.v.
Pidolato Tepox Cal 500 Oral
Ibercal 250/500 Oral
Cloruro Cloruro clcico (10%) 360 mg i.v.
Carbonato-Lactogluconato Calcium Sandoz Forte 500 mg Oral
Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo 393
Tabla III. Preparados comerciales habituales de vitamina D y anlogos utilizados

en el tratamiento de la hipocalcemia crnica
Tiempo para accin

Vitamina D Nombre comercial Dosis (24 h) mxima (das)
Colecalciferol Vitamina D3 Berenguer 50.000-200.000 UI 15
Calcifediol Hidroferol 20-100 g 10-15
Alfacalcidol Etalpha 0,5-2 g 1-2
Calcitriol Rocaltrol
Calcijex 0,25-2 g 1-2
trasplante de paratiroides o la utilizacin de PTH, que en algunos casos han

mostrado resultados prometedores.
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SECCIN VIII:
ALTERACIONES DEL MAGNESIO Y DEL FSFORO CAPTULO 70
Hipomagnesemia
Javier del Pino, Carlos Montilla
En la dcada de los 60 se describi un cuadro clnico similar a la tetania en

pacientes con hipomagnesemia. Posteriormente se comprob que la hipocalce-
mia y la hipopotasemia se asocian frecuentemente al dficit de magnesio. En
estas condiciones, resulta difcil diferenciar hasta qu punto las manifestacio-
nes clnicas se deben a la propia hipomagnesemia o a las alteraciones acompa-
antes, pues estos tres trastornos tienen manifestaciones comunes.
Las excelencias del magnesio han sido cantadas por la medicina alternativa y la
parafarmacia. Afortunadamente, van apareciendo estudios epidemiolgicos, clni-
cos y teraputicos que analizan el papel de la hipomagnesemia en el metabolis-
mo, celular y catinico, y en la gnesis de las enfermedades prevalentes como la
arteriosclerosis, la hipertensin arterial, la osteoporosis o la diabetes mellitus.
La hipomagnesemia es frecuente. Afecta al 6-8% de la poblacin, pero su pre-
valencia puede llegar al 60% entre los pacientes hospitalizados en unidades de
cuidados intensivos. Las formas moderadas son frecuentes en los ancianos, espe-
cialmente entre los diabticos (25%) y los hipertensos (25%).
Adems de la clsica relacin entre el magnesio (Mg) y la homeostasis mineral,
en los ltimos aos se ha reconocido su influencia sobre otros rganos y siste-
mas, destacando la relacin entre mortalidad cardiovascular e hipomagnesemia.
CUNDO SOSPECHAR UNA HIPOMAGNESEMIA

El dficit grave de Mg, con hipomagnesemia a menudo asociada a hipocalcemia e
hipopotasemia, se manifiesta con hiperexcitabilidad neuromuscular y/o alteracio-
nes del ritmo cardaco. Sin embargo, existen otras situaciones de dficit modera-
do con niveles en sangre normales. En este caso el nico modo de diagnosticarlo
es la sospecha clnica. Deber considerarse la posibilidad de dficit de Mg:
Cuando exista hipocalcemia o hipopotasemia que no responde a la adminis-
tracin de calcio o potasio.
En situaciones de alimentacin inadecuada, asociada al tratamiento con diu-
rticos, prdidas gastrointestinales, diabetes mellitus o hipertensin arterial.
El riesgo es mayor en los ancianos.
Tras la administracin de determinados frmacos antineoplsicos, como el
cisplatino, o antibiticos aminoglucsidos.
En general, debe sospecharse la hipomagnesemia en las circunstancias que aumen-
tan su prdida por el rin o que disminuyen su absorcin intestinal (tabla I).
395
Tabla I. Causas de deficiencia de magnesio
Gastrointestinales (disminucin de la absorcin o aumento de las prdidas)

Disminucin del aporte alimentario
Prdidas de secreciones intestinales
- Aspiracin nasogstrica o vmitos prolongados
- Diarrea aguda o crnica
- Fstulas intestinales y biliares
- Malabsorcin
- Cortocircuito quirrgico del intestino delgado
- Pancreatitis aguda
- Hipomagnesemia primaria*
Renales (prdidas excesivas)
Lquidos parenterales
Diuresis osmtica (diabetes, poliuria en la insuficiencia renal)
Diurticos (tiazidas y de asa)
Expansin del volumen extracelular
Alcohol
Hipercalcemia
Acidosis metablica
Agentes nefrotxicos: aminoglucsidos, anfotericina B, cisplatino, pentamidina, ciclosporina
Disfuncin del asa de Henle o del tbulo distal
- Necrosis tubular aguda
- Trasplante renal
- Diuresis postobstructiva
- Sndrome de Bartter
- Sndrome de Gitelman
- Prdidas primarias de magnesio*
Endocrinolgicas
Diabetes mellitus
Dficit de fosfato
Hiperparatiroidismo primario
Hipoparatiroidismo
Hiperaldosteronismo primario
Sndrome del hueso hambriento (postoperatorio de la paratiroidectoma)
* Trastornos congnitos de la excrecin renal de magnesio, entre los que se han caracteriza-
do varias alteraciones genticas.
CONSECUENCIAS DE LA HIPOMAGNESEMIA
El Mg es un cofactor requerido por muchos sistemas enzimticos, incluyendo la

ATPasa Na/K-dependiente. Tambin influye en el transporte de calcio y otros
cationes a travs de las membranas celulares. De ah que la deficiencia de Mg
provoque una hiperexcitabilidad de las neuronas, las clulas musculares y el teji-
do de conduccin cardaco.
Hipomagnesemia 397
Interviene en los sistemas energticos celulares. La hipomagnesemia lleva a una

insuficiencia de los procesos metablicos implicados en la transcripcin del ADN
y la sntesis de otros compuestos, incluyendo protenas, hidratos de carbono,
lpidos y glutation.
Junto a estas acciones celulares, tambin tiene efectos sistmicos, especial-
mente por interferencia con los sistemas humorales endocrinolgicos. La hipo-
magnesemia va acompaada de alteraciones en la homeostasis de otros cationes
(calcio y potasio) y los sistemas endocrinolgicos de PTH, calcitriol e insulina.
La hipocalcemia es frecuente. Se conocen varios mecanismos: el principal es la
disminucin de la produccin de PTH, al que se suman una resistencia perifri-
ca a la accin de la PTH, especialmente en el hueso, y la disminucin de la pro-
duccin de calcitriol (con el consiguiente descenso de la absorcin intestinal del
calcio).
La eliminacin del potasio suele ir en paralelo con la del Mg, por lo que el dfi-
cit grave de ste va acompaado de hipopotasemia (por ejemplo, en caso de
diarrea o uso de diurticos). Adems, en esta situacin la secrecin tubular de
potasio puede estar incrementada por la deficiencia de ATP.
En estudios observacionales se ha relacionado la deficiencia de Mg con una dis-
minucin de la masa sea, por lo que algunos autores consideran que puede ser
un factor de riesgo para el desarrollo de la osteoporosis. Incluso, en un ensayo
clnico abierto y controlado, se observ aumento de la densidad mineral sea,
tras dos aos de suplementos de Mg, en mujeres con osteoporosis postmeno-
pusica, si bien se utiliz un densitmetro "Compton", de menor precisin que
los actuales (Stendig-Lindberg, 1993). En estudios experimentales in vitro, el
Mg tiende a disminuir la resorcin sea, al tiempo que incrementa la formacin.
En un estudio con voluntarios sanos, se observ que los suplementos de Mg dis-
minuan los niveles de PTH y de los marcadores bioqumicos de remodelado seo
(Dimai, 1998).
Uno de los aspectos ms debatidos es la participacin de la hipomagnesemia en
las enfermedades cardiovasculares. El incremento del sodio intracelular que
acompaa a la hipomagnesemia aumenta el tono del msculo liso y la tensin
arterial. En estudios epidemiolgicos se ha comprobado una relacin entre nive-
les bajos de magnesio y cardiopata isqumica, probablemente por una disfun-
cin endotelial. La resistencia a la insulina es un factor aadido que contribuye
a la hipertensin arterial y la arteriosclerosis.
CLNICA
Se describen dos modos de presentacin clnica: una forma aguda y grave, y otra
moderada, crnica y asintomtica. La primera es la mejor conocida, pero son
ms numerosas las formas moderadas asintomticas. Diversos estudios epide-
miolgicos han sealado la relacin entre hipomagnesemia, dietas pobres en Mg
y aumento de la mortalidad por determinados procesos (cardiocirculatorios, dia-
betes mellitus...).
La forma sintomtica grave aguda se asocia con frecuencia a dficit de otros
cationes: calcio y potasio. La manifestacin ms comn es la hiperexcitabilidad
neuromuscular, que se traduce clnicamente por una tetania latente (signos de
Chvostek y Trousseau o espasmo carpopedal). Estos signos, atribuibles en prin-
cipio a la hipocalcemia, tambin se han observado en ausencia de hipocalcemia

y alcalosis. Otras manifestaciones neuromusculares son: convulsiones generali-
zadas, vrtigo, ataxia, nistagmus, movimientos coreoatetsicos, temblor, fasci-
culaciones y debilidad muscular.
La hipomagnesemia puede ir acompaada de alteraciones electrocardiogrficas
(alargamiento del PR, QRS y QT) y arritmias supraventriculares y ventriculares
(extrasstoles, taquicardia, fibrilacin). La frecuente coexistencia de deplecin
de potasio intracelular e hipopotasemia favorece su aparicin.
Como se ha dicho, la hipomagnesemia y las dietas pobres en Mg se han asocia-
do a una disminucin de la densidad mineral del hueso (osteoporosis) y a un
desacoplamiento del recambio, con incremento de la resorcin y disminucin de
la formacin sea. Pero no hay estudios sobre su asociacin a fracturas y la rele-
vancia de la deficiencia de Mg como factor de riesgo de osteoporosis no est fir-
memente establecida.
DIAGNSTICO
Hay que considerar dos aspectos: el diagnstico de la propia hipomagnesemia y
la determinacin de su causa.
Diagnstico de la deficiencia de magnesio

La deficiencia de Mg se puede acompaar de niveles bajos en sangre (hipomag-
nesemia), aunque con frecuencia puede existir disminucin del Mg total a pesar
de niveles plasmticos normales (deplecin del magnesio normomagnesmica).
La hipomagnesemia (< 1,8 mg/dl) siempre es indicador de la depleccin de Mg.
Cuando los niveles son inferiores a 1,2 mg/dl se considera que se trata de una
hipomagnesemia grave. sta a menudo va acompaada de hipocalcemia o hipo-
potasemia.
La deficiencia de Mg con normomagnesemia (dficit intracelular de magnesio)
es muy frecuente, suponiendo el 40% de los casos en algunas series. Se sospe-
cha en caso de hipopotasemia refractaria a la administracin de potasio; hipo-
calcemia inexplicada, no corregida, a pesar de administrar calcio y vitamina D;
o arritmias refractarias.
Una excrecin urinaria de Mg muy baja (inferior a 30 mg/24 h) tambin apoya
la existencia de dficit de este catin. En algunos casos puede ser til valorar
la respuesta a una sobrecarga de magnesio. Se administran 2,4 mg de magne-
sio/kg de peso y se mide la excrecin urinaria en las 24 horas siguientes. La eli-
minacin de menos del 75% del Mg administrado sugiere la existencia de
deficiencia de Mg; si se elimina menos del 50%, la deficiencia puede conside-
rarse casi segura. La prueba no es valorable en caso de tratamiento con diur-
ticos, desnutricin, cirrosis o diarrea.
Diagnstico etiolgico
La valoracin de la historia clnica es el mtodo ms rentable para la determi-
nacin de la causa del dficit de Mg (ver tabla I). Cuando sta no sea eviden-
te, la cuantificacin de la magnesuria puede ayudar a distinguir las causas
Hipomagnesemia 399
renales y extrarrenales. Para ello se determinan tanto la excrecin total como la

excrecin fraccional de Mg (EFMg). sta se calcula con la frmula:
UMg x PCr
EFMg = x 100
(0,7 x PMg) x UCr
UMg = Mg urinario
PMg = Mg plasmtico
UCr = Creatinina urinaria
PCr = Creatinina plasmtica
El factor 0,7 se incluye porque slo el 70% del Mg plasmtico se encuentra en

forma libre y es sa la fraccin que puede filtrarse. En caso de dficit por pr-
didas renales (por ej., diurticos, aminoglucsidos o cisplatino), la magnesuria
suele ser superior a 30 mg/24 horas y la EFMg, mayor del 2-4%. Por el contra-
rio, si el dficit es de otro origen, la respuesta renal normal hace que la excre-
cin urinaria total de Mg y la EFMg sean bajas.
TRATAMIENTO
En la hipomagnesemia grave se administrarn 50 mEq i.v. de Mg (sulfato de Mg)
lentamente durante 8-24 h. Se repetir la dosis, si es necesario, con el objeti-
vo de mantener el Mg plasmtico por encima de 1 mg/dl. La correccin del dfi-
cit suele requerir que se mantenga la suplementacin durante varios das.
En los pacientes asintomticos se administrar Mg por va oral (sulfato, cloru-
ro, gluconato o lactato de Mg). En Espaa estn comercializados un preparado
de lactato magnsico que aporta 4 mEq por comprimido (Magnesioboi), otro
con pidolato de Mg en solucin que suministra 14 mEq/ 5 ml (Actimag) y dos
combinaciones de sales halgenas de Mg con 5 y 4 mEq por comprimido y gra-
gea, respectivamente (Manesium Pyre y Magnogene). Deben darse en torno a
40 mEq/da en las deficiencias graves y unos 20 mEq en las moderadas, repar-
tidos en 2-3 tomas (1 mEq = 12 mg de magnesio elemento). En caso de insufi-
ciencia renal debe darse menos dosis y vigilar los niveles en sangre por el
peligro de hipermagnesemia. La diarrea es el efecto adverso ms frecuente. Las
formulaciones con gluconato y lactato son las mejor toleradas.
Si el paciente precisa de diurticos, son preferibles los diurticos distales ahorra-
dores de potasio, como el amiloride, que tienden a reducir la excrecin de Mg. stos
puede tambin ser tiles en otras situaciones con excesivas prdidas urinarias de
magnesio (sndromes de Bartter y de Gitelman, nefrotoxicidad del cisplatino).
La hipomagnesemia tiende a reducir la excrecin de Mg. De ah que cuando se
inicia el tratamiento con suplementos de este ion, puede producirse un aumen-
to paradjico de la magnesuria, eliminndose buena parte del Mg administrado.
En ese caso, es posible asociar diurticos distales para favorecer la retencin
del mismo y facilitar la correccin del dficit.
Ante determinados trastornos cardiovasculares, como las torsades de pointes, se

recomienda la administracin de Mg por va i.v. Algunos autores propugnan su
utilizacin en el infarto agudo de miocardio, pero ste es un aspecto contro-
vertido. Si bien no se recomienda de manera sistemtica su administracin, s
debe considerarse en los pacientes con hipomagnesemia demostrada (a menudo
asociada a hipopotasemia), o que presenten factores de riesgo para el desarro-
llo de hipomagnesemia o arritmias refractarias.
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SECCIN VIII:
Hipermagnesemia
Javier del Pino, Carlos Montilla
El balance de magnesio (Mg) depende de las diferencias entre las entradas fisio-
lgicas digestivas y las salidas renales. El rgano que acta como depsito es el
hueso. A diferencia de lo que ocurre con otros iones, en el control de la magne-
semia no hay ninguna hormona que permita corregir rpidamente las desviacio-
nes del Mg extracelular utilizando el depsito seo. El intercambio entre el hueso
y el medio extracelular se realiza lentamente y se consigue al cabo de varias
semanas. En estas condiciones el principal elemento regulador de la magnesemia
es la eliminacin urinaria de Mg. Utilizando, entre otros, un mecanismo relacio-
nado con la concentracin de partculas elctricas en el asa de Henle, el rin
consigue la reabsorcin de Mg en caso de dficit y promueve su eliminacin en
caso de exceso. Esta regulacin es eficaz siempre que la funcin renal sea nor-
mal y as es difcil la acumulacin de Mg. Por el contrario, en caso de insufi-
ciencia renal, su administracin conduce con facilidad a la hipermagnesemia.
Aunque hay diferencias entre los distintos laboratorios, en general se considera
que existe hipermagnesemia cuando las concentraciones plasmticas son supe-
riores a 2 mEq/l 2,3 mg/dl.
Aunque menos frecuente que la hipomagnesemia, la hipermagnesemia no es
rara. En la mayora de las ocasiones se trata de excesos discretos asintomticos
que se observan en el 10-15% de los pacientes hospitalizados por insuficiencia
renal.
ETIOLOGA
Dado el eficaz manejo renal del magnesio, es raro que su acumulacin se pro-
duzca en ausencia de insuficiencia renal o de administracin exgena.
Diversos frmacos contienen Mg y administrados en exceso pueden conducir a
su acumulacin, al superarse las posibilidades de eliminacin renal: anticidos,
enemas, laxantes y sales de Mg administradas por va parenteral. En particular,
las enemas que contienen Mg pueden llevar a la hipermagnesemia, incluso en
sujetos con funcin renal normal.
En el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia es frecuente la administra-
cin de sulfato de Mg por va parenteral. En esta situacin puede producirse
hipermagnesemia, hipocalcemia e hiperpotasemia. La afectacin de la madre
puede conducir a hipermagnesemia neonatal.
Tambin se ha descrito hipermagnesemia en la intoxicacin con teofilina y en
el sndrome leche-alcalinos. Otras situaciones clnicas asociadas a la hipermag-
nesemia son: la hipocalcemia hipercalcirica familiar, el sndrome de lisis tumo-
401
ral (se liberan grandes cantidades de magnesio tras la destruccin de las clu-
las tumorales), la cetoacidosis diabtica, la insuficiencia suprarrenal y la insu-
ficiencia renal aguda asociada a rabdomilisis.
FISIOPATOLOGA
El exceso de Mg inhibe la liberacin presinptica de acetilcolina, bloqueando la
transmisin del impulso neuromuscular. La hipermagnesemia produce un efecto
similar a la intoxicacin por curare.
En el sistema cardiovascular, la hipermagnesemia bloquea los canales del calcio
y los canales del potasio del sistema de conduccin cardiaco. El efecto vascular
es la vasodilatacin y la hipotensin. En el corazn produce una depresin del
sistema de conduccin. La combinacin de estas acciones conduce al deterioro
de la funcin cardiaca.
La hipermagnesemia inhibe la secrecin de PTH y favorece la resistencia de los
rganos diana. Esto se traduce por una hipocalcemia que se potencia por un
efecto directo sobre la calcemia (como lo prueba el hecho de que en sujetos
hipoparatiroideos la hipermagnesemia tambin produce hipocalcemia).
La clnica de la hipermagnesemia est en relacin con la concentracin de Mg.
La repercusin de la hipermagnesemia depende de su grado. Atendiendo a las
manifestaciones asociadas se consideran los siguientes grados:
Tabla I. Grados de la hipermagnesemia
Concentracin
mg/dl (mEq/l) Grado
2,3 - 3,6 (< 3) ligera

3,6 - 4,8 (3 - 4) moderada
4,8 - 7,2 (4 - 6) importante
7,2 - 12 (6 - 10) grave
>12 (> 10) muy grave
Las principales manifestaciones relacionadas con la hipermagnesemia son las

neuromusculares y las cardiacas. La hipermagnesemia ligera y la crnica de la
insuficiencia renal suelen ser asintomticas.
Las primeras y ms frecuentes manifestaciones son neuromusculares; se obser-
van por encima de 3-4 mg/dl. Un hallazgo precoz es la hiporreflexia, que apa-
rece a partir de los 4 mg/dl; la arreflexia comienza a partir de los 6 mg/dl. Con
concentraciones superiores pueden aparecer somnolencia y paresia, que llega a
la cuadripleja y, en las formas ms graves, a la insuficiencia respiratoria por
parlisis muscular.
Hipermagnesemia 403
La afectacin del sistema nervioso central se traduce, a partir de 10 mg/dl, en

disminucin del nivel de conciencia con estupor y coma. El bloqueo parasimp-
tico produce pupilas fijas y dilatadas, que puede simular un sndrome de her-
niacin en el sistema nervioso central.
Entre las manifestaciones cardiovasculares, la hipotensin arterial, por vasodi-
latacin perifrica, comienza a partir de los 5 mg/dl. Se asocia con frecuencia
a bradicardia. Por encima de los 6 mg/dl se observan alteraciones en el ECG:
prolongacin de los intervalos PR y QT y ensanchamiento del QRS. Con concen-
traciones superiores se llega al bloqueo aurculo-ventricular completo Niveles
superiores a 18 mg/dl producen parada cardiaca.
Tambin se describen algunas manifestaciones inespecficas, como nuseas,
vmitos y rubicundez cutnea.
Un hallazgo frecuente es la hipocalcemia. Suele ser asintomtica, aunque puede
contribuir a las alteraciones del ECG. Tambin se ha descrito hiperpotasemia, en
relacin con una disminucin de la excrecin urinaria de potasio, por bloqueo
de los canales de potasio a nivel tubular.
TRATAMIENTO
La mayor parte de los casos pueden ser prevenidos con anticipacin. Debe plan-
tearse la posibilidad de intoxicacin en pacientes con insuficiencia renal, evi-
tando la administracin de frmacos que contengan Mg.
Una vez detectada la hipermagnesemia, lgicamente se debe suspender la admi-
nistracin de magnesio. Si la funcin renal es normal, no se precisarn otras
medidas y la normalizacin se conseguir en poco tiempo. La hipermagnesemia
crnica asintomtica no requiere otro tratamiento urgente.
En caso de insuficiencia renal y afectacin grave se har dilisis peritoneal o
hemodilisis, con lquidos bajos en magnesio. De este modo se puede disminuir
la concentracin de magnesio rpida y eficazmente en unas pocas horas.
En caso de hipermagnesemia muy grave, con depresin respiratoria o coma, se
aconseja la administracin de calcio (100-200 mg de calcio elemento i.v. en 5-
10 minutos) y glucosa ms insulina, ya que se consigue una reduccin rpida,
aunque transitoria, de los niveles de magnesio.
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SECCIN VIII:
Hipofosfatemia
Esteban Jdar
La homeostasis del fosfato incluye diferentes rganos y sistemas entre los que
se incluyen el tracto digestivo, los riones, el hueso y las paratiroides. Mientras
que alguno de estos mecanismos son bien conocidos -como el efecto fosfatri-
co de la PTH-, se viene postulando la existencia de una o varias hormonas fos-
fatricas denominadas fosfatoninas. En los ltimos aos, el avance en las
tcnicas de biologa molecular ha permitido un mayor conocimiento de entida-
des como las formas hereditarias del raquitismo hipofosfatmico, o la osteoma-
lacia oncognica hipofosfatmica.
Del 5 al 10% de los pacientes ingresados muestran algn grado de hipofosfate-
mia (< 2,5 mg/dl), mientras que las hipofosfatemias ms severas (< 1,0 mg/dl)
son mucho ms raras. Se describen tres mecanismos causales de hipofosfatemia:
La redistribucin del fosfato extracelular al interior celular; la reduccin de la
absorcin intestinal y el aumento de la excrecin urinaria del fosfato.
CAUSAS DE LA HIPOFOSFATEMIA
Redistribucin
Puesto que tanto el hgado como el msculo retiran fsforo del espacio extra-
celular para formar compuestos fosforilados, puede producirse hipofosfatemia
por redistribucin interna en diversas situaciones:
Aumento de la secrecin de insulina, especialmente durante el proceso de
realimentacin, que es capaz de inducir modestas reducciones de fosfato en
sangre. En situaciones de deplecin previa de fosfato, puede aparecer hipo-
fosfatemia severa. Tal puede ocurrir en el tratamiento de la cetoacidosis dia-
btica (la diuresis osmtica produce fosfaturia), en la realimentacin con
carbohidratos en sujetos con malnutricin por alcoholismo o anorexia y en la
hiperalimentacin.
La alcalosis respiratoria aguda produce una reduccin de dixido de carbono
que tambin afecta al interior celular donde la alcalosis estimula la glucoli-
sis por activacin de la fosfofructocinasa. La hiperventilacin extrema es
capaz de causar hipofosfatemia muy severa (< 1,0 mg/dl) que probablemen-
te sea la causa ms comn de hipofosfatemia en el paciente ingresado. Aun-
que con menos intensidad puede tambin reducirse la fosfatemia tras una
crisis asmtica.
En el sndrome del hueso hambriento tras el tratamiento quirrgico del hiper-
paratiroidismo primario o, ms raramente, del hipertiroidismo, los pacientes
con enfermedad sea ms severa presentan una mayor avidez del tejido seo
405
para depositar calcio y fosfato en el perodo postciruga precoz, lo que ori-

gina hipofosfatemia e hipocalcemia.
Disminucin de la absorcin intestinal

El 80% del fosfato de la dieta es absorbido, prcticamente sin regulacin, en el
intestino delgado. Por otra parte, la ingestin de fosfato excede las prdidas
intestinales, por lo que el desarrollo de hipofosfatemia severa por disminucin
de la absorcin intestinal es rara:
La reduccin de la ingestin es causa de hipofosfatemia excepcionalmente,
puesto que la capacidad de reabsorcin renal de fosfato es muy alta, cerca-
na al 100%. Con frecuencia debe presentarse junto a ella diarrea crnica,
malabsorcin de vitamina D u otra causa agravante.
Uso de anticidos con aluminio o magnesio, que ligan el fosfato ingerido o
secretado en el colon, formando sales insolubles y causando hipofosfatemia
en caso de tratamientos prolongados que hoy ya son raros. Tambin puede
deberse a la toma de carbonato o acetato clcico que se emplea para miti-
gar la hiperfosfatemia de la insuficiencia renal.
La esteatorrea y la diarrea crnica pueden causar una hipofosfatemia mode-
rada por reduccin de la absorcin del fosfato intestinal y por la prdida
renal por hiperparatiroidismo secundario (debido al dficit concomitante de
vitamina D).
Hiperfosfaturia
El rin es uno de los principales reguladores del balance de fosfato mediante
reabsorcin en el tbulo proximal (60-70% del filtrado) y distal (10-15%) aco-
plado al sodio. Los principales reguladores de la reabsorcin son la hipofosfa-
temia (mediante al aumento del nmero y actividad de los transportadores) y la
PTH (reduciendo la actividad de los transportadores). Tambin la glucosa
aumenta la fosfaturia aunque por un mecanismo desconocido. La hiperfosfaturia
puede contribuir a la hipofosfatemia en diversas circunstancias:
El hiperparatiroidismo primario (con hipercalcemia) y el secundario (con
normocalcemia o hipocalcemia) inducido por cualquier causa de dficit de
vitamina D origina hipofosfatemia leve (ms acusada en este ltimo caso).
El dficit de vitamina D reduce la absorcin intestinal del fosfato y aumenta
las prdidas renales va aumento de PTH. La falta de vitamina D puede deber-
se a la ingesta insuficiente, falta de exposicin solar o excesivo catabolismo
heptico. La resistencia del rgano diana tiene los mismos efectos.
La prdida renal primaria de fosfato aparece en algunos raros sndromes que
se caracterizan por producir hipofosfatemia sin hipocalcemia (a diferencia
del dficit o resistencia a la vitamina D).
El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (o raquitismo vitamina
D resistente) asocia una mutacin inactivadora del gen PHEX, gen de una
endopeptidasa que podra degradar una terica fosfatonina, causando as
hiperfosfaturia. En el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante hay
una mutacin del gen del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)
que podra producir una fosfatonina alterada no inactibable.
Hipofosfatemia 407
La osteomalacia oncognica hipofosfatmica se debe a tumores mesenqui-

males, con frecuencia hemangiopericitomas esclerosantes, que hiperexpresan
la fosfatonina.
En estos dos trastornos aparece hipofosfatemia, concentraciones inapropia-
damente bajas o indetectables de calcitriol, hiperfosfaturia y alteraciones de
la calcificacin esqueltica con PTH y calcio sricos normales. Los niveles
bajos de calcitriol podran deberse a la inhibicin de la 1-alfahidroxilasa (que
activa la vitamina D) por efecto de la fosfatonina.
Recientemente se ha sugerido que la existencia de mutaciones heterocigotas
del gen NPT2a (que codifica el transportador renal sodio-fosfato), puede ser
responsable de la hipofosfatemia y la hiperfosfaturia de un subgrupo de
pacientes con prdida de masa sea y nefrolitiasis.
En el sndrome de Fanconi existe una alteracin general de la funcin tubular
proximal apareciendo osteomalacia (con calcitriol inapropiadamente normal),
glucusuria, uricosuria, prdida de aminocidos y acidosis tubular renal tipo 2.
La diuresis osmtica (glucusuria), los diurticos de accin en el tbulo pro-
ximal (acetazolamida) y la expansin aguda del volumen tambin pueden ser
causa de fosfaturia.
Las manifestaciones clnicas aparecen tpicamente con niveles inferiores a 2
mg/dl y, de forma ms intensa, por debajo de 1 mg/dl, estando tambin influi-
das por la cronicidad. La hipofosfatemia sintomtica suele verse en casos de
alcoholismo crnico, hiperalimentacin parenteral (sin fosfato), toma crnica
de anticidos y, ms raramente, en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica.
El dficit de ATP puede causar alteraciones de la contractilidad miocrdica
-insuficiencia cardiaca congestiva) y fatiga de la musculatura respiratoria-.
Por similar mecanismo puede aparecer miopata proximal, disfagia e leo. Si
la hipofosfatemia es muy severa puede aparecer rabdomilisis, lo que suele
verse en pacientes alcohlicos y en el sndrome de hiperalimentacin, y
puede enmascarar y evitar la aparicin de ms sntomas.
Puede aparecer una encefalopata metablica bsicamente debida a la isque-
mia tisular con irritabilidad y parestesias que puede progresar a la confusin,
convulsiones, delirio y coma.
En casos severos pueden aparecer manifestaciones hematolgicas con ten-
dencia a la hemlisis por hemates rgidos o reduccin de la actividad de los
leucocitos.
La hipofosfatemia produce aumento de la prdida renal de calcio -facilitando
el desarrollo de la litiasis renal- y magnesio. En el hueso se produce un
aumento de la resorcin sea (lo que favorece la hipercalciuria) y, caso de
mantenerse, origina raquitismo o osteomalacia.
DIAGNSTICO
El diagnstico de hipofosfatemia suele ser evidente. En casos dudosos y para el
diagnstico diferencial, puede resultar til la determinacin de la fosfaturia de
24 horas o la fraccin de excrecin de fosfato (FEP = [PU x CrP x 100] / [PP x

CrU] (U: orina, P: plasma, Cr: creatinina). En condiciones normales la fosfaturia
24 h es de unos 800 mg. (vara ampliamente de 500 a 1.500 en funcin de la
dieta) y la FEP del 5-20%. En la hipofosfatemia de origen extrarrenal cabe espe-
rar una fosfaturia en 24 h inferior a 100 mg y una FEP claramente inferior al 5%,
ya que el rin retiene fosfato con afn compensador. Cuando la hipofosfatemia
es de origen renal, la fosfaturia es superior a 100 mg/24 h y la FEP superior
al 5%.
La hipofosfatemia de origen extrarrenal puede deberse a captacin celular o dis-
minucin de la absorcin intestinal, esto ltimo por diarrea crnica, dficit de
vitamina D o tratamiento mantenido con anticidos.
La hipofosfatemia de origen renal (hiperfosfaturia) puede deberse a hiperpara-
tiroidismo o a un defecto tubular renal por inhibicin de la actividad del co-
transportador sodio-fosfato.
El hiperparatiroidismo puede ser primario y secundario. En el primario es tpi-
ca la asociacin de hipercalcemia, hiperfosfatemia e hiperfosfaturia. En el
secundario, la hipocalcemia es la que pone en marcha la hipersecrecin de
PTH. Tambin en el perodo precoz post-transplante renal puede aparecer
hipofosfatemia por exceso de funcin paratiroidea como expresin de la
hiperplasia paratiroidea desarrollada durante el perodo del fallo renal.
Los defectos tubulares no son muy frecuentes. Pueden aparecer como fallo
aislado del transporte de fosfato (raquitismo hipofosfatmico o en la osteo-
malacia oncognica) o generalizado dentro del sndrome de Fanconi (con glu-
cusuria sin hiperglucemia, aminoaciduria, hipouricemia y acidosis metablica
hiperclormica) que puede, a su vez, deberse a cistinosis, sndrome de Wil-
son, mieloma mltiple, lupus o toxicidad por metales. Por su parte, mientras
que las formas de raquitismo vitamina D resistente suelen tener inicio en la
infancia, la osteomalacia oncognica es tpica de adultos con tumores
mesenquimales; como ya se ha mencionado, ambas enfermedades se presen-
tan junto a niveles bajos de calcitriol, exactamente lo opuesto a lo espera-
do (aumento del calcitriol por la hipofosfatemia).
El tratamiento de la hipofosfatemia no suele ser necesario salvo en pacientes
sintomticos. Lo que debe asegurarse siempre es el tratamiento de la causa sub-
yacente. As, en la cetoacidosis, suele bastar la ingesta diettica para corregir
la hipofosfatemia, no habiendo demostrado utilidad los suplementos de fosfato.
En el dficit de vitamina D debe asegurarse una ingestin mnima de 400-800
UI/da, aunque los pacientes con aumento del catabolismo heptico por toma
de frmacos inductores pueden requerir hasta 4.000 UI/da.
En los pacientes sintomticos y en los casos de prdidas renales por tubulopa-
tas pueden estar indicados los suplementos de fosfato. La administracin intra-
venosa debe ser muy cuidadosa ante el riesgo de precipitacin junto al calcio,
lo que puede causar graves consecuencias como hipocalcemia, fallo renal o
arritmias cardiacas. Si fuera necesario, no deben superarse los 2,5 mg/kg de
peso en 6 horas, pasando a la va oral en cuanto la concentracin plasmtica
supere los 2-2,5 mg/dl. No obstante, debe preferirse la administracin de 2,5 a
3,5 gramos al da (15 mg/kg/da) de fosfato oral repartidos en 2-3 dosis.
Hipofosfatemia 409
Por otra parte, el tratamiento con calcitriol y suplementos de fosfato puede

corregir parcialmente los cambios esquelticos y metablicos en el raquitismo
hipofosfatmico pero los tratamientos de muy larga duracin y con dosis muy
altas de fosfato (>100 mg/kg/da) pueden aumentar el riesgo de desarrollo del
hiperparatiroidismo terciario.
La administracin de dipiridamol (75 mg/6 horas) ha demostrado ser capaz de
elevar la fosfatemia en el 80% de los pacientes con prdidas urinarias incre-
mentadas de fosfato. No obstante, su uso no debe recomendarse hasta disponer
de ms estudios al respecto.
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SECCIN VIII:
Hiperfosfatemia
Jos Luis Prez Castrilln
INTRODUCCIN
El fsforo es un anin de nuestro organismo que participa en funciones esen-
ciales del mismo. Es importante para la mineralizacin del esqueleto, mantiene
la concentracin de 2-3 difosfoglicerato que regula la unin del oxgeno a la
hemoglobina en el hemate, forma parte de los fosfolpidos que constituyen la
membrana celular y participa en diversos procesos del metabolismo celular (glu-
coneognesis, glucogenlisis, produccin de ATP, sntesis de cidos nucleicos).
El fsforo total de nuestro organismo es de unos 700 g, de los que el 80-90 %
se localiza a nivel seo, un 10-14 % est en el interior de las clulas y un 1 %
tiene una localizacin extracelular. ste se encuentra unido a las protenas en
un 12-17 % de tal manera que al menos del 1 % del contenido total, se encuen-
tra libre en el plasma. Su valor normal oscila entre 2,5 y 4,5 mg/dl en adultos,
mientras que en nios las cifras son un 50 % ms elevadas.
Diariamente se ingieren unos 800-1.400 mg; unos 200 mg se segregan en el apara-
to digestivo y 500 mg se eliminan por las heces, de tal manera que la cantidad dia-
ria de fsforo absorbida es de unos 500-1.100 mg. La absorcin intestinal se produce
a lo largo de todo el intestino, principalmente el duodeno y el yeyuno. Sin embar-
go, el rgano clave en la regulacin de la homeostasis del fsforo es el rin, sien-
do la PTH y el balance de fsforo los elementos reguladores ms importantes. El
fsforo se filtra a nivel glomerular, despus el 80-90 % se reabsorbe en el tbulo
contorneado proximal, gracias a una serie de transportadores acoplados al sodio
(transportadores Na-P). La PTH estimula la eliminacin urinaria del fsforo mientras
que la deplecin del fsforo provoca una resistencia a la accin de esta hormona.
HIPERFOSFATEMIA
Definimos la hiperfosfatemia como las cifras de fsforo en sangre superiores a
5 mg/dl en los adultos o 7 mg/dl en los nios. Afecta por igual a ambos sexos
y no existen diferencias de razas. Es ms frecuente en ancianos debido a que la
incidencia de insuficiencia renal crnica, principal causa de la hiperfosfatemia,
se incrementa con la edad.
CAUSAS Y MECANISMOS DE SU PRODUCCIN

Las principales causas de la hiperfosfatemia aparecen reflejadas en la tabla I.
Los mecanismos que determinan la aparicin de la hiperfosfatemia son:
411
Tabla I. Causas de la hiperfosfatemia
Aumento del aporte:

Enemas de fosfato
Suplementos intravenosos de fsforo (nutricin parenteral)
Envenenamiento agudo
Leche suplementada con fsforo en los nios
Aumento de la absorcin:
Intoxicacin por la vitamina D
Disminucin de la excreccin urinaria:
Insuficiencia renal aguda o crnica
Hipoparatiroidismo
Pseudohipoparatiroidismo
Dficit de magnesio
Sndrome lactoalcalino
Calcinosis tumoral
Hipofosfatasia
Tratamiento con bisfosfonatos
Paso desde el espacio intracelular:
Sndrome de la lisis tumoral
Rabdomilisis
Hemlisis
Acidosis metablica (cetoacidosis, acidosis lctica)
Acidosis respiratoria
Alcalosis respiratoria crnica
1. Aumento del aporte. El excesivo aporte de fsforo puede ocasionar hiperfos-

fatemia cuando lleva aparejado un descenso de la excrecin renal, siendo
muy raro que lo origine de forma aislada.
2. Aumento de la absorcin. La absorcin del fsforo guarda relacin con su con-
tenido en la dieta. Una dieta pobre en fsforo se asocia al incremento de la
absorcin siendo el metabolito activo de la vitamina D clave en la absorcin
del calcio y del fsforo de tal manera que una excesiva concentracin de 1,25
dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D) puede ocasionar hiperfosfatemia.
3. Disminucin de la excrecin renal. Un descenso de la filtracin o un incre-
mento de su reabsorcin tubular constituye el mecanismo ms frecuente de
produccin de hiperfosfatemia y, adems, contribuye al resto de las causas.
4. Salida del fsforo intracelular. Suele producirse en caso de destruccin celu-
lar masiva (rabdomilisis, sndrome de la lisis tumoral) o por la presencia de
acidosis, tanto metablica como respiratoria. La acidosis lctica genera hiper-
fosfatemia por la trasformacin de AMPc en ADP y fsforo. La cetoacidosis
diabtica disminuye la utilizacin del fsforo en el interior de la clula.
FISIOPATOLOGA
La hiperfosfatemia va a producir manifestaciones clnicas por dos mecanismos,
la hipocalcemia y la presencia de calcificaciones extraseas.
Hiperfosfatemia 413
La hipocalcemia se debe a la formacin de complejos del fsforo con el calcio, oca-

sionando un descenso del calcio inico y la disminucin de los niveles de
1,25(OH)2D por inhibicin de la actividad renal de 1-hidroxilasa. La disminucin
de la concentracin del metabolito activo de la vitamina D reduce la absorcin
intestinal del calcio y la reabsorcin tubular del mismo. Adems, el fsforo incre-
menta la proliferacin de las clulas paratiroideas y estimula la sntesis de PTH,
independientemente de los cambios del calcio inico y la vitamina D. El hueso se
ver afectado por el incremento del turnover provocado por ese hiperparatiroidis-
mo secundario. Tambin se puede observar un trastorno de la mineralizacin en
relacin con el descenso de 1,25(OH)2D, que va a incrementar la fragilidad sea.
La expresin esqueltica de la hiperfosfatemia es la ostetis fibrosa qustica.
Las calcificaciones extraseas aparecen cuando la hiperfosfatemia se asocia a la
insuficiencia renal crnica y son responsables de aumentar la morbilidad y mor-
talidad en los pacientes sometidos a dilisis. Los dos elementos fundamentales
en su aparicin son la propia hiperfosfatemia y el incremento del producto cal-
cio-fsforo. El aumento de fsforo eleva su concentracin intracelular, lo que
inducir la expresin de genes especficos de los osteoblastos (Osf2/Cbfa-1 y
osteocalcina) que facilitan el depsito de cristales de hidroxiapatita.
Las manifestaciones clnicas guardan relacin con los dos mecanismos fisiopa-
tolgicos que desencadenan la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y las calcifica-
ciones extraseas. La hipocalcemia se va a manifestar en forma de tetania y del
incremento de la excitabilidad neuromuscular (ver cap. 68).
Las calcificaciones ectpicas van a dar lugar a diferentes signos y sntomas en
funcin de su localizacin. Pueden producir prurito, rotura tendinosa, querato-
pata en banda y calcificaciones vasculares. stas pueden localizarse en peque-
as arteriolas y capilares (calcifilaxis), produciendo lesiones cutneas necrticas
y hemorragias subungueales en las arterias de mediano calibre, pudiendo origi-
nar un sndrome coronario y causando, en el corazn, arritmias cardiacas o val-
vulopata artica.
DIAGNSTICO
El diagnstico de hiperfosfatemia se realiza mediante la determinacin del fs-
foro plasmtico. Para llegar a un diagnstico etiolgico, adems de una
adecuada anamnesis y exploracin fsica, emplearemos las siguientes determi-
naciones analticas: calcio, magnesio, CK, glucosa,urea, creatinina, PTHi y gaso-
metra arterial. Nos puede ser til la determinacin del fsforo en la orina y la
reabsorcin tubular de los fosfatos (figura 1).
TRATAMIENTO
El tratamiento ir orientado, en primer lugar, hacia la causa de la hiperfosfate-
mia. En aquellas situaciones en que sea posible, se realizar un tratamiento
etiolgico de la misma. En los pacientes que presenten una funcin renal nor-
mal se deber incrementar la excrecin renal de fsforo. Esto se consigue por
medio de una sobrecarga de volumen con suero salino, que va a inhibir la reab-
414
Hiperfosfatemia
Hipocalcemia Hipercalcemia Normocalcemia

Osteoporosis 73 corr
25-vitamina D 25-vitamina D Tratamiento citosttico CK elevada

alta normal (sndrome lisis tumoral) (rabdomilisis)
Urea y creatinina
11/11/04
Intoxicacin Sndrome pH disminuido Calcinosis tumoral

vitamina D lacto-alcalino (acidosis) (25-vitamina D alta)
12:51
Elevadas Normales
Insuficiencia PTH PTH

renal baja aumentada
Pgina 414
Hipomagnesemia
Hipoparatiroidismo crnica Pseudohipoparatiroidismo
Figura 1. Algoritmo diagnstico de la hiperfosfatemia.

MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Hiperfosfatemia 415
sorcin tubular de solutos a nivel del tbulo proximal. La asociacin de diur-

ticos de asa, como la furosemida (20-80 mg/da), potenciar el efecto.
Cuando la hiperfosfatemia se asocia a la insuficiencia renal, el tratamiento se
llevar a cabo en cuatro fases:
1. Restriccin de fsforo en la dieta. En aquellos pacientes con insuficiencia
renal crnica leve puede ser suficiente para controlar la hiperfosfatemia. Su
principal inconveniente es la restriccin proteica asociada que puede deter-
minar la aparicin de malnutricin.
2. Dilisis. Consigue la eliminacin de 900 mg de fsforo en las dos primeras
horas de cada sesin.
3. Quelantes del fsforo. Estas sustancias se unen al fsforo contenido en la
dieta, inhibiendo su absorcin. Su mayor inconveniente son los efectos
adversos. Deben administrarse despus de las comidas para evitar la reduc-
cin del apetito. Podemos distinguir los siguientes tipos:
Quelantes con aluminio (hidrxido de aluminio, 2-4 g en cada comida). La
acumulacin de aluminio puede dar lugar a encefalopata, enfermedad
sea adinmica y anemia microctica. Por ello su uso es controvertido, aun-
que pueden administrarse durante limitados perodos de tiempo.
Quelantes conteniendo calcio (carbonato clcico y acetato clcico). Su
riesgo ms grave son las calcificaciones extraseas y la hipercalcemia. La
dosis para el carbonato clcico oscila entre 250 y 1.500 mg por comida,
titulndose segn los niveles de fsforo. El acetato clcico se utiliza en
dosis de 2 cpsulas (500 mg/cpsula) por comida, pudiendo incrementar-
se hasta 4.
Quelantes sin calcio ni aluminio (hidrocloruro de Sevelamer, Renagel). Es un
polmero no absorbible, libre de calcio y aluminio, que se administra con las
comidas. Es bien tolerado, desciende los niveles del fsforo, PTH, coleste-
rol total y colesterol-LDL. Puede asociarse con suplementos de calcio y vita-
mina D. La dosis es de 2-4 cpsulas/comida (800 mg por cpsula).
4. La paratiroidectoma est indicada en aquellas situaciones de hipercalcemia
e hiperfosforemia resistentes al tratamiento, con niveles elevados de PTH y,
en particular, cuando existe calcifilaxis.
SITUACIONES ESPECIALES
Sndrome de la lisis tumoral

Es un trastorno metablico que se manifiesta durante o despus del tratamien-
to de las enfermedades neoplsicas. Cursa con hiperfosforemia, hiperuricemia,
hiperkaliemia, fallo renal agudo e hipocalcemia. Suele asociarse a las neoplasias
hematolgicas (linfoma no Hodgkin, leucemia aguda, mieloma mltiple) y, en
menor medida, al cncer de mama, cncer de pulmn tipo clulas pequeas y
tumores de clulas germinales. Los niveles de fsforo suelen estar por encima
de los 8 mg/dl. Se debe evitar su aparicin incrementando la diuresis y admi-
nistrando alopurinol. En caso de insuficiencia renal, puede ser necesaria la
dilisis.
Calcinosis tumoral
Es una enfermedad de base gentica que se hereda de forma autonmica domi-
nante y se caracteriza por la presencia de calcificaciones ectpicas secundarias
a un incremento del producto calcio-fsforo. Cursa con hiperfosforemia asocia-
da a la normocalcemia y al incremento de la reabsorcin tubular de fosfatos.
Sndrome lacto-alcalino
Es un sndrome que se desarrolla en pacientes que consumen excesiva cantidad
de calcio y anticidos no absorbibles. Cursa con hipercalcemia, alcalosis meta-
blica, insuficiencia renal e hiperfosforemia. El tratamiento consiste en la supre-
sin del calcio y de los anticidos, sobrecarga de volumen y diurticos de asa.
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SECCIN IX:
METABOLISMO MINERAL Y CNCER CAPTULO 74
Mieloma
Babatunde O. Oyajobi, Gregory R. Mundy
El mieloma mltiple (MM) se caracteriza por ir acompaado de lesiones seas

destructivas en la mayora de los pacientes, que son progresivas y responsables
en buena parte de la morbilidad que acompaa a la enfermedad.
CARACTERSTICAS DE LAS LESIONES SEAS

Las lesiones seas pueden tener varios patrones. Los plasmocitomas solitarios
producen lesiones nicas. Algunos pacientes con MM desarrollan una osteope-
nia difusa, que recuerda la osteoporosis, en relacin con la diseminacin de las
clulas mielomatosas por el esqueleto axial. Sin embargo, lo ms comn son las
lesiones osteolticas mltiples. El llamado mieloma osteoscleroso es un pro-
ceso raro en el que, en vez de destruccin sea, hay un aumento de la forma-
cin alrededor de las clulas neoplsicas. En cualquier caso, el grado de
extensin de la afectacin sea tiene un valor pronstico importante.
En los pacientes con MM hay una profunda alteracin del remodelado seo. El
aumento de la resorcin sea es un fenmeno asociado precozmente al desarro-
llo del tumor y puede acompaar a la transicin desde una gammapata mono-
clonal de significado incierto o un mieloma quiescente hasta un mieloma activo.
El dolor es el sntoma predominate en el 75-80% de los pacientes. En general
es continuo, pero a veces puede tener un curso fluctuante. Los pacientes son
propensos a las fracturas, sobre todo de costillas, vrtebras y huesos largos. Un
tercio de los pacientes desarrollan hipercalcemia, consecuencia de la ostelisis
y a menudo agravada por la presencia de insuficiencia renal.
PATOGENIA
Aunque la patogenia de las lesiones seas no est plenamente aclarada, a lo
largo de los ltimos 30 aos se han ido identificando algunos fenmenos
importantes.
La ostelisis se debe a un aumento en el nmero y la actividad de los oste-
oclastos, que son las nicas clulas capaces de resorber hueso mineralizado.
La actividad osteoclstica exagerada se produce casi siempre en las proximi-
dades de los nidos de clulas mielomatosas. Por tanto, parece que el est-
mulo de los osteoclastos es esencialmente un fenmeno localizado, mediado
por factores de accin local (citocinas), en forma autocrina, paracrina o yux-
tacrina.
Las clulas mielomatosas en cultivo producen factores activadores de los
osteoclastos (OAFs). Entre ellos se encuentran el factor de necrosis tumoral
417
(TNF), la linfotoxina (TNF), la interleucina (IL)-1/ y la IL-6. Sin embar-

go, los estudios in vitro no han aclarado cul de ellos es el mediador crtico.
Por otro lado, estudios ms recientes indican que existen otros factores con
actividad pro-resortiva que se producen slo cuando las clulas mielomato-
sas estn en contacto con los elementos del estroma de la mdula sea (ver
ms adelante).
El aumento de la resorcin va acompaado casi siempre de una depresin de
la formacin sea. Esto contrasta con lo que ocurre en otros tumores seos
y explica el hecho de que en el MM la fosfatasa alcalina srica suela ser nor-
mal y no exista hipercaptacin en las gammagrafas. No obstante, en raras
ocasiones, el aumento de la formacin sea puede ser la alteracin predo-
minante. Esos casos a menudo se asocian al sndrome POEMS.
Factores implicados en la destruccin sea

Aunque hace casi 30 aos que se sabe que las clulas mielomatosas producen
OAF (Mundy, 1974), ha sido muy difcil determinar las molculas concretas
implicadas. Diversos estudios recientes apuntan que ello puede deberse al hecho
de que en los pacientes con MM se producen interacciones complejas en el
microambiente seo, en particular entre las clulas mielomatosas y las del estro-
ma de la mdula sea, que son las que determinan finalmente la produccin de
factores pro-resortivos. Como ya se ha dicho, los trabajos iniciales identificaron
como posibles mediadores la linfotoxina, la IL-1, la IL-6 y la PTHrP. Ms recien-
temente, se han identificado otros factores, bien ligados a la membrana celular,
como el RANKL, o bien solubles como la MIP-1 (macrophage inflammatory
protein).
Interacciones celulares en el microambiente seo

Esas interacciones son complejas y slo conocidas en parte. Y, desde luego, no
se limitan a la produccin de factores pro-resortivos por parte de las clulas mie-
lomatosas. Por ejemplo, algunos estudios sugieren que los productos sintetiza-
dos durante el proceso de resorcin sea pueden influir en el crecimiento de las
clulas tumorales. Ese parece ser el caso de la IL-6. En efecto, se piensa que se
produce un crculo vicioso, en el cual las clulas mielomatosas sintetizan citoci-
nas (IL-6 y otras) que estimulan la formacin de osteoclastos y su actividad
resortiva. Los osteoclastos activados son capaces de producir grandes cantidades
de IL-6 y el aumento de la concentracin de sta, a su vez, facilita el crecimiento
y la persistencia de las clulas mielomatosas. As, cuanto mayor es la destruccin
sea, ms agresiva es la conducta del mieloma, lo que a su vez incrementa an
ms la resorcin sea. Es decir, el hueso no sera simplemente un testigo pasi-
vo, sino que influira indirectamente en el crecimiento del tumor (Bloem, 1998).
Modelos animales
Hasta hace algunos aos, la ausencia de modelos animales adecuados supuso
una dificultad importante para el estudio de los mecanismos implicados en las
alteraciones seas propias del MM. Pero en la ltima dcada varios grupos de
investigadores han intentado desarrollar modelos que permitieran estudiar in
vivo las complejas interacciones celulares del microambiente seo en este tras-
Mieloma 419
torno. Entre ellos se encuentran el trasplante de clulas mielomatosas humanas

en ratones atmicos (deficientes en linfocitos T) y en ratones SCID (con defi-
ciencia de clulas B y T) (Alsina, 1996). Sin embargo, adems de ser inmuno-
deficientes, esos ratones son, a menudo, irradiados para asegurar el desarrollo
de las clulas tumorales, lo que puede modificar notablemente las condiciones
del microambiente seo. El nico modelo existente hasta la fecha utilizando
animales inmunocompetentes no irradiados viene representado por la aparicin
de un mieloma en los ratones envejecidos de la cepa C67BL/KaLwRij (Radl,
1988). Estos mielomas, designados como 5T, aparecen en aproximadamente 1 de
cada 200 ratones y tienen caractersticas similares al MM humano, incluyendo
la produccin de una gammapata monoclonal y lesiones osteolticas. Las clu-
las mielomatosas, obtenidas de la mdula sea o del bazo, pueden ser tras-
plantadas indefinidamente a otros ratones de la misma cepa (Garrett, 1997).
Adems, se han obtenido de ellos lneas celulares que facilitan el estudio in vitro
e in vivo. Una de estas lneas, la 5TGM1, desarrollada por nuestro grupo, produ-
ce una paraprotena IgG2b e IL-6 (pero es independiente de la IL-6 para su cre-
cimiento in vitro) y puede ser trasplantada a ratones inmunodeficientes
(bg/un/xid). Algunos de los ratones con estos mielomas desarrollan hipercalce-
mia y los anlisis histomorfomtricos confirman que las lesiones seas se aso-
cian a un aumento en el nmero y la actividad de los osteoclastos, lo que
confirma la utilidad del modelo para estudiar los mecanismos patognicos invo-
lucrados en el MM y el efecto de nuevos frmacos.
Hipercalcemia en el mieloma
Aproximadamente un tercio de los pacientes con mieloma desarrollan hipercal-
cemia, en general, en fases avanzadas de la enfermedad y relacionada con el
aumento de la actividad osteoclstica (Mundy, 1998). Sin embargo, no hay una
correlacin estrecha entre la masa tumoral o la actividad pro-resortiva genera-
da in vitro por las clulas mielomatosas y el calcio srico. Ello sugiere que deben
existir otros factores implicados en la gnesis de la hipercalcemia, aparte de la
destruccin sea. Probablemente, el ms importante de ellos es la disminucin
del filtrado glomerular. Por otro lado, en algunos pacientes parece existir tam-
bin un aumento en la reabsorcin tubular del calcio, de causa incierta (Tuttle,
1991).
Los pacientes con MM e hipercalcemia tienen algunas caractersticas que ayudan
a distinguirlos de las hipercalcemias asociadas a los tumores slidos. As, en el
MM los niveles sricos de fosfato suelen ser altos (por el deterioro de la funcin
renal), mientras que los marcadores de formacin sea, como la fosfatasa alcali-
na, no se elevan. Por otro lado, a diferencia de lo que ocurre con los tumores
slidos, en el mieloma la hipercalcemia suele responder rpidamente a los corti-
coides, debido al efecto antitumoral de estos frmacos. No obstante, el trata-
miento de eleccin son los bisfosfonatos (clodronato, pamidronato o
zoledronato).
Marcadores del remodelado y densidad mineral sea

Los marcadores del remodelado pueden ser a veces de ayuda en el seguimiento
de los pacientes con lesiones tumorales osteolticas. El ms til parece ser la
deoxipiridinolina (Watts, 1999). Algunos estudios sugieren que el telopptido

carboxiterminal del colgeno (ICTP), pero no el propptido carboxiterminal
(PICP), puede tener un valor pronstico. Sin embargo, se requieren ms estu-
dios para definir cul es el papel real de estos y otros marcadores de remodela-
do en la clnica.
Los niveles sricos de fosfatasa alcalina suelen ser normales en los pacientes con
MM, salvo en las fases de consolidacin de las fracturas. La osteocalcina, otro
marcador de formacin sea, suele ser tambin normal en los casos iniciales,
pero desciende cuando la enfermedad avanza o es muy extensa (Bataille, 1990).
En cuanto a la densidad mineral sea, recientemente se ha demostrado que
puede aumentar en los pacientes en remisin sostenida tras quimioterapia
(Roux, 2003).
TRATAMIENTO
La destruccin sea es responsable de buena parte de las manifestaciones aso-
ciadas con el mieloma. De ah el inters en intentar controlarla, adems de limi-
tar el crecimiento del tumor. Los ensayos iniciales utilizando flor, solo o
asociado al calcio, fueron infructuosos e incluso, posiblemente, perjudiciales.
Ms recientemente, el inters se ha centrado en el empleo de los bisfosfonatos,
capaces de inducir la apoptosis de los osteoclastos y consecuentemente inhibir
la resorcin sea. Varios investigadores han demostrado que los bisfosfonatos
de segunda y tercera generaciones (clodronato, pamidronato, zoledronato)
mejoran el dolor seo y disminuyen la excrecin urinaria de calcio e hidroxipro-
lina, lo que refleja una reduccin del turnover seo.
Algunos agentes experimentales, como el RANK.Fc y la osteoprotegerina tam-
bin reducen la actividad de los osteoclastos y, dado que adems inhiben la for-
macin de nuevos osteoclastos, podran ser ms eficaces. Por otro lado, algunos
datos de nuestro grupo y de otros investigadores, obtenidos en modelos in vivo,
sugieren que estas dos molculas tienen efectos adicionales, como una dismi-
nucin modesta, pero significativa, de la carga tumoral (Oyajobi, 2001). Aun-
que los mecanismos implicados no se han aclarado, estos hallazgos representan
un avance significativo, pues hasta el momento los bisfosfonatos no han demos-
trado tener efecto antitumoral consistente, ni en los modelos animales, ni en la
clnica. Queda por establecer si las nuevas molculas realmente tienen efecto
antitumoral en ensayos en pacientes con mieloma.
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SECCIN IX:
Metstasis seas
Gregory A. Clines, Theresa A. Guise
Las metstasis seas representan una complicacin ominosa de los tumores

malignos, ya que pueden causar dolor importante, fracturas patolgicas y cua-
dros de compresin medular. Su aparicin indica que la curacin del tumor es
improbable, de manera que el tratamiento se dirige esencialmente al control de
los sntomas. El hueso es el tercer lugar ms comn de asiento de las metsta-
sis, despus del pulmn y el hgado. Los tumores avanzados de prstata, mama,
pulmn, rin y tiroides son los que ms frecuentemente se asocian a metsta-
sis seas. stas tienden a producirse sobre todo en la pelvis, la columna verte-
bral y las costillas, siendo menos frecuentes en los huesos de las extremidades.
En series de autopsias, los tumores avanzados de mama y prstata van acompa-
ados de metstasis seas en el 60-70% de los casos, mientras que los cnce-
res de pulmn, rin y tiroides lo hacen en torno al 30-40%. Otros tumores,
como los cnceres de recto, estmago o esfago, los melanomas y los carcinoi-
des, tambin producen metstasis seas, aunque con menor frecuencia.
Las metstasis seas suelen clasificarse como osteoblsticas y osteolticas, pero
a menudo son mixtas. Las metstasis osteolticas son ms frecuentes, suponen
la destruccin del tejido y se asocian con mayor frecuencia a las fracturas pato-
lgicas y a la hipercalcemia.
MECANISMOS MOLECULARES
Una vez que las clulas tumorales alcanzan el torrente circulatorio, pueden lle-
gar hasta los tejidos vascularizados, incluyendo la mdula sea. All atraviesan
los sinusoides y alcanzan la superficie endstica del hueso. Las clulas tumora-
les poseen molculas con afinidad por los tejidos que, como la propia mdula
sea, son asiento frecuente de las metstasis. As, los cnceres de mama y prs-
tata expresan el receptor de quimiocinas CXCR4, que se fija a su ligando, el "fac-
tor derivado de las clulas 1a (SDF1a o CXCL12), que est presente en las
clulas del estroma de la mdula. Ello favorece la migracin de las clulas tumo-
rales hacia el hueso.
Una vez que han llegado al hueso, se producen interacciones de tipo sinrgico
entre las clulas metastsicas y el microambiente seo. Por ejemplo, los tumo-
res de mama producen PTHrP, que estimula la resorcin sea por los osteoclas-
tos. En consecuencia, se liberan factores de crecimiento almacenados en la
matriz sea, como el factor de crecimiento transformante (TGF) que, a su vez
ejerce un efecto mitgeno sobre las clulas cancerosas (Guise et al, 2000). De
esa manera se produce un crculo vicioso: la produccin de PTHrP por el tumor
induce la resorcin sea, que lleva a la liberacin de TGF, el cual aumenta la
423
produccin de mayores cantidades de PTHrP (figura 1). Tambin en otros tipos

de tumores parecen producirse fenmenos similares a ste.
Ca++
TGF
TGF Ca++
IGFs
Crecimiento
Supervivencia
Clulas
tumorales
MAPK SMAD ?
MT-MMP
(+angiognesis
PTHrP
IL-11 IL-1, -6, -8, -17
VEGF
Precursores de Osteoblastos
osteoclastos
RANKL
OPG
Figura 1. Resorcin sea en las metstasis. La protena relacionada con la PTH (PTHrP)
segregada por las clulas tumorales aumenta la sntesis de RANKL y disminuye la de
osteoprotegerina (OPG), con lo que se incrementa la actividad osteoclstica. A su vez,
ello aumenta los niveles del factor de crecimiento transformante (TGF), que estimula
la produccin de PTHrP por las clulas tumorales, con lo que se crea un crculo vicioso
que favorece el desarrollo de las metstasis.
El dolor de origen seo es el tipo de dolor ms frecuente en relacin con los
tumores. A menudo se origina en la columna y es la primera manifestacin del
cncer, pudiendo confundirse con otras causas de dolor de espalda, como las
lesiones msculo-ligamentosas o las hernias del disco. El dolor progresivo en un
paciente anciano o con antecedentes de cncer siempre debe ser investigado.
Otras caractersticas sospechosas son que el dolor empeore en reposo y en dec-
bito, o que se acompae de prdida de peso. Si existen prdida de fuerza en las
extremidades, o alteraciones de los reflejos o esfinterianas, se debe realizar una
evaluacin urgente para descartar una radiculopata o compresin medular o de
la cola de caballo. Los aplastamientos vertebrales a menudo causan prdida de
altura y dolor. Las fracturas de los huesos largos son tambin causa de impor-
tante morbilidad.
Metstasis seas 425
DIAGNSTICO
La radiografa simple es til para detectar el colapso vertebral y otras lesiones
metastsicas, aunque a veces puede ser normal en las fases iniciales. La gam-
magrafa con 99Tc es muy sensible y en general revela hipercaptacin en las
reas con metstasis, tanto osteosclerticas como osteolticas (pues stas sue-
len acompaarse de reas de formacin sea reactiva). En los casos dudosos
pueden ser tiles la tomografa computarizada (TC) y la resonancia magntica
(RM), que ayudan tambin a valorar la posible extensin a partes blandas. En
los pacientes con compresin de la mdula espinal o la cola de caballo, la RM
es la exploracin de eleccin, ya que permite valorar el conjunto de la colum-
na vertebral y el canal medular.
Los estudios analticos ayudan a valorar la evolucin de la enfermedad. La ele-
vacin de la fosfatasa alcalina sea lleva a sospechar la presencia de metstasis
en un paciente con antecedentes de cncer. Otros marcadores del turnover seo
(ver cap. 13) pueden ayudar tambin a evaluar la respuesta al tratamiento.
TRATAMIENTO
El tratamiento supone un abordaje multidisciplinario, en el que cabe considerar
la posibilidad de ciruga, radioterapia externa, administracin de radioistopos
y los bisfosfonatos, adems de la quimioterapia dirigida al control global de la
enfermedad. Por otro lado, el tratamiento hormonal se considera de primera
lnea en algunos tumores hormono-sensibles, como los de mama y prstata. Los
moduladores selectivos de los receptores estrognicos, como el tamoxifeno, y
los inhibidores de la aromatasa inhiben el crecimiento de los tumores estrge-
no-dependientes. El bloqueo andrognico, mediante anlogos de la LHRH y
antiandrgenos, reduce la carga tumoral y mejora el dolor seo en pacientes con
cncer de prstata avanzado, por lo que a menudo es preferible a la orquiecto-
ma. Sin embargo, con el paso del tiempo la mayora de dichos tumores acaban
hacindose independientes de los andrgenos.
Las metstasis osteoblsticas, como las de prstata, no suelen complicarse con
fracturas. Sin embargo, la radiacin externa profilctica, junto a la fijacin qui-
rrgica, puede ser til para prevenir las fracturas de huesos largos afectados por
las metstasis osteolticas. Si bien las fracturas de cualquier localizacin pro-
ducen dolor, son las de fmur, hmero, pelvis y vrtebras las que ms frecuen-
temente afectan a estos pacientes y en las que ms comnmente se plantea el
tratamiento quirrgico profilctico, que puede consistir en la colocacin de pla-
cas, clavos o prtesis. La radioterapia adyuvante posterior puede evitar que con-
tine la destruccin sea por las metstasis.
La radioterapia es tambin til para el tratamiento del dolor localizado. En la
mayora de los casos disminuye el dolor y a veces lo hace rpidamente, en
menos de dos semanas. No hay consenso sobre la pauta de tratamiento. As, en
Estados Unidos se suele recomendar la administracin de 30 Gy en 10 sesiones,
mientras en Canad se suelen aplicar 20 Gy en 5 sesiones (Chow et al, 2000).
En pacientes con metstasis seas dolorosas por cncer de mama o prstata se
ha ensayado el empleo de radioistopos con afinidad por el hueso. La adminis-
tracin de estroncio 89 (89Sr), un istopo que emite partculas beta de alta
energa, ha sido til para disminuir el dolor. As, en un estudio aleatorizado en

el que se administraron 89Sr o radioterapia externa a pacientes con cncer de
prstata, ambos tratamientos tuvieron una eficacia similar (Quilty et al, 1994).
El samario 135 (135Sm) tambin es til para aliviar el dolor (Serafn et al, 2000)
y presenta algunas ventajas respecto al 89Sr. El 135Sm tiene una vida media ms
corta (2 das) y, por tanto, permite administrar dosis mayores en un breve perio-
do de tiempo. Adems, la inferior energa de sus partculas beta hace que la
toxicidad medular sea menor.
Los cuadros de compresin de la mdula espinal o la cola de caballo constitu-
yen una urgencia mdica y requieren investigacin y tratamiento sin demora, a
fin de preservar la funcin neurolgica. Las radiografas simples tienen escasa
utilidad en esa situacin; la RM o la mielografa son de eleccin. Los corticoi-
des a dosis elevadas, junto a radioterapia o ciruga descomprensiva, pueden
hacer que regresen los signos de afectacin neurolgica, si se aplican en las pri-
meras 24-36 horas. Si bien la ciruga sola considerarse el tratamiento de elec-
cin en caso de compresin medular, los estudios clnicos no han demostrado
diferencias en los resultados obtenidos con ciruga o radioterapia, por lo que
esta ltima, junto a los corticoides, suele ser el tratamiento de eleccin.
Los bisfosfonatos tienen afinidad por las superficies seas que estn siendo
resorbidas y disminuyen la actividad osteoclstica. Los aminobisfosfonatos
(alendronato, risedronato, zoledronato, etc.) inhiben la farnesil-difosfato sinta-
sa, lo que bloquea los procesos de prenilacin e induce la apoptosis. Otros bis-
fosfonatos no nitrogenados, como el clodronato o el etidronato, son menos
potentes. Pueden inducir tambin la apoptosis de los osteoclastos pero, por un
mecanismo diferente, la formacin de anlogos del ATP no hidrolizables que
inhiben las enzimas intracelulares ATP-dependientes (cap. 33).
Los bisfosfonatos reducen la morbilidad sea en las pacientes con cncer de
mama. La administracin de pamidronato a pacientes en estadio IV redujo el
nmero de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) y aument el tiempo
transcurrido hasta el primer ERE (Lipton et al, 2000). En un estudio en el que
se compararon el zoledronato -4 mg- y el pamidronato -90 mg- administrados
cada 3-4 semanas durante 12 meses se comprob que ambos frmacos tenan
una eficacia similar en cuanto a la frecuencia de ERE y el tiempo transcurrido
hasta una primera fractura patolgica, si bien el zoledronato pareca reducir la
necesidad de radioterapia (Rosen et al, 2001). El clodronato administrado por
va oral tambin puede reducir la morbilidad esqueltica en pacientes con cn-
cer de mama (Powles et al, 2002).
La utilidad de los bisfosfonatos en el cncer de prstata ha sido controvertida,
ya que las metstasis suelen ser de tipo osteoblstico, mientras que dichos fr-
macos actan sobre los osteoclastos. Sin embargo, algunos estudios recientes
han demostrado su utilidad y en Estados Unidos est aprobado el uso del zole-
dronato con esa indicacin. En un estudio con pacientes con cncer de prsta-
ta refractario al tratamiento hormonal se comprob que el zoledronato (4-8 mg)
disminuy el nmero de ERE y el dolor, si bien no hubo diferencias entre el
grupo tratado y el control en cuanto a la progresin de la enfermedad o el grado
de incapacidad producida por sta (Saad et al, 2002). El bloqueo andrognico
en el cncer de prstata afecta negativamente la densidad mineral sea y la
indicacin de los bisfosfonatos parece ms clara en ese caso. En pacientes con
Metstasis seas 427
tumores hormono-sensibles en estadio precoz a los que se someta a terapia

antiandrognica se comprob que el zoledronato (4 mg cada 3 meses, durante
1 ao) aumentaba la DMO en la columna lumbar, mientras que sta disminua
en el grupo control (Smith et al, 2003).
Finalmente, en un ensayo fase III, an no publicado, se analiz el efecto de la
administracin de zoledronato (4 mg cada 3 semanas durante 21 meses) a
pacientes con metstasis seas por tumores de otros orgenes (pulmn, rin,
colon-recto). En comparacin con el grupo que recibi placebo, en el tratado
con zoledronato se observ un aumento estadsticamente significativo en el
tiempo libre de ERE, pero sin diferencias en cuanto a la mortalidad (Novartis,
datos en archivo).
En definitiva, las metstasis seas representan una complicacin importante en
muchos de los cnceres frecuentes. Su abordaje requiere una mejor comprensin
de los mecanismos celulares implicados, a fin de disear estrategias teraputi-
cas que permitan prevenir la aparicin de nuevas metstasis e inhibir el creci-
miento de las ya formadas.
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SECCIN IX:
Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia

Gregory R. Mundy
La hipercalcemia tumoral humoral probablemente es el sndrome paraneoplsico

de tipo endocrinolgico ms frecuente. Las clulas tumorales tienen una enor-
me capacidad para sintetizar y segregar pptidos con efectos sistmicos. Por
tanto, no es de extraar la variedad de sndromes paraneoplsicos que han sido
descritos. La hipercalcemia es uno de los ms importantes. Su aparicin refleja
siempre un aumento de la resorcin sea, con liberacin de calcio al medio
extracelular. A menudo los factores producidos por el tumor actan tambin
sobre otros rganos implicados en la homeostasis mineral, como el rin y el
intestino.
EPIDEMIOLOGA
Algunos estudios epidemiolgicos llevados a cabo en Inglaterra y en Estados
Unidos sugieren que por cada milln de habitantes aparecen anualmente unos
270 casos nuevos de hiperparatiroidismo primario (HPT) y unos 150 casos de
hipercalcemia en pacientes con cncer. De hecho, el HPT y las neoplasias malig-
nas son la causa de la gran mayora de los casos de hipercalcemia. Otros proce-
sos son mucho menos frecuentes y en conjunto suponen en torno al 10% de las
hipercalcemias (hipertiroidismo, intoxicacin por vitamina A o D, enfermedades
granulomatosas, etc.; ver cap. 66).
Un nmero relativamente pequeo de tumores son los responsables de la hiper-
calcemia en la mayor parte de los pacientes (tabla I). Entre ellos, los carcino-
mas epidermoides de pulmn son los ms frecuentes; por el contrario, los
tumores anaplsicos de clulas pequeas raramente producen hipercalcemia. Los
carcinomas de mama tambin se asocian a hipercalcemia frecuentemente. El 20-
40% de los pacientes con tumores hematolgicos del tipo del mieloma desarro-
llan hipercalcemia en algn momento. Otros tumores asociados con cierta
frecuencia a hipercalcemia son los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello
y de la parte superior del esfago. Por el contrario, hay muchos tumores fre-
cuentes que casi nunca producen hipercalcemia (p.ej., los carcinomas de colon
y del tracto genital femenino). La hipercalcemia es tambin relativamente fre-
cuente en algunos tumores de baja incidencia, como los colangiocarcinomas y
los vipomas.
FISIOPATOLOGA
En la mayora de los pacientes con cncer la hipercalcemia se debe a una com-
binacin de dos factores: a)una liberacin aumentada de calcio desde el hueso,
429
Tabla I. Frecuencia relativa de las causas de hipercalcemia (Mundy y Martin, 1982)
Nmero de pacientes Porcentaje

Hiperparatiroidismo primario 111 61
Neoplasias 72 39
Pulmn 25 35
Mama 18 25
Hematolgicas (mieloma 5, linfoma 5) 10 14
Cabeza y cuello 4 5
Rin 2 3
Prstata 2 3
Origen desconocido 5 7
Otros (incl. 4 gastrointestinales) 6 8
por aumento de la resorcin sea; y b)una disminucin de la excrecin urinaria

de calcio en relacin con un aumento de su reabsorcin tubular. A menudo hay
adems una reduccin del filtrado glomerular, consecuencia de la enfermedad
neoplsica o secundaria a la propia hipercalcemia, que contribuye a disminuir
an ms la eliminacin urinaria de calcio. En muchos pacientes se produce una
disminucin de la absorcin intestinal del calcio, pero sta no consigue com-
pensar el efecto hipercalcemiante de los otros factores.
Atendiendo a los mecanismos fisiopatolgicos implicados, los casos de hiper-
calcemia tumoral se pueden clasificar en tres grandes grupos: a) hipercalcemia
tumoral humoral, b) hipercalcemia asociada a metstasis osteolticas, y c)
hipercalcemia de las neoplasias hematolgicas.
HIPERCALCEMIA TUMORAL HUMORAL
La hipercalcemia tumoral humoral (HTH) est desencadenada por productos de

las clulas tumorales, que son segregados a la circulacin general y ejercen
efectos sistmicos. Es decir, no se debe a la existencia de lesiones tumorales
destructivas localizadas en el hueso. Generalmente est en relacin con tumo-
res slidos (ej: carcinomas de pulmn, cabeza y cuello, rin, pncreas y ova-
rio). Ocasionalmente aparece en pacientes con linfomas. La mayor parte de los
pacientes con HTH tienen caractersticas bioqumicas similares a las de los
pacientes con HPT primario, incluyendo, adems de la propia hipercalcemia, una
excrecin urinaria de fsforo y AMPc elevadas. Sin embargo, a diferencia del HPT
primario, en la HHM la absorcin intestinal de calcio suele ser baja, existe una
reduccin de la tasa de formacin sea y a menudo hay alcalosis metablica. De
todas maneras, dentro del sndrome de la HTH existen diferencias de unos
pacientes a otros, que probablemente se explican tanto por las diferencias en
los productos segregados por las clulas tumorales, como por variaciones en la
respuesta inmune frente al tumor. A continuacin se comentan algunos de los
factores humorales que se han implicado en la patogenia de la HTH.
Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia 431
Protena relacionada con la parathormona (PTHrP)

Albright fue el primero en sugerir que la hipercalcemia tumoral podra deberse a
la produccin por parte del tumor de una sustancia similar a la PTH y design
este sndrome como pseudohiperparatiroidismo. Esta hiptesis se vio apoyada
por la deteccin en el tejido tumoral de un factor que estimulaba la adenil-cicla-
sa de las clulas tubulares renales y los osteoblastos, efecto que era inhibido por
algunos antagonistas sintticos de la PTH. El factor responsable fue despus
identificado a nivel molecular y gentico y designado como protena relaciona-
da con la PTH o PTHrP. Entre sus 13 primeros aminocidos, 8 son idnticos a los
de la PTH. Pero los genes de la PTH y la PTHrP son diferentes y estn situados
en cromosomas distintos, aunque es posible que compartan un origen evolutivo
comn. Hay varias formas de PTHrP, originadas por procesamientos alternativos
del ARNm y quiz de fenmenos proteolticos posteriores a la secrecin.
La PTHrP parece compartir todos los efectos de la PTH y adems tiene otros par-
ticulares (ver cap. 5). Como la PTH, estimula la resorcin sea in vitro e in vivo,
aumenta la reabsorcin tubular renal de calcio, la excrecin urinaria de fosfato,
la generacin de AMPc y la sntesis de 1,25(OH)2D. Todo ello redunda en un
aumento de la calcemia. La PTHrP parece estar implicada en la mayor parte de
los casos de HTH. Sin embargo, a pesar de las similitudes entre los efectos de
la PTH y la PTHrP, existen algunas diferencias bioqumicas entre el HPT prima-
rio y la HTH (ver ms arriba), que probablemente se deben a otros factores pro-
ducidos por el tumor o por las clulas del sistema inmune del husped.
Factor de crecimiento transformante (TGF

)
Los tumores slidos producen factores de crecimiento que pueden ser responsa-
bles del mantenimiento del fenotipo transformado de las clulas tumorales. Uno
de los ms ampliamente estudiados es el TGF. In vitro el TGF es un potente
estimulador de los osteoclastos, las clulas encargadas de la resorcin sea. De
hecho, es incluso ms potente que la PTH o la PTHrP. In vivo, la inyeccin de
TGF produce hipercalcemia en ratones. Se ha demostrado que algunos tumores
producen tanto TGF como PTHrP. Ello es particularmente evidente en el tumor
testicular de clulas de Leydig de la rata, que constituye un modelo experimen-
tal de HTH ampliamente estudiado. Puesto que la PTHrP y el TGF ejercen efec-
tos sinrgicos sobre el hueso in vitro, no es de extraar que ese tumor se asocie
a aumentos marcados de la resorcin sea. Sin embargo, la relacin entre estos
factores puede ser compleja y en algunas condiciones pueden tener efectos
opuestos. Por ejemplo, el TGF disminuye la respuesta de la adenil-ciclasa a la
PTHrP (o a la PTH), tanto en clulas tubulares renales como en las de estirpe
osteoblstica. Por otro lado, in vitro el TGF estimula la proliferacin de las
clulas de la lnea osteoblstica, pero inhibe su diferenciacin.
Factores de necrosis tumoral y

Los factores de necrosis tumoral (TNF) son citocinas, producidas por los macr-
fagos activados, con un potente efecto estimulador sobre la resorcin sea. Pro-
mueven la formacin de osteoclastos gracias a que estimulan la proliferacin y
la diferenciacin de sus precursores y, adems, activan los osteoclastos madu-
ros. Igual que la PTHrP y el TGF, los TNF producen hipercalcemia cuando se
administran a animales de experimentacin. Aunque no hay evidencia clara de

que los propios tumores slidos sinteticen TNFs, s pueden inducir la produccin
de estas citocinas por parte de las clulas del husped. En algunos casos, ello
est mediado por la produccin de CSF-GM por las clulas tumorales, que a su
vez estimula la sntesis de TNF por las clulas inmunes del husped. La inocu-
lacin a ratones de clulas transfectadas con el gen del TNF induce hipercalce-
mia y un marcado aumento de la resorcin sea. En ratones a los que se han
inyectado algunos tumores humanos, se consigue disminuir la calcemia por
medio de anticuerpos anti-TNF, lo que apoya la implicacin de esta citocina,
probablemente junto a otros factores producidos por el tumor (como PTHrP y
TGF), en la resorcin sea aumentada.
Interleucina 1
La interleucina 1 (IL-1) es una protena producida por los leucocitos activados
y otras muchas clulas. In vivo produce hipercalcemia en ratones. Parece que la
IL-1 y la IL-1 estimulan la actividad osteoclstica con potencia similar.
La IL-1 induce un marcado aumento de la resorcin sea. En las biopsias de los
animales tratados con IL-1 se observa un incremento en el nmero de osteo-
clastos y en las superficies de resorcin, as como una expansin de la cavidad
medular. La IL-1 estimula la diferenciacin de los precursores osteoclsticos y
aumenta la capacidad resorbedora de hueso de los osteoclastos maduros, a tra-
vs de efectos directos o indirectos, mediados por otras clulas.
Se ha demostrado la produccin de IL-1 por varios tumores slidos y algn lin-
foma asociados con HTH. Es de resaltar el hecho de que, tanto la IL-1 como el
TNF, actan sobre el hueso de manera sinrgica con otros factores, como la PTH,
la PTHrP o el TGF. Igual que ocurre con el TGF, la IL-1 puede modular de mane-
ra compleja los efectos de la PTH y la PTHrP sobre las clulas seas. Por ejem-
plo, la preincubacin de clulas de tipo osteoblstico con IL-1 disminuye la
respuesta subsiguiente de la adenil-ciclasa a la PTH y la PTHrP.
METSTASIS OSTEOLTICAS
Los pacientes con metstasis osteolticas extensas a menudo presentan hiper-
calcemia, probablemente porque las clulas tumorales estimulan localmente la
actividad osteoclstica, lo que se traduce en destruccin sea e hipercalcemia.
Un ejemplo de ello es el cncer de mama. Se ha estimado que aproximadamen-
te un tercio de las pacientes con cncer de mama presentan hipercalcemia en
algn momento de su evolucin, generalmente coincidiendo con la afectacin
metastsica extensa del esqueleto. Algunas pacientes presentan tambin un
aumento en la reabsorcin tubular renal de calcio, en relacin con mecanismos
no aclarados. Aunque en algunos casos se ha observado produccin de PTHrP,
en la mayora los niveles de AMPc no estn aumentados, por lo que la PTHrP no
parece ser responsable de la retencin renal del calcio. Las clulas tumorales
pueden inducir una cierta liberacin de calcio de fragmentos seos desvitaliza-
dos, lo que sugiere que podran tener alguna capacidad para resorber hueso. Sin
embargo, los estudios con microscopia de barrido indican que en su mayor parte
la resorcin acelerada se debe a la actividad de los osteoclastos, estimulados
por los factores pro-resortivos segregados por las clulas tumorales.
Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia 433
NEOPLASIAS HEMATOLGICAS
La hipercalcemia es una complicacin frecuente del mieloma mltiple. La linfo-

toxina (TNF) y la IL-6 parecen desempear un papel importante en el aumen-
to de la resorcin sea que presentan estos pacientes (ver cap. 74).
Los pacientes con linfomas (tanto de tipo B, como T) tambin desarrollan hiper-
calcemia en algunas ocasiones. Los mecanismos implicados son heterogneos.
En algunos pacientes se han encontrado concentraciones elevadas de
1,25(OH)2D, posiblemente como consecuencia de que las clulas tumorales
expresan 1-hidroxilasa, enzima que convierte la 25(OH)D en 1,25(OH)2D. Sin
embargo, ste es un fenmeno infrecuente y en la mayora de los pacientes los
niveles de 1,25(OH)2D son normales. En otros casos se ha demostrado la pro-
duccin de IL-1 y PTHrP.
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SECCIN IX:
Hipercalcemia tumoral: tratamiento
Gregory R. Mundy
Existen varios tratamientos farmacolgicos que permiten controlar satisfacto-

riamente la hipercalcemia tumoral en la mayor parte de los pacientes. Sin
embargo, no hay un tratamiento ideal y la eleccin se debe hacer de manera
individualizada en cada caso. Entre los factores a considerar se incluyen la
cuanta y la velocidad de instauracin de la hipercalcemia, la existencia de con-
traindicaciones para algunos frmacos (por ejemplo, porque exista insuficien-
cia renal), la presencia o ausencia de sntomas y la patogenia de la
hipercalcemia.
Los principios generales del tratamiento son: 1) tratar eficazmente el tumor,
siempre que sea posible; 2) tratar la causa precipitante de la hipercalcemia; y
3) corregir la deshidratacin, que es muy comn y ocasiona un crculo vicioso,
ya que la hipovolemia empeora la hipercalcemia y sta provoca diabetes inspi-
da nefrgena, que a su vez provoca mayor deshidratacin.
TRATAMIENTO NO URGENTE
Los pacientes con calcemia inferior a 13 mg/dl no suelen tener sntomas impor-
tantes relacionados con la hipercalcemia. En esta situacin hay varias opciones
teraputicas, que tambin pueden emplearse como mantenimiento en caso de
hipercalcemias inicialmente ms graves pero ya parcialmente corregidas.
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos se fijan a las superficies mineralizadas e inhiben la activi-
dad resortiva de los osteoclastos. Sus efectos se traducen finalmente en la
apoptosis de estas clulas (ver cap 33). En Estados Unidos estn aprobados
para esta indicacin el pamidronato y el zoledronato. Estos bisfosfonatos
generalmente reducen la calcemia en 72-96 horas. Resultan eficaces en el
95% de los pacientes y son el tratamiento de primera eleccin para la hiper-
calcemia tumoral, aunque deben utilizarse con precaucin en caso de insufi-
ciencia renal. (Nota de los editores: En Espaa y otros pases tambin est
disponible el clodronato, que se utiliza a dosis de 1.500 mg en infusin i.v.,
o 1,5-2,5 g por va oral.)
435
Plicamicina
La plicamicina (mitramicina) se desarroll como un frmaco citosttico en los
aos 60 y despus se observ que era capaz de reducir la calcemia y se us fre-
cuentemente en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral. Inhibe la sntesis
de ARN y probablemente ejerce un efecto citotxico sobre los osteoclastos. In
vitro sus efectos son de larga duracin y presumiblemente irreversibles. Es efi-
caz en ms del 80% de los pacientes. Se administra en infusin intravenosa a
lo largo de varias horas, la cual puede repetirse cuando la calcemia vuelve a
aumentar. Puede ser peligrosa en pacientes con insuficiencia renal, pues tiene
efectos nefrotxicos y se elimina por la orina. Otros efectos adversos incluyen
mielosupresin, ditesis hemorrgica no trombocitopnica y alteraciones hep-
ticas. Por ello, raramente se emplea en la actualidad. Su uso est limitado a
pacientes con funcin renal normal, en los que otros frmacos menos txicos no
han sido eficaces.
Calcitonina y glucocorticoides
Cuando se utilizan solos, los glucocorticoides pueden reducir la calcemia apro-
ximadamente en el 30% de los pacientes, pero raramente se llegan a alcanzar
los valores normales. Es ms probable que resulten eficaces en los pacientes con
tumores hematolgicos, como linfomas y mieloma. Ocasionalmente, y de mane-
ra impredecible, son eficaces en pacientes con tumores de mama o pulmn. In
vitro los glucocorticoides pueden inhibir la resorcin sea inducida por algunas
citocinas, pero son menos eficaces frente a la resorcin inducida por la PTH o
la PTHrP.
La calcitonina debe administrarse peridicamente en forma inyectable, lo que
no resulta muy cmodo, pero generalmente es bien tolerada. En muchos pacien-
tes induce un descenso de la calcemia, que suele ser transitorio, pues se pro-
duce un fenmeno de escape. ste se observa tanto in vitro como in vivo y
puede ser prevenido mediante la administracin concomitante de glucocorticoi-
des. La combinacin de ambos frmacos es efectiva en pacientes que requieren
un descenso rpido de la calcemia, sobre todo en caso de neoplasias hematol-
gicas, y especialmente en presencia de insuficiencia renal, que supone una cier-
ta contraindicacin para otros tratamientos. En muchos pacientes puede ser
necesario suspender la calcitonina durante 48 horas cada semana a fin de evi-
tar el fenmeno de escape.
Fosfato
El fosfato oral se ha usado durante mucho tiempo. Slo suele ser eficaz en los
pacientes que tienen un fosfato srico inferior a 4 mg/dl, por lo que no debe
utilizarse si la fosfatemia es superior a esa cifra, ni en caso de deterioro de la
funcin renal. El mecanismo de accin es complejo. El fosfato inhibe la resor-
Hipercalcemia tumoral: tratamiento 437
cin sea por los osteoclastos, disminuye la absorcin intestinal de calcio y pro-
mueve el depsito de calcio en los tejidos blandos. El principal efecto secunda-
rio es la diarrea, que a menudo puede limitar su empleo. La administracin
intravenosa de fosfato debe limitarse a los casos en los que han fallado otras
medidas, pues a menudo provoca calcificaciones extraesquelticas, sobre todo
en presencia de insuficiencia renal.
Nitrato de galio
Se utiliz en un principio como agente citosttico. In vitro inhibe la resorcin
sea e in vivo tiene un efecto prolongado sobre la calcemia. Parece ser modera-
damente eficaz en la mayor parte de formas de hipercalcemia tumoral y suele
ser bien tolerado.
Indometacina y aspirina
Inhiben la sntesis de prostaglandinas y se utilizaron frecuentemente cuando se
pensaba que las prostaglandinas eran el principal mediador de la hipercalcemia
tumoral. Sin embargo, raramente son eficaces.
TRATAMIENTO URGENTE
Los pacientes con calcio srico superior a 13 mg/dl precisan tratamiento urgente.
Esos niveles de calcio casi siempre se asocian a sntomas importantes, como sed,
nuseas y alteraciones del estado mental. Adems, son situaciones potencialmen-
te fatales, pues la hipercalcemia puede agravarse rpidamente en caso de deshi-
dratacin. Otros factores que pueden empeorar la hipercalcemia son el tratamiento
con tiazidas; la administracin de estrgenos o antiestrgenos en pacientes con
cncer de mama; o los vmitos, que acentan la deplecin de volumen.
Lquidos
Los pacientes con hipercalcemia grave a menudo estn deshidratados y pueden
necesitar la reposicin de hasta 6-10 litros de lquido en 24 horas. Dado que la
hipercalcemia se asocia a deplecin de volumen, y que existe un acoplamiento
entre el manejo tubular renal de calcio y sodio, se debe utilizar suero salino
fisiolgico (0,9%) para la reposicin del volumen (por ej., 4-6 l/da). El suero
salino produce una diuresis de sodio y calcio que ayuda a corregir la hipercal-
cemia. Algunos pacientes ocasionales pueden desarrollar hipernatremia, en cuyo
caso se debe utilizar suero salino hipotnico (por ej., suero glucosalino) en vez
del salino fisiolgico.
Diurticos
La furosemida aumenta la calciuria, por lo que se utiliza a menudo en el trata-
miento urgente de la hipercalcemia. Sin embargo, no est claro que, a las dosis
habituales, su administracin induzca mayor excrecin urinaria de calcio que el

suero salino solo. Por otro lado, a dosis elevadas puede inducir trastornos elec-
trolticos y una diuresis excesiva que empeore la hipercalcemia.
Bisfosfonatos
Son los frmacos ms efectivos. El clodronato se utiliza a dosis de 1.500 mg en
infusin i.v.
El pamidronato (60-90 mg i.v., en infusin lenta a lo largo de varias horas) suele
normalizar la calcemia en menos de 72 horas en alrededor del 95% de los casos,
sin que tenga efectos adversos importantes. El zoledronato (4-8 mg i.v. en 5-
15 minutos) es por lo menos igual de eficaz, pero debe evitarse en caso de insu-
ficiencia renal.
Calcitonina y glucocorticoides
La combinacin de calcitonina (200-400 U/6-12 horas, s.c. o i.m.) y glucocor-
ticoides puede ser til, sobre todo en pacientes con tumores hematolgicos.
Probablemente es el tratamiento ms rpido y seguro en caso de existir insufi-
ciencia cardiaca o renal que limite la posibilidad de administrar lquidos abun-
dantes. Desafortunadamente, no siempre es eficaz. La administracin de
calcitonina junto a un bisfosfonato puede reducir la calcemia ms rpidamente
que el bisfosfonato slo.
Plicamicina
Su efecto beneficioso se manifiesta al cabo de 24-48 horas. Debe evitarse en
caso de insuficiencia renal.
Dilisis
Se ha utilizado a veces como medida de urgencia para controlar la hipercalce-
mia en pacientes con insuficiencia renal. Es una medida transitoria, a conside-
rar cuando otros tratamientos estn contraindicados o no han sido eficaces.
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SECCIN IX:
Osteoporosis y cncer
Jos Manuel Olmos
RELACIN ENTRE OSTEOPOROSIS Y CNCER

La relacin entre la osteoporosis y el cncer puede ser considerada en un doble
sentido. Algunas neoplasias malignas se encuentran entre las causas de osteo-
porosis secundaria y, adems, se ha descrito un aumento en la mortalidad por
cncer en pacientes osteoporticos. Por otra parte, la deteccin de secuelas tar-
das entre los supervivientes de distintos procesos oncolgicos ha ido aumen-
tando en los ltimos aos al mejorar los esquemas teraputicos y conseguirse
mayores y ms prolongadas tasas de remisin tumoral. Entre las secuelas que
pueden aparecer tras la curacin de un tumor cabe mencionar la osteoporosis.
Por lo tanto, existen razones fundadas para pensar en la intervencin de los pro-
cesos cancerosos en el desarrollo de la osteoporosis. Algunas guardan relacin
con el propio tumor y otras con el tratamiento antitumoral (tabla I).
INFLUENCIA DEL PROPIO TUMOR

Al margen de la inmovilidad y la malnutricin que con frecuencia presentan los
enfermos tumorales, y que lgicamente pueden colaborar al desarrollo de oste-
oporosis, algunas neoplasias, fundamentalmente las hematolgicas (mieloma,
leucemia, mastocitosis sistmica), pueden causar osteoporosis por mecanismos
especficos. Desde hace algunos aos se sabe que los tumores inducen la libe-
racin de algunas citoquinas que intervienen en el proceso de remodelacin
sea modulando el sistema RANK/RANKL/OPG. El factor de necrosis tumoral
(TNF), inicialmente denominado caquectina, la interleuquina 1 (IL-1), inter-
leuquina 6 (IL-6), y la linfotoxina estimulan el proceso de resorcin y seran
los responsables de la ostelisis local, e incluso generalizada, que puede apre-
ciarse en algunos tumores. El caso ms tpico es el del mieloma. Aunque en esta
enfermedad son posibles tambin otras alteraciones seas, es ya clsico decir
que con frecuencia cursa con una osteoporosis indistinguible de la idioptica.
Si bien la afirmacin es fundamentalmente cierta -entre un 10-25% de los
pacientes con mieloma presentan una osteopenia difusa en el momento del
diagnstico y en ms de una tercera parte se observan fracturas vertebrales-, la
posible coexistencia de pequeos focos lticos puede determinar diferencias sus-
tanciales (por ejemplo, son posibles los aplastamientos por encima de T4-T5, y
las complicaciones neurolgicas). De todos modos, la afectacin sea en el mie-
loma puede desde luego ser superponible a la osteoporosis convencional, razn
por la cual debe realizarse un proteinograma y un estudio de la proteinuria de
Bence-Jones en cualquier paciente con osteoporosis.
441
Tabla I. Osteoporosis y cncer
Tumor Patogenia
Mieloma Influencia del propio tumor, glucocorticoides,

transplante MO
Leucemia linfoblstica Influencia del propio tumor. Hipogonadismo,
dficit de GH. Glucocorticoides, metotrexato
Mastocitosis Influencia del propio tumor
Cncer de mama Hipogonadismo
Linfomas Hipogonadismo
Cncer de prstata Hipogonadismo
Cncer de testculo Hipogonadismo
Osteosarcomas Metotrexato, ifosfamida
Tumores cerebrales Dficit de GH, metotrexato
Carcinoma gstrico Malnutricin/malabsorcin
Carcinoma hepatocelular Osteopata postransplante
Otra hemopata maligna que debe tenerse en cuenta como causa de osteoporo-
sis es la leucemia, especialmente en el nio. La prdida de masa sea suele ser
difusa y puede afectar incluso a los huesos de las manos y de los pies. Los aplas-
tamientos vertebrales -presentes hasta en el 1-2% de los pacientes en el
momento del diagnstico- pueden ser un poco atpicos, en razn de que asien-
tan sobre un hueso no desarrollado plenamente. Ayuda al diagnstico la carac-
terstica zona traslcida submetafisaria en banda detectable en los huesos
largos. A veces hay sombras lineales peristicas de neoformacin sea, y en oca-
siones la prdida de densidad sea es parcheada. En cualquier caso, lo que inte-
resa recordar es que, ante un diagnstico de osteoporosis en un nio, debe
realizarse un estudio de mdula sea.
En tercer lugar debe sealarse la mastocitosis. Aunque puede cursar con otros
patrones de alteracin sea -lesiones focales esclerticas, lticas o mixtas-, la
osteopenia difusa es, probablemente, el rasgo ms tpico. La afectacin sea se
da en la mastocitosis en el 70% de los casos.
INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO ANTITUMORAL

Algunas intervenciones quirrgicas pueden tener una repercusin sobre el
hueso, como sucede con la gastrectoma y otros tipos de ciruga digestiva, la
orquiectoma o la ovariectoma. Los efectos de la radioterapia sobre la activi-
dad osteoblstica suelen ser transitorios. Sin embargo, el dao vascular puede
reducir el aporte sanguneo al hueso, dificultando los procesos de reparacin y
aumentando con ello su fragilidad. Adems, la radioterapia puede resultar per-
judicial de forma indirecta. Por ejemplo, la radiacin craneal que frecuente-
mente se utiliza en el tratamiento de los tumores cerebrales o de la leucemia
linfoblstica suele daar el eje hipotlamo-hipofisario, dando lugar a un dficit
en la secrecin de GH y de gonadotropinas. Este dficit hormonal parece ser el
responsable, al menos en parte, de la menor masa sea que presentan las per-
sonas que sufrieron una leucemia linfoblstica durante su infancia. La radiote-
Osteoporosis y cncer 443
rapia craneoespinal, adems de daar a la hipfisis, puede afectar al tiroides,

las gnadas y la propia columna. La irradiacin gonadal utilizada en pacientes
con recidiva testicular de una leucemia linfoblstica suele ser perjudicial espe-
cialmente en nios prepberes. En estos casos el dficit gonadal se establece
antes de que finalice el perodo de crecimiento por lo que la repercusin sobre
el esqueleto es an mayor. Las mujeres premenopusicas con cncer de mama
que reciben irradiacin ovrica tambin presentan una prdida acelerada de
hueso. En cuanto al tratamiento quimioterpico, tanto los frmacos citotxi-
cos como las hormonas, y desde luego los glucocorticoides, pueden facilitar el
desarrollo de una osteoporosis.
Los agentes citotxicos pueden alterar la actividad osteoblstica y la funcin
gonadal. La insuficiencia ovrica es una complicacin frecuente en las mujeres
premenopusicas con cncer de mama que reciben quimioterapia adyuvante. El
principal responsable de este trastorno es la ciclofosfamida, que es capaz de
lesionar las clulas de la capa granulosa del ovario. La disfuncin gonadal, que
est presente en la mayora de las mujeres al finalizar el tratamiento con este
frmaco, puede persistir indefinidamente dependiendo de la edad de la enferma
y de la dosis y duracin del tratamiento. La prdida de masa sea en las muje-
res premenopusicas tratadas con quimioterapia por cncer de mama llega a
alcanzar el 10% anual.
Algo similar sucede con las mujeres diagnosticadas de enfermedad de Hodgkin
que reciben poliquimioterapia. En estos casos, tanto la ciclofosfamida como la
mecloretamina y la procarbazina seran las responsables de la afectacin gona-
dal y, secundariamente, de la prdida de masa sea. Sin embargo, la adminis-
tracin de estrgenos frena la prdida de hueso en estas mujeres. En los
hombres, los agentes alquilantes y la procarbazina lesionan las clulas germi-
nales, pero no suelen daar las clulas de Leydig, por lo que la afectacin sea
no suele ser muy relevante. Algo similar ocurre en los pacientes con cncer tes-
ticular tratados con dosis altas de cisplatino.
Adems de los efectos de la quimioterapia sobre la funcin gonadal, los agentes
quimioterpicos pueden afectar al hueso a travs de otros mecanismos. Las dosis
altas de metotrexato que se utilizan en el tratamiento de diversos tumores provo-
can un aumento de la resorcin y una inhibicin de la formacin que conducen a
una prdida de masa sea (osteopata por metotrexato). La ciclofosfamida y la doxo-
rrubicina probablemente actan tambin directamente sobre el hueso y la dosis
altas de ifosfamida (utilizadas generalmente en nios con tumores slidos, parti-
cularmente el osteosarcoma) pueden lesionar el tbulo proximal determinando la
aparicin de una osteomalacia hipofosfatmica. Los vmitos o la mucositis que
aparece durante la poliquimioterapia dificultan an ms la nutricin del paciente.
El tratamiento hormonal puede ser tambin perjudicial para el hueso. Los an-
logos de los factores de liberacin de las gonadotropinas (GnRH) se han utili-
zado en ambos sexos como alternativa a la castracin quirrgica. En los varones
con adenocarcinoma prosttico se ha generalizado su uso en los ltimos aos
en detrimento de la ciruga. En estos pacientes se observa una disminucin en
la DMO en la columna lumbar cercana al 7% anual, cifra similar a la que se haba
observado tras la orquiectoma. La prdida de hueso es ms intensa cuando se
administran conjuntamente con antiandrgenos, mientras que la adicin de
estrgenos parece prevenir este trastorno.
En las mujeres premenopusicas con cncer de mama avanzado, el tratamiento

con anlogos de los GnRH provoca tambin una prdida significativa de hueso.
Tambin los inhibidores de la aromatasa, frmacos utilizados en las mujeres
postmenopusicas con cncer de mama para impedir la conversin perifrica de
los andrgenos en estrgenos, probablemente resultan perjudiciales para el
esqueleto. Por el contrario, el tratamiento adyuvante con algunos moduladores
selectivos de los receptores estrognicos (SERM), como el tamoxifeno o el tore-
mifeno, ha demostrado que previene la prdida de la masa sea en mujeres
postmenopusicas con cncer de mama. Por ltimo, los efectos de los glucocor-
ticoides sobre el hueso son bien conocidos y se comentan en otro captulo. Tam-
bin se comenta en otro captulo la osteoporosis que suelen padecer los
pacientes que reciben un trasplante, tratamiento que se utiliza en determinadas
hemopatas malignas y en algunos casos de cncer heptico.
PREVENCIN Y TRATAMIENTO
DE LA OSTEOPOROSIS ASOCIADA AL CNCER
En los pacientes con antecedentes tumorales debe realizarse una detallada his-
toria clnica que preste una especial atencin al tratamiento recibido y a las
posibles consecuencias del mismo, especialmente en la esfera gonadal. Debe
realizarse una densitometra sea siempre que existan datos de hipogonadismo,
cuando el propio tumor pueda contribuir al desarrollo de la osteoporosis (mie-
loma, leucemia linfoblstica) o cuando el paciente haya recibido tratamiento
con dosis altas de glucocorticoides, metotrexato o ifosfamida. Lo ideal sera rea-
lizar la densitometra antes y despus de finalizar el tratamiento oncolgico. Sin
embargo, en la mayora de las ocasiones los pacientes acuden a nuestra con-
sulta bastantes aos despus de haber finalizado el tratamiento antitumoral. En
estos casos parece conveniente realizar una densitometra, sobre todo si se
trata de una mujer mayor de 50 aos.
Se debe insistir en las medidas generales: ejercicio fsico, ingesta adecuada de
calcio y vitamina D, correccin de los factores de riesgo. Los pacientes con hipo-
gonadismo deben recibir tratamiento hormonal sustitutivo siempre que el tumor
no sea hormonodependiente (cncer de mama o de prstata). En estos casos
puede recurrirse a los bisfosfonatos, que se han utilizado con xito para preve-
nir la prdida de masa sea en pacientes con cncer de mama (clodronato y
risedronato) y de prstata (pamidronato). Adems, algunos de estos compues-
tos (pamidronato, zoledronato) parecen dificultar el desarrollo de las metsta-
sis seas. Los bisfosfonatos tambin seran los frmacos de primera eleccin en
otras situaciones distintas del hipogonadismo. Los ms utilizados hoy son el
alendronato y el risedronato. Adems, en las mujeres postmenopusicas pueden
utilizarse los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (tamoxife-
no, toremifeno, raloxifeno), especialmente si han padecido un cncer de mama.
En el carcinoma prosttico se podra tambin intentar sustituir los antiandr-
genos por estrgenos. Finalmente, en los nios que sobreviven a una leucemia
linfoblstica o a una tumoracin cerebral, conviene realizar un estrecho segui-
miento para descartar la existencia de un dficit de GH o de hormonas sexuales
con objeto de realizar el adecuado tratamiento hormonal sustitutivo.
Osteoporosis y cncer 445
BIBLIOGRAFA
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gen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948-955.
SECCIN X:
RECURSOS CAPTULO 79
Guas de prctica clnica
y documentos de consenso
Xavier Nogus
INTRODUCCIN
La medicina ha evolucionado en las ltimas dcadas hacia una complejidad de
datos epidemiolgicos, pruebas de imagen, de laboratorio, gentica y trata-
mientos que han hecho prcticamente imposible que un facultativo de cualquier
especialidad conozca en profundidad todos los conocimientos que nos aporta.
La mayora de las especialidades mdicas han desarrollado guas clnicas de las
principales enfermedades para ayudar a sus facultativos a tratar de forma lo ms
correcta posible a sus enfermos (Greenhalgh et al., 2003).
Elaborar una gua clnica es un proceso difcil y complicado que necesita de un
espritu crtico y de una serie de elementos de control que eviten conflictos de
intereses entre los participantes (Marwick, 2003).
La Evidence Based Medicine o Medicina Basada en las Pruebas ha sido creada con
el objetivo de fundamentar todos los tratamientos o procesos diagnsticos con
el respaldo de estudios controlados publicados en revistas que aseguren una
calidad de los artculos. Basados en la aplicacin de esta metodologa se han
desarrollado organizaciones o institutos como The Cochrane Collaboration
(http://www.cochrane.org) o UpTo Date http://www.uptodate.com ampliamente
conocidas en el mundo cientfico y que permiten conocer los diversos trata-
mientos o procedimientos diagnsticos de las enfermedades ms relevantes de
una forma actualizada y crtica.
CONCEPTO Y OBJETIVOS DE LAS GUAS CLNICAS

Las guas para la prctica clnica son principios desarrollados sistemticamente
para ayudar a las decisiones del mdico y del paciente sobre la asistencia sanita-
ria apropiada en circunstancias especficas (Field et al., 1999).
El objetivo principal es el desarrollo de una serie de principios que permitan ayu-
dar al mdico a tomar unas decisiones sobre la asistencia sanitaria de los pacien-
tes que padecen una determinada enfermedad. La diferencia con el protocolo es
que ste es ms estricto en cuanto a los pasos a seguir, en cambio la gua clni-
ca permite al facultativo una eleccin en funcin de las caractersticas del pacien-
te y le permite elegir entre diferentes opciones para un mismo condicionante.
VENTAJAS E INCONVENIENTES
Las ventajas de utilizar las guas de prctica clnica son el poder describir la
asistencia adecuada para una enfermedad basada o respaldada por los mejores
447
estudios realizados sobre la misma, minimizar las desviaciones en los trata-

mientos realizados por los facultativos y proporcionar las herramientas adecua-
das para utilizar los recursos sanitarios existentes.
Tambin tienen sus inconvenientes, como son la generalizacin de guas clni-
cas con diferentes criterios de realizacin y la falta en muchas ocasiones de cali-
dad o de metodologa adecuada, o que en la prctica los facultativos les
concedan el mismo valor a todas las guas sin prestar atencin a los aspectos
de calidad. Por ejemplo, no puede considerarse igual una gua clnica basada en
la bsqueda y gradacin de artculos con criterios previamente establecidos, que
una gua clnica elaborada en una jornada durante una reunin de facultativos
considerados lderes de opinin, a la que se le concede en muchas ocasiones
rango de documento de consenso.
Tambin es importante considerar que la medicina precisa de una individualiza-
cin, en algunos casos debido a mltiples circunstancias que rodean al pacien-
te, desde condicionamientos personales, familiares, sociales, intelectuales,
sentimentales, econmicos, etc. Por ejemplo, en una gua clnica podemos ele-
gir un frmaco con un menor grado de efectividad que otro en funcin de las
posibilidades econmicas u otros condicionantes, como la capacidad del pacien-
te y su memoria para seguir el tratamiento de que se trate. La gua nos propor-
ciona la informacin del valor teraputico que tiene ese otro tratamiento y, por
lo tanto, conocemos su grado de actividad. Este es un punto clave que se debe
entender cuando se quieren aplicar las guas clnicas y los criterios de la Medi-
cina Basada en Pruebas para no caer en el error de crear dogmas o guas ina-
propiadas para la prctica clnica (Feinstein et al, 1997).
CALIDAD DE LAS GUAS CLNICAS DE OSTEOPOROSIS

En una excelente revisin de 26 guas clnicas de osteoporosis identificadas
entre el perodo 1998-2001 por Cranney et al (2002), se pone de manifiesto
la mediocridad de las mismas si se aplica la metodologa de evaluacin
del Appraisal Instrument for Clinical Guidelines (versin 1, 1999) de Cluzeau
et al (1999). Solamente la Gua Clnica de Royal College of Physicians
http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/online_home.htm y su actualizacin del 2001
http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/wp_osteo_update.htm es aceptable para los
autores, aunque reconocen que, despus del 2001, pueden haberse generado
otras guas clnicas que cumplan tambin con los criterios exigidos.
En la tabla I se presentan algunos de los criterios seguidos para evaluar las
guas clnicas, que se clasifican en tres categoras: una de evaluacin del rigor
metodolgico en la realizacin de la gua, otra de evaluacin del contenido y
contexto de la gua y, finalmente, otra de aplicacin de la gua.
En la tabla II se presentan las cinco mejores gua clnicas seleccionadas por
Cranney et al (2002) y los valores de cada una de las categoras de la encuesta
aplicada. En Espaa, posteriormente, la Sociedad Espaola de Investigacin
sea y Metabolismo Mineral (SEIOMM) ha elaborado unas guas que estn dis-
ponibles en la pgina http://www.seiomm.org/tnovedades.htm y han sido
publicadas en Rev Clin Esp 2003; 203:496-506. Tambin con posterioridad
al estudio de Cranney et al (2002) se ha hecho pblica la Gua de Prctica Cl-
nica de la Sociedad Canadiense de Osteoporosis, igualmente fundamentada en
Guas de prctica clnica y documentos de consenso 449
Tabla I. Algunos ejemplos para medir la calidad de las guas clnicas
Categora 1 : Rigor de la metodologa del desarrollo de la gua

1. Est claramente identificada la agencia que impulsa el desarrollo de la gua?
2. Se recibe financiacin para la elaboracin de la gua?
3. Si se reciben fondos, pueden existir desviaciones en los resultados derivados del origen
del apoyo financiero?
4. Existe una descripcin individualizada de los participantes en la gua?
6. Existe una descripcin de las fuentes de informacin utilizadas para seleccionar las
pruebas sobre las que se basan las recomendaciones?
8. Existe una descripcin de la metodologa utilizada para interpretar y asignar la
potencia de cada una de las pruebas?
Categora 2: Contenido y contexto de la gua
21. Se explican claramente las razones de la creacin de la gua?
23. Existe una explicacin satisfactoria de la descripcin de los pacientes a los que las
recomendaciones de la gua se pueden aplicar?
26. Se describen con claridad los trminos de aplicacin de la gua, para diagnstico,
prevencin y tratamiento, o son ambiguos?
31. Existe una estimacin de los costes si se aplican las recomendaciones de la gua?
Categora 3: Aplicacin
33. Se definen los mtodos de implementacin y difusin de la gua?
36. Se definen elementos medibles para monitorizar la aplicacin de la gua
criterios de la Medicina basada en la Evidencia (http://www.cmaj.ca/cgi/con-

tent/full/167/10/1141). Es la ms reciente, e incorpora ya datos de los bisfos-
fonatos semanales y del tratamiento con la 1-34-PTH.
Otro instrumento de medida de la calidad de las guas clnicas es el elaborado
por la St Georges Hospital Medical School de Londres, denominado AGREE
(http://www.agreecollaboration.org/) que, adems, tiene la versin en espaol
y puede ser obtenida en formato PDF. Este programa est dirigido fundamental-
mente a las asociaciones o sociedades cientficas que quieren iniciar la elabo-
racin de una nueva gua clnica, para optimizar su realizacin y concederles la
mxima calidad posible, o bien para ser aplicado a guas clnicas ya existentes.
Tabla II. Resumen de las cinco mejores guas clnicas de OP

(seleccionadas por Cranney et al en el ao 2001)
Puntuaciones (sobre 100)
Gua clnica Categora 1 Categora 2 Categora 3
Royal College of Physicians 80 83 53

Ontario Guideline 61 67 0
South African Medical Journal 58 72 0
American Association of Clinical
Endocrinologists 32 64 0
National Osteoporosis Foundation 27 83 0
Consta de 6 categoras de cuestiones relacionadas con la gua como : alcance y

objetivo, participacin de los implicados, rigor en la elaboracin, claridad y pre-
sentacin, aplicabilidad e independencia editorial.
La gua de Prctica Clnica sobre la Osteoporosis Postmenopusica de la SEIOMM se
realiz con el mximo rigor, cumpliendo los criterios de calidad exigidos, presen-
tando las fuentes de informacin de las evidencias obtenidas, su gradacin, la
metodologa de seleccin de los artculos, las bases bibliogrficas, etc. La gua fue
presentada para su discusin por un economista y un panel de no expertos, pbli-
co en general y expertos en otras reas relacionadas con la medicina, para retocar
la redaccin final que permitiera la comprensin por el mdico y el paciente.
En la tabla III se presentan datos clnicos comparativos de las recomendaciones
para cada uno de los frmacos segn las diferentes guas. Como se puede obser-
var, cada gua presenta sus recomendaciones en forma distinta (niveles de evi-
dencia, grado de recomendacin, etc.), lo que hace a veces complicado realizar
una comparacin entre ellas. Este hecho probablemente sea debido al grado de
compromiso final frente a los diferentes tratamientos.
En definitiva, las guas clnicas son herramientas necesarias hoy da para la prc-
tica clnica, a las que se deben exigir una calidad adecuada, evitando las guas rea-
lizadas en reuniones de expertos y elaboradas sin una base de revisin sistemtica.
Tabla III. Recomendaciones teraputicas segn las diferentes guas clnicas
Frmaco Vertebral No-vertebral Cadera
Alendronato A*,, nivel 1**, A*,, nivel 1 **, A*,, nivel1**,

Calcitonina A*,B, nivel 1 **, B* nd**,, nivel2 B* nd**, nivel 2
nivel 2
Calcitriol A*,nutri, C A*,nutri, C nd*,nutri, C
Calcio A*, ,nutri B*,, nutri B*,,nutri
Calcio + vit D nd*,nutri A*,nutri A* >75**,nutri
Etidronato A*, , nivel 1 **, B* ,nd, B* , nd,
nivel 2
THS A* ,B,nivel 2 **, A*,, nivel 2 **, A, B* nivel 2 **
nivel 1 nivel 1 nivel 1
Raloxifeno A*,, nivel 1 **, nd*,**,, nd*,**,,
Risedronato A*,, nivel 1 **, A*,, nivel 1 **, A*,, nivel 1 **,
Tibolona nd* nd* nd*
Vitamina D nd* B* B*
PTH nivel 1 **,, A nivel 1 **,,A nd**,,A
Fitoestrgenos Desconocido**, Desconocido**, Desconocido**,
* Guas britnicas (Royal College of Physicians).

** Guas de la Asociacin Americana de Endocrinologa Clnica.
Guas de la Sociedad Canadiense de Endocrinologa y Metabolismo y otras sociedades.
SEIOMM.
nd: no demostrado
nutri: considerado como nutriente
Guas de prctica clnica y documentos de consenso 451
BIBLIOGRAFA
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Greenhalgh T, Toon P, Russell J, Wong G, Plumb L, Macfarlane F. Transferability of prin-
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and case study of an online course in primary health care. BMJ 2003;326:142-5.
Marwick C. US government issues guidelines on conflicts of interest in research. BMJ
2003;326:782.
SECCIN X:
RECURSOS CAPTULO 80
Recursos en Internet
Fidencio Cons
El objetivo de este captulo es presentar los sitios web con informacin rele-
vante sobre la osteoporosis.
EVALUACIN DE LAS PGINAS WEB
Las pginas web son evaluadas en una escala de una estrella a tres estrellas
.
La designacin de tres estrellas indica que el sitio contiene informacin rele-
vante derivada de una institucin educativa, una organizacin gubernamental,
un grupo de profesionales o investigadores, o de una revista. Se considera de
mucha utilidad para los usuarios y la profundidad de su contenido es notable.
El sitio marcado con una estrella contiene informacin exacta y relevante de una
forma ms sucinta.
LOS SITIOS WEB MS IMPORTANTES EN OSTEOPOROSIS
International Osteoporosis Foundation AUDIENCIA:

General
Presenta noticias internacionales en el campo de la osteoporosis, incluyendo
horarios de conferencias, reseas de artculos de investigacin, resultados de
encuestas, informacin de becas de investigacin y actualizaciones en la Deca-
de of Bone and Joint 2000-2010.
www.osteofound.org/
National Osteoporosis Foundation AUDIENCIA:

General
Dedicada a combatir a la osteoporosis, The National Osteoporosis Foundation
(NOF) mantiene este sitio para educar a los pacientes, mdicos y pblico en
general acerca de la enfermedad.Para pacientes, el sitio ofrece la descripcin de
la enfermedad, los medicamentos, la prevencin y los vnculos para noticias,
grupos de apoyo y oficinas regionales de NOF.
www.nof.org/
453
International Society for Clinical Densitometry AUDIENCIA:

Mdicos
The International Society for Clinical Densitometry (ISCD) cre este sitio para
promover su programa de acreditacin en densitometra para mdicos y tcni-
cos. Ofrece informacin sobre los programas de acreditacin, los requisitos del
curso y examen, un calendario de eventos y los itinerarios de los cursos.
http://www.iscd.org/
American Society for Bone and Mineral Research

AUDIENCIA: Mdicos
La Sociedad ofrece informacin acerca de las reuniones anuales y de los prxi-
mos eventos de la misma. Ofrece vnculos para investigar sobre concesiones y
oportunidades de una variedad de organizaciones. Tambin hay noticias, infor-
macin sobre empleos, y vnculos para las publicaciones de la Sociedad y sus
reuniones cientficas.
www.asbmr.org/
International Bone and Mineral Society AUDIENCIA:

Mdicos
Informacin acerca de la International Bone and Mineral Society (IBMS), inclu-
yendo archivos PDF, que pueden ser bajados. Informacin acerca de las prxi-
mas reuniones.
www.ibmsonline.org/
FUNDACIONES
Fundacin Hispana de Osteoporosis y Enfermedades Metablicas

seas AUDIENCIA: General
La FHOEMO est interesada en promover el conocimiento y difusin de la fisio-
patologa, diagnstico, prevencin y tratamiento de la osteoporosis y otras
enfermedades metablicas seas, luchando as contra estas enfermedades y
mejorando el tratamiento de las mismas. Edita la revista bimensual REEMO para
la divulgacin de novedades cientficas en este campo y el Boletn SALUD Y
HUESO, especialmente dedicado a los integrantes de la Asociacin de Amigos de
la FHOEMO. Concede becas y premios destinados a estudios epidemiolgicos y
de investigacin, as como a la divulgacin para un mejor conocimiento de la
enfermedad.
www.fhoemo.com/
Fundacin Panamericana de Osteoporosis AUDIENCIA:

Mdicos
La PAOF es una organizacin dedicada a programas mdico-cientficos de docen-
cia, investigacin y asistencia en la especialidad de Osteologa y Metabolismo
Mineral, incluyendo osteoporosis, litiasis renal, gentica sea y otros temas
Recursos en Internet 455
relacionados. La pgina de PAOF tiene acceso gratuito en lnea a la revista Oste-

ology que contiene artculos en espaol de investigaciones hechas en este
campo en Latinoamrica.
www.paof.org/
PGINAS DEDICADAS A MDICOS

Osteoporosis-Center.com. AUDIENCIA: Mdicos
Diseado para profesionales de la salud, es el portal cientfico de la Asociacin
Mexicana de Metabolismo seo y Mineral AC (AMMOM). Contiene informacin
actualizada sobre osteoporosis, noticias recientes, ltimas publicaciones, casos
clnicos, temas selectos sobre osteoporosis y enfermedades seas metablicas
relacionadas
www.osteoporosis-center.com/OSTCENTER.COM/index.htm
BioMed Central: Online Journals AUDIENCIA:

Mdicos
BioMed Central tiene disponibles en este sitio textos completos de artculos bio-
mdicos. El contenido del sitio est agrupado por temas dentro de los publica-
dos por BMC incluyendo BMC cncer, BMC enfermedades infecciosas, BMC ciruga
y BMC peditrico. Cada artculo puede ser bajado en formato PDF.
www.biomedcentral.com/browse/medicine/
Free Medical Journals.com: Artculos Texto completo

AUDIENCIA: Mdicos
Los profesionales de la salud podrn encontrar en este sitio ms de 550 revis-
tas mdicas gratuitas con acceso al texto completo de los artculos.
www.freemedicaljournals.com/
DOYMA: AUDIENCIA: Mdicos

Sistema de informacin mdica en espaol. Proporciona noticias mdicas y
acceso a resmenes de revistas mdicas en espaol, acceso a libros y a heme-
roteca. Cuenta con revisin peridica de las ltimas publicaciones sobre
osteoporosis. El mdico puede inscribirse en un directorio para recibir peridi-
camente informacin actualizada por e-mail a travs del Osteomail con actuali-
dades sobre patologas metablicas seas
www.doyma.es
LINK: Online Library: Medicine AUDIENCIA: Mdicos

En esta editorial dedicada a la medicina se pueden encontrar listas de mas de
100 revistas, muchas de las cuales contienen textos completos de artculos. Los
resmenes pueden ser ledos gratuitamente, el acceso a artculos completos
requiere una suscripcin.
www.link.springer.de/ol/medol/index.htm
Amedeo AUDIENCIA: Mdicos

Amedeo es un servicio gratuito que permite a los usuarios seleccionar temas y
revistas acerca de reas especficas de inters. Los visitantes pueden navegar
entre mas de 20 temas relacionados con la salud, as como seleccionar las revis-
tas recomendadas. Para cada artculo existe un vnculo que lo llevar al artcu-
lo relacionado en PubMed. El servicio tambin ofrece un correo electrnico
semanal con los artculos nuevos, reflejando las especificaciones indicadas por
el usuario. El registro es gratuito.
www.amedeo.com
BoneKEy-Osteovision AUDIENCIA: Mdicos

Interesante centro de informacin, interactivo, que permite disponer de una
serie de herramientas de utilidad en el campo del metabolismo seo. El editor
es H. Fleisch. Utilizacin libre. Dispone de un catlogo de diapositivas que pue-
den ser utilizadas de forma libre. Adems cuenta con una base de datos de ms
de 16.000 profesionales relacionados con la investigacin en metabolismo seo.
www.bonekey-ibms.org
Doctor's Guide AUDIENCIA: Mdicos

Esta pgina contiene ediciones profesionales para el cuidado de la salud y una
seccin dirigida a los pacientes. Contiene informacin de inters mdico y pro-
fesional como son noticias mdicas, nuevos medicamentos e indicaciones, con-
ferencias mdicas, una librera mdica y recursos que pueden ser localizados en
internet. El servicio es gratuito.
www.docguide.com
Medscape AUDIENCIA: General

Medscape ofrece un amplio directorio de sitios web que proveen informacin en
un amplio rango de especialidades medicas. La informacin en cada especialidad
incluye nuevos artculos, resmenes de conferencias, tratamientos, guas, artcu-
los, informacin para pacientes, etc. Se requiere inscripcin (gratuita)
www.medscape.com
OBGYN.net. AUDIENCIA: Mdicos

Ha sido diseada para las necesidades especficas de profesionales interesados
en Obstetricia y Ginecologa, la industria mdica y las mujeres. Pretende mejo-
rar los servicios continuamente para el cuidado de la salud de la mujer.
www.obgyn.net
SOCIEDADES MDICAS
North American Menopause Society AUDIENCIA: General

The North American Menopause Society est dedicada a mejorar el conocimien-
to acerca de la menopausia a travs de juntas profesionales cientficas y educa-
cionales. Se pueden encontrar en este sitio vnculos con revistas profesionales,

resmenes y suscripciones, y los consumidores tienen acceso a la informacin
bsica sobre menopausia, as como respuestas a preguntas, informacin esta-
dstica.
www.menopause.org
Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo

AUDIENCIA: Mdicos
Esta pgina cuenta con informacin general de la Sociedad, grupos de trabajo
(densitometra y medicin de masa sea y el grupo de trabajo de historia clni-
ca), premios y becas, as como informacin para el pblico. Cuenta con un enla-
ce con la Revista Espaola de Enfermedades Metablicas seas.
www.seiomm.org/
Sociedad Iberoamericana de Osteologa y Metabolismo

AUDIENCIA: Mdicos
Agrupa a casi 3.000 profesionales, procedentes de 17 sociedades afiliadas, que
trabajan en la investigacin y la asistencia de pacientes con enfermedades
seas o trastornos del metabolismo mineral. Cuenta con un boletn que se puede
consultar en la misma pgina web.
www.sibomm.com
Sociedad Latinoamericana de Densitometra sea

AUDIENCIA: Mdicos
La SOLAD es una agrupacin de sociedades latinoamericanas interesadas en la
densitometra clnica. La pgina web contiene informacin en portugus y en
espaol. Cuenta con informacin sobre errores frecuentes en la densitometra y
acceso al programa de control de calidad PROLAD.
www.solad.org/
European Calcified Tissue Society AUDIENCIA: Mdicos

Dedicada al estudio multidisciplinario de la estructura y funcionamiento de los
tejidos calcificados, la sociedad ofrece a sus visitantes informacin sobre becas
e intercambios, revisin de artculos sobre enfermedades seas y biologa sea,
y cursos de entrenamiento.
www.ectsoc.org/
Osteoporosis Society of Canada AUDIENCIA: General

En este sitio bien organizado se pueden encontrar recetas altas en calcio, revis-
tas, informacin sobre ejercicios y temas sobre diagnstico y tratamiento.
www.osteoporosis.ca
GOBIERNO EE.UU.
National Library of Medicine (NLM): PubMed AUDIENCIA:

Mdicos
PubMed es un servicio gratuito de bsqueda de MEDLINE, de la National Library
of Medicine, que permite el acceso a ms de 11 millones de referencias, con vn-
culos a los textos completos de artculos de ms de 4.000 publicaciones bio-
mdicas. Probablemente el sitio ms utilizado y con mejor reputacin. PubMed
permite la bsqueda avanzada por tema, autor, ttulo y muchos otros campos.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed
National Institute of Health Osteoporosis and Related Bone

Diseases-National Resource Center AUDIENCIA: General
Este instituto tiene como misin el facilitar, tanto a pacientes como a mdicos
y pblico en general, informacin sobre las enfermedades metablicas seas,
incluyendo osteoporosis, enfermedad de Paget, osteognesis imperfecta e
hiperparatiroidismo.
www.osteo.org/
FABRICANTES DE DENSITMETROS E INDUSTRIA FARMACUTICA
Procter & Gamble Pharmaceuticals y Aventis Pharmaceuticals

AUDIENCIA: Mdicos
Aventis Pharmaceuticals es una compaa multinacional que cuenta en su lnea
de productos con risedronato y calcio, tiles en el tratamiento de la osteoporo-
sis y en la prevencin de las fracturas.
www.actonel.com/
Eli Lilly AUDIENCIA: General

Pgina patrocinada por los laboratorios Eli Lilly, que contiene informacin para
pacientes sobre raloxifeno.
www.evista.com/hcp/index.jsp
Wyeth Education Resources AUDIENCIA: General

Pgina que contiene informacin para pacientes y para mdicos y que incluye ade-
ms de tpicos de la salud en la mujer, depresin, hemofilia, salud infantil, reflujo
gastroesofgico, osteoartritis, artritis reumatoide, dificultades para dormir y vacunas.
www.wyeth.com/education/patient.asp
MSD Health Center AUDIENCIA: Mdicos

Centro de informacin mdica sobre osteoporosis (alendronato) y otras enfer-
medades, como artritis, asma, glaucoma, infecciones por HIV, enfermedad car-
diaca, salud en el hombre, hipertensin, etctera.
www.mercksharpdohme.com/disease/
GE Medical Systems AUDIENCIA: General

Pgina de GE-Lunar, lder mundial en la produccin de equipos de densitome-
tra. En esta pgina puede encontrar informacin tecnolgica sobre los diferen-
tes equipos de densitometra (DEXA Prodigy, densitometra perifrica pDXA
PIXI) y ultrasonidos (Aquiles Express).
www.gemedicalsystems.com/
Hologic, Inc AUDIENCIA: General

Pgina de Hologic, uno de los principales fabricantes de equipos de densitome-
tra. En esta pgina se puede encontrar informacin tecnolgica sobre los dife-
rentes equipos de densitometra central (Delphi, QDR) y ultrasonido perifrico
(Sahara).
www.hologic.com/
Osteoporosis 81 (palabras copia 12/11/04 09:51 Pgina 1
MANUAL PRCTICO DE
Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral

Jess Gonzlez Macas
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina I
MANUAL PRCTICO DE
Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral

Jess Gonzlez Macas

Hospital Universitario Marqus de Valdecilla
Santander
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina II
Copyright 2004: de los autores
Coordinacin editorial:
Jarpyo Editores, S.A.,
Antonio Lpez Aguado, 4
telf. 913 14 43 38 913 14 44 58
e. mail: editorial@jarpyo.es
www.jarpyo.es
28029 Madrid
ISBN: 84-88992-91-2
Depsito Legal:
No est permitida la reproduccin total o parcial del presente libro, ni su tratamiento

informtico, ni su transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrni-
co, mecnico, por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso preciso y por
escrito de los titulares del Copyright.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina III
Autores
University College London.

Miriam Almirall Bernab
Gower Street
London WC1E 6BT, Reino Unido.
y la Esperanza. Barcelona.
Javier Bachiller Corral
Guillermo Alonso Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
y Nutricin (Unidad de Metabolismo
seo). Hospital Universitario Jos Ignacio Banzo Marraco
San Cecilio. Granada. Servicio de Medicina Nuclear.
de Valdecilla.
M Angeles Alonso Aguirre Universidad de Cantabria.
Servicio Ciruga Ortopdica Santander.
y Traumatologa.
Josep Blanch i Rubi
Luisa lvarez y la Esperanza. Barcelona.
Servicio de Bioqumica.
Hospital Clnic. Ricardo Blanco
Unidad de Patologa Metablica Servicio de Reumatologa
Osea. Institut dInvestigacions Hospital Universitario Marqus
Biomediques August Pi i Sunyer de Valdecilla.
(IDIBAPS). Barcelona. Santander
Jos A. Amado Sears Pilar Brieva

Seccin de Endocrinologa Servicio de Rehabilitacin
y Nutricin. Hospital Universitario Marqus
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Jorge B. Cannata-Anda
Santander.
Servicio de Metabolismo seo
y Mineral.
Tim Arnett Instituto Reina Sofa de Investigacin.
Departamento de Anatoma Hospital Universitario Central de
y Biologa. Asturias, Oviedo.
III
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina IV
IV MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Jos Manuel Carril Carril Jos Luis Dueas Dez

Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario Virgen
de Valdecilla. Macarena. Universidad de Sevilla.
Universidad de Cantabria. Sevilla.
Santander.
Erik F. Eriksen
Daniel Casanova Rituerto Medical Director. Osteoporosis
Servicio Ciruga General y Digestiva Platform Team. Eli Lilly and Co.
Hospital Universitario Marqus Indianpolis, EE.UU.
de Valdecilla.
Pedro Esbrit
Santander.
Metabolismo Mineral y seo,
Unidad de Investigacin,
A. Castro Prez de Castro Fundacin Jimnez Daz UTE,
Servicio de Ginecologa Madrid.
Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
Jos Espinoza Pineda
Gregory A. Clines Enfermedades Metablicas seas.
Divisin de Endocrinologa Fundacin Jimnez Daz.
y Metabolismo. Universidad Autonoma.
Departamento de Medicina. Madrid.
Universidad de Virginia
Charlottesville, Virginia, EE.UU.
Jordi Farrerons
Fidencio Cons Molina Departamento de Medicina Interna,
Coordinador de Difusin Cientfica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
de la Asociacin Mexicana de Barcelona.
Metabolismo seo y Mineral A.C.
(AMMOM). Unidad de Diagnstico
de Osteoporosis. Mxico. Mara T. Garca Unzueta
Laboratorio de Endocrinologa.
Manuel Daz-Curiel de Valdecilla. Santander.
Enfermedades Metablicas seas.
Fundacin Jimnez Daz. Joseph M. Gertner
Universidad Autonoma. Serono Inc., Rockland MA and
Madrid. Childrens Hospital, Boston MA.
EE.UU.
Adolfo Dez Prez
Hospital del Mar, Universidad Carlos Gmez Alonso
Autnoma de Barcelona. Servicio de Metabolismo seo
Medical Advisor Eli Lilly and Co. y Mineral.
Indianpolis, EE.UU. Instituto Reina Sofa
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina V
Autores V
de Investigacin.
Ailleen Heras-Herzig
Departamento de Medicina Interna.
de Asturias, Oviedo.
University of Virginia Health System,
Charlottesville, VA, EE.UU.
Arturo Gmez Garca
Servicio de Rehabilitacin Jess Hernndez Elena
del Hospital de Gran Canaria Servicio de Ciruga Ortopdica y
Dr Negrin. Traumatologa. Hospital Universitario
Las Palmas de Gran Canaria. Marqus de Valdecilla. Santander.
Jess Gonzlez Macas Jos Luis Hernndez Hernndez

Servicio de Medicina Interna Departamento de Medicina Interna.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Universitario Marqus
Valdecilla. de Valdecilla. Santander.
Santander.
A. Hernndez Sanz
Servicio de Reumatologa
Andrs Gonzlez Mandly Hospital Universitario La Paz.
Seccin de Neurorradiologa. Madrid.
Valdecilla. Santander.
Jess Hurtado Santos
Servicio de Medicina Interna.
Nuria Guaabens Hospital Universitario de la Princesa.
Servicio de Reumatologa. Universidad Autnoma.
Hospital Clnic de Barcelona. Madrid.
Barcelona.
Esteban Jdar Gimeno
Theresa A. Guise Unidad de Metabolismo Mineral.
Divisin de Endocrinologa Servicio de Endocrinologa.
y Metabolismo. Departamento de Hospital Universitario 12 de Octubre.
Medicina. Universidad de Virginia. Universidad Complutense.
Charlottesville, Virginia, EE.UU. Madrid.
Ana M Laiz
Gloria Gutirrez
Universidad de Texas Health Science
Departamento de Medicina Interna,
Center y OsteoScreen, Ltd,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
San Antonio Texas,
Barcelona
EE.UU.
Carlos Lozano Tonkin

Federico Hawkins Carranza Servicio de Medicina Interna
Universidad Complutense de Madrid. Unidad de Osteopatas Metablicas.
Servicio de Endocrinologa, Hospital Clnico San Carlos.
Hospital 12 de Octubre, Madrid. Universidad Complutense de Madrid.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VI
VI MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Jorge Malouf
Sistmicas y Reumatologa.
Instituto de Investigacin. Hospital Universitario de Salamanca.
Hopital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona.
M Jos Montoya Garca
Unidad de Osteoporosis (Servicio de
M Luisa Marioso Barba Medicina Interna).
Servicio de Patologa Hospital Universitario Virgen
Hospital Universitario del Mar Macarena. Sevilla.
Barcelona.
Antonio Morales Piga

Nieves Martn lamo Servicio de Reumatologa.
Servicio de Rehabilitacin Hospital Ramn y Cajal.
del Hospital de Gran Canaria Universidad de Alcal.
Dr Negrin. Madrid.
Las Palmas de Gran Canaria
Gregory R. Mundy
Angel Luis Martn de Francisco
Departamento de Biologa Celular y
Hernndez
Estructural.
Servicio de Nefrologa.
University of Texas Health Science
Center at San Antonio
Valdecilla.
San Antonio, TX,
EE.UU.
Santander.
Manuel Muoz-Torres
Carlos Mautalen
Seccin Osteopatas Mdicas, y Nutricin (Unidad de Metabolismo
Hospital de Clnicas. seo). Hospital Universitario
Universidad de Buenos Aires. San Cecilio. Granada.
Buenos Aires, Argentina.
Xavier Nogus Soln

Pedro Mezquita Raya Unidad de Investigacin de
Servicio de Endocrinologa. Fisiopatologa sea y Articular
Hospital Torrecrdenas. (URFOA).
Almera. Institut Municipal dInvestigaci
Mdica. Universitat Autnoma de
Ana Monegal Barcelona. Hospital del Mar.
Servicio de Reumatologa Barcelona.
Hospital Clnic de Barcelona.
Barcelona.
Joan Miquel Nolla Sol
Carlos Montilla Morales Hospital Universitari de Bellvitge.
Hospital Universitario de Salamanca. Barcelona.
Departamento de Medicina. Departamento de Medicina.
Universidad de Salamanca. Universidad de Barcelona.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VII
Autores VII
Beatriz Oliveri M Isabel Prez Nez

Seccin Osteopatas Mdicas, Servicio Ciruga Ortopdica
Hospital de Clnicas, y Traumatologa. Hospital
Universidad de Buenos Aires. Universitario Marqus de Valdecilla.
Buenos Aires, Argentina. Santander.
Jos Manuel Olmos Martnez Pilar Peris

Departamento de Medicina Interna. Servicio de Reumatologa.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Clnic.
Valdecilla. Universidad de Cantabria. Unidad de Patologa Metablica
Santander. Osea. Institut dInvestigacions
Biomediques August Pi i Sunyer
Babatunde O. Oyajobi (IDIBAPS). Barcelona.
Departmento de Biologa Celular y
Estructural. University of Texas Carlos Pesquera Gonzlez
Health Science Center at San Anto- Seccin de Endocrinologa
nio. San Antonio, TX, EE.UU. y Nutricin.
Ascensin Pascual Carra de Valdecilla. Santander.
Servicio Ciruga Ortopdica
y Traumatologa. Hospital Javier del Pino Montes
Universitario Marqus de Valdecilla. Departamento de Medicina.
Santander. Universidad de Salamanca.
Fernando Pazos Sistmicas y Reumatologa.
Seccin de Endocrinologa Hospital Universitario de Salamanca.
y Nutricin. Hospital Universitario Salamanca.
Marqus de Valdecilla. Santander.
Celestino Piera Haces
Jos Luis Pea Servicio de Nefrologa.
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Marqus
Universidad de Cantabria. de Valdecilla.
Hospital Universitario Marqus Universidad de Cantabria. Santander.
Huibert A.P. Pols
Ramn Prez Cano Departmento de Medicina Interna.
Servicio de Medicina Interna Erasmus Medical Centre.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Rotterdam, Holanda.
Sevilla.
Jos Manuel Quesada Gmez
Jos Luis Prez Castrilln Unidad de Metabolismo Mineral.
Servicio Medicina Interna. Servicio de Endocrinologa.
Hospital Universitario Ro Hortega. Hospital Universitario Reina Sofa.
Facultad de Medicina. Valladolid. Crdoba.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VIII
VIII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
Fernando Quintana Sergio Serrano Figueras

Seccin de Neurorradiologa Servicio de Patologa.
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario del Mar.
de Valdecilla. Barcelona.
Santander.
Manuel Sosa Henrquez

Alfred A. Reszka Unidad Metablica sea. Universidad
Departamento de Endocrinologa
de Las Palmas de Gran Canaria.
Molecular y Biologa Osea, Merck
Departamento de Ciencias Mdicas y
Research Laboratories, West Point,
PA 19846, EE.UU. Quirrgicas.
Hospital Universitario Insular.
Las Palmas de Gran Canaria.
Hospital Universitario Marqus A. Torrijos Eslava
de Valdecilla Servicio de Reumatologa
Universidad de Cantabria Hospital Universitario La Paz.
Santander. Madrid.
Luis del Ro Andr G. Uitterlinden

Departamento de Densitometra sea Departmento de Medicina Interna.
CETIR. Grupo Mdico. Erasmus Medical Centre.
Institut Universitari Dexeus. Rotterdam,
Barcelona.
Holanda.
Minerva Rodrguez Garca

Carmen Valero Daz de Lamadrid
Servicio de Metabolismo seo Servicio de Medicina Interna.
y Mineral.
Instituto Reina Sofa de Investigacin.
de Valdecilla.
de Asturias, Oviedo. Santander.
Alicia Serraclara Pl M Angeles Vzquez Gmez

Unidad Mineral. Unidad de Osteoporosis (Servicio de
Servicio de Endocrinologa. Medicina Interna)
Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario Virgen Macarena.
Madrid. Sevilla.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina IX
ndice
Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII
SECCION I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

Captulo 1 Estructura y remodelado del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Captulo 2 Metabolismo del calcio, fsforo y magnesio . . . . . . . . . . . . 7
Captulo 3 Regulacin paracrina del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Captulo 4 Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos . . . . . 19
Captulo 5 Protena relacionada con la parathormona (PTHrP) . . . . . . 25
Captulo 6 Vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Captulo 7 Calcitonina: acciones biolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
Captulo 8 Hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Captulo 9 Otras hormonas:

hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides . . . . . . . . . . . . 45
Captulo 10 Gentica de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
SECCION II: MTODOS DE ESTUDIO

Captulo 11 Anamnesis y exploracin del paciente
con enfermedades del metabolismo mineral u seo . . . . . . 55
Captulo 12 Determinaciones analticas: calcio, fosforo,

fosfatasa alcalina, parathormona, vitamina D . . . . . . . . . . 59
Captulo 13 Marcadores de remodelado seo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Captulo 14 Biopsia sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Captulo 15 Radiologa de las enfermedades metablicas seas . . . . . . 77
Captulo 16 Densitometra sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Captulo 17 Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos

y la ultrasonografa cuantitativa (QUS) . . . . . . . . . . . . . . 89
Captulo 18 Gammagrafa sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
IX
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina X
X MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
SECCION III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO
Captulo 19 Osteoporosis: definicion y etiologa . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Captulo 20 Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico . . . . . 105
Captulo 21 El paciente con lumbalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Captulo 22 Aplastamiento vertebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Captulo 23 El paciente con fracturas perifricas . . . . . . . . . . . . . . . 123
Captulo 24 El paciente con dolores mltiples . . . . . . . . . . . . . . . . 127
SECCION IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO
Captulo 25 Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas . . . . . . . . 133
Captulo 26 Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida . . . . . 139
Captulo 27 Medidas generales en el tratamiento

Captulo 28 Aspectos traumatolgicos de las fracturas

osteoporticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Captulo 29 Ortesis de columna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Captulo 30 Osteoporosis y rehabilitacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Captulo 31 Vertebroplastia y cifoplastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Captulo 32 Tratamiento de la osteoporosis con calcio

y vitamina D y metabolitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Captulo 33 Mecanismos de accin de los bisfosfonatos . . . . . . . . . . 175
Captulo 34 Bisfosfonatos orales en el tratamiento

Captulo 35 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis . . . . . . . . . . . 187

riesgos y beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

aspectos prcticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Captulo 38 Derivados hormonales: moduladores selectivos

de los receptores de estrgenos (SERMs) y tibolona . . . . . 205
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XI
ndice XI
Captulo 39 Tratamiento de la osteoporosis con PTH . . . . . . . . . . . . 211
Captulo 40 Calcitonina: utilidad teraputica . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Captulo 41 Otros tratamientos: fluor, flavonoides, estroncio,

factores de crecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Captulo 42 Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin

y tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Captulo 44 Esquema global del tratamiento de la osteoporosis . . . . . 241
SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

Captulo 45 Osteoporosis del varon: epidemiologa y patogenia . . . . . 249
Captulo 46 Tratamiento de la osteoporosis del varn . . . . . . . . . . . 255
Captulo 48 Osteoporosis transitoria idioptica . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Captulo 49 Osteoporosis juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Captulo 50 Osteoporosis asociada al trasplante . . . . . . . . . . . . . . . 279
Captulo 51 Osteoporosis en las enfermedades endocrinas . . . . . . . . . 285
Captulo 52 Osteoporosis en las artropatas inflamatorias . . . . . . . . . 291
Captulo 53 Osteoporosis en las enfermedades digestivas . . . . . . . . . 297
Captulo 54 Osteoporosis del embarazo y la lactancia . . . . . . . . . . . . 303
SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS

Captulo 55 Osteomalacia y raquitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Captulo 56 Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico . . . . . . . . . . 313
Captulo 57 Enfermedad de Paget: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Captulo 58 Osteopata de la insuficiencia renal:

patogenia y formas clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Captulo 59 Osteopata de la insuficiencia renal: Tratamiento . . . . . . 329
Captulo 60 Enfermedades seas osteosclerticas . . . . . . . . . . . . . . 335
Captulo 61 Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas . . . . . 343

Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XII
XII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL
SECCIN VII: ALTERACIONES DEL CALCIO

Captulo 62 Aproximacin al paciente con hipercalcemia . . . . . . . . . 349
Captulo 63 Hiperparatiroidismo primario:

epidemiologa, clnica y diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . 355
Captulo 64 Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario . . 361
Captulo 65 Tratamiento farmacolgico

del hiperparatiroidismo primario . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Captulo 66 Otras hipercalcemias no tumorales . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Captulo 67 Hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis . . . . . . . . . 375
Captulo 68 Aproximacin al paciente con hipocalcemia . . . . . . . . . . 383
Captulo 69 Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo . . . . . . . 389
SECCIN VIII: ALTERACIONES DEL MAGNESIO Y DEL FSFORO

Captulo 70 Hipomagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Captulo 71 Hipermagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
Captulo 72 Hipofosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Captulo 73 Hiperfosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
SECCIN IX: METABOLISMO MINERAL Y CNCER

Captulo 74 Mieloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
Captulo 75 Metstasis seas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
Captulo 76 Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia . . . . . . . . . . . . . . 429
Captulo 77 Hipercalcemia tumoral: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . 435
Captulo 78 Osteoporosis y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441
SECCIN X: RECURSOS
Captulo 79 Guas de prctica clnica y documentos de consenso . . . . 447
Captulo 80 Recursos en Internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461

Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XIII
Presentacin
Este libro pretende ser til a los mdicos que atienden pacientes que presentan
osteoporosis y otros trastornos del metabolismo mineral. Tras una primera parte
en la que se revisan los aspectos fundamentales de la biologa sea, necesarios
para comprender esos procesos, los diferentes captulos tratan de manera breve
los principales problemas y cuestiones que plantea el cuidado de estos enfer-
mos. Dentro de esa brevedad, se ha procurado que cada captulo sea completo
en s mismo, de manera que de su lectura se obtenga una visin global del tema
considerado. Se hace hincapi sobre todo en los aspectos prcticos cotidianos,
y en particular en los relativos al diagnstico y el tratamiento. Por otra parte,
y de acuerdo con este carcter prctico, se exponen con ms detalle los proce-
sos ms frecuentes, aunque sin dejar de considerar otros que, por sus particula-
ridades, son atendidos por un nmero menor de mdicos.
Los diferentes captulos han sido escritos por expertos en el campo de las enfer-
medades metablicas seas, tanto en su faceta asistencial como de investiga-
cin. Son profesionales de Espaa y de otros pases europeos y americanos,
pertenecientes a diferentes especialidades mdicas. Ello no hace sino reflejar las
mltiples facetas de estas enfermedades y la necesidad de abordarlas con un cri-
terio multidisciplinar. Estamos seguros de que ello ha contribuido a enriquecer
el texto. Esperamos que, a su vez, la lectura del libro resulte de inters y utili-
dad para todos los mdicos que habitualmente se ven implicados en la atencin
de este tipo de pacientes (internistas, endocrinlogos, reumatlogos, trauma-
tlogos, gineclogos, nefrlogos, mdicos de atencin primaria, radilogos,
rehabilitadores, especialistas en medicina nuclear), as como para otros pro-
fesionales (investigadores bsicos) cuya actividad guarda tambin relacin con
el estudio de las alteraciones metablicas propias de estos procesos.
Creemos que, incluso en estos momentos de auge de la informacin a travs de
internet y otros soportes informticos, los textos escritos continan teniendo
un gran valor como soporte de la informacin sobre los aspectos bsicos y fun-
damentales de las diversas reas del conocimiento. Sin embargo, la velocidad
con la que se producen los avances en Medicina hace que algunos de ellos pue-
dan necesitar revisin poco tiempo despus de su publicacin. Por ello, invita-
mos a los lectores a visitar una pgina de actualizacin en la que procuraremos
ir incorporando los nuevos conocimientos relevantes para la prctica que vayan
surgiendo (http://departamentos.unican.es/med&psiq/MI/MPOMM.htm).
Finalmente, queremos agradecer a Jarpyo Editores, S.A., su esmero en la prepa-
racin del texto.

Jess Gonzlez Macas
XIII

Osteoporosis y Enfermedades Metabolismo Mineral - Manual Práctico

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Osteoporosis y Enfermedades Metabolismo Mineral - Manual Práctico

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Osteoporosis 81 (palabras copia 12/11/04 09:51 Pgina 1

Jos A. Riancho Moral

Jos A. Riancho Moral

Servicio de Medicina Interna

Copyright 2004: de los autores

No est permitida la reproduccin total o parcial del presente libro, ni su tratamiento

University College London.

Jos A. Amado Sears Pilar Brieva

IV MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Jos Manuel Carril Carril Jos Luis Dueas Dez

Jess Gonzlez Macas Jos Luis Hernndez Hernndez

Carlos Lozano Tonkin

VI MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Antonio Morales Piga

Xavier Nogus Soln

Beatriz Oliveri M Isabel Prez Nez

Jos Manuel Olmos Martnez Pilar Peris

VIII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fernando Quintana Sergio Serrano Figueras

Manuel Sosa Henrquez

Luis del Ro Andr G. Uitterlinden

Minerva Rodrguez Garca

Alicia Serraclara Pl M Angeles Vzquez Gmez

SECCION I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

Captulo 2 Metabolismo del calcio, fsforo y magnesio . . . . . . . . . . . . 7

Captulo 3 Regulacin paracrina del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Captulo 4 Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos . . . . . 19

Captulo 5 Protena relacionada con la parathormona (PTHrP) . . . . . . 25

Captulo 7 Calcitonina: acciones biolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

Captulo 8 Hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Captulo 9 Otras hormonas:

Captulo 10 Gentica de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

SECCION II: MTODOS DE ESTUDIO

Captulo 12 Determinaciones analticas: calcio, fosforo,

Captulo 13 Marcadores de remodelado seo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Captulo 14 Biopsia sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Captulo 15 Radiologa de las enfermedades metablicas seas . . . . . . 77

Captulo 16 Densitometra sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Captulo 17 Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos

Captulo 18 Gammagrafa sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

X MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

SECCION III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

Captulo 19 Osteoporosis: definicion y etiologa . . . . . . . . . . . . . . . . 99

Captulo 20 Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico . . . . . 105

Captulo 21 El paciente con lumbalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Captulo 22 Aplastamiento vertebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Captulo 23 El paciente con fracturas perifricas . . . . . . . . . . . . . . . 123

Captulo 24 El paciente con dolores mltiples . . . . . . . . . . . . . . . . 127

SECCION IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

Captulo 25 Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas . . . . . . . . 133

Captulo 26 Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida . . . . . 139

Captulo 27 Medidas generales en el tratamiento

Captulo 28 Aspectos traumatolgicos de las fracturas

Captulo 29 Ortesis de columna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

Captulo 30 Osteoporosis y rehabilitacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

Captulo 31 Vertebroplastia y cifoplastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Captulo 32 Tratamiento de la osteoporosis con calcio

Captulo 33 Mecanismos de accin de los bisfosfonatos . . . . . . . . . . 175

Captulo 34 Bisfosfonatos orales en el tratamiento

Captulo 35 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis . . . . . . . . . . . 187

Captulo 36 Tratamiento hormonal sustitutivo:

Captulo 37 Tratamiento hormonal sustitutivo:

Captulo 38 Derivados hormonales: moduladores selectivos