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hematoenceflica?
[A]1-octanol
Log PA = Log
ALTA CONCENTRACIN gradiente BAJA CONCENTRACIN Transporte Pasivo [A]water
transp-F Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma
pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.
TRANSPORTE ACTIVO FRMACO transportador FRMACO
+ energa Muchos frmacos hidrosolubles son electrolitos dbiles y pueden atravesar de forma
BAJA CONCENTRACIN transp-F ALTA CONCENTRACIN pasiva las membranas celulares si:
DE FRMACO DE FRMACO - son menores de 100 Dalton
MEMBRANA - se encuentran en forma no ionizada
Paso a travs de las membranas Ecuaciones de
celulares: importancia del estado de ionizacin Henderson-Hasselbalch
frmaco los frmacos cidos producen
R: R-H no ionizado hidrogeniones al disociarse:
frmaco
RH+ R ionizado pH pKa = log ([A]/[AH])
La mayor parte de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles. Acido dbil: pKa = 4.4
Jugo gstrico: pH 1.4
Un cido dbil se encuentra no ionizado en un entorno fuertemente cido.
Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico. [1] [0.001]
RH R H+
Una base dbil se encuentra no ionizada en un entorno fuertemente bsico.
Una base dbil se encuentra ionizada en un entorno neutro o cido.
No ionizado Ionizado
Acido dbil RH R H+
Base dbil R: RH+ Plasma: pH 7.4
RH R H+
pKa= pH al que el 50% de las molculas de un frmaco se encuentran en estado no ionizado [1] [1000]
Paso a travs de las membranas pKa de algunos frmacos representativos
celulares 1 Bases cidos
4 Fuerte pKa Dbil H
cido Cloroquina O
12 N
Transporte Pasivo H3C N
Desmetilimipramina cido ascrbico NH
neutro Anfetamina 11
O
Atropina
Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch H
Histamina 10 H
O OH O N O
10 14
Propranolol 9
pKa pH = log Protonado alcalino
O Clorpromazina NH
Fenitona
Desprotonado Mepiramina 8
Tiopental O
Dopamina
Fenobarbital
Noradrenalina (norepinefrina) 7
Clorotiazida
No ionizado Ionizado Morfina 6
Sulfametoxazol
Cimetidina, Ergometrina O
5 Warfarina
Acido dbil R-H R.......H+ H3C
O Trimetoprim HO
N Metotrexato OH
Protonado Desprotonado Clordiazepxido 4 NH2
A.A.S. HO
N
Diazepam Probenecid
Cl 3
} Penicilinas
Base dbil R: R - H+ 2 cido clavulnico
Dbil Fuerte Levodopa
Desprotonado Protonado 1
Br
Naltrexona
(accin central: antagonista opioide ;
tratamiento intoxicacin aguda por opioides,
Escopolamina deshabituacin a opioides y tratamiento de la
BELEO (Hyosciamus niger) Bromuro de N-butilescopolamina
(hioscina) dependencia a alcohol)
Iones
- Difusin facilitada:
- no requiere energa
- a favor de un gradiente de
Molculas Aminocidos, ATP, concentracin o electroqumico
polares glucosa-6-fosfato,
cargadas
- saturable
protenas, c. nucleicos - selectivo
estreptozotocina
MATE -1 OCTN1/2
Sangre
Orina
SUSTRATOS
SELECCIONADOS
MRP1,3
OATP1B1: bencilpenicilina,
atorvastatina, fluvastatina,
pravastatina, metotrexato, OCT1 Epitelio del tbulo proximal
repaglinida, rifampina MDR1,3
OAT2 Bilis
OATP1B3: digoxina, fexofenadina,
MRP2
fluvastatina, pravastatina, OATP
1B1, 1B3
metotrexato, paclitaxel, rifampina 2B1
Sangre
OATP2B1: benzilpenicilina, NTCP hOCT2/3 hOAT1/3
fexofenadina, fluvastatina,
Hepatocito
pravastatina
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)
Disponibilidad sistmica Administracin de una nica dosis de un
frmaco por va extravascular
(C) Comprimido
(B) Solucin oral
(A) Inyeccin i.v.
define la farmacocintica
Tamao molecular
Concentracin plasmtica
Frmaco en el cuerpo
dA A dA E
( 2)
% de la dosis
= 60 Intensidad del Efecto
dt dt
(2)
dA A dA E (3)
( 3) < 40 Concentracin
dt dt Mnima
Eficaz
dA A (1)
( 4) =0 20 (4)
dt
Area Bajo la Curva
(ABC)
a, b, c y d: diferentes formulaciones de un
Fraccin de la dosis administrada que mismo frmaco o diferentes vas de
administracin
llega inalterada al torrente circulatorio
Depende de:
Va de administracin: 100% en i.v.
Forma farmacutica
Posibles interacciones con otros frmacos y/o
alimentos en el sitio de administracin
Degradacin en estmago, metabolizacin en
intestino o hgado: efecto de primer paso o
eliminacin presistmica
a, b, c = misma AUC, diferentes velocidades de absorcin; d = menor AUC
medicamento de referencia
Intestino
frmaco
posaconazol (ng/mL)
yacer sobre el lado derecho yacer sobre el lado izquierdo Dieta rica en grasa
estado emocional estresante depresin
actividad fsica ligera ejercicio fsico vigoroso El rea bajo la curva de concentracin
plasmtica-tiempo es 4 veces mayor cuando se
Cantidad que administra una comida rica en grasas, en
permanece en el comparacin con su administracin en ayunas
estmago (%)
tiempo (h)
tiempo (h)
Absorcin intestinal Ensayos de absorcin: Clulas Caco-2
TRANSCELULAR lado apical
Lumen intestinal
Transporte Difusin monocapa
activo pasiva Partculas de clulas Filtro
microporoso
PARACELULAR (21 das)
transportador lado apical
endocitosis
(luminal o
mucoso) lado basolateral
Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las
clulas clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas
epiteliales celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las
de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales.
Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias
xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva.
lado Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en
basolateral clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos.
(capilar o
SANGRE SANGRE seroso) Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin
LINFA biofarmacutica de principios activos.
Inconvenientes:
Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos
frmacos
Necesidad de equipamiento especial
Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides) http://www.asthmameds.ca/devices.php
Dispositivos para medicacin antiasmtica Dispositivos para medicacin antiasmtica
2. Turbuhaler 4. HandiHaler
(terbutalina) (tiotropio)
3. Accuhaler/Diskus
(fluticasona
+ salmeterol)
http://www.asthmameds.ca/devices.php
Inconvenientes:
Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin 4 meses
Ventajas:
Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor
irrigacin del tejido
Dosificacin sencilla y
Adecuada para administracin de formas de liberacin posibilidad de correccin
sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y
suspensiones
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores
Inconvenientes:
No es adecuada para grandes volmenes
No se pueden administrar sustancias irritantes http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp
Certolizumab pegol
Administracin Transdrmica
Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel
Parche
Frmaco
Vaso sanguneo
Etanercept
Desplazamiento de
la unin a protenas
Interacciones frmaco-frmaco
por desplazamiento de unin a seroalbmina:
plasmticas
? Sangre
CNT1/2
?
Lquido Distribution of
Clula Intersticial selected drug
Endotelial Cerebral transporters at
Capilar
the BBB.
Corin
Amnios
Saco amnitico
con lquido
amnitico
Saco vitelino
Vasos sanguneos umbilicales Kis O, Robillard K, Chan GN, Bendayan R. The complexities of antiretroviral drug-drug interactions: role of ABC and SLC transporters. TiPS 2010; 31(1):22-35.