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Farmacologa (curso 2016-2017) Farmacocintica

Grado de Medicina - UAH


Tema 2. Principios bsicos de Estudio de la relacin entre la dosis
farmacocintica administrada de un frmaco y la concentracin
de frmaco en los fluidos biolgicos
Ciclo intraorgnico de los medicamentos.
Paso de los frmacos a travs de las barreras
biolgicas. Est llegando el frmaco a su lugar de
Absorcin. Biodisponibilidad. accin?
Vas de administracin de los medicamentos. ABSORCIN Disponibilidad sistmica: vas adm.
Distribucin de los frmacos. DISTRIBUCIN Liposolubilidad y unin a SA
Prof. Federico Gago Badenas METABOLISMO Biotransformaciones
Universidad de Alcal EXCRECIN Eliminacin por orina, etc
(federico.gago@uah.es)

Farmacocintica: Absorcin Farmacocintica: Distribucin


Las membranas naturales en el proceso de Concepto de volumen de distribucin.
absorcin. Modalidades de paso. Clculo de los distintos volmenes de agua
Conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia. corporal.
Absorcin por las distintas vas. Concepto de compartimentos: modelo mono-
digestiva: sublingual, gstrica, intestinal, rectal Ciclo compartimental, bicompartimental, etc.
enteroheptico.
parenteral: (i.v.), s.c., i.m., i.p., etc
pulmonar, percutnea, mucosas ocular y nasal...
Factores que influyen en la distribucin.
Formas farmacuticas: orales, rectales, Fijacin a protenas y depsitos tisulares.
inyectables, de aplicacin tpica, etc.
Caractersticas particulares de las barreras
hematoenceflica y placentaria.
Farmacocintica: Metabolismo Farmacocintica: Excrecin
Concepto de biotransformacin. Consecuencias: Principales vas de excrecin o emuntorios.
inactivacin de frmacos y activacin de profrmacos. Excrecin por va renal: cintica.
Tipos de transformaciones qumicas y sistemas filtracin glomerular.
enzimticos implicados. secrecin activa y reabsorcin activa.
no sintticas o de fase I. reabsorcin pasiva. Influencia del pH.
sintticas o de fase II. aclaramiento plasmtico (clearance)
Concepto de semivida plasmtica.
Factores que influyen en las biotransformaciones.
induccin enzimtica.
Factores que modifican la excrecin renal.
inhibicin enzimtica. Otras vas de excrecin: biliar (ciclo enteroheptico),
leche materna, sudor, saliva, aire espirado,
Implicaciones de la biotransformacin en el faneras...).
diseo de nuevos frmacos.

CICLO INTRAORGNICO DE LOS FRMACOS


Por qu estudiar farmacocintica?
SITIO DIANA SITIOS DE ALMACENAMIENTO

Receptor Hueso y grasa


libre unido libre unido
Comprender los parmetros que definen el curso y
el destino del frmaco una vez administrado barrera
PLASMA SANGUNEO

hematoenceflica?

Individualizar el tratamiento farmacolgico de INTESTINOS, RIONES, PULMONES,


GLNDULAS SUDORPARAS, ETC
acuerdo con las necesidades del paciente LUGARES DE ABSORCIN Libre Frmaco libre
Llegan metabolitos de la
Membranas de la cavidad
Unido Metabolitos corriente sangunea
oral, tracto g.i., peritoneo,
piel, msculos, pulmones... Protena plasmtica Los riones eliminan
Monitorizar medicamentos con un ndice algunos frmacos del plasma
teraputico estrecho
ADMINISTRACIN DEL FRMACO
EXCRECIN
oral, intravenosa, circulacin
Disminuir el riesgo de efectos adversos al tiempo intraperitoneal, vena porta enteroheptica Heces, orina,
HGADO VESCULA BILIAR vapor de agua,
que se optimiza la respuesta beneficiosa al frmaco subcutnea,
intramuscular, Biotransformacin metabolitos del F sudor, saliva
(metabolismo del F) eliminados por la bilis
inhalatoria...
Relacin entre vas de administracin y eliminacin Paso a travs de las membranas
celulares
Hgado Rin

Las membranas celulares son bicapas lipdicas:


Intestino
- Cabezas polares hacia fuera
- Cadenas hidrocarbonadas hacia dentro
Piel
Mama, glndulas sudorparas Las protenas transmembrana son:
- Receptores
Msculo
- Canales
- Transportadores, etc.
Cerebro
LCR Las membranas celulares son permeables a:
- Compuestos lipfilos
- Agua, alcohol
Pulmn

Paso a travs de las membranas Paso a travs de las membranas


celulares: modalidades de transferencia celulares P = Partition coefficient

[A]1-octanol
Log PA = Log
ALTA CONCENTRACIN gradiente BAJA CONCENTRACIN Transporte Pasivo [A]water

DE FRMACO de conc. DE FRMACO


AGUA
Es funcin de: log P > 0 : fase lipdica
FILTRACIN FRMACO FRMACO - Gradiente de concentracin log P < 0 : fase acuosa
poro
- rea superficial de la clula
DIFUSIN PASIVA FRMACO FRMACO - Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log Po/w (octanol/agua)
transportador Alto: Frmacos liposolubles, como los anestsicos generales
DIFUSIN FACILITADA FRMACO
FRMACO Bajo: Frmacos hidrosolubles, la mayora

transp-F Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma
pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.
TRANSPORTE ACTIVO FRMACO transportador FRMACO
+ energa Muchos frmacos hidrosolubles son electrolitos dbiles y pueden atravesar de forma
BAJA CONCENTRACIN transp-F ALTA CONCENTRACIN pasiva las membranas celulares si:
DE FRMACO DE FRMACO - son menores de 100 Dalton
MEMBRANA - se encuentran en forma no ionizada
Paso a travs de las membranas Ecuaciones de
celulares: importancia del estado de ionizacin Henderson-Hasselbalch
frmaco los frmacos cidos producen
R: R-H no ionizado hidrogeniones al disociarse:

frmaco
RH+ R ionizado pH pKa = log ([A]/[AH])

los frmacos bsicos son


capaces de aceptar un protn:

pH pKa = log ([B]/[BH+])

Las formas ionizadas no atraviesan


iones, agua, etc las membranas celulares por difusin!

Paso a travs de las membranas Paso a travs de las membranas


celulares celulares
Transporte Pasivo Transporte Pasivo

La mayor parte de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles. Acido dbil: pKa = 4.4
Jugo gstrico: pH 1.4
Un cido dbil se encuentra no ionizado en un entorno fuertemente cido.
Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico. [1] [0.001]
RH R H+
Una base dbil se encuentra no ionizada en un entorno fuertemente bsico.
Una base dbil se encuentra ionizada en un entorno neutro o cido.

No ionizado Ionizado
Acido dbil RH R H+
Base dbil R: RH+ Plasma: pH 7.4
RH R H+
pKa= pH al que el 50% de las molculas de un frmaco se encuentran en estado no ionizado [1] [1000]
Paso a travs de las membranas pKa de algunos frmacos representativos
celulares 1 Bases cidos
4 Fuerte pKa Dbil H
cido Cloroquina O
12 N
Transporte Pasivo H3C N
Desmetilimipramina cido ascrbico NH
neutro Anfetamina 11
O
Atropina
Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch H
Histamina 10 H
O OH O N O
10 14
Propranolol 9
pKa pH = log Protonado alcalino
O Clorpromazina NH
Fenitona
Desprotonado Mepiramina 8
Tiopental O
Dopamina
Fenobarbital
Noradrenalina (norepinefrina) 7
Clorotiazida
No ionizado Ionizado Morfina 6
Sulfametoxazol
Cimetidina, Ergometrina O
5 Warfarina
Acido dbil R-H R.......H+ H3C
O Trimetoprim HO
N Metotrexato OH
Protonado Desprotonado Clordiazepxido 4 NH2
A.A.S. HO
N
Diazepam Probenecid
Cl 3
} Penicilinas
Base dbil R: R - H+ 2 cido clavulnico
Dbil Fuerte Levodopa
Desprotonado Protonado 1

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo


para disminuir la absorcin sistmica para disminuir la absorcin sistmica

Br
Naltrexona
(accin central: antagonista opioide ;
tratamiento intoxicacin aguda por opioides,
Escopolamina deshabituacin a opioides y tratamiento de la
BELEO (Hyosciamus niger) Bromuro de N-butilescopolamina
(hioscina) dependencia a alcohol)

Bromuro de metilnaltrexona (s.c.)


(accin perifrica: no pasa BHE;
Atropina disminuye estreimiento ocasionado por opioides)
(dl-hiosciamina) Bromuro de ipratropio
BELLADONA (Atropa belladona)
Cmo se mueven otras molculas pequeas a travs
de las membranas celulares? Paso facilitado a travs de las
membranas celulares
Molculas Etanol Transporte mediado por transportadores
pequeas
polares
sin carga - Transporte activo:
Agua Ligeramente
- requiere energa
- en contra de un gradiente de
Molculas concentracin o electroqumico
grandes - saturable
polares Glucosa, fructosa - selectivo
sin carga

Iones
- Difusin facilitada:
- no requiere energa
- a favor de un gradiente de
Molculas Aminocidos, ATP, concentracin o electroqumico
polares glucosa-6-fosfato,
cargadas
- saturable
protenas, c. nucleicos - selectivo

estreptozotocina

diana de los inhibidores de la bomba de protones (e.g. omeprazol)


Principales transportadores de frmacos Importancia de los transportadores de
[sustratos endgenos = metabolitos, antioxidantes, molculas de sealizacin,
hormonas, nutrientes y neurotransmisores] frmacos
Transportadores ATP-Binding Cassette (ABC): Actualmente se reconoce de forma creciente su
- glicoprotena P (P-gp MDR1, Multidrug Resistance) importancia en los procesos de absorcin, distribucin
- protenas asociadas a la resistencia a mltiples frmacos y eliminacin de frmacos.
(Multidrug Resistance-Associated Proteins, MRPs) La modulacin de su funcin mediante inhibidores de
- protena de resistencia en el cncer de mama su funcin o inductores de su expresin puede resultar
(Breast Cancer Resistance protein, BCRP) en cambios en la absorcin, distribucin y eliminacin
- bomba exportadora de sales biliares (Bile Salt Export Pump, BSP) de frmacos.
o sPgp (sister of P-glycoprotein)
Papel determinante no solo en la eficacia sino tambin
Transportadores de solutos (Solute Carriers, SLC)
- organic anion transporting polypeptides (OATPs): aniones orgnicos
en la toxicidad de los frmacos.
- organic anion transporters (OATs): aniones orgnicos El transporte de los frmacos puede estar ntimamente
- organic cation transporters (OCTs): cationes orgnicos relacionado con su metabolismo.
- nucleoside transporters (ENTs, CNTs): nuclesidos Las variaciones genticas en los genes que codifican
- oligopeptide transporters (PepTs): oligopptidos estos transportadores de frmacos son en parte
- bile acid transporters (SLC10A1=NTCP, SLC10A2=ASBT): Na+ + cidos biliares responsables de las diferencias interindividuales en la
- monocarboxylate transporters (MCTs): cidos monocarboxlicos
respuesta a los frmacos.

Seleccin de Transportadores de Membrana Los transportadores de captacin (uptake) y expulsin (efflux) en el


presentes en el Genoma Humano intestino delgado juegan un papel significativo en la determinacin de la
biodisponibilidad oral de los frmacos: importancia de los polimorfismos
MATE1-2
ENT1
MRP1-4 ENT2
CNT1
CNT2
Cationes CNT3
Nuclesidos
Aniones
Orgnicos Lumen lado apical
Nuclesidos
Hidrfobos pH = 47
MDR1
MDR3 Cationes Iones
OCTs
BSEP Hidrfobos
VMAT Orgnicos OCTNs CNT PepT1 OATP P-gp BCRP MRP2
Neurotransmisores VAChT OATs
Aniones Fe3+
DAT pH = 7.2
Orgnicos Oligopptidos
NET
GAT1 NRAMP1
DMT1 ENT1 MRP3 OCT1?
SERT
IREG1 lado basolateral
OATPs PEPT1 Sangre
PEPT2 Familia ABC ~ 50
Familia SLC ~ 300
El transportador de pptidos hPepT1 Relevancia clnica de las bombas de
(human peptide transporter 1) expulsin presentes en el intestino
Frmacos transportados por hPepT1: P-gp (P-glycoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein) y
Se expresa en la membrana luminal del
epitelio mucoso intestinal
penicilinas: amoxicilina, ampicilina
MRP2 (multidrug resistance protein 2), que se expresan en la
membrana apical de los enterocitos, son las 3 bombas de expulsin
Es un transportador de oligopptidos
cefalosporinas: cefalexina, cefadroxilo intestinales ms importantes.
acoplado al transporte de protones
IECAs: captopril, enalapril La funcin de estas bombas reduce la absorcin de frmacos
Presenta baja afinidad y alta capacidad
antivirales: valaciclovir, valganciclovir
administrados por va oral.
lado basolateral lado apical
La modificacin de la funcin de la P-gp intestinal produce
interacciones frmaco-frmaco.

La inhibicin de la P-gp intestinal aumenta la biodisponibilidad de


esterasa
ciertos frmacos.
Valaciclovir
(profrmaco: mejor
biodisponibilidad que aciclovir) Otras protenas transportadoras y algunas enzimas (e.g. CYP3A4)
clula del epitelio intestinal
tambin afectan la disponibilidad oral de muchos frmacos.

Transportadores de Frmacos Transportadores de Frmacos


en el hgado metabolizacin en las clulas renales excrecin

MATE -1 OCTN1/2
Sangre
Orina
SUSTRATOS
SELECCIONADOS
MRP1,3
OATP1B1: bencilpenicilina,
atorvastatina, fluvastatina,
pravastatina, metotrexato, OCT1 Epitelio del tbulo proximal
repaglinida, rifampina MDR1,3

OAT2 Bilis
OATP1B3: digoxina, fexofenadina,
MRP2
fluvastatina, pravastatina, OATP
1B1, 1B3
metotrexato, paclitaxel, rifampina 2B1
Sangre
OATP2B1: benzilpenicilina, NTCP hOCT2/3 hOAT1/3
fexofenadina, fluvastatina,
Hepatocito
pravastatina
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)
Disponibilidad sistmica Administracin de una nica dosis de un
frmaco por va extravascular
(C) Comprimido
(B) Solucin oral
(A) Inyeccin i.v.

define la farmacocintica

define la farmacocintica de absorcin /


metabolismo de primer paso

define la desintegracin del comprimido y la


disolucin del frmaco / farmacocintica de
absorcin / metabolismo de primer paso

Otras vas: concentracin plasmtica de Factores que influyen en la


cocana absorcin de los frmacos
Liposolubilidad (log Po/w)

Grado de ionizacin, dependiente de su pKa y del


pH del medio (ecuaciones Henderson-Hasselbalch)

Tamao molecular

Flujo sanguneo, dependiente de la irrigacin


paso del estmago al duodeno
Tipo de preparacin farmacutica
Curso temporal del frmaco en el organismo Relacin entre el curso temporal de la concentracin plasmtica
de un frmaco en el organismo y sus efectos
100
dA A dA E Concentracin
(1) > Frmaco en el sitio de absorcin Mxima
dt dt 80 Tolerada
Eliminacin

Concentracin plasmtica
Frmaco en el cuerpo
dA A dA E
( 2)

% de la dosis
= 60 Intensidad del Efecto
dt dt
(2)
dA A dA E (3)
( 3) < 40 Concentracin
dt dt Mnima
Eficaz
dA A (1)
( 4) =0 20 (4)
dt
Area Bajo la Curva
(ABC)

tiempo (h) Periodo de Latencia Tiempo Eficaz = duracin del efecto

Importancia de la determinacin de la concentracin


Disponibilidad sistmica de frmacos antiepilpticos en la saliva
Relacin entre las concentraciones de fenitona libre en
Definida en trminos de: plasma y las concentraciones en saliva en 19 pacientes
que reciban valproato ( ) y en 19 controles ( )
Cantidad de frmaco administrado que alcanza
inalterado la circulacin sistmica
Velocidad a la que esto ocurre
Caractersticas de inters:
Riesgo aumentado
de toxicidad 1. Altura del pico (cmax)
Concentracin plasmtica

2. Tiempo que tarda en


Concentracin alcanzarse el mximo (tmax)
mnima eficaz
3. rea total bajo la curva
(ABC, AUC en ingls)

I, II y III: diferentes formulaciones de un mismo


frmaco o diferentes vas de administracin
tiempo
Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad de un
BIODISPONIBILIDAD frmaco sobre la intensidad y la duracin de sus efectos

a, b, c y d: diferentes formulaciones de un
Fraccin de la dosis administrada que mismo frmaco o diferentes vas de
administracin
llega inalterada al torrente circulatorio

Depende de:
Va de administracin: 100% en i.v.
Forma farmacutica
Posibles interacciones con otros frmacos y/o
alimentos en el sitio de administracin
Degradacin en estmago, metabolizacin en
intestino o hgado: efecto de primer paso o
eliminacin presistmica
a, b, c = misma AUC, diferentes velocidades de absorcin; d = menor AUC

Esquema de las distintas fases de que se compone


BIOEQUIVALENCIA un estudio de bioequivalencia para un genrico

Ausencia de diferencias significativas en la velocidad de


absorcin y en la cantidad total absorbida del principio
activo entre dos preparaciones farmacuticas
medicamento genrico

medicamento de referencia

Montpart & Martn


tiempo (h) Offarm 21:1 (2002)
Rutas o Vas de Administracin
Entrica: oral (ingestin), rectal y sublingual
(absorcin a travs de membrana mucosa)
Inhalacin inspiracin dentro de los pulmones
Transdrmica aplicacin sobre la piel con la
intencin de que el frmaco penetre a su travs
Tpica aplicacin del frmaco sobre piel o
mucosas para tratamiento local (pomadas, cremas
y ungentos, pero tambin colirios, gotas ticas,
instilaciones nasales, etc)
Parenteral (inyeccin) subcutnea, intravenosa,
intramuscular, intratecal, intraperitoneal (experimentacin
animal), etc

Influencia de la va de administracin y de la forma farmacutica


sobre la curva de concentraciones plasmticas de un frmaco
Ruta de Administracin Oral
(p.o. = per os)
va de La absorcin del tracto g.i. est gobernada por:
administracin forma farmacutica

Superficie de absorcin: estmago vs. intestino


Flujo sanguneo en el sitio de absorcin
Solubilidad en agua: ionizado vs. no ionizado
Concentracin en el sitio de absorcin
Velocidad de vaciado del sitio de absorcin: diarrea
vs. estreimiento
Tipo de medicamento: necesidad de que el frmaco
se disuelva en los fluidos g.i.: formas lquidas
(jarabes, etc) y slidas (comprimidos, tabletas,
cpsulas, etc)
Ruta de Administracin Oral Administracin por Va Oral
Administracin
intravenosa
Ventajas:
Administracin Va fisiolgica: deglucin e ingestin
oral
EFECTO Enorme superficie de absorcin del epitelio intestinal
DE (300 m2) y alta irrigacin
PRIMER Consecucin de efectos locales o sistmicos
PASO Biotransformaciones
Hgado Va segura: posibilidad de actuar en caso de
(intestinal
sobredosificacin
+
heptico) Autoadministracin: no necesita personal
Vena porta especializado
heptica

Intestino
frmaco

Administracin por Va Oral Factores que afectan a la


velocidad de absorcin p.o.
Inconvenientes: Desintegracin de la forma farmacutica
Tiempo de latencia hasta aparicin de efectos Disolucin de las partculas
Absorcin limitada de algunos frmacos: Estabilidad qumica del frmaco:
hidrosolubilidad, susceptibilidad a pH cido o enzimas Hidrlisis, e.g. primeras penicilinas
Posibilidad de irregularidades en la absorcin por: Metabolismo enzimtico, e.g. isoproterenol
Patologas: motilidad intestinal, flujo sanguneo Hidrlisis activadora, e.g. estolato de eritromicina
Presencia de alimentos u otros frmacos Motilidad y mezclado en el tracto g.i.
Posibilidad de intolerancia digestiva o dao a la Presencia y tipo de alimento
mucosa gstrica
Paso a travs de la pared del tracto g.i.
Efecto de primer paso intestinal y/o heptico
Flujo sanguneo en el tracto g.i.
No utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos
Tiempo de vaciamiento gstrico
Factores que afectan a la Factores que afectan a la
velocidad de absorcin p.o. velocidad de absorcin p.o.
OROS: liberacin osmtica programada
Forma farmacutica Motilidad gastrointestinal
e.g. antiemticos, antidiarreicos

Cpsula Oral Release Osmotic System


Estados de malabsorcin
e.g. enfermedad celaca, enteritis
tiempo
Comprimido
recubierto
Cpsula rellena
Alimentos
de grnulos pueden aumentar o disminuir la velocidad
recubiertos de absorcin
Comprimido
de liberacin pueden afectar a la cantidad total
sostenida absorbida

Velocidad de vaciamiento gstrico de los componentes Efectos de los alimentos sobre la


lquidos ( ) y slidos ( ) de una comida
absorcin del posaconazol (antimictico)
Factores acelerantes Factores enlentecedores

agua grasa, hidratos C, aminocidos


V = Vo e-kt pequeas partculas (<1 mm) trozos grandes
Ayuno
lcalis a concentraciones <1% cidos, lcalis a conc. mayores Dieta sin grasa

posaconazol (ng/mL)
yacer sobre el lado derecho yacer sobre el lado izquierdo Dieta rica en grasa
estado emocional estresante depresin
actividad fsica ligera ejercicio fsico vigoroso El rea bajo la curva de concentracin
plasmtica-tiempo es 4 veces mayor cuando se
Cantidad que administra una comida rica en grasas, en
permanece en el comparacin con su administracin en ayunas
estmago (%)

tiempo (h)
tiempo (h)
Absorcin intestinal Ensayos de absorcin: Clulas Caco-2
TRANSCELULAR lado apical
Lumen intestinal
Transporte Difusin monocapa
activo pasiva Partculas de clulas Filtro
microporoso
PARACELULAR (21 das)
transportador lado apical
endocitosis
(luminal o
mucoso) lado basolateral
Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las
clulas clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas
epiteliales celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las
de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales.
Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias
xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva.
lado Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en
basolateral clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos.
(capilar o
SANGRE SANGRE seroso) Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin
LINFA biofarmacutica de principios activos.

Ruta de Administracin Rectal Ruta de Administracin Sublingual


Ventajas: Ventajas:
Accin local (laxante) o sistmica: supositorios y enemas Muy rpida: mucosa delgada y alta irrigacin
til en nios y ancianos, cuando no se puede utilizar Se evita el efecto de primer paso
la va oral, para acciones sistmicas Facilidad de autoadministracin: comprimidos
Utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos sublinguales, mucoadhesivos, bucodispersables, etc
De posible utilizacin cuando el frmaco produce Inconvenientes:
irritacin gstrica
Uso continuado puede producir irritacin e incluso
Posible evitacin del efecto de primer paso ulceracin de la zona
Mal sabor de algunos frmacos
Inconvenientes:
Va errtica, de absorcin variable (plexo hemorroidal) Ejemplos: buprenorfina, nitroglicerina, apomorfina, nifedipino,
Falta de aceptacin por algunos pacientes alprazolam, piroxicam (liotabs = tabletas liofilizadas), asenapina...
Contraindicada en casos de diarrea o fisuras anales
Ruta de Administracin Sublingual Administracin por Va Intranasal
Formas farmacuticas Ventajas:
comprimidos sublinguales Sencilla: nebulizadores o gotas
comprimidos de disgregacin rpida en No invasiva y virtualmente indolora
contacto con la saliva (Odis)
Absorcin eficiente porque el epitelio no olfatorio
liofilizados orales (liotabs) bucodispersables est altamente vascularizado y cubierto por un
[Zydis, Flas o Velotab]] epitelio pseudoestratificado y columnar
Aerosoles Rpido comienzo de la accin y evitacin del efecto
Tipos de frmacos: tratamiento de primer paso
antianginoso: trinitrato de glicerilo Proporciona dosis medidas de forma precisa
antipsictico: olanzapina Facilita el cumplimiento por parte del paciente
reaccin alrgica: ebastina (antihistamnico) Reduce el potencial de abuso por utilizar unidosis
dolor intenso: tramadol (analgsico opioide) Ejemplos: desmopresina, calcitonina, insulina,
ataque de ansiedad: ansiolticos (p. ej. benzodiazepinas) vacuna antigripal, fentanilo...
jaqueca: ondansetrn http://www.intranasal.com/nasalbenefits.html

Administracin por Va Inhalatoria Dispositivos para medicacin antiasmtica


1. Inhaladores con dispensador de dosis controladas
Ventajas:
Muy rpida: pared alveolar muy delgada, alta irrigacin
y gran superficie de absorcin
Administracin de antiasmticos (alta concentracin
local), anestsicos generales, cannabinoides
Autoadministracin posible: inhaladores, nebulizadores,
cmaras de aerosolizacin

Inconvenientes:
Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos
frmacos
Necesidad de equipamiento especial
Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides) http://www.asthmameds.ca/devices.php
Dispositivos para medicacin antiasmtica Dispositivos para medicacin antiasmtica

2. Turbuhaler 4. HandiHaler
(terbutalina) (tiotropio)

3. Accuhaler/Diskus
(fluticasona
+ salmeterol)

http://www.asthmameds.ca/devices.php

Administracin por Va Parenteral Administracin por Va Intravenosa


Subcutnea
Intramuscular
Intravenosa Ventajas:
Efecto inmediato: situaciones de urgencia
Posibilidad de administrar grandes volmenes y de ir
ajustando la dosis en funcin de la respuesta
Epidermis Posibilidad de administrar sustancias irritantes
Dermis Intradrmica
(vacunas) Inconvenientes:
Tejido No se puede corregir la dosis una vez administrada
subcutneo
No se pueden administrar soluciones oleosas ni
suspensiones
Msculo
con vena Requiere personal especializado y pautas de adm.
Riesgo de flebitis y transmisin de enfermedades
Ej.: primer y nico tratamiento de
Administracin Intramuscular cuatro inyecciones al ao
para la esquizofrenia
Ventajas:
Alternativa a la va oral
Ms rpida que p.o. aunque menos que i.v. s.l.
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores
Diversidad de preparados farmacuticos:
suspensiones, soluciones oleosas, formas depot

Inconvenientes:
Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin 4 meses

Requiere personal especializado y tcnica adecuada


Riesgo de transmisin de infecciones
Posibles enquistamientos por preparaciones oleosas https://www.janssenmd.com/invega-trinza

Administracin por Va Subcutnea Administracin por Va Subcutnea


Inyectores tipo bolgrafo

Ventajas:
Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor
irrigacin del tejido
Dosificacin sencilla y
Adecuada para administracin de formas de liberacin posibilidad de correccin
sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y
suspensiones
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores

Inconvenientes:
No es adecuada para grandes volmenes
No se pueden administrar sustancias irritantes http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp
Certolizumab pegol
Administracin Transdrmica
Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel
Parche

Frmaco
Vaso sanguneo

Etanercept

Formas farmacuticas de aplicacin


Administracin Transdrmica tpica sobre la piel y accin local
Ventajas: Polvo Soluciones
Aporte percutneo a velocidad programada o durante Tinturas
Pasta
un perodo predeterminado de tiempo: parches tipo
reservorio y tipo matricial Pasta oleosa Hidrogeles
Se salva el efecto de primer paso
Ungentos Lociones
Mejor cumplimiento teraputico: menores efectos
secundarios
Cremas
Reduccin de efectos secundarios
Inconvenientes:
Lenta difusin del principio activo
Se tarda en alcanzar el estado estacionario
tiles para un nmero limitado de frmacos: nicotina,
fentanilo, buprenorfina, nitroglicerina, estradiol, testosterona
Farmacocintica Metabolismo de primer paso
Distribucin el frmaco alcanza diferentes Degradacin del frmaco que tiene lugar
reas del cuerpo tras la absorcin antes de que ingrese en circulacin sistmica
Es enviado a los rganos diana por el torrente Sitios principales:
circulatorio y el sistema linftico el tracto g.i.: cido gstrico y enzimas proteolticas
El ejercicio acelera la distribucin la pared intestinal: e.g. monoaminooxidasa (MAO)
La distribucin se ve afectada por una circulacin pobre el hgado: principal rgano metabolizador
El volumen (aparente) de distribucin relaciona la cantidad de La disminucin de eficacia por va oral se
frmaco en el organismo con la concentracin del frmaco en puede paliar administrando una dosis mayor,
la sangre o en el plasma: V ibuprofeno < 5 L e.g. propranolol.
d

Vd = dosis / Cp Puede imposibilitar la administracin oral, e.g.


Vd digoxina > 500 L
insulina.
Paciente de 70 Kg: Volumen corporal = 42 litros / Sangre = 5,5 litros /
Plasma = 3 litros / Lquidos extracelulares = 12 litros

Transporte plasmtico Unin a la seroalbmina humana:


distintos sitios de unin para distintas molculas

Tras su ingreso en el torrente sanguneo, una


porcin del F circula libre y el resto lo hace unido
a protenas plasmticas
capacidad limitada:
Fraccin libre = fraccin activa (y tambin susceptible saturacin
de excrecin y metabolismo)
Fraccin unida = reservorio inactivo (vara entre Fs Tabla)
Seroalbmina, mayor capacidad de fijacin: precaucin
en hipoalbuminemia. Tambin prealbmina (TTR),
lipoprotenas, -globulinas, glicoprotena cida 1, etc
Unin reversible: equilibrio asociacin-disociacin
Posibilidad de desplazamiento debido a competicin por
lugares de unin (tambin ligandos endgenos)
Resumen de la capacidad de unin
de ligandos de la SAh, definida por
los estudios de cristalografa de Unin a seroalbmina:
rayos X hasta 2005
proporcin variable segn el frmaco

>99% 95-99% 90-95% 50-90% <50%

Fenilbutazona Amiodarona Diazxido A.A.S. Alcohol

Flurbiprofeno Amitriptilina Glibenclamida Carbamazepina Clorpropamida

Ibuprofeno Clorpromazina Fenitona Cloroquina Digoxina

Naproxeno Clofibrato Propranolol Lidocana Paracetamol

Acenocumarol Diazepan Tolbutamida Quinidina Fenobarbital

Warfarina Digitoxina Valproato Teofilina Insulina

Tiroxina Nifedipino Dicloxacilina Verapamilo Atenolol

Desplazamiento de
la unin a protenas
Interacciones frmaco-frmaco
por desplazamiento de unin a seroalbmina:
plasmticas

Albmina srica Frmaco A: 95% de unin a SA.


= Seroalbmina Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que
la concentracin libre en plasma suba del 5% al 10%
Si un frmaco A unido en gran proporcin a (x2): consecuencias importantes
seroalbmina es desplazado por otro, B, que acta
como competidor, la disponibilidad de A libre (no
unido) aumenta rpidamente, lo que puede conducir a Frmaco B: 50% de unin a SA.
una exacerbacin de su efecto (interaccin frmaco- Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que
frmaco) la concentracin libre en plasma suba del 50% al 55%
El desplazamiento por frmacos (e.g. sulfonamidas) (slo 10%): sin consecuencias clnicas.
de la bilirrubina no conjugada unida a seroalbmina
puede precipitar una encefalopata por bilirrubina
(kerncterus) en el recin nacido.
Otras consecuencias de la unin de Distribucin del Frmaco
frmacos a la seroalbmina (SA)
Aumento de la solubilidad del frmaco (F) en Slo la fraccin de frmaco que no se encuentra
plasma (solubilizador fisiolgico): puede unida a protenas plasmticas puede atravesar
favorecer la absorcin intestinal de frmacos
las membranas biolgicas y en consecuencia
poco solubles (p.ej. anticoagulantes orales).
puede:
Reduccin del volumen aparente de
distribucin por aumento de la concentracin unirse a los receptores celulares
de F en el compartimento plasmtico. distribuirse por los tejidos corporales
sufrir reacciones metablicas
Disminucin de la constante de velocidad de ser filtrada y excretada por el rin
eliminacin: slo se puede metabolizar y
excretar la fraccin libre de F.

Cmo afecta el tejido adiposo a la Barrera hematoenceflica (BHE)


distribucin de los frmacos?
Los frmacos liposolubles pasarn al tejido adiposo. La permeabilidad capilar en el SNC disminuye
por:
La distribucin de frmacos lipfilos a la grasa puede ntima unin entre las clulas
hacer necesaria la administracin de un bolo inicial endoteliales de los capilares
de frmaco ms grande para alcanzar el efecto contactos entre la membrana
deseado. basal del endotelio capilar y
prolongaciones de los astrocitos
Si el frmaco se deposita en la grasa en grandes (clulas del tejido conectivo glial)
cantidades puede que se requiera un tiempo ms largo
para conseguir su eliminacin del cuerpo.
Los frmacos pueden llegar al SNC por 2 vas:
La distribucin de frmacos lipfilos ser diferente en circulacin capilar
pacientes delgados y en pacientes obesos. lquido cefalorraqudeo (formacin en plexos coroideos de
los ventrculos laterales y 3er ventrculo)
Barrera hematoenceflica (BHE) Barrera hematoenceflica (BHE)
Modelo de interacciones celulares que regulan la formacin de la BHE:
Los pericitos son requeridos para la integridad de la
BHE durante la embriognesis

Durante la angiognesis embrionaria,


progenitores neurales inducen a las
clulas endoteliales a expresar
protenas especficas de la BHE, que
incluyen transportadores de
nutrientes especficos y molculas de
adhesin. Pericitos y astrocitos
contribuyen a regular esta funcin.

Nature (2010) doi:10.1038/nature09513 Nature (2010) doi:10.1038/nature09522

Barrera hematoenceflica (BHE) Barrera hematoenceflica (BHE)


La diferencia es ms cuantitativa que cualitativa: Los frmacos que actan en SNC despus de su
administracin sistmica:
intoxicaciones por organosfosforados (insecticidas y baja ionizacin al pH plasmtico
gases de guerra), muy liposolubles. baja unin a protenas plasmticas
coeficiente de reparto lpido/agua bastante alto
En ciertas reas hay mejor penetracin por muy
buena irrigacin y/o capilares muy permeables:
rea posterior del techo del 4 ventrculo (ZQR)
glndula pineal
lbulo posterior de la hipfisis
Se puede explotar para el diseo de frmacos:
cresta supraptica atropina (base terciaria) vs. butilescopolamina (amina 4)
tubrculo intercolumnar fisostigmina (base terciaria) vs. neostigmina (amina 4)
antihistamnicos anti-H1 sin efectos sedantes: loratadina, cetirizina,
Mayor paso de sustancias cuando las meninges fexofenadina (grupos polares)
estn inflamadas, e.g. penicilinas. carbidopa y benserazida (grupos polares): inhibicin
dopa-descarboxilasa perifrica (AADC)
Transportadores de frmacos en la BHE
oatp1 OATP-A/oatp2
MCT1 OAT1
OAT3
Pie ?
de
Astrocito P-gp (ABCB1) BCRP
MRP1
MRP5

? Sangre
CNT1/2
?
Lquido Distribution of
Clula Intersticial selected drug
Endotelial Cerebral transporters at
Capilar
the BBB.

Trends in Pharmacological Sciences 31(6): 246-254 (2010)

Polimorfismos en el gen ABCB1 predicen la


respuesta al tratamiento antidepresivo
Barrera placentaria
en aquellos pacientes deprimidos que reciben frmacos que se han identificado
como sustratos del transportador ABCB1 (A, C y D, pero no B)
Transporte de la madre al feto y del feto a la
madre a travs de la placenta:
Experimento en funciones nutritivas y excretoras
ratones abcb1ab /
barrera al paso de grmenes, diversas sustancias
txicas y componentes antignicos
considerar al feto como receptor potencial de
Organ/plasma ratios of drug concentration in
abcb1ab/ mice compared to wild-type controls frmacos administrados a la madre: nihilismo terap.?
after subcutaneous administration of citalopram
(A), mirtazapine (B), or venlafaxine (C and D) for
11 days via osmotic pumps. The organ/plasma
ratios for citalopram (A), mirtazapine (B), venlafaxine

Constituida (414 m2) por:


(C), and desmethyl-venlafaxine (D) are shown
as percentage of the control. An asterisk indicates
a significant difference between the knockout
mutants and the control mice (univariate F tests
in MANOVA, p values < 0.05). Cerebrum (cer),
spleen (spl), kidney (kid), liver (liv), testes (tes), and
el endotelio de los capilares fetales en las vellosidades
lung (lun) were investigated. Values are shown as
means SEM. corinicas
Uhr y cols. las capas de clulas trofoblsticas en la superficie de
Neuron 57, 203209 (2008) las vellosidades
Barrera placentaria Barrera placentaria
Mito: paso relativamente fcil por difusin lipdica, La permeabilidad crece:
transporte activo o pinocitosis: progresivamente con el aumento de las superficies de
anestsicos gaseosos, alcohol, opioides, esteroides intercambio
agentes teratognicos: Cs137, Ca45, Sr90, I131, virus de la sobre todo despus del 3er mes, con la disminucin
rubeola... de espesor: 0.02 mm al comienzo del embarazo
talidomida, reserpina, fenotiazinas, diazepam, nicotina, 0.002 mm en las ltimas etapas de la gestacin
antibiticos

No cruzan frmacos: Equilibrio lento entre sangre materna y fetal:


ionizados nacen nios despiertos de madres anestesiadas
de peso molecular > 600 1000 da. nacen bebs con sndrome de abstinencia de madres
metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo drogadictas
enzimtico, semejante al del hgado

Las arterias y venas umbilicales Transportadores


proporcionan la circulacin fetal de frmacos en
La circulacin materna NO se mezcla con la distintos tipos
sangre fetal Vellosidades del celulares
En la placenta tiene lugar el intercambio de corin frondoso
gases y nutrientes
La placenta secreta estrgeno y
progesterona para mantener el endometrio

Corin
Amnios
Saco amnitico
con lquido
amnitico

Saco vitelino

Vasos sanguneos umbilicales Kis O, Robillard K, Chan GN, Bendayan R. The complexities of antiretroviral drug-drug interactions: role of ABC and SLC transporters. TiPS 2010; 31(1):22-35.

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