Agentes Antivirales

Agentes Antivirales
Los virus

Los virus son elementos genticos conteniendo ADN o ARN que pueden encontrarse
alternadamente en dos estados: extracelular y intracelular.

Los virus se apropian y reacondicionan la maquinaria biosinttica de la clula hospedadora

para su propia replicacin.
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Los virus
Estructura

Virus helicoidales
Virus icosadricos

La mayora de los virus que afectan a Ej: virus del mosaico del tabaco
mamferos: Ej: Virus del herpes
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Los virus 1

Los virus slo se replican dentro de la clula del

hospedador y dependen de la maquinaria
biosnttica y energtica de ste para lograr su
replicacin.

Ciclo de interaccin virus-clula:

1. Adsorcin
2. Penetracin y desnudamiento
3
3. Replicacin del ac. nucleoico viral
4. Sntesis de las protenas
5. Ensamblado 4

6. Liberacin

5
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Los virus
Tipos de infecciones virales:
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Quimioterapia antiviral
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Antivirales activos contra ADN viral

Anlogos de pirimidinas
Idoxuridina: Primer antiviral efectivo contra AND viral del virus del herpes simplex (1959)
Se cree que se incorpora ADN viral, produciendo lecturas incorrectas
Actualmente, es usado mayormente en gotas oftlmicas o en cremas tpicas para la queratitis

O
I
HN 5

O N
HO O

OH
5-iodo-2'-desoxiuridina
(Idoxuridina)
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Antivirales activos contra ADN viral

Anlogos de pirimidinas
Trifluoridina: (1964)
Anlogo de timidina
Idoxuridina y tifluoridina han sido mayormente reemplazados por el aciclovir

O
CH3
HN

O N
HO
O

OH
2'-desoxitimidina
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Antivirales activos contra ADN viral
Anlogos de purinas
Aciclovir (ACV)
Anlogo de la 2-desoxiguanosina. Activo contra virus del herpes simplex
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Antivirales activos contra ADN viral
Anlogos de purinas
Aciclovir (ACV)

La polimerasa de ADN del

virus herpes simplex es 10
veces ms sensible que la
polimerasa celular de ADN

Los mutantes resistentes al aciclovir son un problema luego de uso a largo plazo y han
mostrado que resultan de cambios en la timidina quinasa o en el gen de la polimerasa
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Antivirales activos contra ADN viral
Anlogos de purinas
Valaciclovir Profrmaco de aciclovir, mejora absorcin oral
O O
N NH N NH
NH2 esterarasas
N N NH2 N N NH2 + valina
O HO
O O
O Valaciclovir Aciclovir

Famciclovir Profrmaco de Penciclovir (de accin similar al aciclovir), mejora absorcin oral
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Antivirales activos contra ADN viral
Anlogos de pirimidinas
Cidofovir

NH2

O N O
HO P O
HO
Cicofovir (HPMPC)
HO
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Antivirales activos contra ADN viral
Otros anlogos de purinas
Vidarabina (1969) activo contra virus del herpes simplex,
viruela y varicela. Es anlogo de adenosina (arabinosa en vez
de ribosa).
Mecanismo: inhibe la replicacin del virus en dos sitios:
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Antivirales activos contra ADN viral
Inhibidores no nuclesidos de la polimerasa viral
Foscarnet
Este es un inhibidor competitivo de la polimerasa de ADN se une al sitio del pirofosfato

La polimerasa viral de ADN es inhibida a concentraciones de 10 100 veces menores que la

polimerasa de ADN celular proveyendo as de cierta selectividad. Se utiliza de forma
endovenosa por infecciones debido a CMV en pacientes inmunocomprometidos. Es til cuando
el virus infectante es resistente a otras drogas como el Aciclovir
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Antivirales activos contra ARN viral
Derivados de Adamantano
Amantadina y Rimantadina
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Antivirales contra la Gripe H1N1
Oseltamivir (Tamifl) y Zanamivir

Inhibidores de las neuraminidasas (glicoprotena unida a la membrana del virus)

Oseltamivir y Zanamivir evitan que la progenie viral se transforme en virin e infecte nuevas clulas
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Retrovirus
Un retrovirus transcribe ARN en ADN
Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
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Retrovirus

Infeccin por HIV

Comienza por el reconocimiento de las gp120 por los receptores CD4 de las clulas T4 y los
monocitos-macrfagos
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Retrovirus

Infeccin por HIV

La virulencia de la infeccin por HIV proviene de la deficiencia inmunolgica por la disminucin
de la clulas T4

Individuo sano: 800-1200 T4 x mm3 de sangre

Portador HIV: h/500 T4 x mm3 de sangre
SIDA: <200 T4 x mm3 de sangre
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Frmacos activos contra HIV

Los frmacos deben atacar aquellas enzimas caractersticas del retrovirus

Inhibidores de:
Transcriptasa inversa: vital para la replicacin del virus
Proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de protenas que sern
usadas en el envoltorio del virus.
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Frmacos activos contra HIV

Inhibidores de transcriptasa inversa

Anlogos de nuclesidos
Azidotimidina (AZT) (1987)
Fue el primer frmaco utilizado
con xito en terapias anti HIV

HN

O N
HO
O

N3
AZT
(3'-azido-2',3'-didesoxitimidina)

La transcriptasa inversa es ms sensible

al AZT que la ADN polimerasa de los
humanos
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Frmacos activos contra HIV

Inhibidores de transcriptasa inversa

Anlogos de nuclesidos
Azidotimidina (AZT)

HN

O N
HO
O

N3
AZT
(3'-azido-2',3'-didesoxitimidina)
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Frmacos activos contra HIV

Otros Inhibidores de transcriptasa inversa

Anlogos de nuclesidos
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Frmacos activos contra HIV

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosdicos

Obtenidos por diseo racional. Se unen directamente al inhibidor

H3C O
HN
F3C
Cl
N O
N N
N O
H
Nevirapina Efavirenz
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Frmacos activos contra HIV

Inhibidores de proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de protenas que sern
usadas en el envoltorio del virus
Farmacos peptidomimticos
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Frmacos activos contra HIV

Inhibidores de proteasa viral. Mecanismo (Anlogos del estado de transicin)

O
N O N
H H
N
N N
H H
O OH
NH2 H
O
Saquinavir
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Terapias Combinadas (Cctel de Frmacos)

Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.

Ejemplo: La presin selectiva por la presencia del

AZT rpidamente conlleva al surgimiento de
mutantes vricos resistentes. La combinacin de
AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o
foscarnet, retarda la aparicin de HIV resistente a
AZT y disminuye adems su toxicidad (mdula
sea, especialmente).
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Terapias Combinadas (Cctel de Frmacos)

Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.

Ejemplo: La presin selectiva por la presencia del

AZT rpidamente conlleva al surgimiento de
mutantes vricos resistentes. La combinacin de
AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o
foscarnet, retarda la aparicin de HIV resistente a
AZT y disminuye adems su toxicidad (mdula
sea, especialmente).

Una opcin exitosa es la combinacin de

inhibidores de transcriptasa inversa (AZT, ddC,
ddI, etc.) con inhibidores de proteasa viral
(saquinavir, indinavir). De esta forma se ataca la
replicacin del virus en dos etapas diferentes
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Terapias Combinadas (Cctel de Frmacos)

Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.

Otra combinacin interesante es la de un

inhibidor de transcriptasa inversa nucleosdico,
un inhibidor de transcriptasa inversa no
nucleosdico y un inhibidor de proteasa viral, de
manera de tener tres drogas que funcionan por
mecanismos de accin diferentes.