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trastornos del espectro autista

Abordajes teraputicos en los trastornos del espectro autista


Vctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas

Resumen. Los trastornos del espectro autista afectan a una de cada 68 personas, con predominio de 4 a 1 en varones. Servicio de Neurologa; Hospital
Por tratarse de disfunciones y no lesiones irreversibles del sistema nervioso central, atribuibles a defectos en las redes de Pediatra Prof. Dr. Juan P.
Garrahan (V.L. Ruggieri). Seccin
neuronales y la sinaptognesis, modificables gracias a la plasticidad cerebral, la precocidad en el inicio teraputico es de Gentica; Hospital de Nios
fundamental para una mejor evolucin. Son pocos los tratamientos que cuentan con clara evidencia cientfica. Anali- Dr. Ricardo Gutirrez (C.L. Arberas).
Buenos Aires, Argentina.
zaremos abordajes teraputicos orientados a mejorar los trastornos del espectro autista que demostraron una mejora
clnica relacionable a cambios neurofisiolgicos o funcionales en el sistema nervioso central. Jerarquizaremos los trata- Correspondencia:
Dr. Vctor L. Ruggieri. Servicio de
mientos educativos conductuales y aquellos en etapa de investigacin, puntualizando las entidades neurogenticas con Neurologa. Hospital de Pediatra
alta prevalencia de autismo, en las cuales se conoce su fisiopatologa y base molecular, que intentan modificar a travs de Prof. Dr. Juan P. Garrahan. Combate
de los Pozos, 1881. CP 1245 Buenos
frmacos las consecuencias de dichas alteraciones, incluyendo el sndrome X frgil (gabrgicos e inhibidores del receptor Aires (Argentina).
metabotrpico del glutamato), la esclerosis tuberosa (inhibidores del mTOR), el sndrome de Phelan-McDermid y el sn-
drome de Rett (inhibidores del desarrollo insulnico-1). Separadamente se analiza la oxitocina, que ha demostrando una E-mail:
victorruggieri@gmail.com
mejora en la cognicin social en personas con trastornos del espectro autista.
Declaracin de intereses:
Palabras clave. Autismo. Esclerosis tuberosa. Factor de crecimiento insulnico-1. Sndrome de Rett. Sndrome X frgil. Los autores manifiestan la inexistencia
de conflictos de inters en relacin
con este artculo.

Aceptado tras revisin externa:


15.01.15.

Introduccin su efectividad clnica (mejoras cognitivas y con- Cmo citar este artculo:
ductuales) asociada a cambios neurofisiolgicos o Ruggieri VL, Arberas CL. Abordajes
teraputicos en los trastornos del
Los trastornos del espectro autista (TEA) afectan a funcionales, y los que se hallan actualmente en fase espectro autista. Rev Neurol 2015;
una de cada 68 personas, con predomino en varo- de investigacin. 60 (Supl 1): S45-9.
nes de 4 a 1 [1,2]. Mltiples tratamientos abordan 2015 Revista de Neurologa
aspectos cognitivos, conductuales, sociales y dis-
funciones sensoriales [3], aunque pocos tienen uti- Abordajes teraputicos reconocidos
lidad demostrada. Complementariamente, en Esta-
dos Unidos, el 27% de los nios con TEA entre 3 y Aqu abordaremos tratamientos educativos conduc-
17 aos recibe psicotrpicos, y hasta un 70%, tera- tuales que demostraron mejora clnica asociados a
pias alternativas y complementarias [4-6]. cambios neurofisiolgicos y funcionales relaciona-
La mejora de los TEA se basa en que obedecen a bles con la plasticidad cerebral.
trastornos del neurodesarrollo secundarios a disfun- No incluimos el anlisis de la conducta aplicada
ciones de reas y circuitos neuronales, no vincula- (ABA), debido a que si bien su utilidad clnica es
bles con lesiones irreversibles. La plasticidad cerebral aceptada [8-11], no encontramos trabajos que la re-
permite modificaciones de las reas disfuncionales, lacionen con las modificaciones previamente men-
por lo cual jerarquizamos el comienzo teraputico cionadas.
temprano para lograr una mejor evolucin.
Estudios funcionales permitieron identificar ano- Tratamiento de respuesta esencial
malas en las reas y circuitos reconocidos como de-
ficitarios en los TEA, atribuibles a los dficits de la Focalizado en obtener respuestas especficas y ba-
cognicin social y la empata, propios de esta condi- sado en los principios de ABA, aunque de un modo
cin [7,8]. stos experimentan mejora en su activi- ms natural, el tratamiento de respuesta esencial
dad funcional o neurofisiolgica en paralelo a la me- utiliza motivaciones propias del nio a fin de pro-
jora clnica obtenida con algunos tratamientos. mover la ampliacin de sus habilidades [12]. El tiem-
Respecto a los tratamientos, analizaremos su es- po sugerido de tratamiento es 25 horas semanales,
tado actual, aquellos con utilidad demostrada por incluyendo instruccin a la familia para generalizar

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V.L. Ruggieri, et al

lo aprendido. Permite mejora en el lenguaje, el jue- Tratamientos en fase de investigacin


go simblico, la iniciativa social y la interaccin pa-
dre/hijo, logrando la generalizacin y conservacin Tratamientos farmacolgicos en entidades
de las habilidades aprendidas [13]. especficas con alto ndice de autismo
Se basa en el estudio de resonancia magntica
funcional [14] en el cual en los nios con TEA se El objetivo es modificar la expresin alterada por la
identificaron regiones disfuncionales denominadas alteracin en un gen o generada por mecanismos
patrn, mientras que stos y sus hermanos mostra- epigenticos [18], mejorar las alteraciones estructu-
ban disfunciones compartidas denominadas regio- rales y, consecuentemente, las discapacidades cog-
nes de rasgos y, finalmente, los hermanos compa- nitivas y sociales.
rados con nios con desarrollo tpico y nios con
TEA tenan reas de aumento de activacin llama- Sndrome X frgil
das regiones compensatorias. Es la causa gentica ms comn de discapacidad in-
Voos et al [15] analizaron aspectos clnicos, con- telectual en varones, con herencia recesiva ligada a
ductuales, adaptativos y cambios en la resonancia X asociada a conductas autistas [19].
magntica funcional en dos nios con TEA, antes y Una expansin inestable del trinucletido CpG,
despus de recibir cuatro meses de tratamiento de ubicada en la regin 5 del gen Fragil X Mental Re-
respuesta esencial intensivo. Despus del trata- tardation Protein 1 (FMR1), cuyo locus est en el
miento mejoraron en forma significativa todas sus cromosoma Xq28, genera silenciamiento del gen [20].
habilidades adaptativas y de comunicacin. Los ni- Esto determina la ausencia de la protena FRMP1,
os mostraron un aumento de la activacin en las que regula el normal desarrollo dendrtico a travs
reas de procesamiento de informacin social re- del sistema gabrgico. Su ausencia libera la activi-
giones patrn y de rasgos similar al de los nios dad del receptor metabotrpico del glutamato-5
con desarrollo tpico. (mGluR5) e inhibe el sistema gabrgico, generando
sobreestimulacin de la sp6-cinasa con sobrecreci-
Modelo Denver de comienzo temprano miento anmalo de las dendritas, y produciendo
defectos de la sinaptognesis, conocimiento que ha
Orientado a lactantes, nios y preescolares con ries- permitido diversas hiptesis teraputicas [20,21]:
go de padecer o que padecen TEA, el modelo Den- Estimulacin gabrgica. Un estudio de cuatro se-
ver de comienzo temprano se basa en la interven- manas con arbaclofeno (STX209) en 63 pacien-
cin natural del tratamiento de respuesta esencial tes con sndrome X frgil demostr una mejora
para la adquisicin de habilidades, utilizando estra- en aspectos sociales, conductuales y adaptativos
tegias de ABA, para ensear aspectos conductuales [22]. Otro estudio abierto de ocho semanas noti-
especficos [16]. Implica 20 a 25 horas semanales, e fic mejora en la respuesta social, la irritabilidad
incentiva a las familias a utilizar las estrategias del y en escalas de impresin clnica global [23].
modelo Denver de comienzo temprano en su vida Inhibicin del mGluR a travs de antagonista es-
cotidiana. pecfico. El fenoboam mejor en seis de 12 pa-
Es el nico modelo integral de intervencin tem- cientes con sndrome X frgil el contacto visual,
prana validado mediante un ensayo clnico aleatori- y en tres, la interaccin social [24]. El AFQ056,
zado para su uso en nios con riesgo de autismo de en un estudio doble ciego en 30 pacientes con
tan slo 18 meses de edad. sndrome X frgil [25] durante cuatro semanas,
Veinte horas a la semana de modelo Denver de no demostr mejora significativa.
comienzo temprano (15 horas con terapeutas en-
trenados y 5 horas con los padres) durante dos aos Esclerosis tuberosa
resultaron ms efectivas en el lenguaje, las habilida- Es una entidad autosmica dominante generada por
des cognitivas, la conducta adaptativa y la disminu- mutaciones de los genes del complejo esclerosis tu-
cin de sntomas de autismo, comparado con otras berosa 1 (TSC1) y 2 (TCS2) [26], con variabilidad de
intervenciones [16]. expresin y alta comorbilidad con autismo. Muta-
Dawson et al [17] demostraron mejora clnica y ciones en TSC1 y TCS2 generan activacin no con-
normalizacin de la actividad elctrica cortical en trolada del mTOR (mechanistic target of rapamicin),
nios que comenzaron este tratamiento entre los el cual promueve la formacin de eIF4E, que regula
18 y los 30 meses. Estos hallazgos jerarquizan el co- la gua axonal y la arborizacin dendrtica [27]. Di-
mienzo temprano aprovechando la plasticidad ce- cha falta de control genera anormalidades en la si-
rebral. naptognesis y la plasticidad sinptica [28,29].

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Trastornos del espectro autista

Sealizaciones anormales de mTOR fueron ha- Sndrome de Rett


lladas en el autismo [30], e inhibidores del mTOR Se presenta en nias que muestran detencin y de-
se proponen como tratamiento para la esclerosis terioro psicomotor progresivo, estancamiento del
tuberosa y el autismo. El everolims est siendo crecimiento ceflico, estereotipias manuales, prdi-
probado en un estudio controlado doble ciego en da del uso propositivo de manos, conductas autis-
nios y jvenes entre 6 y 21 aos con esclerosis tu- tas, entre otros signos y sntomas orientadores.
berosa, autismo y epilepsia (estudio NCT01289912). Se produce por dficit de la protena MeCP2
La rapamicina demostr en ratones mejora en la (metil CpG binding protein 2), la cual se une a las
conducta social [31]. Por otra parte, molculas de zonas metiladas del ADN. Es un gen regulador y re-
sealizacin cascada hacia abajo de la va mTOR presor de genes, a travs de mecanismos epigenti-
mostraron un papel crucial en la patognesis de los cos [18], que permite una adecuada sinaptognesis
TEA [32,33]. y plasticidad cerebral. Se han descrito mejoras en
El 4E-BP2 inhibe la traslacin de la protena, movilidad corporal en modelos de ratones de sn-
compitiendo con eIF4G a nivel de su acoplamiento. drome de Rett al reemplazar en forma parcial la fun-
La delecin del gen codificante 4E-BP2 (EIFebp2) cin del MeCP2 [36,37].
se relaciona con conductas autistas en ratones. La La sobreexpresin de factor trfico de crecimien-
eliminacin de 4E-BP2 o la sobreexpresin de eIF4E to nervioso modific la evolucin en modelos de
mejora la traslacin proteica y aumenta la trasla- ratones de sndrome de Rett [38]. Dada la proximi-
cin de neuroliguinas, lo que incrementa la activi- dad molecular y funcional del IGF-1 con el factor
dad sinptica y la ratio excitatoria/inhibitoria, pu- trfico de crecimiento nervioso y su posibilidad de
diendo generar fenotipos autistas. La inhibicin del atravesar la barrera hematoenceflica, se adminis-
eIF4E mejora la conducta social en ratones knock tr IGF-1 a este modelo de ratones, observndose
out EIF4ebp2, restituyendo el equilibrio excitato- mejor desarrollo sinptico, mejora del fenotipo y
rio/inhibitorio [32]. As, frmacos orientados a los aumento en el tiempo de sobrevida [39,40].
efectores cascada hacia abajo del mTOR podran Un derivado sinttico anlogo de la N-terminus
representar una alternativa teraputica. tripptido, glicina-glutamato de IGF1 se encuentra
actualmente en ensayo clnico de fase I [41].
Sndrome de Phelan-McDermid
El sndrome de Phelan-McDermid, causado por la Oxitocina
prdida de material gentico en el cromosoma 22q13,
presenta fenotipo peculiar, trastorno del lenguaje, Tratamiento farmacolgico orientado a mejorar la
discapacidad intelectual y, en muchos casos, TEA. cognicin social, la oxitocina es un neuropptido
La ausencia del gen SHANK3, entre otros, es vin- relacionado con el apego social y el desarrollo de
culable con autismo. El SHANK3 acta en la estruc- vnculos [42]. Su gen receptor es el OXTR, localiza-
tura de las sinapsis excitatorias e interviene en pro- do en el cromosoma 3 (3p25). Variaciones genticas
cesos de aprendizaje y memoria. La haploinsufi- en el nmero, organizacin o funcionamiento de
ciencia del gen SHANK3 se notific en el 1% de ca- los receptores podran relacionarse con disfuncio-
sos con TEA o discapacidad intelectual [34]. nes en la eficacia de la sealizacin de la oxitocina
El factor de crecimiento de la insulina-1 (IGF-1) en el cerebro y desencadenar trastornos mentales
regula la formacin de sinapsis, la liberacin de con dficits sociales, incluyendo TEA [43].
neurotransmisores y la excitabilidad neuronal a tra- Disfunciones en la secrecin de oxitocina o en la
vs de modificaciones postranslacionales de los re- sensibilidad de sus receptores se han relacionado
ceptores de N-metil-D-aspartato y receptor inotr- con dficits en habilidades sociales y de comunica-
pico del glutamato (AMPA) altamente expresadas cin [44]. De hecho, el bloqueo del receptor de oxi-
durante la embriognesis. Se ha postulado la admi- tocina en ratones desencaden inhibicin de for-
nistracin a ratones de IGF-1 con el objeto de re- macin de crculo de pares y amnesia social [45].
vertir la haploinsuficiencia del SHANK3. La inyec- La administracin suplementaria de oxitocina se
cin diaria de IGF-1 intraperitoneal durante dos relacion con facilitacin en el procesamiento y reten-
semanas permiti una mejora motora y reversin cin de informacin social y reconocimiento de emo-
del dficit de sealizacin del AMPA en el hipo- cin en relacin con la entonacin del lenguaje [46].
campo en ratones deficientes en SHANK3 [35]. Es Una nica administracin de oxitocina por va
probable que, en el futuro, el tratamiento con IGF-1 intranasal en personas con TEA se asoci a mayor
constituya una alternativa interesante en el aborda- habilidad en la percepcin de emociones faciales e
je de los TEA. incremento de la motivacin social [43], mejora en

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V.L. Ruggieri, et al

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nales en el sistema nervioso central relacionables 20. Ruggieri V. La amgdala y su relacin con el autismo, los
trastornos conductuales y otros trastornos del neurodesarrollo.
con dicha mejora. Muchos se encuentran en etapa Rev Neurol 2014; 58 (Sup1): S137-48.
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Therapeutic approaches in autism spectrum disorders

Summary. Autistic spectrum disorders affect one out of every 68 persons, with a 4:1 dominance in males. Since they
are dysfunctions rather than irreversible injuries to the central nervous system, which can be attributed to deficits in
the neuronal networks and synaptogenesis and are modifiable thanks to the plasticity of the brain, starting therapy as
early as possible is essential for more favourable progress. Very few treatments are backed by solid scientific evidence.
We will analyse the therapeutic approaches oriented towards improving autism spectrum disorders which showed a
clinical improvement that can be related to neurophysiological or functional changes in the central nervous system. We
will classify the behavioural educational treatments and those in the research phase into a hierarchy, highlighting the
neurogenetic entities with a high prevalence of autism, in which their pathophysiology and molecular base are known,
that attempt to modify the consequences of those alterations by means of pharmacological agents. These entities include
fragile X syndrome (GABAergic and metabotropic glutamate receptor inhibitors), tuberous sclerosis (mTOR inhibitors),
Phelan-McDermid syndrome and Rett syndrome (insulin-like growth factor 1 inhibitors). Oxytocin, which has been shown to
improve social cognition in persons with autism spectrum disorders, is analysed separately.
Key words. Autism. Fragile X syndrome. Insulin-like growth factor 1. Rett syndrome. Tuberous sclerosis.

www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S45-S49 S49