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IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Med, 2017

Transplantação

Transferência de ENXERTO

células

tecidos

órgão

De um local para outro

Por que transplantar?

Busca da cura de doença por implante de

enxerto (do doador) em indivíduo que

precisa desse enxerto (receptor)

Substituição de órgão não funcionante por órgão normal

Dificuldades para o sucesso da

transplantação

Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante

do enxerto

DIFICULDADE SUPERADA!!!

da transplantação • Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante do enxerto DIFICULDADE SUPERADA!!!
da transplantação • Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante do enxerto DIFICULDADE SUPERADA!!!
Fila de espera por órgão
Fila de espera
por órgão

Falta de órgãos para transplantação

DIFICULDADE SÉRIA!

Fila de espera por órgão Falta de órgãos para transplantação DIFICULDADE SÉRIA! Transplantes por órgão

Transplantes por órgão

Fila de espera por órgão Falta de órgãos para transplantação DIFICULDADE SÉRIA! Transplantes por órgão

Qual a maior dificuldade para o sucesso da transplantação?

A PRINCIPAL BARREIRA:

Resposta imunitária de rejeição ao enxerto

Os mesmos mecanismos sofisticados e eficientes, que conferem

proteção contra agentes estranhos, causam rejeição de tecido

transplantado entre indivíduos que não sejam geneticamente idênticos.

agentes estranhos, causam rejeição de tecido transplantado entre indivíduos que não sejam geneticamente idênticos.
agentes estranhos, causam rejeição de tecido transplantado entre indivíduos que não sejam geneticamente idênticos.

Tentativas históricas de transplantação

1908, Alexis Carrel

troca de rins entre 9 gatos: fluxo urinário por 25 dias órgão transplantado pode funcionar no receptor!

1935, Russia

transplante de rim humano: rejeição imediata e morte (incompatibilidade ABO)

Década de 1940, Peter Medawar

vítimas de queimaduras na Segunda Guerra rejeição é decorrente de resposta imune ao enxerto!

1952, Jean Hamburger, França

insucesso em transplante renal, mãe doadora.

1956, John Murray, EUA

transplante renal entre gêmeos idênticos: sucesso

Joseph Murray, 1956

Sucesso no transplante de rim entre irmãos gêmeos idênticos

1956 Sucesso no transplante de rim entre irmãos gêmeos idênticos Trans Am Clin Climatol Assoc. 1955-1956;67:167-73.

Trans Am Clin Climatol Assoc. 1955-1956;67:167-73.

Uréia plasmática Clearence de creatinina
Uréia
plasmática
Clearence de
creatinina
Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina pelo trabalho em transplante de órgão

Prêmio Nobel

em Fisiologia e

Medicina pelo

trabalho em transplante de órgão

Transplantes, hoje

Rim

Coração

Pulmões

Fígado

Pâncreas

Medula óssea

Córnea

Orgãos mais frequentemente transplantados

30.000

transplantes/ano nos EUA

Registro Brasileiro de Transplantes, primeiro semestre de 2015

Registro Brasileiro de Transplantes, primeiro semestre de 2015 Total no semestre 21.419
Dimensionamento dos Transplantes no Brasil, 2015

Dimensionamento dos Transplantes no Brasil, 2015

Dimensionamento dos Transplantes no Brasil, 2015

Relação entre doador e receptor:

o vocabulário da transplantação

Enxerto autólogo ou xenoenxerto
Enxerto autólogo
ou xenoenxerto

Enxerto singeneico

Enxerto alogeneico ou aloenxerto

Enxerto xenogeneico

Doador A
Doador A

Aloenxerto de pele

A

Doador A Aloenxerto de pele A B Receptor B Doador A Receptor B B sensibilizado pelo

B

Doador A Aloenxerto de pele A B Receptor B Doador A Receptor B B sensibilizado pelo

Receptor B

Doador A
Doador A

Receptor B

B sensibilizado pelo enxerto prévio de A

A Receptor B B sensibilizado pelo enxerto prévio de A Doador A R e c e

Doador A

B B sensibilizado pelo enxerto prévio de A Doador A R e c e p t

Receptor B

B injetado com linfócitos de B que rejeitou enxerto de A

Rejeição dia 3-7

Não Sim Sim
Não
Sim
Sim

Rejeição secundária

Rejeição secundária

Rejeição secundária
Rejeição secundária
Rejeição secundária

Rejeição dia 10-14

Sim

Rejeição primária

Enxerto aceito

3 dias

7 dias

14 dias

Rejeição primária

Rejeição secundária

Antígenos da Transplantação

Histocompatibilidade

Antígenos da Transplantação Histocompatibilidade vs Células transplantadas reconhecidas como próprias Aceitação do

vs

Células transplantadas reconhecidas como

próprias

Aceitação do enxerto

Histoincompatibilidade

como próprias Aceitação do enxerto Histoincompatibilidade Células transplantadas reconhecidas como estranhas

Células transplantadas reconhecidas como

estranhas

Rejeição vigorosa

Desencadeada por quais

antígenos?

Enxerto

Rejeição

Enxerto

Enxerto

Enxerto do pai

singeneico

alogeneico

não rejeitado

não rejeitado

rejeitado

por F1 híbrido

Enxerto de F1 híbrido

rejeitado

pelo pai

Geração de um camundongo congênico

Geração de um camundongo congênico

Antígenos da Transplantação

Codificados por genes

polimórficos: ag que diferem entre indivíduos da mesma espécie

codominantes: F1(AxB) expressão de alelos A e B

tecidos de A e B vistos

como próprios

Grandes avanços

a partir da descoberta do MHC humano, em 1967

avanços a partir da descoberta do MHC humano, em 1967 Hu-1: Major Histocompatibility Locus in Man

Hu-1: Major Histocompatibility Locus in Man

Fritz H. Bach and D. Bernard Amos Science, Vol. 156, No. 3781 (Jun. 16, 1967), pp. 1506-1508

HLA

Human Leukocyte Antigen

1968, Organização Mundial da Saúde (WHO)

Antígenos de histocompatibilidade

Existem na superfície de células dos tecidos de um indivíduo

Induzem resposta imunitária quando enxertado em outro indivíduo que não é geneticamente idêntico

REJEIÇÃO!!!

Genes que codificam os antígenos de histocompatibilidade:

localização e organização do complexo HLA no cromossomo 6

Genes que codificam os antígenos de histocompatibilidade: localização e organização do complexo HLA no cromossomo 6

O complexo HLA

200 genes: 40 codificam antígenos leucocitários

Genes de classe III: codificam proteínas do sistema complemento

Genes de classe I e II: codificam antígenos de histocompatibilidade, codominantemente expressos na superfície de células

Organização simplificada do complexo principal de histocompatibilidade humano (HLA)

expressos na superfície de células Organização simplificada do complexo principal de histocompatibilidade humano (HLA)

Estrutura das moléculas de HLA de Classe I e II

Proteínas de classe I:

expressas em

todas as células nucleadas

de classe I: expressas em todas as células nucleadas Proteínas de classe II: distribuição mais limitada-

Proteínas de classe II:

distribuição

mais limitada- APCs

Identificação dos antígenos de

transplantação

Moléculas codificadas pelo HLA

dos antígenos de transplantação Moléculas codificadas pelo HLA Alvos de reações de rejeição intensas e rápidas

Alvos de reações de rejeição intensas e rápidas

De que maneira moléculas de

MHC alogeneicas são

apresentadas para as células T

de um receptor de enxerto?

Apresentação direta

Apresentação indireta

Apresentação direta de antígeno

alogeneico

MHC alogeneico APC do doador Linfócito T aloreativo específico para MHC alogenéica
MHC
alogeneico
APC do
doador
Linfócito T
aloreativo
específico para
MHC alogenéica

Célula T do receptor reconhece molécula de MHC não processada presente na superfície de APCs do enxerto

Cortex tímica

Precursor célula T Rearranjo genes TCR TCR Timócito imaturo Seleção positiva Sobrevivem células T cujo
Precursor
célula T
Rearranjo genes TCR
TCR
Timócito imaturo
Seleção positiva
Sobrevivem células T cujo
TCR interage fracamente
com MHC próprio
Moléculas de MHC
classe I e II
Célula
eptitelial
Seleção negativa
Sobrevivem: TCR
não interage com
peptídeos self (timo)
Morte de células T cujo TCR tem
grande afinidade pelo complexo
MHC/ peptídeo self
Macrófago
Linfócitos T maduros
CD4 e CD8
Célula
dendrítica

Seleção de Linfócitos no timo e a existência de células T aloreativas

Seleção positiva: sobrevivem células T com

reatividade fraca com MHC self, expresso em células

epiteliais tímicas

Atenção! Sobreviventes incluem células T com reatividade forte com MHC alogeneico

Seleção negativa: elimina eficientemente células T com afinidade alta por MHC self, expresso em APCs

Atenção! Não elimina células T que se ligam fortemente à MHC alogeneico, pois essas moléculas não estão presentes no timo

Conclusão: o repertório de células T maduras (1) Tem afinidade fraca por MHC self

(2) Inclui células T que se ligam fortemente a moléculas

de MHC alogeneicas (1-2% do total de células T)

Morte por apoptose de células que interagem fortemente com MHC próprio (mas não alogeneico)

Medular

TCR Peptídeo MHC self estranho
TCR
Peptídeo
MHC self
estranho

Molécula de MHC self apresenta peptídeo estranho para a célula T, selecionada exatamente para

reconhecer fracamente MHC self/peptídeo estranho

Aloreconhecimento TCR Célula do Peptídeo MHC alogeneico enxerto self
Aloreconhecimento
TCR
Célula do
Peptídeo
MHC alogeneico
enxerto
self

Reconhecimento por

mimetismo (1)

Complexo MHC self/peptídeo estranho

por mimetismo (1) Complexo MHC self/peptídeo estranho similar a Molécula de MHC alogeneica A célula T

similar a

Molécula de MHC alogeneica

A célula T restrita ao MHC self reconhece a molécula

de MHC alogeneica, cuja estrutura mimetiza à do complexo MHC self/ peptídeo estranho

mimetiza à do complexo MHC self/ peptídeo estranho O reconhecimento ocorre sem a contribuição de um

O reconhecimento ocorre sem a

contribuição de um peptídeo ligado à molécula de MHC do doador

TCR Peptídeo MHC self estranho
TCR
Peptídeo
MHC self
estranho

Molécula de MHC self apresenta peptídeo estranho para a célula T, selecionada para reconhecer fracamente MHC self/peptídeo estranho

Aloreconhecimento TCR Peptídeo self MHC alogeneico Célula do enxerto Célula do enxerto
Aloreconhecimento
TCR
Peptídeo
self
MHC alogeneico
Célula do
enxerto Célula do
enxerto

A célula T MHC-restrita reconhece a estrutura formada por ambos, a molécula de MHC alogeneica

e o peptídeo ligado (muitos peptídeos self diferentes podem se ligar, alguns deles geram mimetismo)

Reconhecimento por

mimetismo (2)

Complexo MHC self/peptídeo estranho

por mimetismo (2) Complexo MHC self/peptídeo estranho similar a Complexo MHC alogeneico/ peptídeo self O

similar a

Complexo MHC alogeneico/ peptídeo self

estranho similar a Complexo MHC alogeneico/ peptídeo self O reconhecimento ocorre com a contribuição do peptídeo

O reconhecimento ocorre com a

contribuição do peptídeo ligado à molécula de MHC do doador

Num transplante

Todas as moléculas de MHC

expressas na superfície de APCs do doador são estranhas

Numa infecção

Todas as moléculas de MHC expressas na superfície de APCs são self.

de MHC expressas na superfície de APCs são self. Todas as moléculas de MHC numa APC

Todas as moléculas de MHC numa

APC do doador são reconhecidas por

linfócitos T aloreativos

Menos do que 1% das moléculas de MHC numa APC apresentam peptídeos microbianos e são reconhecidos por linfócitos T

peptídeos microbianos e são reconhecidos por linfócitos T Muitos linfócitos T são ativados Menor número de

Muitos linfócitos T são ativados

por linfócitos T Muitos linfócitos T são ativados Menor número de linfócitos T ativados. Aloreconhecimento

Menor número de linfócitos T ativados.

Aloreconhecimento direto gera muitas células TCD4+ e TCD8+ que reconhecem antígenos do enxerto e contribuem para a rejeição

Início da rejeição ao enxerto de pele

APCs do doador migram a partir do enxerto para os linfonodos regionais

Células T efetoras ativadas destroem o enxerto, rapida e especificamente

Enxerto

APCs

doador

Linfonodo

Enxerto

T efetoras

aloreativas

Enxerto

Apresentação indireta de antígeno

alogenéico

MHC

Célula T específica para MHC alogenéico

APC

MHC Célula T específica para MHC alogenéico A P C alogeneico receptor MHC self Internalização e
alogeneico receptor MHC self
alogeneico
receptor
MHC self

Internalização e processamento de MHC alogeneica por APCs do receptor

e processamento de MHC alogeneica por APCs do receptor Peptídeo contendo sequência polimórfica de MHC alogenéico

Peptídeo contendo

sequência polimórfica de MHC alogenéico

Peptídeo derivado de molécula de MHC alogeneica é apresentado por molécula de MHC self

(apresentação similar a de peptídeos derivados de antígenos proteicos estranhos convencionais)

Fases mais precoces

do transplante

Sensibilização de

células T aloreativas por aloespecificidade direta

Fases subsequentes do transplante

Sensibilização de células T por

aloespecificidade

indireta

de células T por aloespecificidade indireta Linfonodo Apresentação direta Molécula de MHC doador

Linfonodo

Apresentação direta

Molécula de MHC doador

Célula T alospecífica receptor
Célula T alospecífica
receptor
Molécula de MHC doador Célula T alospecífica receptor DC doador Reconhecimento direto Apresentação indireta

DC doador

Reconhecimento

direto

T alospecífica receptor DC doador Reconhecimento direto Apresentação indireta Linfonodo Célula T aloespecífica

Apresentação indireta

Linfonodo

Reconhecimento direto Apresentação indireta Linfonodo Célula T aloespecífica receptor MHC do doador

Célula T aloespecífica receptor

MHC do doador internalizado

Peptídeo do MHC doador

receptor MHC do doador internalizado Peptídeo do MHC doador DC do receptor apresentando peptídeo do MHC

DC do receptor apresentando peptídeo do MHC do doador

Reconhecimento

indireto

Julho de 2009

enxerto

Rim transplantado enxerto

Papel das APCs

APC do doador

Enxerto

APC do doador Enxerto Linfonodo Ativação de T aloreativas por via direta

Linfonodo

APC do doador Enxerto Linfonodo Ativação de T aloreativas por via direta

Ativação de T aloreativas por via direta

APC do receptor

Enxerto: transporta ags

APC do receptor Enxerto: transporta ags Linfonodo Ativação de T aloreativas por via indireta

Linfonodo

APC do receptor Enxerto: transporta ags Linfonodo Ativação de T aloreativas por via indireta

Ativação de T aloreativas por via indireta

APC

APC

Enxerto

Receptor

APCs do doador migram para linfonodo regional e estimulam células T aloreativas do receptor

Reconhecimento direto

APCs do receptor processam e apresentam peptídeos derivados do enxerto

Reconhecimento indireto

Quem reconhece o antígeno

alogenéico?

Células T CD4+

Células TCD8+

Evidências experimentais

humanos: reação mista de linfócitos

Reação mista de linfócitos (MLR): detecção de histoincompatibilidade

Mistura de células T MHC/a e células não T de MHC/b (APCs) Medida de proliferação
Mistura de células T MHC/a e
células não T de MHC/b (APCs)
Medida de proliferação de células T
por incorporação de H3-timidina
Medida da destruição de células
alvo (marcadas com Cr 51 ) para
detecção de células T citotóxicas
Proliferação de células T depende
majoritariamente de diferenças nos alelos
de MHC II
Geração de células T citotóxicas depende
majoritariamente de diferenças nos alelos
de MHC I

Mistura de células mononucleares do sangue do receptor e do doador

receptor

MHC I e II alogenéicos reconhecidos por células T respondedoras

TCD8

receptor

Expansão clonal e diferenciação funcional células T

TCD8 ativada receptor
TCD8
ativada
receptor

Função efetora

células T

Células irradiadas
Células
irradiadas
4-7 dias MHC MHC classe I classe II
4-7 dias
MHC
MHC
classe I
classe II
Doador APC (célula estimuladora) TCD4 ativada receptor Doador célula alvo MHC I
Doador APC (célula
estimuladora)
TCD4
ativada
receptor
Doador
célula alvo
MHC I

Lise da célula alvo

Teste preditivo da rejeição do enxerto mediada por linfócitos T

doador

TCD4 receptor
TCD4
receptor

Reação

mista de

linfócitos

(MLR)

Ativação de células

T alorreativas por via direta

Doador célula

estimuladora

MHC II

Secreção de

citocinas

Ativação de células T alorreativas. Efetuação da resposta.

Sensibilização

T alorreativas. Efetuação da resposta. Sensibilização DC Doador DC receptor Aloantígeno do doador Rejeição

DC Doador

DC receptor

Aloantígeno do doador

Rejeição

Célula tecidual

do doador

Morte de

célula alvo

Morte de célula alvo Secreção de citocinas

Secreção de

citocinas

Células T efetoras ativadas pelo antígeno: rejeição do enxerto

Enxerto: Rim

Transporte de

aloantígeno

para o

linfonodo

Enxerto: Rim

Vaso linfático

aferente

Linfonodo do

receptor

Células T efetoras do receptor

Ativação de células T, geração de células T efetoras por apresentação de antígeno direta e indireta

APC do receptor

Migração de células T efetoras para o enxerto
Migração de
células T efetoras
para o enxerto

Células T efetoras do receptor

Vaso linfático

eferente

Sangue

Migração de células T efetoras para o enxerto Células T efetoras do receptor Vaso linfático eferente

Efetuação da resposta de

rejeição a aloenxertos

Células T CD4+

Células T CD8+ Anticorpos

Levam a três padrões de rejeição

Hiperaguda

Aguda

Crônica

Rejeição Hiperaguda

Ac circulantes pré-existentes no receptor

Reação com ag endoteliais do enxerto

Ativação do complemento

Trombose, hemorragia

oclusão trombótica e hemorragia,

minutos após anastomose dos vasos

Rejeição hiperaguda de um transplante renal

2 Reação com antígenos endoteliais do enxerto, ativação do complemento 3 Afluxo de neutrófilos e
2 Reação com antígenos endoteliais do
enxerto, ativação do complemento
3 Afluxo de neutrófilos e liberação de
enzimas líticas
5
Destruição de células endoteliais, adesão
Oclusão
4
de plaquetas à parede vascular lesada
trombótica e
hemorragia,
minutos após a
anastomose
dos vasos
1
1

Anticorpos circulantes pré-

existentes no receptor chegam ao

rim transplantado

minutos após a anastomose dos vasos 1 Anticorpos circulantes pré- existentes no receptor chegam ao rim

Célula

Vaso

endotelial

sanguíneo

ABO

Anticorpo

circulante,

p.ex. anti-

Aloantígeno,

p.ex.

específico para aloantígeno,

ABO

Ativação do complemento,

lesão endotelial, inflamação e trombose

Rejeição hiperaguda

do enxerto

“Anticorpos naturais”

Aloanticorpos IgM, como os específicos para antígenos ABO

Antígenos ABO são expressos em

células endoteliais

Dificuldade superada em alotransplantes humanos

Constitui um importante problema

na xenotransplantação

Célula TCD8 específica para aloantígeno

Célula TCD8 específica para aloantígeno Célula endotelial Células do parênquima Anticorpo aloreativo Lesões do

Célula

endotelial
endotelial

Células do

parênquima

Anticorpo aloreativo
Anticorpo
aloreativo

Lesões do endotélio e do parênquima, inflamação intersticial

Rejeição aguda do enxerto

Principal mecanismo de lesão: células TCD8+ reagem com aloantígenos

nas células endoteliais no parênquima

Células TCD4+

secreção de citocinas recrutam e ativam células inflamatórias

Aloanticorpos

ligação a parede vascular

ativação do complemento

Lesão tecidual inflamação aguda

necrose transmural de vasos

não há oclusão de vasos

Rejeição Aguda

Linfócitos T aloreativos para MHC reagem com MHC do endotélio e parênquima

TCD8+

Lise celular direta

TCD4+

Liberação de citocinas Recrutamento/ativação celular

direta TCD4+ Liberação de citocinas Recrutamento/ativação celular NECROSE na primeira semana do transplante
direta TCD4+ Liberação de citocinas Recrutamento/ativação celular NECROSE na primeira semana do transplante

NECROSE

na primeira semana do transplante

Rejeição aguda a rim transplantado

Infiltrado

inflamatório

mononuclear

Depósito de C4d

Rejeição aguda a rim transplantado Infiltrado inflamatório mononuclear Depósito de C4d Glomérulo Interstício

Glomérulo

Interstício

Rejeição aguda de transplante renal: necrose transmural de parede vascular (seta)

Rejeição aguda de transplante renal: necrose transmural de parede vascular (seta)

Tubulite, células mononucleares

Endarterite, células mononucleares

Tubulite neutrofílica

Necrose da parede arterial

Rejeição crônica

“arterioesclerose do enxerto”

Progressos no controle da rejeição aguda

Progressos no controle da rejeição aguda Rejeição crônica se torna mais frequente na rejeição de transplantes

Rejeição crônica se torna mais frequente na rejeição de transplantes

Desenvolvimento insidioso, durante meses ou anos Precedida, ou não, de episódios de rejeição aguda.

Célula T CD4 específica para aloantígeno

citocinas
citocinas
Célula T CD4 específica para aloantígeno citocinas Rejeição crônica • Células T aloreativas e macrófagos

Rejeição crônica

Células T aloreativas e macrófagos

ativados secretam fatores de

crescimento para células musculares lisas

Células musculares lisas proliferam e

causam espessamento da parede de

artérias do enxerto

Fibrose e perda da arquitetura e função do órgão transplantado Ocorre em períodos > 6 meses/ 1 ano

Célula muscular lisa da parede vascular

macrófagos

1 ano Célula muscular lisa da parede vascular macrófagos Oclusão arterial por proliferação das células musculares

Oclusão arterial por

proliferação das células musculares lisas da íntima

Reação DTH crônica na parede vascular, proliferaçao da camada muscular, oclusão vascular

Rejeição crônica de rim transplantado

Rejeição crônica de rim transplantado Biópsia do enxerto Intensa fibrose intersticial Em maior aumento: artérias com

Biópsia do enxerto

Intensa fibrose intersticial

Biópsia do enxerto Intensa fibrose intersticial Em maior aumento: artérias com parede espessada; luz

Em maior aumento: artérias com

parede espessada; luz vascular obliterada.

Rejeição a transplante renal

Hiperaguda

Aguda

Aguda

Crônica

renal Hiperaguda Aguda A g u d a C r ô n i c a G

Glomérulo

Inflamação

Trombose

Interstício e

túbulos

Inflamação

Artéria

Inflamação

Necrose transmural

Artéria

Proliferação muscular Oclusão arterial

Transplante

tolerância vs rejeição

função reguladora tolerância vs função vs rejeição efetora Células reguladoras e fatores de supressão
função reguladora tolerância vs função vs rejeição efetora
Células reguladoras e fatores de supressão
Proliferação céls T efetoras
TOLERÂNCIA
REJEIÇÃO

Transplante: tolerância vs rejeição

Linfócitos T helper Rejeição é favorecida por ativação de células Th aloreativas:

(1) reconhecimento do antígeno pelo TCR

(2) co-estimulação

1- secreção de citocinas por células T

IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ

2- recrutamento de TCD4 e TCD8 (específicas)

3- recrutamento de células inflamatórias (não específicas)

4- recrutamento de células B produtoras de anticorpos (específicos)

Transplante: tolerância vs rejeição

Linfócitos T citotóxicos

Rejeição é favorecida por células TCD8 ativadas pelo reconhecimento de aloantígenos no contexto de MHCI
Rejeição é favorecida por células TCD8 ativadas pelo
reconhecimento de aloantígenos no contexto de MHCI de
APCs

TCD8 ativadas

(co-estimulação requerida)

Proliferação e maturação

Liberação de produtos líticos de seus grânulos

Produção de citocinas tóxicas, como TNF-α

Destruição do enxerto

Transplante: tolerância vs rejeição

Linfócitos Th 17 helper

Rejeição é favorecida por células Th17

Citocinas envolvidas na resposta Th17 (IL-17, IL-21 e IL-23)

diminuem a sobrevivência do enxerto.

Níveis aumentados de IL-17 em processos de rejeição a transplantes

(clínicos e experimentais)

Peculiaridades da resposta Th17

A ativação de Th17 ocorre de maneira independente de co- estimulação

Células Th17 ativadas resistem ao controle de células Treg e de algumas drogas imunossupressoras.

Métodos habituais de imunossupressão não controlam células Th17: será necessário instituir terapias que tenham células Th17 como alvo?

Transplante: tolerância vs rejeição

Linfócitos T reguladores

(Treg)

São críticos para a indução e manutenção da tolerância

Suprimem a ativação de células T e contribuem para a tolerância a transplantes.

Secretam citocinas anti-inflamatórias (IL-10, TGF-β, IL-35)

Terapia celular com Treg!

Aplicação clínica da terapia com Treg

Obstáculo para a implementação de protocolos clínicos:

Baixa frequencia de Treg no sangue periférico

Há necessidade de isolá-las, multiplicá-las ex-vivo para depois

usá-las in vivo.

Há diversos protocolos clínicos em andamento com a aplicação de terapia celular com Treg.

Transplante: tolerância vs rejeição

Co-estimulação favorece rejeição

T

APC

CD2

CD58

CD11a/CD18

CD54

CD5

CD72

CD40*

CD40 ligante*

CD28*

CD80*, CD 86*

(*)

pares de proteínas acessórias mais relevantes para a co-estimulação

Proteínas acessórias de T ou seus ligantes em APCs constituem

alvos para terapia anti-rejeição

Indução de Tolerância

Bloqueio de receptores co-estimulatórios

de Tolerância Bloqueio de receptores co-estimulatórios Célula T Ativação de T aloreativa APC S-CTLA-4 Célula
Célula T
Célula
T

Ativação de T aloreativa

co-estimulatórios Célula T Ativação de T aloreativa APC S-CTLA-4 Célula T CTLA4 solúvel compete com CD

APC

S-CTLA-4 Célula T
S-CTLA-4
Célula
T
co-estimulatórios Célula T Ativação de T aloreativa APC S-CTLA-4 Célula T CTLA4 solúvel compete com CD

CTLA4 solúvel compete com CD 28

Como prevenir a a rejeição ao enxerto?

Compatibilidade ABO: evita rejeição hiperaguda de órgãos vascularizados

Compatibilidade HLA: “matching” doador-receptor

a) tipagem dos Ag HLA em leucócitos:

sorologia ou DNA (PCR)

b) método funcional (MLR): resposta das

células imunocompetentes do receptor aos ag presentes nas células do doador

Desafios: maior eficiência e menor custo das tipagens HLA

Como combater a rejeição?

Suprimindo a resposta imune

Drogas Imunossupressoras

usadas há mais de 20 anos

Corticosteróides

Azatioprina

introduzidas nos últimos anos

que inibem a atividade matadora de linfócitos (ciclosporina)

que matam os linfócitos em proliferação (micofenato de mofetila) que bloqueiam a progressão do ciclo celular dos linfócitos T (sirolimus)

Efeitos indesejáveis da imunossupressão

Toxicidade da droga imunossupressora

Susceptibilidade a infecções oportunísticas

Pp citomegalovirus

Susceptibilidade ao desenvolvimento de câncer

Pp linfoma de células B, cancer de pele, cancer cervical

Aceleração de doenças cardiovasculares

Indução de tolerância ao transplante

Expectativa de enorme impacto na sobrevivência do enxerto e do paciente

Essa é a meta perseguida!

Indução de Tolerância

Prevenção e Tratamento da Rejeição ao Alotransplante

Indução de tolerância específica no doador

Sobrevivência do enxerto, sem imunossupressão farmacológica

Peter Medawar

Born: 28-Feb-1915

Birthplace: Rio de Janeiro, Brazil

Died: 2- Oct- 1987 Location of death: London, England Cause of death: unspecified Remains: Buried, Seaford Cemetery, East Sussex, England

Gender: Male Religion: Agnostic Race or Ethnicity: White Sexual orientation: Straight Occupation: Biologist, Zoologist Nationality: England Executive summary: Acquired immunological tolerance

Executive summary: Acquired immunological tolerance Sir Peter (Brian) Medawar Nobel Laureate Director of the
Executive summary: Acquired immunological tolerance Sir Peter (Brian) Medawar Nobel Laureate Director of the

Sir Peter (Brian) Medawar Nobel Laureate

Director of the National Institute for Medical Research

London, UK

Nature, October 3, 1953

Actively Acquired Tolerance of Foreign Cells”

The experiments to be described in this article provide a solution at presente only a laboratory solution of the problem of how to make tissue homografts immunologiclly unaccepatble to hosts which would normally react against them

This phenomen is exactely the inverse of “actively acquired immunity”, and we therefore propose to describe it as “actively acquired tolerance

Os experimentos de Medawar: o conceito de tolerância

Neonato

Camundongo da linhagem A

o conceito de tolerância Neonato Camundongo da linhagem A Injeção de leucócitos de B Indução de
o conceito de tolerância Neonato Camundongo da linhagem A Injeção de leucócitos de B Indução de

Injeção de leucócitos de B

Indução de

Tolerância

Enxerto da linhagem B
Enxerto da
linhagem B

6

semanas

semanas

Enxerto da

linhagem B

linhagem B

6

semanas

semanas

Adulto

dias

dias

Aceitação

do enxerto

Rejeição

Tolerância imunológica não significa uma ausência total de resposta ao enxerto, mas uma falta de resposta imunitária

destrutiva contra o enxerto, na presença de

imunocompetência generalizada.

Giuseppe Remuzzi, Bergamo, Italia.