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OBESIDADE E HORMNIOS | 85

COMUNICAO | COMMUNICATION

O papel dos hormnios leptina e grelina na


gnese da obesidade

The role of leptin and ghrelin on the genesis of obesity

Carla Eduarda Machado ROMERO 1


Angelina ZANESCO 1

RESUMO

A prevalncia da obesidade est aumentando e estudos prospectivos mostram que, em 2025, o Brasil ser o
quinto pas do mundo a apresentar problemas de obesidade em sua populao. A etiologia da obesidade no
de fcil identificao, uma vez que a mesma caracterizada como uma doena multifatorial, ou seja, diversos
fatores esto envolvidos em sua gnese, incluindo fatores genticos, psicolgicos, metablicos e ambientais.
Pesquisas recentes na rea de metabolismo mostram que o adipcito capaz de sintetizar vrias substncias
e, diferentemente do que se supunha anteriormente, o tecido adiposo no apenas um stio de armazenamento
de triglicrides, hoje considerado um rgo endcrino. Dentre as diversas substncias sintetizadas pelo
adipcito, destacam-se a adiponectina, a angiotensina e a leptina. A leptina um petdeo que desempenha
importante papel na regulao da ingesto alimentar e no gasto energtico, gerando um aumento na queima
de energia e diminuindo a ingesto alimentar. Alm dos avanos no estudo da clula adiposa, um novo
hormrnio relacionado ao metabolismo foi descoberto recentemente, a grelina. A grelina um peptdeo
produzido nas clulas do estmago, e est diretamente envolvida na regulao do balano energtico a curto
prazo. Assim, este artigo abordar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal e as limitaes
que ainda existem para tratar a obesidade em humanos.
Termos de indexao: hipotlamo; leptina; metabolismo; obesidade; tecido adiposo.

ABSTRACT

The prevalence of obesity is rising around the world and prospective studies show that in 2025, Brazil will be
the fifth country in the world to have obesity problems. Multifactorial factors are involved in the genesis of
obesity including genetic, psychological, metabolic and environmental factors. Recently, adipocytes have been
considered an endocrine tissue capable of producing several substances, including adiponectin, angiotensin
and leptin. Leptin is the main peptide produced by adipocytes and its serum concentration represents an
important peripheral signal in the regulation of food intake and energy expenditure. In addition to leptin, a
new peptide called ghrelin has been recently discovered. Ghrelin, a gastrointestinal peptide hormone identified

1
Departamento de Educao Fsica, Instituto de Biocincias, Universidade Estadual Paulista. Av. 24, 1515, 13506-900, Rio
Claro, SP, Brasil. Correspondncia para/Correspondnce to: A. ZANESCO. E-mail: <azanesco@rc.unesp.br>.

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in the stomach, is directly involved with short-term regulation of energy balance. Thus, this review will focus
on the role of both leptin and ghrelin in controlling body weight and the ongoing limitations in treating
obesity in human beings.
Indexing terms: hypothalamus; leptin; metabolism; obesity; adipose tissue.

INTRODUO LEPTINA

Segundo a Organizao Mundial de Sade A leptina (do grego leptos= magro) uma
(OMS), o nmero de obesos entre 1995 e 2000 protena composta por 167 aminocidos, e possui
passou de 200 para 300 milhes, perfazendo uma estrutura semelhante s citocinas, do tipo
quase 15% da populao mundial. Estimativas interleucina 2 (IL-2), sendo produzida principal-
mostram que, em 2025, o Brasil ser o quinto mente no tecido adiposo8. Seu pico de liberao
pas no mundo a ter problemas de obesidade em ocorre durante a noite e s primeiras horas da
manh, e sua meia-vida plasmtica de 30
sua populao. Assim, a obesidade considerada,
minutos 9,10 . responsvel pelo controle da
em pases desenvolvidos e em desenvolvimento,
ingesto alimentar, atuando em clulas neuronais
um importante problema de sade pblica, e para
do hipotlamo no sistema nervoso central. A ao
a OMS, uma epidemia global1,2. da leptina no sistema nervoso central (hipotla-
A etiologia da obesidade no de fcil mo), em mamferos, promove a reduo da inges-
identificao, uma vez que a mesma caracte- to alimentar e o aumento do gasto energtico,
rizada como uma doena multifatorial, ou seja, alm de regular a funo neuroendcrina e o
resultado de uma complexa interao entre fatores metabolismo da glicose e de gorduras. Ela
comportamentais, culturais, genticos, fisiolgicos sintetizada tambm na glndula mamria,
e psicolgicos. Pode, dessa forma, ser classificada msculo esqueltico, epitlio gstrico e trofoblasto
em dois contextos: por determinao gentica ou placentrio11.
fatores endcrinos e metablicos, ou ento, A ao da leptina feita a partir da
influenciada por fatores externos, sejam eles de ativao de receptores especficos presentes nos
origem diettica, comportamental ou ambiental. rgos alvos. Existem dois tipos de receptores para
Acredita-se que os fatores externos so mais a leptina, o ObRb, de cadeia longa (maior quan-
relevantes na incidncia de obesidade do que os tidade de aminocidos), com maior expresso no
fatores genticos1,2,3. hipotlamo, e os receptores de cadeia curta
(menor quantidade de aminocidos), ObRa,
Estudos populacionais tm demonstrado
encontrados em outros rgos como o pncreas,
que o excesso de tecido adiposo, principalmente
e mais especificamente nas clulas e das
na regio abdominal, est intimamente rela- ilhotas de Langerhans12.
cionado ao risco de desenvolvimento de doena
A expresso da leptina controlada por
arterial coronria, hipertenso arterial sistmica,
diversas substncias, como a insulina, os
diabetes mellitus e dislipidemias 4,5. E essa
glicocorticides e as citocinas pr-inflamatrias.
associao eleva-se na medida que o ndice de
Estados infecciosos e as endotoxinas tambm
massa corporal (IMC) aumenta6. A maior parte podem elevar a concentrao plasmtica de
dessas doenas est relacionada ao do tecido leptina. Inversamente, a testosterona, a exposio
adiposo como rgo endcrino, uma vez que os ao frio e as catecolaminas reduzem a sntese de
adipcitos sintetizam diversas substncias como leptina (Quadro 1). Situaes de estresse impostas
adiponectina, glicocorticides, TNFa, hormnios ao corpo, como jejum prolongado e exerccios
sexuais, interleucina -6 (IL- 6) e leptina, que atuam fsicos intensos, provocam a diminuio dos nveis
no metabolismo e controle de diversos sistemas7. circulantes de leptina, comprovando, dessa

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maneira, a atuao do sistema nervoso central alimentar enquanto que baixos nveis induzem
na inibio da liberao de leptina pelos hiperfagia. Isso comprovado em ani-mais de
adipcitos12. No ser humano, o gene da leptina laboratrio obesos que apresentam baixos nveis
localiza-se no cromosso 7q31, sendo produzida de leptina ou total deficincia (Figura 1).
essencialmente pelo adiposo branco 11 . A No entanto, indivduos obesos apresentam
concentrao plasmtica de leptina est elevados nveis plasmticos de leptina, cerca de
parcialmente relacionada ao tamanho da massa cinco vezes mais que aqueles encontrados em
de tecido adiposo presente no corpo. Os sujeitos magros13. As mulheres possuem maior
mecanismos pelos quais o aumento de tecido concentrao plasmtica de leptina que os
adiposo traduzido em aumento da concentrao homens 11. Esses contrastes indicam que os
srica de leptina, envolvem tanto o nmero de mecanismos que controlam o metabolismo e o
clulas adiposas quanto a induo do RNAm ob13. peso corporal em humanos so mais complexos
Indivduos obesos apresentam um aumento do do que se imagina, e maiores investigaes
nmero de clulas adiposas, o que significa uma relacionadas ao gnero e espcie so
maior quantidade de RNAm ob encontrada em necessrias17. A hiperleptinemia, encontrada em
seus adipcitos do que em sujeitos eutrficos14. pessoas obesas, atribuda a alteraes no
Entretanto, a concentrao srica de leptina no receptor de leptina ou a uma deficincia em seu
dependente somente do tamanho do tecido sistema de transporte na barreira hemato-ceflica,
adiposo, uma vez que a reduo de 10% do peso
fenmeno denominado resistncia leptina
corporal provoca diminuio de cerca de 53% de
(Figura 2), semelhante ao que ocorre no diabetes
leptina plasmtica, sugerindo que outros fatores,
alm da adiposidade tecidual, esto envolvidos
na regulao de sua produo12,15-17.
A leptina reduz o apetite a partir da
inibio da formao de neuropeptdeos relaciona-
dos ao apetite, como o neuropeptdeo Y, e
tambm do aumento da expresso de
neuropeptdeos anorexgenos (hormnio
estimulante de -melancito (-MSH), hormnio
liberador de corticotropina (CRH) e substncias
sintetizadas em resposta anfetamina e cocana11.
Assim, altos nveis de leptina reduzem a ingesto
Figura 1. Gnese da obesidade em animais.
Quadro 1. Influncia de fatores orgnicos e ambientais nos n- Adaptado de Friedmann et al.11.
veis de leptina.

Situaes Nveis de leptina


Ganho de peso Aumentados
Insulina Aumentados
Glicocorticides Aumentados
Infeces agudas Aumentados
Citoquinas inflamatrias Aumentados
Perda de peso Diminudos
Jejum Diminudos
Estimulao adrenrgica Diminuidor
Hormnio do crescimento (GH) Diminudos
Hormnio tireoideanos Diminudos
Melatonina Diminudos
Fumo Diminudos
Figura 2. Gnese da obesidade em humanos.
Adaptado de Friedmann et al.. Adaptado de Friedmann et al.11.

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mellitus13. A produo de leptina em pessoas (Figura 3), sendo o ligante endgeno para o
eutrficas segue um ritmo circadiano e aumenta receptor secretagogo de GH (GHS-R). Assim, a
durante o ciclo menstrual em mulheres12. descoberta da grelina permitiu o aparecimento
Os benefcios teraputicos do tratamento de um novo sistema regulatrio para a secreo
com leptina, em indivduos obesos, so ainda de GH, j que sua ao estimulatria para a
controversos. Friedman & Hallaas11 verificaram liberao de GH mais acentuada em humanos
que, em quatro semanas de administrao do que em animais e feita a partir da ativao
exgena de leptina, tanto em indivduos eutrficos do receptor GHS do tipo 1 (GHS1a)20,28-31. Alm
quanto obesos apresentaram perda significante de sua ao como liberador de GH, a grelina possui
de peso. Entretanto, essa reduo s foi verificada outras importantes atividades, incluindo estimu-
quando os indivduos no apresentavam lao da secreo lactotrfica e corticotrfica,
hiperleptinemia, pois a administrao de leptina
atividade orexgena acoplada ao controle do gasto
em obesos com hiperleptinemia (resistncia a
energtico; controle da secreo cida e da
leptina) no provocou qualquer alterao no peso
motilidade gstrica, influncia sobre a funo
corporal destes indivduos18,19. Assim, mais estudos
endcrina pancretica e metabolismo da glicose
epidemiolgicos prospectivos so necessrios para
definir as indicaes da leptina como tratamento e ainda aes cardiovasculares e efeitos
anti-obesidade. antiproliferativos em clulas neoplsicas25,28,32-36.

A leptina, alm de seu importante papel Dentre as aes perifricas do ligante


no metabolismo, controla o sistema hemato- natural do receptor GHS, destacam-se a estimu-
poitico, o sistema imune, o sistema reprodutor e lao da secreo cida e mobilidade gstrica em
o sistema cardiovascular16. ratos33 e o esvaziamento gstrico em humanos35.
Com relao ao seu papel cardioprotetor, stios
GRELINA de ligao especficos para GHS esto presentes
no sistema cardiovascular, no qual estudos
A grelina um novo hormnio gastrointes- mostram que a administrao de grelina, em
tinal identificado no estmago do rato, em 1999, voluntrios jovens saudveis, seguida por
por Kojima et al.20-22. O nome grelina origina-se aumento do dbito cardaco sem nenhuma
da palavra ghre, que na linguagem Proto-Indo-
modificao em sua frequncia37. Os efeitos
-Europia correspondente, em ingls, palavra
antiproliferativos da grelina mostram suas
grow, que significa crescimento20. Ghre (grow
mltiplas atividades biolgicas, sugerindo que essa
hormone release) descreve uma das principais
substncia pode exercer aes anti-neoplsicas,
funes desse peptdeo, responsvel pelo aumento
uma vez que receptores especficos para GHS tm
da secreo do hormnio do crescimento (GH)23.
A grelina composta de 28 aminocidos com uma
modificao octanica no seu grupo hidroxil sobre
a serina 3, que essencial para o desempenho
de sua funo liberadora de GH24. Ela foi, primeira-
mente, isolada da mucosa oxntica do estmago,
sendo produzida, predominantemente, pelas
clulas Gr do trato gastrointestinal. tambm
produzida em menores quantidades no sistema
nervoso central, rins, placenta e corao20,25-27.
O hormnio grelina um potente estimu-
lador da liberao de GH, nas clulas Figura 3. Mecanismos de ao da grelina.
somatotrficas da hipfise e do hipotlamo Adaptado de Kojima et al.23.

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sido encontrados em tecidos tumorais de rgos envolvendo liberao desse hormnio, em huma-
que no tm a expresso desses receptores em nos, mostram que so os tipos de nutrientes
condies fisiolgicas normais37. contidos na refeio, e no o seu volume, os
A acilao do peptdeo necessria para responsveis pelo aumento ou decrscimo
a passagem na barreira hemato-enceflica e ps-prandial dos nveis plasmticos de grelina.
essencial para sua ao liberadora de GH e outras Esses achados sugerem que a contribuio da
atividades endcrinas20,24,34. Entretanto, a grelina grelina na regulao ps-prandial da alimentao
no-acilada, circulante, em maiores quantidades pode diferir dependendo do macronutriente
que a acilada, no biologicamente inativa, predominante no contedo alimentar ingerido43.
cabendo mesma, o desempenho de algumas Sua concentrao plasmtica diminuda aps
aes no endcrinas, incluindo o efeito cardiopro- refeies ricas em carboidratos, concomitante-
tetor e as aes antiproliferativas, por intermdio mente elevao de insulina plasmtica. Por outro
de sua ligao a diferentes subtipos de receptores lado, nveis plasmticos aumentados de grelina
GHS38. foram encontrados aps refeies ricas em
protena animal e lipdeos, associados ao pequeno
Estudos em modelos animais indicam que
aumento da insulina plasmtica42,43.
esse hormnio desempenha importante papel na
sinalizao dos centros hipotalmicos que regulam
a ingesto alimentar e o balano energtico39. CONCLUSO
Recentes estudos com roedores sugerem que a
grelina, administrada perifericamente ou central- Os recentes achados, envolvendo a desco-
mente, independentemente do GH, diminui a berta da leptina, produzida pelo adipcito, e da
oxidao das gorduras e aumenta a ingesto grelina (produzida pelo estmago), abrem novos
alimentar e a adiposidade40. Assim, esse hormnio campos de estudo para o controle da obesidade,
parece estar envolvido no estmulo para iniciar principalmente nas reas de nutrio e metabo-
uma refeio. Sabe-se ainda que os nveis de lismo. Portanto, o aprofundamento dos conheci-
grelina so influenciados por mudanas agudas e mentos sobre esses peptdeos torna-se de grande
crnicas no estado nutricional, encontrando-se relevncia na manuteno e preservao da
qualidade de vida da populao, e poder
elevados em estado de anorexia nervosa e
proporcionar novas abordagens teraputicas no
reduzidos na obesidade22,35,41.
tratamento da obesidade.
A grelina est diretamente envolvida na
regulao a curto prazo do balano energtico.
Nveis circulantes de grelina encontram-se aumen- REFERNCIAS
tados durante jejum prolongado e em estados de
hipoglicemia, e tm sua concentrao diminuda 1. Bouchard C. Atividade fsica e obesidade. So
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