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BOLETIM SPQ, 42, 1990

ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS 47

ii

Aplicaes da cintica qumica.


A estabilidade dos medicamentos Eduarda Rosa a

Um medicamento uma associao de um ou mais princpios


activos (fnnacos) com determinadas aces farmacolgicas,
e de um ou mais excipientes, geralmente compostos inertes
que vo permitir uma forma de dosagem apropriada ao seu
uso. Este sistema complexo pode alterar-se como resultado
da aco do ambiente (efeito da temperatura, humidade,
radiao, oxignio, cidos, bases, etc.), ou ainda em resul-
tado da interaco dos seus componentes. O tipo de alterao
pode ser qumico, quando se formam novos compostos no
processo, ou fsico quando a perda do princpio activo no
Eduarda Rosa originou diferentes produtos qumicos (por exemplo compri-
midos endurecidos podem no dissolver no organismo,
impedindo a libertao do frmaco ou mesmo causando
Nasceu em 1949 em Caldas da Rainha. Em 1972 licenciou- obstruo intestinal).
-se em Farmcia na Faculdade de Farmcia de Lisboa e em A degradao qumica dos princpios activos a causa mais
1978 doutorou-se em Qumica Orgnica no Imperial College frequente da instabilidade dos medicamentos. Estes so ge-
of Science and Technology em Londres. Actualmente ralmente molculas orgncias que esto sujeitas a reaces
Professora Associada do Sub-Grupo de Qumica Farmacu- qumicas. fundamental saber quando ocorrem essas reac-
tica e Fito qumica da Faculdade de Farmcia de Lisboa. es, em que condies ocorrem e qual a velocidade a que
Desde 1985 que responsvel pela Linha 3 do Centro de ocorrem, a fim de se poder estabelecer um prazo de validade
Estudos de Cincias Farmacuticas onde se realizam traba- durante o qual se pode garantir que o princpio activo do
lhos de investigao na rea da Qumica Orgnica Fsica medicamento se manter na dosagem indicada.
aplicada a substratos com actividade farmacolgica. Entre O aspecto da manuteno da dose mais importante do que
os seus interesses destacam-se o estudo mecanstico de reac- pode parecer primeira vista. Existem medicamentos para os
es de hidrlise de triazenos com actividade antitumoral, quais a diferena entre a dose teraputica e a dose txica
de nitro e nitrosoamidas cancergenas e de cefalosporinas. muito pequena sendo muito importante que a forma de
Mais recentemente tem-se dedicado ao estudo de meca- dosagem ministre reprodutivamente a mesma quantidade.
nismos de oxidao por sistemas biomimticos de amidas Um exemplo a digoxina, um frmaco usado no tratamento
antitumorais. dos deficincias cardacas.
Um outro problema associado com a instabilidade qumica
dos frmacos a possvel formao de produtos txicos
durante a sua degradao. Neftel e colaboradores estudaram
a incidncia das reaces alrgicas s injeces intravenosas
da penicilina G e verificaram que as solues degradadas
continham produtos mais potentes como antignios do que as
solues recentes. Alm deste so conhecidos muitos outros
exemplos de produo txicos durante a degradao dos
frmacos.
O estudo das reaces que levam decomposio dos com-
postos orgnicos com actividade farmacolgica recorrer
fundamentalmente Anlise Orgnica e A. Qumica Orgnica
Fsica. Em primeiro lugar preciso desenvolver um mtodo
de determinao quantitativa do composto activo e/ou dos
seus produtos de degradao. Seguidamente necessrio

Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa, Av. das Foras Armadas,


1600 Lisboa.
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estudar a cintica da reaco e todos os factores que a podem cida especfica ou geral). As hidrlises podem ainda ser
influenciar, a fim de se poder compreender o mecanismo da catalisadas por ies metlicos e sofrer a influncia da polari-
degradao. Este estudo permite ao Qumico contribuir para dade do meio e da fora inica. Todos estes factores tm de
que se encontre a melhor formulao para o princpio activo, ser considerados a fim de se determinarem as condies de
isto , quais os excipientes a usar, quais os aditivos protecto- formulao, empacotamento e armazenamento do frmaco.
res, quais as condies de empacotamento e armazenagem Os antibiticos-lactmicos, como as penicilinas e as cefalos-
ideais para a manuteno da integridade do medicamento. porinas, usados no tratamento de mutos tipos de doenas
infecciosas, so muito facilmente hidrolizveis. Vejamos
Degradao Qumica como exemplo o estudo da hidrlise da ampicilina (1), uma
penicilina de largo espectro antibacteriano (Esquema 1).
Apesar do grande nmero de reaces qumicas possveis
que podem levar degradao dos medicamentos, a maioria r,11.--
H12 -NH HO
-CH-g-NH-CH2
N11.2
das que ocorrem so hidrlises e/ou oxidaes. Em parte isto (

consequncia da natureza dos grupos funcionais mais (1)


00H

comuns presentes nos compostos com actividade farma-


colgica e da ocorrncia ubqua da gua e do oxignio.
COOH
Hidrlise
HS N
CH
Muitos frmacos possuem funes qumicas que podem 4; NH
ej, COOH
sofrer o ataque da gua. steres (aspirina), lactonas (pilocar- OH

COOH
pina), amidas (cloranfenicol), uredos (barbituratos) so
exemplos de grupos funcionais frequentemente presentes e ESQUEMA I
Hidrlise da ampicilina
que por ataque da gua sofrem a ciso da molcula ou a
abertura do ciclo conduzindo perda da sua actividade A pH, fora inica e temperatura constantes, a degradao
farmacolgica (Figura 1). da ampicilina segue uma cintica de primeira ordem em
relao ao substrato (S).
IL OH

y CH3 H 0 0 -dS / dt = KobsS


a CH C/
O 3
"OH
Verificou-se que os valores das constantes de velocidade
ASPIRINA (analgsico) observadas (Kobs) eram dependentes das concentraes dos
tampes utilizados. Na Figura 2 mostram-se os resultados
OH 0
"2 obtidos com o tampo citrato a vrios valores de pH que
sugerem tratar-se de uma catlise geral.
PILOCARPINA (tratamento do glaucoma)

6
H,0 02 N.-(0 C l2C HC
/, 10 . k
OH ob
-l
HN phci2 /s
NH2

CLORANFENICOL (antibitico)

20

No -o
H2N NH

10
FENOBARBITAL (sedativo)

FIGURA 1
Reaces de hidrlise de alguns frmacos

Como bem conhecido pelos Qumicos Orgnicos as reac- 4 8 12 16 20


es de hidrlise sofrem catlise cido-base. Assim, quando 2
10 . citrato M
este tipo de compostos se encontram em solues aquosas as
suas hidrlises podem ser catalisadas apenas pelo io hidrxido FIGURA 2
(catlise bsica especfica) ou por todas as bases presentes Efeito da concentrao de tampo citrato nas constantes de velocidade
em soluo (catlise bsica geral), e por cidos (catlise (K,,,) da ampicilina temperatura de 35 C

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O tampo citrato e o tampo fosfato so muitas vezes so geralmente formados por clivagem homoltica, promo-
utilizados em preparaes farmacuticas lquidas para ajus- vida pelo calor, luz ou por um processo de oxi-reduo
tar o pH, e portanto essencial verificar se a velocidade da envolvendo transferncias de um electro. Esses radicais
reaco influenciada pela sua concentrao. Em resultado reagem muito rapidamente com o oxignio molecular for-
do estudo de uma gama de tampes de vrios valores de pH, mando perxidos, que podem reagir formando outros radi-
e utilizando os valores de kobs extrapolados para uma con- cais. O passo final ocorre quando os radicais reagem com
centrao de tampo zero, construiu-se o perfil de pH-velo- outros compostos ou entre si formando molculas no reac-
cidade (Figura 3) que indica qual o pH no qual a ampicilina tivas (Esquema 2).
tem estabilidade mxima. RH --)R
hv
+ H.
ou
Iniciao
RH + R- + InH

-log(k o b
-1 R. . 02-1 RCOO'
Is ) Propagao
RC00- . RH --Hn RCOOH R-

RC00,. X

5,0 Terminao RC00+ RCOO Produtos no reactivos
R- + R

o
ESQUEMA 2
Reaces de auto-oxidao
5,8
o Muitos frmacos contm grupos funcionais que podem estar
sujeitos oxidao, como por exemplo os fenis, catecis,
teres e tioteres. Na Figura 4 do-se exemplos de reaces
de oxidao de alguns medicamentos.
6,6
O

1 3
pH (CH21 3N( H3 2 (CH213NICH312

FIGURA 3
CLOROPROMAZINA (sedativo)
Perfil do pH-velocidade para a hidrlise da ampicilina temperatura
de 35

A grande sensibilidade da ampicilina hidrlise vai determi- HO

nar o modo da sua formulao. Mesmo em frmulas farma-


cuticas slidas, como os comprimidos e as cpsulas,
necessrio levar os nveis de humidade ao mnimo, pois so
TOCOFEROL(vitamMaE)
possveis reaces hidrolticas no estado slido. Quando
necessrio o uso de uma soluo, esta s feita no momento
HO OH
da administrao. Assim nas frmulas injectveis o veculo HO
HOOC
OH

aquoso vem separado do composto no estado slido. As O OH


3 HO
OH OH
suspenses orais, frmulas frequentemente destinadas a crian-
ACIDO ASC6RBICO (vitamina C)
as, so preparadas na altura da venda por adio de gua.
O uso de suspenses em vez de solues destina-se tambm FIGURA 4
a dificultar a reaco de hidrlise. Mesmo assim estas prepa- Reaces de oxidao de alguns frmacos
raes tm um pequeno prazo de validade (8-15 dias) e
recomendado que se conservem no frigorfico. A reprodutividade dos processos oxidativos difcil devido
No caso de compostos que se hidrolizam mais dificilmente, sua complexidade e ao facto de eles serem catalisados pela
como por exemplo as amidas, por vezes possvel produzir luz, presena de traos de metais e outras impurezas que
frmulas lquidas relativamente estveis atravs do controle possam promover a formao de radicais. Em consequncia
do pH do meio ou por adio de um solvente alcolico em o estudo dos seus mecanimos tambm difcil. Os resultados
substituio da gua. apresentados na literatura so muitas vezes apenas qualitati-
vos e em muitos casos os produtos de oxidao nem sequer
Oxidao esto identificados.
A auto-oxidao do procaterol (2), uma amina simpaticomi-
As reaces de oxidao mais comuns em preparaes mtica com aco broncodilatadora, foi recentemente estu-
farmacuticas so reaces com o oxignio atmosfrico, dada. Os autores verificaram que uma soluo aquosa de
vulgarmente chamadas auto-oxidaes, So geralmente procaterol em ampolas fechadas, temperatura de 37 C
reaces complexas envolvendo radicais livres. durante 18 dias, mostrava 67,8% de degradao. Ampolas
Os radicais necessrios iniciao da reaco de oxidao semelhantes em condies idnticas mas nas quais o ar foi

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substitudo por azoto, apresentavam apenas 11,2% de degra- aromatizantes, adoantes, emulsificantes, etc. Tambm estes
dao (Esquema 3). podero reagir com certos frmacos.
A aspirina traz muitos problemas de incompatibilidades
H OH devido ao facto de ser um bom agente acetilante. Quando em
o presena de outros frrnacos contendo a funo amina ela
pode transferir o seu grupo acetil (Esquema 4).
NH
H
O OH

O
OH R
,CH3 P_NH ti
CH3C-N\'
O It 2 H

ESQUEMA 4
ESQUEMA 3
Acetilao de aminas pela aspirina
Auto-oxidao do procaterol
Testes deste tipo so frequentemente usados para decidir se Vrias tentativas foram efectuadas para encontrar um sol-
a degradao se deve presena de oxignio. Determinando vente que permitisse uma formulao lquida para a aspirina.
a concentrao do procaterol remanescente por um mtodo Visto que no estvel em soluo aquosa foram experimen-
de hplc, foi possvel estudar a velocidade da reaco e tados alcois como o etanol, propilenoglicol, glicerina,
verificar que ela era catalisada pelo io hidrxido e pelo io polietilenoglicol, etc. Verificou-se que o uso deste ltimo era
Fe3+ (Figura 5). Como resultado deste estudo os autores impraticvel pois a aspirina acetilava os seus grupos OH.
preconizam a minimizao da exposio ao oxignio durante O bissulfito de sdio por vezes usado como antioxidante.
o fabrico e o uso de meio to acdico quanto possvel. No entanto sabido que conduz A. alterao de certos frmacos.
Recomendam ainda que em formulaes lquidas os mate- Um exemplo a racemizao da epinefrina que leva perda
riais sejam testados para a presena de metais. da sua actividade biolgica.
A velocidade de degradao das penicilinas e cefalosporinas
aumentada na presena de acares como a dextrose e a
sacarose.

Efeito da temperatura.
Estudos acelerados da estabilidade

importante notar que as condies em que se do as


reaces de degradao dos medicamentos so geralmente a
temperatura ambiente e s vezes mesmo as temperaturas
frigorficas. E que a durao destas reaces dada em
termos de meses ou anos e no de horas ou dias como
acontece em reaces orgnicas de sntese.
O estudo do efeito da temperatura nas constantes de veloci-
dade destas reaces tem normalmente no s o objectivo de
2 3 4 5 6 7 determinar qual a melhor temperatura de armazenagem do
produto, mas tambm permite fazer um estudo acelerado da
FIGURA 5 velocidade. Estudando a reaco a temperaturas altas, nas
Peifil pH-velocidade para a auto-oxidao do procaterol temperatura quais a reaco se d mais rapidamente, e usando a equao
de 80 C. (A) na presena de Fe" (2 jig/mi); (0) na ausncia de Fe"
de Arrhenius, possvel por extrapolao, obter valores
estimados das constantes de velocidade temperatura
A estratgia a seguir para evitar a autooxidao envolve na ambiente.
maioria dos casos a proteco contra os catalisadores da A decomposio do 5-fluorouracilo (3), frmaco usado na
reaco. A luz pode ser excluda por intermdio de embala- quimioterapia do cancro, foi estudada a vrias temperaturas.
gens opacas. A aco dos ies metlicos pode ser evitada por
adio de um agente quelante (EDTA, cido ctrico, gliceri-
na, etc.). A adio de um antioxidante, material que actua por
ser mais facilmente oxidado do que o composto que est a
H
proteger, outra das estratgias seguidas.
(3)

Incompatibilidades Com os resultados obtidos contruiu-se o grfico de Arrhe-


nius que se mostra na Figura 6 a partir do qual se obteve
So conhecidos muitos casos de interaces qumicas entre por extrapolao o valor da constante de velocidade a
os frmacos componentes de um medicamento. Alm dos 25 cC (k25=1,38 . 10-9 s-1. Este valor permitiu calcular o
princpios activos, esto presentes nas formulaes farma- tempo necessrio para que 10% do composto se degrade
cuticas muitos outros materiais. Estes podem ser corantes, =7' 6 . 107 s=2,4 anos).
(t90
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Concluso
log A vastido do tema traz como consequncia que a matria
(Kob/s-1)
exposta neste artigo seja necessariamente limitada. Note-se
que foram referidas apenas reaces qumicas em soluo.
No entanto a maioria das frmulas farmacuticas so slidas.
-7
Os resultados obtidos em soluo dificilmente nos permitem
tirar concluses sobre as reaces que se podem dar nas
frmulas slidas. Consideremos por exemplo o caso da
hidrlise. De facto difcil excluir completamente a gua.
Por exemplo, no caso dos comprimidos, esta est geralmente
-8
presente numa percentagem de cerca de 2% w/w, o que
necessrio para facilitar uma boa compresso. Esta gua
pode pormover reaces de hidrlise na superfcie do cristal,
ou reaces entre o princpio activo e os excipientes, que se
-9 encontraro em solues saturadas. Estas solues saturadas
podero em certos casos ter valores de pH e de fora inica
muito diferentes dos das solues diludas.
O estudo da degradao de um fnnaco, por si s ou nas
vrias formulaes em que apresentado pode ser um

problema qumico complexo. Especialmente no que respeita

2,8 3,0 3,2 3,4 a reaces de oxidao-reduo e a reaces em preparaes
3 slidas existem ainda muitos desses problemas que no esto
10 /TK
ainda completamente esclarecidos e para a sua resoluo
fundamental a contribuio dos qumicos.
FIGURA 6
Grfico de Arrhenius para a decomposio do 5-fluorouracilo
Referncias

- K.A. Connors, G.L. Amodon e L. Kennon. Chemical Stability of Pharma-


A utilidade da equao de Arrhenius depende da sensibili- ceuticals, John Wiley, New York, 1978.
dade da reaco temperatura, s sendo til quando o valor - Ed. J.T. Carstensen and C.T. Rhodes, Expiration dating for
pharmaceuticals, Drug Development and Industrial Pharmacy, 10(8,9),
da energia de activao for elevado. Mesmo nesses casos 1984.
est sujeita a muitas limitaes. Assume-se a linearidade do - W. Grimm, Stability Testing of Drug Products, Wissenschaftliche Ver-
efeito da temperatura, o que nem sempre pode acontecer. lagsgesellscaft mbH Stuttgard, 1987.
Pode dar-se uma mudana do mecanismo da reaco com a - L. Lachman, P. Deluca and M.J. Akers, in The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy, 3. Edition, Lea and Febiger, Philadelphia, 1986.
temperatura ou uma simples mudana das condies em que - J.I. Wells, Pharmaceutical Preformulation, the physicochemical properties
a reaco levada a cabo devido a factores como por of drug substances, Ellis Horwood Ld., John Wiley, New York, 1988.
exemplo a evaporao de solventes a alta temperatura, - J.P. Hou, J. W. Poole, J. Pharm. Sciences, 58(4), 1969, 447.
modificao da humidade relativa e da solubilidade do - T. Chen, L. Chafetz, J. Pharm. Sciences, 76(9), 1987, 703.
oxignio. - K.A. Neftel, et al., Lancet, 1982, 986.

1.1I 4th European Conference


on the Spectroscopy of Biological Molecules
4 ado
1-6 September 1991

c3M
UNIVERSITY
OF
YORK

ENGLAND