Morte Celular: Necrose e Apoptose

Agresso

Leso Adaptao

Distrbios de
Depsitos de
Morte celular proliferao
substncias
celular

Resposta s agresses celulares:

Reduo de oferta de O2 e nutrientes

Alterao de vias metablicas que produzem energia
Formao de radicais livres
Agresso a molculas, em especial DNA

Estresse oxidativo:

Radicais livres em excesso:

Transcrio de genes de sobrevivncia celular
Vias de morte celular
Vias mais importantes:
NFB
MAPk
HIF-1
Clula convive com protenas alteradas

NFB

Normal: NFB est acoplado IB

Agresso : IB fosforila e degradado

NFB livre translocado para ncleo

Ativa genes de sobrevivncia

MAPK

Traduo de sinais de proliferao, sobrevivncia e apoptose

JNK: ativa genes pr-apoptticos ou antioxidantes

P38: ativa genes antioxidantes e anti-apoptticos

HIF-1

Resposta adaptativa da clula hipxia

Expresso de protenas de choque trmico

Maior Resistncia agresso

Maior Capacidade antioxidante e antiapopttica

Eliminao de Protenas e Organelas Envelhecidas: Proteossomos ou Autofagia.

Estresse celular e retculo endoplasmtico:

Chaperonas dobramento correto de protenas

Protenas mal dobradas: destruio por proteossomo

Apoptose citocromo C ou Ca2+ citoslico

Proteotoxicidade: acmulo de protenas mal dobradas no citoplasma

Mal de Alzheimer e diabetes melito tipo 2, doena de Parkinson

Estresse celular e mitocndrias:

Funo das mitocndrias frente a agresses:

Gerar energia

Produo de radicais livres

Armazenar substncias que causam morte celular

Estresse celular e lisossomos:

Agresses: perda de estabilidade da membrana lisossmica, favorecendo a sada de

proteases envolvidas na apoptose

Estresse celular e Agresses ao DNA

Agentes: radiaes, radicais livres, substncias qumicas

1. Alteraes em bases nitrogenadas

2. Mudana de nucleotdeos

3. Formao de dmeros

4. Quebra em uma ambas as fitas

5. Pareamento errado durante replicao

Reconhecimento e reparo de erros no DNA protenas hMS2 a 6, MLH1 e 2, PMS

Morte celular

Eventos sucessivos que estabelecem a irreversibilidade da leso

Alteraes morfolgicas:

Tumefao mitocondrial perda das cristas

Depsitos floculares na matriz

Bolhas na membrana

Autlise: degradao enzimtica dos componentes celulares

Necrose: morte celular seguida de autlise

Apoptose: contrao, condensao e fragmentao de estruturas celulares, seguida de

fagocitose por clulas vizinhas ou macrfagos

Necrose

Morte celular ocorrida em um organismo vivo promovida por fenmenos de autlise

Hidrolases lisossomais liberadas no citosol e ativadas por Ca2+

Alarminas liberadas depois da necrose estabelecida. Desencadeiam reao

inflamatria

Necrose: causas e tipos

Produo de necrose por agentes agressores:

Reduo de energia obstruo vascular ou inibio da respirao

Radicais livres

Ao direta sobre enzimas, inibindo processos vitais

Agresso membrana plasmtica

Necrose por coagulao

Necrose isqumica

Macroscopia rea esbranquiada com halo avermelhado

Microscopia Carilise, citoplasma acidfilo e granuloso, contorno ntido no incio

Necrose por Liquefao

Consistncia amolecida

Enzimas lisossmicas em grande quantidade

Inflamaes purulentas

Necrose caseosa

Macroscopia aspecto de massa de queijo

Microscopia clulas necrticas se transformam em massa acidfila homognea com

ncleos picnticos e ncleos fragmentados (cariorrexe) e degradados (carilise).

Tuberculose
 Ao de linfcitos T e macrfagos + hipxia

Apoptose evidenciada pela cariorrexe

Necrose Evoluo

Clulas autolisadas: corpo estranho

Fatores:

Extenso da
Tipo de rgo
rea de
tecido acometido
necrose

Reabsoro do tecido necrtico

Regenerao do tecido sadio

Regenerao:

Inflamao fatores de crescimento

Proliferao de clulas do parnquima
Estroma muito destrudo: organizao alterada

Cicatrizao:

Tecido necrtico substitudo por tecido conjuntivo denso

Clulas do tecido no tem capacidade regenerativa
Fibroblastos:
1. Fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento de fibroblastos
2. TGF- e fator de crescimento para endotlio

Encistamento:

Material necrtico muito volumoso

Falta de migrao suficiente de leuccitos
Fagcitos s na periferia da leso
Cpsula de tecido conjuntivo ao redor do material necrosado

Eliminao

Zona de necrose atinge a parede de estrutura canalicular que se comunica com meio
externo
Material necrtico eliminado, deixando uma cavidade
Cavernas tuberculosas
Calcificao rea de necrose calcifica

Gangrena:

Ao de agentes externos sobre tecido necrosado

 Ex.: gangrena seca- contato com o ar
gangrena mida microrganismos anaerbios

Apoptose

Morte celular programada

Clula fragmentada, mas envolta pela membrana
No desencadeia inflamao

Apoptose em estados fisiolgicos normais:

Remodelao de rgos na embriognese e vida ps-natal

Controle do nmero de clulas. Proliferao X Apoptose
Proliferao e diferenciao celular, eliminando a clula aps exerccio da funo

Apoptose Patognese

Estimulao de receptores com domnio de morte

Aumento da permeabilidade mitocondrial
Agentes que atuam diretamente na membrana citoplasmtica

Caspases:

Ativadoras: 8, 9 e 10
Efetuadoras: 3, 6 e 7

As caspases ativam proteases que degradam DNA, lminas nucleares, protenas do

citoesqueleto

Promovem as alteraes morfolgicas.

Citocromo C: Quando liberado no citosol, ativa caspases

Apoptose: Protenas citoslicas

Inibidoras: IAP (protena inibidora da apoptose). Inibe caspases 3, 7 e 9

Reguladoras: BCL-2 = Regula protenas formadoras de poros que regulam
permeabilidade da membrana mitocondrial
Indutoras: p53. Desencadeia apoptose quando erros genticos no podem ser
reparados

Apoptose Receptores com domnio de morte

Protenas de membrana: Fas e FasL.

Liga-se pr-caspase 8, a qual ativa caspases efetuadoras 3, 6 e 7 a ativas proteases
que destroem clula
Pr-caspase 8 cliva BID, que se liga BCL-2 e BCL-X, que aumentam a
permeabilidade mitocondrial, que ir ativar as caspases efetuadoras
Sistema imune:
Linfcitos T que reconhecem autoantgenos
Linfcito T CD8+Destruir clulas neoplsicas e infectadas por vrus

Apoptose estmulos da membrana plasmtica

Falta de estmulo trfico (gl. mamrias na lactao)

Perda de ancoragem matriz extracelular ou a outras clulas. (ativa domnio de morte)

Ativao da esfingomielinase, que promove liberao de ceramida, a qual ativa

caspases

Apoptose - Alteraes morfolgicas da membrana plasmtica

Fluidez da membrana plasmtica modificaes na sntese e degradao de lipdeos

Brotamentos da membrana alteraes no citoesqueleto por ativao de caspases

efetuadoras

Apoptose Alteraes morfolgicas no ncleo

Ao: caspases 3 e 7

Picnose e cariorrexe

Degradao de protenas da carioteca

Acetilao de histonas, favorecendo a desorganizao da cromatina, que passa a se

condensar na periferia (Picnose)

Fragmentao do ncleo (cariorrexe)

Degradao parcial de protenas nucleares envolvidas na sntese de mRNA e reparo

do DNA

Ativao de endonucleases que clivam DNA

Apoptose e reao autoimune

Fonte indutora de autoanticorpos= clulas mortas

Liberao de corpos apoptticos sensibilizao

Reduo na endocitose de corpos apoptticos lpus eritematoso sistmico

Apoptose e necrose

Margens estreitas agresses podem induzir tanto apoptose quanto necrose

Apoptose ATP dependente, mas se ATP reduz muito, clula entra em necrose

Agresso induz apoptose, que interrompida, e processo evolui para necrose

EX.: necrose caseosa da tuberculose.

Expresso de protenas pr-apoptticas e cariorrexe (apoptose). Mas tambm existe

carilise abundante (necrose).