Você está na página 1de 11

http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20160186 Quim. Nova, Vol. 40, No.

3, 342-352, 2017

MODELOS ESTEREOQUMICOS DE ADIO CARBONILA


Educao

Bruna S. Martins, Diogo S. Ldtke* e Anglica Venturini Moro*


Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, UFRGS, Av. Bento Gonalves 9500, 91501-970, Porto Alegre,
RS, Brasil

Recebido em 13/07/2016; aceito em 30/09/2016; publicado na web em 02/11/2016

STEREOCHEMICAL MODELS FOR CARBONYL ADDITION. The stereochemical control in the generation of new stereogenic
centers is of paramount importance in organic chemistry. In this context, diastereoselective additions to carbonyl compounds bearing
a stereogenic center at the -position are of particular importance, since an increase in molecular complexity can be achieved by
constructing a new bond, together with the introduction of a new stereocenter. Despite the relevance of the topic, it is discussed only
briefly in several of the most popular organic chemistry textbooks, or not discussed at all. The present article intends to discuss the
evolution of stereochemical models for 1,2-induction and present to students a tool to understand and predict the stereochemical
outcome of addition of nucleophiles to aldehydes and ketones bearing a stereogenic center at the -position.

Keywords: stereochemistry; diastereoselectivity; carbonyl compounds; Felkin-Anh; Cram-chelate.

INTRODUO utilizada para a atribuio das diferentes faces enantio- ou diastere-


otpicas de um carbono trigonal. Cada uma das faces visualizada
Uma das principais ferramentas para a sntese de molculas e uma ordem numrica de prioridade 1-3 estabelecida, de acordo
complexas a utilizao de elementos estereoqumicos pr- com as regras CIP. Quando a contagem ocorre em sentido horrio,
-existentes no substrato para controlar a criao de novos centros a face denominada Re, enquanto que quando a contagem ocorre
estereognicos, mediante reaes diastereosseletivas.1 Essa abor- em sentido anti-horrio, a face denominada de Si. Os substituintes
dagem particularmente til em reaes de adio de nuclefilos adjacentes carbonila sero classificados conforme seu volume e
a aldedos e cetonas, contendo um centro estereognico adjacente a nomenclatura RP, RM e RG ser utilizada nos modelos estereoqu-
carbonila. Nesses casos, as duas faces da carbonila so diastere- micos apresentados nessa reviso (Esquema 1).
otpicas e a adio de nuclefilos pode levar a formao de dois O controle estereoqumico em reaes de adio carbonila
diastereoismeros, com formao preferencial de um deles pela um tpico extremamente relevante, no entanto, no abordado na
influncia do centro pr-existente.2 A nomenclatura para faces pr- maioria dos livros-texto de Qumica Orgnica,3 salvo algumas exce-
-quirais segue as regras CIP (Cahn-Ingold-Prelog), da mesma forma es.4 O intuito do presente trabalho apresentar de forma didtica
que a nomenclatura de centros estereognicos. A nica diferena a evoluo dos modelos estereoqumicos de induo 1,2 em reaes
que ao invs da nomenclatura R e S, utilizada para designar a de adio aos compostos carbonlicos, fornecendo ao estudante um
configurao dos centros estereognicos, a nomenclatura Re e Si material para complementar seu aprendizado em Qumica Orgnica.

Faces Diastereotpicas
adio do nuclefilo
1 resulta em diastereoismeros 1
O O
RG 2 3 face Si 3 2 RG
H H
O
RP RM RP RM
RG
H
RM R
sentido anti-horrio P sentido horrio
face Si face Re
face Re

O HO Nu Nu OH
RG Nu-M RG RG
R R R
RP RM RP R M RP RM

RP = substituinte menos volumoso diastereoismeros


RM = substituinte de volume mdio
RG = substituinte mais volumoso

Esquema 1 - Faces diastereotpicas e adio de reagentes organometlicos a compostos carbonlicos

*e-mail: dsludtke@iq.ufrgs.br, angelica.venturini@ufrgs.br


Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila 343

A primeira observao de que reaes em substratos possuindo


elementos de quiralidade poderiam ocorrer sob influncia destes
foi descrita por Emil Fischer em 1889, em uma reao de adio de
HCN ao carboidrato L-manose 1 (Esquema 2).5 Aps a hidrlise da
cianoidrina, o cido heptnico correspondente 2 foi obtido como
nico diastereoismero. Frente a esses resultados, Fischer afirmou:
Segundo meu conhecimento, essas observaes fornecem a primeira Esquema 3 - Estudos iniciais de Cram
evidncia definitiva de que sntese com sistemas assimtricos ocorrem
de maneira assimtrica.6 Segundo o modelo de Cram, o resultado estereoqumico poderia ser
entendido atravs do ataque do nuclefilo conformao em que o
grupo mais volumoso encontra-se eclipsado com o substituinte ligado
carbonila, enquanto que o oxignio carbonlico estaria posicionado
entre os grupos pequeno e mdio. O ataque nucleoflico ocorreria
perpendicularmente em relao ao plano da carbonila, em sua face
menos impedida, ou seja, mais prxima ao grupo RP (Figura 1).12

Modelo de Cram (1952)

O
RP RM
Nu
Esquema 2 - Primeira evidncia de uma reao diastereosseletiva
RG R
Aps as descobertas pioneiras de Fischer, que foram brilhante-
mente aplicadas no seu clssico trabalho de elucidao da estrutura
das hexoses atravs das suas snteses,7,8 uma nova viso sobre a im- grupo mais volumoso eclipsado
portncia da estereoqumica e reaes envolvendo molculas quirais com o substituinte R
se tornou necessria. No entanto, somente na metade do sculo XX Figura 1 - Modelo de Cram
surgiram estudos detalhados e sistemticos visando explicar o curso
estereoqumico de reaes de adio a compostos carbonlicos pos- No caso mostrado no Esquema 1, o grupo fenila (RG) ficaria
suindo centros estereognicos adjacentes. O resultado desses estudos eclipsado com o hidrognio do aldedo (R) e a carbonila ficaria al-
levou elaborao de modelos estereoqumicos para explicar os resul- ternada entre os substituintes de menor (RP = H) e mdio (RM = Me)
tados experimentais e, principalmente, para prever comportamentos volume (Esquema 4). Dessa forma, o ataque do nuclefilo (MeMgI)
de sistemas ainda no estudados, permitindo dessa forma um maior ocorreria preferencialmente pela face menos impedida da carbonila,
controle sobre o planejamento sinttico. que seria aquela pelo lado do substituinte menos volumoso (RP = H).
Embora o modelo de Cram tenha sido utilizado com sucesso
DISCUSSO para explicar um conjunto significativo de resultados, algumas falhas
foram observadas, dentre as quais se destacam: (1) os grupos RG e
Modelo de Cram (1952) R encontram-se eclipsados e a significativa repulso estrica entre
eles no levada em considerao, o que particularmente vlido
No incio dos anos 1950, Cram e Elhafez observaram que a adi- para o caso de cetonas com centro estereognico -carbonlico; (2)
o do reagente de Grignard, iodeto de metilmagnsio, ao aldedo 3, em vrios casos, a escolha de grupos de tamanho similar um tanto
contendo um centro estereognico adjacente carbonila, ocorria com quanto arbitrria, por exemplo, o grupo CH3 considerado mais vo-
formao preferencial de um dos diastereoismeros (Esquema 3).9,10,11 lumoso do que um grupo NH2, sem que haja uma clara justificativa.
Para explicar esse e outros resultados observados experimental- Em estudos posteriores, Cram props a utilizao de valoresA,13
mente, Cram props o primeiro modelo estereoqumico em 1952. que estimam o volume estrico de um dado substituinte, paraa

Esquema 4 - Diferentes estados de transio do modelo de Cram


344 Martins et al. Quim. Nova

classificao dos grupos presentes no centro estereognico. Quando consequentemente, formao de diferentes produtos (Esquema
cetonas contendo grupos funcionais polares (OH, OMe) na posio 6). O produto observado experimentalmente 6a, previsto pelo
vizinha carbonila foram estudadas, os grupos seriam classificados modelo quelado de Cram.
de acordo com seus valores-A, sendo RP = OH ou OMe, RM = Me e
RG = Ph. No entanto, o produto majoritrio observado nas reaes Modelo de Cornforth (1959)
6a, enquanto que o modelo de Cram prev a formao majoritria
do produto 6b (Esquema 5). No mesmo ano, o modelo sugerido por Cornforth prope que
compostos carbonlicos que possuem grupo eletronegativo no-
-quelante no carbono adotem uma conformao que minimize os
dipolos durante o ataque do nuclefilo.15 Os autores afirmam que,
apesar dessa conformao apresentar grupos eclipsados e estar em
baixa concentrao no equilbrio conformacional, a minimizao dos
dipolos seria o fator principal para a adoo dessa conformao no
estado de transio. Dessa forma, no modelo proposto por Cornforth,
a adio de um nuclefilo a um composto carbonlico ocorre pela
face menos impedida da carbonila, quando a molcula adota uma
conformao onde o grupo polar e no-quelante (X) ocupa uma po-
sio antiparalela ao grupo carbonila e eclipsada com o substituinte
R (Figura 3).
Esquema 5 - Seletividade na adio de Me-M a cetonas

Frente a esses resultados, surgiu um novo modelo que leva em


considerao a complexao do tomo de oxignio com o reagente
organometlico restringindo a conformao durante o ataque do
nuclefilo.

Modelo quelado de Cram (1959) Figura 3 - Modelo de Cornforth

No modelo quelado de Cram (Figura 2), h a formao de uma A adio de diferentes reagentes organoltio e organomagnsio
estrutura cclica, com a carbonila e o grupo OR eclipsados, devido a uma srie de -cloro aldedos e cetonas foi avaliada. Em todos os
quelao com o metal.14 Dessa forma, o ataque do nuclefilo ocor- casos a seletividade da reao foi explicada por esse modelo dipolar.
reria pela face menos impedida da carbonila, ou seja, pelo lado do Por exemplo, a adio do brometo de n-butilmagnsio ao -cloro
substituinte RP. butanal 7, baixa temperatura, levou formao do produto de
adio 8 em 68% de rendimento, aps tratamento com AcOH, com
diastereosseletividade de 70:30 em favor de 8a, que apresentou a
estereoqumica relativa anti (Esquema 7).

Modelo de Karabatsos (1967)

Em 1967,16 Karabatsos props um modelo baseado na hiptese


de que a adio de um nuclefilo a aldedos e cetonas, possuindo um
centro estereognico adjacente carbonila, ocorreria atravs de um
estado de transio similar ao reagente. Dessa forma, a conformao
preferencial seria similar conformao mais estvel da molcula no
estado fundamental, na qual a carbonila encontra-se eclipsada com
Figura 2 - Modelo Quelado de Cram. Projeo de Newman e vista lateral o substituinte RM (Figura 4). O produto majoritrio seria oriundo
do ataque do nuclefilo em um ngulo de 90o, pela face contendo o
Aplicando-se os dois modelos para as reaes da cetona 5 menor substituinte (RP).
com nuclefilos organometlicos, observa-se que cada um deles Nesses primeiros modelos propostos para a compreenso do
prev o ataque do nuclefilo em faces opostas da carbonila, e, curso estereoqumico observado em reaes de adio carbonila,

Esquema 6 - Modelo de Cram x Modelo Quelado


Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila 345

Esquema 7 - Estudos de Cornforth

Apesar do sucesso na explicao de uma variedade de resultados


experimentais, especialmente em reaes com cetonas, algumas
inconsistncias ainda foram observadas no Modelo de Felkin:
- Efeito polar: grupos polares, no-quelantes (X), foram arbitra-
riamente posicionados perpendiculares ao plano da carbonila,
na posio originalmente ocupada pelo grupo mais volumoso
Figura 4 - Modelo de Karabatsos RG (Figura 7, estado de transio A).
- Inconsistncia para aldedos: quando o grupo R, ligado car-
Cram, Cornforth e Karabatsos propem estados de transio de me- bonila um hidrgenio, no h interao estrica significativa
nor energia nos quais um dos substituintes do centro estereognico entre H e RM e o estado de transio C deveria ser favorecido
-carbonila encontra-se eclipsado com a carbonila ou com o grupo sobre B, onde haveria maior interao estrica entre o oxignio
ligado a ela. Atualmente, sabe-se que essa conformao possui maior carbonlico e RM. No entanto, essa hiptese no observada ex-
energia em comparao com as conformaes alternadas. perimentalmente, e o diastereoismero resultante da adio via
estado de transio A formado preferencialmente (Figura7,
Modelo de Felkin (1968) estados de transio B e C).

Em 1968, Felkin descreveu um modelo inovador, no qual efei- Modelo de Felkin-Anh (1977)
tos torcionais foram levados em considerao e, pela primeira vez,
uma proposta de estado de transio com ligaes completamente Em 1977, Anh e Eisenstein fizeram um aprimoramento do mo-
alternadas foi apresentada.17 O modelo de Felkin prope um estado delo de Felkin pela incorporao da trajetria de Brgi-Dunitz18 e
de transio no qual o nuclefilo aproxima-se em uma trajetria do efeito antiperiplanar.19
antiperiplanar em relao ao substituinte mais volumoso (RG) e entre - Trajetria de Brgi-Dunitz - Em 1973, Brgi e Dunitz realizaram
os substituintes RP e RM (Figura 5). um elegante estudo cristalogrfico em molculas contendo em sua
estrutura grupos amino e carbonila, cujas restries estruturais
caracterizavam uma adio congelada do nuclefilo carbonila,
permitindo assim o mapeamento do curso reacional. As evidncias
claramente indicaram que a trajetria de ataque do nuclefilo
ocorre em um ngulo aproximado de 107o em relao ao plano
da carbonila, ao contrrio do ataque perpendicular, apregoado
poca (Figura 8a).
Figura 5 - Modelo de Felkin. - Efeito Antiperiplanar - Em 1977, Anh e Eisenstein realizaram
clculos ab initio nos quais ficou evidente que o estado de tran-
Considerando-se as possveis conformaes alternadas, a diastere- sio de uma reao de adio carbonila estabilizado quando
osseletividade da reao seria resultante da diferena energtica entre a ligao em formao entre o nuclefilo e o carbono carbonlico
os dois estados de transio diastereoisomricos de menor energia A encontra-se com uma relao antiperiplanar com uma ligao sig-
e B (Figura 6). O produto majoritrio seria resultado de uma reao ma adjacente de menor energia (Figura 8b). Consequentemente,
atravs do estado de transio A. Este seria favorecido em relao a ocorre uma sobreposio orbitalar, com estabilizao do sistema
B, porque a repulso do RM com a C=O seria menos energtica que (Figura 8c). Quanto menor a energia do orbital antiligante *C-X,
a repulso estrica entre R e RM no estado de transio B. maior a interao com o orbital preenchido da nova ligao C-Nu e
menor a energia do estado de transio. Seguindo esse raciocnio,
quanto mais eletronegativo o tomo ligado ao carbono, menor a
energia do orbital *C-X, conforme observado na Figura 9.
Essas evidncias, ao serem incorporadas ao modelo introduzido
por Felkin, levaram ao modelo de Felkin-Anh (Figura 10), que rapida-
mente tornou-se o modelo estereoqumico mais aceito para explicar e
prever comportamentos de reaes em sistemas carbonlicos contendo
Figura 6 - Principais conformaes reativas segundo o Modelo de Felkin centros estereognicos na posio -carbonlica.

Figura 7 - Inconsistncias observadas no Modelo de Felkin


346 Martins et al. Quim. Nova

Figura 8 - Trajetria de Brgi-Dunitz e Efeito Antiperiplanar

permitiu compreender porque mesmo para aldedos (R = H) o estado


de transio preferencial aquele no qual RP fica prximo a R. O
principal efeito que leva a essa conformao preferencial no a
repulso entre RP/M e R, mas sim a repulso entre o substituinte ligado
ao carbono do centro estereognico que interpe-se trajetria de
ataque do nuclefilo.
A reao de adio de diferentes reagentes de Grignard ao aldedo
3 foi estudada (Esquema 8).20 Em todos os casos foi observada uma
seletividade consistente com a prevista pelo modelo de Felkin-Anh,
Figura 9 - Capacidade aceptora de ligaes C-X como resultado do ataque do nuclefilo na conformao A. Observa-
se, no entanto, que a magnitude da seletividade varia de acordo com
o volume estrico do nuclefilo utilizado. Quanto maior o tamanho
da cadeia carbnica, maior a repulso no estado de transio B, re-
sultando em uma maior diferenciao energtica entre os dois estados
de transio diastereoisomricos A e B.
De modo similar, a reduo da cetona 9 com tri-sec-butilboroidreto
de ltio ocorre mediante o estado de transio previsto pelo modelo
Figura 10 - Modelo de Felkin-Anh de Felkin-Anh, resultando no produto correspondente 10 com uma
diastereosseletividade de 96:04 em favor do produto anti (Esquema 9).21
O modelo de Felkin-Anh prope que durante o ataque do nu- A diastereosseletividade da adio nucleoflica tambm sen-
clefilo a conformao energeticamente favorecida aquela na qual svel a efeitos estereoeletrnicos. Isso fica bem evidente quando se
o grupo mais volumoso fica perpendicular carbonila e o ataque observa a diferena de seletividade obtida para os aldedos 9 e 11,
do nuclefilo ocorre pela face contrria a RG. A repulso estrica que possuem como nica diferena um substituinte no carbono
entre o nuclefilo e o substrato minimizada mediante ataque do (Esquema 10).22 O aldedo 11 possui uma ciclo-hexila como substi-
nuclefilo nas proximidades do grupo RP, de acordo com a trajetria tuinte RG, que um substituinte mais volumoso que a fenila presente
Brgi-Dunitz. A incorporao dessa trajetria de ataque ao modelo no aldedo 9. Entretanto, a seletividade obtida para o aldedo 9, com

Esquema 8 - Adio de reagentes de Grignard ao aldedo 3

Esquema 9 - Reduo diastereosseletiva da cetona 9


Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila 347

Esquema 10 - Seletividade sendo influenciada por efeito antiperiplanar

RG = Ph, muito maior que aquela obtida para o aldedo 11, com O controle do substrato na formao de um novo centro este-
RG = Cy. Esses resultados, portanto, no so explicados por volume reognico tem importncia na sntese de uma variedade de produtos
estrico, mas sim por fatores estereoeletrnicos. Quando RG = Ph, naturais e molculas biologicamente relevantes. Recentemente,
o orbital *Csp3-Csp2 de menor energia e estando antiperiplanar ao Kang e colaboradores descreveram a sntese total da inostamicina A,
ataque do nuclefilo, leva a uma maior estabilizao desse estado de um produto natural isolado do caldo de fermentao de Streptomyces
transio. Quanto melhor o aceptor do orbital s* (menor energia) sp. MH816-AF15, e que apresenta atividade antimicrobiana e ci-
orientado antiperiplanar formao da nova ligao , maior ser a totxica.24 Devido ao seu mecanismo de ao, apresenta tambm a
seletividade, porque o estado de transio de menor energia. capacidade de regenerao da citotoxicidade do paclitaxel e supres-
Um outro exemplo interessante que evidencia tambm a im- so citosttica de recorrncia de tumores. Durante a rota sinttica,
portncia do efeito antiperiplanar a utilizao do aldedo 14, com a formao do lcool tercirio 19 foi obtida mediante adio do
um substituinte trifluorometila no carbono , como substrato para reagente organoltio 17 cetona 18, na presena de LaCl3, que
a reao de adio de reagentes organometlicos (Esquema 11).23 levou exclusivamente formao do produto de Felkin 19 como
Nesse caso, a diferena de tamanho entre os substituintes CH3 e CF3 nico diastereoismero (Esquema 12). Apesar da presena de um
pequena e, ainda assim, a adio de diferentes nuclefilos proce- heterotomo no carbono , este encontra-se impedido de quelao
de de maneira estereosseletiva, levando aos produtos anti 15 e 16 com o metal, pela presena do grupo mesila, que retira fortemente
prefencialmente, conforme previsto pelo modelo de Felkin-Anh. Os densidade eletrnica do oxignio. Dessa forma, o grupo OMs fica
autores explicam as seletividades observadas pela presena de tomos antiperiplanar ao ataque do nuclefilo, j que possui orbital *C-O
de flor, altamente eletronegativos, que resulta em uma diminuio da de menor energia.
energia do orbital * da ligao C-CF3, fazendo com que este grupo Outro exemplo recente foi reportado por Zhu e colaboradores
adote a posio antiperiplanar em relao ao ataque do nuclefilo. durante a sntese total e reviso estrutural do acetato da (+)-uprolida

Esquema 11 - Adies diastereosseletivas ao aldedo 14


348 Martins et al. Quim. Nova

Esquema 12 - Etapa-chave na sntese da inostamicina A

Esquema 13 - Controle Felkin-Anh na rota de sntese do acetato da (+)-uprolida G

G, um produto natural marinho membro da famlia das cembranolidas, podem apresentar controle via quelao, dependendo dos substituintes
com atividades citotxicas.25 A adio de brometo de vinilmagnsio, ligados ao heterotomo e das condies reacionais. A presena de
na presena de CeCl3, cetona 20 ocorreu em excelente rendimento grupos fortemente retiradores de eltrons ou muito volumosos ligados
e resultou no produto 21 em uma razo diastereoisomrica de 88:12 ao heterotomo, geralmente previnem a quelao (ex.: Esquema 13).
(Esquema 13). Sob as condies reacionais desenvolvidas pelos au- Aeficincia da quelao est diretamente relacionada ao metal e os
tores, a quelao com o oxignio endocclico inibida pela presena mais utilizados so Li+ (algumas vezes), Mg2+, Zn2+, Cu2+ e Ti4+. Metais
do Ce(III)26 e a formao do diastereoismero majoritrio explicada que tipicamente no participam de quelao so Na+ e K+.
pelo modelo de Felkin-Anh. As seletividades obtidas por controle quelado so normalmente
bem pronunciadas quando metais eficientes em promover a quelao
Modelo quelado de Cram atualizado com a carbonila e o substituinte em so utilizados. Quando se com-
para a adio de reagentes organomagnsio e organoltio cetona 22,
Para compostos carbonlicos contendo substituintes em capazes observa-se que o reagente organomagnsio possui melhor eficincia
de quelao, muitas vezes as seletividades so explicadas pelo modelo na quelao, levando ao produto 23a com alta diastereosseletivida-
quelado de Cram, o qual tambm foi atualizado pela incorporao da de.27 Por outro lado, o uso do reagente organoltio leva a um mistura
trajetria de Brgi-Dunitz e pelo uso de uma conformao alternada no praticamente equimolar de diastereoismeros (Esquema14).
estado de transio (Figura 11). Os principais heterotomos que se des- A utilizao de um substrato com um substituinte sulfurado 24
tacam em reaes nas quais o controle estereoqumico governado por permite a obteno do produto 25b por reduo com boroidreto de
quelao, com formao de um estado de transio de 5 membros, so zinco, atravs de um estado de transio quelado. Por outro lado, a
oxignio, nitrognio e enxofre. Sistemas contendo esses heterotomos utilizao de LiBu3BH levou uma reao com controle via modelo
de Felkin-Anh e o diastereoismero oposto 25a foi obtido exclusi-
vamente (Esquema 15).28
Um exemplo interessante no qual o controle por quelao foi
crucial para a formao da estereoqumica desejada durante a sntese
total do cido (+)-zaragozico C foi descrito por Carreira e Du Bois
(Esquema 16). Uma das etapas da sntese envolveu a adio de um
reagente organometlico 27 cetona -oxigenada 26, levando ao
lcool tercirio 28 em 84% de rendimento e diastereosseletividade
>95:05, seguindo o modelo quelado de Cram.29
Um elegante estudo descrito por Overman e McCready mostrou a
influncia da natureza do grupo protetor de oxignio e das condies
reacionais, na seletividade da reduo de cetonas contendo um centro
Figura 11 - Atualizao do Modelo Quelado de Cram estereognico na posio -carbonlica (Esquema17).30 Quando o
Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila 349

Esquema 14 - Seletividade dependente do metal

menor basicidade do Et2O em comparao com o THF, portanto,


favorecendo com que ocorra a quelao do tomo metlico com os
dois oxignios do substrato, ao invs de coordenao com os oxig-
nios do solvente. Por outro lado, quando o grupo protetor foi alterado
para um grupo sililado e volumoso (tert-butildifenilsilila, TBDPS),
a seletividade da reao de reduo foi completamente invertida e o
produto majoritrio observado foi 30, em uma excelente seletividade
de 95:05. A utilizao do protetor de silcio previne a quelao do
oxignio31 e a seletividade da reduo passa a ser governada pelo
modelo de Felkin-Anh, com o grupo OTBPDS ocupando a posio
antiperiplanar em relao ao ataque do agente redutor.
Um exemplo ilustrativo da influncia de protetores de silcio
Esquema 15 - Seletividade na reduo de -tiometilcetona sobre a capacidade de evitar a quelao do oxignio com metais
pode ser observado no Esquema 18. Durante a sntese total do agente
substrato contendo o grupo CH2OBn como protetor foi submetido anti-fngico sorafeno A, Trost e colaboradores descreveram a adio
reduo com LiAlH4, em THF como solvente, o produto majoritrio de um acetileto de ltio, gerado pela reao de 32 com n-BuLi, a
da reao foi 31, resultante de um controle via modelo quelado de um aldedo quiral 33.32 A presena de um grupo protetor sililado
Cram, em uma diastereosseletividade moderada (30:70). A substi- no tomo de oxignio do centro -carbonila previne a quelao e
tuio do solvente de THF por ter etlico resultou em um melhora a seletividade da reao resultado do posicionamento do grupo
substancial da seletividade da reao e o produto 31 foi obtido quase OTBS antiperiplanar ao ataque do nuclefilo. Dessa forma, o
que exclusivamente. A razo do aumento da seletividade deve-se produto majoritrio 34, apresentando estereoqumica relativa anti

Esquema 16 - Controle por quelao em etapa-chave da sntese do cido (+)-zaragozico C

Esquema 17 - Seletividade na reduo de cetonas: Felkin-Anh x Cram-quelado


350 Martins et al. Quim. Nova

Esquema 18 - Controle Felkin-Anh na rota de sntese do sorafeno A

entre os dois carbonos oxigenados, resultado de um controle via antiperiplanar entre o substituinte X e a ligao C-O, o que estabili-
modelo de Felkin-Anh. zaria o sistema (Esquema 19).
Cabe salientar que tanto o modelo de Felkin-Anh quanto o de
Modelo de Cornforth atualizado: Modelo de Cornforth-Evans Cornforth-Evans levam previso do mesmo produto em uma reao
(2003) de adio de um nuclefilo a um composto carbonlico contendo um
substituinte polar e no-quelante na posio , embora envolvam
O modelo de Cornforth foi revisitado em 2003 por Evans, durante proposies de estados de transio ocorrendo atravs de diferentes
estudos do curso estereoqumico de reaes aldlicas diastereosseleti- confrmeros (Esquema 20).
vas utilizando aldedos contendo substituintes polares e no-quelantes Em 1987, Heathcock e Lodge desenvolveram estudos da reao
na posio -carbonlica (Figura 12).33,34 As modificaes introduzidas aldlica entre o enolato de ltio da pinacolona 36 com uma srie de
por Evans envolvem basicamente uma atualizao do modelo origi- aldedos quirais -oxigenados 35 e as seletividades analisadas com base
nalmente proposto por Cornforth, atravs da incorporao de efeitos no modelos de Felkin-Anh (Esquema 21).35 De acordo com o modelo
torcionais (conformao alternada) e da trajetria de Brgi-Dunitz. de Felkin-Anh, o ataque do nuclefilo ocorre preferencialmente de
O modelo Cornforth-Evans pressupe que a conformao prefe- maneira antiperiplanar ao substituinte com menor energia do orbital
rencial adotada pela molcula durante o ataque do nuclefilo aquela *. Dessa forma, para a srie de aldedos examinada, essa posio
em que ocorre a minimizao dos dipolos no estado de transio. seria ocupada pelo grupo OMe e o produto majoritrio da reao
medida em que a nova ligao vai sendo formada, h um alinhamento aldlica seria 37a-anti, como resultado de uma adio preferencial
mediante o estado de transio A. Um decrscimo na magnitude da
seletividade seria esperado com um aumento no tamanho do grupo R,
devido a um aumento na repulso estrica entre o oxignio carbonli-
co e R, desestabilizando o estado de transio A, o que resultaria em
um favorecimento do estado de transio C, no qual a face oposta da
carbonila seria atacada, aumentando assim a proporo do diastereoi-
smero 37b-syn. Em todos os casos estudados, o produto 37a-anti foi
formado majoritariamente, no entanto, um comportamento exatamente
oposto em relao magnitude da seletividade foi observado experi-
Figura 12 - Comparao dos Modelos de Cornforth e Cornforth-Evans mentalmente, havendo um aumento da seletividade com o aumento do

Esquema 19 - Minimizao de dipolos no estado de transio segundo modelo de Cornforth-Evans

Esquema 20 - Comparao dos modelos de Felkin-Anh e Cornforth-Evans


Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila 351

Esquema 21 - Seletividade da reao aldlica: Modelo de Felkin-Anh x Cornforth-Evans

grupo R. Essas observaes levaram os autores a concluir, na poca, acessvel, principalmente devido a limitaes de mtodos eficientes
que Nossos resultados podem ser acomodados dentro dos princpios para sua sntese estereosseletiva.
fundamentais do modelo de Felkin para induo 1,2. Eles esto em
concordncia geral com a racionalizao de Anh-Eisenstein para o CONCLUSO
modelo de Felkin. No entanto, acreditamos que a racionalizao in-
completa e que as energias dos orbitais * deve ser contrabalanceada A utilizao de reaes de adio diastereosseletiva de nuclefilos
com efeitos estricos. Analisando-se os dados obtidos por Heathcock a aldedos e cetonas uma transformao fundamental em qumica
e Lodge, utilizando o modelo de Cornforth-Evans, uma melhor com- orgnica, que permite um aumento na complexidade molecular atra-
preenso dos resultados pode ser alcanada. Ao considerar-se que vs da formao de novas ligaes, acompanhadas de controle sobre
a minimizao dos dipolos no estado de transio possui um papel a formao de um novo centro estereognico. Dentro desse contexto,
relevante na diminuio da energia do mesmo, o estado de transio os modelos estereoqumicos de adio carbonila so um valiosa fer-
B (Esquema 21) seria favorecido. Dessa forma, o grupo R ocuparia ramenta para a compreenso de resultados obtidos experimentalmente
a posio antiperiplanar em relao ao nuclefilo e quanto maior o e, principalmente, para a previso de comportamento de sistemas ainda
tamanho de R, maior seria a contribuio do estado de transio B e, no estudados. Atualmente trs modelos so amplamente utilizados
consequentemente, maior a seletividade da reao. para explicar as seletividades observadas em reaes de adio car-
Mais recentemente, -cloro aldedos tm sido frequentemente bonila. O modelo de Felkin-Anh utilizado para substratos que no
utilizados como substratos para a sntese de produtos naturais, possuem heterotomos no centro estereognico -carbonila. O modelo
principalmente de origem marinha.36 Dentro desse contexto, o mo- Quelado de Cram utilizado para substratos contendo heterotomos
delo de Cornforth-Evans tem sido usado para racionalizar o curso capazes de quelao com metais. Quando um substituinte polar e no-
estereoqumico de reaes envolvendo esses substratos e reagentes -quelante est presente no centro estereognico -carbonila, as seleti-
organometlicos. Por exemplo, a adio do acetileto de ltio ao -cloro vidades so explicadas tanto pelo modelo de Felkin-Anh quanto pelo
aldedo 38 foi descrita por Vanderwal em estudos na sntese de clo- modelo de Cornforth-Evans. No entanto, este ltimo tem se mostrado
rossulfolipdeos, uma classe de molculas polialogenadas isoladas mais eficiente para explicar a magnitude das seletividades observadas.
de organismos marinhos e que apresentam arranjos estruturais e Esperamos que a discusso apresentada ao longo do presente trabalho
estereoqumicos complexos (Esquema 22).37 Essa classe de molculas sirva de base para que os estudantes sejam capazes de compreender
possui um significativo potencial biolgico ainda no completamente no somente os resultados observados, mas tambm os conceitos que
suportam os modelos apresentados.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem CAPES, ao CNPq e FAPERGS pelo


auxlio financeiro. O CNPq agradecido pela bolsa de doutorado
de B.S.M.

REFRENCIAS

1. Carreira, E. M.; Kvaerno, L. E.; Classics in Stereoselective Synthesis,


Esquema 22 - Alquinilao -cloro aldedo 38 Wiley-VCH: Weinheim, 2009; Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.; Classics
352 Martins et al. Quim. Nova

in Total Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 1996; Nicolaou, K. C.; Sny- 16. Karabatsos, G. J.; J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1367.
der, S. A.; Classics in Total Synthesis II, Wiley-VCH: Weinheim, 2003; 17. Chrest, M.; Felkin, H.; Prudent, N.; Tetrahedron Lett. 1968, 9, 2199.
Nicolaou, K. C.; Chen, J. S.; Classics in Total Synthesis III; Wiley-VCH: 18. Brgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Shefter, E.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,
Weinheim, 2011; Hudlicky, T.; Reed, J. W.; The Way of Synthesis, Wiley- 5065; Brgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Lehn, J. M.; Wipff, G.; Tetrahedron
VCH: Weinheim, 2007. 1974, 30, 1563.
2. Mengel, A.; Reiser, O.; Chem. Rev. 1999, 99, 1191; Gung, B. W.; Tetra- 19. Anh, N. T.; Eisenstein, O.; Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.
hedron 1996, 52, 5263; Reetz, M. T.; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 20. Alvarez-Ibarra, C.; Arjona, O.; Prez-Ossorio, R.; Prez-Rucalcaba, A.;
23, 556. Quiroga, M. L.; Santesmases, M. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1983,
3. Bruice, P. Y.; Qumica Orgnica, 4 ed., Pearson Prentice Hall: So 1645.
Paulo, 2006; McMurry, J. Qumica Orgnica, 7 ed., Cengage Learning: 21. Midland, M. M.; Kwon, Y. C.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3725.
So Paulo, 2011; Solomons, T. W. G.; Fryhle, C. B.; Qumica Orgnica, 22. Flippin, L. A.; Onan, K. D.; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 973.
10 ed., LTC: Rio de Janeiro, 2012; Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E.; 23. Yamazaki, T.; Kobayashi, R.; Kitazume, T.; Kubota, T.; J. Org. Chem.
Qumica Orgnica Estrutura e Funo, 6 ed., Bookman: Porto Alegre, 2006, 71, 2499.
2013. 24. Yu, G.; Jung, B.; Lee, H.; Kang, S. H.; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55,
4. Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry; Oxford 2573.
University Press: Oxford, 2012, 2nd ed., pp. 858; Costa, P. R. R.; Pilli, R. 25. Zhu, L.; Liu, Y.; Ma, R.; Tong, R.; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 627.
A.; Pinheiro, S.; Vasconcellos, M. L. A. A.; Substncias Carboniladas e 26. Para uma discusso sobre o papel do Ce(III) como cido de Lewis no-
Derivados, Artmed Editora: Porto Alegre, 2003, pp. 128; Constantino, quelante em reaes diastereosseletivas, veja: Bartoli, G.; Bosco, M.;
M. G.; Qumica Orgnica, Vol 2, LTC: Rio de Janeiro, 2008, pp. 234. Dalpozzo, R.; Marcantoni, E.; Sambri, L.; Chem. Eur. J. 1997, 3, 1941;
5. Fischer, E.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 2611. Marcantoni, E.; Cingolani, S.; Bartoli, G.; Bosco, M.; Sambri, L.; J.
6. Fischer, E.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 3189. Org. Chem. 1998, 63, 3624.
7. Fischer, E.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1836; Fischer, E.; Ber. 27. Still, W. C.; McDonald, J. H.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1031.
Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2683. 28. Shimagaki, M.; Maeda, T.; Matsuzaki, Y.; Hori, I.; Nakata, T.; Oishi, T.;
8. Para uma reviso veja: Lichtenthaler, F. W.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4775.
1992, 31, 1541. 29. Carreira, E. M.; Du Bois, J.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10825;
9. Cram, D. J.; Elhafez, F. A. A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828. Carreira, E. M.; Du Bois, J.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8106.
10. A razo diastereoisomrica (rd) definida como a proporo de um 30. Overman, L. E.; McCready, R. J.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2355.
diastereoismero em relao aos demais diastereoismeros presentes 31. Uma discusso mais detalhada sobre influencia de grupos protetores
em uma mistura. de silcio na basicidade do oxignio pode ser vista em: Shambayati, S.;
11. Nas publicaes originais, as propores dos diastereoismeros so Blake, J. F.; Wierschke, S. G.; Jorgensen, W. L.; Schreiber, S. L.; J. Am.
reportadas de diferentes formas, principalmente x:1 ou como somatria Chem. Soc. 1990, 112, 697.
de 100% (ex.: rd=95:05). Para fins de formatao e para permitir 32. Trost, B. M.; Sieber, J. D.; Qian, W.; Dhawan, R.; Ball, Z. T.; Angew.
uma comparao mais direta entre diferentes resultados, a ltima Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5478.
adotada ao longo de todo o artigo, uma vez que acreditamos permitir ao 33. Evans, D. A.; Siska, S. J.; Cee, V. J.; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42,
estudante uma mais rpida correlao da seletividade observada com a 1761.
diferena energtica que controla a formao dos produtos. 34. Cee, V. J.; Cramer, C. J.; Evans, D. A.; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
12. Por razes histricas e para uma melhor comparao entre diferentes 2920.
modelos, projees de Newman so utilizadas para a visualizao das 35. Lodge, E. P.; Heathcock, C. H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3353; veja
conformaes no estado de transio. tambm Lodge, E. P.; Heathcock, C. H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
13. Os valores-A foram obtidos a partir de estudos envolvendo tendncias 2819.
relativas de posicionamento de diferentes grupos em posies 36. Britton, R.; Kang, B.; Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 227.
equatoriais em ciclo-hexanos substitudos: Winstein, S.; Holness, N. J.; 37. Shibuya, G. M.; Kanady, J. S.; Vanderwal, C. D.; J. Am. Chem. Soc.
J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5562. 2008, 130, 12514.
14. Cram, D. J.; Kopecky, K. R.; J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2748.
15. Cornforth, J. W.; Cornforth, R. H.; Mathew, K. K.; J. Chem. Soc. 1959,
112.