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EDIOESPECIAL

mente
SCIENTIFIC AMERICAN A N O X X I

crebro
p s i c o l o g i a psicanlise neurocincia
segmento

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NEUROCINCIA

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O Q U E H A D EN O V O S O B R E SEU

REGENERAO NEURAL PLASTICIDADE


ARKINSON E ALZHEIMER SONO BIOLOGIA DOS DESAFIOS
Simples e objetivo c o m o
u m a cincia e x a t a d e v e ser.
Conhea e b a i x e o e-book " I d e i a s f u n d a m e n t a i s d a matemtica" d a E d i t o r a S e g m e n t o

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Dessa forma, olhar a
matemtica t o r n a - s e a l g o
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percepo d e q u a l q u e r l e i t o r .

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publicaes c o m a q u a l i d a d e q u e s a E d i t o r a S e g m e n t o t e m . segmento
V carta da editora

Bem-vindo ao futuro
H
mais de 2.300 anos, Aristte- sadas sejam estabelecidas. Para cien- cotidiano das pessoas e as informaes
les teria escrito a famosa frase: tistas que estudam o funcionamento obtidas tm potencial para ajudar a me-
"O todo maior do que a sim- cerebral, essas possibilidades parecem lhorar a qualidade de vida de homens,
ples soma de suas partes". Essa ideia ainda mais evidentes. Nesse sentido, mulheres e crianas em todo o planeta.
interessante - amplamente utilizada no seria exagero dizer que os avanos Um exemplo? Algo bem simples: ao
pela Gestalt - pode ser legitimamente tecnolgicos esto remodelando nossa contrrio do que muitos j disseram,
aplicada a uma das mais sofisticadas forma de pensar sobre nosso potencial. sabemos atualmente que dormir no
reas do conhecimento: a neurocincia. Nesta edio especial, segundo vo- perda de tempo, pelo contrrio. Tirar
Nas ltimas duas dcadas, a tecnologia lume de Neurocincia - O que h de novo uma soneca "afrouxa" as conexes neu-
transformou a nossa compreenso do sobre seu crebro, a seleo de artigos rais que criam sustentao para fixar
mundo - e tambm do crebro, esse de especialistas e pesquisadores dessa conhecimento. Outra linha de estudo
complexo universo em miniatura, ainda fascinante rea do conhecimento com- apresentou recentemente uma nova
to misterioso. Alguns cientistas defen- pe um painel de alguns dos principais compreenso da barreira hematoence-
dem at mesmo que exista um paralelo avanos nesse campo e suas repercus- flica, passando a considerar essa pro-
entre processos neurolgicos e a massa ses disso. Hoje, tcnicas que at re- teo do crebro um rgo vivo, pass-
csmica. Dentro de nossas cabeas, no centemente seriam consideradas obras vel de alteraes, o que deve favorecer
interior de milhes de clulas nervosas de fico j permitem novas compreen- o tratamento de doenas como cncer
que compem o sistema cerebral, as ses. No nvel celular, por exemplo, j cerebral, esclerose mltipla, Parkinson
informaes se propagam de forma possvel saber que neurnios se atuali- e Alzheimer. Naturalmente, h ainda
extremamente rpida e eficiente, numa zam, gerando uma espcie de coleo muito a ser revelado nesse campo to
espcie de sinfonia microscpica que de experincias vivas que favorecem o vasto, mas parece inegvel que estamos
permite desde o controle dos batimen- aprendizado. Em relao memria, em um caminho irreversvel rumo ao fu-
tos cardacos at fazer planos para as alguns trabalhos sugerem que as recor- turo. E isso pode ser muito bom.
prximas frias ou ler este texto. daes so armazenadas em diferentes Boa leitura.
g

| O acesso fcil a sculos de conheci- regies do crebro, de acordo com a


i "idade" de cada uma delas.
mento permite que novas ideias se aglu- As repercusses desse conhecimen- GLUCIA L E A L , editora
| tinem a uma velocidade surpreendente to podem - e devem - aproximar-se do glaucialeal@editorasegmento.com.br
a e conexes at h pouco tempo impen-
sumario
O que h de novo sobre s e u crebro 2
CAPA: ARTE DE JOO SIMES SOBRE IMAGEM DE LISA A L I S A / S H U T T E R S T O C K

06 De olho nos neurnios


p o r Christoph Koch
A observao do crebro em funcionamento j uma re-
alidade; descobertas recentes indicam que temos clulas
especficas para reconhecer lugares e pessoas

10 A geografia dentro da cabea


p o r Ed Lein e Michael J. Hawrylycz
Trabalho indito revela profundas diferenas neurol-
gicas entre o crebro de camundongos e o de huma-
nos, o que levanta questes sobre o uso generalizado
desses animais como "substitutos" experimentais

18 A energia escura
p o r Marcus E. Raichle
Parte da atividade neural ocorre em circuitos no re-
lacionados a eventos externos; cientistas identificam
esse processo com a massa invisvel do universo

26 Onde moram as lembranas


p o r Moheb Costandi
Estudo sugere que as recordaes so armazenadas em
diferentes regies do crebro, de acordo com a "idade"
de cada memria

mente
c r e b r o

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OS ARTIGOS PUBLICADOS NESTA EDIO SO DE RESPONSABILIDADE DOS AUTORES E NO EXPRESSAM, NECESSARIAMENTE, A OPINIO DOS EDITORES.

4 I mentecrebro I Neurocincia 2
30 A viagem pelos neurnios 62 Reparos secretos durante
por Silvio Rizzoli, Benjamin Wilhelm e o sono
William Zhang por Jason Castro
Dentro das clulas nervosas as informaes se propa- Ao contrrio do que muitos imaginam, dormir no
gam de forma misteriosa; esse universo microscpico perda de tempo, alis, pelo contrrio. Tirar uma
permite desde o controle dos batimentos cardacos at a soneca "afrouxa" as conexes neurais que criam
leitura deste texto, por exemplo sustentao para fixar conhecimento

36 O crebro regenerado 68 O ataque invisvel


por Lydia Denworth por Christof Koch
Descobertas recentes sobre clulas-tronco impulsionam Alguns protozorios infectam hospedeiros, tanto
pesquisas a respeito do uso promissor desse material humanos quanto outros animais, moldando seu
para tratar esclerose, demncia, leses da medula e cncer comportamento

44 Driblando obstculos 74 Aula de anatomia


por Jeneen Interlandi por Andreas Jahn e Wibke Larink
Uma nova compreenso da barreira hematoencef- Desde a antiguidade, cientistas desenharam o cre-
lica como rgo vivo e mutvel pode revolucionar bro; vrios eram excelentes observadores detalhistas
o tratamento de doenas como cncer cerebral, e tambm artistas. Suas obras, s vezes bizarras,
esclerose mltipla, Parkinson e Alzheimer resultam em uma viagem por imagens traadas ao
longo de cinco sculos
52 Interruptores cerebrais
por Eric J. Nestler 82 A biologia dos desafios
Novas pesquisas sobre epigentica podem contribuir Compreender as bases neurais da resilincia pode
para melhor compreenso e tratamento de doenas ajudar pesquisadores e clnicos a criar intervenes
mentais e dependncia qumica; proposta descobrir psicolgicas e farmacolgicas para melhorar a forma
como "ligar" e "desligar" os genes sem alter-los como as pessoas lidam com as adversidades

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5
De olho nos
neurnios
A O B S E R V A O D O C R E B R O E M F U N C I O N A M E N T O J U M A R E A L I D A D E ; DESCOBERTAS
R E C E N T E S I N D I C A M , POR E X E M P L O , Q U E T E M O S C L U L A S N E U R A I S N O HIPOCAMPO
ESPECFICAS PARA R E C O N H E C E R D E T E R M I N A D O S LUGARES, OBJETOS E PESSOAS

por Christoph Koch

desejo de entender e acompanhar a dinmica


m ^ d o s prprios pensamentos antigo. Na fico,
M o "cerebroscpio" um dispositivo que permiti-
^ ^ I I ^ ^ ria a faanha de fazer isso em tempo real ou, no
mximo, com atraso de fraes de segundo. Uma curiosa
variao dessa engenhoca seria o "autocerebroscpio",
equipamento que possibilita s pessoas acompanhar o
prprio crebro em ao, observando a atividade bioeltrica
transitria de todas as clulas neurais - ou seja, o trabalho
da prpria mente. Essa ideia, porm, pode parecer insana,
at porque, sabemos, a observao capaz de modificar
o objeto sobre o qual nos debruamos (seja uma clula,
um indivduo, um rgo e t c ) . A neurocincia, no entanto,
respondeu a essa questo mais rpido do que se esperava
e, por estranho que parea, essa possibilidade de observar
a si mesmo desse ngulo no est to distante da realidade.
O neurocirurgio Itzhak Fried, pesquisador da Faculdade
O AUTOR de Medicina David Geffen, da Universidade da Califrnia, e
C H R I S T O P H K O C H professor de biologia seus colegas aperfeioaram uma tcnica para pacientes de
cognitiva e comportamental do Instituto de
Tecnologia da Califrnia.
epilepsia. Ela consiste na aplicao, na cabea, de eletrodos

6 I mentecrebro I Neurocincia 2
permitindo a insero de fios minsculos diretamente na nar exatamente o local onde o surto se origina; testes neuro-
massa cinzenta. Utilizando tcnicas sofisticadas de eletr- psicolgicos, escaneamento cerebral (fTvIRI) eeletroencefalo-
nica e avanados algoritmos de deteco de sinais, esses gramas (EEG) ajudam a identificar esse ponto. Mas quando
eletrodos em miniatura detectam os fracos e rpidos sinais nenhuma patologia estrutural detectada externamente,
emitidos por um grupo de no mximo 50 neurnios existen- possvel recorrer a procedimentos invasivos. Nesses casos, o
tes no fundo do crebro e permitem que o prprio paciente neurocirurgio insere dez ou mais eletrodos no tecido mole
detecte indcios de aproximao de uma crise epiltica. Mas, do crebro, por meio de pequenos orifcios perfurados no
antes, cabe um resumo dos conhecimentos anteriores. crnio, que ficam ali implantados por uma semana ou mais.
As descargas neurais hipersincronizadas que carac- Nesse perodo, enquanto os sinais conduzidos pela fiao
terizam os chamados surtos epilticos so transtornos so continuamente monitorados, o paciente permanece no
neurolgicos comuns que podem, em alguns casos, afetar hospital. Quando um surto ocorre, os mdicos especificam
o crebro todo. Atualmente, esses espasmos cerebrais a origem da atividade cerebral anmala. A posterior remoo
episdicos e recorrentes costumam ser controlados com ou destruio da parte agressora de tecido reduz o nmero
drogas que reduzem a excitao e promovem a inibio de de surtos - e s vezes os elimina totalmente.
circuitos subjacentes. No entanto, a medicao nem sempre Itzhak Fried um dos pioneiros dessa prtica que requer
funciona. Quando uma anormalidade localizada - como a grande percia. O especialista coordena uma equipe que
cicatriz de um tecido ou a perda de conexes do desenvol- aperfeioou uma variao do monitoramento da epilepsia na
vimento - suspeita de disparar a crise, os neurocirurgies qual os eletrodos so ocos. Sob sua superviso, um grupo
podem optar por remover o tecido que provocou o episdio. do meu laboratrio, formado pelos pesquisadores Rodrigo
Para diminuir efeitos colaterais, fundamental determi- Quian Quiroga, Gabriel Kreiman e Leila Reddy, descobriu
um extraordinrio conjunto de Algo, entretanto, certo: ningum nasce com
neurnios na selva do lobo tem- clulas seletivas para Jennifer Aniston. Como um
\ r poral medial, fonte de muitos artista pacientemente esculpindo a Vnus de Milo
surtos epilticos. Essa regio ou a Piet em blocos de mrmore, os algoritmos
cerebral profunda, que inclui o da aprendizagem do crebro entalham campos
hipocampo, transforma percep- sinpticos nos quais despontam os neurnios
es sensoriais, principalmente conceituais. Toda vez que encontra determinada
visuais, em memrias. pessoa ou objeto, um padro similar de neu-
Contamos com a participao rnios salientes gerado em regies corticais
de vrios pacientes epilticos. especficas. As redes do lobo temporal medial
Enquanto aguardavam o surto reconhecem esses padres repetitivos e dedicam
W mostramos a eles cerca de 100 a eles determinados neurnios. Ou seja: voc
I imagens de pessoas, animais, possui clulas neurais que codificam membros
edifcios e objetos diversos, sendo da famlia, amigos, colegas de trabalho e gente
algumas das imagens bem familia- famosa que v na televiso, seu laptop, o logoti-
res e consideradas afetivamente po da Mente e Crebro, aquele quadro que voc
significativas para os participantes aprecia muito e inmeros outros seres e objetos.
do estudo. Espervamos que uma Por outro lado, no possumos clulas con-
ou mais dessas fotos pudesse ceituais para coisas ou pessoas que encontramos
induzir alguns dos neurnios raramente - como a garonete que lhe serviu
monitorados a disparar uma ex- um cafezinho na semana retrasada naquela
ploso de "potenciais de ao". A padaria aonde voc raramente vai. Mas, se pos-
maior parte do tempo, no entan- teriormente vocs se encontrarem, conversarem
to, os pesquisadores ficaram de longamente e ela se tornar sua amiga, passando a
mos vazias, embora, s vezes, fazer parte de sua vida, as redes do lobo temporal
tivessem encontrado neurnios medial reconhecero que o mesmo padro ocor-
que respondessem a categorias reu repetidamente e dever enredar neurnios
de objetos, como animais, cenas encarregados de representar a garonete.
externas ou rostos variados. Mas Clulas conceituais demonstram claramente
novos neurnios foram muito que a especificidade da experincia consciente
mais destacados. Uma dessas tem uma contrapartida direta no nvel celular.
clulas localizadas no hipocampo Digamos que voc esteja recordando a cena
respondeu somente a fotos da emblemtica de Marilyn Monroe sobre a grade
G E N T E FAMOSA: uma
atriz Jennifer Aniston, mas no s de outras do metro tentando impedir que o vento levan-
espcie de "substrato mulheres loiras ou atrizes em geral; alm disso, tasse sua saia. Essa percepo consciente ser
celular" do ideal platnico foram ativadas respostas a sete fotos muito produzida por uma coalizo de certo nmero
de jennifer Aniston nos
diferentes de Jennifer. Encontramos neurnios de neurnios, talvez de centenas ou milhares
permite reconhecer a
atriz, ainda que ela esteja que reagiram a imagens de Madre Teresa, a deles - mas no de bilhes, como se pensava
com um novo penteado e animaizinhos de estimao e ao teorema de h at alguns anos.
roupas c o m as quais no a
Pitgoras (a2 + b2 = c2).
vimos antes
Essas clulas e outras com funes similares "VER" CONCEITOS
- pois por alguma razo existem provavelmente O neurocientista Moran Cerf, Fried e colegas
milhares delas no lobo temporal medial - co- do meu laboratrio juntaram vrias "clulas de
dificam um conceito, como Jennifer Aniston, conceito" numa tela externa para que pudessem
independentemente de a pessoa ver sua foto ou visualizar os pensamentos de uma paciente.
ouvir seu nome. Imagine-as como o substrato Embora revolucionria e bastante difcil de im-
celular do ideal platnico de Jennifer Aniston. plementar, a ideia aparentemente simples. Ela
No importa se a atriz est sentada ou correndo, exigiu trs anos de esforos, principalmente por
se seu cabelo est preso ou solto, mais longo parte de Cerf, que recrutou para sua empreitada
ou com um novo corte; desde que a pessoa a um especialista em segurana de computadores
reconhea, seus neurnios so ativados. e um diretor de cinema entre os alunos forma-

8 I mentecrebro I Neurocincia 2
dos pelo Instituto de Tecnologia da Califrnia.
Ele desenvolveu vrias experincias e, em uma
nesse experi mento, Na fico, o
lembrando a forma como
delas, registrou a ativao de um neurnio de o titereiro Craig ocupava a
cerebroscpio um
uma paciente, em resposta a imagens do ator mente do ator John Malko- aparelho capaz de
Josh Brolin (que a mulher conhecia de seu filme vich no filme Quero ser John revelar pensamentos;
favorito, Osgoonies) e outro neurnio, acionado Malkovich, de 1999. Uma
em resposta cena j mencionada de Marilyn a mente da paciente, ins-
na vida real cientistas
Monroe. A paciente olhava para o monitor onde truindo seu crebro a pensar se empenham em
eram exibidas essas duas imagens superpostas em Marilyn. A outra a que encontrar meios
com a atividade das duas clulas e controlava
at onde conseguia ver Brolin ou Marilyn na
est agindo contra a vontade de rastrear o que
consciente - isto , as clulas
imagem hbrida. neurais do lobo temporal
passa pela cabea
Sempre que a voluntria concentrava seus medial que regulam os cor- das pessoas
pensamentos no ator, o neurnio associado respondentes aumento e
era ativado com mais intensidade. Cerf montou reduo de atividade. Mas ambas so parte do
o feedback de tal forma que quanto mais essa mesmo crebro. Ento quem controla quem?
clula era acionada em comparao outra, Quem o titereiro e quem o ttere?
mais visvel Brolin se tornava e mais a imagem Toda a complexidade das interaes entre
de Marilyn enfraquecia - e vice-versa. A imagem mente e corpo evidenciada aqui. A paciente no
na tela continuou mudando at que somente ele sente uma coceira toda vez que o neurnio de Ma-
ou ela permanecia visvel e s ento o teste termi- rilyn ativado; ela no pensa: "inibio, inibio,
nava. A paciente adorou o exerccio porque podia inibio", para afastara imagem de Brolin da tela.
controlar o filme s com o pensamento. Quando Na verdade, a mulher no tem absolutamente
ela se concentrava na loira sensual, o neurnio ideia alguma do que se passa em sua cabea.
associado aumentava a taxa de ativao e as clu- No entanto, pensar em Marilyn se traduz num
las para o "conceito competitivo", no caso Brolin, padro especfico de atividade neural. Os eventos
diminuam sua atividade. Enquanto isso, a gran- na rea dos fenmenos de sua mente tm paralelo
de maioria dos neurnios permanecia inalterada. concreto nos neurnios. E os abalos mentais e
como se houvesse duas pessoas envolvidas cerebrais ocorrem simultaneamente.

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiniiif
P A R A S A B E R M A I S
A filosofia da percepo.
Walter J . F r e e m a n . E s p e c i a l
Mente e Crebro n 4 6 , C o n s -
c i n c i a , p g s . 26-36, 2 0 1 4 .
C o n s c i o u s n e s s s c i e n c e : real
progress and lingering mis-
conceptions. N e d B l o c k et
al, Trenas in cognitive scien-
ces, p g s . 5 5 6 - 5 5 7 , 2 0 1 4 .
C o n s c i o u s n e s s : confessions
o f a romantic reductionist.
A P E R C E P O C O N S C I E N T E da c o n h e c i d a cena de Marilyn Monroe sobre a grade do metro tentando impedir que o Christoph Koch. Roberts
vento levantasse s u a saia produzida pela coalizo de neurnios Publishers, 2 0 1 1 .

9
A geografia
dentro da cabea
C I E N T I S T A S DE VRIAS PARTES DO PLANETA SE E M P E N H A M EM C R I A R "ATLAS"
D O C R E B R O C O M B A S E N O M A P E A M E N T O C O M P L E T O DA A T I V I D A D E D E T O D O S O S
G E N E S C E R E B R A I S DE SEIS A D U L T O S . ESSE T R A B A L H O I N D I T O REVELA PROFUNDAS
D I F E R E N A S N E U R O L G I C A S E N T R E O C R E B R O DE C A M U N D O N G O S E O DE H U M A N O S ,
O QUE LEVANTA QUESTES SOBRE O USO G E N E R A L I Z A D O DESSES ANIMAIS COMO
" S U B S T I T U T O S " E X P E R I M E N T A I S DE PESSOAS

p o r E d L e i n e M i c h a e l J. H a w r y l y c z

N
o momento em que voc l estas palavras, seus
olhos passam pela pgina coletando padres
aos quais sua mente atribui significado. Enquan-
to isso, seu corao se contrai e relaxa, o diafrag-
ma sobe e desce, controlando a respirao, os msculos das
costas se tensionam para manter a postura e milhares de
outros aspectos bsicos da vida consciente, subconsciente
e inconsciente continuam presentes. O suporte fsico para
toda essa atividade so aproximadamente 86 bilhes de
neurnios e nmero equivalente de clulas de apoio no
interior do crnio. Para neurocientistas, mesmo o ato de ler
uma revista uma faanha maravilhosa - e, talvez, explicite
um problema complexo da cincia: ainda no conseguimos
explicar completamente como o crebro humano atua e por
que um macaco no capaz de raciocinar como ns.
OS AUTORES Neurocientistas vm estudando intensamente o funcio-
E D L E I N neurobilogo, e M I C H A E L j .
H A W R Y L Y C Z , matemtico do Allen Institute
namento cerebral h mais de um sculo, embora s vezes
for Brain Science, e m Seattle, juntos, ainda se sintam como exploradores que desembarcaram
dirigem a concepo e a anlise de projetos
em um continente recm-descoberto, onde os primeiros a
do atlas do crebro de c a m u n d o n g o s , de
m a c a c o s resos e de h u m a n o s . chegar estabeleceram os limites e contornos gerais. No incio

10 I mentecrebro I Neurocincia 2
da primeira dcada do sculo passado, o cientista alemo informal que com uma mquina com rgida diviso de traba-
Korbinian Brodmann fatiou crebros humanos e os colocou lho (a comparao com uma mquina, alis, est bastante
no microscpio para examinar o crtex cerebral - as camadas desatualizada). Na nova abordagem as conexes que um
externas da massa cinzenta, que lidam principalmente com neurnio faz com outras clulas cerebrais determinam seu
percepo, pensamento e memria. Ele dividiu ento o crtex comportamento muito mais que a posio, e certa regio
em dezenas de regies com base na aparncia das clulas influenciada fortemente por experincias passadas e atuais.
e na rea que ocupavam. Aos poucos se formou a ideia de Se esse conceito estiver correto, podemos esperar observar
que, em cada regio, cada aglomerado de clulas de um tipo sobreposio de atividade entre os locais especficos envolvi-
particular opera um conjunto especfico de atribuies. Alguns dos com as responsabilidades do crebro. Testar essa hiptese
neurocientistas contestaram essa teoria de que a funo di- ser um desafio complexo: circuitos cerebrais so difceis de
vidida por localizao, mas o modelo de diviso retornou com identificar, e os bilhes de neurnios em um crebro humano
novas ferramentas, principalmente a ressonncia magntica conectam talvez 100 trilhes de ligaes ou sinapses, mas h
funcional (flVIRI), capaz de registrar como partes do crebro pesquisas em andamento para desenvolver novas ferramentas
"se iluminam" (consomem oxignio) quando as pessoas necessrias para a tarefa (veja quadro na pg 76).
lem, sonham ou at mesmo mentem. Cientistas tm explo- Em 2003, quando o Projeto Genoma Humano publicou a
rado essa tecnologia para construir "mapas" que associam as sequncia de letras do cdigo do DNA, ns e nossos colegas
imagens obtidas por essas ferramentas ao comportamento do Allen Institute for Brain Science, em Seattle, vimos uma
humano no mundo real. oportunidade para usar o novo catlogo de 20 mil ou mais
Uma escola de pensamento mais recente, no entanto, genes humanos e melhorar sistemas de escaneamento para
considera que o crebro mais parecido com uma rede social examinar o crebro sob nova perspectiva. Percebemos que,

11
combinando as ferramentas da gentica com as sejam usados na maioria das pesquisas de
da neurocincia clssica, poderamos mergulhar neurocincia e nos ensaios iniciais de uso de
profundamente na selva inexplorada: seria poss- medicamentos, ficam claras com esses novos
vel mapear partes do genoma ativas e dormentes resultados as diferenas marcantes em escala
em todo o volume cerebral. Espervamos que gentica. Essa constatao pe em xeque o uso
esse mapa exibisse um conjunto muito diferente desses animais como modelo para a compreen-
de genes ativados, digamos, entre a parte do so da neurobiologia de nossa espcie.
crebro que lida com a audio e partes que
controlam o tato, o movimento ou o raciocnio. BENDITOS RATINHOS
A meta - que levamos quase uma dcada Ningum havia feito um mapa gentico com-
para completar - era produzir atlas tridimen- pleto do crebro de um mamfero antes. Para
sionais estabelecendo o local onde genes indi- trabalhar com os muitos detalhes, partimos do
viduais operam no crebro sadio de humanos menor, o crebro de um camundongo. Eles tm
e de camundongos. Atualmente trabalhamos quase tantos genes quanto o homem, exibem
para incluir macacos na pesquisa. Esses mapas apenas a trimilsima parte da massa do nosso
moleculares sugerem limiares inestimveis para crebro. Em trs anos processamos mais de 1
o que "normal", ou pelo menos tpico - de milho de fatias de crebro de camundongos,
forma semelhante sequncia de DNA de refe- embebendo cada uma com marcadores visveis
rncia produzida pelo Projeto Genoma Humano. que permaneciam sempre que determinado
Esperamos que esse atlas acelere o progresso da gene fosse expresso - ou seja, que o gene fosse
neurocincia e da descoberta de medicamentos, utilizado. Ele copiado do DNA em um pequeno
permitindo que cientistas explorem sua curiosi- pedao de RNA chamado transcrio. Esse o
dade fundamental sobre a estrutura da mente. ponto intermedirio a caminho do produto final,
Essas vises sobre o funcionamento interno codificado por um gene, em geral uma protena
do crebro humano e de roedores j produziram que funciona na clula, tanto numa reao en-
algumas surpresas. Uma delas est ligada ao zimtica como pea de um mecanismo celular.
O CONCEITO DE Q U E
fato de que, embora cada pessoa seja singular, os Algumas transcries de RNA desenvolvem
o hemisfrio esquerdo
especializado e m f u n e s padres de atividade gentica so muito seme- trabalho til diretamente, sem nunca terem sido
como matemtica e o lhantes em todos os crebros humanos. Apesar traduzidas em forma de protena, e conseguimos
lado direito contribui
de nossas diferenas, compartilhamos uma encontrar cerca de mil tipos desses RNAs no
mais para o p e n s a m e n t o
geografia gentica comum em nosso crebro. codificantes, alm de todos os genes codifica-
criativo pode estar bem
estabelecido na cultura Alm disso no encontramos grandes diferenas dores de protenas.
popular, m a s no h
em aes de genes entre o lado esquerdo e o Mais que aprimorar nossas tcnicas, o projeto
evidncia disso e m
modelos genticos lado direito do crebro. Embora camundongos do camundongo trouxe uma de nossas primeiras
surpresas. Claro que, como acontece com hu-
manos, quase todas as clulas do camundongo
contm um conjunto completo de cromossomos
e pelo menos uma cpia de cada gene no geno-
ma do animal. Em clulas maduras uma frao
considervel desses genes silenciosa em deter-
minado momento, o que significa que nenhum
RNA est sendo produzido deles. No entanto,
quando completamos o atlas do camundongo,
em 2006, vimos que muitos genes dos ratos -
mais que quatro em cada cinco - funcionavam
em algum outro lugar no crebro dos animais
no momento em que morreram. Neurobilogos
sabem que, na maioria das vezes, padres de
atividade gentica mudam durante a vida em
escala de tempo de horas, e essas alteraes
persistem por muitas horas aps a morte. Con-

12 I mentecrebro I Neurocincia 2
forme comeamos a planejar a criao de um contribui mais para o pen-
atlas do crebro humano, questionamos se esse samento artstico e criativo
Na maioria das
crebro mostraria um nvel igualmente elevado pode estar bem estabelecido vezes, padres de
de atividade gentica - e mais importante: se os na cultura popular, mas no atividade gentica
padres especficos de atividade se assemelha- vimos nenhuma evidncia
riam aos observados em camundongos. dessas diferenas em pa-
mudam durante a
Recebemos nosso primeiro crebro humano dres genticos. Confirma- vida em escala de
no vero de 2009. Era de um homem negro de mos essa descoberta com o tempo de horas,
segundo crebro examinado.
24 anos. Doado pela famlia, foi escaneado por e essas alteraes
ressonncia magntica para produzir um modelo Os resultados foram to
virtual tridimensional do rgo intacto e, depois, conclusivos que estudamos persistem por muitas
congelado, num perodo de 23 horas aps a apenas um hemisfrio em horas aps a morte
morte acidental do doador - rpido o suficiente cada um dos quatro crebros
para captar os padres normais de RNA. Embora processados desde ento; essa descoberta acele-
fosse asmtico, o homem tinha boa sade geral. rou a construo do atlas por um ano ou mais.
Para lidar com a variao de 3 mil vezes no Como vimos em camundongos, a maioria dos
porte do crebro do camundongo, mudamos genes - 84% dos diferentes tipos de transcries
de tcnica para medir a expresso do gene. O de RNA que buscamos - permaneceu ativa em
crebro congelado foi cortado em fatias finas, algum local nos seis crebros humanos. O rgo
tingidas com corantes e fotografadas em de- realiza uma gama ampla e incomum de tarefas, e
talhe. Depois, anatomistas usaram laser para o atlas revelou que conjuntos distintos de genes
seccionar amostras microscpicas de cerca de trabalham em cada regio importante, contribuin-
900 estruturas que havamos pr-selecionado do para funes especficas. Os doadores dos
em locais de todo o crebro. Bilogos molecula- crebros estudados foram homens e mulheres,
res testaram cada amostra usando um microar- jovens e idosos, negros, brancos e hispnicos.
ranjo de DNA, dispositivo produzido em massa Alguns tinham crebro grande; outros, menor.
que mede simultaneamente a quantidade de Apesar das diferenas, os seis crebros exibiam
RNA presente em cada gene codificante de padres altamente consistentes de atividade
protena no genoma humano. gentica. Em mais de 97% do tempo, quando
Depois de termos coletado dados do pri- vimos RNA sendo produzido em um gene numa
meiro crebro dessa maneira, reunimos todos parte de um crebro, o mesmo processo ocorria
os resultados em um banco de dados informa- na maioria dos outros.
tizado. Poderamos selecionar qualquer gene Comeamos analisando os conjuntos de
e verificar quanto de seu RNA correspondente genes ativos nas diversas partes cerebrais.
estava presente em cada uma das 900 estrutu- Comparamos, por exemplo, os genes usados
ras amostradas e, assim, observar a intensidade mais frequentemente no antigo mesencfalo
com que o gene estava sendo expresso, horas - que compartilhamos com os rpteis - com
antes de o doador morrer. Ao escolhermos um os genes altamente ativos no crtex cerebral.
gene aps o outro, foi emocionante ver surgir Neurologistas sabem h muito tempo que as
padres muito diferentes. Agora, a explorao clulas das regies mais primitivas do crebro
verdadeira poderia comear. - estruturas como o hipotlamo, o hipocampo
e a ponte, responsveis por controlar a tempe-
TONS DE CINZA ratura corporal, a fome, a memria espacial e
Logo no incio, conforme analisvamos dados o sono - se juntam em ncleos distintos que
sobre o primeiro crebro em detalhe, observamos se comportam de forma bem diferente entre si.
inesperadamente que os padres de expresso Descobrimos que muitos desses ncleos ex-
gentica no hemisfrio esquerdo eram espelha- pressam conjuntos distintos de genes. Dentro
dos, quase que exatamente, no hemisfrio direito. dessas estruturas primais h uma cacofonia de
O conceito de que o lado esquerdo do crebro "vozes genticas" simultneas.
especializado em determinadas funes, como O crtex, no entanto, diferente tanto na
a matemtica e a linguagem, e que o lado direito estrutura celular quanto na atividade gentica:

13
iiuiiiimin mi iiiiim uni i MU tini mim nu m iiiiiiiiiiiiiiiiiin i i iiiifiiiiiiiiiiniii liiiiiim imiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiim IIIIIIIIIIIIIIIIIIJ iiiiiiiiiiiiniiiii

Padres s u r p r e e n d e n t e s
Os autores e seus colegas descobriram que o padro da expresso ou atividade
gentica no crebro de camundongos (abaixo) difere substancialmente do pa-
dro de humanos adultos (veja pg. ao lado), tanto homens quanto mulhe-
res de raa e idade variadas. A grade aponta diferenas em atividade em
mais de 100 locais em cada crebro.

Na cabea do camundongo
Algo em torno de 9 0 % d o s genes codificadores de protenas no D N A
humano aparecem t a m b m e m c a m u n d o n g o s de alguma forma, m a s ,
quando os autores examinaram cerca de mil d e s s e s genes c o m u n s
para ver como realmente s o u s a d o s no crebro de camundongos,
descobriram diferenas e m atividade e m cerca de u m tero dos
genes compartilhados. U m a olhada rpida no grfico revela,
por exemplo, que o padro geral de atividade gentica fora
do crtex cerebral bem diferente e m c a m u n d o n g o s
e e m h u m a n o s . C a m u n d o n g o s s o amplamente
utilizados no lugar de h u m a n o s e m ensaios de
drogas e pesquisas de neurocincia, e e s s e
resultado refora as preocupaes de que
a prtica pode produzir resultados
enganosos em alguns c a s o s .

Mesencflo

^ * Como interpretar este grfico


2 Como uma tabela em um atlas rodovirio que lista a distncia entre
| duas cidades, este grfico mostra a "distncia gentica" entre dois locais no
i crebro - ou mais precisamente, o nmero de genes que difere marcadamente
5 em nvel de atividade (ou seja, em quanta protena gerada) de um lugar
o a outro. Cada local fsico, como este no tlamo de camundongo, aparece
.< tanto na fileira quanto na coluna. (Apenas as colunas dos ncleos do cerebelo esto
| marcadas aqui.) E m cada ponto dessa fileira, o tamanho e a cor do ponto representam
5 a diferena de atividade entre este local em particular no tlamo e o local da amostra em
=j uma parte do crebro representada pela coluna que cruza. O s primeiros pontos na fileira,
| por exemplo, indicam que relativamente poucos genes so expressos de forma muito
o diferente no tlamo do camundongo e nos ncleos do cerebelo.
o
-< Pouca diferena e m atividade gentica Grande diferena e m atividade gentica

14 I mentecrebro I Neurocincia 2
iimimimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiimimiiiiiiiiiiiMiimiimm

Na cabea do ser humano


Outra surpresa surgiu quando cientistas examinaram os padres detalhados
da atividade gentica e m crebros humanos. E m todo o crtex cerebral - a parte de
nosso crebro que evoluiu mais recentemente e que est envolvida em funes
altamente complexas, singulares a humanos, como leitura, conversa e raciocnio
de alto nvel - , a atividade gentica altamente consistente (indicada por
trechos relativamente uniformes, de cores claras). O m e s m o acontece
com o cerebelo, centro do controle motor, mas a maioria das outras
regies do crebro mostra muito mais variao interna nos nveis de
expresso gentica. Elas incluem estruturas como o hipocampo,
a ponte e a medula - que os humanos compartilham com aves
e outros vertebrados de relao distante; e s s a s estruturas
controlam funes relativamente simples, como a
respirao, a fome e o sono.
, nu m i m , mi, iiiiini um MIM I I Illlllllllll Illlllllllllllllllllllllllli Ill Illlllll Illlllllllllllllllllllll Illllllll Illlllllllllll Illllllll Illll Illllllllllllllllillllilllllllllllilflllllllllllllllllllllllfll

E m b u s c a d o u n i v e r s o d e n t r o d o crnio
Vrios projetos bem financiados e plurianuais esto em desenvolvimento na Europa e nos Estados Unidos para investi-
gar a impressionante complexidade do crebro. Alguns desvendam conexes neurais no interior do rgo. Outros criam
modelos tridimensionais de resoluo ultra-alta do crebro humano ou mapeiam a "expresso" ou atividade gentica no
crebro de outros animais.

SyNAPSE um programa da Darpa ntica do crebro de macacos resos (MIT), permite que o pblico faa
que tem por objetivo criar anlogos em desenvolvimento, desde a fase parte do trabalho envolvido no ma-
digitais do crebro com chips neuros- pr-natal precoce at 4 anos de idade. peamento de caminhos de neur-
sinpticos que incluem 10 bilhes de O projeto, financiado pelos NIH, est nios cerebrais.
neurnios eletrnicos unidos por 100 em andamento no Allen Institute. http://eyewire.org
trilhes de sinapses. Em 2012 um gru- http://blueprintnhpatlas.org
po da IBM relatou que um supercom- O Blue Brain Project, uma iniciativa
putador do Lawrence Livermore Natio- O Projeto BigBrain, uma cooperao conjunta inaugurada em 2005 pela
nal Laboratory simulou, em prova de entre cientistas alemes e canadenses, IBM Research e pelo Instituto Federal
conceito, meio segundo de atividade produziu um modelo tridimensional Suo de Tecnologia, em Lausanne,
entre os 530 trilhes de neurnios de crebro humano de uma mulher de utiliza um supercomputador para
altamente simplificados, conectados a 65 anos com resoluo de 20u, ntido construir um crebro virtual em soft-
quase 137 trilhes de sinapses. o suficiente para discernir clulas indi- ware. O projeto simulou uma coluna
http://research.ibm.com/cognitive- viduais. https://bigbrain.loris.ca do porte de uma cabea de alfinete
-computing/neurosynaptic<hips.shtml de cerca de 10 mil neurnios empi-
O Human Connectome Project, lhados do crtex de um rato.
The Mouse Brain Connectivity lanado em 2010 pelos NIH e um http://bluebrain.epfl.ch
Atlas, do Allen Institute for Brain consrcio de universidades, est
Science, em Seattle, infecta neur- recrutando 1.200 adultos sadios, O Human Brain Project, sucessor
nios com vrus que tornam protenas inclusive centenas de pares de gme- do projeto Blue Brain, foi lanado
fluorescentes conforme penetram os e seus irmos no gmeos, para em outubro de 2013 pela Unio Eu-
nas clulas. Os vrus luminosos mar- reunir imagens detalhadas do cre- ropeia. O projeto de dez anos tem
cam os braos ramificados e esten- bro, sequncias genticas e perfis oramento de US$ 1,6 bilho, conta
didos das clulas nervosas que se comportamentais para um banco de com computadores de alta potncia,
ligam a circuitos longos e complexos. dados de referncia. comparveis aos usados pelo cen-
http://connectivity.brain-map.org http://humanconnectome.org tro de fsica de partculas perto de
Genebra que administra o Grande
O Non-Human Primate Brain O EyeWire, desenvolvido no Institu- Colisor de Hdrons.
Atlas est mapeando a expresso ge- to de Tecnologia de Massachusetts http://humanbrainproject.eu

composto de vrios tipos de clulas dispostas sendo expressos em uma parte do crtex em
em uma lmina de camadas mltiplas de seis relao outra? Afinal Brodmann dividiu o
estratos de massa cinzenta. Essa rea evoluiu crtex em dezenas de partes bem definidas, e
relativamente h pouco tempo e se expandiu, espervamos que os diversos papis que cada
tornando-se, proporcionalmente, muito mais parte desempenha no comportamento humano
proeminente em humanos que em outros surgisse de conjuntos diferentes e correspon-
animais. a massa cinzenta que d origem dentes de genes a serem postos em uso.
complexidade singular do comportamento Mas o atlas sugere que a resposta negati-
humano e da personalidade individual. Ns, va: a atividade gentica no crtex em qualquer
naturalmente, questionamos: nessa parte mais tipo de clula muito homognea na massa
humana do crebro, a complexidade da funo cinzenta, da testa parte posterior do crnio.
surge de grandes diferenas entre os genes Descobrimos que cada tipo de clula corti-

16 I mentecrebro I Neurocincia 2
cal tem uma assinatura gentica distinta, mas, crebro deles de forma significativamente dife-
de forma surpreendente, poucas fronteiras rente, quando comparado ao nosso. O trabalho
ntidas aparecem na geografia gentica-com de nosso consrcio em um atlas do crebro
a notvel exceo do crtex visual na parte pos- de macacos ainda est em progresso, assim o
terior do crebro, que processa a informao nmero pode mudar quando coletarmos mais
dos olhos. O cerebelo, localizado na base do informaes. No entanto, a observao de que a
crebro, outra estrutura que se expandiu em atividade gentica no crebro de humanos e no
humanos recentemente, parece um mar de de macacos basicamente semelhante aponta
homogeneidade. de novo para a fiao entre os neurnios do
Esses resultados so difceis de conciliar com nosso crebro, e no para a atividade gentica
o conceito inspirado em Brodmann de que o cr- no interior celular, como a fonte provvel de
tex se divide perfeitamente em partes dedicadas nossa singularidade como espcie. Alm disso,
a funes especficas, cujo comportamento fica claro que precisamos de informaes mais
regido pelos genes em operao no seu interior. detalhadas sobre o crebro humano nas mos de
Em vez disso, o atlas apoia uma teoria alternati- pesquisadores e empresas farmacuticas para
va: genes definem cada um dos vrios tipos de ajud-los a distinguir os alvos de drogas que
clulas, da mesma forma que a estrutura bsica podem ser modelados em camundongos daque-
de uma pequena coluna de crtex organiza as les que devem ser estudados em animais mais
clulas desses tipos diversos da superfcie do estreitamente relacionados com os humanos.
crebro, na parte inferior do crtex. Mas o crtex Desde que lanamos o atlas do crebro do
como um todo se compe de muitas cpias camundongo em 2007, ele foi usado em mais
dessa coluna bsica. O modo como o crtex se de mil estudos cientficos. Em relao ao atlas
comporta em geral parece depender muito mais do crebro humano, exposto viso da opinio
das formas especficas com que os neurnios pblica com os dois primeiros crebros em 2010,
esto conectados em circuitos - e no histrico os prximos passos lgicos sero melhorar a re-
de estmulos que atingem esses circuitos - do soluo e a finalidade do mapa. Descobrimos que
que o que ocorre em mudanas na atividade no compreenderemos o papel que a atividade ge-
gentica de uma regio para outra. ntica exerce na funo cerebral at medirmos os
padres de expresso gnica em clulas cerebrais
SEMELHANA C O M M A C A C O S individuais. Fazer isso realmente um grande
Quando comparamos cerca de mil genes ativos desafio para um rgo to grande e complexo
no crtex de camundongos e do homem, fica- como o crebro humano, mas surgem novas tec-
mos surpresos ao descobrir que quase um tero nologias que permitem a neurogeneticistas medir
deles expresso de forma bastante diferente. a codificao de protenas do RNA a partir de c-
Alguns genes so silenciosos em uma espcie, lulas individuais. Essas ferramentas possibilitam
mas no na outra, enquanto muitos outros so tambm a deteco de todas as partes transcritas
miiiiiimiiimimiiiimmiimmmi!
usados em propores muito diferentes. de RNA, o que poderia esclarecer se os RNAs que PARA SABER MAIS
O grau de semelhana entre o camundongo no do origem a protenas - denominados ma- An anatomically comprehen-

e o homem significativo, pois quase todos tria escura do genoma - desempenham papis sive atlas o f the adult h u m a n
brain t r a n s c r i p t o m e . M i -
os experimentos neurolgicos e ensaios de significativos no crebro. chael j . H a w r y l y c z et a l . ,
medicamentos so realizados primeiro em Para facilitar o trabalho de cientistas que e m Nature, v o l . 4 8 9 , p g s .
391-399; 20 de s e t e m b r o
camundongos. Os roedores so baratos, se re- pesquisam distrbios do crebro (como autis- de 2 0 1 2 .
produzem rapidamente e so fceis de controlar mo, Alzheimer e Parkinson) e auxili-los a usar Transcriptional architec-
e examinar. No entanto, terapias bem-sucedidas o atlas, o Allen Institute tornou todos os dados ture o f the primate neo-
cortex. A m y B e r n a r d et
em camundongos quase nunca se traduzem em e um visor interativo digital chamado Brain a l . , e m Neuron, v o l . 7 3 , n
tratamentos eficazes para pessoas. A variao na Explorer disponveis gratuitamente na internet. 6, p g s . 1 0 8 3 - 1 0 9 9 ; 2 2 d e
maro de 2012.
expresso gentica entre as duas espcies pode Esperamos que essas primeiras tentativas de
O aplicativo da T h e Brain
ajudar a explicar por que isso acontece. entender o funcionamento do crebro humano Explorer e o s d a d o s d o Allen
Em contraste marcante, os dados que ana- pelo seu mapa gentico pavimentem o caminho Brain Atlas e s t o d i s p o n v e i s
on-line e m http://human.
lisamos at agora em macacos resos sugerem para que outros possam construir sobre ele de brain-map.org/static/brai-
que menos de 5% dos genes so expressos no forma sem precedentes. nexplorer

17
A energia escura
B O A P A R T E DA A T I V I D A D E N E U R A L - D E 60% A 80% O C O R R E EM C I R C U I T O S
NO RELACIONADOS A EVENTOS EXTERNOS; CIENTISTAS IDENTIFICAM ESSE
P R O C E S S O COM A MASSA INVISVEL DO U N I V E R S O

p o r M a r c u s E. R a i c h l e

I
magine que voc esteja quase adormecendo numa
espreguiadeira, com uma revista no colo. De repente,
uma mosca pousa em seu brao. Voc apanha a revista
e tenta afastar o inseto com ela. O que aconteceu em
seu crebro depois que a mosca assentou? E o que ocorreu
pouco antes? Muitos neurocientistas supem que boa parte
da atividade neural no crebro em situao de repouso se
equipare ao estado controlado, sonolento. Conforme essa
hiptese, a atividade no crebro em repouso representa :
nada mais que rudo ocasional, semelhante ao padro de j
"chuviscos" na tela de TV quando uma estao est fora j
no ar. Ento, quando a mosca pousa no seu antebrao, o j
crebro se concentra na tarefa consciente de esmag-la. No I
O AUTOR
M A R C U S E. R A I C H L E professor de radiologia
entanto, anlise recente produzida por tecnologias de neu-1
e neurologia da Escola de Medicina da roimagem revelou algo notvel: mesmo quando a pessoa
Universidade de Washington e m Saint Louis.
est sentada, sem fazer absolutamente nada, o crebro est
membro do Instituto de Medicina dos Estados
Unidos e da Academia Nacional de Cincias. em grande atividade.

1 8 I mentecrebro I Neurocincia 2
Neuroimagens Acontece que, enquanto da DM N sejam a base de erros mentais simples
sua mente est em descan- e at uma gama de complexas perturbaes
mostram que h um so - quando voc sonha cerebrais, da doena de Alzheimer depresso.
nvel persistente acordado em uma cadeira, A ideia de que o crebro est constante-
de atividade "de est adormecido na cama mente ocupado no nova. Um dos primeiros
ou anestesiado para cirurgia proponentes dessa hiptese foi o psiquiatra
fundo" quando a - , reas dispersas do cre- alemo Hans Berger, criador do eletroencefalo-
pessoa est em bro "conversam" entre si. grama, que grava a atividade eltrica no crebro
repouso; esse E a energia consumida por por meio de um conjunto de linhas ondulatrias
essa ativa troca de mensa- sobre um grfico.
modo padro,
gens cerca de 20 vezes a Em ensaios sobre suas descobertas, publi-
como chamado, usada pelo crebro quando cados em 1929, Berger deduziu, a partir das
pode ser crtico no responde conscientemente incessantes oscilaes eltricas detectadas
planejamento a uma mosca importuna pelo aparelho, que "temos de supor que o
ou a outro estmulo externo. sistema nervoso central est sempre - e no
de aes A recente descoberta de s durante o estado de viglia - num estado
um sistema cerebral que de considervel atividade".
recebeu o nome de "rede do modo padro" Mas as ideias dele a respeito de como o cre-
(DMN, sigla da expresso em ingls default bro funciona foram amplamente ignoradas, mes-
mode network) foi fundamental para a compre- mo depois que mtodos de captao de imagem
enso do funcionamento padro do crebro. no invasivos se tornaram rotina em laboratrios
O papel exato da DMN na organizao da de neurocincia. Em primeiro lugar, em 1970, veio
atividade neural ainda est em estudo, mas se a tomografia por emisso de psitrons (PET, do
acredita que seja fundamental na organizao ingls positron-emission tomography), que mede o
de memrias e sistemas que precisam de pre- metabolismo da glicose, fluxo sanguneo e absor-
parao para eventos futuros: o sistema motor, o de oxignio como substituto para a extenso
por exemplo, tem de estar acelerado e pronto da atividade neuronal, seguida em 1992 pela
quando sentimos ccegas devido presena de captao de imagem por ressonncia magntica
uma mosca no brao. Cientistas acreditam que funcional (fMRI, defunctional magnectic resonan-
cabe DM N um papel crtico na sincronizao ce imaging), que mede a oxigenao do crebro
de todas as partes do crebro: como corredores com o mesmo propsito. Essas tecnologias so
numa competio de atletismo, preciso que mais que capazes de analisar a atividade cerebral,
estejam "preparadas" quando disparado o focada ou no, mas a maioria dos estudos levou
tiro de partida. Se a DMN de fato predispe inadvertidamente impresso de que, na maior
o crebro para a atividade consciente, como parte, as reas do crebro permanecem tranqui-
se supe, investigaes sobre esse processo las at que sejam requisitadas a desempenhar
devero levar a pistas sobre a conscincia. alguma tarefa especfica.
Alm disso, neurocientistas tm razes para Como de esperar, neurocientistas que
suspeitar que interrupes do funcionamento fazem experimentos com captao de imagens

Pistas para e n t e n d e r o m u n d o
Pesquisadores j sabem h algum do nervo ptico, por exemplo, so- o significativa por si mesma. A
tempo que do fluxo virtualmente mente 10 mil bits chegam rea de descoberta sugeriu que o crebro
infinito em torno do crebro, ape- processamento virtual do crebro; provavelmente faz constantes pre-
nas um filete de informaes vai e, destes, apenas algumas centenas dies sobre o ambiente externo,
para os centros de processamento participam da formulao da per- em antecipao a insignificantes
neurolgicos. Embora 6 milhes cepo consciente - o que escas- impulsos sensoriais que chegam a
de bits sejam transmitidos atravs so demais para gerar uma percep- ele do mundo exterior.

20 I mentecrebro I Neurocincia 2
tentam esmiuar com preciso as reas do
crebro que permitem o aparecimento de de-
terminada percepo ou conduta. As melhores
E m descanso
Mtodos no invasivos, como tomografia por emisso de psitrons
concepes de estudo para definir essas regies
e captao de imagens por ressonncia magntica funcional, ini-
simplesmente comparam a atividade cerebral
cialmente no capturavam sinais de atividade de fundo no crebro
durante duas condies relacionadas. Se os pes-
quando o paciente no estava fazendo nada - e assim forneciam
quisadores quisessem ver que reas do crebro
um quadro impreciso da atividade neural.
so importantes durante a leitura de palavras em
voz alta (a condio de "teste"), em oposio a N E N H U M A ATIVIDADE, ATIVIDADE FOCADA,
observar as mesmas palavras silenciosamente c o m o sonhar acordado c o m o ler

(a condio de "controle"), por exemplo, eles


procurariam diferenas em imagens daquelas
duas condies. E, para ver claramente essas
diferenas, essencialmente subtrairiam os pi-
xels nas imagens de leitura passiva daqueles
encontrados na imagem vocal; e aceitariam a
suposio de que a atividade dos neurnios
nas reas que permanecem "acesas" seriam
as necessrias para ler em voz alta. Qualquer
vestgio do que se chama de atividade intrnseca
- a atividade constante que fica ao fundo (back- ANTIGA HIPTESE
ground activity) - seria deixado no cho da sala E s c a n e a m e n t o s do crebro originalmente pareciam sugerir que, e m s u a maioria, os
neurnios permaneciam e m repouso at que f o s s e m exigidos para a l g u m a atividade,
de montagem. Representar dados dessa maneira
c o m o ler; nesse ponto o crebro s e "acendia" e despendia energia para emitir os sinais
facilita a visualizao de reas do crebro que so necessrios tarefa.
"acesas" durante determinado comportamento,
como se elas se mantivessem inativas at que N E N H U M A ATIVIDADE ALTA A T I V I D A D E
NO CREBRO NO CREBRO
fossem requisitadas para determinada tarefa.
Ao longo de anos, no entanto, nosso grupo
e outros manifestaram curiosidade sobre o que
acontece quando algum simplesmente des-
cansa e deixa a mente divagar. Esse interesse
surgiu de um conjunto de pistas provenientes
de vrios estudos que sugeriram a extenso
dessa atividade "por trs da cena".
Uma pista veio com a mera inspeo visual
NOVA HIPTESE
das imagens. As fotos mostravam que reas em Experimentos adicionais recentes c o m neuroimagens d e m o n s t r a r a m , no entanto, que o
muitas regies do crebro se mantinham bem crebro mantm alto nvel de atividade, m e s m o quando nominalmente " e m repouso".
ocupadas tanto nas condies de teste quanto De fato, leitura ou outras tarefas rotineiras exigem energia adicional m n i m a , no mais
que u m aumento de 5 % e m relao que j est sendo c o n s u m i d a q u a n d o o crebro s e
nas de controle. Em parte por causa desse "rudo"
encontra nesse estado de "linha de base" altamente ativo.
de fundo compartilhado, diferenciar uma tarefa a
partir do estado de controle por meio do exame ALTA A T I V I D A D E A T I V I D A D E M A I S ALTA
de imagens cruas separadas difcil, se no NO CREBRO NO CREBRO

impossvel, e isso se consegue apenas com uma


sofisticada anlise computadorizada de imagens.
Anlises posteriores indicaram que desem-
penhar determinada tarefa aumenta o consumo
de energia do crebro razo de menos de 5%
da atividade de base subjacente. Boa parte da
atividade geral - de 60% a 80% de toda a ener-
gia usada pelo crebro - ocorre em circuitos
no relacionados a nenhum evento externo.

21
C O M O O T I R O que faz
corredores dispararem
na largada de uma
competio de atletismo,
a rede de modo padro
( D M N , na sigla em ingls)
tem papel importante na
sincronizao de todas as
partes do crebro

Com a devida licena dos colegas astrnomos, vida) - registraram essa queda enquanto outras
nosso grupo deu a essa atividade intrnseca o reas estavam empenhadas em executar uma
nome de energia escura do crebro - referncia tarefa definida, como ler em voz alta. Perplexos,
energia no visvel, mas que representa a atribumos parte que demonstrava o maior
maior parte da massa do universo. ndice de depresso a sigla MM PA (medial mys-
A questo da existncia dessa energia neural tery parietal area, em portugus, rea parietal
escura tambm surgiu quando observamos medial de mistrio).
quanto reduzida a informao dos sentidos Uma srie de experimentos com PET con-
que de fato alcana as reas internas de proces- firmou ento que o crebro no permanece de-
samento do crebro. A informao visual, por socupado quando no est empenhado numa
exemplo, sofre perdas significativas ao passar atividade consciente. De fato, a M M PA, como a
do olho ao crtex visual. maioria das outras reas, permanece constan-
Felizmente, uma observao intrincada, em- temente ativa at que o crebro se concentre
bora casual, feita durante estudos P E T - e mais em alguma tarefa nova, e nesse momento al-
tarde corroborada por exames de ressonncia gumas reas de atividade intrnseca diminuem
magntica funcional (flVIRI) - abriu caminho seu ritmo. No comeo, nossos estudos foram
para a descoberta da DMN. Em meados dos recebidos com ceticismo. Em 1998 um ensaio
anos 90, notamos, por acaso, que, surpre- nosso sobre essas descobertas foi rejeitado,
endentemente, algumas regies do crebro porque o relato da diminuio de atividade se-
tinham queda do nvel de ria um erro em nossos dados. Ele sugeriu que,
Funcionamento de atividade a partir do esta- na verdade, os circuitos eram ativados na fase
do de repouso, quando os de repouso e desligados durante a realizao
regies cerebrais da tarefa. Outros pesquisadores, no entanto,
pacientes desempenhavam
ativadas quando a alguma tarefa. Essas reas - reproduziram nossos resultados tanto para o
mente se dispersa em particular uma seo do crtex parietal medial quanto para o crtex pr-
ajuda a compreender crtex parietal medial (perto -frontal medial (ambas as regies relacionadas
do meio do crebro, envol- com "imaginar o que outras pessoas esto
distrbios da vida com a lembrana de pensando", bem como com aspectos do nosso
conscincia eventos pessoais na nossa estado emocional). As duas reas so agora

22 I mentecrebro I Neurocincia 2
consideradas importantes nichos da D M N . A descoberta estimulou uma enxurrada de
A descoberta nos permitiu uma nova ma- atividades em laboratrios no mundo todo,
neira de considerar a atividade intrnseca do c- inclusive o nosso. Com isso, a atividade in-
rebro. At o aparecimento dessas publicaes, trnseca dos principais sistemas do crebro
os neurofisiologistas nunca haviam pensado a foi mapeada. Esses notveis padres de ativi-
respeito dessas regies como um sistema - do dade apareceram mesmo sob anestesia geral
mesmo modo como pensamos nos sistemas e durante o sono leve - sugerindo que eram
visual e motor - , como um conjunto de reas uma faceta fundamental do funcionamento do
especficas que se comunicam umas com crebro e no apenas rudo.
as outras com o intuito de permitir que uma Com esse trabalho, ficou claro que a DMN
tarefa seja realizada. A ideia de que o crebro responsvel por apenas uma parte, ainda que
pudesse exibir essa atividade interna ao longo crtica, da atividade total - e a noo de que um
de mltiplas regies quando em repouso havia modo padro de funo do crebro se estende
escapado viso tradicional de neuroimagem. a todos os sistemas do rgo. Em nosso labora-
Ser que s a DM N apresentava essa proprieda- trio, a descoberta de um modo padro genera-
de, ou ela existia mais genericamente em toda lizado veio com um primeiro exame da atividade
a extenso do crebro? Uma surpreendente eltrica cerebral conhecida como potenciais
descoberta na maneira como entendemos e corticais lentos (SCPs, na sigla em ingls), em
analisamos a fMRI deu o espao de que neces- que grupos de neurnios "disparam" aproxima-
sitvamos para responder a essas perguntas. damente a cada dez segundos. Nossa pesquisa
O sinal de fMRI normalmente mencio- determinou que as flutuaes espontneas
nado como nvel dependente de oxignio do observadas nas imagens Bold eram idnticas
sangue (Bold, sigla em em ingls de blood s dos SCPs: a mesma atividade, detectada por
oxygen level-dependent). considerado sinal meio de diferentes mtodos de pesquisa.
porque o mtodo de captura de imagem se
iiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiitttiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiitiiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiim
baseia em mudanas no nvel de oxignio no
crebro humano induzidas por alteraes no
fluxo sanguneo. O sinal Bold de qualquer rea
A r e d e d o m o d o padro
do crebro, quando observado em estado de Um grupo de regies do crebro que colaboram entre si, conhecido
acentuado repouso, flutua lentamente, com como rede do modo padro (DMN), parece ser responsvel por boa
ciclos que ocorrem de modo geral a cada dez parte da atividade que ocorre quando a mente no est focalizada e
segundos. Flutuaes lentas assim foram con- ainda desempenha um papel-chave no funcionamento mental.
sideradas mero rudo, e dessa forma os dados
POSTO DE COMANDO
detectados pelo escner eram simplesmente
A D M N consiste e m diversas reas do crebro
eliminados a fim de melhor resolver a atividade amplamente separadas, entre elas as ilustradas abaixo.
cerebral por meio da tarefa em particular, cuja
imagem estava sendo capturada. HEMISFRIO INTERNO HEMISFRIO EXTERNO
DIREITO ESQUERDO
O descarte dos sinais de baixa frequncia foi
questionado em 1995, quando o pesquisador ^Crtex
Bharat Biswal e seus colegas da Medicai College Crtex
yetal

de Wisconsin observaram que, mesmo quando sral


parietal
um paciente permanecia imvel, o "rudo" na medial

rea do crebro que controla os movimentos


da mo direita variava. Isso ocorria em unsso-
no com atividade semelhante na rea do lado
oposto do crebro associada aos movimentos
da mo esquerda. Recentemente, o pesquisa-
dor Michael Greicius e seus colaboradores da Crtex
Crtex Crtex
Universidade Stanford encontraram as mesmas pr-frontal medial
pr-frontal temporal
flutuaes sincronizadas na DMN num pacien- medial lateral
te em repouso.

23
Ligaes "malfeitas" Passamos ento a exa- nam o acesso que cada sistema cerebral exige
minar o propsito dos SCPs, para o vasto depsito de memrias e outras
de reas do crebro j que eles se relacionam a informaes necessrias para sobreviver num
podem levar a outros sinais eltricos neu- mundo complexo e em permanente mudan-
perturbaes que rais. Como Berger mostrou a. Os SCPs garantem que as computaes
em primeiro lugar e muitos corretas ocorram de maneira coordenada,
vo desde doenas outros confirmaram desde exatamente no momento adequado.
degenerativas at ento, a sinalizao cerebral Mas o crebro ainda mais complexo que
transtornos mentais consiste em um amplo es- uma orquestra sinfnica. Cada sistema especiali-
pectro de frequncias, que zado - um que controla a atividade visual, outro
vo dos SCPs de baixa atividade at mais de 100 que ativa os msculos - apresenta seu prprio
ciclos por segundo. Um dos grandes desafios padro de SCPs. O caos evitado porque os sis-
da neurocincia entender como os sinais de temas so todos diferentes. A sinalizao eltrica
diferentes frequncias interagem. de algumas reas do crebro tem precedncia
Acontece que os SCPs tm um papel sobre outras. No topo dessa hierarquia situa-se
determinante. Tanto nosso trabalho quanto a D M N , como supremo condutor, capaz de
o de outros pesquisadores demonstram que garantir que no haja "interferncia de sinais".
a atividade eltrica em frequncias acima Essa organizao no surpreende, j que o c-
daquelas dos SCPs sincroniza-se com as osci- rebro funciona como uma espcie de federao
laes, ou fases, dos SCPs. Como observado de componentes interdependentes.
recentemente por Matias Paiva e seus colegas Ao mesmo tempo, essa intrincada atividade
da Universidade de Helsinque, a fase ascenden- interna s vezes deve ceder s exigncias do
te de um SCP produz um aumento na atividade mundo exterior. A fim de fazer essa acomodao,
dos sinais em outras frequncias. SCPs na DMN diminuem quando h necessi-
A orquestra sinfnica proporciona uma dade de vigilncia, por causa da absoro de
metfora adequada, com sua integrada "ta- impulsos sensoriais novos ou inesperados - por
pearia" de sons provenientes de mltiplos exemplo, voc de repente se d conta de que
instrumentos que tocam no mesmo ritmo. Os queria passar na padaria ao voltar de carro para
SCPs equivalem batuta do regente. S que, casa. O sistema interno de mensagens SCP se
em vez de manter o tempo para um conjunto reativa assim que diminui a necessidade de
de instrumentos musicais, esses sinais coorde- ateno focada. O crebro oscila continuamente

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiimimiimiimmiiiiiiimimiiiiiiimiu

Conscincia e doena
A rede do modo padro abrange regies envolvidas com graves perturbaes cerebrais.
Discernir precisamente quais aspectos dessa rede so afetados pela doena de Alzheimer,
depresso e outros distrbios ajudar a encontrar novos diagnsticos e tratamentos.

ALZHEIMER ESQUIZOFRENIA
reas do crebro que atrofiam com a Muitas regies da DMN demonstram
doena se sobrepem muito prximas de nveis mais altos de emisso de sinais;
importantes centros da D M N . a importncia dessa descoberta ainda
est sendo investigada.
DEPRESSO
Pacientes apresentam diminuio das co-
nexes entre uma rea da DMN e regies
ligadas ao processamento da emoo.

I mentecrebro I Neurocincia 2
A ORQUESTRA
SINFNICA, com
instrumentos que tocam
no m e s m o ritmo, pode s e r
u m a analogia adequada
do f u n c i o n a m e n t o
neurolgico: s i n a i s
c o o r d e n a m o a c e s s o que
cada s i s t e m a cerebral exige
para manter u m vasto
depsito d e m e m r i a s e
outras informaes

por causa da necessidade de equilibrar respostas dentro do escner enquanto a DMN e outros
planejadas com demandas imediatas. nichos de energia escura silenciosamente exi-
Os altos e baixos da DMN proporcionam bem suas qualidades.
uma viso mais prxima de alguns dos mais Esse tipo de pesquisa j lana nova luz sobre
profundos mistrios do crebro. A DMN j pro- doenas. Estudos de imagens do crebro desco-
piciou aos cientistas fascinantes vislumbres da briram conexes alteradas entre clulas cerebrais
natureza da ateno, componente fundamental nas regies DMN de pacientes com doena de
da atividade consciente. Em 2008 uma equipe Alzheimer, depresso, autismo e at esquizofrenia.
formada por pesquisadores de vrios pases A sndrome de Alzheimer um dia talvez seja carac-
relatou que, por meio da observao da D M N , terizada como doena da DMN. Uma projeodas
conseguiu antecipar em at 30 segundos num reas cerebrais afetadas por Alzheimer se encaixa
iiiiimiiiiiiiiiiiiimiiiimmiiiiiiiiiii
escner um erro que um paciente ia cometer com perfeio num mapa das reas que formam P A R A S A B E R M A I S
num teste computadorizado. Um erro sobre- a DMN. Esses padres no s devero servir de I m p r o v i n g effect s i z e a n d
viria se, na ocasio, a rede padro assumisse marcos biolgicos para diagnsticos como pro- power with multi-echofMRI
and its i m p a c t on unders-
o controle e diminusse a atividade em reas porcionaro vises mais profundas das causas da tanding t h e neural s y s t e m s
envolvidas com a concentrao focada. doena e das estratgias de tratamento. supporting mentalizing.
M i c h a e l L o m b a r d o . bioRxiv,
No futuro imediato, a energia escura do Com o olhar voltado para o futuro, pesqui- 2015.
crebro dever fornecer pistas sobre a natureza sadores precisam agora juntar aos poucos o es- Infra-slow E E C fluctuations
do estado de conscincia. Como reconhece a quema de como a atividade coordenada entre os are correlated with resting-
-state network dynamics in
maioria dos neurocientistas, nossas interaes sistemas cerebrais (e dentro deles) opera no nvel f M R I . T u i j a H i l t u n e n . The
conscientes so apenas uma pequena parte da de clulas individuais - e como a DMN faz com Journal ofNeuroscience 34.2,
pgs. 356-362, 2014.
atividade do crebro. O que acontece abaixo que sinais qumicos e eltricos sejam transmitidos
D i s e a s e and the brairTs dark
do nvel de conscincia - envolvendo a energia atravs dos circuitos cerebrais. Novas teorias se- energy. D o n g y a n g Z h a n g e
escura do crebro, por exemplo - desempenha ro ento necessrias para integrar dados sobre M a r c u s E. Raichle, e m Natu-
re Reviews Neurology, vol. 6,
papel crtico para criar o contexto no qual expe- clulas, circuitos e sistemas neurais inteiros, a fim p g s . 15-18, janeiro de 2 0 1 0 .
rimentamos a percepo consciente. de produzir um quadro mais amplo sobre como Spontaneous fluctuations
Alm de oferecer uma viso dos eventos o modo padro de funcionamento do crebro in brain activity o b s e r v e d
with functional magnetic
subjacentes experincia cotidiana, esse es- atua como organizador principal de sua energia resonance imaging. M i -
tudo fornece novas pistas para entendermos escura. Com o passar do tempo, a energia neural c h a e l D. F o x e M a r c u s E.
R a i c h l e , e m Nature Reviews
importantes doenas neurolgicas. E para isso escura pode at ser revelada como a verdadeira Neuroscience, v o l . 8 , p g s .
o paciente s precisar permanecerem repouso essncia do que nos faz pulsar. 700-711, setembro de 2007.

25
Onde moram as
lembranas
E S T U D O S U G E R E Q U E AS R E C O R D A E S SO A R M A Z E N A D A S EM D I F E R E N T E S R E G I E S DO
C R E B R O , DE A C O R D O C O M A " I D A D E " DE CADA MEMRIA

por Moheb Costandi

N
a dcada de 20, o psiclogo americano Karl
Lashley condicionou camundongos a encontrar
a sada de um labirinto. Em seguida, provocou
leses aleatrias no crtex cerebral de cada um
dos animais, na tentativa de atingir a regio que armazenas-
se o que ele chamava de "engrama", isto , fragmentos de
informaes, e colocou os roedores novamente no labirinto
- ele acreditava que aquele que tivesse o "lugar da memria"
prejudicado no conseguiria sair. No entanto, todos eles
agiram como se j conhecessem o local, achando a sada
com facilidade, independentemente da regio do crtex afe-
tada. Lashley cogitou que as recordaes no eram fixadas
O AUTOR em um lugar especfico do crebro, mas armazenadas de
M O H E B C O S T A N D I neurobilogo do forma difusa no sistema neural. O que determinava essa
Laboratrio Welcome de Farmacologia Molecular
da College de Londres. distribuio, porm, permanecia um mistrio.

26 I mentecrebro I Neurocincia 2
mmimmmiim um mmimimiiiimmHmmmmmiimi mu um
IIIII IIHIHIIIIIIHI
Dcadas depois, a neurocientista canadense

E s t r e l a s operrias Brenda Milner descreveu o caso do americano


Henry Molaison, conhecido como H.M., que
Os astrcitos, o tipo mais comum de clulas da glia, cujo formato sofria de amnsia e de problemas de memria
remete a uma estrela, tm papel importante na consolidao de espacial e tinha dificuldade de aprender novas
memrias. Segundo um estudo do Instituto Max Planck, na Ale- habilidades motoras. Aps relacionar os sinto-
manha, publicado na revista Nature Neuroscience, eles fortalecem mas e observar o crebro do paciente, Brenda
as conexes entre os neurnios, o que contribui para a fixao das e outros colegas concluram que o hipocampo,
lembranas. At h algum tempo, acreditava-se que essas clulas estrutura localizada nos lobos temporais, pare-
tinham apenas funo de suporte e nutrio dos neurnios. cia ter papel decisivo na consolidao de lem-
Segundo o neurobilogo Ruediger Klein, autor do estudo, os branas, pois o local onde se d a converso
astrcitos cuidam da eliminao do neurotransmissor glutamato da informao em memria de curta e longa
da fenda sinptica (espao entre as extremidades de um neurnio e durao. Mais recentemente, foi demonstrado
sua clula de conexo). "Os astrcitos sugam glutamato do espao que o crtex frontal tambm est envolvido no
sinptico, o que facilita as conexes", diz Klein. O mecanismo foi processo. Agora, um estudo conduzido pelos
descoberto enquanto cientistas investigavam a molcula sinaliza- neurocientistas Christine Smith e Larry Squire,
dora EphrinA3, encontrada na membrana dos astrcitos de camun- da Universidade da Califrnia, mostra que as
dongos. Sem ela, o transporte de glutamato para fora da sinapse di- recordaes so armazenadas no hipocampo
minua significativamente. Para o neurobilogo, pesquisar o papel ou no crtex frontal de acordo com a "idade"
dos astrcitos e relacion-los s sinapses pode ser importante para da memria.
compreender o desenvolvimento de doenas neurolgicas como a Por meio de ressonncia magntica funcio-
epilepsia e a esclerose lateral amiotrfica. (Da redao) nal (MRI), foi registrada a atividade do crebro
de 15 voluntrios saudveis e sem histrico
familiar de doenas neurodegenerativas, en-
quanto eles respondiam a 160 perguntas sobre
QUANDO
notcias divulgadas pela mdia ao longo dos l-
P E N S A M O S no
que p a s s o u , o timos 30 anos. O experimento parece simples,
sistema cerebral mas Christine e Squire tiveram de considerar
ativa elementos
vrios fatores que podiam interferir no resulta-
e os reagrupa; as
do. Por exemplo, quando somos questionados
clulas gliais tm * * * * 7 * x
papel importante sobre algo que aconteceu, nosso crebro, ao
nesse processo, pois mesmo tempo que processa a pergunta, acio-
contribuem para o
fortalecimento d a s
na a memria para respond-la. Dessa forma,
sinapses os neurocientistas tinham de atentar se o que
ativava uma regio neural especfica era a elabo-
rao da pergunta ou a recordao. Esperaram
alguns minutos depois de cada questo e se
certificaram de que cada voluntrio a havia
entendido. Outro fator a ser considerado era se
as lembranas estavam associadas a episdios
da vida pessoal dos voluntrios, o que podia
torn-los mais fceis de evocar.

ARQUIVOS MENTAIS
Em geral, nossa capacidade de lembrar um
fato diminui com o tempo. Logo, os volunt-
rios obviamente se recordaram melhor dos
acontecimentos mais recentes que dos mais
antigos. Os pesquisadores observaram, no
entanto, que no havia uma relao direta com
o tempo transcorrido desde o acontecimento

28 I mentecrebro I Neurocincia 2
e a riqueza da lembrana: com frequncia, os de armazenar memrias Com o passar
participantes falaram de recordaes muito recentes, mas tambm fatos
antigas de maneira muito detalhada. Ao anali- anteriores ao surgimento
do tempo, os
sarem as imagens cerebrais captadas durante de suas crises de amnsia. registros migram
as respostas, Christine e Squire verificaram Curiosamente, a maioria do hipocampo para
que a atividade do hipocampo e da amgdala das pessoas se lembra com
(estrutura do lobo temporal medial que em- nitidez de ocorrncias de um
o crtex frontal,
presta um colorido emocional aos aconteci- passado longnquo, enquan- estrutura mais apta
mentos) era menos expressiva quando os in- to acontecimentos nem to para recuperar
divduos evocavam fatos remotos. No entanto, antigos nem to recentes so
esquecidos gradualmente. O
informaes antigas
essa reduo foi verificada apenas em relao
a episdios que ocorreram at 12 anos antes - estudo de Christine e Squire
surpreendentemente, quando as recordaes sugere que, com o passar do tempo, o armazena-
tinham mais de uma dcada, essas regies mento de uma lembrana migra do hipocampo
voltavam a apresentar atividade. Observou-se para o crtex frontal. iiiimimimimimiiiiimiiiiiimimi

que a ativao nos lobos temporais frontais, Lashley, em parte, estava certo. Mas por P A R A S A B E R M A I S
Mais neurnios, mais equi-
parietais e laterais era mais intensa quando que as velhas lembranas so transferidas do lbrio. M a z e n A . K h e i r b e k e
os participantes se lembravam de fatos mais hipocampo para o crtex frontal? Talvez porque Ren H e n . Mente e Crebro
n 2 6 1 , p g s . 32-37, o u t u b r o
antigos, mas se mantinha constante quando acionar memrias antigas exija sinapses mais
de 2 0 1 4 .
eles falavam de suas memrias mais "frescas". fortes e um maior nmero de associaes. D o e n a de A l z h e i m e r : o
Esse estudo pode ajudar a entender distrbios Pesquisas recentes apontam que a elaborao c u i d a d o no d i a g n s t i c o .

que causam lapsos de memria, como Alzheimer da memria nessa parte do crebro mais com- M a r i a A m l i a X i m e n e s . Re-
vista Portal de Divulgao, n
e Parkinson, e mesmo leses que no parecem plexa, envolvendo uma rede neuronal extensa e 41, 2014.

estar associadas a nenhuma doena neurode- mais conexes. Podemos supor, portanto, que o Memria, aprendizagem

generativa. H.M., que apresentava alteraes crtex frontal uma estrutura mais apta a recu- e esquecimento. Antonio
C a r l o s de O l i v e i r a C o r r a .
no hipocampo, no tinha apenas dificuldade perar lembranas codificadas h mais tempo. Atheneu, 2010.

P a r a no e s q u e c e r
PRESTE ATENO. " incontestvel que a memria no so propriamente "emotivas". Adam Anderson, da
intensificada pela ateno", diz o professor Michael An- Universidade de Toronto, Canad, mostrou s pessoas
derson, da Universidade de St. Andrews, Reino Unido. quadros neutros de casas e rostos e, depois, imagens
Portanto, faa um esforo consciente para pensar sobre com forte apelo emocional. Resultado: cenrios neutros
onde voc deixa as chaves ao chegar. Dizer em voz eram mais lembrados quando acompanhados
alta "estou colocando as chaves sobre a mesa por cenas emocionalmente estimulantes.
tambm ajuda a fixar a informao.
REVISE. Recuperar itens da memria
SEJA ORGANIZADO. Memrias so aumenta a probabilidade de se recordar
como correspondncias, diz Ander- deles no futuro e impedir que sejam
son. preciso bem pouco esforo removidos e substitudos por novas
para abri-las e jogar todo o contedo memrias. Portanto, repita o nome
sobre a mesa, mas, quando voc pre- da pessoa que voc acabou de co-
cisar encontrar uma, no ser to fcil. nhecer depois de 30 segundos e
Arquiv-las de formas relacionadas cos- mais uma ou duas vezes em interva-
tuma facilitar. Portanto, quando precisar los crescentes entre as repeties. "A
se lembrar de alguma coisa, tente lig-la razo de a maioria das pessoas no ter
a uma memria forte. boa memria para nomes que elas so
preguiosas", diz Michael Anderson.
EMOCIONE-SE. Estmulo emocional in-
tensifica as memrias, mesmo quando (lessica Marshall, jornalista)

29
A viagem pelos
neurnios
D E N T R O DAS C L U L A S N E R V O S A S AS I N F O R M A E S S E P R O P A G A M
DE F O R M A M I S T E R I O S A ; N E S S E U N I V E R S O MICROSCPICO,
P E R F E I T A M E N T E O R G A N I Z A D O , O M O V I M E N T O SE R E P E T E M I L H E S DE V E Z E S ,
P E R M I T I N D O D E S D E O C O N T R O L E DOS B A T I M E N T O S CARDACOS AT
A LEITURA DESTE T E X T O , POR E X E M P L O

por Silvio Rizzoli, B e n j a m i n W i l h e l m e W i l l i a m Z h a n g


30 I mentecrebro I Neurocincia 2
M
ais de 100 bilhes de clulas nervosas se
encarregam de nossos pensamentos. Assim
como os empregados de uma empresa, so
divididas em reas de produo e competn-
cia: cada neurnio especializado em um mbito especfico
da elaborao dos sinais e da coordenao dos compor-
tamentos. E, exatamente como numa empresa, o crebro
funciona somente se aqueles que tm a tarefa de transmitir
as informaes se comunicam entre si com eficincia. Mas
como se d esse processo?
As clulas nervosas transmitem informaes sob a
forma de impulsos eltricos, os potenciais de ao. Estes
se difundem pelos prolongamentos da clula, em cujas
terminaes esto presentes minsculas protuberncias em
forma de boto, as sinapses. Cada neurnio conectado a
outras clulas nervosas atravs de mais de 10 mil desses
OS AUTORES
S I L V I O R I Z Z O L I fisiologista,
minsculos pontos de contato.
pesquisador do Instituto Europeu de Existem dois tipos de sinapse, dependendo de como
Neurocincia, em Gttingen. B E N J A M I N
W I L H E L M e W I L L I A M Z H A N G so
transmitem a informao: as eltricas - relativamente raras
pesquisadores do m e s m o laboratrio. - e as qumicas [veja quadro na pg. 33). No primeiro tipo, o
Circulao frentica
Protena adesiva

Neurotransmissores

Membrana
pr-sinptica

Fenda sinptica

Membrana ps-sinptica

Os neurnios transmitem os impulsos atravs de pontos res na membrana ps-sinptica do neurnio adjacente.
de contato em forma de boto, as sinapses. Quando um si- Os receptores permitem a passagem de ons de s-
nal eltrico alcana a zona pr-sinptica, as vesculas reple- dio para o interior da clula, atravs dos quais se origina
tas de neurotransmissores liberam seu contedo na fenda um novo potencial de ao. Na membrana pr-sinptica
que as separa do neurnio adjacente. Esses se agarram se formam por germinao novas vesculas por meio
primeiro membrana pr-sinptica com a ajuda de prote- de protenas de revestimento - a chamada endocitose -
nas especializadas com as quais se fundem: um processo que retornam para o pool de vesculas. Aqui so preen-
conhecido como exocitose. Os neurotransmissores livres chidas novamente com os neurotransmissores, espera
migram atravs da fenda sinptica e vo ligar-se a recepto- do impulso eltrico seguinte.

32 I mentecrebro I Neurocincia 2
imiiimi in muniu iiiiiii iiiiini iiiiiiiiiiiiin i i mm 11 i mi iiimmiii miiimiiimii miimiiiimiiimimimiiiii

S i n a p s e s eltricas
Quase todo contato atravs do qual eltricas transmitem os sinais estes ltimos transferem o potencial
os sinais passam de uma clula ner- mais rapidamente, e consistem em de ao para as clulas adjacentes,
vosa seguinte pertence s sinapses protenas, as conexinas, que formam a via indireta com as molculas
qumicas. Os impulsos eltricos pro- sutis canais entre clulas adjacentes. mensageiras permite reforar ou
vocam a liberao de mensageiros Desse modo permitem a transmisso enfraquecer o sinal, dependendo
qumicos que, atravessando a fenda direta do estmulo eltrico. Essa do contexto. Consequentemente,
sinptica, alcanam a clula adjacen- modalidade de transmisso dos sinais apenas a transmisso qumica
te, onde desencadeiam novamente tem, no entanto, uma desvantagem: permite a plasticidade sinptica, o
um sinal eltrico (veja ilustrao na diferentemente da sinapse qumica, fundamento de todas as funes
pg. 32). um processo trabalhoso, os pontos de contato eltrico no superiores do crebro, como a
que requer tempo. As sinapses podem modular o estmulo. Enquanto aprendizagem e a memria.

sinal eltrico transmitido pelo contato entre as profissional dos correios precisa entregar cartas
membranas de dois neurnios. Estas sinapses todos os dias. Isso vale tambm para as vesculas
fazem o papel de mediadoras, entre outras coisas, sinpticas, que, depois de serem fundidas com a PERCURSO EM

nos estmulos eltricos das clulas musculares membrana plasmtica e terem liberado a carga Z I G U E Z A G U E : para
seguir seu movimento
cardacas, permitindo a contrao do corao. na fenda sinptica, so absorvidas, por meio
nos neurnios, u m a nica
A maior parte dos neurnios, porm, apresenta da invaginao da membrana pr-sinptica, vescula foi marcada com
sinapses qumicas, separadas da clula receptora a chamada endocitose (veja ilustrao na pg. um corante fluorescente.
E s s a s imagens obtidas
da chamada fenda sinptica, com apenas 20 32). Nesse ponto so preenchidas com os neu-
c o m o microscpio S T E D
nanmetros (1 nanmetro uma unidade de rotransmissores e se encontram em um pool, indicam a migrao de duas
medida que equivale a 1 bilionsimo de metro). ou reserva, de vesculas disposio para outro vesculas de membrana (em
branco e em amarelo), em
Visto que um potencial de ao no conseguiria transporte de sinais.
u m tempo de 324 milsimos
ultrapassar esse espao, os estmulos eltricos Mas de que modo as vesculas atingem sua de segundo. Ambas as
devem ser convertidos em sinais qumicos que, ao meta? H tempos sabemos que esto presentes, estruturas esferoidais

contrrio, superam os obstculos sem dificuldades. alm das vesculas recicladas, novas vesculas flutuam livres atravs da
clula. N a ltima imagem,
Essas molculas, os neurotransmissores, se de membrana no corpo celular de um neurnio. os 600 fotogramas do
encontram nas clulas transmissoras no interior Elas migram ao longo da clula com o auxlio filme foram sobrepostos,
de vesculas de membrana esferoidais. Assim que das protenas motoras, pertencentes a longas revelando a distribuio
das vesculas no axnio e
gerado um potencial de ao, as vesculas se estruturas similares a trilhos, os microtbulos.
na sinapse (a protruso em
fundem com a membrana celular na terminao O modo como se deslocam nas sinapses um forma de boto).
de uma sinapse - a membrana pr-sinptica - e
liberam a molcula mensageira na fenda sinp- 0,000 s * 0,03 0,108 s 0,144 s

tica: a chamada exocitose ou endocitose (veja



ilustrao ao lado).
f
%
V
0)
MISTRIOS DA MIGRAO p
Os pequenos transmissores se difundem atravs
do espao sinptico e alcanam os receptores nas
250 nm ^
membranas das clulas receptoras que, por sua 1
vez, ativam uma cascata qumica. Esta transforma 0,216 s 0,288 S 0,324 s

novamente o sinal qumico em impulso eltrico,


que se propaga ao longo do neurnio at suas
sinapses. E a cada vez o ciclo recomea. Alm
Jkf)
disso, o sinal que tem origem na clula receptora
pode ativ-la ou inibi-la.
Cada vescula uma espcie de carteiro: para
que o fluxo das informaes no enfraquea, o
* * m

33
Ilimilljllll II I (E f 111111111 i I i 1111111111 i 111 i 1111 !!i!l!lll!llll!lfl!!!l!illl!llilli lillillHHiilll !lllil!IJ
enigma: nadam livres ou fazem intercmbio entre

Z o o m n a clula sinapses? O mistrio depende das dimenses:


com seus 50 nanmetros de dimetro, no so
Os detalhes finos dos tecidos com pouco contraste no so vis- visveis ao microscpio ptico. E a microscopia
veis ao microscpio ptico comum. Entretanto, se os marcarmos eletrnica no pode investigar o movimento.
com uma substncia fluorescente e a irradiarmos com uma luz de Para visualizar estruturas de pequenas
comprimento de onda curta (seta azul em A), esta emitir uma luz dimenses como as sinapses nas clulas in vivo,
de comprimento de onda maior (fluorescncia, seta verde), visvel ao utiliza-se o microscpio de fluorescncia. Mar-
microscpio. Com a microscopia confocal de fluorescncia (B, cam-se partes especficas do tecido com mol-
esquerda) um fino raio luminoso focalizado (seta azul) rasterizado culas fluorescentes, para estimul-las em seguida
na amostra. Um revelador captura e registra a luz emitida (em ver- com uma luz de comprimento de onda especfica.
de) e um computador reconstitui uma imagem da amostra. As partculas enviam ento comprimentos de
No entanto a resoluo muito baixa para representar vesculas onda identificveis ao microscpio como estru-
sinpticas individuais com dimetro inferior a 50 nanmetros, por turas luminosas (ver ilustrao ao lado). Mas o
isso as vesculas desaparecem em uma estrutura indistinta (embai- poder resolutivo do microscpio de fluorescncia
xo, esquerda). Tudo muda graas microscopia STED (B, direi- tradicional limitado a 200 nanmetros, devido
ta); neste caso um segundo laser (em laranja) reduz a fluorescncia ao comprimento da onda da luz: quanto maior o
da amostra por meio da chamada "extino da emisso" - como se comprimento da onda que atinge a amostra de
uma borracha removesse a cor pintada nas margens. Desse modo tecido, menor a resoluo da imagem. Quando
os pontos da imagem, os pixels, se tornam menores e no so visualizamos as vesculas sinpticas individuais
mais desfocados (abaixo, direita). com a microscopia de fluorescncia, tambm
se iluminam as reas adjacentes: isso torna o
mtodo inadaptado para seguir o movimento de
Amostra c o m Estmulo Fluorescncia
uma nica vescula.
constraste Nos ltimos anos houve grandes avanos na
insuficiente microscopia de alta resoluo, a "nanoscopia".
Uma das tcnicas de vanguarda obra do fsico
Stefan Hell, do Instituto Max PlanckdeGttingen.
A chamada microscopia STED (da sigla stimulated
emission depletion, em ingls) se baseia no prin-
cpio da "emisso estimulada" imaginada j em
B 1917 por Albert Einstein. luz de um raio laser
Microscopia confocal Microscopia S T E D que incide sobre a amostra tratada com corantes

+ = fluorescentes (veja ilustrao ao lado) sobreposta


uma segunda luz, o raio STED. O raio reduz a
superfcie evidenciada e a resoluo aumenta em
at dez vezes.
Graas a essa tcnica conseguimos seguir
uma vescula na sinapse para descobrir como
migra do stio de estocagem para a membrana
pr-sinptica. Em 2008, cultivamos neurnios
murinos do hipocampo em lminas at que
tivessem formado ligaes sinpticas. Em se-
guida marcamos as vesculas com um corante
fluorescente e as filmamos no microscpio STED.
Para nossa grande surpresa, descobrimos que
as vesculas de membrana pareciam deslocar-se
de modo aleatrio no interior da sinapse, e apenas
raramente nadavam por muito tempo em uma
Pixels grandes - Imagem desfocada Pixels pequenos - Imagem c o m foco direo precisa (veja ilustrao acima). Muitas das
vesculas filmadas, em particular aquelas no pool

34 I mentecrebro I Neurocincia 2
Vesculas e m m o v i m e n t o
As vesculas sinpticas seguem caminhos diferentes atravs das clulas nervosas: no movimento intrassinptico (seta
verde) nadam do chamado pool de vesculas para a membrana pr-sinptica para liberar os neurotransmissores, possibili-
tando a comunicao entre as clulas cerebrais. Por meio do processo chamado endocitose novas vesculas de membrana
se formam. As sinapses so ento preenchidas com os neurotransmissores e migram imediatamente para o pool de ves-
culas. Muitas se deslocam tambm entre as sinapses (seta roxa), um movimento definido como intersinptico.

de vesculas, quase no mudavam de posio; Se as mensagens na sinapse flutuam de modo


outras, ao contrrio, corriam at 8 micrmetros aleatrio, como possvel que nosso sistema
por segundo atravs do prolongamento celular. nervoso transmita as informaes de maneira to
Entretanto, visto que as vesculas velozes tambm rpida e precisa? Ser que o potencial de ao que
mudavam constantemente de direo, o raio efe- chega gera ordens no sistema? Em 2010filmamos
tivo de movimento permanecia limitado. o movimento das vesculas enquanto estimul-
Alm disso, observamos que a vescula migrava vamos eletricamente as clulas. Alm disso, in-
para cima e para baixo no apenas no interior, mas troduzimos entre dois eletrodos a lmina com as
tambm entre sinapses associadas (veja Ilustrao clulas nervosas em cultura. Logo que aplicada a
acima): em mdia, por minuto 60 vesculas en- corrente, originou-se da chapa um campo eltrico
travam em uma sinapse e saam. Tambm esses que gerou o potencial de ao nos neurnios, o
movimentos intersinpticos no pareciam seguir qual se difundiu no tecido nervoso; em seguida
uma direo precisa. observamos a migrao das vesculas. No eram
influenciadas pelo potencial de ao que chegava;
PROCESSOS ARBITRRIOS difundiam-se aparentemente sem objetivo atravs
Para descobrir se o movimento se baseia na da sinapse ou permaneciam paradas.
simples difuso ou, ao contrrio, prossegue Apenas as vesculas vizinhas membrana pr-
"sobre trilhos" como no transporte das vescu- -sinptica se fundiam com esta e liberavam seu
las de nova sntese do corpo celular sinapse, contedo na fenda sinptica. Nossas observaes
destrumos com substncias txicas especficas com a microscopia STED permitiram ento supor
os microtbulos e os filamentos de actina dos que a transmisso dos sinais se baseia em proces-
neurnios. Ao longo dessas protenas filiformes sos arbitrrios. No entanto, funciona igualmente
so transportados numerosos constituentes ce- bem porque, para ns, pelo fato de algumas
lulares. Disso resultou que as substncias txicas vesculas estarem sempre em movimento, um
reduziram a mobilidade das vesculas individuais, nmero suficiente estar inevitavelmente prximo
sem provocara interrupo do trfego na sinapse. membrana sinptica: com a chegada de um iiiimiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii

Assim deduzimos que algumas vesculas so potencial de ao se fundiro por ordem desta P A R A S A B E R M A I S
Princpios de neurocin-
transportadas ativamente, e que, no entanto, boa ltima, liberando sua carga em seguida. Portanto, cias. Erick K a n d e l e o u t r o s .
parte migra por difuso. basta que se controle apenas a fuso. O Artmed ( 5 . ed.), 2014.
a

35
O crebro
regenerado
DESCOBERTAS RECENTES SOBRE CLU LAS-TRONCO IMPULSIONAM
P E S Q U I S A S A R E S P E I T O DO USO P R O M I S S O R D E S S E M A T E R I A L PARA TRATAR
E S C L E R O S E , D E M N C I A , L E S E S DA M E D U L A E C N C E R

por Lydia D e n w o r t h

O
neurocirurgio Ivar Mendez, da Universidade
de Saskatchewan, no Canad, demonstra em
vdeo seu trabalho no tratamento da doena de
Parkinson. Exibe um homem de meia-idade, com
a legenda: "Sem medicamento". O rosto do paciente tem o
tpico olhar sem brilho causado pelo distrbio. Mendez lhe
pede que erga cada uma das mos e feche os dedos, mas
ele tem muita dificuldade para cumprir a orientao. Embora
tente, no capaz de se levantar da cadeira sem usar as mos.
Quando consegue andar, marcha lentamente e se atrapalha,
outra caracterstica comum de pacientes com Parkinson,
doena neurolgica progressiva que atinge cerca de 1 milho
de americanos, a maioria com mais de 60 anos.
Na sequncia, aparece no vdeo o mesmo homem aps
oito anos, depois de Mendez ter transplantado clulas de
dopamina de um feto para o crebro do paciente. Esses
neurnios, localizados numa poro do mesencfalo cha-
mada substncia negra, so responsveis pela secreo do
neurotransmissor dopamina, fundamental para a realizao
de movimentos, destrudos na doena de Parkinson. Na fil-
magem, apesar dos anos que se passaram, o paciente parece
ter rejuvenescido. Quando lhe pedido que faa as mesmas
A AUTORA tarefas solicitadas anteriormente, ergue suavemente os braos
LYDIA D E N W O R T H divulgadora cientfica, autora de
/ can hear you whisper: an intimate journey through e abre e fecha os dedos rapidamente. Com os braos cruzados
the science ofsound and language (Posso ouvir voc sobre o peito, se levanta da cadeira com aparente facilidade e
sussurrar: u m a viagem ntima atravs da cincia do s o m
e da linguagem), Dutton, 2014. anda com confiana pelo corredor.

36 I mentecrebro I Neurocincia 2
primeiro grande ensaio clnico de uma dcada
de terapia celular para Parkinson.
p r o v v e l que e s s a s d e s c o b e r t a s
impulsionem pesquisas para outras doenas
com o uso desse material. Muitos cientistas
estudam como aplicar a terapia celular no caso
de diabetes, leses da medula espinhal e vrias
formas de cncer (veja quadro na pg. 40). Alm
dos avanos no tratamento de Parkinson, a
abordagem tem demonstrado progressos signi-
ficativos com doenas da retina. Ensaios clnicos
em andamento propem formas de utilizar as
clulas epiteliais do pigmento da retina para tratar
ACLULA-TRONCO
degenerao macular. De acordo com o Instituto
ostenta um ncleo verde
de incandescncia
de Medicina Regenerativa da Califrnia, em tese
no h doena em que a terapia com clulas
Nos ltimos 25 anos, desde que os primeiros estaminais no possa ser aplicada. Em cada
pacientes receberam transplante de clulas-tron- caso, os requisitos dependem das dificuldades
co em um ensaio clnico no Hospital Universit- inerentes de gerar o tipo especfico de clula que
rio de Lund, na Sucia, os cientistas tm estudado os cientistas pretendem substituir.
maneiras de aplicar a terapia no tratamento de O bilogo celular Ole Isacson, da Universi-
Parkinson. As clulas estaminais so matria- dade Harvard, envolvido na pesquisa, diz que o
-prima biolgica de enorme potencial porque progresso dos estudos sobre a doena de Parkin-
podem gerar novas unidades, dando origem a son tem sido particularmente promissor porque
clulas especializadas, graas capacidade de a dificuldade debilitante de movimento, caracte-
se dividir indefinidamente. A partir da, podem rstica da doena, tem uma causa relativamente
ser utilizadas para reparar danos cerebrais de simples: a perda de dopamina. Os pesquisadores
doenas degenerativas, como Parkinson. podem facilmente gerar neurnios dopaminr-
No entanto, difcil obter essas clulas. At gicos a partir de clulas-tronco. Geralmente, a
agora, as estruturas transplantadas em humanos terapia ajuda a restaurar a mobilidade (reduo
derivaram de tecidos de bebs abortados. Os de tremores e melhora na marcha), mas no age
cientistas tambm realizaram o procedimento em todos os aspectos da doena. Os pacientes
em animais com produto retirado de embries ainda podem sofrer de demncia, problemas gas-
humanos. Delicadas questes polticas e ticas li- trointestinais e distrbios do sono, por exemplo.
mitam o acesso em ambos os casos. Alm disso, No entanto, na melhor das hipteses, podem
clulas fetais so escassas. Dois grandes ensaios ganhar 20 a 30 anos de excelente qualidade de
clnicos com o uso desse material, publicado vida com uma nica interveno, praticamente
em 2001 e 2003, foram considerados falhos por sem uso de medicamentos. "Ainda no h cura,
causa dos resultados amplamente variveis; os mas possvel transformar o percurso natural da
pacientes no apresentaram melhora suficiente doena de Parkinson", afirma Barker.
para concluir o estudo. Alm disso, alguns de-
senvolveram graves efeitos colaterais e muitos NVEL DE GUA
cientistas desistiram da abordagem. Um tremor leve na mo ou em alguma outra
O u t r o s , porm, perseveraram. Agora, extremidade, no raro, o primeiro sinal de
novas evidncias mostram que o transplante Parkinson. O sintoma seguido pela rigidez
pode funcionar, como no caso do paciente dos msculos, postura curvada e caracterstica
de Mendez. Alm disso, os cientistas esto dificuldade de andar. Os sinais foram descritos
otimistas graas a possveis novas fontes pela primeira vez pelo cirurgio ingls James
de clulas, isentas de conotaes ticas. Parkinson, em 1817. A dificuldade de movimento
Este ano, o neurologista Roger A. Barker, da est relacionada perda de um neurnio do-
Universidade de Cambridge, vai coordenar o paminrgico chamado A9 (localizado na subs-

38 I mentecrebro I Neurocincia 2
tncia negra) que, entre outras coisas, controla drogas conhecidas como agonistas de dopami-
o incio do movimento. No momento em que na estimulam seus receptores na ausncia do
os primeiros tremores aparecem, os pacientes neurotransmissor, imitando assim seus efeitos.
j perderam cerca de 70% dos neurnios A9. Os medicamentos melhoram os sintomas de
"Podemos pensar nesse limite como um nvel Parkinson, mas seus benefcios diminuem ao
de gua: nesse patamar as clulas comeam a longo do tempo. Alm disso, provocam efeitos
"afundar" em uma avalanche de problemas de colaterais, como perodos sem mobilidade e
movimento", compara Isacson. movimentos bruscos adicionais.
Desde a dcada de 60, a doena de Parkinson Na dcada de 90, os mdicos desenvolveram
tratada com medicamentos que substituem uma terapia alternativa chamada estimulao
a dopamina ausente no crebro. L-dopa um cerebral profunda (DBS, na sigla em ingls), uma
precursor do neurotransmissor. Doses dessa insero cirrgica de um eletrodo que fornece
pequena molcula atravessam a barreira hema- impulsos eltricos para alterar diretamente a
toenceflica e penetram em suas clulas, que a atividade neuronal em uma rea especfica do
convertem em dopamina e a liberam. Outras crebro. A abordagem pode trazer excelentes

Substituio d e neurnios m o r t o s
Os cientistas podem criar clulas-tronco a partir de tecidos do prprio paciente, produzindo fornecimento ilimitado.
Depois de extrair as clulas (por meio de bipsia, por exemplo), os pesquisadores as manipulam quimicamente para
que voltem a um estado embrionrio. Depois, so transformadas em neurnios de dopamina (ou outras clulas) e
transplantadas no crebro. Um dos tratamentos consiste em injetar neurnios dopaminrgicos imaturos atravs do
crnio no putmen e na substncia negra (direita). Por enquanto, todos os pacientes foram tratados com material
derivado de tecido fetal; nenhum recebeu clulas adultas reprogramadas.

Depois as manipulam
para que se transformem
e m imaturos neurnios
de dopamina.

Cientistas

i E m seguida
as c l a s s i f i c a m ,
selecionando
apenas
aquelas que s e
assemelham
Cirurgio injeta
e s s e material aos neurnios

purificado no dopaminrgicos.

crebro do
paciente.

O mdico retira
clulas da pele do
paciente e realiza
u m a bipsia.

39
immimimiiiimiiiii imiiiiii iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiinii um iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiini iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiin

O f i c i n a d e reparao d e clulas
Durante dcadas, os cientistas tm explorado o uso de clulas como ferramenta para o tra-
tamento de muitos distrbios. Apesar das promessas, reparar danos no corpo por meio de
clulas-tronco permanece em fase experimental. Abaixo, um pequeno panorama do progresso
que o tratamento poderia trazer em cinco complexas patologias.

Condio Patologia Tratamento c o m Fase de


mdica clulas-tronco investigao

Esclerose lateral Clulas do crebro e da Transformar as Clulas transplantadas


amiotrfica (ELA)/ medula espinhal clulas-tronco em novas aparentemente
Doena de L o u que controlam o unidades de apoio neural retardaram a progresso
Gehrig movimento morrem, poderia amenizar danos da doena em pacientes
levando paralisia nos neurnios motores em estgio inicial; os
resultados preliminares
de 2012 surgiram de
um estudo clnico que
avaliava a segurana
do tratamento

Cncer de crebro Glioma de alto grau: Clulas-tronco neurais Estudos de


barreira hematoenceflica poderiam alcanar segurana em
dificulta o tratamento, organismos malignos humanos comearam
impedindo que no crebro e produzir em 2010. At agora,
medicamentos alcancem agentes para matar o os pesquisadores no
o crebro cncer sem danificar o observaram efeitos
tecido sadio adversos e esperam
iniciar os testes para
estabelecer a
dose ideal

Esclerose mltipla Inflamao no crebro Clulas-tronco da Em 2013, a


e danos na medula prpria medula ssea Administrao de
espinhai e mielina, do paciente poderiam Drogas e Alimentos
material que envolve ser usadas para gerar (FDA, na sigla em
clulas nervosas e um novo sistema imune; ingls) aprovou o
permite transmitir sinais alternativamente, clulas primeiro teste clnico
de forma eficaz modificadas poderiam nos Estados Unidos
reabastecer a mielina para testar a segurana
da injeo de clulas-
-tronco no lquido
cefalorraquidiano de
20 pacientes

Leso da medula Fibras nervosas do crebro Clulas-tronco poderiam Pesquisadores esto


e da medula espinhal so estimular e orientar o recrutando pacientes
danificadas ou rompidas, crescimento de fibras para um experimento
levando paralisia nervosas rompidas, de segurana que ser
completa ou parcial embora um tecido concludo em 2016
cicatricial extenso pudesse
impedir a regenerao

Diabetes tipo 1 Ataca o sistema Clulas-tronco Em 2012,


imunolgico do corpo embrionrias pesquisadores
e destri as clulas do amadurecidas relataram ter curado
pncreas que produzem como produtoras de diabetes em ratos
insulina insulina poderiam com a terapia com
substituir o tecido clulas estaminais.
pancretico perdido Eles se candidataram
na FDA para iniciar
testes em humanos

40 I mentecrebro I Neurocincia 2
resultados. Por exemplo, entre 45% e 70% dos essas clulas em segurana no crebro huma-
pacientes com Parkinson que receberam o no", garante o neurocirurgio.
tratamento no Centro Mdico da Universidade Agora, o maior desafio obter o material de
da Califrnia em So Francisco apresentaram forma vivel e suficiente. Por enquanto, as clu-
melhora. No entanto, ao longo do tempo, o las transplantadas so colhidas do mesencfalo
quadro voltou a piorar porque a estimulao de fetos abortados entre seis e nove semanas.
no capaz de compensar a perda contnua de Essas unidades j se diferenciaram em neu-
dopamina. J a terapia celular desenvolvida rnios dopaminrgicos, mas ainda mantm a
para restaurar diretamente as clulas mortas no capacidade de gerar novos neurnios depois
processo da doena. de enxertadas no crebro. "No entanto, no
Hoje, possvel perceber as dificuldades dos so a resposta", reconhece Mendez. Poltica
grandes estudos clnicos iniciais com terapia parte, nunca haver o bastante para todos os
celular. Por exemplo, muitos pacientes seleciona- pacientes que precisam.
dos estavam em estgios avanados da doena Em 1998, o bilogo celular James A. Thomson
alm de terem muita idade, o que influenciou e seus colegas da Universidade de Wiscosin-
na qualidade dos resultados. Os cirurgies -Madison apresentaram uma alternativa, sele-
costumavam transplantar partes de tecidos, cionando a primeira linhagem de clulas-tronco
que incluem outros materiais que provocam embrionrias. Eles trabalharam com o blastocisto
reaes imunitrias, em vez de realizar infuso de um embrio humano, uma breve fase de
de substncia com um nico tipo de clula. Alm desenvolvimento precoce quando o aglomerado
disso, o procedimento no era padronizado, e os de clulas (de 20 a 30) capaz de se desenvolver
estudos eram concludos sem tempo suficiente em qualquer uma entre mais de 200 tipos. Dife-
(dois anos em mdia) para detectar todos os rentemente daquelas contidas no tecido fetal que
efeitos do transplante celular. iniciaram a diferenciao, as pluripotentes tm
potencial para produzir qualquer conjunto celular.
MENOS QUE O NECESSRIO A equipe de Thomson colheu e estimulou as
Os pacientes da equipe de Mendez apresentam clulas em laboratrio para que se dividissem. O
os melhores resultados entre aqueles que rece- resultado foi uma fonte infinita e renovvel man-
beram a terapia celular contra o Parkinson. O tida em ambiente controlado e sem a exigncia
neurocirurgio comeou o trabalho com trans- de novos embries. Ainda havia complicaes
plante de clulas fetais no final de 1990, quando ticas pelo uso original de material humano,
estava na Universidade de Dalhousie, na Nova mas nesse momento a terapia celular em larga
Esccia. Ele aperfeioou a preparao das clulas escala parecia possvel. O desafio era estimular
de maneira que estimulassem o crescimento de as clulas-tronco embrionrias a se transformar
unidades puras, o que substitui o transplante de em unidades especficas necessrias para tratar
tecidos. Mendez desenvolveu um injetor compu- uma doena: neurnios dopaminrgicos para
tadorizado para padronizar o processo, que usa Parkinson ou clulas produtoras de nsula para
para atingir duas reas do crebro: a substncia diabetes, por exemplo.
negra, onde se originam naturalmente as clu-
las dopaminrgicas, e o putmen, aonde seus
No mesmo ano, o grupo Clulas-tronco
de Isacson repetiu o expe-
axnios precisam chegar. Dez pessoas tratadas rimento, mas com camun- podem se dividir
por Mendez melhoraram significativamente na dongos. Os pesquisadores indefinidamente e
escala de classificao padro de Parkinson, que diferenciaram neurnios A9 originar unidades
mede a evoluo da doena. Em uma anlise a partir de blastocistos do
post-mortem de cinco pacientes, publicada em animal. Depois de injetar
especializadas
2008, Mendez e Isacson, que trabalham juntos as clulas no crebro dos capazes de reparar
h cerca de dez anos, descobriram que os neu- ratos, observaram que con- danos cerebrais
rnios enxertados sobreviveram sem sinais de tinuavam vivas e formavam
degenerao por at 14 anos. "O mtodo faz ligaes com outros neu-
provocados
toda a diferena. Temos mais experincia, alm rnios. Em 2002, o grupo por doenas
de tcnicas e instrumentos capazes de introduzir demonstrou que o mesmo degenerativas
41
procedimento foi capaz de restaurar o movi- evitando, assim, as questes polticas e ticas
mento e a mobilidade de uma ratazana com que cercam a pesquisa com embries. A desco-
uma verso de Parkinson induzida por drogas. berta rendeu ao bilogo o Nobel em Fisiologia
Vrios grupos de pesquisa apontaram resultados ou Medicina de 2012. Alm disso, se as clulas
semelhantes com roedores. Imediatamente os estaminais pluripotentes induzidas se originam
cientistas tentaram criar neurnios A9 de clulas no paciente em tratamento, o risco considervel
estaminais embrionrias humanas - mas essa de rejeio do sistema imunolgico desaparece.
etapa foi mais difcil. "Foi um grande fracasso "Resolveram um problema muito grande", diz
durante dez anos. Espervamos que as clulas Mahendra Rao, diretor do Centro dos Institutos
reagissem bem, o que no ocorreu", diz o bi- Nacionais de Sade de Medicina Regenerativa.
logo celular Lorenz Studer, do Memorial Sloan
Kettering Cncer Center. MACACOS ESPERTOS
Em 2007, uma abordagem alternativa trouxe Um ano aps a descoberta de Shinya, a equipe de
grandes avanos, quando a equipe do bilogo Isacson criou neurnios A9 de dopamina a partir
Shinya Yamanaka, da Universidade de Kyoto, no das clulas adultas reprogramadas de roedores. Os
Japo, descobriu como criar clulas-tronco a par- cientistas implantaram os neurnios em camun-
tir de tecidos da prpria pessoa. Primeiramente, dongos com sinais de Parkinson, o que provocou
os pesquisadores "reprogramaram" bioquimica- melhora no quadro, conforme relataram em 2008.
mente as clulas de um rato adulto, levando-as Depois, trabalharam com um macaco com a pato-
de volta a um estado semelhante ao de clulas- logia induzida pordrogas. Os pesquisadores colhe-
-tronco embrionrias. A partir da, poderiam ser ram clulas da pele do primata e as manipularam
usadas como base para a derivao de um tipo para que voltassem a um estado embrionrio. Em
totalmente diferente, como um neurnio. seguida as diferenciaram em neurnios dopami-
Em essncia, a equipe de Shinya encontrou nrgicos e reaplicaram no crebro do animal. Por
uma maneira de criar uma fonte ilimitada de dois anos, monitoraram o macaco, e, em 2013,
clulas-tronco a partir de clulas adultas da pele, apresentaram os resultados em conferncias:
exames de tomografia computadorizada (PET
scan) mostraram que os neurnios de dopamina
enxertados haviam sobrevivido e crescido. Apro-
ximadamente aps oito meses do transplante, o
distrbio motor havia desaparecido. Anlises feitas
depois da morte dos animais mostraram que os
novos neurnios haviam estabelecido conexes
nas reas onde foram enxertados.
No mesmo ano, outros centros de pesquisa,
como o laboratrio do bilogo celular Su-Chun
Zhang, da Universidade de Wisconsin-Madi-
son, alm de Shinyia e seu colega Jun Takahashi,
Neurnio tambm relataram sucesso em experimentos
hospedeiro similares. "Agora, os trs grupos demonstram,
sem sombra de dvida, que as clulas enxerta-
das podem sobreviver e se diferenciar no tipo
Q U A N D O DERIVADO DE adequado, integrando-se estruturalmente no
UMA CLULA-TRONCO
INjETADO N O CREBRO,
crebro", garante Zhang.
o neurnio (vermelho) Por enquanto, o macaco tratado por
cresce e s e conecta aos Isacson o nico observado por um perodo
j existentes (roxo). A
capacidade das clulas
maior, cerca de dois anos, que demonstrou
rea alvo
transplantadas de s e recuperao funcional. Estudos de longo
integrar nos circuitos prazo em andamento com mais animais
cerebrais estabelecidos Clula hospedeira pretendem confirmar a segurana e eficcia
essencial para restaurar
funes do procedimento. Mendez e Isacson afirmam

42 I mentecrebro I Neurocincia 2
e ainda assim ser necessrio seguir o mesmo
processo de aprovao, a terapia ter um custo
proibitivo. Uma alternativa aprovar a produo
genrica de clulas-tronco induzidas em vez de
linhas separadas. Outra soluo, que sacrifica
alguns benefcios da resposta imune, seria a
criao de um banco de no mximo 500 clulas
estaminais reguladas derivadas de tecido adulto,
o que poderia ser geneticamente compatvel com
75% a 90% da populao, afirma Isacson.

TRATAMENTO REVOLUCIONRIO
No prximo experimento, a equipe de Barker
ir implantar clulas-tronco no crebro de 20
pacientes na Europa e acompanhar outros
130 com a progresso natural da doena de
R O C E R BARKER, pesquisador da Universidade de Cambridge: Parkinson. Hoje, mais experientes depois das
neurologista vai coordenar o primeiro grande ensaio clnico de falhas de procedimento dos primeiros estudos,
uma dcada de terapia celular para Parkinson
so mais criteriosos no uso de tecido fetal, na
seleo de pacientes, preparao e enxerto
que clulas derivadas do prprio paciente so do material e no tempo de acompanhamento
o futuro. Eles acreditam que podero seguir do estudo multicntrico. Barker afirma que
com ensaios clnicos dentro de poucos anos. a pesquisa Trans Euro pretende demonstrar
Outros grupos de pesquisa apostam em clu- que o tratamento capaz de reparar danos no
las estaminais embrionrias humanas. Em 2011, crebro. "O processo muito importante. Acre-
a equipe de Studer as diferenciou com sucesso ditamos que seja o trampolim para a prxima
em neurnios de dopamina, demonstrando que, gerao de terapias celulares", diz.
quando transplantadas em ratos, camundongos Apesar da maior complexidade terica,
e macacos com sintomas de Parkinson, podem povoar o crebro com novas clulas dopami-
sobreviver e levar recuperao funes motoras. nrgicas ainda no , obviamente, mais eficaz
Recentemente, Studer recebeu uma doao de 15 que abordagens atuais, como a DBS, que traz
milhes de dlares para aperfeioar a tcnica e resultados mais rpidos. Alm disso, h outros
produzir clulas com base nas diretrizes de Boas tratamentos promissores em desenvolvimento.
Prticas de Fabricao (GPM, na sigla em ingls), Por exemplo, no incio deste ano, pesquisa-
liiiimiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiii
uma garantia de qualidade que assegura medi- dores do Imperial College London relataram P A R A S A B E R M A I S
camentos produzidos e controlados de acordo resultados animadores dos primeiros testes de Induced pluripotent stem
com as normas de qualidade. "Agora, temos um terapia gentica em pacientes com Parkinson. cell-derived neural cells sur-
vive and mature in the non-
protocolo que nos faz acreditar que estamos O tratamento consiste na introduo de genes - h u m a n primate brain. M .
prontos", diz Studer. Em paralelo com esse tra- nas enzimas produtoras de dopamina no corpo E. E m b o r g e o u t r o s e m Celi
Reports, v o l . 3 , n 3 , p g s .
balho, ele planeja selecionar pacientes para um estriado, uma parte do crebro mdio que con- 646-650, 28 de m a r o de
estudo clnico, provavelmente o primeiro a usar tribui para o controle do movimento. 2013.
clulas estaminais embrionrias. No entanto, muitos pesquisadores acredi- Fetal d o p a m i n e r g i c t r a n s -
plantation trials a n d the
S A falta de regulamentao uma das razes tam que os obstculos que ainda restam na future o f neural grafting in
que dificulta o uso desse material. "O terreno elaborao e validao da terapia com clulas- Parkinson's d i s e a s e . R. A .
B a r k e r e o u t r o s e m Lancei
novo, clulas no so um tipo de droga ou dispo- -tronco para o tratamento de Parkinson podem Neurology, v o l . 12, n 1, pgs.
^ sitivo", diz Barker, da Universidade de Cambridge. ser superados. Mahendra Rao, responsvel pela 84-91, janeiro de 2013.
| Ento, o que so? Por enquanto, so normatiza- superviso do trabalho em medicina regene- T h e r a p e u t i c application o f
stem cell technology toward
1 das por linhagem de produo, e cada conjunto rativa em andamento no N I H , afirma que, at the treatment o f Parkinson's
l cultivado em laboratrio precisa ser considerado agora, os resultados tm sido encorajadores e d i s e a s e . K. N i s h i m u r a e J .
| seguro. Se forem produzidas por paciente, com os define como "os primeiros passos para um Takahashi e m Biological and
Pharmaceutical Bulletin, v o l .
| todo o potencial da tecnologia mais recente, tratamento revolucionrio". ift 36, n 2 , pgs. 1 7 1 - 1 7 5 , 2 0 1 3 .

43
Driblando
obstculos
U M A N O V A C O M P R E E N S O DA B A R R E I R A H E M A T O E N C E F L I C A C O M O R G O V I V O E
MUTVEL P O D E R E V O L U C I O N A R O T R A T A M E N T O DE D O E N A S C O M O C N C E R C E R E B R A L ,
ESCLEROSE MLTIPLA, PARKINSON E ALZHEIMER

por Jeneen Interlandi

D :
urante uma de suas famosas experincias com
Icorantes, no final do sculo 19 - que acabaria
fpor levar cura da sfilis e a um Prmio Nobel de
Medicina - , o pesquisador Paul Ehrlich tropeou
em um enigma que assombra a medicina ainda hoje. Ao
injetar corante na corrente sangunea de camundongos ele
penetrou em todos os rgos, exceto no crebro. Rins, fgados
e coraes tornaram-se prpura-azulado-escuro, um tom
evidente e forte facilmente visto pelas lentes do microscpio.
Mas, curiosamente, o crebro permaneceu numa cor plida,
branco-amarelada. Quando um de seus alunos injetou o
mesmo corante diretamente no crebro, aconteceu o oposto:
o crebro tornou-se azul, e os outros rgos no. bvio, con-
cluiu o estudante, que deve existir uma barreira - em alemo
Blut-Him-Schranke - entre o crebro e o sangue.
Levaria meio sculo e um microscpio 5 mil vezes mais
potente que o de Ehrlich para algum encontrar essa barreira
oculta no interior dos vasos sanguneos do crebro. O cre-
bro humano mdio abriga cerca de 640 km de vasos. Eles
se dobram e se retorcem em uma infindvel srie de curvas
emaranhadas, envolvendo cada um dos 100 bilhes ou mais
A A U T O R A de neurnios do crebro humano. As paredes desses vasos
J E N E E N I N T E R L A N D I jornalista so revestidas por clulas endoteliais. certo que elas forram
cientfica, especializada em histria
o interior de toda a vasculatura do organismo, mas so muito
da cincia e da medicina pela
Universidade de Harvard. mais compactas nos vasos cerebrais que em outras partes do

44 I mentecrebro I Neurocincia 2
corpo, o que explica por que nem os corantes de Ehrlich, nem rgo de mais perto e de forma mais clara que nunca.
a maioria dos medicamentos disponveis, conseguem atingir Na Universidade de Rochester a viso atravs de "dois
o crebro a partir da corrente sangunea. ftons" no microscpio da pesquisadora Maiken Nedergaard
Muito antes de poder visualizar essa barreira, mdicos infinitamente mais fascinante que at mesmo Ehrlich poderia
tanto a reverenciavam quanto a evitavam. "Durante sculos ter imaginado. claro que, ao contrrio dele, ela observa um
havia o consenso de que ela existia por algum motivo e no crebro ainda dentro de um camundongo vivo, respirando.
deveramos mexer nela", observa o bilogo vascular Lester Ela tirou um pouco do crnio do animal, injetou corante na
Drewes, especialista em barreira hematoenceflica da Uni- sua circulao e agora observa a barreira hematoenceflica
versidade de Minnesota. Ele ressalta, porm, que esse con- em tempo real: clulas individuais atravessam fora da corrente
senso mudou. Cientistas sabem hoje que esse "muro" vibra, sangunea atravs das paredes dos capilares, que consistem
as clulas do sangue e do crebro esto constantemente se em uma nica camada de clulas endoteliais. O movimento
comunicando e se influenciando mutuamente. Vrias passa- impressionante, especialmente considerando-se como a
gens moleculares incorporadas na membrana endotelial (que barreira era inacessvel quando Maiken iniciou a carreira, h
recobre o interior dos vasos sanguneos) regulam o trfego, mais de 20 anos.
bloqueando algumas substncias enquanto controlam outras. Antes do advento da microscopia de dois ftons - uma
Mesmo os glbulos brancos, que se acreditava serem grandes forma avanada de imagens que consegue penetrar os 300
< demais para penetrara barreira, se deslocam regularmente de micrmetros (um) superiores do crtex - pesquisadores no
2 um lado para outro para patrulhar invasores. conseguiam fazer muito melhor que Ehrlich; estudavam o
< Cientistas adotaram o termo "unidade neurovascular" tecido morto fixado em lminas de microscpio tradicionais.
| para descrever melhor o que se v: no apenas uma parede Esses tipos de experimento, segundo Maiken, revelaram muito
composta de clulas endoteliais, mas um tipo de rgo vital, pouco a bilogos sobre como a barreira hematoenceflica
| que consiste em vrios tipos de clulas diferentes, inclusive realmente funciona. Isso porque o fluxo sanguneo essencial
I as que rodeiam os vasos e desempenham seu papel crucial ao bom funcionamento tanto do crebro quanto da barreira
s no desenvolvimento, envelhecimento e doena. Graas a - s que o quanto era essencial foi uma surpresa e animou
I outra revoluo, em microscopia, esto observando esse cientistas que a estudam.

45
Em vrios estudos recentes, Maiken e seus reparadas ou substitudas. "Pode-se imaginar",
colegas mostraram que quando determinado prossegue Maiken, "que se as micrglias no
agrupamento de neurnios estimulado os funcionam corretamente, pequenos vazamentos
vasos sanguneos circundantes aumentam em no so reparados to rpido, e ocorre neurodege-
dimetro, enviando mais sangue e nutrientes nerao." A hiptese dela apenas uma das mui-
para esses neurnios no momento exato em que tas que esto sendo testadas enquanto cientistas
os neurnios comeam a disparar. Se o estmulo trabalham para entender o papel que a barreira
diminudo os vasos se contraem, e a entrega de hematoenceflica desempenha na doena.
nutrientes diminui. Os capilares so laados pe- Tomemos, por exemplo, a esclerose mltipla
los astrcitos e pericitos - clulas que envolvem (EM), doena caracterizada por episdios de dor
todo o sistema vascular e que parecem facilitar muscular debilitante, dormncia e problemas de
a comunicao entre o sangue, o endotlio e os viso. Os mdicos j sabem, h tempos, que a
neurnios, e tambm so orbitadas por outras. EM resulta da quebra de mielina, revestimento
elstico que recobre e isola os axnios (os "fios"
MUITO RPIDO que emitem sinais) de neurnios assim como a
Entre as clulas, Maiken fica mais intrigada borracha envolve fios de telefone, mas por que
com as microgliais, macrfagos residentes no esses ataques ocorrem em episdios e o que os
sistema nervoso central, ou clulas de defesa; desencadeia permanecem um mistrio. Uma
as micrglias "patrulham" o crebro e a me- lista cada vez maior de exames de ressonncia
dula espinhal buscando clulas danificadas magntica sugere que os ataques de EM so
e agentes infecciosos, que so devorados. precipitados por rupturas na barreira hematoen-
Micrglias defeituosas j foram relacionadas a ceflica. Essas aberturas anormais permitem que
doenas neurodegenerativas, como Alzheimer vrios glbulos brancos atravessem dos capilares
e Parkinson, e Maiken suspeita que seu papel para o crebro e ataquem a mielina. Com base em
nessas doenas possa estar ligado falha na alguns novos estudos, cientistas agora acreditam
tarefa de proteo barreira hematoenceflica. que molculas de oxignio altamente reativas
A pesquisadora pondera que sempre que podem atacar e, assim, enfraquecer a barreira,
clulas endoteliais morrem, como acontece natu- basicamente enferrujando-a, e que antioxidantes,
ralmente ou em resposta a uma leso, essa perda que bloqueiam os efeitos das molculas reativas,
deve deixar uma abertura temporria na barreira podem tornar-se bons estabilizadores da barreira.
e que as clulas endoteliais sobreviventes seriam "Sempre encaramos a EM como uma doena do
lentas demais para fechar, dado que so vedadas sistema imune", surpreende-se Drewes. "Agora
por ligaes conhecidas como "znulas de oclu- estamos comeando a pensar nela como uma
so". A presena dessas ligaes significaria que, doena da barreira hematoenceflica."
em crebros sadios, algum outro tipo de clula O mesmo parece ocorrer com a epilepsia.
deve agir para fechar essas lacunas. Em uma srie Mdicos e cientistas sabem, h algum tempo,
de experimentos Maiken usou laser para romper que as convulses correspondem a interrupes
capilares do crebro em camundongos vivos. Em temporrias da barreira hematoenceflica, mas
cerca de dez a 20 minutos, segundo ela, micr- at recentemente a maioria supunha que essas
glias cercaram completamente a rea danificada. rupturas eram consequncia das convulses e
"Elas revestiram os capilares no o motivo desse processo. Essa interpretao
As micrglias com velocidade incrvel, foi comeou a mudar. Pesquisadores da epilepsia
realmente muito lindo." da Universidade de Amsterd descobriram que
"patrulham" o
Atualmente, sua equipe interromper artificialmente a barreira hematoen-
sistema neurolgico tenta descobrir se as mi- ceflica de ratos um modo confivel de aumen-
e a medula espinhal crglias so, na verdade, a tar o nmero de convulses que esses animais
buscando clulas primeira linha de defesa - a sofrem e que quanto mais a barreira de um rato
equipe de emergncia que for interrompida, maior a probabilidade de o ani-
danificadas e agentes surge e fecha temporaria- mal desenvolver epilepsia dos lobos temporais.
infecciosos, que mente a barreira at as clulas Estudos realizados na Cleveland Clinic, tanto em
sero devorados endoteliais danificadas serem porcos quanto em pessoas, tambm evidencia-

46 I mentecrebro I Neurocincia 2
Atravessando a fronteira
Ao mesmo tempo que a barreira hematoenceflica protege o crebro de muitas substncias nocivas, tambm pode manter
fora outras que podem curar doenas. Introduzir frmacos no crebro para tratar um tumor ou testar uma terapia para Parkin-
son e Alzheimer tem sido um desafio. Agora cientistas experimentam tcnicas promissoras que permitem fazer o que antes
era impensvel: abrir com segurana a porta de entrada do crebro apenas o tempo suficiente para deixar a medicao passar.

"O
o

_o
<

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
E s s a estrutura c o m p o s t a de c l u l a s
endoteliais que r e v e s t e m as p a r e d e s
dos v a s o s s a n g u n e o s .

PASSAGEM BEM-SUCEDIDA
Neurocientistas acreditavam ser muito
perigoso manipular a barreira hematoenceflica!
Atualmente u s a m cateteres, bolhas de
gs, ultrassom para passar m e d i c a m e n t o s
sorrateiramente pelo tecido cerebral.

SOLUES MICROCATETERISMO MICROBOLKAS


HIPEROSMTICAS Mdicos introduzem um minsculo O m d i c o injeta no paciente u m a
Algumas solues, como o ma- cateter n o s v a s o s s a n g u n e o s d o s o l u o de soro c o n t e n d o bolhas
nitol, s u g a m u m i d a d e de tecidos. crebro e u s a m m a n i t o l para abrir gasosas microscpicas. Assim
Q u a n d o m d i c o s injetam manitol u m a p e q u e n a parte da barreira pr- que a t i n g e m o crebro, u m feixe
n u m a artria que chega at o c- x i m a ao local que d e s e j a m tratar. de u l t r a s s o m focalizado faz CAVALOS DE TRIA
rebro, ela absorve gua de clulas D e p o i s i n j e t a m d r o g a s a t r a v s do vibr-las e m u m local e s p e c f i c o , O nome sugere u m a substncia es-
do crebro, fazendo-as murchar. m e s m o cateter. E s s e m t o d o j p r o v o c a n d o a abertura da barrei- condida. E s s a s drogas realmente v m
Ento, as z n u l a s de o c l u s o se u s a d o para a d m i n i s t r a r a g e n t e s ra h e m a t o e n c e f l i c a e permitin- atreladas a u m c o m p o s t o que desliza
a b r e m , e as drogas p a s s a m . anticoagulantes aps A V C do a p a s s a g e m de d r o g a s . atravs da barreira hematoenceflica.

47
ram que as convulses ocorreram depois (no esperana: em experincias com camundongos
antes) de a barreira ser rompida. pesquisadores conseguiram prevenir o acmulo
Cientistas de outras instituies identifi- de beta-amiloide, bloqueando o funcionamento
caram duas protenas da barreira cujo mau do gene que d origem protena RAGE em
funcionamento pode estar relacionado clulas endoteliais. Talvez seja possvel que
doena de Alzheimer. Uma delas (conhecida as drogas inibidoras da RAGE, atualmente em
como RAGE) traz a molcula beta-amiloide desenvolvimento, possam conseguir o mesmo
da corrente sangunea para o crebro, a outra feito em seres humanos.
(LRP1) a expulsa. Quando o equilbrio entre as evidente que o reparo de vazamentos
duas perturbado - com excesso ou carncia na barreira apenas metade do desafio. A
de beta-amiloide - surgem placas no crebro outra parte est em criar aberturas deliberadas
associadas ao Alzheimer. Embora as aplicaes para que medicamentos necessrios possam
clnicas estejam longe de ocorrer, a descoberta atravessar. At agora mdicos descobriram pelo
proporcionou pelo menos algum motivo de menos uma forma comprovada de fazer isso.

Guardi d a s clulas c i n z e n t a s
Oxignio e dixido de carbono difundem- de transporte (B). A protena G l u T l , por trabalham com gasto energtico. Essas
se livremente do sangue at o crebro exemplo, leva glicose para o interior do bombas transportam substncias ativas
e vice-versa (A). Alm disso, pequenas crebro atravs da ligao da molcula lipossolveis - esteroides, antibiticos,
molculas lipossolveis atravessam de glicose ao transportador (1 e 2), que citostticos, betabloqueadores ou
a membrana lipoflica. Desse modo, ento muda de conformao para liberar substncias inibidoras de reaes
penetram no crebro agentes como a glicose no interior da clula (3). O imunolgicas - de volta corrente *
lcool, nicotina, cafena, ecstasy ou acar atravessa o citoplasma (4), une- sangunea. At hoje, so conhecidos 15
herona, perturbadores do funcionamento se a outra molcula de GluTl localizada transportadores dessa natureza. O mais
regrado do rgo. na membrane oposta da clula (5) e , importante desintoxicador cerebral, a
As molculas maiores, porm, bem finalmente, liberado para o crebro (6). p-giicoprotena, tambm chamada de
como as substncias hidrossolveis, As diferentes molculas de aminocidos protena de resistncia a multidrogas,
no conseguem transpor a barreira to tambm possuem transportadores pertence a essa famlia de protenas,
facilmente. Para o transporte de nutrients especficos que, tal qual a G l u T l , no podendo atuar em conjunto.
vitais como glicose, aminocidos ou necessitam de energia para agir. A transcitose mediada por receptores
vitaminas existem mecanismos especiais J as bombas de exportao (C) (D) representa outro importante

AS D I F E R E N T E S VIAS D E T R A N S P O R T E E M E C A N I S M O S D E A O

A) D i f u s o d e m o l c u l a s B) T r a n s p o r t e d e n u t r i e n t e s x C ) B o m b a de transporte ativo
lipoflicas p e q u e n a s A
w
de substncias estranhas
e de gases *

| M
B o m b a d e e x p o r t a o (por
e x e m p l o , p-giicoprotena)
Protena de transporte
(por e x e m p l o , G l u T l )

f
9
Substncias
Por exemplo: w J estranhas,
oxignio, lcool, w lipoflicas
Nutriente \ ) <
f nicotina, ecstasy ^ . #
(por e x e m p l o , g i c o s e j (porexempjo,
m e d i c a m e n t ooss) j 0 9

48 I mentecrebro I Neurocincia 2
A prioridade atual encontrar o maior nmero a barreira em quantidades to nfimas que so
possvel de maneiras de fazer isso. inteis - ou sequer chegam a fazer a travessia.
Com toda sua complexidade, o trnsito entre No passado, aes para explorar essas
a corrente sangunea e o crebro regido por um regras foram inconsistentes. Tornar as drogas
conjunto extremamente simples de regras. Para mais solveis em lipdeos, por exemplo, permi-
a travessia, um composto deve ser menor que tiu que penetrassem a barreira hematoenceflica
500quilodltons (unidade padro para indicara com relativa facilidade, mas como os cientistas
massa em escala atmica ou molecular), como logo descobriram, essa estratgia teve vrias
a maioria dos antidepressivos, antipsicticos e desvantagens. Algumas drogas cruzaram e
sonferos, para conseguir usar um dos portais foram expulsas rapidamente, outras ficaram
de entrada naturais embutidos na prpria presas na prpria membrana e no puderam
barreira. Pela maioria das estimativas, 98% de executar seu trabalho. Entretanto, todas pe-
todos os medicamentos deixam de atender a netraram outros rgos do corpo, com uma
esses critrios, o que significa que atravessam alarmante falta de discriminao.

mecanismo de conduo de nutrientes. receptor e se difunde para o interior constitudas de lipdios - os chamados
No caso da transferrina (molcula do crebro (5). Esse mecanismo lipossomos - com as substncias ativas.
transportadora de ferro no sangue), por tambm usado por molculas maiores Cada lipossomo carrega at 30 mil
exemplo, ela une-se aos receptores de como a insulina para atravessar as molculas em seu interior e est unido a um
membrane da clula endotelial e desse clulas endoteliais. Os pesquisadores anticorpo que se encaixa, por exemplo, no
modo atinge o seu interior. Quando a miraram-se no exemplo da transcitose receptor da transferrina. Assim, as drogas
transferrina carregada de ferro encaixa em para inserir drogas teraputicas no que parecem ser substncias endgenas
seu receptor (1), a membrana endotelial crebro (E). O bioqumico Gert Fricker, "enganam" o organismo e ultrapassam a
sofre invaginao (2). No interior da de Heidelberg, desenvolve, junto com cancela. Primeiro, so "pescadas" pelos
clula, ocorre a formao de uma vescula seus colegas, meios de transporte receptores das clulas endoteliais (1),
composta pela poro da membrana que para os medicamentos que passam depois atravessam a clula em vesculas da
contm o receptor e seu carregamento despercebidos peia barreira e introduzem membrana invaginada (2 e 3) e, por fim, so
(3). Do lado oposto do citoplasma, a sua carga no crebro como se fossem liberadas para o interior do crebro (4 e 5),
vescula se funde novamente membrana cavalos de Tria. Os pesquisadores onde escapam do lipossomo (6) e podem
celular (4), a transferrina liberada do preenchem minsculas vesculas exercer seu efeito teraputico.

C O M O O S P E S Q U I S A D O R E S E N C A N A M A BARREIRA HEMATOENCEFLICA
D) Transcitose d e m o l c u l a s grandes E) Exemplo: o "txi" d o s m e d i c a m e n t o s

49
Quando mdico residente, o neurocirurgio mtico, seguido rapidamente por metotrexato
Edward A. Neuwelt trilhou um novo caminho, h quimioterpico. No dia seguinte, repetiram o
mais de 30 anos. Diretor do Programa de Barreira procedimento, usando a cartida direita. Um
Hematoenceflica da Universidade de Sade e ms depois, e todos os meses, durante um ano,
Cincia de Oregon (OHSU, na sigla em ingls), Neuwelt e sua equipe repetiram o protocolo: pri-
Neuwelt desenvolveu o primeiro procedimento meiro pela artria esquerda, depois pela direita, o
cirrgico para romper a barreira. De incio ele manitol rompia a barreira hematoenceflica para
injeta uma soluo chamada manitol numa que o metotrexato pudesse atravessar e atacar o
artria que atinge o crebro. Como o manitol tumor. Ao final de seu segundo tratamento, ela
hiperosmtico, ou seja, contm muito mais pde sair do hospital sem cadeira de rodas. Dois
soluto que as clulas endoteliais do crebro, a meses depois, ela estava em remisso completa
soluo suga a gua das clulas fazendo com que e, mais de oito anos depois, continua assim.
murchem como dedos embebidos em gua por Para pacientes com menos de 60 anos a
muito tempo. O encolhimento abre as znulas de equipe de Neuwelt se orgulha de uma sobrevida
ocluso, deixando lacunas grandes o suficiente mdia de 13 a l 4 anos, com resultados significa-
para passarem medicamentos transportados pela tivamente melhores, comparados ao tratamento
mesma artria. Em algum ponto entre 40 minutos padro de radiao em todo o crebro. bvio
e duas horas, as clulas endoteliais retornam que nem todos os medicamentos contra o cncer
ao tamanho normal, reformulam as znulas de podem passar pela barreira, e nem todos os tu-
ocluso e novamente vedam a barreira. mores cerebrais podem ser tratados dessa forma.
At agora, apenas algumas drogas foram testadas
ABRE-TE SSAMO e se mostraram seguras. Como o procedimento
Por quase duas dcadas Neuwelt vem usando envia manitol da cartida para todo o crebro e,
essa tcnica para romper a barreira hema- assim, abre muito a barreira, acarreta riscos de
toenceflica de um tipo muito especfico de inchao em tecidos, infeco e toxicidade.
paciente: com tumores cerebrais que poderiam Mesmo enquanto Neuwelt e sua equipe tra-
responder quimioterapia se medicamentos balham para refinar seu procedimento e ampliar
pudessem passar. Uma dessas pessoas era sua aplicao, mdicos em outros locais desen-
Joanie Lafferty, de 57 anos, me de trs filhos. volvem alternativas. Uma das mais promissoras
Em 2007 ela foi diagnosticada com linfoma no microcateterismo direto. Como a tcnica de
sistema nervoso central (cncer que comea no interrupo da barreira de Neuwelt, esse mtodo
sistema linftico e se espalha para o crebro). tambm consiste em inserir um cateter dentro
Mdicos acreditavam que ela teria cerca de um de vasos sanguneos e usar manitol para erguer
ms de vida. Quando chegou O H S U - duas a barreira, mas em vez de parar na artria car-
semanas aps a bipsia inicial do crebro - , o tida, o microcateter segue todo o caminho at o
lado direito de seu corpo estava paralisado. A crebro e abre apenas uma minscula poro
companhia de seguros havia alertado contra o da barreira, perto do local da patologia. " um
procedimento, alegando ainda ser experimental procedimento muito direcionado", aponta John
e que passvel de provocar Boockvar, neurocirurgio do Hospital Lenox Hill,
acidente vascular cerebral, lder do ensaio clnico.
Pela maioria das epilepsia permanente, ou Se isso ser uma vantagem ou desvantagem
estimativas, 98% at sua morte. Mas Joanie ainda est para ser provado. Por um lado, abrir
dos medicamentos tinha pouco a perder. menos a barreira reduz o risco de inchao dos te-
Assim, apenas algumas cidos e convulses, sem mencionar a quantidade
atravessam a barreira semanas aps o diagnstico, de tecido cerebral exposto quimioterapia txica.
em quantidades Neuwelt e sua equipe intro- Mas, como Neuwelt enfatiza, a especificidade
to nfimas que so duziram um cateter atravs do local uma desvantagem quando se refere
ao tratamento de doenas de todo o crebro,
inteis - ou sequer da virilha da paciente at a
artria cartida esquerda como cncer ou mesmo Alzheimer avanado.
chegam a fazer para enviar ao crebro duas O microcateterismo j utilizado rotineiramente
a travessia solues: o manitol hiperos- para enviar agentes anticoagulantes para o

50 I mentecrebro I Neurocincia 2
crebro de vtimas de acidente vascular cerebral.
Atualmente, Boockvar e sua equipe esto
testando a eficcia do envio de vrias drogas
antitumorais. Segundo eles, a tcnica poderia
ser usada para tratar Alzheimer, Parkinson ou,
teoricamente, qualquer doena do crebro para
as quais existem medicamentos que precisam
de ajuda para cruzar a barreira.
Outra estratgia para romper a barreira en-
volve ultrassom e microbolhas (bolhas de gs
microscpicas). Uma soluo salina contendo
microbolhas injetada na corrente sangunea.
Aplica-se um feixe de ultrassom que faz as bo-
lhas vibrarem rapidamente, abrindo as znulas
de ocluso com localizao precisa. Drogas
injetadas na corrente sangunea tambm podem
passar para o crebro nessa regio. Pouco tempo
depois, as znulas de ocluso se recuperam,
fechando novamente a barreira. Pesquisadores
das universidades Harvard, Columbia e outras
instituies desenvolvem a tcnica de microbo-
lhas e ultrassom focalizado, que tem se mostrado
segura em macacos e vem progredindo rapida-
mente em direo a ensaios em humanos.

PEQUENOS E LENTOS
Claro, abrir a barreira no a nica maneira de
introduzir medicamentos; outro modo de fazer O C A P I L A R C E R E B R A L (vermelho) pouco permevel, m a s pequenas molculas (azul)
isso esgueir-los por portais existentes na bar- podem alcanar u m astrcito (laranja), provedor da clula nervosa (verde)

reira, anexando-os a compostos que usam esses


portais naturalmente. Cientistas que trabalham de desenvolvimento e envelhecimento, o incio
desenvolvendo essas drogas se referem a elas e o fim da prpria existncia. Experimentos na
como cavalos de Tria, o que exato. O medica- dcada de 20 sugeriram que a barreira era ima-
miiiiiiiiiiiiiimiiiimiiimmiiiiimi
mento no est escondido no interior do com- tura em recm-nascidos, convico que ainda
P A R A S A B E R M A I S
posto conhecido, mas atrelado extremidade, persiste entre bilogos do desenvolvimento e
Neuropsychiatric disease
como um vago. Em alguns casos o mtodo pesquisadores da barreira, mas estudos recen- relevance o f circulating anti-
funciona. Um cavalo de Tria desenvolvido pela tes demonstram que as znulas de ocluso se N M DA receptor autoantibod-
ies depends on blood-brain
Genentech conseguiu reduzir placas no crebro formam quase ao mesmo tempo que os vasos barrier integrity. C . H a m m e r ,
em 47% em experimentos com roedores. Esse sanguneos comeam a penetrar no crebro B. Stepniak, A . Schneider, S.
Papiol, M T a n t r a . Molecular
frmaco em particular penetra no crebro pelos embrionrio. Na verdade, cientistas comeam a Psychiatry. Nature, o u t u b r o
mesmos receptores que transportam ferro atra- suspeitar que a barreira desempenha um papel de 2014.

vs da barreira. Medicamentos similares (no crucial durante o desenvolvimento, propiciando Engaging neuroscience to ad-
vance translational research
s para Alzheimer, mas para outras doenas ao crebro um ambiente interno adequado, sem in brain barrier biology. E d -
neurodegenerativas) esto sendo desenvolvidos o que os neurnios no poderiam crescer e se w a r d A . N e u w e l t et a l . e m
Nature Reviews Neuroscience,
na Universidade da Califrnia em Los Angeles e conectar. Mas, medida que envelhecemos, isso vol. 12, n 3, pgs. 169-182,
em outros locais, progredindo lentamente na muda. Pesquisadores acreditam que alteraes m a r o de 2 0 1 1 .

direo do mesmo objetivo: remdios prontos sutis na barreira hematoenceflica-uma reorga- Development o f the blood-
brain barrier: A historical point
para testes em humanos. nizao da vasculatura cerebral, talvez, ou peque- ofview. D o m n i c o Ribatti, Be-
Enquanto isso, evidncias da importncia nos e lentos escapes na prpria barreira - abram atrice Nico, Enrico Crivellato e
Marco Artico e m A n a t o m i c a l
da barreira vo se infiltrando rapidamente no caminho para a neurodegenerao relacionada
Record, part B: New Anatomy,
estudo de doenas nos processos fundamentais idade, em todas as permutaes nocivas. vol. 289, n l , pgs. 3-8, 2006.

51
Interruptores
cerebrais
NOVAS PESQUISAS S O B R E E P I G E N T I C A P O D E M C O N T R I B U I R PARA M E L H O R COMPREENSO
E T R A T A M E N T O DE D O E N A S MENTAIS E D E P E N D N C I A Q U M I C A ; PROPOSTA DESCOBRIR
C O M O " L I G A R " E " D E S L I G A R " OS G E N E S SEM ALTER-LOS

p o r E r i c 3. N e s t l e r

M
ateus professor de histria. Seu irmo
gmeo, Greg, dependente qumico. (Os
nomes verdadeiros foram omitidos para
preservar a privacidade.) Ambos saram-se
bem no ensino mdio: eram aplicados em sala de auta,
bons atletas em campo e relacionavam-se bem com os
colegas. Como a maioria dos jovens, de vez em quando
os irmos furtivamente tomavam cerveja, fumavam um
cigarro e experimentavam maconha. Quando estavam na
faculdade provaram cocana. Para Greg, a experincia teve
srias consequncias. No incio ele conseguia assistir s
aulas e manter contato com os amigos. Mas logo a droga
tomou conta de sua vida: ele deixou de frequentar a escola
e teve uma srie de empregos de baixa qualificao em
O A U T O R
lojinhas e lanchonetes. Raramente permanecia no trabalho
E R I C J. N E S T L E R professor de neurocincia e diretor
por mais de dois meses; geralmente era despedido por
do Instituto Friedman do Crebro, no Centro Mdico faltar demais ou por discutir com os clientes e colegas.
Monte Sinai, na cidade de Nova York. Seu laboratrio
investiga os m e c a n i s m o s moleculares que levam
Seu comportamento tornou-se cada vez mais estranho - s
dependncia qumica e depresso. vezes era violento. Roubava para sustentar a dependncia

52 I mentecrebro I Neurocincia 2
e foi preso. Inmeras tentativas de tratamento falharam, genes sem alterar a informao neles contida. Em vez de
e quando a Justia determinou que Greg, ento com 33 produzir genes mutantes, essas modificaes epigenticas
anos, fosse encaminhado a um hospital psiquitrico para marcam os genes de forma que podem alterar seu nvel de
avaliao, ele estava desamparado e sem ter onde morar, atividade - em alguns casos definitivamente.
renegado pela famlia. Ns e outros pesquisadores descobrimos sinais de que
O que tornou Greg to suscetvel aos encantos da mudanas epigenticas pelo uso de drogas ou estresse
cocana - a ponto de a droga praticamente ter destrudo crnico podem mudar a forma como o crebro responde
sua vida? E como seu irmo gmeo, exatamente com a experincia: forando a pessoa a reagir com resilincia ou a
mesma constituio gentica, escapou de uma experincia sucumbir ao vcio, depresso ou uma srie de outros trans-
semelhante? O fato de o consumo de drogas levar algumas tornos psiquitricos. Embora ainda estejamos engatinhando
pessoas dependncia, enquanto outras passam inclu- na compreenso dessa poderosa interao molecular entre
mes pelas imprudncias da juventude e continuam a viver genes e ambiente, esperamos que nosso escasso conhe-
normalmente, intriga pesquisadores h bastante tempo. A cimento resulte em tratamentos mais eficazes para essas
novidade a abordagem neurocientfica mais atualizada, situaes - e oferea novos insights sobre como as doenas
inspirada em descobertas de outras reas. Nos ltimos mentais so transmitidas entre geraes.
dez anos, os bilogos que estudam o desenvolvimento em- Nossos esforos para desvendar as influncias epigen-
brionrio e do cncer encontraram um amplo espectro de ticas em doenas mentais esto ajudando a preencher as
mecanismos moleculares no qual o ambiente apontado lacunas deixadas por dcadas de pesquisas anteriores sobre
como responsvel por mudanas no comportamento dos as origens genticas da dependncia qumica, depresso,

53
autismo, esquizofrenia e outros transtornos
psiquitricos. Como a maioria das condies
Estudos sobre modificaes epigenticas de genes, que diferem clnicas comuns, esses distrbios neurolgicos
das mutaes genticas (abaixo), fornecem vrios insights novos so altamente hereditrios: cerca de metade do
sobre doenas mentais. Os dois tipos de alterao podem pertur- risco de dependncia qumica ou depresso
bar o funcionamento do crebro e de outros tecidos. gentica - maior que o risco gentico para
Mutaes genticas hipertenso arterial e vrios tipos de cncer.
geralmente alteram a Mas os genes no so tudo. Mesmo com genes
funcionalidade idnticos no h garantia de que duas pessoas
Resultado
Protena codificada O s nucleotdeos do gene (letras
do RNA
do cdigo) f o r m a m u m a cpia enfrentaro a mesma doena. Ao contrrio,
da protena (acima). U m a letra transtornos psiquitricos so desencadeados
Enzima errada ou outra mutao pode
em pessoas geneticamente suscetveis por
desorganizar a protena resul-
G e n e ativo & Nucleotdeo tante (abaixo) ou pode aumen- inputs ambientais - como uso de drogas
(rosa) tar ou diminuir excessivamente ou estresse, por exemplo - e podem at ser
sua produo.
influenciados por eventos moleculares aleat-
Protena anmala rios que ocorrem durante o desenvolvimento.
DNA
Mutao
Duas pessoas jamais passaro exatamente
pelas mesmas experincias ou tero o mesmo
histrico de desenvolvimento de dificuldades.
Ento surge a pergunta: como esses inputs
podem levar a doenas mentais? Num certo
Mudanas epigenticas geralmente alteram a atividade contexto a resposta bvia: a natureza e a
Marcas qumicas conhecidas c o m o marcas epigenticas encon-
tram-se nos genes, no prprio D N A ou nas protenas histonas
criao chegam juntas s clulas nervosas do
e m torno das quais o D N A se enrola (abaixo). Mudanas na crebro. Elas processam tudo o que experimen-
combinao dessas marcas podem alterar o comportamento de tamos - tanto assistir a um filme, receber um
u m gene, desativando-o de m o d o a inibir a sntese da protena, ou
ativando-o, tudo isso s e m alterar a informao que ele contm.
abrao, consumir cocana ou pensar no que
preparar para o jantar - e depois partilham a
informao entre si liberando e reconhecendo
compostos qumicos chamados neurotransmis-
Protenas sores. Esses compostos so capazes de ativar
histonas ou inibir clulas nervosas isoladas e ativar ou
desativar uma srie de genes preparados para
Cauda da reagir. Dependendo dos genes afetados por
histona
determinado neurotransmissor possvel per-
Marcas ceber como uma clula nervosa reagir a uma
epigenticas
experincia. Em ltima anlise isso determina
Gene desativado: A l g u m a s m a r c a s epigenticas inibem os genes promovendo u m enrola- como uma pessoa se comporta. Muitos desses
mento condensado da cromatina ( D N A complexo, c o m histonas e outras protenas) impe- efeitos so de curta durao. A exposio coca-
dindo assim que os genes sejam lidos; s vezes, grupos metil d e s e m p e n h a m esse papel.
na, por exemplo, ativa o centro de recompensa
G e n e s inativos 1
do crebro levando a uma euforia passageira.
A sensao desaparece rapidamente e o siste-
ma se reinicia sozinho. Outra pergunta sem
resposta como as drogas, estresse ou outros
Grupo/
Cromatina estmulos podem produzir efeitos de longo
metil
prazo, fazendo com que a pessoa sucumba
Gene ativado: Outras marcas, c o m o os grupos acetil, tendem a estimular a atividade gnica depresso ou ao vcio. O que muitos neuro-
ajudando a desenrolar a cromatina.
cientistas esto considerando : e onde entra
f/L Protena
a epigentica?
Grupo a c e t i l \ ^ 4
Compreender por que a epigentica atraiu
\ G e n e ativo nossa ateno ajuda a entender como a
. > 1
A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada. atividade gnica regulada. Em termos sim-

54 I mentecrebro I Neurocincia 2
pies, um gene uma extenso do DNA que tando a sntese dessas molculas mensageiras.
normalmente especifica a formao de uma O fato de um segmento de cromatina
protena; j essa estrutura realiza a maioria estar afrouxado (pronto para ser ativado) ou
dos processos celulares, controlando o com- condensado (desligado permanente ou tempo-
portamento das clulas. O DNA no lanado rariamente) depende de marcas epigenticas:
ao acaso no ncleo da clula. Ao contrrio, ele etiquetas qumicas presas s histonas residen-
enrolado em torno de aglomerados de pro- tes ou ao prprio DNA. Essas etiquetas podem
tenas chamadas histonas - como linha num ter vrias formas e juntas compem um tipo
carretel - e depois ainda mais condensado de cdigo que indica se a cromatina est forte-
em estruturas chamadas cromossomos. mente empacotada e se os genes subjacentes
A combinao de protena e DNA nos devem ser transcritos (ver quadro esquerda).
cromossomos chamada cromatina. Esse Um gene isolado pode estar mais - ou menos
empacotamento do DNA faz mais que manter - ativo, dependendo de como sua cromatina
a organizao do ncleo; ele tambm ajuda foi marcada.
a regular o comportamento dos genes resi- Modificaes epigenticas so produzi-
dentes. Um empacotamento mais apertado das por uma grande variedade de enzimas:
tende a manter os genes num estado inativo, algumas adicionam etiquetas qumicas e ou-
impedindo o acesso de mecanismos que os tras removem. O pesquisador C. David Allis,
ativem. Numa clula nervosa, por exemplo, da Universidade Rockefeller, chamou essas
genes que codificam enzimas hepticas so enzimas de "escritores" e "apagadores" do
guardados em regies cromossmicas den- cdigo epigentico. Uma enzima conhecida
samente empacotadas. Mas, quando um gene como histona acetiltransferase, que une um
necessrio, a seo de DNA onde ele se grupo acetil a uma histona, por exemplo,
encontra desenrola-se um pouco, tornando-o um escritor, e uma histona desacetilase, que
acessvel ao mecanismo celular que transcreve remove essa marca, um apagador. As mar-
o DNA em um filamento de RNA. Na maioria cas atraem ento outras protenas que agem
dos casos o RNA funciona como um modelo como "leitores". Elas prendem-se a etiquetas
para produzir a protena codificada. Estimular epigenticas especficas e podem afrouxar ou
um neurnio, por exemplo, pode habilitar essa condensar a cromatina circundante convocando
clula a acelerar a transcrio dos cdigos do outras protenas reguladoras que estimulam
gene para certos neurotransmissores, aumen- ou reprimem a transcrio de gene residente.

DUAS P E S S O A S jamais
passaro exatamente pelas
m e s m a s experincias ou
tero o m e s m o histrico
de desenvolvimento e
dificuldades

55
Epigentica d a dependncia aumica
Estudos com camundongos mostram
que exposio continuada cocana al-
tera o equilbrio de marcas epigenticas
em genes do centro de recompensa do
crebro. Essas alteraes tornam os ani-
mais mais sensveis aos efeitos da droga
e mais propensos dependncia.

O QUE MUDA EXATAMENTE?


Uma nica dose de cocana suficiente para
alterar o panorama epigentico de genes no
ncleo accumbens - parte do centro de recom
pensa. Na ausncia da droga ( ) , predomi-
nam as marcas metil, mantendo a cromatina
afetada fortemente enrolada e seus genes
inativos. Na presena da cocana os grupos
acetil predominam e a cromatina afrouxa
( ) . Ento vrios genes que codificam pro-
tenas envolvidas numa resposta prazerosa
droga so ativados.
Ncleo accumbens

Sem cocana Exposio inicial Exposio crnica


cocana
Alta

HHH

Baixa
B C A B C D
Gene i I
Depois de uma semana Depois de uma semana
sem drogas: a atividade sem drogas: alguns genes
gnica volta ao normal permanecem superativos

jull
A B C D

EFEITOS DURADOUROS
A exposio inicial cocana aumenta temporariamente a atividade de muitos genes (representados es-
quematicamente por mudanas em B, C e D, direita), mas a atividade logo retorna ao normal. Exposio
contnua, no entanto, produz efeitos mais complexos: diminui a sensibilidade de alguns genes droga (B,
extrema direita), enquanto aumenta ainda mais a atividade de outros (Ce D ) . Alguns genes permanecem
superativos por perodos anormalmente longos.

A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada.

56 I mentecrebro I Neurocincia 2
O ambiente pode influir na atividade gni- danas drsticas e generali- Em alguns casos, uma
ca regulando o comportamento de escritores zadas na expresso gnica. nica dose de cocana
e apagadores epigenticos - e consequen- Isso pode ser mensurado
temente a etiquetagem e reestruturao da por concentraes de RNA
capaz de provocar
cromatina. s vezes as etiquetas persistem mensageiro - resultado alterao drstica na
apenas por um breve intervalo, por exemplo direto da ativao dos ge- expresso gnica
para permitir que uma clula nervosa res- nes. Uma hora depois de
ponda rapidamente a um estmulo forte pro- camundongos receberem a
duzindo uma onda contnua de liberao de primeira injeo de cocana, aproximadamente
neurotransmissor. Geralmente as etiquetas 100 genes foram reativados. Ainda mais inte-
so mantidas por meses ou anos - ou at pela ressante foi o que ocorreu quando os animais
vida toda: fortalecendo ou enfraquecendo as foram continuamente submetidos droga.
conexes neurais envolvidas no armazena- Um grupo de genes, ativado pela exposio
mento de lembranas. aguda cocana, torna-se silencioso se receber
doses dirias. Esses genes ficam "dessensibi-
COMPULSO DEPENDNCIA lizados" droga.
A adio e a remoo de grupos acetil e metil Mas um nmero muito maior de genes
e outras marcas podem ajudar o crebro a res- comporta-se exatamente ao contrrio: em-
ponder e adaptar-se a desafios e experincias bora se tornem temporariamente ativos em
ambientais. Mas estudos com animais tm resposta exposio inicial droga, o uso
mostrado que esses processos epigenticos contnuo aumenta ainda mais seus nveis de
benficos podem desaparecer em condies atividade-em alguns casos durante semanas
como dependncia qumica e depresso, aps o animal ter recebido a ltima injeo.
quando a alterao do arranjo normal de Alm disso, esses genes continuam sensveis
modificaes pode servir para ativar desejos, cocana, mesmo depois de o animal ter sido
induzir sentimentos de frustrao ou predis- exposto droga por um perodo curto. O
por um animal a um comportamento mal consumo contnuo de cocana prepara ento
adaptado. Exames de tecido cerebral humano esses genes para futura ativao - permi-
retirado aps a morte sugerem que o mesmo tindo, basicamente, que eles se "lembrem"
processo pode ocorrer em humanos. dos efeitos da recompensa da droga. A pre-
Descobertas relacionadas dependncia parao tambm ajuda o animal a reincidir,
qumica construdas a partir de pesquisas ante- facilitando o caminho para a dependncia.
riores mostram como o uso excessivo de drogas A intensificao da sensibilidade decorre de
se apodera do centro de recompensa natural alteraes dos genes.
do crebro. Pesquisas identificaram grandes Usando tcnicas poderosas para catalogar
mudanas na ativao de genes em resposta as marcas epigenticas de todo o genoma do
a cocana, opiceos e outras substncias que camundongo conseguimos demonstrar que
provocam dependncia. Alguns desses traba- a administrao contnua de cocana reconfi-
lhos mostraram que mudanas na "expresso" gura seletivamente um conjunto de etiquetas
do gene persistiram mesmo aps meses de acetil e metil em centenas de genes do centro
abstinncia. Em relao aos efeitos de longa de recompensa do crebro. Coletivamente es-
durao que as mudanas epigenticas podem sas mudanas tendem a afrouxar a estrutura
apresentar, h cerca de dez anos comeamos a da cromatina, tornando esses genes mais pre-
estudar se a cocana poderia alterar as etiquetas dispostos ativao por exposio posterior
epigenticas que regulam a atividade dos genes droga. Novamente, muitas dessas mudanas
no centro de recompensa do crebro. A cocana so temporrias - permanecendo algumas
uma droga poderosa que vicia tanto animais horas depois de o animal receber a dose.
como pessoas. Portanto, seus efeitos de longo Outras, no entanto, so mais duradouras:
prazo podem ser facilmente estudados em registramos alteraes que persistiram por
experimentos de laboratrio. pelo menos um ms e estamos observando
Uma nica dose de cocana provoca mu- perodos ainda mais longos.

57
recompensa pode simplesmente alterar a forma
como o animal se comporta.
Adaptaes neurais que afetam o comporta-
mento de longo prazo tambm esto portrs de
um quadro psiquitrico crnico, mais comum e
debilitante: a depresso. Como no caso da de-
pendncia qumica, aspectos desse transtorno
tambm podem ser facilmente estudados em
animais. Trabalhamos com camundongos sub-
metidos a frustrao social contnua. Camun-
dongos machos de conduta passiva formaram
pares com animais mais agressivos. Depois de
um perodo de dez dias de ameaas, os animais
dceis exibiam sinais de depresso humana:
no participavam mais de atividades de que gos-
tavam (sexo, consumo de doces) e tornaram-se
mais ansiosos, introvertidos e menos ousados;
ou at comiam demais a ponto de se tornarem
EXPERIMENTOS COM BIOQUMICA DA C O C A N A obesos. Algumas dessas mudanas duraram
C A M U N D O N G O S em Tambm comeamos a manipular os mecanis- meses e foram revertidas pela administrao
laboratrio mostram
mos dessas mudanas persistentes. Descobri- contnua do mesmo antidepressivo usado no
que algumas mudanas
de comportamento mos que a administrao contnua de cocana tratamento de humanos.
influenciadas pelos genes inibe a atividade de certos apagadores, que Observando mais cuidadosamente o DNA
duraram meses, outras
removem grupos acetil, e de escritores espec- de camundongos percebemos mudanas nas
podem perdurar por toda
a vida; em humanos o ficos, que adicionam grupos metil inibidores. modificaes epigenticas de cerca de 2 mil
mecanismo parece similar Cromatina mais fortemente acetilada - ou genes do centro de recompensa do crebro.
metilada - permanece num estado mais aberto, Medimos um aumento de uma marca epige-
relaxado, tornando seus genes residentes mais ntica especfica em 1.200 desses genes-uma
sensveis ativao. A exposio crnica co- forma de metilao de histona que reprime a
cana tambm manipula a atividade de outros atividade gnica. Isso mostra que a depresso
escritores e apagadores no centro de recom- pode desativar genes importantes na ativao
pensa do crebro, deixando em seu rastro um da parte do crebro responsvel pelo bem-
conjunto de marcas epigenticas que favorecem -estar, criando um tipo de "cicatriz molecular".
a ativao gnica. Reforando essa observao, Notamos que muitas das alteraes induzidas
verificamos que quando induzimos a atividade pelo estresse podem ser revertidas se os
desses escritores e apagadores artificialmente camundongos so tratados durante um ms
para imitar os efeitos do consumo crnico da com imipramina - um antidepressivo ampla-
droga, mas sem administr-la, tornamos o mente prescrito para humanos. Mudanas
animal mais sensvel aos efeitos prazerosos epigenticas similares foram detectadas em
da cocana - uma das marcas registradas da amostras de crebro de pessoas vtimas de
dependncia qumica. depresso na poca em que morreram.
Mudanas nas atividades do escritor e apa- Embora a depresso seja um problema
gador que acompanham a exposio crnica comum na populao humana, nem todas as
cocana tambm so duradouras, o que pode pessoas so igualmente vulnerveis. O mesmo
ser responsvel pelas alteraes de longo prazo acontece com camundongos. Aproximadamen-
na atividade dos genes marcados - e n a forma te um tero dos machos que receberam uma
como o animal responde a uma srie de expe- dose diria de frustrao social aparentemente
rincias futuras. Como o centro de recompensa resistiu depresso: apesar de terem sido sub-
do crebro reage a essa ampla variedade de metidos ao mesmo estresse impiedoso, no
estmulos - incluindo alimentos e sexo - , ma- apresentaram a introverso ou o desinteresse
nipular a atividade dos neurnios no centro de mostrado pelos companheiros suscetveis. Essa

58 I mentecrebro I Neurocincia 2
resilincia atinge at o nvel gnico. Mas vrias Alm disso, fmeas criadas por me protetora
mudanas epigenticas induzidas por estresse tambm se tornaram mes zelosas.
que observamos em camundongos suscetveis Posteriormente, o grupo de Meaney mostrou
no ocorrem em camundongos resilientes. Ao que os efeitos do comportamento maternal
contrrio, esses animais apresentam modifica- so intermediados, ao menos em parte, por
o epigentica de um conjunto adicional de mecanismos epigenticos. Uma comparao
genes do centro de recompensa, que no sofre o entre filhotes criados por me passiva e filhotes
mesmo tipo de modificao em camundongos, tratados agressivamente revelou que os primei-
que se tornaram deprimidos. As descobertas ros mostram mais metilao do DNA que os
sugerem que esse padro alternativo de alte- ltimos nas sequncias reguladoras do gene que
raes benfico e que a resilincia mais codifica o receptor de glicocorticoide - protena
que apenas uma falta de vulnerabilidade: ela presente na maioria das clulas do corpo que
envolve um programa epigentico ativo que intermedeia a resposta do animal ao cortisol,
pode ser convocado para combater os efeitos hormnio do estresse. Essa metilao excessiva
do estresse crnico. detectada no hipocampo - regio do crebro
Descobrimos tambm que camundongos envolvida na memria e aprendizagem - induz
resilientes, epigeneticamente modificados, as clulas nervosas a produzir menos desse
tinham vrios dos mesmos genes cuja ati- receptor. Como a ativao do glicocorticoide
vidade voltou ao normal em camundongos no hipocampo induz o corpo a produzir menos
deprimidos tratados com imipramina. Um cortisol, a reduo epigentica no nmero de re-
subconjunto desses genes conhecido por im- ceptores piora a resposta dos animais ao estres-
pulsionar a atividade do centro de recompensa se, tornando-os mais ansiosos e amedrontados
do crebro e, assim, evitar a depresso. Essas - caracteres que persistem pela vida toda. Os
observaes reforam a hiptese de que em efeitos do glicocorticoide no receptor pode ser
humanos os antidepressivos podem funcio- apenas parte da histria. Frances Champagne,
nar, ao menos em parte, ativando alguns dos da Universidade Colmbia, e seus colegas des-
programas epigenticos protetores que atuam cobriram diferenas epigenticas semelhantes
em pessoas menos propensas depresso. no gene que codifica o receptor de estrognio
Se isso for verdade, alm de procurar drogas em filhotes criados por me ativa e em filhotes
que bloqueiam os efeitos malficos do estres- criados por passiva. provvel ento que mar-
se crnico, tambm poderemos identificar cas epigenticas de vrios outros genes estejam
alternativas que estimulem os mecanismos envolvidas na programao de respostas a - e,
naturais da resilincia no crebro. portanto na herana de - algo to complexo
Observamos que os efeitos discutidos at como o comportamento maternal.
aqui persistem por um ms - o perodo mais Aparentemente, nessas condies mudan-
longo que examinamos. Mas modificaes epi- as epigenticas produzidas numa gerao
genticas podem promover mudanas compor- podem ser transmitidas para a seguinte mes-
tamentais que perduram pela vida toda, como mo que no passem pela linha embrionria.
foi demonstrado pelo pesquisador Michael O comportamento da me altera a regulao
Meaney, da Universidade McGill, e seus cole- epigentica dos genes no crebro do filhote e
gas. Meaney estudou os efeitos dos cuidados ele, posteriormente, exibe o mesmo comporta-
maternos em modificaes epigenticas e no mento, o que altera a marcao epigentica e o
comportamento posterior dos filhotes. comportamento de seus descendentes.
Os pesquisadores observaram que al- Um desafio decisivo para as prximas
gumas ratas (mes) exibiam altos nveis dcadas ser explorar o que estamos apren-
de comportamento maternal, lambendo e dendo sobre modificaes epigenticas e
ajeitando seus rebentos. Outras eram me- comportamento para desenvolver mtodos
nos diligentes. Filhotes de me mais zelosa mais aprimorados para o tratamento de diver-
eram menos ansiosos e produziam menos sos transtornos psiquitricos. Ns e outros
hormnio do estresse quando perturbados pesquisadores descobrimos que as drogas que
que filhotes criados por me mais passiva. mantm as histonas revestidas com grupos
acetlicos - inibindo as enzimas que apagam condies psiquitricas, por exemplo o centro
essas marcas - apresentam poderoso efeito de recompensa. Outra opo seria identificar
antidepressivo. Alm disso, embora a criao novas protenas envolvidas em modificaes
passiva de filhotes esteja associada a mudanas epigenticas do crebro. Mas a abordagem
na metilao do DNA, Meaney descobriu que mais promissora seria determinar que genes
as mesmas drogas podem promover um com- esto sujeitos modificao epigentica na
portamento estimulante, porque o aumento de depresso ou na dependncia qumica: genes
metilao pode opor-se aos efeitos repressivos para receptores de neurotransmissores espec-
da metilao excessiva. ficos ou sinalizadores de protenas envolvidos
Embora esses resultados sejam promis- na ativao neural. Podemos ento concentrar
sores, os inibidores atualmente no mercado nossos esforos para criar medicamentos
provavelmente no so eficazes no combate visando diretamente a atividade desses genes
s doenas mentais. Os apagadores acetil especficos - ou as protenas dos genes.
- histona deacetilase - regulam a marcao Uma questo intrigante que ainda deve
epigentica nas clulas de todo o crebro e de ser respondida : at que ponto as mudanas
todo o corpo, por isso medicamentos que os epigenticas que acompanham condies
desabilitam indiscriminadamente apresentam neuropsi-quitricas so hereditrias? Nos
srios efeitos colaterais e podem ser txicos. experimentos de Meaney os ratos herdavam
Uma alternativa seria produzir medicamentos certos padres de comportamento - e o
capazes de inibir seletivamente formas de respectivo perfil epigentico - da me. Mas
histona deacetilase intensificadas em reas essas mudanas, diretamente influenciadas
do crebro mais afetadas em determinadas pelo comportamento, ocorrem no crebro;

M i n h a me, e u m e s m o
Estudos com ratos mostram que a epigentica pode influenciar o comportamento maternal e esse efeito pode ser
transmitido de uma gerao para outra agindo somente no crebro dos filhotes, sem alterar clulas germinativas.
Quando os filhotes nascem, os genes envolvidos na regulao das respostas ao estresse so guarnecidos com
marcas metil inibidoras, que aumentam a sensibilidade ao estresse. Se os filhotes forem criados por uma me tran-
quila e zelosa, muitos dos grupos metil se diluem, tornando os animais mais calmos. Ao tornarem-se adultos, esses
filhotes tambm sero pais e mes mais zelosos e tranquilos. Mas se os filhotes forem criados por me medrosa e
passiva seus genes recebero marcas metil e eles se tornaro adultos nervosos e pais negligentes.

A localizao d a s estruturas na imagem apenas aproximada.

60 I mentecrebro I Neurocincia 2
no so transmitidas por marcas nos genes epigenticas que tornam os camundongos
de clulas germinativas que formam um novo suscetveis depresso fossem realmente
embrio. Uma questo mais provocativa : hereditrias, ento as mudanas teriam
essas experincias podem provocar mudan- atingido as clulas sexuais dos animais. Re-
as epigenticas nos espermatozides e vu- tiramos ento espermatozides dos machos
los e serem ento transmitidas diretamente intimidados e fertilizamos vulos de fmeas
aos descendentes? normais. Descobrimos que praticamente toda
a prognie dessa unio artificial era normal: os
HERANA E COMPORTAMENTO filhotes mostraram apenas uma ligeira tendn-
Certamente razovel pensar que estresse cr- cia introverso e ansiedade tpica dos pais.
nico ou dependncia qumica podem alterar a Esse experimento no definitivo, porque
atividade de genes nos espermatozides e vu- as marcas epigenticas devem ser, de alguma
los; afinal os hormnios do estresse e as drogas forma, retiradas dos espermatozides durante
no esto confinados ao crebro, mas fluem pelo o processo de fertilizao in vitro. Mas os re-
corpo todo, incluindo os testculos e ovrios. O sultados parecem indicar que as fmeas que
que difcil entender, no entanto, como essa cruzaram com machos intimidados tratavam
mudana nas clulas sexuais pode manter-se por seus filhotes de forma diferente das que cru-
geraes. Modificaes epigenticas adquiridas zaram com machos normais - ou que nunca
so apagadas durante o tipo de diviso celular encontraram os pais de sua prole. Por isso, a
que d origem aos espermatozides e vulos. depresso dos filhotes pode ter se originado
Outra pergunta : como alteraes no embrio, de experincias comportamentais anteriores
se isso ocorrer, influenciam a atividade dos genes e no de uma herana epigentica direta
apenas em determinadas partes do crebro ou transmitida pelos espermatozides e vulos.
nos rgos endcrinos do adulto? Isso no significa que a t r a n s m i s s o miiiimmiimimiiiiiiiimiiiiiiiiiMi
Estudos intrigantes sugerem que algumas transgeracional seja impossvel. Atualmente, P A R A S A B E R M A I S
modificaes epigenticas podem ser herda- no entanto, no temos evidncias definiti- Epigentica: C o m o a cincia
est revolucionando o que
das. Vrios grupos descobriram que roedores vas que confirmem os fatos. Para resolver a
s a b e m o s sobre heredita-
cronicamente estressados geram prole particu- questo precisamos desenvolver ferramentas riedade. R i c h a r d F r a n c i s .
larmente sensvel ao estresse. Isabelle Mansuy, experimentais que permitam identificar modi- Zahar, 2015.

G e n e s de pai e m e no
da Universidade de Zurique, e seus colegas, ficaes epigenticas relevantes nas clulas
s o igualmente e x p r e s s o s :
por exemplo, isolaram filhotes de camundon- germinativas - e determinar se essas modifica- I m p l i c a e s para d o e n a s
go do convvio materno durante as primeiras es so necessrias e suficientes para induzir g e n t i c a s e s n d r o m e s ir-
ms. Felipe da Fonseca
duas semanas de vida e notaram que, quando a transmisso dos caracteres observados. Silva Couto, A n n a Karolinne
adultos, os filhotes machos mostraram sinais O bilogo do sculo 18 Jean-Baptiste La- N a s c i m e n t o , Greice Elen
de M e l l o G a r c i a , R e n a t o
de depresso. Quando os machos cruzavam marck tornou-se conhecido pela teoria dos da Silva Cordeiro Colenghi,
com fmeas normais a prole resultante tambm caracteres adquiridos. De acordo com essa R o b e r t P o g u e . Revisto de
Medicino e Sade de Braslia,
mostrava comportamento similar depresso teoria, caracteres que os organismos adquirem Vol. 3, 2, 2 0 1 4 .
em adultos, mesmo que no tivessem sofrido durante a vida - uma musculatura bem traba- T h e epigenetic landscape o f
estresse durante a criao. Essa transmisso de lhada, por exemplo - podem ser transmitidos addiction. I. M a z e a n d Eric
J. Nestler, e m Annals of the
vulnerabilidade ao estresse est correlacionada a seus descendentes. Agora sabemos que os New York Academy of Scien-
a nveis alterados de metilao do DNA de genes desempenham papel dominante na ces, v o l . 1 2 1 6 , p g s . 9 9 - 1 1 3 ,
janeiro de 2 0 1 1 .
vrios genes especficos, tanto nos espermato- determinao da psicologia e funes das
Epigenetic t r a n s m i s s i o n o f
zides como no crebro. pessoas. Ao mesmo tempo, os cientistas the i m p a c t o f early s t r e s s
Num estudo similar que realizamos usan- esto cada vez mais predispostos a aceitar a c r o s s g e n e r a t i o n s . T. B.
F r a n k l i n et a I . , e m BiolgicaI
do nosso modelo de frustrao social sub- que a exposio ao ambiente e as diferentes Psychiatry, v o l . 6 8 , n 5,
metemos camundongos machos a estresse experincias (incluindo ocorrncias aleatrias) pgs. 408-415, I de setem- o

bro de 2 0 1 0 .
crnico. Depois de um ms permitimos que ao longo do desenvolvimento e da vida adulta
Epigenetic regulation o f ge-
os machos se acasalassem e descobrimos que podem modificar a atividade de nossos genes nes in learningand memory.
os filhotes apresentavam um forte aumento e, portanto, as formas como esses caracteres T. L. R o t h , E. D. Roth e j . D.
S w e a t t , e m Essays in Bioche-
na suscetibilidade depresso. Depois demos se manifestam. Mas ainda h muito trabalho
mistry, v o l . 4 8 , n 1 , p g s .
mais um passo adiante: se as modificaes pela frente. 263-274, setembro de 2010.

61
Reparos secretos
durante o sono
AO C O N T R R I O DO Q U E M U I T O S I M A G I N A M , D O R M I R NO PERDA DE T E M P O . ALIS,
P E L O C O N T R R I O . T I R A R U M A S O N E C A " A F R O U X A " AS C O N E X E S N E U R A I S Q U E C R I A M
S U S T E N T A O PARA FIXAR C O N H E C I M E N T O , R E S T I T U I N D O AO S I S T E M A C E R E B R A L UM
ESTADO MAIS SAUDVEL E FLEXVEL

por Jason Castro

V
ivemos numa sociedade que a todo momento
nos convida viglia. Obrigaes, demandas
de trabalho e opes de diverso no faltam.
So tantas as possibilidades de distrao que
muitas vezes dormir parece um desperdcio - como
se, em comparao com a urgncia imposta pela viglia,
o sono fosse enfadonho e improdutivo. De fato, o cre-
bro adormecido no prepara projetos para apresentar
na reunio na empresa nem responde lista atrasada
O AUTOR de e-mails. Exceto durante os sonhos, nesse estado
J A S O N C A S T R O pesquisador, ps-doutorado
e m neurocincias no Centro de Neurocincias da
ningum tampouco ama, planeja as prximas frias ou
Universidade de Pittsburgh. realiza muita coisa que cause admirao. No entanto,

62 I mentecrebro I Neurocincia 2
63
Neurnios de justamente durante as memrias de experincias ainda no vividas.
horas tranquilas, enquanto A aprendizagem ocorre quando uma
ratos acordados a mente est em repouso, experincia, como ouvir uma nova msica
apresentaram que o crebro faz o traba- ou andar por uma cidade desconhecida, por
maior atividade lho essencial para todos exemplo, impe um padro de atividade em
os atos criativos: edita a grupos de neurnios. A experincia altera in-
eltrica em relao si mesmo. Guarda o que terconexes de clulas: ligaes entre neur-
a camundongos que pode ser til e t a m b m nios coativos se fortificam enquanto aquelas
dormiam, indicando joga muita coisa fora. fora do movimento se enfraquecem. Assim,
Em sua nova teoria so- as clulas se tornam interligadas de maneira
que as clulas em bre a finalidade do sono, o funcional. Esta trama dedica-se a preservar
repouso formam neurocientista Giulio To- um fragmento especfico da experincia:
ligaes mais fracas noni, pesquisador da Uni- a memria. Mais tarde, durante perodos
versidade de Wisconsin- "desligados" - particularmente quando es-
-Madison, prope que dormir para registrar tamos dormindo - o padro registrado pela
o que aprendemos tambm pode estimular o experincia se repete, conduzindo a altera-
enfraquecimento de conexes cerebrais. Seus es celulares que estabilizam o processo.
estudos sugerem que, conforme a mente Embora grande parte dos pesquisadores
consciente se acomoda no sono, as ligaes conceba o sono como essa recapitulao de
neurais que criam sustentao para o conhe- aprendizagem durante o dia, Tononi enxerga
cimento parcialmente "se soltam". Embora um problema em potencial nessa hiptese:
esse desmantelamento noturno possa pare- se as ligaes entre neurnios, as sinapses,
cer, primeira vista, um ato de autossabota- fossem reajustadas e fortificadas ao longo
gem cerebral, o neurocientista acredita que, de dias e noites consecutivas, as clulas
na verdade, trata-se de um mecanismo que neurais se tornariam " s a t u r a d a s " . Assim
melhora a capacidade do crebro de codificar como acontece com os pixels de uma imagem
e armazenar novas informaes. muito brilhante, um conjunto de sinapses
Os benefcios do sono para o aprendiza- uniformes potencializadas forneceria pouca
do e a memria so amplamente aceitos na informao. Da mesma forma, um crebro
comunidade cientfica. Segundo a viso pre- nessas condies no teria como armazenar
dominante, as lembranas recm-formadas novas experincias.
so repetidas durante o sono e, durante esse Tononi tambm observou algumas pro-
processo, so registradas de forma mais priedades interessantes das ondas cerebrais
intensa. No entanto, de acordo com Tononi, que ele e outros pesquisadores haviam regis-
ao unir essas memrias, os circuitos neurais trado em pessoas dormindo. Cientistas h
podem ser fortalecidos somente algumas muito tempo sabem que as "ondas lentas"
vezes at chegar a sua fora mxima. Ele e do s o n o - f a s e de descanso profundo em que
seus colegas reuniram evidncias de que o fica mais difcil despertar- so necessrias e
sono tambm serve como um boto de reset restauradoras. Mesmo assim, dois fenme-
que, de maneira uniforme, afrouxa conexes nos especficos ainda chamavam a ateno de
neurais para colocar o crebro de volta em Tononi. Primeiro, ele identificou que pessoas
um estado flexvel para que a aprendizagem privadas do sono de ondas lentas tendem a
possa ter lugar. compensar o perodo com turnos mais lon-
A teoria controversa. Alguns pesquisa- gos e intensos desse tipo de sono mais tarde.
dores do sono consideram o resultado ainda Alm disso, o neurocientista notou que
muito preliminar e apresentam a hiptese a intensidade do sono profundo - medida
de que o sono seja um momento de conso- como amplitude em gravaes de ondas cere-
lidao e reforo da memria. Ainda assim, brais - cessa conforme a noite avana. Ambas
se Tononi estiver certo, dormir pode no ser as observaes lhe forneceram exemplos de
apenas organizar memrias do passado re- homeostase (a alternncia de foras opostas
cente - mas tambm garantir espao para as para manter o equilbrio do sistema biolgi-

64 I mentecrebro I Neurocincia 2
F O F O C A M I C R O S C P I C A : nesta imagem ampliada de u m a s i n a p s e (a conexo entre dois neurnios), u m a extenso
de u m a clula neural envia u m sinal qumico e eltrico atravs da pequena abertura entre os neurnios para atingir a
membrana da clula recipiente

co). O sono de ondas lentas parece "puxar" observou diretamente como as conexes se
o crebro de volta a algum tipo de equilbrio alteram entre o sono e a viglia. Em um estudo
que a viglia havia perturbado. publicado em 2008, o neurocientista e seus
Tononi procurou desvendar o processo colaboradores colheram tecido cerebral de
biolgico que embasa as mudanas no sono alguns ratos em viglia e de outros animais
de ondas lentas. Ele sabia que sua intensida- enquanto dormiam. Para cada amostra de
de estava relacionada com a fora total das tecido, os pesquisadores usaram anticorpos
sinapses. Quando os neurnios disparam radioativos para, de maneira seletiva, marcar
em conjunto, conduzem grupos de conexes vrias protenas que existem apenas nas
neurais ativao em sincronia. A corrente sinapses. Curiosamente, eles encontraram
eltrica que flui atravs das clulas neurais quantidade significativamente maior de
cria o sinal de ondas lentas (gravado com protenas nos ratos acordados do que nos
eletrodos implantados no couro cabeludo). animais em repouso. Concluso: existem
Tononi acredita que estar acordado pode levar menos sinapses no crebro adormecido, ou
a uma proliferao ou ao reforo de sinapses seja, nessa condio as conexes tm menos
e que a intensidade inicial elevada do sono de recursos para comunicao eficaz - isto ,
ondas lentas reflete essas redes celulares for- so mais fracas.
tificadas. Se de alguma forma as sinapses se A hiptese ganha fora com outro estudo,
rompem durante este perodo de sono, este do cientista Xiao-Bing Gao e seus colegas
enfraquecimento poderia explicar por que os da Universidade Yale. Em colaborao com
sinais do sono diminuem ao longo da noite. Tononi, a equipe de Gao gravou a atividade
Para embasar sua hiptese - apelidada eltrica de neurnios individuais em fatias
por ele de "homeostase sinptica" - Tononi de tecido cerebral de roedores cochilando e
C i c l o viglia-sono a o l o n g o d a v i d a
Por se caracterizar pela alternncia de dois estados Nos bebs, por exemplo, o ciclo viglia-sono se expres-
comportamentais bem distintos, o ciclo viglia-sono sa de forma mais fragmentada; tendncia semelhante
o ritmo circadiano mais evidente no ser humano. No observada em idosos. Nos adolescentes, h um atraso
entanto, o que vale para a fase adulta no serve neces- dos ritmos circadianos relacionado ao processo de ma-
sariamente para outras etapas do desenvolvimento. turao sexual do organismo.

CRIANAS
AT 5 ANOS
muito varivel a idade
e m que a criana comea
a dormir exclusivamente
noite. Enquanto algumas ADOLESCENTES
c o m pouco mais de 1 ano A puberdade e s t
BEBS
p a s s a m o dia todo despertas, relacionada a u m atraso
O ser humano nasce
outras, aos 4 ou 5 anos, dos ritmos. N a prtica,
com relgios biolgicos
ainda necessitam de u m os adolescentes tendem
imaturos. Dormem
cochilo tarde. Antes disso, a dormir e acordar m a i s
muitas vezes ao dia e
porm, muitas exibem, por tarde. Q u a n d o e s t u d a m
acordam vrias vezes
noite. A exposio
volta do segundo ano de na parte da m a n h , o ADULTOS
vida, dois episdios de sono resultado privao U m a vez consolidado
ao ciclo claro-escuro
diurno, um de m a n h e parcial de s o n o , o padro circadiano e
e a interao social
outro tarde. sonolncia excessiva monofsico do ciclo
sincronizam os ritmos
diurna e dficit de viglia-sono na idade
do beb, que passa a
aprendizado. adulta, as diferenas
acordar menos noite e
a dormir menos de dia. individuais na alocao
do s o n o ficam m a i s
evidentes. H q u e m
prefira dormir e acordar
cedo e h q u e m no
tolere fazer o m e s m o .
Entre os dois extremos,
muitos parecem ser
mais flexveis.

IDOSOS
Tendem a adiantar os
horrios de dormir e de
acordar. Tambm comum
fragmentarem o sono, como os
bebs. No est claro, porm,
se o hbito de cochilar de dia
inerente ao envelhecimento.
Alguns estudos sugerem
que idosos sadios e ativos
so menos propensos
fragmentao do sono.

66 I mentecrebro I Neurocincia 2
em alerta. Constantemente, os neurnios se
comunicam entre si por meio de pequenas
correntes eltricas transportadas por meio
das sinapses. Quanto mais intensa for a
corrente que flui atravs delas, mais fortes
sero as conexes. Os neurnios de roedo-
res previamente acordados demonstraram
descarga eltrica mais rpida e vigorosa do
que a de animais em repouso, indicando que
enquanto o crebro dorme, os neurnios tm
conexes sinpticas mais tnues. Os resulta-
dos sugerem que o crebro alterna estados de
ligaes entre clulas neurais fracas e fortes
durante o ciclo dia-noite. E F E I T O S E S P E C I A I S : cientistas c o n t a r a m por meio de u m a m a r c a fluorescente
conexes neuronais no crebro e m repouso e m alerta de moscas-das-frutas. N a clula
fluorescente (em verde), a estrutura longa o axnio, principal canal de i n f o r m a e s
MOSCAS SONOLENTAS recebidas do neurnio. A s s i n a p s e s s e f o r m a m n a s m i n s c u l a s protuberncias
Se enquanto nos entregamos aos braos de arredondadas n a s t e r m i n a e s
Morfeu as sinapses so remodeladas, os pes-
quisadores devem ser capazes de ver os sinais ram o crescimento e a retrao de espinhas
estruturais dessas mudanas. As conexes sinpticas - minsculas protuberncias ar-
atravs das quais os neurnios se comunicam redondadas nos neurnios onde ocorrem as
podem variar em nmero e tamanho. Em ge- sinapses. Eles verificaram que a densidade
ral, quanto maior a quantidade e o tamanho total de conexes aumentou com a viglia,
das sinapses, mais "informaes eltricas" manteve-se elevada enquanto os animais es-
podem viajar entre dois neurnios conectados. tavam privados de sono e diminuiu somente
Os cientistas podem visualizar sinapses aps dormirem.
deixando marcas fluorescentes nas protenas
que trabalham em ambos os lados da fenda T N I C O PARA ADORMECER
sinptica. Em 2011, Tononi e os neurocien- Antes que a homeostase sinptica possa ser
tistas de Wisconsin Daniel Bushey e Chiara considerada o principal motivo para dormir,
Cirelli relataram o uso dessas tcnicas para os pesquisadores precisam encontrar maio-
controlar o tamanho e o nmero de sinapses res evidncias de que algum aspecto men-
em moscas-das-frutas (veja ilustrao acima). survel da funo neural - aprendizagem,
Eles foraram algumas moscas a ficarem memria ou percepo, por exemplo -
a c o r d a d a s , colocando-as em u m a caixa melhorado pela diminuio de sinapses e
miiimiiiiiiiiiiiiiiiimiiimiiiiiiiim
giratria - na parte superior da rotao, os comprometido quando essas atividades so
PARA SABER MAIS
insetos sonolentos cairiam e acordariam - de alguma forma restringidas. Porm, h Distrbios do sono. N a y r a
para verificar se protelar o sono impediria o consenso de que no ser fcil demonstrar Cesaro Penha Ganhito. Casa
do Psiclogo, 2 0 0 1 .
encolhimento e a retrao de sinapses. Sur- essas provas.
Sleep and waking modulaten
preendentemente, de acordo com a hiptese Intuitivamente, sabemos que dormir spine tu mover in the adoles-
de Tononi, os pesquisadores observaram restaurador; muitas metforas tentaram cente mouse crtex. S. Maret e
outros e m Nature Neuroscien-
maior densidade e tamanho de sinapses - em capturar esta ideia. O sono um tnico, um ce, v o l . 14, pgs. 1418-1420,
alguns casos, duas vezes maiores - no cre- blsamo. A sabedoria popular afirma: "Nada novembro de 2 0 1 1 .

bro das moscas que haviam sido foradas a como uma boa noite de sono entre um dia e Sleep and synaptic homeos-
tasis: structural evidence in
permanecer acordadas em comparao com outro". "Dorme que passa..." Ou, como disse D r o s o p h i l a . D. B u s h e y , G .
as moscas em repouso. Shakespeare, dormir "entrelaa com cuidado Tononi e C. Cirelli e m Science,
vol. 332, pgs. 1576-1581,24
Em um estudo ainda mais recente, Tononi os fios separados e cortados". Ele no podia de j u n h o de 2 0 1 1 .
e sua equipe estenderam esses resultados saber que o sono nos renova desfazendo Sono e sade. R u b e n s Rei-
a ratos. Ao rotular neurnios do crtex do no crebro as malhas entrelaadas durante m o , L u i z a Elena L. Ribeiro
do Valle, Eduardo L Ribeiro
crebro desses mamferos com indicadores o dia para que possamos viver e aprender do Valle, Sueli Rossini. Novo
fluorescentes, os pesquisadores observa- novamente. Mas, de alguma forma, intua. Conceito. 2010.

67
O ataque invisvel
ALGUNS PROTOZORIOS INFECTAM HOSPEDEIROS, TANTO HUMANOS QUANTO OUTROS
A N I M A I S , M O L D A N D O S E U C O M P O R T A M E N T O ; P E S Q U I S A D O R E S SE P E R G U N T A M A G O R A SE
ESSES M I N S C U L O S INTRUSOS PODERIAM PERMANECER A VIDA INTEIRA NO O R G A N I S M O
D E U M A P E S S O A , C O N T R O L A N DO-A S E M S E U CONHECIMENTO

por Christof Koch

O
antigo debate sobre livre-arbtrio constan-
temente evocado por telogos, filsofos e
estudiosos do psiquismo parece insolvel,
portratar-se de uma questo metafsica que,
na prtica, causa muita discusso e pouco resultado. No
entanto, o senso comum e uma grande quantidade de
pesquisas psicolgicas e neurocientficas revelam que
no somos to livres como acreditamos. Nossos genes, a
cultura a que pertencemos e a educao que recebemos in-
terferem em nosso sistema de valores, em nossas crenas e
O A U T O R
comportamentos de formas que frequentemente escapam
C H R I S T O P H K O C H professor de
biologia cognitiva e comportamental do
do nosso controle consciente. A indstria da propaganda,
Instituto de Tecnologia da Califrnia. que conhece muito bem o poder dessa ascendncia, gastou

68 I mentecrebro I Neurocincia 2
iiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiM

Mulheres inteligentes, h o m e n s tolos


Quando o bilogo evolucionista Jaroslav Fle- Flegr parecem grotescas: afinal, normalmen-
gr, de Praga, considerou, pela primeira vez, te o homem no se encaixa no esquema de
nos anos 90, a tese de que a toxoplasmose presas dos gatos. Portanto, do ponto de vista
poderia afetar o crebro humano e, a longo evolucionrio, a manipulao do homem pelo
prazo, alterar a personalidade, houve grande parasita parece no ter sentido. Mas Flegr
agitao entre os especialistas. Ele entrevis- argumenta que o homem pr-histrico cer-
tou mais de mil pessoas que haviam sofrido tamente foi vtima de grandes felinos no de-
da forma aguda da patologia ou adoecido de correr da evoluo. "Alm disso, os parasitas
uma infeco desconhecida, e perguntou-lhes nem sempre percebem que o seu hospedeiro
sobre caractersticas pessoais. Flegr compa- do momento significa um beco sem sada
rou os resultados com outros referentes a e simplesmente continuam executando seu
pessoas sadias. Concluso: as mulheres infec- programa de sabotagem", explica o bilogo.
tadas se tornaram mais inteligentes, descon- Quando as teses de Flegr pareciam estar
tradas e afetuosas; j os homens, mais tolos, caindo em esquecimento, um estudo do
ciumentos e rebeldes. Em outros estudos, o especialista em parasitas Kevin Lafferty, da
pesquisador percebeu que pessoas infectadas Universidade da Califrnia em Santa Barbara,
pela toxoplasmose se envolviam com mais reavivou o interesse pela toxoplasmose. O
frequncia em acidentes de trnsito. O motivo pesquisador busca comprovar que a influ-
seria o fato de que o patgeno aumentava ncia do ser unicelular de apenas alguns
nos afetados a disposio para assumir riscos micrmetros explica no apenas caracters-
mas, ao mesmo tempo, reduzia sua capaci- ticas de personalidade individuais, mas
dade de reao - de forma semelhante ao que tambm corresponsvel pelas diferenas de
ocorre com os roedores. mentalidade entre pessoas pertencentes a
"Quanto mais tempo a pessoa ficar infec- variadas culturas. Lafferty comparou dados
tada, mais intensamente mudar", diz Flegr. sobre as taxas de infeco em 39 pases com
No entanto, ele admite que at agora existem modelos de cultura de cada regio - entre
apenas correlaes estatsticas, no associa- eles, padres de pensamento profundamen-
es causais comprovadas, e reconhece que te arraigados e perfis frequentes em cada
os processos neuroqumicos que podem ter populao. Ele questiona se uma injeo
levado s alteraes precisam ser mais bem poderia estimular desejos e a formao de
estudados. primeira vista, as concluses de valores e traos como tendncia tanto para a

em 2010 aproximadamente US$ 0,5 trilho como um filme hollywoodiano de segunda


no mundo todo para influir nas decises dos linha, mas neste caso real.
consumidores. Ditaduras extremistas, como Sabemos que as doenas podem nos
a da Coreia do Norte, permanecem no con- deixar menos ativos, causar incapacitaes e,
trole porque utilizam com eficincia formas no pior dos casos, at nos matar. Esse orga-
insidiosas e penetrantes de propaganda. Mas nismo, no entanto, muito mais especfico.
com todo esse empenho, isso nem sequer se A seleo natural deu origem a patgenos
aproxima do que capaz de fazer "natural- que se infiltram no sistema nervoso e alteram
mente" o organismo unicelular Toxoplasma circuitos cerebrais para atingir sua meta final:
gondii (ou T. gondii) - um dos mais difundidos a replicao, como um vrus de computador
parasitas: ele se instala no crebro do hospe- que reprograma e infecta a mquina.
deiro induzindo-o a agir desordenadamente, e O T. gondii age dessa forma. Ele se repro-
at a fazer coisas que provocariam sua morte, duz sexualmente somente no intestino de ga-
sempre a servio do benefcio do invasor. tos, embora possa manter-se indefinidamente

70 I mentecrebro I Neurocincia 2
iijiimiiiiiiiitiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii um IIIIIIIIIIII iiimiiiiiiimiimiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiimiiiiiii

competio e a autoconfiana quanto para a


insegurana, por exemplo.
H ainda outro aspecto a ser considerado:
os indcios da ligao entre toxoplasmose
e esquizofrenia. Uma equipe coordenada
pelo psiquiatra Edwin Fuller Torrey, do Ins-
tituto Stanley de Pesquisas Mdicas de Be-
thesda, no estado americano de Maryland,
encontrou anticorpos contra o patgeno da
toxoplasmose no sangue de esquizofrnicos
com frequncia duas vezes maior do que no
sangue de pessoas sadias. Quando tratou
clulas humanas infectadas com o Toxoplas-
ma gondii em uma placa de cultura com o
antipsictico haloperidol, o crescimento dos
parasitas foi inibido. O medicamento para
I N O F E N S I V O PARA F E L I N O S , letal para fetos h u m a n o s : micrografia do trofozoto, forma
esquizofrenia chegou mesmo a recuperar em ativa do protozorio Toxoplasma gondii
ratazanas infectadas o medo natural em rela-
o urina do gato de forma to efetiva quanto a subs- Existe, porm, o outro lado da moeda: utilizar as mes-
tncia utilizada para tratar toxoplasmose, a pirimetamina mas substncias de nossas clulas neurais torna mais fcil
Mas no foi apenas o transmissor da toxoplasmose que para os parasitas influenciar nosso comportamento de for-
se interessou pelo crebro humano: o vrus da raiva tam- ma imperceptvel, j que os prprios predadores produzem
bm parasita cerebral. Alguns pesquisadores acreditam que substncias mensageiras, ou interferem no metabolismo de
ele assegura a prpria existncia ao infectar determinados seus anfitries involuntrios. Como as substncias qumicas
neurnios do sistema lmbico e do crtex cerebral que tor- liberadas pelos parasitas so frequentemente idnticas s
nam suas vtimas sujeitas a acessos de raiva e a agresses de seus hospedeiros, os cientistas ainda no so capazes
fsicas. O comportamento manipulado aumenta a proba- nem mesmo de decidir se o comportamento da vtima
bilidade de que o patgeno seja transferido para um novo consequncia direta de manipulao ou resultado de outra
hospedeiro. Como nossas redes neuronais se adaptam reao. De qualquer forma, parece mais provvel que o pa-
constantemente s condies ambientais em alterao, con rasita estimule a produo de neuromoduladores no hospe-
seguimos reagir de forma flexvel a novos desafios. deiro em vez de produzi-los. (Da redao)

em qualquer animal de sangue quente. Felinos A toxoplasmose tem sido estudada prin-
infectados espalham pelas fezes milhes de cipalmente em ratos e camundongos. Essas
clulas chamadas ocitos, que do origem duas espcies apresentam averso visceral e
aos vulos. Absorvidos por todos os tipos de inata a gatos por razes obviamente compre-
animais, incluindo ces, roedores e humanos, ensveis. Para comprovar isso basta borrifar
eles infectam regies "nobres" do organismo, um pouco de urina de felino em um canto:
como os msculos e principalmente o crebro, o roedor vai evitar esse lugar como se fosse
para escapar do ataque ao sistema imunolgi- uma praga. J o animal infectado perde esse
co do hospedeiro. Escondidos, permanecem medo congnito. Por alguma razo, ele at
"adormecidos" na forma de cistos, protegidos parece ser levemente atrado pelo odor de
por uma parede celular resistente, em estado seu predador. Essa uma situao desastrosa
latente de infeco (toxoplasmose), e induzem para o ratinho, porque aumenta a probabi-
o crebro do hospedeiro a agir contra sua lidade de ser caado. Por outro lado, um
prpria sobrevivncia. timo negcio para o T. gondii, pois quando o

71
Antipsicticos para gato devora a presa doente a, o protozorio no precisa matar imediata-
e seu crebro contamina- mente seu hospedeiro temporrio.
tratar esquizofrenia do, o T. gondii se aloja no Como o efeito T. gondii produz as traioei-
tm sido eficazes hospedeiro final, onde se ras mudanas no hospedeiro? Experimentos
no combate reproduz, completando o desenvolvidos pelos pesquisadores Joanne P.
ciclo de vida. Webster, do Imperial College de Londres, e Ro-
toxoplasmose; parece bert Sapolsky, da Universidade Stanford, mos-
haver uma misteriosa PERDENDO A TIMIDEZ traram que ratos e camundongos infectados
relao entre a A manipulao comporta- no se transformam no equivalente murdeo do
mental induzida por esse heri do Anel do nibelungo de Wagner, Siegfried,
patologia psiquitrica que no conhecia o medo. Os roedores ainda
protozorio bem espe-
e o agente causador cfica. O roedor infectado evitam espaos abertos, continuam a ter hbi-
da doena infecciosa no parece doente: tem tos noturnos, mantm a averso pela urina de
peso normal, movimenta- outros predadores e continuam a temer sons
-se apenas um pouco mais freneticamente associados ao rudo de passos. Ser que os
que outros camundongos, faz sua higiene e protozorios podem comprometer o faro de
interage perfeitamente com seus companhei- roedores? Afinal, se eles no conseguem sentir
ros. Observe como esse caso diferente do o cheiro de mais nada, como podero evitar
de animais com hidrofobia, outra infeco locais com odor de urina de gato? Curiosamen-
nefasta tambm conhecida como raiva. O te, porm, camundongos infectados evitam
animal perde a timidez instintiva, atacando alimentos que tiverem um cheiro que lhes
agressivamente outros (a famosa sndrome parea estranho, repulsa que se desenvolveu,
do cachorro louco), espalhando o vrus da em parte, porque durante sculos os humanos
raiva pela mordida. Mas como o T. gondii s tentaram controlar os roedores usando veneno.
se reproduz em felinos, preciso que seu O animal contaminado tambm responde ade-
hospedeiro seja comido especificamente por quadamente ao cheiro de sua prole.
gatos - e no por qualquer carnvoro. E como Vrios tipos de observao permitem obter
gatos caam presas vivas e no comem carni- pistas de como os parasitas afetam o animal.

EXPOSIO AO PERIGO:
subir u m a encosta s e m
segurana ou dirigir e m
alta velocidade pode ser
resultado de c o m a n d o s
silenciosos de parasitas
alojados no crebro

72 I mentecrebro I Neurocincia 2
Primeiramente, a densidade de cistos na amg-
dala quase duas vezes maior que a de outras
estruturas cerebrais envolvidas na percepo
do odor. Partes dessa regio cerebral foram
associadas ansiedade e sensao de medo.
Em segundo lugar, o genoma do T. gondii
contm dois genes relacionados com genes
de mamferos que -participam do processo
de controle da dopamina, molcula vinculada
a sinais de recompensa e prazer no crebro
(incluindo o de humanos). Talvez por isso,
o medroso protozorio faz com que aes
suicidas, como vagar por locais frequentados
por gatos, sejam mais prazerosas para um
roedor infectado.

MEIO BILHO DE INFECTADOS


O que atribui a esse cenrio selvagem de evo-
luo propores picas para a humanidade
a estimativa de que, em todo o mundo,
mais de 500 milhes de pessoas estejam
contaminadas pelo Toxoplasma gondii. Depen- R O E D O R E S I N F E C T A D O S perdem o medo de gatos: muitos parecem sentir-se levemente
atrados pelos s e u s predadores
dendo da regio, 15% a 8 5 % da populao
est infectada. No Brasil, seis em cada dez taxa de infeco da populao. Um estudo
apresentam a contaminao, mas muitos no prospectivo que acompanhou recrutas da Re-
sabem disso, j que a toxoplasmose ocorre, pblica Tcheca numa estrada segura durante
em geral, sem consequncias perceptveis. os 18 meses de servio militar obrigatrio en-
So excees os pacientes com sistema controu uma taxa de acidentes seis vezes mais
imunolgico debilitado e os fetos (por isso alta em motoristas infectados. Ser que os
mulheres grvidas devem evitar ter contato jovens com toxoplasmose tm reaes mais
com locais onde os gatos se aninham). A lentas ou dirigem de forma mais agressiva? iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiniiii
P A R A S A B E R M A I S
cincia sabe, h muito tempo, que pacientes Recentemente, neurocientistas cognitivos
E x p o s u r e to microorgan-
com esquizofrenia apresentam uma probabi- descobriram que desejar praticar um ato i s m s a n d adult psychiatric
lidade duas ou trs vezes maior de carregar livremente (chamado de autoria ou ao) d i s o r d e r s : t h e c a s e for a
c a u s a l role o f T o x o p l a s m a
anticorpos contra o T. gondii que pessoas no , em princpio, uma sensao subjetiva e gondii. R o b e r t H . Y o l k e n , E.
esquizofrnicas. Alm disso, drogas antipsi- consciente igual conscincia de ver um Fui ler Torrey, e m Immunol-
ogy and Psychiatry, pgs. 13 7-
cticas que bloqueiam a ao da dopamina, cu azul-celeste ou de sentir uma lancinante 145. S p r i n g e r I n t e r n a t i o n a l
como o haloperidol, geralmente usadas no dor de dente. Quando me envolvo num ato Publishing, 2015.
tratamento de esquizofrenia, tambm so perigoso, como segurar a ponta da corda T h e history a n d life cycle o f
Toxoplasma gondii. Jitender
eficazes no combate toxoplasmose em num lance muito ngreme de uma parede de P. D u b e y , e m Toxoplasma
ratos e em seres humanos. E alguns adultos granito enquanto escalo, por exemplo, sinto Gondii, p g s . 1-17,2014.

infectados continuam a desenvolver sinto- "como se eu decidisse livremente" fazer isso, Manipulation o f host behav-
ior by T o x o p l a s m a gondii:
mas psicticos similares aos apresentados qualquer que seja o sentido metafsico que w h a t is t h e m i n i m u m a
por pacientes esquizofrnicos. Pouco se essa situao possa ter. No entanto, minha proposed proximate me-
c h a n i s m should explain?
conhece sobre como e onde esse patgeno ao , muito provavelmente, provocada por Ajai V y a s e R o b e r t Sapolsky,
age no crebro humano. A ligao exata entre uma multiplicidade inesgotvel de fatores no e m Folia Para sito lgica, v o l .
o T. gondii e as doenas psiquitricas muito acessveis minha introspeco consciente - 57, n 2 , p g s . 8 8 - 9 4 , 2 0 1 0 .
T h e effect o f T o x o p l a s m a
atraente, porm, permanece misteriosa. incluindo, possivelmente, alguns minsculos gondii on animal behavior:
Argumentaes recentes chegam a discutir parasitas unicelulares alojados em meu cre- playing cat and mouse.
J o a n n e P. W e b s t e r , e m Schi-
o papel do Toxoplasma gondii na formao de bro, que me induzem a agir de acordo com
zophrenia Bulletin, vol. 33, n
diferentes hbitos culturais, dependendo da suas ordens silenciosas. 3, p g s . 7 5 2 - 7 5 6 , 2 0 0 7 .

73
Aula de anatomia DESDE A ANTIGUIDADE, MUITOS ESTUDARAM A ANATOMIA HUMANA;
VRIOS ERAM NO APENAS EXCELENTES CIENTISTAS E OBSERVADORES DETALHISTAS,
MAS T A M B M A R T I S T A S . S U A S O B R A S , S V E Z E S B I Z A R R A S , R E S U L T A M EM U M A V I A G E M
POR I M A G E N S TRAADAS AO L O N G O DE C I N C O S C U L O S

por Andreas Jahn e Wibke Larink

Jjjjjj ^ ^ ^ o m o seria bom ver a prpria alma", cogitou Leonardo da Vinci (1452-1519) descreve: "Ainda assim (a
m um dia o filsofo francs Franois Marie dissecao) fascinar-te, talvez teu estmago te impea, e
^ Arouet, conhecido como Voltaire (1694-1778). se este no te impedir, talvez te impea o temor de passar
^ ^ I ^ ^ E s s a nsia pelo conhecimento j era experi- as horas noturnas em companhia do cadver esquartejado,
mentada pelos estudiosos da Antiguidade - para eles, no despelado e de aparncia terrvel".
entanto, ainda no estava claro onde exatamente o "esprito" Muitos pesquisadores registraram aquilo que viram em
ficava. Embora alguns pesquisadores j suspeitassem que desenhos e gravuras. Muitos deles nos deixaram imagens
sentimos, pensamos e decidimos com o crebro, Aristteles fascinantes, de grande valor esttico. Pode ser que os an-
(384-322 a.C), por exemplo, considerava o corao o rgo tigos anatomistas nem sempre tenham acertado em suas
central. Para ele, a massa mole na cabea do homem funcio- concluses, porm, suas obras nos fornecem uma viso do
nava apenas como uma espcie de refrigerador para o sangue. desenvolvimento de uma cincia hoje conhecida como estu-
At a Idade Mdia era comum que os cientistas obtives- do do crebro. Algumas imagens podem parecer estranhas
sem seus conhecimentos principalmente pelo estudo de tex- aos olhos do homem contemporneo, mas vale lembrar que
tos antigos. Apenas poucos - como o mdico grego Herfllo cada cientista filho de seu tempo. No sabemos como os
de Chalcedon (cerca de 330-250 a.C.) - empunharam a faca pesquisadores futuros vo julgar nossos conhecimentos
e olharam eles prprios o que havia por baixo do crnio. atuais - e talvez os olhem com um leve sorriso no rosto. Mas
Na Renascena surgiu a urgncia de novos rumos para nem por isso deixamos de explorar o universo interno. As
as pesquisas. E a partir de ento, os anatomistas passaram imagens a seguir convidam a uma viagem por meio milnio
a saciar sua curiosidade com a disseco de cadveres de estudos neurocientficos.
- apesar de terem de enfrentar alguns obstculos, como

OS AUTORES
A N D R E A S J A H N doutor e m biologia e jornalista. Wibke Larink doutora e m cincias h u m a n a s ,
professora de arte e filosofia do colgio Immanuel-Kant-Cymnasium, em Hamburgo, e desenvolve
pesquisas sobre a funo de imagens cientficas. Ela autora do livro Bilder von Gehirn (Imagens do
crebro, no publicado no Brasil), do qual foi selecionada a iconografia deste artigo.

74 I mentecrebro I Neurocincia 2
ALBERTO M A G N O
P E Q U E N A C M A R A PARA A ALMA, 7506
Os estudiosos da Idade
Mdia ainda seguiam a
tradio do mdico gre-
go Galeno de Prgamo
(129-199 d . C ) . Para ele,
as cavidades cerebrais,
os ventrculos, eram a
"morada da a l m a " . A
obra Philosophia natu-
ralis, do bispo alemo
Alberto Magno (1206-
1280), impressa apenas
em 1506, mostra os ven-
trculos como esferas
perfeitas - emolduradas
por uma faixa escrita,
semelhante aurola de
um santo. No primeiro
ventrculo, Magno acre-
ditou que residia a fora
da imaginao (imagi-
natio) e de julgamento
(aestimatio); ao segun-
do atribuiu a fantasia
(phantasia) e a com-
preenso (cogitatio); a
terceira pequena cmara
serviria, segundo ele,
para armazenar dados
acessveis lembrana
imediata (reminiscentia)
e memria (memoria),
de forma mais ampla.
CHARLES ESTIENNE DE L A N A T O M I E , E T DISSEC.DES PARTIES
P A I S A G E M M R B I D A , 7546

Assim como Vesal, seu contemporneo Charles


Estienne (1504-1564) no confiava nas teorias
de sua poca, preferia realizar ele mesmo as
autpsias. Para sua Dissection des parties du
corps humain (Dissecao de partes do corpo
humano), o mdico francs transferia seus ob-
jetos de estudo da mesa de autpsia para o ar
livre, onde apontava crnios cortados ao meio,
como se fossem ovos cozidos, diretamente
para o observador. Os detalhes anatmicos
do crebro ficam em segundo plano no rico
cenrio da paisagem. Eles so esclarecidos com
uma legenda que parece estar gravada em uma
pedra: A: a abbada do crebro, que chamamos
de psallioide ou concha; B: o incio da parte em
forma de verme, da membrana que serve como
barreira entre os ventrculos anteriores; C: uma
glndula chamada conarion; D: comprimento
e extenso da parte em forma de verme; E:
pequenas ndegas do crebro, assim como as
faixas e as partes que contornam a parte em
forma de verme; F: canal ou passagem entre o
terceiro e o quarto ventrculo.

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiim

ANDREAS VESAL
V I S O C O P I A D A , 7555

A estrela da anatomia na Renascena se chama Andreas van Wesel


- mais conhecido como Andreas Vesalius ou Vesal (1514-1564). O
mdico belga nos concede em sua obra publicada pela primeira vez
em 1543, De humani corporisfabrica (Sobre a construo do corpo hu-
mano), uma viso at ento totalmente desconhecida do crebro: de
baixo. Aqui revelam-se os nervos cerebrais, inclusive o cruzamento dos
nervos pticos, o quiasma ptico (H). No de admirar que essa xilo-
gravura tenha sido tantas vezes reproduzida por vrios anatomistas.

76 I mentecrebro I Neurocincia 2
L E O N A R D O DA VINCI
MODELO CEBOLA,
CERCA DE 1500

De forma genial, Leonardo da Vin-


ci (1452-1519) era tanto o artista
quanto o cientista da Renascena.
Diferentemente das representa-
es anatmicas da Idade Mdia,
seus desenhos baseiam-se em
observaes reais de cadveres.
Como uma cebola, ele foi descas-
cando camada por camada, para
chegar parte mais interna do
corpo humano. Da Vinci mostra **** ^*
essa analogia em um desenho
do corte transversal de uma ce-
bola (no alto) e de uma cabea,
provavelmente feito entre 1487
e 1500. Mas, curiosamente, aqui
no se v nenhum crebro - nes-
sa poca, ele ainda estava preso
teoria medieval das trs clulas,
que considerava os ventrculos,
ou seja, as cavidades, as estruturas
fundamentais do crebro. Con-
sequentemente, apenas deixou o
tecido "incmodo" de fora. S em
um desenho posterior ele delineou
o crtex cerebral, tornando-se pio-
neiro nesse tipo de registro.

77
REN DESCARTES
GODEFRIDUS BIDLOO
C O R P O E ALMA, 7677
T E A T R O D O C R E B R O , 1685

A anatomia cerebral foi perfeitamente


apresentada pelo mdico holands Go-
defridus (ou Govard) Bidloo (1649-1713),
que se destacava tambm como poeta e
dramaturgo. Para sua Anatomia humani
corporis (Anatomia do corpo humano),
ele serrou um crnio, tirando sua parte
anterior, de forma que a parte interna
repousou sobre a superfcie onde antes
era o rosto. Ele fixou o crebro com uma
pulseira e duas pedras e o envolveu com
tiras de tecido, como se fossem cortinas
abertas, liberando o palco para o cerebelo
e permitindo a viso das profundezas do
crnio at a medula.

Ren Descartes (1596-1650) transformou o


homem em um ser dividido: com sua dife-
renciao entre o corpo material e o esprito,
o filsofo, matemtico e cientista francs foi
um dos precursores do dualismo dos tempos
modernos. Mas qual a influncia do esprito
sobre o corpo? Descartes considerava a gln-
dula pineal uma intermediria entre os dois,
capaz de transmitir, por meio de seus movi-
mentos, os desejos para o crebro. Como ele
no ousou publicar suas teses "hereges" em
vida, seu ensaio De homine (Sobre o homem)
s foi lanado postumamente, em 1662. A
edio de 1677 mostra um corte do crebro
desenhado porGrard van Gutschoven (1615-
1668) com a glndula pineal ( H ) .

FREDERIK RUYSCH
Q U E S T O D E O P I N I O , 7697

O anatomista e botnico holands Frederik Ruysch


(1638-1731) interessava-se por novos mtodos de
pesquisa. A ilustrao publicada pela primeira vez em
1697 mostra a tcnica com a qual ele fabricava seu
preparado: com um canudo injetava cera ou tinta nos
vasos sanguneos do crebro que, assim, se tornam
visveis. Ruysch queria provar que o crtex cerebral
composto essencialmente de vasos sanguneos.

78 I mentecrebro I Neurocincia 2
J A C Q U E S FABIEN G A U T I E R D'AGOTY
J O G O D E C O R E S , 1748

Jacques Fabien G a u t i e r
FRANZ JOSEPH GALL dAgoty (1717-1785) apre-
F I N A M E N T E D I V I D I D O , 7870 sentou sua gravura em
cobre real na corte francesa
At o sculo 19, a anatomia estava presa s mos masculinas - e o de Lus XV, trazendo cor
"material" anatmico tambm era considerado masculino, como se aos estudos do crebro.
fosse bvio. Uma das primeiras reprodues de um crebro explicita- Curiosamente, apesar de
mente feminino, na qual a perspectiva de Vesal, por baixo, retomada seu estado desolador, as
(veja imagem na pg. 76), aparece na obra do mdico alemo Franz cabeas abertas de Anato-
Joseph Gall (1758-1828) e seu colaborador Johann Spurzheim (1776- mie de la tte (Anatomia da
1832), publicada entre 1810 e 1819. Gall subdividiu o crebro em 27 cabea, 1748) parecem sus-
regies nas quais so representadas caractersticas de personalidade. surrar segredos no ouvido
Com isso, o "rgo da alma" foi decomposto em diversas partes. A uma da outra.
doutrina de Gall, a frenologia, segundo a qual as caractersticas psqui-
cas dependiam da forma do crnio, j foi superada h muito tempo.
No entanto, sofisticados exames de neuroimagem usados atualmente
revelam diversas funes de diferentes reas cerebrais.

81
A biologia dos desafios
Compreender
as bases A lgumas pessoas tm mais facilidade de lidar
com adversidades que outras. Vrios fatores
concorrem para isso. Hoje se sabe que, desde o
tes. Para evitar prejuzos sade, o organismo
procura diminuir a resposta ao que nos assusta
ou incomoda. Psicoterapia e alguns medicamen-
neurais da incio da vida, tanto a carga gentica quanto as tos podem estimular a produo de substncias
resilincia experincias vividas por uma pessoa influem na "controladoras de estresse".
pode ajudar formao de circuitos neurais que fundamentam A resistncia psquica, chamada de resili-
a fora psicolgica e a maneira como os desa- ncia, depende de caminhos neurais relacio-
pesquisadores fios sero encarados. Diante de uma ameaa, nados ao medo, recompensa e regulao
e clnicos o crebro deflagra uma cascata qumica que de estmulos sociais e emocionais. Esses
a criar induz o enfrentamento ou a fuga. Substncias circuitos se sobrepem em determinadas
intervenes qumicas cerebrais podem enfraquecer essa estruturas cerebrais. A amgdala, por exem-
plo, no s regula o medo, mas tambm tem
psicolgicas e resposta, tornando o indivduo mais resistente
aos efeitos negativos do estresse. papel importante na recompensa, atravs
farmacolgicas Um ciclo qumico determinante comea do processamento de emoes positivas. O
para melhorar quando o hipotlamo expele o hormnio libe- ncleo accumbens, o centro de recompensa,
a forma como rador de corticotropina (CRH), que provoca a tambm influencia comportamentos como
as pessoas secreo na corrente sangunea do hormnio sociabilidade e ligaes amorosas. O crtex
adrenocorticotrpico (ACTH) pela pituitria, pr-frontal medial desempenha papel nos trs
lidam com as fazendo com que as adrenais (prximas ao rim) circuitos e ajuda a regular interaes e emo-
adversidades liberem o hormnio cortisol. Esse hormnio es sociais, repassando informaes para
aumenta a habilidade de responder a situaes outras regies responsveis por decises mais
desafiadoras, mas, em nveis muito elevados, complexas. Como resultado da sobreposio
pode com o tempo provocar danos permanen- e conexes entre esses circuitos, a maneira
como a pessoa enfrenta o medo est relacio-
Hipotlamo nada sua capacidade de se manter otimista
mesmo diante de situaes de estresse e de
Neuropeptdeo Y s u p r i m e procurar viver experincias sociais gratifican-
os efeitos do C R H e m
3 %
9
tes em tempos difceis.
vrias regies cerebrais .
Os cientistas acreditam que a resilincia
tambm esteja relacionada ativao do
crtex pr-frontal esquerdo. Quando ativada,
Pituitria Lcus cerleo
essa regio na superfcie do crebro, logo
Hipocampo atrs da testa, envia sinais inibitrios para a
amgdala, o que diminui a ansiedade e as emo-
ACTH
es baseadas no medo, deixando a regio
frontal do crebro livre para planejar e definir
metas. Dessa forma, a pessoa mais capaz
de perseverar, de manter a autoimagem po-
sitiva e a esperana em situaes de estresse
e de elaborar um plano de ao sem se sentir
oprimida pelo medo ou por outras emoes.
> 0 D H E A , ou desidro-
epiandrosterona,
Entender as bases biolgicas da resilincia
neutraliza os efeitos pode ajudar pesquisadores e clnicos a criar
Adrenal do cortisol, um hor- intervenes psicolgicas e farmacolgicas
(perto do rim) mnio do estresse
para melhorar a forma como as pessoas lidam
A localizao das estruturas cerebrais na imagem apenas aproximada com as adversidades. S

82 I mentecrebro I Neurocincia 2
o-
o i?

X ^Mprenos^ oV>
4"'

MEDICINA
Mutao rara
t r a pistas para
Z

cura do Al/heimer

Novas pesquisas
sobre as partculas
que mantm o
Universo unido *

COMPUTAO
Fabricantes de
chips buscam
material para
substituir o silcio

DEVASTAO

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